CZ396891A3 - Thiofenylalkanové kyseliny, způsob výroby a farmaceutické prostředky sjejich obsahem - Google Patents

Abstract

Řešení se týká skupiny alkanových kyselin, substituovaných fenylovými substituenty a thiosubstituenty, tyto látky jsou rovněž použitelné jako antagonisté leukotrienu. Dále se rovněž farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují. Tyto farmaceutické prostředky je možno užít k léčení chorob, u nichž se na mechanismu vzniku podílejí leukotrieny. Jde o plicní i mimoplicní choroby jako asthma, alergická rýmy, uveitidy a alergické záněty spojivek.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká skupiny alkanových kyselin substituovaných fenylovými a thiosubstituenty použitelnými jako antsgonisté leukotrienu a farmaceutických prostředků, které je obsahují.Vynález se také vztahuje k aplikaci účinných množství výše zmíněných sloučenin nebo farmaceutických prostředků pro léčbu chorob, u kterých hrají roli leukotrieny.

Dosavadní stav techniky

Pomalu reagující substance anafylaxe( Slov/ reacting substance of anaphylaxid/SRS-A/)je vysoce účinná bronchokcnstrikční látka, uvolňovaná primárně ze žírných buněk a basofilů po působení antigenů. SRS-A je považována za primární mediátor u lidského asthmatu,která navíc krčmě svého výrazného účinku na plicní tkáň vyvolává také změny v permabilitě pokožky a může být také zapojena do mechanismu vzniku allergických kožních reakcí. SRS-A ovlivňuje komorovou stažlivost a kardiovaskulární účinky histaminu.

Objev přírodně se vyskytujících leukotrienů a jejich vztah k SRS-A posílil zájem o SRS-A a další metabolity kyseliny arachidonové. SRS-A získaná od myší,potkanů,morčat a lidí je u všech charatkterizována jako směs leukotrienu-C^(LTC^), leukotrienu -D^(LTD^) a leukotrienu-E^(LTE^), jejich strukturní vzorce jsou následující:

LTC,	R =	gamma-Glu 1 Cys - Gly
LTD., 4	R =	Cys - Gly
LTE. 4	R =	Cys

Leukotrženy představují skupinu eikosanoidú vytvořených v průběhu metabolismu kyseliny arachidonové prostřednictvím lipoxygenázy.Tyto deriváty lipidů vznikají z leukotrienu-A^ a představují 2 typy:

1) obsahující sulfidopeptidový postranní řetězec (Teukotrien-C^jleukotrien-D^ a leukotrien-E^) a

2) nepeptidovou skupinu leukotrienu LTB^.

Seukotrieny představují skupinu přírodních substancí,které výrazně ovlivňují pathogenezi zánětů, a ischemických zánětů.Pathofyziologická role leukotrienů je předmětem nedávných intenzivních studií.

Dle poznatků, které sumatizoval Lefer A.M.,, Biochemical Pharmacology,35,2,123-127(1986) vykazují $ak peptidové, tak nepeptidové leukotrieny mikrocirkulsční efekty tím,že usnadňují přestup tekutin skrze

- 3 kapilární membránu endothelia u většiny typů krevních řečišt.Leukotrien-8^ působí silně chemotakticky a přispívá k migraci a adherenci mobilnéch fagocytarních buněk na andothel.Leukotrien-C^,leukotrien-D^ a leukotrien-E^ působí na různé typy svsloviny•^Ueukotrien-C^ a leukotrien-D^ působí výrazně bron chokonstrikčně a vykazují dále vasokcnstrikžní účinky,které byly prokázány v plicním,koronárním,ceretrá ním,renálním a meseteriálním řeěišti.Deukotrieny se podílejí na vzniku rady plicních onemocnění a jsou známými bronchokonstriktory u lidí.Leukotrieny-C a leukotrieny-D působí jako velice účinné a selektivní agonisté periferních dýchacích cest a jsou mno hem účinější než histamin/Viz Dražen J.M, se sp,, Proč.Naíl.Acad.Sci.USA,77,7,4354-4359(1980)/ Leukotrien-C^ a leukotrien-D^ zvyšují v pokusech in vitro uvolňování hlenu z preparátu lidských dýchacích, cest./Viz Marom Z. se sp.,Am.Rev.Respir.Dis.l26, 449-45l(l982)/Antagonisté leukotrienu uvedení v popisu předloženého vynálezu mohou být použitelní při léčbě allergického nebo neallergického bronchiálního asthmatu nebo plicní anafylaxe.

Přítomnost leukotrienů v koncentracích vyvolávajících možné pathofyziologické účinky byla demonstro· vána Zskrzewskim ve sputu pacientů postižených bronchoektaziemi nebo chronickou bronchitidou při cystické fibrose/Viz Zakrzewski J.T. se sp.,Puo3taglandins,28,5,641(1984).Léčba těchto,onemocnění představuje další možné využití antagonistů leukotrienu.

Leukotrieny byly identifikovány v nosních sekretech allergických pacientů, kteří byli vystaveni in vivo působení specifického antigenu.Typické allergické reakce a symptomy provázelo uvolňování leukotrienů/Viz Creticos P.S. se sp.,New England J.of 'tfed. ,310,25,1626-1629(1984).To vše naznačuje, že

- 4 all-ergická rýma je další oblastí pro využití antagonistů leukotrienú.

Role leukotrienú a specifita a selektivi-

rencie,Itálie, str.455 ,červen 1986).Zvýšené koncentrace leukotrienu-D_d byly prokázány v tekutině plicního edému u pacientů postižených syndromem dechového selhání( respirátory distress syndrom).Vit Matthsy M, se sp.,J.Clih,Immunol.,4,479-483(1984)/.Zře tělně zvýšené hladiny leukotrienú byly zjištěny v tekutině edém edému u pacientů postižených plicním edémem po kardiopulmonárním bypassu./Viz Swerdlow,o.n. ze sp., Anesth.Analg.,65,306-308,(1986)/.Leukotrien-C₁ a leukotrien-D vykazují také přímý systémový efekt v arteriálním řečišti a vyvolávají vasokonstrikci a zvyšují cevné propustnost. Poznámka: Fřesný pře&lad/Vis Zrazen se sp., tamtéž/.To vše nasnačuje,že antagonisté leukotrienú mohou být také použitelní u dospělých v oblasti syndromu dechového selhání( respirátory distress syndrom), plicního edému a hypertense.

beukotrieny působí také přímo nebo nepřímo u různých nepulmonárníeh chorob v oblasti oftalmologie, dormatologie,traumatických,karcinogenních a dalších oblastech.

tialší důkaz o působení leukotrienú jako mediátorů allergických reakcí představuje identifikace leukotrienu v slzách osob, které byly podrobeny dráždění spojivek při provokačním testu a v tekutině kožních půchýřů po působení allergenů při kožních allergosách./Viz Bisgaard H. se sp.,Allergy,40,417-423 (1985)/. Přítomnost leukotrienové immunoreaktivity

- 5 byla také prokázána ve sklivci pacientů postižených uveitidou i u pacientů, u nichž uveitida prokázána nebyla.Koncentrace leukotrienů byla dostatečně vysoká, tak že se významně podílí na tkáňové odpovědi. /Viz Parker -J.A.se 3p.,Arch.Ophtalmol. ,104,722-724 (1986)/,Bylo také prokázáno,žs při onemocnění lupénkou jsou hladiny leukotrienů rovněž zvýšeny./Viz

Hutchinson,J.Allergy Clin.Inmunol·.74,437-440(1984)/. Místní účinky nitrokožních injekcí synthetických leukotrienů v lidské pokožce byly prokázány Sotarem se sp./Viz Soter se sp.J.Clin.Invest Dermatol.80,115119(198»/.Byla stimulována kožní vasodilatace spojená s tvorbou edému a infiltrací neutrofily.Inhibitory synthesy leukotrienů nebo antagonisté leukotrienů mohou být také použitelní při léčbě očních nebo dermatologických chorob jako je allergická konjultivitida,allergická dermatitida,uveitida nebo lupénka, úalší oblast pro využití antagonistů leukotrienů je léčba kardiovaskulárních chorob, Vžhledem ktomu, že peptidické leukotrieny jsou silné koronární vasokonstriktory, podílí se na řadě srdečních poruch,včet ně arythmií,převodních bloků a srdečních selhání(depresion).Bylo prokázáno, že synthetické leukotrieny působí tlumivě na myokard a snižují sílu kontrakcí a průtoku krve myokardem.,Tyto účinky leukotrienu-C^ a leukotrienu-D^ na srdce lze antagonizovat specifickými antagonisty leukotrienů,- což naznačuje užitečnost antagonistů leukotrienů v oblasti myokardiálních depresí a srdeční anafylaxe./Vis Burke J.A. se sp.,

J.Pharmacology and Experimental Therapeutics,221,1, 235-241(1982)/.

Éeukotrieny-C^ a přítomné v tělních tekutinách potkanů jsou při endotoxinovém šoku rychle vychytávány z krve do žluč.Leukotrieny vznikají během ischemie a šoku.Specifické inhibitory biosynthesy leukotrienů snižují hladiny leukotrienů a tlumí tedy projevy traumatického šoku, endotoxinového šoku i akutní ischemie myokardu.Rovněž bylo prokázáno, že antsgonisté leukotrianových receptorů snižují také příznaky endotoxinového šoku a zmenšují velikost infarktního ložiska.

.Bylo prokázáno,že aplikace peptidických leukotrienů vyvolává ischemii nebo šok./Viz Lefer, A.M. ,Biochemical Pharmacology,35,2,123-127(1986)/.Antagonisté leukotrienů mohou být použity při léčbě myokardu,akutním záchvatu myokardu,ochraně kého myokardu,angíny,srdeční arythmie,šoku ischemie ischemica atherosklerose.

Antagonisté leukotrienů mohou být také použitelní v oblasti renální ischemie a. renálního selhání. Badr se sp, prokázal,že leukotrien-C^ signifikantně zvyšuje arteriální tlak a snižuje minutový srdeční objem a průtok krve ledvinami a že tyto efekty mohou být eliminovány specifickými antagonÍ3ty leukotrienů./Viz Badr,K.F. se sp.,Circulation Research,54,5, 492-499(1984)/.Role leukotrienů byla také prokázána při endotoxinera stimulovaném renálním selhání a účinky leukotrienů byly v tomto modelu poškození ledvin selektivně 3ntagonizovány/Viz Badr K.F. se sp.,Kidney International,30,474-4SO(l986)/.5ylo prokázáno, že leukotrien-D^ vyvolává lokální glomerulární konstrikční efekty,kterým lze preventivně zamezit léčbou antagonisty leukotrienů./Viz Badr K.F. se sp.,Kidney International,29,1,328(1986)/.Leukotrien-C^ působí na buněčnou kulturu mesangiálních buněk potkana atak snižoval filtrašní plochu v glomerulu./Viz Dunn M.J. se 3p..,Kidney International,27,1,256(1985)/.Další oblast využití antagonistů leukotrienů může být při léčbě glomerulonefritid.

Eeukotrieny jsou také zmiňogány v oblasti Odmí- 7 tůní transplantátů.^rrodloužené přežití srdečních a ledvinových štěpů za přítomnosti antagonistů lekkotrienových receptorů potvrdil Foegh se sp./Viz Foegh L'.L. se sp.,Advance in ?ro3taglandin,Thormboxane and •^eukotriene Research, 13,209-217 (1985 )/.Odmítání renálních štěpů bylo prov trienu-C^./Viz Coffman onal,29,1,332(1986)/.

Další oblast pro ázeno zvýšenou tvorbou leukoT.M. se sp. ,-<idney Internativyužití antagonistů leukotrienů může představovat léčba tkáňového poškození u popálenin nebo zlomenin.Signifikantní zvýšení tvorby cy3teinylových leukotrienů se projevilo také po rozsáhlém mechanickém nebo theramálním poškození,kdy dochází ku vzniku edému tkání a cirkulačních a respiračních funkčních poruch/Viz Denzlinger C. se 3?., Science,230,330-332(1985)/.

^Leukotrieny hrají také roli při akutních zánětlivých procesech.Leukotrien-C^ a leukotrien-D^ vykazují účinné působení na průsvit a permeabilitu cév a leukotrien-B^ zvyšuje adhe3Í leukocytů k endotheliu.Arteriální konstrikce,trandukce plasmy a adhese leukocytů úzce připomínají časné fáze zánětlivých reakcí./Viz Dahlen S.E. se sp.,Proč.Nat'l.Acad.Sci.USA, 78,6,3887-3891(1981)./.Zprostředkovací role leukotrienů při lokální homeostázi a zánětech i ostatních na zírných buňkách závislých sloučeninách byla také studována Lewisem se sp./Viz Lewis R.A. se sp.,Nátuře,

293,10&-108(1981)/.AntagonÍ3té leukotrienů mohou být tedy použitelní při léčbě zánětlivých onemocnění včetně revmatoidní arthritidy a dny.

Cysteinylové leukotrieny se také objevují v enterohtepatické cirkulaci a tak -jsou zjišťovány ve skupině zánětlivých jaterních onemocnění,/Viz Denzlinger

0. se sp. ,Prostaglandinsj-^eukotrienes and Medicíně,

21^321-322(1986J/.-^eukotrieny mohou být také důleži8 tými médiátory při zánětech u zánětlivých střevních chorob./Viz Peskar B.M. ae sp.,Agents and Actions, 13,381-383(1986)/, Antagonisté leukotrienů mohou být tedy použitelní při léčbě zánětlivých jsterních a střevních onemocnění.

8ylo také prokázáno, že leukotrieny modulují tvorbu interleukmu-1 lidskými moiiocyty,/Viz SoilaPleszczyn3ki se Immun. ,135,5,3958-3961, (1985)/.-sto zjištění naznačují, že antagonistéyleukotrienů mohou hrát roli v interleukinem-1 zprostředkovaných změnách funkce monocytů při zánětech a immunitních reakcích.

Bylo prokázáno,,že leukotrien-A^ je faktorem vyvolávajícím vznik karcinomů a je považován za spojovací článek mezi akutními immunologickými obrannými reakcemi a kancerogenitou.Antagonisty leukotrienů lze tedy použit při léčbě některých typů karcinogenních tumorů./Viz Wischnewsky G.G. se sp. Anticancer Res.,5,8,639(1985)/. '

Leukotrieny 3e podílejí na destrukci žaludečních buněk a tvorbě žaludečních vředů.Poškození gastrointestinální mukosy v důsledku silné vasokonstrikce a stáze krevní cirkulace je v korelaci se zvýšenými hladinami leukotrienu-C^. Funkční antagonismus působení leukotrienů může představovat alternativu při léčbě poškození sliznice./Viz Dreyling K.W. se sp., British J.Pharmacology,88,236P, a Peskar B.M. se sp,, Prostaglandins,31,2,283-293(1986)/,Bylo prokázáno, že antagonisté leukotrienů chrání před vznikem stresových žaludečních vředů u potkanů./Viz Ogle C.W; se sp.,IRCS Med.Sci.,14,114-115(1986)/.

Balší oblasti, ve kterých mohou být využiti antagonisté leukotrienů vzhledem k jejich působení jako mediátorů, je prevence předčasného porodu/ Viz

Clayton J.K. se sp.,Proceedings of the BPS,5T3P,

- 9 17-19 Dec.(l9S4)/J léčba migrénových bolestí hlavy ./Vis S& Gazzaniga P.F. se sp.,Abstracts Intí.Conf. on Pro3taglandins and Related Comp.,121,Florencie, Itálie(červen 1986)· a léčba žlučových kamenů./Viz loty J.E. se sp.,Amer.J.of Surgery,145,54-61(1933 ) a ‘“aron Z. se sp.,Amer.Rev.Respir.Dis.126,449-451, (1932).

Antagoniza účinků leukotrienu-C^,D a E^ nebo dalších farmakologícky účinných púsobků 3e uplatní v cílových orgánech, jako na př. v hladké svalovině dýchacích cest.Látky a léčivé přípravky,které jsou předmětem předloženého vynálezu jsou cenné při léčbě chorob,kde leukotrieny jsou klíčovým faktorem a to u zvířat i lidí.

j i

r

a.

« »

Podstata á 1 e z ti

Thiofenylalkanové kyseliny použitelné jako antagonisté leukotrienu /ffodné-oo o pokro-čf^áňT pá iH.Ttové při^jw*^ či926.314, podané 31.října 1986 ajjyítí^jižn.enárokované,která je zčásti pokračováním přihlášky č. 848.608, podané 7^ueiíal9S6 a nyní již nenárckovanéjkterá je^jzčásti pokračováním patentové přihlášky č. 725,.,264, podané 19.dubna 1985, nyní již nenárokoVynález se týká sloučenin obecného vzorce(I)

ve kterém

R₁ = alkylové skupiny s 8 až 13 atomy uhlíku,alkoxylové skupiny se 7 až 12 atomy uhlíku,alkylthioskuA piny se 7 až 12 atomy uhlíku,10-undecjnyloxyskupiny, 11-dodecjfnylové skupiny,feny1-alkylové skupiny se 4 až 10 atomy uhlíku,feny1-alkoxylové skupiny se 3 až 9 atomy uhlíku, fenylthio-alkylové skupiny se 3 až 9 atomy uhlíku a fenylovými skupinami libovolně substituovanými atomy bromu,chloru,trifluormethylovými skupinami ,alkoxylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíkuiji methylthioskupinami nebo trifluormethyltnio skupinami, fůry 1-alkyl o vými skupinami se 4 až 10 atomy uhlíku,trifluormethyl-alkylovými skupinami se 7 až 12 atomy uhlíku nebo cyklohexyl-alkylovými skupinami se 4 až 10 atomy uhlíku.

JG ~ vodík,brom,chlor,methylové skupiny,trifluor methylové skupiny,hydroxylové 3kupiny,alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupiny,nebo R-j_ 3^e vodík a R2 jsou alkylové skupiny s S až 13 atomy uhlíku,alkoxylové skupiny s S až 13 atomy uhlíku, alkylthioskupiny se 7 až 12 atomy uhlíku,1alkynylové skupiny 3 10 až 12 atomy uhlíku, 10-undecfnyloxyskupiny,11-dodecýnylové skupiny,fenylalkoxylové skupiny se 3 až 9 atomy uhlíku,fenylthio· alkylové skupiny se 3 až 9 atomy uhlíku s fenylovými skupinami libovolně monosubstituovánými s atomy bromu,chloru,trifluorme thylovými skupinami,alkoxylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,methylthio skupinami nebo trifluormethylthioskupinami,furylalkylovými skupinami se 4 až 10 atomy uhlíku,trifluormethyl-alkylovými skupinami se 7 až 12 atomy Uhlíku nebo cyklohexyl-alkylovými skupinami se 4 až 10 atomy uhlíku.

q = 0,1 nebo 2, s výhradou, že uvedené a nejsou alkylthioskupiny nebo fenylthioalkylové skupiny v případě, že q je 1 nebo 2*

Y = -CORp

-CH(CH_O) COÍU 1 c. m j

B.

i nebo (CH₂)_o_₁-tetrazol-5-yl*, i

- 12 - hydroxylové skupiny,aminoskupiny, nebo alko xylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku

B^ - vodík,methylové skupiny,alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,fluor nebe hydroxylové skupir; m = 0,1 a 2;

R =

CH(CO₂H)CH₂C0₂ff, -CH₂CH₂Z nebo

R,

R, n = O až 6J = vodík,aminoskupiny, nebo NHCOCH₂CH₂CH(NH₂)CO₂H*

Bg = hydroxyl ové skupiny, aminoskupiny ,NHCH₂CO₂H, nebo alkoxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a = SO₃H^t, SO₂NH₂ nebo CB _f

R? = vodík,alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylové skupiny se 3 až 4 atomy uhlíku

- 13 ?·α = vodík,alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,karboxylové nebo karboxamidové skupiny nebo

')ρ^θ2^ΐ?’ P ^{1 ne}^° R^2 3³⁰¹¹ slkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo vodík, když R^, a R^ j3ou vodík nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku $ - ·. od ík, alkylové skupiny s 1 až 4 atomyLhlíku nebo CR^CC^R-jj, kde R^ jsou alkylové skupiny s 1 n

2£ Κη.κ_ο a R atomy uhlíku nepo vodík s výhradou, když n je 0,

R₅ je vodík a _f Zí ^R7»^Rg ^{a R}9 všechno vodíky nebo farmaceuticky vhodné sole z nich připravené.

Používané označení fenylthioalkyl znamená

-S_(CH₂)_n

Estery a diester sloučenin dle vzorce (I) jsou předmětem další výhrady s tím, že oba R^ a Rg nejsou bydroxylové skupiny, v případě', že oba R^₂ ^s jsou vodíky.

Konkreani skupina sloučenin,které jsou předmětem předloženého vynálezu,jsou substituovaná analoga alkanových kyselin dle vzorce(I) reprezentovaná strukturním vzorce (II).

πμ Ί η fy. υ ί II kde ^{a R} O^sou popsány výše.

Konkrétné členové této skupiny sloučenin jsou ty,kte ré jsou reprezentovány strukturním vzorcem(ll),kde R je (CEjP-j^COgH nebo

a Β₁,Η₂,Εγ,Ηθ a R^ jsou popsány výše,

Podskupina těchto sloučenin jsou deriváty dvojsytné kyseliny reprezentované následujícím obecným vzorcemdll).

kde Rj- a I?₂ jsou popsány výše a zejména je fenyl alkylová skupina.

Příklady sloučenin dle vzorce(III) jsou demonstrovány následujícími sloučeninami:

1/ 3-(2-karboxyethyIthio)-3-(2-dodecylfenyl) propanová kyselina

2/ 3-(2-karboxye thylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl)-feny1/ propanová kyselina a

3/ 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(S-fenyloktyl)-5trifluormethylfenyl/ propanová kyselina

Druhá podskupina sloučenin dle vzorce(II) jsou deriváty dvojsytné kyseliny reprezentované následujícím strukturním vzorcem(IV)

i (IV) kde s R₂ jsou popsány výše a kde zejména R^ je fsnylalkylová skupina.

Příklady sloučenin. dle vzorce (IV) j3ou demonstrovány následujícími sloučeninami:

1) 2- (2-karboxye thylthio)-2-(2-dodecylfenyl)-oc tová kyselina a

2) 2-(2-karboxyethylthio)-2-/2-(8-fenylokty1)-fenyl/ octová kyselina

Třetí podskupina sloučenin dle vzorce(II) jsou heterocyklické deriváty reprezentované následujícím obecným vzorcem(V)

kde R^,R2»^Ry»^RQ ^a ^9 jsou popsány výše.

Příklady sloučenin dle vzorce(V) jsou reprezentovány následujícím sloučeninami:

1) 2-(2-dodecylfenyl)-2-(l-me thyl-4-propyl-5-karboxy

2-imidazolylthio) octová kyselina a

2) 2-(2-dode cylfeny1)-2-(1,4-dime thyl-5-karboxy-2imidazolylthio) octová kyselina

- 17 Další specifická skupina sloučenin popsaná ve vynálezu jsou hydroxylovými skupinami substituovaná analoga alkanových kyselin dle vzorce(1), reprezentovaná sloučeninami dle vzorce (VI)

Kde a R2 jsou popsány výše a kde zejména R^ je fenylalkylcvá kyselina

Příklady sloučenin dle vzorce (VI) jsou reprezentovány následujícími sloučeninami:

1) 3-(2-karboxyethylthio)-3-(2-dodecylfenyl)-2hydroxypropanová kyselinaJ a

2) 3- (2-karboxyethylthio)-3-/2-(S-fenyloktyl)-fenyl/ -2-hydroxypropanová kyselina

Další skupina sloučenin týkající se vynálezu jsou tetrazolyly substituovaná analoga dle vzorce(I), reprezentovaná sloučeninami dle vzorce (VII)

- 18 kde R^ a íh jsou popsány výše.

Příklad;/ sloučenin dle vzorce (VII) jsou reprezentovány následujídími sloučeninami:

«

1) 4-tnis—5-(2-dodecylfenyl)-5-(tetrazol-p-yl)—zen

2) té nová ky3elir.B, s

4-this-5- (2-dodecjlf enyl )-5-(te trszol^5-yi )-hexanová kyselina

Některé sloučeniny dle vzorce(I) obsahují 2 asymetrická centra, na pr. v případě, když R^ jsou methv lové skupiny,met|joxylové skupiny,fluor nebo hydroxylové skupiny, nebo R je CHÍCC^HÍCH^C^H, dož vede k k možnostem vzniku 4 stereoizomerů pro každou z takových sloučenin.V praxi jsou tyto sloučeniny připravovány jako směs 2 stereoizomerů.Při aplikaci štěpícího postupu-jsou pro oddělení enatiomerů použity na př.aktivní aminy.

Sloučeniny uvedené v předloženém vynálezů mohou v závislosti na své struktuře vytvářet sole s farmaceuticky vhodnými kyselinami nebo zásadami postupy v tomto oboru známými.Vhodné kyseliny zahrnují anorganické a organické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, sírová,methansulfonová,benzensulfonová, ptoluensulfonová a octová.Vhodné zásady zahrnují organické a anorganické zádady, jako je amoniak,arginin, organické aminy,alkalické kovové zásady a zásady kovů žíravých zemin. Ze jména jsou použitelné dikaliovéjdinatriové,dimagnesiové a dikslciové sole dvojsytných kyselin dle vzorce (I).

Tyto sloučeniny dle vzorce (I), kdy Y je CO^H' jsou připraveny obvyklými postupy z aldehydového prekurzoru dle následujícího vzorce (VIII) ::

Aldehydový prekurzcr sloučenin dle vzorce (l),kde R^ je na př. alkoxylový radikál obsahující 7 až 12 uhlíkových atomů, se připravuje O-alkylací příslušného 2-hydroxybenzaldehydu s odpovídajícím alkylačním agens.

Aledehydové prekurzory sloučenin dle vzorce(I), kde R^ je 1-alkynylový radikál obsahující 10 až 12 uhlíkových atomů se připravují interakcí 2-halogenbenzaldehydu s příslušným 1-alkýnem za přítomnosti jodidu mědného a (P0₃’ 2PdCl2^iz Hagihara se sp., (/ΉΟ, Synthesis,627(1930\J.Katalytickou hydrogenací těchto prekurzorů obsahujících alk/nyl se za standardních podmínek získá aldehydový prekutzor sloučenin dle v§rce(l), kde R^ je alkylový nebo fenylakylový radikál.

Aldehydové prekurzory obsahující alkylthioskupiny sloučenin dle vzorce(I) se připravují reakcí vhodně substituovaných haloalkylthiobenzenů s hořčíkem a dimethylformamidem.

Aldehydové prekurzory obsahující fenylthioalkylové skupiny sloučenin dle vzorce(I) se připravují reakcí vhodně substituovaných haloalkylbenzaldehydů s thiofenolem a triethylaminem.

Sloučeniny dle vzorce (I),kde Y je se alternativně připravují z propenátového prekurzoru následujícího vzorce(IX):

kde P^ a I?₂ jsou popsány výše a Ρ_χ0 je esterová chrtí nící skupina, jako je t-butyl.Sloučenina dle vzorce (IX) se reaguje se směsí alkoxidu alkalického kovu, jako je natrium-methoxid a ze substituovaných thiolových skupin se po odstranění esterové chránící sku piny získají sloučeniny dle vzorce(I).

Propenoátový prekurzor sloučeniny(IX) se připravuje z příslušných aldehydů vzorce(VIII) obecně používanými metodami jako je reakce s alkyl(trifenvl fosforanyliden)acetátem nebo konverzí aldehydu na deriváty 3-hydroxypropionatu, jak je popsáno výše. Následnou eliminační reakcí vznikne dvojná vazba.Mavíx propeanoátový prekurzor se získá z derivátu 3methansulfonyoxypropionatu reakcí s triethylaminem.

Sloučeniny dle vzorce(I), kde Y je CH(OH)(CH«)CO₂H se připravují z epoxidového prekurzoru následujícího vzorce(X):

(CH_O) -C0_ofi_in 2 m 2 11 (X) *1 kde Βη_»^Β2 ^{a m} ů'šou popsány výše a R^, je nižší alkyl, na př.methyl nebo ethyl.Sloučenina dle vzorce (X) se reaguje v inertním rozpouštědle s triethylaminem a zvoleným Θ3*8ΡΟ73 CXI2*' dle vz:rce(l).

Epoxidový p:

substituovaným thiclem. Fe odstranící skupiny se získá sloučenina skurzor dis vzorce(X), kde m je 2, se připraví reakcí s benzenové sloučeniny

Grignardovým derivátem bromdle vzorce(XI).

s akroleinem za vzniku příslušného enolového derivátu,který se reaguje s triethylorthoacetátem a následnou epoxidací za použití mets-chlorperbenzoové kyseliny.

Epoxidový prekurzor dle vzorce(X), kde m je G, se připraví reakcí aldehydová sloučeniny dle vzorce (VIII) s nižším alkylchloracetátem a alkoholátem alkalického kovu, jakým je na pr.natrium-methoxid.

Sloučeniny dle vzorce(I) , kde Y je CH(OH)COR₃ lze alternativně připravit z propenoátováho prekurzoru dle vzorce (lX),kde Η^θ je nižší alkylová skupina, jak je popsáno dále v radě příkladů.

Sloučeniny dle vzorce(I),kde Y je (CH^CC^H se připrabují z prekurzoru tetrahydro-4H-pyran-2onu následujícího vzorce(XII): -i

I ř

i i

í

kde R^ a R^ jsou popsány výše.Sloučenina sis vzorce-(XIl) se reaguje se směsí jodidu zinečnatého a substituovaného thiolu v inertním rozpouštědle nebo se substituovaným thiolem v kyselině trifluoroctové.Po následném odstranění chránící skupiny se získá sloučenina dle vzorce(I).

Prekurzory tetrahydro-4H-pyran-2-onu dle vzorce (XII) se připraví reakcí Grignardova derivátu brom benzenové sloučeniny dle vzorce(XI) s chlortitaniumtriisopropoxidem a následnou reakcí s 5-oxovalerátovým alkylesterem.

Prekurzory 2-thioimidazolu nutné pro přípravu R-heterocyklických derivátů dle vzorce(I) jsou známé sloučeniny nebo je lze běžně připravit za použití standardních chemických reakcí,Je výhodnější,když do reakcí vstupují látky s karboxylovými nebo karbo xymethylovými substituenty umístěnými dále v polohách Sg a Rg jsou použity jako odpovídající karboxylové deriváty,kde alkoxylový radikál obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů. V případě jejich přítomnosti,alkoxylový substituent je následně hydrolyzován za vzniku subsrituovaného produktu s volnou karboxylovou nebo karboxymethylovou skupinou.

Příslušné modifikace obecného postupu, jak je dále popsáno v kapitole,,Příklady,poskytují různé: ’ sloučeniny definované dle vzorce(I).

- 23 -Biologické testy sloučenin a farmaceutických přípravků uvedených ve vynálezu

Antagonistická aktivita sloučenin uvedených ve vynálezu vůči leukotrienům je testována pomocí jejich schopnosti inhibovat in vitro leukotrieny '^volané kontrakce morčecí průdušnice vat leukotrieny stimulované stahy štva u morčat.

a in vivo inhiboprůduškového svalBylgr použity následují metodiky:

In vitro:

Spirálové proužky morčecí průdušnice( o přibližné šířce^vřezu 2-3 můra délce 3,5cm) získané z albinotických morčat( dospělí samci kmene Hartley) byly inkubovány v modifikovaném Krebsově pufru v temperované (lOml) lázničce pro tkáňové orgány a průběžně provzdušňovány směsí 95% kyslíku/5% oxid uhličitého.Tkáně byly pomocí hedvábné nitě připojeny na izoipetrický snímač tlaku a takto po dobu 1 hodiny inkubovány.

Poté byly po dobu 15 minut preinkubovány s kyselinou meclofenamovou( l^uM) s cílem eliminace tkáňových prostaglandinů a nato byly po dalších Z 30 minut inkubovány s testovanou sloučeninou nebo jen kontrolním roztokem.Poté byla sestrojena křivka závislosti koncentrace-odpověá pro kumulativní dávky leukotrienu -D^ na tripletech tkáňových preparátů.Aby se snížily rozdíly v odpovědích jednotlivých tkání, byly kontrakce vyvolané s leukotrienem-D^ počítány na procenta maximální odpovědi získané po karbacholu(10 yM) jako referenčnímu agonistovi.

Výpočet: Průměry ze 3 křivek závislosti koncentrace leukotrienu-D^ a registrované odpovědi za přítomnosti i absence testované sloučeniny byly vyneseny na logaritmický papír.Koncentrace leukotrienu-D^ potřebná -pro vyvolání 30%ní kontrakce vyvolané karbacholém i

tyiajzměřena a definována jako Hodnot:/ -logK_n.

pro testovanou sloučeninu byly stanoveny dle náele dující rovnice:

EC^q(z3 přítomnosti testované sloučeniny)

EG-jq( za přítomnosti kontrolního media) = dávkový = X index

2. Kg = koncentrace testované sloučeniny/(X- 1)

In vivo:

Anesťnezovaná, spontáně dýchající morčata( dospělí albinotičtí samci kmen Hartley) byla připojena na přístroj Buxc monitorující plicní mechaniku.Změny v odporu dýchacích cest byly počítačem stanoveny vždy mezi následujícími dýchacími cykly v izovolumetrických bodech dle stanoveného průtoku vzduchu v dýchacích cestách a transpulmonárního tlaku za použití nezávislých tlakových snímačů.

Zvířata byla předléčena propranololem v dávce Img/kg i.v.Následovala 100 dávek testovaných látek ve vodném roztoku nebo kontrolníhom media.Lávky byly ve formě aerosolu vytvořeného v nebulizátoru Monaghan. Leukotrien-D^ byl poté ve formě aerosolu vpraven do dýchacích cest.Vyvolaná bronchokonstrikce byla vyjádřena v procentech změny odporu dýchacích cest vzhledem k výchozím hodnotám změřených před aplikací testovaných látek nebo kontrolního roztoku.Testovaná zvířata obdržela buá kontrolní roztok nebo zkoušenou sloučeninu.

Výpočty: Pro vyjádření procentuálních změn plicních parametrů mezi kontrolními zvířaty a testovanými látkami aplikovanými zvířaty bylo použito v průměru 3-6 zvířati

- 25 Průměrná procenta inhibice vyvolanou testovanou sloučeninou byla propočtena dle následujícího vzorce:

R_T R, (kontrolní odpověď) ^-(test.sloučenina) % inhibice -----------------------------------------xlOO ^SL (kontrolní odpověď)

Sloučeniny uvedené ve vynálezu vykazují biologicky signifikantní antagonistickou aktivitu vůči leukotrienům, v prvé řadě vůči leukotrienu-D^.

Antagonistická aktivita sloučenin zmíněných ve vynálezu jsko příklady je uvedena v tabulce publikované na dalších stranách 26 a 27, ostatní údaje jsčhu uvedeny v další části ,,Příklady.

Hodnoty -logKg a R^ byly vyhodnoceny podle uvedených protokolů.Tam, kde byly sloučeniny testovány vícekráte než jednou,představují uvedené hodnoty minus logKg průměrná data.

Specifita antagonistické aktivity řady sloučenin uvedených v předloženém vynálezu se vyznačuje relativně slabým antagonistickým půsofebním vůči agonistům, jako je chlorid draselný, karbachol,histamin a pro3taglandin F₂.

Farmaceutické přípravky uvedené v předloženém vynálezu zahrnují farmaceutický nosič nebo ředidlo a množství sloučeniny dle vzorce(i) nebo její farmaceuticky phodnou sůl, jako je na př. sůl alkalických :

kovů z nich připravená a dostatečně účinná, aby vy- ' volávala inhibiční efekty u leukotrienů. ;

V případě, že farmaceutické přípravky jsou používány ve formě roztoku nebo suspenze, zahrnují na př. pro vodné systémy voduj pro nevodné systémy ethanol,glycerol,propylenglykol,kukuřičný olej,baviníkovy i

t š

v {

i

- 26 o >

•Η

Η

Φ
o
•H
	St
•Η A	NA M NA
-3pS	O> 00 Φ
c M

Μ β'ΐ C0 Ό · ja > 3 ΟΌ>·Η Ω Ό 6 ο

φ ο

(Β fc

4= ε!

Φ ο

ο ο

fc co -ρ tsá •Η > bO Ο

5*?

ο ο ο r<\ Κλ Κ\

4· 4· 4· *t β* m ο ο ο ϊ<\ Η Ο«*«»«»

Ο- Ο- ν£) ο

Κλ £5.

ΙΓ\ ω κχ\ co ο» ·»·» ·. ·»».

φ Άθ <0 Φ Φ

Μ ??

Ρ»

Ο

CS fc «

ΝΑ

Qi					4	1 I		- 1	PSI	Pi	o
Μ 1	1	NA			ř>,	• <V		^1
M	OJ	w			Ml	av		>1		•k	•k
	PSI	o	w	w		w	M dťl	1	«	w
Φ					ΦΙ			ΦΙ	í	OJ	Ol
o					oi			ol	co	o	o
fc					fcl			fcl	PSi	o	o
o					Ol			Ol
tsi					N|			NI	1	* ·	«k
ř>					»			ř»i	1	NA	NA
								,	0-	w	K
φ					ΦΙ			ΦΙ	PSi	O	O
r-i					Ml			Ml
ό					Ol			Ol	1
					1			1	O]
ř7>		r4	r4		FJ		r4	y.	p4	w	W
£l		řs			Eli		řb.	5!	1
•3		3	3		•HI		ES	•Ít,
ES		Φ	Φ		31		Φ	31
Φ		<fc	Ή	UA	ΦΙ		<fc	ir\ ΦΙ		UA	u\
>o		Φ	Φ	OJ	>oi		ω	Ol >9		Ol	OJ
ΰ	1	r4	Μ Μ	31	I	HM 3	1	w	w
o	1	w	W	Ol	Ol	1	w	Ol Ol	1	OJ	OJ
r4	r4	co	00	r4	Ml	r4	co	M Ml	r4	rH	M
03	PSi	o	O	o	rai	«1	o	O Wl	psi	o	O
		1	1	I	1		1	ι i		»	I
								—-u			-J—

Pokračování tabulky na další straně

	Γ 1 1 1 i | 1 1 1 1 1 1 I		1 1 (D 1 o 1 H I XI H ί ·Η p4 i a 1 Ej 1 H 1 1	T- 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1	1
-	1 1 1 1 1 1		1 1 ! Ή i β^ J OXD · a ► c	1 1 1 1 1 1
	1	o	1 0X0-Η	1
	1		η ό e	1
	1 1	>	1 O 1 A'-'	1 1
	1	♦H	l	1 1

£4 •H <D cO

Í4 +»

E| (D

O rf

O

W

Pokračováni tabulky z předešlé strany o

Í4 03

5“ > ω

O dni •rl I ω trs * *

C< CS

O <4· * ·» ko tsH| (Dl ol

Eli

Ol

N| >1

I (DI r4|

Ol

I

PJ oj al z~\

O a

+» ř*s

Í4 <D

O

-ť> r-4 ř? ř? ří El (D <D z-M

Hl

H, ^1 (Dl

Ol

Hl

Ol

Nl

Ί (Dl

Hl ^1 lí

H

Ή

Η Ϋ Fy H I o LfS N I co Í4 -F> <D +»

I o

N ffl

Í4

-P (D

-P

I

OJ . ai a a

	1	<D		trs vo	(Dl l , trs trs l
	1	>O		OJ r-4	>Ol CkJ CkJ l
	1	β	I	a a	βΐ' - i a a i
	1	O	1	CkJ	Ol OJ OJ 1
	1	r-l	H	r4 00	i—l I ~ ř4 r-í H I
	1 >	03	ai	o o	ω· cai o o i
	L			1 1	I ' ’ 1

- 28 olej,arašídový olej,sezamový olej,tekuté parafiny a jejich směsi s vodouj pro pevne systémy laktosu, kaolin a manitol* pro aerosolové systémy dichlodi fluormethanjChlotrifluortfethan a stlačený oxid uhličitý.Kromě farmaceutického nosiče nebo ředidla mohou finální farmaceutické· příp/ravky obsahovat ostatní pomocné složky,jako stabilizátory,antioxidanty,zvláčňovadla,konzervancia,emulgátory,agens upravující hodnoty viskosity a podobné složky za předpokladu, že tyto pomocné látky nemají škodlivý účinek na therapeutické působení finálních farmaceutických přípravků.

Druh přípravku a farmaceutického nosiče nebo ředidla bude ovšem záležet na zamyšleném způsobu aplikace, na př, parenterální,lokální,orální nebo inhalační.

Obecně lze konstatovat, že zejména pro preventivní therapii asthmatu, budou finální farmaceutické přípravky vhodné ve formě pro inhalační aplikaci. V tomto případě bude přípravek obsahovat suspenzi nebo roztok aktivní složky ve vodě aplikovatelných pomocí konvenčního nebulízéru.Alternativně mohou přípravky obsahovat suspenzi nebo roztok aktivní složky v konvenčním tekutém nosiči nebo stlačeném plynu aplikovaných z tlakové aerosolové nádobky.Přípravky mohou také obsahovat pevné účinné složky namíchané s pevným ředidlem a určené pro aplikaci z práškového ini halačního zařízení.Ve výše zmíněných přípravcích bu- i de množství plnidla nebo ředidla variabilní, ale vý- ‘ hodnější bude větší podíl suspenze nebo roztoku ak- <

tivní složky.V případě, že ředidlo je tuhé konzisten- ;

ce,může se vyskytovat v menším,stejném nebo větším · množství než pevná aktivní složka.

Pro parenterální aplikaci budou farmaceutické přípravky ve formě sterilního injekčníhoroztoku,jbko í

I t

I κ

ϊ t

-29 je na př. ampule nebo vodná nebo nevodná tekutá suspenze.

Pro lokální aplikací budou farmaceutické přípravky ve forma krému,mastě,lotia,pasty a kapek vbcílných pro aplikaci dc uší,očí a nosu.

Pro orální aplikaci budou farmaceutické oříprcv-ky ve formě tablet_rkap3lí,prášku,pelet,s trocha<?i , pa3tilek,tekutin nebo emulsí.

Obvykle je sloučenina dle vzorce(i) aplikována subjektům ve formě přípravku obsahujícího netoxické množství postačující pro inhibici symptomů choroby, kterou ovlivňují leukotrieny.V případě tohoto způsobu aplikace je koncentrace účinné složky v přípravku zvolena pro každou aplikaci v rozmezí od 3i0mp do 1000 mg.Vyhovující je aplikace stejné dávky 1 dě 5x denně s denním režimem dávkování zvoleném v rozmezí od 350mg do cca 4 5000 mg.

Výše popsané farmaceutické přípravky jsou připravovány konvenčními poetupy používanými farmaceutickými chemiky jako vhodnými pro přípravu požadovaných finálních produktů.

V rámci popisu předloženého vynálezu je zahrnuta metoda léčby nemocí, plicních nebo neplicních,které ovlivňují leukotrieny a které zahrnují aplikaci therapeuticky účinného množství sloučeniny dle vzore⁵ íl) příslušným subjektům, s výhodou ve formě farmaceutického přípravku,Na pr, v popisu tohoto vynálezu je zahrnuta inhibice symptomů allergických reakcí jako důsledku uvolňování mediátorů aplikací účinného množství sloučeniny dle vzorce(I).Aplikace může být realizována v jednotkách lékové formy ve vhodných intervalech nebo dle potřeby v jednorázových dávkách.Obvykle se tato metoda používá v případech, kdy se specificky vyžaduje zmírnění symptomů.Tato ss také úspěšně praktikuje'při udržovací nebo prevěn- 30 tivní léčbě.Záleží ns zkušenostech, aby se na základě rutinních experimentů stanovila účinná dávka aplikovaná ve výše uvedeném rozmezí,přičemž je nutno vzít v úvahu takové faktory, jako je stupeň závažnosti léčeného stavu nebo nemoci a podobně.

Sloučeniny uvedené ve vynálezu,, samotné nebo v kombinaci s antagonisty histaminových H^-receptorů, potlačují antigenem stimulované kontrakce izolované, senzibilizované morčecí průdušnice( model respirační analylaxe).

Jako příklady těchto látek uváděných ve vynálezu jsou 2(S)-hydroxy-3(R)-(2-karboxyethylthio)-3/2(8-fenyloktyl)fenyl/-propanová kyselina( SLOUČENINA A) nebo její racemát. Jako příklady antagonistů histaminových H^-receptorů jsou uváděny mepyramin a

2-/4- (5-brom-3-me thy í|>yrid-2-yl )butylamino/-5-/ (6methyÍ^yrid-2-yl)tutylamino/5-/(6-methyl-pyrid-3-yl) methyl/4-pyrimidon(SLOUČENINA B).

Použité metodiky i získané výsledky jsou popsané následovně:

A. In vitro studie

1. Izolovaná morčecí průdušnice.Následující použitou metodu popsali v časopise J.Pharmacol.Exp,Ther.227,

700-705,1983, Weichman B.M., Wasserman M.A.,Holden

D.A.,0sborn R.R.,Woodward D.F.,Ku T.W, a Gleason J.G.

Albinotická morčata( dospělí samci,4Q0-600g,kmen Hartle.y) byla aktivně senzibiliázogána vůči ovoalbuminu (OA) injekční intramuskulární aplikací 0,7 ml 5%ního roztoku OA. Zvířata reagující po 14 dnech pozitivně na provokaci antigenem ve formě aerosolu byla po dalších 14 dnech klidu vybrána k testování.

Normální, nesenzibilizovaná morčata byla použita ve srudiích, kde byly stanoveny hodnoty Κθθ SLOUČENINY B a mepyraminu. Průdušnice byly vyjmuty, zbaveny t

i i

- 31 přebytečné tkáně, nařezány na spirální proužky a umístěny ve vodou vyhřívané 10 ml lázničce naplněné KrebsHenseleitovým roztokem. Teplota byla udržována na 37°C, provzdušňováno bylo průběžně směsí 95% kyslíku/5% oxidu uhličitého.Proužky prúdušnice byly zatíženy ns pasivní napětí 2g a ponechány v klidu po dobu 60 minut.P^té byly všechny vzorky vystaveny působení ÍM kyselině meclofenamové, inhibitoru cvklooxygenáz.y, za účelem potlačení tvorby prostanoidů.

Schopnocz SLOUČENINY B inhibovat histaminem stimulované kontrakce byla stanovena po inkubaci tkáně s vehikulem nebo 1,10 nebo 100 nM SLOUČENINY B po dobu 30 minut před zahájením hodnocení závislosti odpovědi na kumulativních koncentracích histaminu. Pro odpovídající studie s mepyraminem byly tkáfaě inkubovány s vehikulem nebo 10,100 nebo 1000 nM mepyraminem.Kumulativní křivky závislosti koncentrace účinku byly sestrojeny v každém experimentu po postupném desetinásobném zvyšování histaminu, vždy až po dosažení maxima odpovědi na předchozí koncentraci.Všechny odpovědi ns histamin byly v závěru pokusu standardizovány pčidáním 10M karbacholu do lázniěek.Dissociační i konstanty(KgS) pro SLOUČENINU B byly z těchto údajů i stanoveny metodou dle Arunlakshana a Shilda( Brit. '

J.Pharmacol.14:48,1959). V jednom souboru pokusů, ve kterém byla stanovována kontraktilní odpověď na působení antigenu (OA) , byly jednotlivé vzorky tgótaí * před přidáním 0,01^uM/ml OA po 30 minutách buď vysta- í veny( nebo nevystaveny) působení 1 yuM koncentraci J

SLOUČENINY B a 1/uM koncentraci SLOUČENINY A( samot- 5 ných nebo v kombinaci). V jiném souboru pokusů byl | místo SLOUČENINY B použit mepyramin (10/uM) a místo 1

SLOUČENINY A byl použit racemát SLOUČENINY A( 1,uM). i

V 'i

Kontraktilní odpověd na OA byla zaznamenávána po dobu 15 minut a poté byl přidán muskarinový agonxsta,

- 32 karbachol( 10/uM) tak_r aby byl vyvolán maximální stah.

Kontraktilní reakce na OA byla propočtena Jako procenta reakce na standardní stimulaci karbacholem.

2. Izolovaná lidská průduška.Vzorky z poloviny lidských plic byly odebrány od obětí úrazi ve stejném čase, jako byly odebrány tkáně pro transplantace.Parenchymální tkáň byla pečlivě oddělena od mimoplicních dýchacích cest dříve než byly odstraněny úseky dýchacích cest od druhé až do sedmé generace. Z průdušek byla odstraněna přebytečná tkáň, poté byly průdušky podélně rozříznuty na pruhy a ponořeny do inkubační lázničky. Lidská průdušky byly pasivně senzibilizovány s lidským IgE sérem (2,8g/ml) po dobu 30 minut.Poté byly tkáně důkladně promyty a ponechány ve styku s vehikulem nebo příslušnými antagonisty po dobu 30 minut předtím, než byly vystaveny působení ovčího antihumánního IgE.

V těchto studiích byl použit racemát SLOUČENINY A (10/uH) jako antagonista leukotrienu a mepyramin ( 10/uM)byl použit jako antagonista receptorů.Reakce na působení antigenu byla stanovena tak_r jak je _t j popsáno výše u studií s izolovanou morčecí průdušni- .· cí. ·

B. Studie in vivo.

1.Bdělá morčata.

Model použitý pro testování SLOUČENINY B, racemátu j

SLOUČENINY A nebo pyraminu u bdělých, s OA senzibila- j zov&ných morčat,, ke modifikací Herxheimerovy metody, ?

kde;f jsou zvířata umístěna v převrácených 9-L skle- | něných zvonovitých nádobách , které slouží jako aero- j solové komory, jak je popsali Wasserman M.A._řGriffin f

R.L. a Málo P.E.,,,Proceedings of the Symposium on í

Inhalation Toxicology and Technology”, B.Leong, ed.,

- 33 Ann Arbor Science Publišher, Inc.,Ann Arbor,MI, str.2^7247 -263,1981. Komora je vybavena skleněným nebulizátorem dle LeVilbisse č.40 tak, aby aerosol mohl být dávkován vypočtenou rychlostí 340 litrů/min. za řízeného tlakuP&opsianovení účinků různých antagonistů, byla OA senzibilizovaná morčata umístěna v aerosolové komoře a vystavena působení po dobu 1 minuty rozprašovaného 0,1% roztoku zvoleného agens. Poté byla zvířata z komory vyjmuta buď na dobu 59 minut( studie 1) nebo 4 minuty( 3tudie 2) dříve než byla vrácena zpět a vystavena půsoební 0,1% aerosolu OA. Morčata byla vystavena antigenu ve formě aerosolu dokud se u nich neprojevily známky a symptomy po bronchokonstrikcích, připomínajících asthma( na př. kašel a dušnost),nebo pokud neuplynulo 6 minut, kdy byl pokus ukončen. Časový interval k začátkům projevů dusšnosti ( v sekundách) byl zaznamenán před a po předléčení.Prodloužení intervalu před vznikem dušnosti bylo zvoleno jako indikátor účinnosti antagonisty. Po ukončení testu byla zvířata z komory rychle vyjmuta a v případě potřeby resttscitována.

Výše zmíněné studie|inevitro na izolované morčecí prúdušnici prokázaly, že SLOUČENINA B'( 1 ^uM) a mepyramin (10/uM) posukují začátky projevů kontrakcí stimulovaných OA, neovlivňují ale konečné maximum reakce. Na druhou stranu, ani SLOUČENINA A( 1 yuM), ani její racemát (1/uM) neovlivňují časnou fázi (0-5 minut) kontrakcí stimulovaných OA, ale. obě sloučeniny snižují sílu stahu vyvinutou během pozdní fáze (5-15 minut) z 50-60% na 30-35% síly stahu vyvolané·}· ho karbacholem. Odpověď na působení OA byla téměř potlačena ( pozorováno pouze 10% karbacjjolové odpovědi) v případě, že tkáň byla předtím vystavena působení jedné ze 2 následujících kombinací:

SLOUČENINA A( 1/uM) plus SLOUČENINA B( 1/uM) nebo

- 34 racemát SLOUČENINY A ( 1^uM) plus mepyramin(10/uM). Podobně i u lidských izolovaných průdušek kombinace mepyraminu (10/uM) a racemátu SLOUČENINY A( lO^uM) téměř potlačila odpověď na anti-IgE( odpověďpouze 15% karbacholem stimulované kontrakce).

V jedné zvýše uvedených in vivo studií aerosolu racemátu SLOUČENINY 3(0,1% roztok po 1 minutu) podaný 59 minut před podnětem OA ve formě aerosolu (0,1%), prodloužil čas k začátkům projevů OA stimulované dušnosti ze 65 sekund( kontrola) na 180 sekund(therapie). Aerosol SLOUČENINY 3(0,1% roztok po 1 minutu) podaný 60 minut před vystavením aerosolu OA, prodloužil čas k začátkům projevů OA vyvolané dusnosti ze 65 sekund (kontrola) na 230 sekund( therapie). Mepyramin(0,1%) prodloužil čas k prvnímu příznaku na 105 sekund.

V dalším souboru pokusů byla OA senzibilizovaná morčata vystavena 1 minutu působení jedné nebo dvěma následujícím kombinacím ve formě aerosolu: racemát SLOUČENINY A(0,1%) plus mepyramin(0,1%) mebo racemát SLOUČENINY A(0,1%) plus SLOUČENINA B(0,l%). Čtyři minuty po předběžném podání byla zvířata vystavena působení OA ve formě aerosolu(0,1%). V těchto studiích posunula prvá kombinace začátek projevů dusnosti vyvolané OA ze 60 sekund(kontrola) na 190 sekund ( aplikovaná aktivní látka), druhá kombinace byla mnohem účinější a posunula začátek na 340 sekund.

Farmaceutické aplikační formy přípravku, tak jak byly popsány výše v rámci předloženého vynálezu, obsahují také farmaceutické nosiče nebo ředidla s kombinaci sloučeniny dle vzorce (I) nebo farmaceuticky vhodnou sůl z ní připravenou a antagonistu H}staminových H₁ receptorů v množství postačujícím k inhibici antigenem stimulované respirační anafylaxe.Výše definované dávky sloučeniny dle vzorce (I) jsou pro tyto účely bez obtíží připravovány, stejně jako známé

- 35 účinné dávky pro antagonisty histaminových receptorů.

Aplikační postupy popsané výše pro jednu aktivní složku mohou být podobným způsobem použity pro kombinace antagonisty hisátsminovýeh Hj receptorů.

i

I

- 36 Příklady provedení vynálezu

Vynález ilustrují dále popsané příklady přípravy sloučenin uvedených ve vynálezu a jejich použití ve formě farmaceutických přípravků a jako takové nemnjí být považovány za limitní pro nároky předloženého vynálezu zveřejněné dodatečně a týkající se tchoře vynálezu.

Přiklad 1,

Příprava 2-(karboxymethylthic)-2-(2-dodecylfsnyi5 octové kyseliny (a5 Příprava 2-(2-dodecylfenyl)-4,4-dimethyioxszolinu

K čerstvě připravenému dodecylmagnesiumbrcmidu( ze

30,13 mmclu dodecylbromidu a 26,2c mmolu hořčíku) v destilovaném tetrahydrofuranu (50ml) byl přidán 2·; 2-me thcx3*fenyl ) -4,4-dimethylcxszclin/A.I.Meyers se sp.,J.0rg.Chem.43,1372(1978)/ (17,58 mmclu) v tetrahydrofuranu (30 ml/.Vzniklý žlutý roztek byl míchán v atmosféře argonu při laboratorní teplotě pc- dobu 20 hodin.Pcté byl roztek ochlazen v lázni s ledem vychlazenou vodou s rychle SSŽŠ&ÍSn s vodným chloridem amonným(100 ml).Reakční produkt byl vyextrahován do diethyletheruílCO ml) a organická fáze byle promyta 3 nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a potom vysušena bezvodým síranem hcřsčnotým.Po odpaření organické fáze byla získána bezbarvá olejovítá tekutina, která byla přečištěna pomocí urychlenéCflash) chromatografie přes silikagel s 5 roním octaném e thy lna tým v hexanu jako eluátem a získán žádaný produkt ve formě slabě žluté olejovíté tekutiny.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^C23^H37^NO:

Theerie:C 80,41,H . IQ, 85^_N 4,08. Anály saC„80._t 22, .

H 1C,56,N 3,87.

- 37 íb) Příprava 2-(2-dodecylfenyl)-3,4,4-trimethvloxa— zoliniua jodidu

Roztok sloučeniny uvedené v Příkladu l(a) (17,2 mmolu) v methyljodidu(20 ml) byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře argonu po dobu 18 hodin.Těkavé látky byly odstraněny za vakua a pevný zbytek mechanicky rozmělněn v octanu ethylnatém (25 ml).Žádaný produkt byl získán ve formě bílých krystalů( b.t.78°- 84°C).

(c) Příprava 2-dodecylbenzaldehydu

K ledem vychlazenému roztoku sloučeniny uvedené v Příkladu 1(b)(l0,0 mmolu) v methanolu(50 ml) byl v průběhu 15 minut přidán po malých částech tetrahydroboritan sodný(10,0 mmolu).Po 30 minutovém míchání reakční směsi byl přidán 5%ní roztok hydroxidu sodného(50 ml).Poté bylo reakční směs extrahována s diethyletherem( 2 x 50ml) a extrak promyt solankou(50 ml) a vysušen bezvodým síranem horečnatým.Po odpaření extraktu získána olejovitá tekutina,, která byla rozpuštěna v acetonu(50 ml) a poté přidáno lQml k 3N kyselin;/ chlorovodíkové.Poté byla směs probublána argonem a míchána po dobu 16 hodin při laboratorní teplotě.Těkavé složky byly odstraněny pomocí vakua a zbytek vytřepán mezi diethylether(50 ml) a vodu(50 ml).Foté byla vodná fáze extrahována dalšími 50ml diethyletheru.Spojené organické fáze byly promyty solankou(50 ml) a vysušeny bezvodým síranem horečnatým.Po odpaření organické fáze byla získána olejovitá kapalina,která byla přečištěna urychlenou(flash) chromatografii se siliksgelem a 2 Žním octanem ethylnatým v hexanu jako promývacím roztokem.

Žádaný produkt byl získán ve formě bezbarvé kapaliny.

Ana ly asrlátkysumární hc“ vz úr c s G^ _UH- θύ·.

Iheorie: C 83,15,H ll,02J Analysa: C 32,59,H 10,65. Alternativně lze sloučeninu uvedenou v Příkladu 21 ía) hydrogenovat za přítomnosti ICféního palladia aa aktivním uhlí' viz Příklad 7b) a získat 2-dodecyl'? - n z a i d a hv d.

(δ) Příprava methy1-2-(2-dodecylfenyl)-+/

Sloučenina uvedená v Příkladu líc) (17,2 mněla) byla rozpuštěna v methylenchloridu(20 ml) a promíchána při 0°C v atmosféře argonu.Pcté byl přidán jodid zinečnatý(l,78 mmolu) a nato po kapkách trimethyl3ilylkyanid(2,45ml,18,3 mmolu) rozpuštěný v methylenchIoridu(3O ml). ?p jednchodincvém stání rsakční směsi při 0°C v lázni chlazené ledem byla lázeň odstraněna a směs míchána pc dobu 1 hodiny při laboratorní teplotě.Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno a po vychlazení zbytku v lázni chlazené ledem bylo přidáno 1GG ml asthanclu.Roztok byl probubián přebytkem chlorovodíku za stálého míchání reskční směsi a chlazení v lázni s ledem.Poté byla lázeň s ledem odstraněna a směs míchána při laboratorní teplotě po dobu 13 hodin.Fo přidání 2Cml vody byla směs míchána po dobu 2 hcdán.Rozpouštědlo bylo odpařeno s vodný zbytek extrahován 3 octanem ethyloatým.Spojené organické fáze byly vysušeny bezvcdým síranem sodným,odfiltrovány a odpařeny.Surový produkt byl chromatografován urychlenou(flashů chrométcgrafií na silikagelu a eluován směsí 20% octěnu ethylnatého/hexan.

Byl získán produkt ve formě čiré bezbarvé kapaliny.

' rříprava methyl-2-chlor-2-(2-dcdecylfenyl) acetátu

3xC V.C ΘTli Γ 3 \2~f~'C 5 ^cí V ~ ]£* 3 lil < C '* ' 2 Z. u. / ’ϊ’ O v* rr *t *-. » T ·* * X ’- v» - r» F - r, .-* A v- Z , ;scnor3so7?

• ’ · * _ r\ _ «* i « ' » · -* · • í ''i Λ ·· X ' >*·> i */> ·» Λ,** »» · *. -» - «*> — — f ·

-> Uii·. ·— V/tLk^» X »,· .4 ’ X .'Λ.— _. * -k X ka, · byla· lázeň 3 ladem odstraněna o směs míchána v strne sféře argonu po dobu 1S hodin.Po odčeštiloání ooz· pcuatědla byl zbytek chromatografcván urychlenou (flash) chrcmstcgraťií na 2CQg silikagelu a eluovír směsí 20% me thylsnchlcriduz't3 trachlorme taan.

Byl záskán produkt vg formě čiré bezbarvé kapa••f) Příprava methyl-2-(karbcmetho:cymethylthio)-2~ (dedecylfenyl; acetátu

Sloučenina uvedená v Přikladu l(e; <1,42 mmolu) byla rozpuštěna v methylenchlcriduí ? ml) a směs rozmíchána při 0°C v atmosféře argonu.Poté byl přidán ne chylmeřkaptoacetát(4,26 mmolu) a dále trierthylamin(l,56 randu).Ledová lázeň byla odstraněna s reakční směs míchána při laboratorní teplotě po dobu

2,5 hodiny.Poté byle rozpouštědlo odpařeno a zbytek chromatografován urychlenouCflosh; chromatografií na 50g silikagelu.Jako eluent byla použita směs

5-10% ního octanu ethylnatého v hexanu.

Byl získán produkt ve formě čiré bezbarvé kapaliny.

- 40 (g) Příprava 2-(karbcxymethylthio)-2-(dodecylfenyl) octové kyseliny

Sloučenina uvedená v Příkladu l(f)(0,9 mmolu) byla rozpuštěna v methanolu(7,2 ml) a rozmíchána v atmosféře argonu v lázni chlazené ledem.Poté byl po kapkách přidán IN roztok hydroxidu sodného(3,6 ml),

3,c mmolu) a ledem chlazená lázeň byla odstraněna.

Po 3 hodinách stání při laboratorní teplotě byl methanol oddestilován, přidáno 15 ml vody a směs zahřátá na 45°C.Po dalších 2 hodinách stání při laboratorní teplotě bylo přidáno 15 ml methanolu.Poté byla reakční směs po dobu 18 hodin míchána a oddestilována.Zbytek byl ochlazen v ledem chlazené lázni, okyselen kyselinou chlorovodíkovou a vyextrahován s ocianem ethylnatým, vysušen bezvodým síranem hořečnatým,zfiltrován a odpařen.

Surový produkt byl dvakrát překrystalován ze směsi hexan/octan ethylnatý a konečná krystalizace byla provedena z hexanu.

Žádaný produkt byl získán ve formě bílé,krystalické pevné látky, í>.t.65°-ó6°C, hodnota -logKg=5,4. .Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^22^K34°4^^:

Theorie: C 66,97,H S,69,S 8,13

Analysa: C 67,O1,H 8,58,S 8,32

Následující sloučeniny, t.j. 2-(karboxymethylthio) -2-(2-decylfenyl)octová kyselina a 2-(karboxymethy1 thio)-2-(2-oktylfenyl)octová kyselina byly připtaveny podobně dle obecné metody uvedené v Fříklsdu 1 z

2-(2-methoxyfenyl)-4,4-dimethyloxazolinu s příslušného alkylhalidu.

Příklad 2

1-rípra va 2- (2-karboxye thylthio)-2- (2-dodecylf enyl) octové kyseliny (a) Příprava methyl-2-(2-karbomethoxyethylthio'-2(2-dodecylfenyl) acetátu

Sloučenina uvedená v Příkladu l(e byla rozpuštěna v methylenchloridu(lO ml) v atmosféře argonu při 0°C.Foté byl během '(3,04 mcolu) a rozmíchána 5 minut přidán po kapkách methy1-3-msrkaptopropionst(3,3 mmolu) a 3,3 mmolu triethylaminu v methylenchloridu(5 ml). Ledem chlazená lázeň byla poté odstraněna a reakční sijjěs míchána v atmosféře argonu při laboratorní teplotě po dobu 2,5 dne.Urychlenou(flash) chromatografií na lOOg silikagelu za použití směsi 10%octanu ethylnatého/hexanu jako eluentu získán žádaný produkt ve formě- čiré bezbarvé kapaliny.

(b) Příprava 2-(2-karboxyethylthio)-2-(2-dodecylfenyl) octové kyseliny

Sloučenina uvedená v Příkladu 2(a )(1,95 mmolu) byla rozpuštěna v methanolu(l6 ml) a za stálého míchaná v atmosféře argonu vychlazena na Q°C.Poté byl během 1 minuty přidán po kapkách IN roztok hydroxidu sodného(8ml,8 mmolu).Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs míchána po dobu 18 hodin.Poté byl methanol oddestilován a zbytek ochlazen v ledem chlazené lázni a okyselen kyselinou chlorovodíkovou.Surový produkt byl poté extrahován s octanem ethylnatým,vysušen bezvodým síranem sodným,odgiltrován a odpařen,

Produkt byl nejprve' překrystalován z hexanu obsahujícího stopy octanu ethylnatého a poté opět reIrystalizován z hexanu.

Příklad 3 k 1

Přípra

(a) Příprava methyl-2-(2-dodecylfenyl)-2-(l,4d i me thy 1- 5 -ka r b e thoxy - 2-imi d a s ol.y 1 thi o) a c e t á t u

Sloučenina uvede ná v Příkladu l(e) (l mmolu),

produkt.

(b) Příprava 2-(2-dodecylfenyl)-2-(l,4-dimethyl-5 karboxy-2-imidazolylthio) octové kyseliny

Sloučenina uvedená v příkladu 3(a )(0,87 mmolu) byla rozpuštěna v methanolu(10,5 ml) a rozmíchána při Q°C v atmosféře argonu.Poté byl přidán po kapkách roztok IN hydroxidu sodného(5,2 ml,5,2mmolu) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě v atmosféře argonu po dobu 44 hodin.Methanol byl poté oddestilován,zbytek zředěn vodou, vychlazen v ledové lázni a pH upraveno 3 kyselinou chlorovodíkovou na 4,0.

- 43 .ns tým

Poté byl produkt vyextrahován s octanem ethyl , vysušen bezvodým síranem sodným,zfiltrován a odpařen.

Po překrystolování o c tan e thylnatý/hexan surového oroduktu ze směsi lískána žádaná sloučenina ve formě bíle krystalické j 1C4°-1O6°C.

’V) ky o b t* ♦

Analysa

Theorie

Analysa sloučeniny sumárního vzorce:

C 65,79, H 8,07, N 5,9O,S 6 C 65,44, H 8,13, N 5,76,S 6 ' LT v c\ <0 JC CL 4

Následujcí sloučeniny lze připravit za použití obec ných postupů ivedených v Příkladu 3(a) a 3(b) z pří slušných výchozích meziproduktů:

2-(2-dodecylfenyl)-2-(l-methyl-5-karboxamido-2imidazolylthio5 octová kyselina

2- (2-dodecylf enyl )-2- (1-e thy 1-2-imidazolylthi o) octová kyselina

2-(2-dodecylfenyl)-2-(l-methy1-2-imidazolylthio) octová' kyselina

2- (2-dodecylfenyl)-2-(l-elly1-2-imidazolylthio) octová kyselina a

2-(2-dodecylfenyl)-2-(1,4,5-trimethyl-2-imidazolyl thio) octová kyselina

- 44 Příklad 4

Příprava 3-aza-4-oxo-7-thia-8-(2-dodecylfenyl) nonandiové kyseliny (a) Příprava 7-thia-8 diethylesteru kyseliny 3-aza-4-oxo(2-dodecylfenyl)-nonadiové

Sloučenina uvedená v Příkladu l(e)(1,5 mmolu), methyl-3-aza-4-oxo-6-merkaptohexanoát(2,0 mmolu) a tri ethyl amin (2,0 mmolu) byly rozpuštěn,/ v methylen c’nloridu(25 ml) a reakční směs míchána v atmosféře argonu za laboratorní teploty po dobu 5 dní.Poté byla rozpouštědla oddestilována a po urychlené(flash) chromatografií na 50g silikagelu za použití směsi octan ethylnatý/hexan jako eluentu byl získán žádaný produkt.

(b) Příprava 3-aza-4-oxo-7-thia-8-(2-dodecylfenyl) nonandiovs kyseliny

Sloučeninauvedená v Příkladu 4(a)(0,81 mmolu) byla rozpuštěna v methanolu(6,5 ml) a rozmíchána v atmosféře argonu při 0°C.Poté byl přidán po kapkách IN roztok hydroxidu sodného(3,25ml,3,25 mmolu) a ledem chlazená lázeň byla odstraněna.Reakční směs byla míchána poté v atmosféře argonu při laboratorní teplotě po dobu 21 hodin.^ethanol byl oddestilován,zbytek nažeděn vodou, ochlazen v ledové lázni a okyselen kyselinou chlorovodíkovou.Produkt byl vyextrahován s octanem ethylnatým,vysušen bezvodým síranem sodným,zgiltrován a odpařen.

Po krysttalizaci surového produktu ze směsi octan ethylnatý/hexan získána žádaná sloučenina o fc.t.l05,5°.107°C, hodnota -logK^ = 6,4.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce c₂₅h₃₉no₅s.3/^h₂o

- 45 Theorie:: C 63,56,H S,48,N 2,97,S 6,79 Analysa: C 63,5O,H 8,32,N 2,89,S 6,51

2-(2-dodeeylfenyl)-2-(1-methyl-4-propyI-5 ka r b oxy - 2 - i mi d a z o ly 1 thi o) o c t o vé ky seli ny (a) Příprava methyl* 2-(2-dodecylfenyl)-2-(l-methyl

-4-propyl-5-karbethoxy-2-imidazoiylthio)acetátu

Sloučenina uvedebá v Pšíkladu l(e)(l mmolu),1methyl-2-merkapto-4-pro?yl-5-karbethoxyimidazol(l,3 3 mmolu) a triethylamin(1,5 mmolu) byly rozpuštěny v methylenchloridu(25 ml) a míchány v atmosféře argonu při laboratorní teplotě po dobu 18 hodán.Poté byla reakční směs zahřívána pod zpětným chladičem za refluxu po dobu 8 hodin a dále míchána při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin.Rozpouštědla byla odděstilována a po chromatografii zbytku urychlenou(flash) chromátografií za použití směsi 10% octanu ethylnatéko/hexanu jako eluentu byl získán žádaný produkt ve formě čiré bezbarvé olejovité tekutiny.

(b) Příprava 2-(2-dodecylfenyl)-2-(l-methyl-4-propyl -5 karboxy-2-imidazolylthio) octové kyseliny

Sloučenina popsaná v Příkladu 5(a)(0,94 mmolu) tyla rozpuštěna v methanolu(ll,2 ml) a zamíchána v atmosféře argonu při 0°C.Foté byl přidán po kapkách roztok IN hydroxidu sodného(5,6ml,5,6 mmolu) a směs míchána při laboratorní teplotě po dobu 13 hodin.Poté byla reakční směs zahřívána za míchání v atmosféře argonu při 45°C po dobu 7 hodin a dále míchána při laboratorní teplotě po dobu 13 hodin.F_n úpravě pH na 3,97 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou byl 'produkt vyextrahován octanem ·ethylnatým,vysušen 'bezvodým 3Íranem sočným,zfiltrován a odpařen.

Po překrystalizaci surového produktu ze oměsi octanu ethylnatého/hexanu byla získána žádaná sloučenina ve formě pevné bílé látky, o 1.124-125°C.

Analysa sloučenrnv sumé—n^hn y ^oorif⁵: C 5 oo v Ap y 5 57 q 9 Analysa

C 3( PO ¹ ,41,N ’S42 *2“4

Příklad 6

Příprava 2-(3-karboxypropylthio)-2-(2-dodecylfenyl) octové kyseliny (a) Příprava methyl 2-(3-karboxypropylthio)-2(2-dodecylfenyl) acetátu

Sloučenina uvedená v Příkladu l(e)(l mmolu), 4-merkaptomóselná kyselina(1,33 mmolu) a triethylamin(3 mmoly) byljz rozpuštěny v me thy lenchloridu (25 ml) a míchány v atmosféře argonu při 0°C po dobu 5 dní.Rozpouštědla byla za vakua odpařena a zbytek chromatografován urychlenou( flash) ohromatografií na 3Ílikagelu(50g) za použití směsi'methylenchihorid : ethanol : hydroxid ambnný v poměru 6:3:1 jako eluentu,který byl zahuštěn,okyselen kyselinou chlorovodíkovou,vyextrahován s octanem e thylna tthn a vysušen s bezvodým síranem sodným.Po zfiltrování a odpaření do sucha byl získán žádaný produkt.

(b) Příprava 2-(3-karboxypropylthio)-2-(2-dodecylfenyl) octové kyseliny

Sloučenina uvedená v Příkladu 6(a ) (Oj34' mmolu) byla rozpuštěna v methanolu(3 ml) a rozmíchána v í

I »

t

- 47 atmosféře argonu při 0 O.Poté byl po kapkách přidán roztok IN? hydroxidu sodného(lml,1 mmolu) a odstraněna lázeň chlazená ledem.Peakční směs bvla míchána oři laboratorní teolote oo dobu 13 hodin.Poté bvlo rozpouštědlo oddestilováno a zbytek ochlazen v ledové lázni, s okyselen s kyselinou chlorovodíkovou.Surový produkt byl vyextrahován ostáném ethylnatým,vysušen bezvodým síranem, sodným,zfiltrován a odpařen.

Po rekrystalizaci z hexanu obsahujícího stopy octanu eth.yinatého byla získána žádaná sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky, fc. t. 58^-59°C, hodnota -lo-K^ = 6.8,

Analysa sloučeniny sumárního vzorce C^.H-,_OQ ,S (0,15 rA Jc 4 ’ molu H₂0):

Theorie: C 67,77, H 9,03

Analysa: C 67,60, H 9,37

Příprava 2-(2-karboxyethylthio )-2-/2-(3-fenyloktyl) fenyl/ octové kyselin?/ (a) Příprava 2-(3-fenyloktylíbenzaldehydu

Ole postupu uvedeného v Příkladu l(a),(b) a (c) bylo k 8-fen?/loktylmagnesiumbromidu( připravenémolx no

3-fenyloktylbromidu a 21^27 mmolu hořčíku) v přsdestilovaném tetrahydrofursnůvp?l^án

2-(2-methoxyfeny1)-4,4-dimethyloxazolin(17,IQ mmolu) v tetrahydrofuranu(20 ml)./8-Fenyloktylbromid byl připraven z S-fenyloktanolu,bromidu uhličitého a tri· fenylfosfinu v methylenchloridu analogick?/ jako v ostupu popsaném v Příkladu 22(a)/.Po míchání trvaícím 24 hodin byla reakční směs zpracována podobně tak, že poskytla 2-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/-4,4CJ. ^hcl i

- 48 dimethyloxazolin ve formě olejovité kapaliny.Roztok oxazolinu(ll,55 mmolu) v methylenjodidu(20 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem za refluxu v atmosféře argonu po dobu 13 hodin.Po odsttanění těkavých složek byl získán odpovídající 3,4,4-trimethyloxazoliniumjodid ve formě bílé pevné látky( b.t.7c,5°-7S°C).

'< ledem vychlazenému jodidu(S,46 mmolu) v methanolu (35 ml) byl přidán po částech tetrahydroboritan sodný (9, 20 mmolu).

Z reakční směsi byl izolován žádaný produkt ve formě olejoví té kapaliny postupem popsaným v Příkladu l(c).

Analysa sloučeniny sumárního vzorce θ21^26θ^:

Theorie: C 85?67, H 8,90

Analysa: C 85,12,£5,22ζ H 8,94,8,96.

íb) Alternativní příprava 2-(S-fenyloktyl)benzaldehydu

Roztok 5-hexynolu(lO2 mmolu) v pyridinu(l50 ml) byl vychlazen v atmosféře argonu na 0°C a přidán ptoluensulfochlorid( 204 mmolu).Reakční směs byla udržována při teplotě cca 4°C po dobu 18 hodin,poté <

nalita do směsi ledu a vody a vyextrahována dc etheru.Etherový výtřepek byl promyt vychlazenou 10%ní kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou.Organická fáze byla vysušena a po zahuštění ve vakuu byl získán 5-hexynyl p-toluensulfonat.Roztok fenylacetylénu (97 mmolu) v tetrahydrofuranu(200 ml), obsahující stopy trifenylmethanu byl vychlazen n 0°C a poté přidáno po kapkách butyllithium(37,3 ml(2,6 molárního roztoku v hexanu). Vzniklý roztok byl míchán po dobu 10 minut při 0°C a poté přidán po kapkách hexamethylfosforamid(21 ml).Po lOminutovém míchání byl přidán roztok 5-hexynyl-p-toluensulfonátu(97,T mmolu) í

I I i

- 49 v t9trahydrofuranu(200 ml).Poté byla reakční směs míchána při laboratorní teplotě po dobu 15 hodin, zředěna etherem a organická íá±e promyta vodou a solankou.Vysušená organická fáze byla zahuštěna a produkt přečištěn zrychlenouí flash) chrom: a získán 1-fefaylokts-l,7-diyn.

•C 1 g + ^z -1 < λ *m ’ 3 _· ^Λ *> zz S o ·* .* 7 · < · *.

-,-1. — u υ j --.n v — j t_ -< - ·> u. .. «. io \ ,

-rafií violu),jodidu mě:

iého (0,5 molu) a cis (trifenvlfosfin' palladiumdl)chloridu(0,7 mmolu) v triethylaminu (100 ml) byla zahřívána ns olejové lázni í?5°0) po dobu 1 hodiny. Poté byla reakční směs ochlazena na 0°C, zfiltrována a filtrát zahuštěn. Zbytek byl rozpuštěn v etheru,promyt 10%ní kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou.

Organická fáze byla vysušena a po zahuštění z ní byl získán produkt, ze kterého byl po přečištění urychlsnou( flashů chromatografií získán 2-(S-fenyll,7-oktadiynyl)benzaldehyd.Roztok této sloučeniny (24,1 mmolu) v octanu ethylnatém(lOCml) byl za přítomnosti 10%ního palladia na aktivním uhlí(lg) hydrogenován( 40 psi vodíku) při laboratorní teplotě po dobu 15 minut.Poté byl katalyzátor odfiltrován.

Po zahuštění filtrátu byl získán 2— .(8-fenyl oktyl)benzaldehyd.

(c) Fříprava methyl 2-/2-(8-fenyloktyl)feny1/-2hydroxy acetátu

Sloučenina popsána v Příkladu 7(a) nebo 7(b) (10 mmolu) byla rozpuštěna v methylenchlorisu(10 ml) a rozmíchána v atmosféře argonu při 0°C. |yl přidán jodid zinečnatý(l,l mmolu) a poté po kapkách tri, mefchylsilylkyanid(l,47 ml,11 mmolu) rozpuštěný v meíhylenchloridu(20 ml). Po ponechání reakční směsi v lázni chlazené ledem po dobu 1 hodiny byla lázeň

odstraněna a směs míchána po dobu 1 hodin;/ při~lsboratorní teplotě.Rozpouštědlo bylo oddestilováno s přidáno 50 ml methanolu os chlazení ledovou lázní. Octě byl roztok sa míchání nasycen přebytkem chlorovodíku a ledem chlazená lázeň odstraněna a směs míchána za laboratorní teploty po dobu 18 hodin.Přidans voda(12 ml) a směs míchána další 2 hodiny.?c odpaření rozpouštědle byl zbytek vyextrahován pctanem ethylnatým, vysušen bezvodým síranem sodným,přefiltrován a odpařen.

Po urychlené( flash) chromatografii surového zbytku na 200g silikagelu za použití směsi 20% octanu ethylnatého/hexanu jako eluentu byla získána žádaná sloučenina ve formě čiré bezbarvé kapaliny.

(d) i-řípravs 2-chlor-2-/2-(S-fenyloktyl)fenyl/ acetátu

Sloučenina popsána v Příkladu 7(c) (6,3 mmolu) byla promíchána v atmosféře argonu v lázni chlazené ledem a poté byl přidán v jedné dávce thionylchlorid (15 ml).Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs míchána po dobu 15 hodin.Rozpouštědlo bylo oddestilováno a se zbytku byla po chromatografii urychlenou (flashů chromatografii na lOOg silikagelu a použití směsi 20% methylenchloridu/tetrachlormethanu jako eluentu získána žádaná sloučenina ve formě čiré bezbarvé kapaliny.

(e) Příprava methyl 2-(2-karbomethoxyethylthio)-2/ 2-(S-fenyloktyl)fenyl/ acetátu

Sloučenina uvedená v Příkladu 7(d)(5,4 mmoluL, methyl-3-merkap topropionat (5 , 9 mmolu) a triethvlsmin(5,9 mmolu) byly rozpuštěny v methylenchloridu (30 ml) a míchány v atmosféře argonu při laboratorní teplotě po dobu 5 dní.Rozpouštědla byla oddestilováns.Po urychlené(flsshá. chromatografií zbytku na lAg silikagelu za použiti směsi octanu a t?:y lna téhož hexanu jako eluentu bvla získána žádaná sloučenina ve formě čirá bezbarvé kapaliny.

(f) Příprava 2-(2-karboxye thylthio )-2-/^z2-(8-fenyl oktyl) fenyl/ octové kyseliny

Sloučenina popsaná v Příkladu 7(e )(3,3 mmolu) byla rozpuštěna v methanolu(25 ml) a rozmíchána v atmosféře argonu při Q°C, Poté byl přidán roztok IN hydroxidu sodného(13,2 ml,13,2 mmolu) a ledem chlozena lazen byla odstraněna. Poté byla směs míchána 18 hodin při laboratorní teplotě.Methanol byl oddestilován a zbytek okyselen při 0°C kyselinou chlo rovodíkovou, Surový produkt byl vyextrahován octanem ethylnatým, vysušen bezvodým síranem sodným,zfil trován a odpařen.

Produkt byl dvakrát překrystalovsn z hexanu obsahujícího stopy octanu ethylnatého a zÍ3kán žádaný 'produkt ve formě bílé, krystalické pevné látky o fr.t.86° -87°C.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce Theorie: C 70,Oč, H 7,53 Analysa: C 69,72, H 7,47

Příklad :ravo 2-(2-ksrboxamiáoethylthio)-2-(2-dodecyl: octové kv3elinv cva i-merkeptocropionamidu >1 suscenzi kvselirr’ ~ , 3 — tito^-' v;,-»—í (mz.

molu) v chloroformu(250 ml) byl přidán thionylchlorid(21 ml) a 4 kapky dimethylformamidu. S$ěsbyla zahřívána peč zpětným chladičem za refluxu po dobu 18 hodin.Poté byla reakční směs zahuštěna ve vakuu a azeotropicky destilována s toluenem.Zbylá olejovitá kapalina (chlorid kyseliny) byla rozpuštěna v malém množství etheru a za stálého míchání bylo po kapkách přidáno 25 ml koncentrovaného hydroxidu amonného /čicháni pokračovalo dalších 15 minut.Poté bvl9 reakční směs zfiltrována a promyta velkým množstvím studené vody. Po vysušení v sušárně při teplotě 1?3° -1SO°C byl získán 3,3-dithiopropionamid ve formě bílé pevné látky.

K roztoku tohoto smidu(28,8 mmolu) v acetonu (200 ml) byl přidán tri-n-butylfosfin(63,5 mmolu) poté .200 ml vody.Uvedená reakční 3měs byla míchána pri laboratorní teplotě po dobu 15 hodin.Poté byla reakční směs sa vakua zahuštěna, azeotropickou destilací odehnán přebytek toluenu a zbytek ve formě oleje byl smíchán s etherem.

Oddělená pevná látka byla odfiltrována, znovu rozpuštěna v methylenchloridu, roztok vysušen síranem horečnatým, zfiltrován a zahuštěn.

Pyl získán pevný produkt ofc.t. 100°-101°C.

- 53 (b) Příprava methyl 2-(2-karboxamidoethylthio)-2(2-dodecylfenyl) acetátu

K roztoku sloučeniny uvedené v Příkladu l(e) (1 mmolu) a sloučeniny uvedené v Příkladu 8(a )(1,33 mmolu) v methylenchloridu (10 ml) byl přidán triethylamin (1,5 mmolu) a vzniklá směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 48 hodin.Poté byla reakční směs promyta vodou, roztokem 5%ního uhličitanu draselného a vodou, vysušena s zahuštěna.

Po mechanickém rozmělnění s etherem byl získán produkt o ^.t.ll9° - 120°C.

(c) Příprava 2-(2-karboxamidoethylthio)-2(2-dodecylfenyl) octové kyseliny

K roztoku sloučeniny uvedené v Příkladu 8(b) (0,446 mmolu) v methanolu(5 ml) byl přidán roztok 3M uhličitanu draselného(5 ml) a tato směs byla míchána po dobu 48 hodin.Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna a pevný zbytek znovu rozpuštěn ve vodě. Poté bylo nastaveno pH zředěnou kyselinou orthofosforečnou tak, aby se vyloučil pevný zbytek,který byl vyextrahován do octanu ethylnatého,promyt vodou, vysušen a zahuštěn. Po mechanickém rozetření s petroletherem byl získán žádaný:produkt o b.t.117⁰ 119°C, hodnota -logKg = 5,8.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^C23^H37^NO3^S: Theorie: C 67,77, H 9,15, N 3,44 Analysa: C 67,89, H 9,09, N 3,51 f

- 54 Příklad 9

Příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-(2-dodecylfenyl) propanové kyseliny (a) Příprava t-butyl-3-hydroxy-3-(2-dodecylfenyl) propionátu

Za stálého míchání v atmosféře argonu byl při 20°C přidán roztok diethylaluminiumchloridu(54,7 mmolu) ku kaši ze zinkového prachu(74,5 mmolu) a katalytického množství bromidu mědného(2,5 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuránu(300 ml).Vzniklá směs byla ochlazena na 0°C v lázni chlazené směsí methanolled. Poté byl během 60 minut pomalu přidán při 0°C roztok t-butylbromacetátu(49,8 mmolu) a roztok sloučeniny uvedené v Příkladu l(c)(54,7 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuránu.Tato směs byla míchána po dobu 24 hodin a poté ponechána teplota samovolně vystoupit na lavoratorní teplotu. Ze směsi byl filtrací odstraněn zinek, směs byla zahuštěna, okyselena s 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována etherem.

Organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařehy tak, až vznikl pevný produkt, který po urychlené( flashů chromatografií za použití směsi 8%ního octanu ethylnatého v hexanu jako eluentu poskytl žádaný produkt.

(b) Příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-(2-dodecylfenyl) propanové kyseliny

Ku trifluoroctové kyselině(80 ml) vychlazené na 0°C v chladící lázni methanol-led byla přidána kyselina 3-merkaptopropionová(25,6 mmolu) a poté přidán roztok sloučeniny uvedené v Příkladu 9(a) (12,8 mmolu) v methylenchloridu(20 ml). Tato směs

- 55: byla míchána v atmosféře argonu při 0°C po dobu 24 hodin.Poté byla reakční směs zahuštěna,zbytek rozrozpuštěn v tetrachlormethanu a promyt vodou. Organická fáze byla vysušena síranem horečnatým a po jejím odpaření byl získán surový produkt, který po překrystslování z hexanu poskytl žádanou sloučeninu o ^.t.55-56°C.

Analysa sloučeniny sumárního vuorce C^^H^gO^S: Theorie: C 68,21, M 9,06, S 7,59 Analysa: C 68,01, H 9,03, S 7,35

P ř í k 1 ad 10

Alternativní příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3(2-dodecylfenyl) propanové kyseliny (a) Příprava t-butyl-3-(2-dodecylfenyl)propionátu

Sloučenina uvedená v Příkladu l(c) (32 mmolu) byla rozpuštěna v toluenu(50 ml) a za míchání byla v atmosféře argonu vychlazena v lázni se směsí ledu a vody ns 0°C.Poté byl přidán v jedné dávce t-butyl (triefynylfosforanýliden)acetát(32 mmolu). Tato směs byla poté zahřívána při 110°C po dobu 24 hodin. Toluen byl odpařen a vzniklý zbytek podkytl po urychlené ( flash) chromatografii za použití 6%ního octanu ethylnatého v hexanu jako eluentu žádaný produkt.

* (b) Příprava t-butyl-3-(2-karboxyethylthio)-3(2-dodecylfenyl) propionátu

V atmosféře argonu byl přidán k methanolu(200 ml) pomalu sodík(155,5 mmolu). Tato směs byla poté i

ϊ i

k jr

- 56 ochlazena na 0°C v lázni chlazené ledem a po kapkách přidána kyselina 3-merkaptoproionová(78 mmolu). Vzniklá směs byla míchána po dobu 30 minut a poté přidána po kapkách sloučenina uvedená v Příkladu 10 (a)(7,8 mmolu). Reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin a poté bylo rozpouštědlo odpeřeno.Zbytek byl vyjmut ledovou vodou a okyselen 10%ní kyselinou ortho-fosforečnou na pH 6,5.Produkt byl vyextrahován do octanu ethylnatého a spojené organické výtřepky byly vysušeny síranem hořečnatým,zfiltrovány a odpařeny.

Po urychlené(flash) chromatografií zbytku se směsí l%ního methanolu a l%ní kyseliny mravenčí v methylenchloridu jako eluentu byla získána žádaná sloučenina ve formě olejovíté kapaliny.

(c) Příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-(2-dodecylfenyl) propanové kyseliny

Ku sloučenině popsané v Příkladu 10(b)(5,6 mmolu) vychlazené v chladící lázni obsahující směs methanolu a ledu na minus 10°C byla přidána vychlazená kyselina trifluoroctová(10-15 ml). Po odpaření vznikla pevná látka, ze které po, překrystalizaci ze směsi diethylether/hexan byla získána žádaná sloučenina o 1b.t.55° - 56°C, identická s produktem získaným v Příkladu 9.

- 57 Příklad 11

Příprava 3-aza-4-oxo-7-thia-8-(2-dodecylfenyl) dekandiové kyseliny (a) Příprava di-(t-butyl)-3-aza-4-oxo-7-this-8(2-dodecylfenyl) dekandiétu

Směs sloučeniny uvedená v Příkladu 10(b)(1,3 mmolu) a methylenchloridu(4 ml) byla vychlazena v lázni se směsí methanol-led v stmosféře argonu na O°C.

K této směsi byl přidán t-butylester glycinu(l,3 mmolu) v methylenchloridu(4 ml) a 1,3-dicyklohexyl karbodiimid.Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs míchána po dobu 24 hodin. Poté byla reakční směs odfiltrována a zahuštěna.Po urychlené(flashů chromatografii zbytku na oxidu křemičitém( silica) za použití 20%ního octanu ethylnatého v hexanu jako eluentu byla získána žádaná sloučenina.

(b) Příprava 3-aza-4-oxo-7-thia-8-(2-dodecylfenyl) dekandiové kyseliny

Směs sloučeniny uvedené v Příkladu 11(a) (0,609 mmolu) a methylenchloridu(2,0 ml) byla vychlazena na 0°C v chladící lázni obsahující směs methanolu a ledu.Poté byla přidána kyselina trifluoroctová(70 ml) a směs byla míchána v atmosféře argonu po dobu 30 minut po dobu 6 hodin. P&é byla směs zahřívána po dobu 30 minut na 15°C a odpařena.Po urychlené ( flash) chromatografii získaného zbytku na oxidu kžemičitém( silica) za použitá 20%ního octanu ethylnatého v hexanu byla získána žádaná slou- 58 čenina o >.t. 64°-65°C, hočnota -logK- = 6,4.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^C26^H41^NO5^S: Theorie: C 65,10, H 8,62, N 2,92, S 6,68 Analysa: C 64,96, H 8,71, N 2,84, St.6,80

Příklad 12

Příprava 2-methy1-3-(2-karboxyethylthio)-3 (2-dodecylfenyl) propanové kyseliny (a) Příprava methyl 2-methyl-3-hydroxy-3(2-dodecylfenyl) propenoátu

K suspenzi tinkového prachu(l5 mmolu) a bromidu mědného(5 mmolu) v destilovaném tetragydrofuranu(l0 ml) byl přidán při teplotě 25°C diethylaluminiumchlorid.Vzniklá směs byla po dobu 5 minut míchána a potom ochlazena na 0°C v lázni se směsí methanolu a ledu.Poté byl k vychlazené suspenzi přidán po kapkách roztok sloučeniny uvedené v Příkladu 1 (c)(l0 mmolu) a methyl d,l,2-brompropionatu(l0 mmolu) V 10 ml tetrahydrofuránu.Vzniklá směs byla míchána při 25°C po dobu 3 hodin.Poté byla reakční směs zfil trována a filtrát promyt vodou, vysušen síranem hořečnatým a po odpaření byl získán žádaný produkt.

(b) Příprava methyl 2-methyl-3-(2-karboxvethylthio) -3-(2-dodecylfenyl)- propanoátu

K roztoku trifluoroctové kyseliny (15 ml) a kyseliny 3-merkapiopropionové(2,4 ml) byla přidána při O°C sloučenina uvedená v Příkladu 12(a).Reakční směs byla míchána po dobu W 3 hodin a poté odpařena·. Po urychlené(flash) chromatografií zbytku* na'oxi- 59 du křemičitémísilicaů za použití 20% octanu ethylnaté&o v hexanu jako eluentu získána směs erythroa threo-izomerů žádané sloučeniny.

(c) Příprava 2-methyl-3-(2-karboxyethylthio)-3(2-dodecylfenyl) propanové kyseliny

K roztoku 10%ního hydroxidu sodného(50 ml),methanolu (12 ml),ethylenglykoldimethyletheru(?) byla přidána směs izomerů sloučeniny uvedené v Příkladu 12(b)(93,9 mmolu).Vzniklá směs byla míchána při 25°C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na 0°C v chladící láz ni obsahující směs methanolu a ledu byla reakční směs okyselena kyselinou chlorovodíkovou na pH 3,5, ectrahována s diethyletherem a vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a odpařena.Vzniklá směs ίζοψθrů byla chormatografována urychlenou(flash) chromatografií na oxidu křemičitém( silica) za použití smě si 30% octanu ethylnatého v hexanu jako eluentu.

Byla získána směs threo- -a erythro-izomerů.

(4 í 1).

Analysa sloučeniny sumárního vzorce C^^H^qO^S: Theorie: C 68,77,H 9,23

Analysa pro izomer A(erythro): C 68,59,H 9,29 Analysa pro izomer B(three)^x//: C 68,3O,H 9,23

Hodnota -logKg izomeru A - 6,4_řizomeru B = 5,5.

x/ = stanovení bylo provedeno na základě následujícího odkazu: J.Canceill,J-J,Basseller a <. Jacques, Bull.Soc.Chim.,1967,1024.

- 60 Příklad 13

Příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl) fenyl/- propanové kyseliny (a) Příprava t-butyl 3-/2-(8-fenyloktyl)feny1/-3 hydroxypropanoátu

Ku kobovému zimku(8,8 mmolu) byl přidán za míchání po kapkách roztok sloučeniny uvedené v Příkladu 7(a) nebo T(b)(6,79 mmolu) v teřrshydrofuranu(7 ml) a trimethylborat(7 ml). P_n 5 minutách byl přidán najednou t-butyl^bromacetát(6,79 mmmolu) a vzniklá směs byla míchána po dobu 24 hodin.Poté byly přidány další 2 ml t-biitylbromacetátu a směs míchána při laboratorní teplotě po dobu 36 hodin.Poté byla reakční směs neředěna etherem, ochlazena na 0°C a za stálého míchání přidána po kapkách ledem vychlazená směs hydroxid amonný/voda/glycerol.Organická fáze byla promyta vodou a solankou, vysušena síranem hořečnatým a zahuštěna. P_o urychlené(flash) chromatografii na oxidu křemičitém( silica) a za použití směsi 5% octan ethylnatý/hexan byl získán žádaný produkt ve formě čiré bezbarvé olejovité tekutiny.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^27^38^3^: Theorie: C 78,98, H 9,33 Analysa: C 79,09, H 9,33 (b) Příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-fenyl oktyl)fenyl/- propanové kyseliny

Sloučenina uvedená· v Příkladu 13(a)(5,5 mmolu) byla rozpuštěna v methylenchloridu(25 ml) v ochranné

- 61 atmosféře argonu.Vzniklý roztok byl ochlazen na minus 15°C a přidána kyselina 3-merkaptopropionová (16,6 mmolu). P_oté byla přidána po kapkách během 30 minut kyselina trifluoroctová(25 ml). Reakční směs byla poté /chlazena na minus 15°C po dobu 30 minut a potom během 5 hodin ponechána teplota samovolně vystoupit na 0°C.Poté byla směs míchána po dobu 2 hodin a zahuštěna za vakua při 0°C. Zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu, promyt vodou až do neutrální reakce, vysušen a zahuštěn.Vzniklá olejovitá kapalina byla chřomatografována urychlenou(flash) chromatografii na oxidu lř®ičitém( silica) a promyta směsí 20%ního octanu ethyln8tého/hexanu/0,5% kyseliny mravenčí.Příslušné frakce byly spojeny, zahuštěny, vyjmuty do methylenchloridu,promyty vodou do neutrální reakce, vysušeny a zahuštěny.Olejovitá kapalina byla chormatografována urychlenou(flash) chrómetografií na oxidu křemičitém( silica) směsí 15% octanu ethylnatého/hexan/0,5% kyselina mravenčí jako eluentu.

Žádaný produkt byl získán ve formě olejovíté kapaliny, která( 1,1477 mmolu) byla rozmíchána během 20 minut s vodným uhličitanem dra se Iným (9,6 m],^2,86 9 mmolu).Vzniklý roztok byl poté míchán po dobu 1 hodiny při laboratorní teplotě a po urychlené( flash) chromatografii za použití reverzní fáze a eluce směsí acetonitril/voda(50 . 50) získána po následní lyofilizaci dvoJádraselná sůl o |l.t.270^oC( dec.).

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^C26^H32^S04^K-^{3/4 &}2° Theorie: C 58,67,H 6,34,S 6,02

Analysa: C 58,73,H 6,13,S 6,25

Dvojsodné,dvojhořečnaté a dvojvápenaté sole výše zmíněné sloučeniny lze připravit obecnými postupy.

- 62 Příklad 14

Příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-fenylokty1) -5-trifluormethylfenyl/propanové kyseliny (a) Příprava 2-(8-fenyloktyl)-5-trifluormethyl benzaldehydu

X roztoku 2-brom-5-trifluormethylbenzonitrilu(20,l6 mmolu) v methylenchloridu(50 ml) byl přidán v atmosféře argonu za laboratorní teploty po kapkách diiaonutylaluminiumhydrid(25 mmolu,25 ml hexanu). Výsledný roztok byl míchán po dobu 30 minut. Vzniklá reakční směs byla poté nažeděna etherem(50 ml), vychlezena ledem a otupena opatrným přidáním kyseliny chlorovodíkové(50 ml,3N).Ledová lázeň byla odstraněna a směs byla poté intenzivně míchána po dobu 15 minut.Organická fáze byla promyta solankou(5O ml)_ř Promíchána se síranem hořečnatým a aktivním uhlím a odpařena.Vzniklá olejovitá kapalina byla přečištěna destilací a získán 2-brom-5-trifluor methyl benzaldehyd, o b.t. 5O-55°C při 0,05 mmHg.

Směs této sloučeni.^ (16,24 mmolu),1-fenyloktal,7-diynu(19,54 mmolu), připraveného dle popisu v Příkladu 7(b),jodidu mědného(0,19 mmolu) a bis (trifenylfosfin)palladium(II)chloridu(0,34 mmolu) v triethylaminu(50 ml) byla zahřívána pod zúétným chladičem za refluxu v atmosféře argonu po dobu 30 minut. Poté byla reakční směs ochlazena a zfiltrována.Filtrát byl odpařen, vyjmut etherem(l00 ml), promyt s kyselinou chlorovodíkovou(50 ml,3N) a chloridem sod» ným a promýchán se síranem hořečnatým a aktivním uhlím filtraci a odpaření zbylá olejovitá kapalina byla přečištěna urychlenou(flashů chromatografií za

- 63 použití směsi 5% ether/hexan jako eluentu a získán

2-(8-fenyloktydiyn-l,7-yl)-5-triflmormethyl benzaldehyd ve formě plejovité kapaliny.

Roztok této sloučeniny (13,26 mmolu) v octanu ethylnatém(100 ml) byl promícháván s aktivním uhlím po dobu 30 minut a poté zfiltrován. Roztok byl potě třepán, za tlaku o,35MPa vodíku s 10% palladiem na aktivním uhlí(502 mg) po dobu 90 minut. Chromatografií reakční směsi na tenké vrtstvě byla zjištěna cca 50%ní redukce aldehydu na alkohol. Při reoxidaci alkoholu byl odfiltrován palladiový katalyzátor a přidáno 20g oxidu manganičitého. _xato směs byla míchána v atmosféře argonu za laboratorní teploty po dobu 18 hodin.

Po filtraci a odpaření byla získána olejovítá kapalina, která po přečištění urychlenou( flash) chro matografií( eluent směs 2% etheru/hexan)poskytla Žádaný produkt ve formě olejovíté kapaliny.

(b) Příprava t-butyl-3-/2-(8-fenyloktyl)-5(triflorme thylfenyl/-3-hydroxyprop8noátu

Dle postupu popsaného v Příkladu 13(a) byla slou čenina uvedená v Příkladu 14(a)(5,l mmolu) konvertována na produkt uvedený v nadpise.

(c) Příprava t-butyl 5-/2-(8-fenyloktyl)-5trifluorme thylf eny l/-3-methansulf onyloxypropanoátu

Sloučenina uvedená v Příkladu 14(b)(2,0 mmolu) byla rozpuštěna v ochranné atmosféře argonu v methylenchloridu(10 ml) a roztok byl ochlazen na minus lO°G.Poté byl přidán triethylamin(6,6 mmolu) a nato po kapkách methansulfonylchlorid(2,2 mmolu) v methylenchloridu(3 ml). Směs byla míchána za chladu po

- 64 dobu 30 minut a nalita do 3měsi led/voda/methylenchlorid,Oddělená organická fáze byla promyta vychlazeným roztokem hydroxidu amonného,vodou a solankou a vysušena. P^ jejím zahuštění byl získán žádaný produkt ve formě olejovíté kapaliny.

íd) Příprava t-butyl 3-/2-(8-fenyloktyl)-5triflňormethylfenyl/ propenoátu

V ochranné atmosféře argonu byla rozpuštěna sloučenina uvedená v Příkladu 14(c)(1,97 mmolu) v methylenchloridu(lO ml) a vzniklá roztok byl ochlazen na 0°C.Poté byl přidán po kapkách triethylamin(6,3 mmolu) v methvlenchloridu(5 ml) a směs ponechána stát po samovolném vystoupení teploty na laboratorní teplotu po dobu 18 hodin a poté nalita do směsi led/voda/ methylenchlorid. Oddělená organická fáze byla promyta vychlazeným roztokem chloridu amonného,vodou a solankou a po vysušení a zahuštění byl získán žádaný produkt ve formě olejovíté kapaliny.

Mlternativně lze při reakci sloučeniny uvedené v Příkladu 14(a) s t-butyl(trifenylfosforanyliden) acetátem získat sloučeninu uvedenou v Příkladu i4(d).

(e) Příprava t-butyl 3-(2-karboxyethylthio)-/2( 8-fenylokty1)-5-trifluormethylfenyl/propanoátu

Při použití postupu popsaného v Příkladu 10 (b) lze sloučeninu peřpsanou v Příkladu 14(d)(1,86 mmolu) konvertovat na výše jmenovaný produkt.

- 65 (f) Příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl) -5-trifluormethylfenyl/propsnové kyseliny

Zs použití postupu popsaného v Příkladu 10(c) byla sloučenina popsaná v Příkladu 14(e)(1,65 mmolu) hydrolyzována s kyselinou trifluoroctovou(6 ml) a poté po zpracování postupem popsaný^ v Pžíkladu 13 (b) získána požadovaná sloučenina ve formě plejovité kapaliny,která byla (1,16 mmolu)podobně zpracována s vodným uhličitanem draselným(2,9 mmolu). Po lyofilizaci byla získána dvojdraselná sůl.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^27^31^3^4^S,^2*

1/4 H₂0:

Theorie: C 54,84, H 5,37

Analysa: C 55,06, H 5_ř79

-66Příklad 15

Příprava 5-(2-karboxyethylthio)-5-(2-dodecylfenyl)

4-hydroxypentanové kyseliny (a) Příprava 2-dodecylbrcmbenzenu

V ochranné atmosféře argonu byl přidán k roztoku l-bromundekanu(0,34 molu) v acetonitrilu (88 ml) trifenylfosfin(O,37 molu) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem za refluxu po dobu 24 hodin. Poté se ponechala reakční směs samovolně vychladnout na laboratorní tepllotu a rozpouštědlo bylo odehnáno ve vakuu. Vzniklá olejovíta kapalina byla opět rozpuštěna v acetonitrilu(lOO ml) a poté přidán ether (1,2 litru).Poté byl ether dekantován a tato operace byla opakována 4x, až se z theru vyloučila pebná látka,která byla shromážděna,.promyta etherem a po vysušení na vzduchu poskytla fosfonicdrou sůl, která (16,2 mmolu) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu(66 ml) v ochranné atmosféře argonu, ochlazena na 0°C a během 10 minut přidán po kapkách roztok n-butyllithia (7,4 ml/, 2M v hexanu,16,2 mmolu). Vzniklý roztok byl míchán při 0°C po dobu 15 minut a potom během 10 minut přidán po kapkách roztok 2-brombenzaldehydu(l3,5 mmolu) tr tetrahydrofuranu(15. ml).Poté byla reakční směs míchána po dobu 15 minut a rozpouštědlo odehnáno ve vakuu.Po přidání etheru byl zbytek ponechán 18 hodin v klidu.Poté byla etherová fáze odfiltrována od zbytku gumovité konzistence, který byl 3x rozmíchán a etherem.Spojené etherové extrakty byly zahuštěny a po urychlené(flash) chromátografii na oxidu křemičitém( silica) za použití hexanu jako eluentu byla získána směs cis- a trans- 2-(l-dodecenyl)brombenzenu. Tato směs (5,57 mmolu) byla rozpuštěna

- 67 v toluenu(75 ml) a ethančlu(75 ml) a poté byl přidán katalyzátor tris(trifenylfosfin)rhodium chlorid (0,7g).Suspenze byla během 30 minut odvzdušněna argonem a za přítomnosti argonu byla po dobu 1 hodiny probublávána vodíkem.Poté byla směs hydrogenována při 0,35 MPapo dobu 6 hodin a nato ponechána stát za tlaku v atmosféře vodíku.Reakční smě3 byla poté po 2 hodiny třepána,atmosféra nasycena argonem a pevná látka byla odfiltrována.Filtrát byl zahuštěn a zbytek mechanicky rozmělněn v etheru a poté zfiltrován. Filtráte byl promíchán s aktivním uhlím,oxidem křemičitými silica) a zfiltrován. Po zahuštění filtrátu byl zbytek znovu rozpuštěn v hexanu a Rozmíchán s oxidem křemičitým.

Po zahuštění filtrátu byl získán žádaný produkt ve formě pevné látky.

(b) Příprava l-(2-dodecylfenyl)-l-hydroxy-2-propenu

Roztok sloučeniny uvedené v Příkladu 15(a)(6,15 mmolu) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán po kapkách v ochranné vrtsvě argonu ku šponám hořčíku(5,63 mmolu) a 2 ml tetrahydrofuranu.Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem za refluxu po dobu 1,5 hodiny, poté ochlazena a po kapkách přidán čerstvě předestilovaný akrolein(5,12 mmolu) v tetrahydrofuranu(5 ml). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem za refluxu po dobu 2 hodin, ochlazena a přidána ledem vychlazená 10%ní kyselina chlorovodíková. Po míchání po dobu 1 hodiny byly vzniklé fáze rodděleny a vodná fáze lx extrahována. Spojené extrakty byly vysušeny,zahuštěny 8 získaný produkt poskytl po urychlené(flash| chromatografii na oxidu křemičitém(silicay při použití směsi 10% octanu ethyl natého/hexanu jako eluentu bádaný produkt.

- 68 (c) |^ípravs ethyl 5-(2-dodecylfenyl)-E-4-pentenoátu

Sloučenina uvedená v Příkladu 15(b)(2,7 mmolu) byla rozpuštěna v triethylorthoacetátu(18,9 mmolu) a k tomuto roztoku byla přidána kyselina propionová (0,16 mmolu).P^té byla směs propláchnuta argonem a zahřívána po dobu 1,0 až 1,5 hodiny v olejové lázni (140°C).Ethanol vznikající při reakci byl oddestilován.Reakční směs byla zahuštěna a po urychlené(flash) chromatografii na oxidu kSřemičitém (silica) ajpoužití směsi 4% octanu ethylnatého/hexanu jako eluentu byl získán žádaný produkt.

(d) Příprava ethyl 5-(2-dodecylfenyl)-E-4,5epoxypentanoátu

V ochranné atmosféře argonu byla sloučenina uvedená v Příkladu 15(c) (1,28 mmolu) rozpuštěna v methylenchloridu, ochlazena na 10°C a za stálého míchání přidán po kapkách roztok kyseliny m-chlorper benzoové(1,50 mmolu) v methylenchloridu(7 ml).Tato reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin. Poté byl k reakční směsi přidán diethylether a organická fáze byla promyta roztokem 5%ního hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysušený organický extrakt ( nad síranem sodným) byl za vakua zahuštěn a získaný surový produkt poskytl po urychlené( flash) chromatografii n8 oxidu křemičitém( silica) za použití směsi 2% octan ethylnatý/ hexan jako eluentu žádanou sloučeninu.

- 69 (e) Příprava ethyl 5-(2-dodecylfenyl)-5 (2-karbmethoxyethylthio)-4-hydroxypentanoátu a jeho laktonu

K roztoku sloučeniny uvedené v Příkladu 15 (d) (0,695 mmolu) v methanoludO ml) byl přidán methyl3-merkaptopropionat(2,0 mmolu). Po 15 minutách byl přidán po kapkách roztok triethylaminu(2,75 mmolu) v methanolu a směs byla míchána v temnu a ochranné atmosféře argonu pár dobu 60 hodin. Reakční směs byla poté Z8 vakua zahuštěna a azeobropicky destilována s methylenchloridem. Po urychlené( flash) chromá tografii surového produktu na oxidu křemičitéip(silica) za použití směsi 15%ního octanu ethylnatého/ hexanu jako eluentu byla získána směs kaltonu a sloučeniny s rovným řetězcem( 2 j l).

(f) Příprava 5-(2-karboxyethylthio)-5-(2-dodecylfenyl) -4-hydroxypentanové kyseliny

Směs získaná dle postupu popsaného v Příkladu 15 (e) (0,6 mmolu) byla rozpuštěna v methanolu(4 ml) a přidán hydroxid sodný(3,0 mmolu) ve vodě(l ml).Tato směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin, zahuštěna a s kyselinou orthofosforečnou bylo pH upraveno na 4,0.Vzniklý produkt byl extrahován do etheru a vysušený extrakt poté zahuštěn.Zbylá olejovítá kapalina byla vyjmuta etherem a etherový roztok promyt vodou, nasyceným roztokem chloridu sod-r ného a vysušen síranem sodným.Organická fáze byla za vakua zahuštěna a zbylá Žádaná sloučenina získána ve formě olejovité’.;: kapaliny, hodnota .logKg = 6,2(lx aktivní,2x neaktivní, průměrná hodnota 2,07).

Analysa sloučeniny sumárního vzorce θ26^42θ5^^:

Theorie: C 69,29,H 9,39*, anályaa: C 69,25,H 9,00 .

-70P ř í k 1 ašd 16

Příprava 5-(2-dodecylfenyl)-4-&ydroxy-5-(l-methyl5-karboxy-2-imidazolylthio) pentanové kyseliny (a) Příprava ethyl 5-(2-dodecylfeny1)-5-(1-methyl5-karbme thoxy-2-imidazolylthio)-4-hydroxypentanoátu a jeho laktonu

V ochranné atmpsféře argonu byl při laboratorní teplotě přidán po kapkách a za stálého míchání roztok l-methyl-5-kerbmethoxy-2-thio-imidazolu (1,71 mmolu) v triethylaminu(0,32 mmolu) 8 methanolu(25 ml) ku sloučenině popsané v Příkladu 15(d)(0,9 mmolu)»Poté byla reakční směs míchána po dobu 60 hodin, zahuštěna va/ vakuu a azeotropicky destilována s methylenchloridem. Po urychlené(flash) chromatografii surového produktu na oxidu křemičitém(silicaů za použití směsi 10%ního octanu ethylnatého/hexanu jako eluentu spostupně se zwšující koncentra na 25%ní octan ethylnatý/hexan, získána směs laktonu a sloučeniny s rovným řetězcem.

(b) Příprava 5-(2-dodecylfenyl)-4-hydroxy-5(l-methyl-5-karboxy-2-imidazolylthio)pentanové kyseliny

Směs sloučeniny uvedené v Příkladu 16(a)(0,7 mmolu)byla rozpuštěna v methanolu(8 ml) a za stálého míchání byl po kapkách přidán roztok hydroxidu sodného (0,143g v 1,5 ml vody).Tato směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin a poté zahuštěna za vakua. P_o úpfcavě pH na 4,0 s 10%ní kyselinou orthofosforečnou byl produkt extrahován do směsi ether/octan ethylnatý.Organická fáze byla promyta vodou,nasyceným rozto&em chloridu sodného a

- 71 vysušena síranem sodnýip. Organická rozpouštědla byla ve vakuu odstraněna a po azeotropické destilaci zbytku s etherem získán žádaný produkt ve formě pevné látky, . 79^ - 82°0, hodnota -logKg = 5,9.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^2S^H42^N2°5^S*¹/²~2θ* Theorie: C 63,73, H 8,21, N 5,31

Analysa: 0 63,68, H 7,95, N 5,30

Příklad 17

Příprava 5-(2-karboxyethylthio-5-(2-dodecylfenyl) pentanové kyseliny (a) Příprava 6-(2-dodecylfenyl)-tetrahydro-4K -pyranonu

Ku Grignardovu činidlu připraveného ze sloučeniny popsané v Příkladu 15(a)(6,15 mmolu) a hořčíku(5,7 mmolu) v tetrahydrofuranu, vychlazeném na minus 78°C byl přidán po kapkách triisopropoxidtitaniumchlorid (5,6 mmolu) v hex9xiu( titanové reagens bylo připraveno titanium(IV)tetraisopropoxidu a chloridu titaničitého).Reakční směs byla ponechána samovolné vytemperovat na laboratorní teplotu a meziprodukt s titanem byl při uvedeno teplotě 10 minut míchán.Poté byla směs ochlazena na minus 15°C a po kapkách přidán roztok methyl-5-oxovalerátu(5,1 mmolu) v tetrahydrofuranu. Re akční směs byla míchána při laboratorní teplotěnpo doou 2 hodin a poté rozmíchána ve směsi led/10%ní kyselina unlorovodíková. Po přidání etheru byla organická fáze promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysušená organická

- 72 fáze byla zahuštěna a po urychlené(flash) cnromatografii surového produktu na oxidu křemičitémísilica) za použití směsi l%ní aceton/methylenchlorid neuo samotného methylenchloridu jako eluentu, byl izolován příslušný lakton.

(b) Příprava 5-(2-ksrboxyethylthio)-5-(2-dodecylfenyl) pentanové kyseliny

Směs sloučeniny uvedené v Příkladu 17(a) (0,5 mmolu), kyseliny 3-merkaptopropionové(0,5 ml) a jodidu zinečnatého(0,05 mmolu) v 1,2-dichlorethanu(l5 ml) byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 3 dnů. Poté byla reakňí směs rozmíchána s ledem vychlazenou vodou a nažeděna tetrachlormethanem (85 ml).Oddělená organická fáze po promytí tetrachlorme thanem,. vysušení síranem hořečnatým a odpaření poskytla žádaný produkt ve formě olejovité kapaliny, hodnota -logKg =5,5.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce C₂₆H₄₂O₄S:

Theorie: C 69,29, H 9,39 Analysa: C 69,06, H 9,29

Příklad 18

Příprava 5-(2-dodecylfenyl)-5-(l-methyl-5-karboxy2-imidazolylthio)pentanové kyseliny

Směs sloučeniny uvedené v Příkladu 17(a)(0,51 mmolu) a l-methyl-5-karbmethoxy-2-thioimidazolu/0,55 mmolu) v kyselině trifluoroctové(15 ml) byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin.Reakční směs byla odpařena a zbytek vytřepán mezi ledovou vodu a methylenchlorid.Vodná fáze byla oddělena a extrahována s methylenchloridem. Ze spojených výtřepků byla po vysušení síranem hořečnatým a odpaření získána 5-(2-dodecylfenyl)-5-(1-methyl-5-karbmethoxy-2-imidazolylthio)-pentanová kyselina, '-“-ento meziprodukt ve formě methylesteru byl po přečištění urychlenou( flash) chromatografií na oxidu křemičitém ( silica) se směsí 30% octanu ethylnatého v hexanu a 0,4% kyseliny mravenčí jako eluentu hydrolyzován 3 10%ním hydroxidem sodným(2 ml) a s 15 ml 4O%ního hydroxidu sodného (5 kapek) v methanolu po dobu 18 hodin.Poté byla reakční směs okyselena s 3N kyselinou chlorovodíkovottyextrahována s methylenchloridem. Po vysušení síranem hořečnatým á a odpaření byl získán žádaný produkt ve formě olejovité kapaliny, hodnota -logKg = 5,2.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce 9 28¾ 2®2θ4^*

H₂G:

Theorie: C 65,72,H 8,47, N 5,47

Analysa: C 65,62,38,21, N 4,92

Příklad 19

Příprava 2-(Karboxymethylthio)-2-(2-undecyloxyfenyl) octové kyseliny (a) Příprava 2-undecyloxybenzaldehydu

K míchané suspenzi hydridu sodíku(l0,0 mmolu), která byla předem promyta petroletherem byl na «4x molekulárním sítě sušeným dimethylformamidem(10 ml) přidán po kapkách roztok salicylaldehydu(lO,1 mmolu) v dimethylformamidu( 1 ml), poté undecylbromid fl0,0 mmolu) a směs míchána v atmosféře dusíku při laboratorní

- 74 teplotě po dobu 16 hodin. Poté byla reakčmí směs převedena do hexanu(50 ml) 8 promyta 10%ním hydroxidem sodnými 2 x 50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného(50 ml).Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem horečnatým a přidáno aktivní uhlí.Po odehnání těkavých složek byla získána bezbarvá kapalina, ze které byl po přečištění urychlenou(flash) chromatografií na silikagelu a za použití směsi 2% ního octanu ethylnatého v hexanu jako eluentu získán žádaný produkt ve formě olejovíté kapaliny. Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^]_q^2S^2^:

Theorie: C 7S,21, analysa: C 77,92, H 9,95.

(b) Příprave 2-(karboxymethylthio)-2-(undecylpxyfenyl) octové kyseliny

Za použití obecných postupů uvedených v Příkladu l(d)-l(f) byla sloučenina uvedená v Příkladu 19 (a) konvertována na žádaný produkt.

Následující sloučeniny lze připravit dle obecných, výše popsaných postupů z příslušného substituovaného hydroxybenzalčehydu a příslušného slkylhalidu:

2-(karboboxymethylthio)-2-(2-nonyloxyfenyl)octová kyselina

2-(karboxyme thylthi o)-2-(5-me thoxy-2-unde cyloxyfeny1) octová kyselina

2-(karboxyme thylthi o) -2- (5-brom-2-unde cyloxyf enyl) octová kyselina a

2-(karboxyme thylthi o)-2-(5-nitro-2-unde cyloxyfenyl) octová kyselina

Kyselinu 2-(karboxymethylthio)-2-(2-undecylthiofenyl) octovou lze připravit z 2-undecylthiobenzeldehydu.

- 75 Příklad 20'

Alternativní příprava meziproduktů slkoxybenzsldehydu (a) Příprava 2-undecyloxybenzeldehydu

Směs salicylaldehydu(lO,15 mmolu),undecylbromidu(lO,3 mmolu) a uhličitanu draselného(ll,7 mmolu) v dimethylformamiduílO ml) se zahřívá po dobu 1 hodiny na 100°C s potom ochladí. Reakční směs se převede do hexanu a promyje 5%ním hydroxidem sodným a solankou. Po promáchání s bezvodým síranem sodným a aktivním uhlíigj se těkavé složky odstraní ve vakuu a po přečištění zbytku urychlenouí flash) chromatografií se získá žádaný produkt»

Příklad 21

Příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(1-dodecyn-lyl )f enyl/- propanové kyseliny (a) Příprava 2-(1-dodecyn-l-yl- benzaldehydu

Zahříváním směsi 2-brombenzaldehydu(lO,O5 mmolu), 1-dodecynu(12,03 mmolu),jodidu mědného(0,ll mmolu) a bis(trifenylfosfin)palladiumchloridu(0,20 mmolu) v čerstvě předestilovaném triethylaminu(30 ml) pod zpětným chladičem za refluxu po dobu 1 hodiny vznikla bílá sraženina.Reakční směs hýla ochlazena a zfiltrována. Za sníženého tlaku byl filtrát odpařen k suchu^jrozpuštěn v diethyletheru(50 ml) a promyt solankou(5O ml).Po promíchání roatoku s bezvodým síraam horečnatým a aktivním uhlím byla získána olejovitá kapalina,která po přečištění urychlenou (flash) chromatografií(2% diethylether/hexsn^L poskytla žádaný produkt.

- 76. (b) Příprava 3-(2-karboethoxyethylthio)-3-/2(l-dcdecyn-l-yl.)fenyl/ propanové kyseliny

Za použití obecných postupů popsaných v Příkladu 13 byla sloučenina popsaná v Příkladu 21(a) koncertována na žádaný produkt.

Příklad 22

Příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(6-febylhexyloxy) fenyl/-propanové kyseliny (a) Příprava 2-(6-fenylhexylocy)benzaldehydu

Roztok 6-fenylhexanové kyseliny(19,8 mmolu) v 5 ml tetrahydrofuranu vysušeném na molekulárním sítu byl redukován při 0°C diboranem v tetrahydrofuranu (30 ml,29,1 mmolu) po dobu 4 hodin.Byl získán 6fenylhexanol. Ku ledem vychlazenému roztoku hexanclu( cca 19,8 mmolu) a tetrabrommethanu(3(21,98 mmolu) v methylenchloridu(50 ml) byl přidán trifenylfosfán (22,30 mmolu) v methylenchloridu(50 ml) a vzniklý roztok byl míchán po dobu 2,5 hodiny,Po odehnání těkavých složek, vyjmutí zbytku etherem(100 ml) a ochlazení ledem byl roztok zfiltrován. Filtrát byl odpařen a po destilaci poskytl 6-fenylhexylbromid ve formě olejovité kapaliny. Směs bromidu(8,00 mmolu), salicylaldehydu(8,19 mmolu) a uhličitanu draselného^,33 mmolu) v dimethylformamidu(10 ml) byla vyhřátá na 100°C a při této teplotě byla udržována po dobu 1 hodiny.Ochlazená reakční směs byla vyjmuta do hexanu(50 ml) a promyta s 5%ním hydroxidem sodným (50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného(5O ml).

Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a přidáno aktivní uhlí.Odparek ve formě

- 7T bezbarbé olejovíté kapaliny byl přečištěn urychlenou (flash) chromatografií přes silikagel za použití směsi 5%ního octanu ethylnatého v hexanu jako eluentu . žádaný produkt byl získán ve formě olejovíté kapaliny. Analysa sloučeniny sumárního vzorce 0_Ί^Η₂₂0₂:

Theorie: C 80,82, H 7,85, analysa: C 80,62, H 7,72.

(b) Příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(6-fenyl hexyloxy)fenyl/ propanové kyseliny

2a použití obecných postupů uvedených v Příkladu 13 byla sloučenina uvedená v Příkladu 22(a) konvertována na žádaný produkt.

Příklad 23

Příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(12,12,12 trifluordodecyl)fenyl/ propanové kyseliny (a) Příprava 2-(l2,12,12-trifluordodecyl)benzaldehyd'ti

Za použití postupů uvedených v Příkladu l(a) a (c) byl 12,12,12-trifluordodecylmagnesiumbromid( z 29,19 mmolu 12,12,12-trifluordodecylbromidu a 25,71 mmolu hořčíku) reagován s 2-(2-methoxyfeny1)-4,4dimethyloxazolinem(20,17 mmolu) v tetrahydrofuránu a získán 2-/2-(12,12,12-trř-ffluorjádodecyl)-fen.yl/4,4-dimethyloxazolin. Oxazolin(l4,39 mmolu) byl konvertován na jodmethylátovou sůl a po redukci tetrahydroboritaném sodným (13,43 mmolu) byl získán žádaný produkt ve formě olejovíté kapaliny.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^19^27^3^^:

Theorie: C 69,49, H 8,29J analysa: C 69,14,H 8,31

- 78 /12,12,12-trifluordodecylbromid byl připraven za tlaku při 125°C reakcí 12-bromdodekanové kyseliny s přebytkem fluoridu siřičitého probíhající po dobu 10 hodin/.

(b) Příprava 3-(2-ksrboxyethylthio)-3-/2-(12,12,12trif luordodecyl)f enyl/ propanové kyseliny

Za použití obecných postupů uvedených v Příkladu 13 byla sloučenina popsaná v Příkladu 23(a) kon vertována na žádaný produkt.

- 79 Příklad 24

Příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-cyklohexyl oktyl)fenyl/ propanové kyseliny (a) Příprava 2-(S-cyklohexyloktyl)benzsldehydu

K ledem vychlazenému roztoku l-hexynu(49,ó mmolu) v čerstvě předestilovaném tetrahydrofuranu (50 ml) obsahujícím stopy trifenylmethanu bylo po kapkách přidáno n-butyllithium v hexanu(49,5 mmolu). Cca 10 minut po skončení přidávání n-butyllithia byl přidán molekulárním sítem vysušený hexamethylfosforamid (57, 5 mmolu) a roztok byl míchán po dobu 10 minut. Poté byl přidán roztok 2-cyklohexylethylbromidu(51,3 mmolu) v tetrahydrofuranu(10 ml) a po samovolném vystoupení teploty reakční směsi na laboratoř ní teplotu byle směs míchána po dobu 3 hodin. Poté byla reakční směs vyjmuta etherem(lOO ml) a promyta vodou(3 x lOOml) a roztojem chloridu sodného(100 ml). Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena tak, až vznikla olejovítá kapalina, která byla přečištěna urychlenou(flash) chromatografií a získán 1-cyklohexylokt-3-yn.

Fo reakci této sloučeniny (20,8 mmolu) s hydridem draslíku(36,8 mmolu) V propylendiaminu byl získán izomerický 8-cyklohexyiokt-1-yn ve formě olejovité kapaliny.

Směs obsahující/ 2-brombenzaldehyd(12,59 mmolu), 8-cyklohexylokt-1-yn(l4,87 mmolu),jodid mědný(0,17 mmolu) a bis(trifenylfosím)palladium(ll) chlorid byla zahřívána za x-efluxň pod zpětným chladičem v atmosféře argonu po dobu 1ψ5 hodiny.Poté byla reakční směs ochlazena,zfiltrována a filtrát odpařen.

- 80 Získaný zbytek byl rozpuštěn v etheruClOO ml),promyt s 3N kyselinou chlorovodíkovou(50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného(50 ml) a poté vysušen nad axraxx bezvodým síranem horečnatým a aktivním uhlím, rcoztok byl odpařen až zbyla olejoví tá kapalina,která byla přečištěna urvchlenou(flash) chromatcgrafií(2S ether/hexan) s získán 2-(8-cyklohexyl-1oktynyl)benzaldehyd ve formě olejovité kapaliny. Tento benzaldehyd (10,22 mmolu) poskytl po hydrogenaci s 10%ním palladiem na aktivním uhlí v octanu ethylnatém a po chromatografií(3%ní ether/hexan) požadovaný produkt ve formě olejovité kapaliny.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^21^32^¹ Theorie: C 83,94, H 10,73

Analysa: C 82,70, 82,53, H 10,49, 10,68 (b) Příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-cyklo hexyl-oktyl)fenyl/ propanové kyseliny

Za použití obecných postupů popsaných v Příkladu 13 byla sloučenina popsaná v Příkladu 24(a) konvertována na žádaný produkt.

Příklad 25

Příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(11 -dodecynyl) fenyl/ propanové kyseliny (a) Příprava 2-(H-dodecynyl)benzaldehydu

Kpoztcku trimethylsilylacetylenu(66,6 mmolu) v tetrahydrofuranu(25 ml) vychlazeném na minus 15°C tylo v atmosféře argonu přidáno po kapkách po kapkách n-butyllithium(25,6 ml,2,6M v hexanu). Výsledný roztok byl míchán po dobu 15 minut a přidán hexamethylfosforamič(25 ml). Po 15 minutovém míchání byl roztok dále ochlazen až na minus 78°C a poté přidán najednou 1,10-dec.yl dibromid(66,6 mmolu) v tetrahydrofuranu(l50 ml). Poté se ponechala reakční směs vytemperovat na laboratorní teplotu a nato nalita do směsi led/voda/ether. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena a zahuštěna. Po přečištění zbylého produktu urychlenou (flash) chromatografií (sloupec oxidu křemičitého (silica), eluce hexanem) byl získán 12-trimethylsilyl11-dodecynylbromid. Tato sloučenina(26,15 mmolu) v tetrahydrofuranu(50 ml) byla přidána'ku kovovému hořčíku ve formě třísek (22,35 mmolu) a k takto připravenému Grignardovu činidlu byl přidán 2-(2-methoxyfenyl) -4,4-dimethyloxazolin(l4,9 mmolu) v tetrahydrofuranu(30 ml). Roztok byl poté míchán v atmosféře argonu po dobu 18 hodin, ochlazen a po kapkách byl přidán vodný chlorid amonný. Poté byla reakční směs naředěna vodou a etherem a organická fáze vysušena a odpařena.

Byl získán produkt, který po přečištění urychlenou( flash| chrometografií poskytl 2-(trimethyl silyl 11-dodecynylfenyl)-4,4-dimethyloxazolin.Roztok této sloučeniny (7,36 mmolu) v methyljodidu(25 ml) byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Po, odpaření těkavých složek ve vakuu byl získán polotuhý 2-(l2-trimethylsilyl 11-dodecy nylfenyl)-3',4,£-trimethyloxazoliniumjodid. K vvchla(Ó°C) zenému roztoku této sloučeniny (6,56 mmolu) v merhanolu(30 ml) byl po částech přidán tetrshydroboritan sodný(7,30 mmolu). Seakční směs byla míchána po dobu 30 minut a potom vysrážena s roztokem hydroxidu sodného.Vzniklý produkt byl vyextrahován do ethe ru, vysušený extrakt zahuštěn a zbylá olejovitá kapalina byla rozpuštěna v acetonu(50 ml). Poté hýla přidána kyselina chlorovodíková(10 ml,3N) 8 směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin. Aceton byl ve vakuu odehnán a zbytek roztřepán mezi vodu a ether. Organická fáze byla vysušena a zahuštěna .Získaný produkt poskytl po přečištění urychlenou ( flash) chromatografii 2-(l2-trimethylsilyl 11-dodecynyl) benzaldehyd ve formě olejovité kapaliny. Uvedená sloučenina (2,86 mmolu) byla rozpuštěna v methanolu(lO ml) v atmosféře argonu a přidáno lOOmg uhličitanu draselného. Poté byla směs míchána při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin a rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v-methylenchloridu a roztok promýt 5%ním roztokem hvdrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou.

Vysušený roztok -poskytl po zahuštění žádaný

2-( 11-dodec|-nyl)benzaldehyd ve formě olejovité kapaliny.

(b) Příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2(11-dodecynyl)fenyl/ propanové kyseliny

2a použití obecné metody popsané v Příkladu 12 byla sloučenina uvedená v Příkladu 25(a) konvertována na žádaný produkt.

- 83Příklad 2δ

Příprava 4-thia-5-(2-dodec/lfenyl)-5-(tetra zol-5-yl) pentanové kyseliny (a) Příprava 2-dodecylbenzoové kyseliny

Roztok obsahující lithioisopropýlamid(0,l molu) byl připraven při 0°C reakcí roztoku diisopropylaminu(l4,l ml,0,1 molu) v tetrahydrofuranu(200 ml) s n-butyllithiem(41,2 ml roztoku 2,43M,O,1 molu) za míchání po dobu 5 minut.K této 3měsi byl přidán roztok kyseliny o-toluylové(6,8g,0,05 molu) v tetrahydrof uranu (50 ml). Pq,odstavení ledové lázně byl intenzivně červený zbarvený roztok míchán po dobu 30 minut a poté pomalu napipetován při minus 20°C do roztoku undecylbromidu(ll,8g,0,05 molu) v tetrahydrof ursnu( 50 ml). Po této, operaci byla chladící lázeň odstavena a roztok míchán po dobu 30 minut. Po přidání malého množství vody byla většina tetrahydro furanu odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl nslit do vody, okyselen s 3H kyselinou chlorovodíkovou a vytřepán do etheru. Po vysušení a odpaření etheru byl získánýzzbytek překrystalován z acetonitrilu a poté z hexanu a tak získán žádaný produkt.

t (b) Příprava 2-dodec7lbenzyl alkoholu

Roztok sloučeniny popsané v Příkladu 26(a) (19,Og, 66 mmolu) v etheru(200 ml) byl při 0°C za míchání přidán k řídké suspenzi tetrahydrohlinitanu lithného(2,5g,66 mmolu) v etheru^JgO ml).Ledová lázeň byla odstavena a reakční směsyĚŤchána další

- 84 2 hodiny. Po opatrném přidání ( 2,5 ml) vody byl přidán 10%ní roztok hydroxidu sodného(3,75ml) s 6,25 ml vody. Pevná látka byla odfiltrována,filtrát odpařen a po překrystslování surového zbytku z acetonitrilu byl získán žádaný produkt.

(c) Příprava 2-dodec/lbenzylnitrilu

Roztok sloučeniny popsané v Příkladu 26(b) (ll,7g,42 mmolu) ve směsi methylenchloridu(300 ml) a pyridinu(5,l ml,63 mmolu) byl při 0°C pomalu reagován s thionylchloridem(7,5g,63 mmolu). Po odstavení ledové lázně byla směs míchána cještě po dobu 4 hodin.Rozpouštědla byla odpařena a zbytek vyjmut do etheru. P& promytí etheru s vodou, vysušení a odpaření byl získán surový 2-dodecylbenzylchlorid.

Surový produkt byl rozpuštěn v dimethylformamidu(20 ml) a přidán k vychlazené;. -(0°C) suspenzi kyanidu draselného(4,13g,63 mmolu) v dimethylformamidu(50 ml). Po odstavení ledové lázně byla reakční směs nepřetržitě míchána při 23°C po dobu 18 hodin a poté ještě 30 minut při 95°C.Nsto byla reakční směs nalita na led a extrahována s etherem.Extrak byl promyt vodou, vysušen a odpařen. Po překrystslování zbytku z methanolu byl získán žádaný produkt.

(d) Příprava 5-(2-dodecýlbenzyl)tetrazolu

Směs sloučeniny popsané v Příkladu 26(c)(4,0g) 14 mmolu), azidu sodného(5,48g,84 mmolu) a chlorid du amonného(4,5g,83 mmolu) v dimethylformamidu(5O ml) byla vžř atmosféře argonu zahřívána při 135°V po dobu 30 hodin.Poté byla směs ochlazena, nalita do vody A100 ml), okyselena s koncentrovanou kyselinou

- 85: chlorovodíkovou a extrahována s etherem. Výtřepky byly několikráte promyty vodou, vysušeny a odpařeny.

Po překrystslování surového produktu z acetoninitrilu byl získán žádaný produkt.

(e) Příprava methyl 4-thia-5-(2-dodecýlfenyl-5-yl) pentanoátu

Roztok diisoprop.y laminu (0,85 ml,6,1 mmolu) v tetrahydrofuranu(10 ml) byl při 0°C reagován s nbutyllithiem( 6,1 mmolu). Po 5 minutách byl přidán roztok sloučeniny popsané v Příkladu 26(d)(l,0g,

3,05 mmolu) v tetrahydrofuranu(5 ml). Intenzivně žlutě zbarvený roztok byl po dobu 30 minut míchán a poté vychlazen na minus 78°C a přidán roztok 2ksrbme thoxy e thyl-p-1 oluen-thiosulf onátu (Ó, 84g ,3,05 qjmolu) v tetrahydrofursnuí5 ml). Roztok byl poté zahřát na 23°C, míchán po dobu 30 minut a nalit do vody (100 ml). Směs byla okyselena s 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována s octanem ethylnatým. Výtřepek byl.promyt vodou a 1N kyselinou chlorovodíkovou, vysušen a odpařen. Po chromatografií surového produktu na silikagelu za použití směsi hexan/ ocáan ethynatý( 7:3) jako eluentu byl získán žádaný produkt.

Výše použitý 2-karbmethoxyethylůp-toluenthio sulfonat byl.získán reakcí roztoku di-2-karbmethoxy ethyldisulfidu(6,66g,.28 mmolu) v acetonu(200 ml s roztokem dusičnanu stříbrného (4,76g,28 mmolu) ve vodě(20 ml) a následnou reakcí roztoku p-toluluen sulfinátu sodného (6,0g,28 mmolu) v horké vodě(60 ml). Po míchání po dobu 1 hodiny byla reakční směs zfiltrována, filtrát zahuštěn a vytřepán s octanem ethylnatým. Extrakt byl promyt s vodou, vysušen a po odpaření poskytl žádaný sseaá&tafe thiosulfonat.

- S6 (f) Příprava 4-thia-5-(2-dcdec^lfenyl)-5-(tetrazol-5-yl) pentanové kyseliny

Roztok esteru, jehož'příprava je popsána v Příkladu 26 (e) (l20mg,0,27 mmolu) v methanolu(3 ml) byl zředěn vodou(6 ml). K výsledné suspenzi byl přidán 10%ní roztok hydroxidu sodného(0,5 ml) a čirý roztok byl míchán při 23°C po dobu 11 hodin. Poté byla přidána voda(5 ml), roztok byl okyselen s 3N kyselinou chlorovodíkovou a vytřepán octanem ethylnatým. Výtřepek byl vysušen a odpařen.Po chromatografii surového produktu na silikagéiu a eluci zs xx použití směsi octan ethylnatý/hexan/octová kyselina (50 : 50 : 0,5) byl získán žádaný produkt.

Struktura byla potvrzena údaji nukleární magnetické rezonance a hmotnostní spektrometrií.

- 87 Příklad 27

Příprava 4-thia-5-(2-dodecýlfenyl)-5-karboxanid pentanové kyseliny (a) Příprava 2-(2-dodecylfenyl) octové kyseliny

Roztok sloučeniny popsané v Příkladu 26(c)(5,4 g,19 mmolu) a hydroxidu sodného(4,0g,0,1 molu) ve vodě(20 ml) a ethanolu( 60 ml) byl zahříváh za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Poté byla přidána voda(100 ml) a směs zfiltrována. Filtrát byl okyselen 3N kyselinou chlorovodíkovou a výsledná pevná látka byla vytřepána do octanu ethylnatého.Extrakt byl vysušen a po odpaření posktl žádaný produkt.

(b) Příprava 2-(2-harbmethoxyethylthio)

-2-( dodecylfenyl) octové kyseliny

Roztok diisopropylaminu(4,6 ml,33 mmolu) v tetrahydrofuranu(40 ml) byl reagován při minus 20°C s n-butyllit$iem(36 mmolu).Po 5 minutách byla teplota zvýšena na 0°C a přidán roztok sloučeniny popsané v Příkladu 27(a)(5,0g,16,4 mmolu) ve směsi tetra§ydrofuranuílO ml) a hexamethylfosforamidu(5 ml). Po míchání po dobu 1 hodiny byl vzniklý roztok pomalu přidán k roztoku 2-karbmethoxyethyl-p-toluenthiosul fonátu(5,98g,16,4 mmolu) v tetrahydrofuranu(30 ml) při minus 78°C. Po 30 minutách bylo přidáno k vychlazené reakční směsi 200 ml vody a reakční směs byla zahřáta na 23°C,okyselena s 3N kyselinou chlorovodíkovou a vytřepána s octanem ethylnatým.Výtřepky byly promyty vodou, s IN kyselinou chlorovodíkovou, vysušeny a odpařeny. Surový zbytek byl chromá88 tografován na silikagelu za použití směsi hexan/octan ethylnatý/ kyselina octová(80 : 19,5 : 0,5). žádaný produkt byl získán ve formě olejovíté kapaliny.

(c)Příprava 2-(2-karbme thoxye thy 1 thio)-2-(d ode cy1 fenyl) acetylchloridu

Roztok sloučeniny popsané v Příkladu 27 (b) (500 mg,1,18 mmolu) v methylenchloridu byl za laboratorní teploty promíchán v atmosféře argonu, přidán exalylchlorid(0,114 ml,1,3 mmolu) a poté pyridin(0,01 ml,0,12 mmolu).Vzniklá reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 30 minut a po odstranění tozpouštědla byl získán žádaný produkt.

(d) Příprava methyl-4-thie-5-(2-dodecylfenyl)-5karboxamid^entanoátu

Ku sloučenině popsané v Příkladu 27(c)(330mg, 0,75 mmolu) míchané v atmosféře argonu v ledem chlazené lázni byl přidán koncentrovaný hydroxid amonný (2 ml) a tato směs byla míchána po dobu 15 minut.Poté byla reakční směs naředěna vodou, vytřepána s octanem ethy’ lnatým, vysušena s bezvodým síranem sodným a tfiltrována. Po odpaření byl získán žádaný produkt.

- 59 (e) Příprava 4-thia-5-(2-dodecylfenyl)

- 5- karboxamidopentanové kyseliny

Sloučenina popsaná v Příkladu 27(d) (256mg, 0,61 mmolu) byla rozpuštěna v methanolu a míchána sr atmosféře argonu při 0°C. Poté byl po kapkách přidán IN roztok hydroxidu sodného(l,8 ml,1,8 mmolu), ledem chlazená lázeň byla odstavena a sijjěs míchána při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin. Methanol byl odpařen a zbytek ochlazen v ledové lázni,okyselen zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vytřepán s octanem ethylnatým,zfiltrován a odpařen. Po překrystalování surového produktu ze směsi octsn ethylnatý/hexsn byl získán žádaný produkt o b.t.99°-100,5°C, hodnota -logKg = 5,1.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^C23^H37^NO3^S: Theorie: C 67,77, H 9,15, N 3,44 Analysa: C 67,83, H 9,17, N 3,04

Příklad 28

Příprava 2-(2-dodecylfenyl)-5-sulfo-3-thiopentanové kyseliny (a) Příprava methyl 2-(2-dodecylfenyl)5- sulfo

3-thiapentanoátu

Sloučenina popsaná v Příkladu l(e) (O,75g,

2,13 mmolu) byla v atmosféře argonu rozpuštěna v methylenchloridu(5 ml) a přidán triethylamin(0,41 ml,

2,98 mmolu) a poté thioethylsulfonat sodný(0,49g,

2,98 mmolu). Dále byl přidán dimethylformamid(7 ml) a směs ponechána po dobu 72 hodin v klidu.Poté byla reakční směs nalita do ledem vychlezené směsi 3N kvselina chlorovodíková/octan ethylnatý. Oddělená organická fáze byla promyta vodou ao neutrálního pH a a poté roztokem chloridu sodného,vysušena.

Fo zahuštění byl získán žádaný produkt.

(b) Příprava 2-(2-dodecylfenyl)-5-sulfo-3-thiapentsnové kyseliny

Sloučenina popsaná v Příkladu 2S(a) (O,37g,

0,8 mmolu) byla rozpuštěna v methanolu(4 ml) a po kapkách přidán roztok hydroxidu sodného(O,128g v

1,5 tni vody). Pbté byla směs míchána při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin, methanol byl za vakua odpařen a vodný zbytek chromatografován urychlenou (flash) chromatografií za použití směsi acetonitril/ voda( 50 Σ 5B) jako eluentu. Acetonitril byl za vakua odpařen a voda odstraněna lyofilizací.

Žádaný produkte byl získán ve formě hydrátu dvojsodné soli.Hodnota -logKg = 5,8.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^22^34θ5^2*^⁰2 3/4 H₂0.

Theorie: C 52,62, H 7,13J analysa: C 52,41, H 7,09.

Příklad 29

Příprava 2-(2-dodecylfenyl)-4-karbox.y-3-thiahexandiové kyseliny (a) Příprava 5-karbmethoxy-5-(2-dodecylfenyl)3-karboxy-4-thiapentanové kyseliny

Sloučenina popdaná v Příkladu l(e) (O,99g,2,S mmolu) byla rozpuštěna v dimethylformamidu(10 ml) a přidán triethylamiůi(2,2 ml, 15,8 mmolu) a poté kyšew lina 2-thiobutandiová(0,59g,3,94 mmolu). Po cca 10 minutách byl přidán další 1 ml triethylaminu a 10 ml dimethylformamidu a míchání pokračovalo v atmosféře argonu při laboratorní teplotě dalších 12 hodin.Poté byla reakční směs nalita do ledem vychlazené směsi 10%ní kyseliny chlorovodíkové/octanu ethylnatěhó a obě fáze byly odděleny.Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem hořečnatým.

Po odpaření byl získán žádaný produkt ve formě směsi 2 stereoizomerů.

(b) Příprava 2-(2-dodecylfenyl)-4-karboxy-3thiahexandiové kyseliny

Sloučenina popsaná v Příkladu 29(s)(l,3g,2,995 mmolu) byla rozpuštěna v methanolu(15 ml) a za míchání byl přidán po kapkách roztok hydroxidu sodného(0,72g ve 3 ml vody). Poté byla směs míchána po dobu 48 hodin a dále vyhřívána při 35°C po dobu 3 hodin a znovu míchána dalších 24 hodin. Za vakua byl odpařen methanol a zbytek byl rozpuštěn ve směsi octan ethylnatý/kyšelina chlorovodíková.Organická fáze byla promyta vodou a roztokem chloridu sodného a vysušen nad síranem hořečnatým.Po zahuštění byla získána olejovitá kapalina, která byla chromátografána urychlsnouí flash) chromatografií na sloupci oxidu kremičitéhoí silica) za použití směsi 15-25%r.í octan ethylnatý/hexan/0,5%ní kyselina mravencní jako eluentu.

Byl získán žádaný produkt o t.85°C-89°C, hodnota -logKg = 5,8.

Analysa 3liučeniny sumárního vzorce ^24^36°6^^: Theorie: C 63,69, H 8,02J analysa: C 63,54, H 8,02.

Příklad 30

Příprava 2-(2-sulfonamidoethylthio)-2-(dodecylfenyl) octové kyseliny (a) Příprava methyl 2-(2-chlorsulfonylethylthio)2-( dodecylfenyl) acetátu

Sloučenina popáaná v Příkladu 28(a)(lg,2,18 mmolu) byla rozpuštěna v dimethylformamidu(5 ml) a poté byl přidán po kapkách thionylchlorid(0,13 ml,

2,62 mmolu) v dimethylformamidu(l ml). Směs byla ponscána při 0°C po dobu 1 hodiny v klidu a poté za chlazení při minus 15°C ponechána stát po dobu 18 hodin. Nato byla vytémperována na 0°C, přidán další thionylchlorid(0,l ml) a míchání pokračovalo při 0°C další 1 hodinu. Poté byla reakční směs nalita do směsi ledová voda/octan ethylnatý a organická fáze byla promyta vodou a roztokem chloridu sodného,vysušena a zahuštěna. Po urychlené( flash) chrómetografii zbytku na sloupci oxidu křemičitého(silics)

- 93 za použití směsi l-2%ní octan ethylnatý/hexan/0,5%ní kyselina mravenčí jako elunetu byl získán žádaný produkt ve formě olejovité kapaliny.

(b) Příprava methyl 2-(2-sulfonamidoethyithio) -2-(2-dodec.ylfenyl) acetátu

Sloučenina popsaná v Příkladu 3O(a)(O,29g,

0,609 mmolu) vychlazená ve směsi led/methanol byla přidána k ledem vychlazenému hydroxidu amonnému(3 ml). Poté byla reakční směs 1 minutu míchána, zředena octanem ethylnatým a přidána voda. Organická fáze byla promyta vodou a roztokám chloridu sodného a zahuštěna na olejovitou kapalinu,která po chromatogragii na sloupci oxidu křemičitého( silica) za použití směsi 25%ní octan ethylnatý/hexan/0,5%ná kyselina mravenčí poskytla žádaný produkt ve formě olejovité kapaliny.

(c) Příprava 2-(2-sulfonamidoethylthio)-2(dodecylfenyl) octové kyseliny

Sloučenina popsaná v Příkladu 30(b)(154,5 mg, 0,3375 mmolu) byla rozpuštěna v methanolu( 1 ml),vychlazena na 0°C a po kapkách přidán vodný hydroxid sodný(4,l mg,1,0125 rnrnolu^ ve 4 ml vody). Poté byla směs ponechána v klidu při 0°C po dobu 15 minut a po této době míchána při laboratorní teplotě po dobu 72 hodin.Po odpaření methanólu ve vakuu byl zbytek vyjmut směsí zředěná kyselina chlorovodíková/ octan ethylnatý. Organická fáze byla promyta vodou a roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořeč- 94 na tým a zahuštěna. Po mechanickém rozmělnění zbytku v hexanu získán pevný produkt o ^.t. 56°-58°C, hodnata -logKg = 5,1.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^C22^H37^N04^S2^: Theorie: C 59,56, H 8,41, N 3,16 Analysa: C 59,66, H 8,38, N 3,02

Příklad 31

Příprava 3-(S-glutathionyl)-3-/2-(8-fenyloktyl) fenyl/ propanové kyseliny

Sloučenina 3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/-3-hydroxy propanová kyselina (85mg,0,24 mmolu), připravená hydrolysou sloučeniny popsané v Příkladu 13(a) byla v atmosféře argonu rozpuštěna v methylenchioridu (7 ml) a roztok byl vychlezen na 0°C. Poté byl přidán k vychlezené suspenzi glutathion(88 mg,0,288 mmolu) a dále £o kapkách kyselina trifluoroctová (14 ml). Směs byla míchána při 0°C po dobu 2 hodin a při 0°C za vakua zahuštěna.Zbytek byl rozpuštěn v kyselině trifluoroctová( 10 ml) a míchán 18 hodin při laboratorní teplotě. Po odpaření kyseliny ve vakuu byl zbytek podroben azeotropické destilaci s methylenchloridem.Surový produkt byl rozpuštěn v 0,3 M roztoku uhličitanu fraselného(29 ml) a chromatografován za použití reverzní fáze a směsi 30%ní acetonitril/voda jako eluentu. Acetonitril byl za vakua odpařen a po lyofilizaci vody byl získán žádaný produkt ve íbrmě hydrátu trojdraselné soli. Hodnota - logKg = 5$$··

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^-33^42^3°s^SK3* 1/5 H₂0:

- 95 Theorie: C 50,49, H 5,78, N 5,35 Analysa: C 50,40,?Έ 5,92, Ií 5,27

Příklad 32

Příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-(2-dodecylfenyl)

2-hydroxypropanové kyseliny a

3-(2-karboxye thylthio)-3-(2-dode cylfenyl)

-2 -hydroxypropionamidu (a) Příprava ethyl 3-(2-dodecylfenyl)propenoátu

Sloučenina popsaná v Příkladu l(c)(3,3g,12 mmolu) a (kapbet^oxymethylen)trifenylfosforan(4,6g,13,2 mmolu) byly rozpuštěny v toluenu (50 ml), míchány v atmosféře argonu a zahřívány za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 75 minut. Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek po urychlené(flash) chromatografii na silikagéiu za použití směsi 4%ní octan ethylnatý/ hexan poskytl yádaný produkt ve formě čiré bezbarvé olejovíté kapaliny.

(b) Příprava 3-(2-dodecylfenyl)prop-2-en-l-olu

Sloučenina popsaná v Příkladu 32(a)(4,0g,ll,č mmolu) byla rozpuštěna v toluenu(50 ml)'Ίϊ^δίchána v atmosféře argonu.Poté byl přidán během 15 minut po kapkách roztok diisobutylaluminiumhydridu(l6,7 ml, 1,5 M roztok v toluenu,25 mmolu). Maximální teplota byla 41°C. Po dalších 15 minutách míchání byl k reakční směsi opatrně přidán po kapkách methanol

- 96 (2,9 ml,70 mmolu) a poté voda(l,35 ml,75 mmolu).Po skončení této operace bylo přidáno 100 ml octanu ethylnatého a směs míchána po dobu 15 minut.Během této doby se látka vysrážela. Po filtraci a odpaření filtrátu a urychlené( flash) chromatografii na 200g silikagelu za použití směsi 15%ní octan ethylnatý/hexan byl zÍ3kán žádaný produkt.

(c) Příprava 3-(2-dodecylfenyl)-2,3-epoxypropan-lolu

Sloučenina popsaná v Příkladu 32(b) (3,3g,

10,9 mmolu) byla rozpuštěna v methylenchloridu(100 ml) a v atmosféře argonu při laboratorní teplotě roz míchána.Po přidání 0,5N roztoku hydrogenuhličitanu sodného(30 ml) byla během 45 minut přidána po částech kyselina m-perchlorbenzoová(S5%ní)(2,21g,10,9 mmolu). Po míchání během dalších 30 minut byly fáze odděleny a vodná fáze vytřepána s methylenchloridem. Spojené organické fáze byly vysušeny bezvodým síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny. Po urychlemé (flash) chromátografii zbytku na 200g silikagelu a použití směsi 15%ní octan ethylnatý/hexan jako eluentu byl získán žádaný produkt ve formě čiré bezbarvé olejovité kapaliny.

(d) Příprava 3-(2-kerbmethoxyethylthio)-3( 2-dodecylfenyl) propan- 1,2- diolu

Sloučenina popsána v Příkladu 32(c) (2,94g,

9,24 mmolu) byla rozpuštěna v methanolu(l5 ml) obsahu jího 2% triethylaminu a rozmíchána v atmosféře argonu při laboratorní teplotě.Ku vzniklému roztoku bylaf po kapkách přidán během 10 minut roztok methylmerkaptopropionátu(l,72 ml,15,2 mmolu) a triethylaminu(3,83 ml,27,5 mmolu) rozpuštěných v methanolu(15 ml). Tato směs byla při laboratorní teplotě míchána po dobu 18 hodin, poté bylo rozpouštědlo ode hnáno a zbytek oo urychlené( glash) chromatografii na silikagelu a za použití smál 2O%ního octanu ethyl natého v hexanu jako eluentu poskytl žádaný produkt (e) Příprava 2-(2-karbmethoxyethylthio)-2(2-dodecylfenyl) acetaldehydu

Sloučenina popsaná v Příkladu 32(d)(3g,6,84 mmolu) byla rozpuštěna v diethyletheru(13 ml) a rozmíchána při laboratorní teplotě na vodní lázni.Poté byl v jedné dávce přidán nasycený roztok kyseliny jodisté v diethyletheru a směs míchána po dobu 2 minut. PR bezprostředním zpracování reakční směsi urychlenou( flash) chromatografií na 250g silikagelu za použití směsi 8%ni octan ethylnatý/hexan jako eluentu byl získán žádaný produkt.

(f) Příprava methyl 3-(2-karbmethoxyethylthio)-3(2-dodecylfenyl)-2-hydroxypropionátu a

3- (ÍÉarbme thoxye thylthio)-3- (2-dode cylf enyl) -2-hydroxypropionamidu

Sloučenina popsaná v Příkladu 32(e)(2,5g, 6,16 mmolu) byla rozpuštěna v methylenchloridu(25 ml) a rozmíchána v atmosféře argonu při 0 ' C v methylenchloridu(25 ml). Poté byl přidán jodid zinečnatý (200mg, 0,63 mmolu) a poté trimethylsilylkyanid(0,89 ml,6,45 mmolu),ledem chlazená lázeň byla odstavena a směs míchána při laboratorní teplotě po dobu 1 hodiny.Po oddestilování rozpouštědla byl přidán methanol(25 al) a reakční směs byla opět ochlazena v ledové lázni .a roztok probublán přebytkem chlorovodíku. Ledem chlazená lázeň byla odstavena a směs míchána při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin.

Po přidání vody byla reakční směs míchána další 2 hodiny .Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek po urychlené (flash) chromatografií na silikagelu za použití směsi 15-50%ní octan ethylnatý/hexan jako eluentu poskytl erythro-methy1-3-(2-karbmethoxyethyl thio)-3-(2-dodecylfenyl)2-hydroxypropionatJ threomethyl-3-(2-karbmethoxyethylthio)-3-(2-dodecylfenyl) -2-hydroxypropi ona t J erythro-3-(2-karbme thoxye thy1thi o) -3-(2-dodecylfenyl)-2-hydroxypropimamid a threo-3(2-karbme thoxye thylthio)-3-(2-dode cylfenyl)-2hydroxypropi onamid.

(g) Příprava threo-3-(2-karboxyethylthio)-3(2-dodecylfenyl)-2-hydroxypropanové kyseliny

Threo propionat popsaný v Příkladu 32(f) (550mg,

1,18 mmolu) byl rozpuštěn v methanolu(15 ml) a rozmíchán při 0°C v atmosféře argonu. Poté byl přidán po kapkách 1N roztok hydroxidu sodného(4,5 ml,4,5 molu). Ledem chlazená lázeň byla odstavena a směs míchána po dobu 18 hodin.Rozpouštědlo bylo oddestilováno a při 0°C byl vodný zbytek okyselen zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Po extrakci s octaném ethylnatým a následným vysušením filtrátu bezvodým síranem sodným, filtraci a odpaření připraven surový

- 99 produkt, ze kterého byl překrysta1ováním ze směsi octan ethylnatý/hexan získán žádaný čistý produkt ojl.t. 73,5° - 75°C, hodnota -logKg = 6,1.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^24^38^5^^: Theorie: C 65,72, H 8,73J analysa: C 65,33,H 6,68 (h) Příprava erythro-3-(2-kerboxyethylthio)-3 ( 2-dodecvlfenyl)-2-hydroxypropanové kyseliny

Erythro propionát popsaný v Příkladu 32(f) (2O5mg,O,44 mmolu) byl rozpuštěn v methanolu( 7 ml) a rozmíchán v atmosféře argonu v lázni chlazené ledem. Poté byl po kapkách přidán IN roztok~hydroxiču sodného(l,75 ml,1,75 mmolu). ledová lázeň byla odstavena a směs míchána po dobu 18 hodin. Methanol byl oddestilován,zbytek ochlazen v ledem chlazené lázni, okyselen zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahován s octanem ethylnatým, vysušen bezvodým síranem sodným,zfiltrován a odpařen.

Po překrystalování surového produktu ze směsi octan ethylnatý/hexan získán čistý produkt o fut, 67,5° - 69°C.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^C24^H38°5^S: Theorie: C 65,72, H 8,73J analysa: C 65,71,H 8,83.

(i) Příprava threo-3-(2-karboxyethylthio)-3(2-dode cylfe ny1)-2-hvdroxypropionami du

Threo propionsmid popsaný v Příkladu 32(f) (230mg,0,51 mmolu) byl rozpuštěn v methanolu( 5 ml) a rozmíchán v atmosféře argonu v lázni chlazené ledem.

ιοσ Poté byl po kapkách přidán IN roztok hydroxidu sodného(0,6 ml,O,6 mmolu).ledová lázeň byla odstavena s směs míchána pro laboratorní teplotě po dobu 18 hodin. Methanol byl oddestilován, zbytek při O°C okyselen zředěnou kyselonou chlorovodíkovou, extrahován octanem ethylnatým, vysušen bezvodým síranem sodným, zfiltrován a odpařen. Po překrystalování surového produktu ze směsi octan ethylnatý/hexan získán produkt o |.t.97,5° - 102°C, hodnota -logKg = 5,3. Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^24^39^Νθ4^^: Theorie: C 65,87, H 8,98, N 3,20

Analysa: C 65,55, H 8,66, N 3,11 (j) Příprava erythro-3-(2-karboxyethylthio)-3(2-dodecylfenyl)-2-hydroxypropionamidu

Erythro propionamid popsaný v Příkladu 32(f) (210 mg,0,47 mmolu) byl rozpuštěn v methanolu(5 ml) a rozmíchán v atmosféře argonu v lázni chlazené ledem. Poté byl po kapkách přidán IN roztok hydroxidu sodného(0,6 ml,0,6 mmolu), ledová lázeň byla odstavena a směs míchána při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin. Methanol byl oddestilován, zbytek ochlazen v ledem chlazené lázni, okyselen zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahován s octanem ethylnatým, vysušen bezvodým síranem sodným,zfiltrován a odpařeny až zbyl surový produkt, ze kterého byl získán krystalizací ze směsi octan ethylnatý/hexan produkt o b.t.99^ - 100,5°C, hodnota -logKg = 5,5. Analysa sloučeniny sumárního vuorce C₂₄H₃₉NO₄S: Theorie: C 65,87, H 8,98, N 3,20

Analysa: C 66,01, H 9,02, N 3,25. V tomto případě / byl erythro-2S,3R a 2R, 3S racemát a threo=2R,3R a 2S, 3S racemát-.

- 101 Příklad 33

Příprava 4-thia-5-(2-dodecylfenyl)-o-(tetrazol-5-yl) hexanové kyseliny (a) Příprava ethyl-2-(tetrazol-5-yl)-2(2-dodecylben>oyl) acetátu

Roztok i-propylcyklohexylaminu(4,6 ml,28 mmolu) v tetrahydrofuranu(25 ml) byl reagován při minus 20°C s 2,12 M roztokem n-butyllithia v hexanu(l3,2 ml_r28 mmolu).Po míchání po dobu 30 minut byl roztok ochlazen na minus 78°C a přidán roztok ethyl 2(tetrazol-5-yl) acetátu(2,17g,14 mmolu) v tetrehydrofuranu(5 ml) a hexamethylfosforamid(5 ml). Teplota byla zvýšena na minus 20°C a roztok míchán po dobu 1 hodiny.

2-Oodecylbenzoylchlorid byl připraven z kyseliny 2-dodecylbenzoové(4,06g,14 mmolu) a přebytku thionylchloridu v methylenchloridu reakčí probíhající při 23°C po dobu 1 hodiny. Po odpaření rozpouštědla byl chlorid kyseliny použit dále bez jakohokoliv čištění. Roztok chloridu kyseliny v tetrahydrofuranu(l5 ml) byl přidán k vychlazenému roztoku dianionu, jehož příprava je popsána výše. Poté přidáno další množství 2,12 M n-butyllithia(6,6 ml). Teplota roztoku byla upravena na minus 20°C a roztok míchán po dobu 1 hodiny a nalit do vychlazené IN kyseliny chlorovodíkové. Poté byla směs extrahována diethyletherem, výtřepek byl promyt vodou, vysušen a odpařen. Surový produkt byl překrystalován z acetonitrilu.

- 102 (b) Příprava alfa-(tetrazol-5-yl)-2,-dodecylaceto fenonu

Roztok sloučeniny popsané v Příkladu 33(a) (3,5g,

8,2 mmolu) v octové kyselině(12 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové(12 ml) byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení a zředění vodou(50 ml) byla pevná látka odfiltrevána a promyta vodou, rozpuštěna v chloroformu, promyta vodou a vysušena. Po odpaření byl získán žádaný produkt.

(c) Příprava alfa-(5-tetrazolylmethyl)-2dodecylbenzylalkoholu

Roztok sloučeniny popsané v Přikladu 22(b) (2,24g,6,3 mmolu) v ethanolu(20 ml) byl reagován s přebytkem tetrahydroboritanu sodného a míchán při 23°C po dobu 4 hodin. Reakční směs byla poté nalita do vody, okyselena a extrahována směsí etheru a octanu ethylnatého a zbytek chromatografován na šilikagelu. Výtřeoky byly promyty vodou, vysušeny a odpařeny. Slučí s chloroformem byly vymyty nečistoty a po promytí směsí octanu ethylnatého v chloroformu (4 : 6) byl získán žádaný produkt.

(d) Příprava 4-thia-5-(2-dodecylfenyl)-6 ( tetr8zol-5-yl) hexanoátu

Roztok sloučeniny popsané v Příkladu 33(c) (0,3g,0,84 mmolu) v trifluoroctové kyselině(5 ml) a methylmerkaptopropionátu(0,5 ml) byl zahříván po dobu

- 103 20 minut na 7C°C a potom úplně odpařen. Zbytek byl chromatograf ován na silikagelu a v prvé fázi promyt chloroformem za účelem odstranění- nečistot. Další elucí se směsí octan ethylnatý/chloroform( 1 : 1) byl získán žádaný produkt.

(e) Příprava 4-thia-5-(2-dodecylfenyl)-6-tetrezol-5-yl) hexanové kyseliny

Smě» sloučeniny popsané v Příkladu 33 (d) (200mg,0,44 mmolu) v methanolu(5 ml) a vody(10 ml) byla při 55°C reagována za stálého míchání s roztokem'lodního hydroxidu sodného(l,5 ml) po dobu 9,5 minuty. Poté byl roztok ochlazen, okyselen a extrahován s octanem ethylnatým. Výtřepky byly vysušeny,odpařeny a po chromatografií na silikagelu za použití směsi octanu ethylnatého v hexanu( 3 : 1) byl získán žádaný produkt.Struktura byla potvrzena údaji nukleární magnetické rezonance a hmotnostní spektroskopií.

- 104

Příklad 34

Příprava 2-(2-kyanethylthio)-2-(2-dodecylfenyl) octové kyseliny (a) Příprava methyl 2-(2-kyanethylthio)-2 (2- dodecylfenyl) acetátu

Roztok sloučeniny popsané v Příkladu l(e) (704mg,2 mmolu) a 3-merkaptopropionitrilu(232mg,

2,66 mmolu) v methylenchloridu( 5 ml) byl přidánk k triethylaminu( 3 mmolu) a směs míchána při laboratorní teplotě po dobu 48 hodin. Poté byla reakční směs promyta vodou, roztokem 5%ního uhličitanu draselného, vodou, vysušena a zfiltrována. Po zahuštění byl získán žádaný produkt ve formě olejovité kapaliny.

(b)^ Příprava 2-(2-kyanethylthio)-2-(2-dodecylfenyl) octové kyseliny

Roztok sloučeniny popsané v Příkladu 34(a) (0,3g,0,Sl mmolu) v methanolu(5 ml) a vodného uhličitanu draselného(5 ml,3M) bvl míchán při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin.Reakční směs byla za vakua zahuštěna a znovu rozpuštěna ve vodě. Vodný roztok byl extrahován s octanem ethylnatým, okyselen, opět extrahován s octanem ethylnatým, promyt a vysušen. Po zahuštění byl získán žádaný produkt.

Hodnota -logKg = 5,4.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^ε23^Η35^Νθ2^3! Theorie: C 70,90, H 9,O5,N 3,59J analysa: C 70,15,

H 9,O8,N 3,90.

- 105 Příklad 35

Příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl) fenyl/-2-hydroxypropanové kyseliny (a) Příprava methyl 3-/2-(8-fenyloktylfenyl)-2,3epoxypropionátu

Sloučenina popsaná v Příkladu 7(a)(2,94g, mmolu) byla rozpuštěna v diethyletheru(25 ml) a roztok byl při 0°C rozmíchán v atmosféře argonu.Poté byl přidán chlorpctan methylnatý (l,32ml,15 mmolu) nato methoxid sodný(810 mg,15 mmolu). Směs byla míchána za chlazení ledovou lázní po dobu 2,5 hodiny. Poté bylo přidáno malé množství vody, etherová fáze byla oddělena, vysušena bezvodým síranem sodným,zfiltrována a odpařena.Urychlenou( flash) chromatografii zbytku na 80g silikagelu za piužití směsi 5-30%ní octan ethylnatý/hexan jako eluentu byl získán žádaný produkt.

(b) Příprava methyl 3-(2-karbmethoxyethylthio)-3/2-(8-fenyloktyl)fenyl/-2-hydroxypropionátu

Sloučenina popsaná v Příkladu 35(a)(l,2g,3,28 mmolu) byla rozpuštěna v methanolu(20 ml) obsahujícího 2% triethylaminu a rozmíchána v atmosféře argonu při laboratorní teplotě.Foté byl přidán po kapkých methyl 3-merkaptopropionat(0,623 mlf,5,45 mmolu) a triethylamin(1,45 ml,9,84 mmolu),které byly rozpuštěny v methanolu(l5 ml).Směs byla míchána po dobu 18 hodin, rozpouštědlo oddestilováno a zbytek poskytl po elucí 20%ním octanem ethylnatým/ hexanem směs žádaného produktu a jeho regioizomeru, methyl

2-(2-karbme thoxye thylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/

- 106. -3-hydroxypropionátu. žádaný produkt byl oddělen ze směsi chromatografii na lOOg neutrálního oxidu hlinitého.

(c) Příprava erythro-3-(2-karboxyethylthio)-3-/2(8- fenyloktyl)fenyl/-2-hydroxypropanové kyseliny

Sloučenina popsaná v Příkladu 35(b)(320 mg, 0,66 mmolu) bylazbavens volných kyselin tak, že pra byla rozpuštěna v methanolu(10 ml) a rozmíchána v at mosféře argonu při chlazení ledovou lázní. Poté byl přidán po kapkách roztok IN hydroxidu sodného(2,5 ml,2,5 mmolu), ledogá lázeň byla odstavena 8 směs míchána při laboratorní teplotě po dobu 2,5 hodiny ab poté po dobu 18 hodin chlazena. Po další jedné hodině míchání při laboratorní teplotě byl oddestilován methanol, zbytek naředén vodou a pH bylo upraveno zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na 3,5.Extrakcí octanem ethylnatým, následným vysušením organické fáze bezvodým,sírabnem sodným,filtrací a odpařením byl získán surový produkt,ze kterého byl po zpracovaní urychlenou( flash) chromatografii na 20g silikagelu a za použití směsi octan eethylnatý/ hexan/kys.mravěnčí(30 : 70 : 0,5) připraven výše zrní něný, volných kyselin zbavený produkt.

Tato kyselina(230mg,0,5 mmolu) byla za stálého míchání a chlazení v ledové lázni reagována v atmosféře argonu s roztokem uhličitanu draselného(276mg, 2,0 mmolu) ve vodě(5 ml).Poté byla směs míchána 10 minut při 0°C, odsolena na sloupci C 18 za použití množství vody odpovídajícímu šestinásobku objemu sloupce tak, aby se odstranila sůl a přebytek uhličitanu draselného. Produkt byl poté eluován ae směsí acetonitril/voda( 1:1), rozpouštědla byla od- 107 pařena a vodný zbytel lyofilizován až byl získán hydrát dvojdraselné sole.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^C26^H34°5^{S 2K H}2^0: Theorie: C 56,49, H 6,20, S 5,80 Analysa: C 56,12, H 6,47, S 5,80

Podobně lze dle postupu popsaného v Příkladu 7(b) získat reakcí 3-brombenzaldehydu s 1-fenylokta-1,7diynem, 3-(S-fenvl-l,7-oktadiynyl)benzaldehyd a ten po reakci postupem popsaným v Příkladu 35(a),(b) a (c) poskytl hydrát dvojdraselné soli kyseliny 3(2-karboxyethylthio)-3-/3-(8-fenylokty1)fenyl/-2hydroxypropanové jako směs izomerů.

Hodnota -logKg = 6,2.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^C26«32° ^S-^K2·

1/4 HgO:

Theorie: C 54,28, H 6,39J analysa: C 54,05,H 6,14.

-108

Štěpení kyseliny 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2(8-fenyloktyl)fenyl/-2-hydroxypropanové

Postup I.

Racemický dimethylester sloučeniny popsané v Příkladu 35(b)(28,Og,0,0576 molu) v 500 ml pyridinu byl promíchán v ochranné atmosféře argonu při minus 5°X během 10 minut se suspenzí chloridu N— trichlorethoxykarbony1-L-prolinu (89,Og,0,288 molu) v 500 ml pyridinu. Vzniklý žlutý roztok byl zahřát na 25°C a míchán po dobu 12 hodin.Reakční směs byla zahuštěna a po chromatografii na 1,5 kg silikagelu za použití směsi octan ethylnatý/hexan( 27 : 75) jako eluentu získáno 43,7g směsi propyláiastereoizomerů (1:1).

Chromatografií na l,5kg silikagelu za použití směsi octan ethylnatý/1,2-dichlorethan( 1 : 99) získáno 19,2g(88g) žádaného 2S,3R diastereoizomeru.

/alfa/p^{4 C} = -58,6° (C)(c = 4,CHC1₃).

K míchanému roztoku 2S,3R propylesteru(l9,0g, 0,025 molu) v 600 ml 1,2-dimethoxyethanu bylo přidáno při 0°C během 10 minut 200 ml vodného O,75N hydroxidu lithrtého. F„ míchání po dobu 4 hodin při 0°C byla reakční směs okyselena s ledovou kyselinou octovou na pH 6,0 a zahuštěna za účelem odstranění 1,2dimethoxyethanu. Vodný roztok byl ochlazen na ? C°C, okyselen s 3N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3,0 a extrahován s octanem ethylnatým. Vysušený výtřepek roztoku octanu ethylnatého byl zahuštěn a chromatografován na 3650g silikagelu za použití směsi octan ethylnatý/hexan/kyselina mravenčí(50 : 50 : 1) jako eluentu a poté znovu chromatografován na oktédecylsilyl silikagelu za použití směsi methanol/voda/

- 109 octová kyselina/ 80 : 20 : l).Byio získáno 8,0g(70%) žádané kyseliny 2(5)-hydroxy-3(R)-(2-karboxyethylthio) -3-/2-(8-fefaylo£tyl)fenyl/propanové, hodnota -logX^ = 8,5; /alfa/p^{4 C} = -41,l°(C)(c = 1,CHC1₃).

Postup

II

Racemická dvojsytná kyselina popáaná v Příkladu 35(c)(63,5g, 0,138 molu) v 700 ml isopropanolu byla při 25°c|smíchána s roztokem (R)-4-brom-alfafenethylaminuC 57,lg, 0,286 molu) ve 200 ml isopropanulu. Výsledný roztok byl míchán po dobu 3 hodin, přičemž vykrystalovala 2S,3R diaminová sůl.Suspenze byla ochlazena na 5°C,zfiltrována a sůl překrystalována 2x z ethanolu.

Bylo získáno 37,7g(72%) 2S,3R diaminové sole o b.t, 146°-147°C/alfa^^{4 C} = -15,8°(C),(c=l,CH₃OH)

Diaminové sůl(37,7g,0,0497 molu) byla přidána po částech k 400 ml ledem vychlazené kyseliny chlorovodíkové. Směs byla vyextrahována s octanem ethylnatým a výtřepek promyt 3x s 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a poté nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen a zahuštěn.

Bylo získáno 19,5g(97%) žádané kyseliny 2(S)-hydroxy-3(R)-(2-karboxyethyl^hio)-3-/2-(8-fenyloktyl)f enyl/propanové, /alfa/^⁴ = -40,8°(C),(c=1,CHC1₃)

- 110 Příklad 37

Příprava diargininové sole kyseliny 2(S)-hydroxy3(R)-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl propanové

Roztok 2(S)hydroxy-3(R)-(2-karboxyethylthio) -3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propanové kyseliny(0,58g,

1,27 mmolu) ve 200 ml methanolu byl smíchán s bezvodým argininem(0,441g, 2,53 mmolu) a směs byla zahřívána tak, až vznikl roztok.Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl mechanicky rozmělněn s acetonem.

Po filtraci a odpaření filtrátu ve vakuu byla získána diargininové sůl, O,98g(96%) ve formě kypré bílé látky, b.t. 172° - 176°C.

Příklad 38

Příprava dvojsodné soli kyseliny 2(S)-hydroxy-3(R) (2-karboxye thylthio )-3-/2-(8-f enyloktyl )fenyl/propanové

Roztok 2(S)-kydroxy-3(R)*(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propanové kyseliny(3,18g,

6,94 mmolu) byl ve směsi 40ml ethanolu a 0,4 ml vody prolit kanálnovým filtremí 0,45 m)?. Filtrát byl rozmíchán s roztokem hydroxidu sodného(O,556g, 13,9 mmolu) ve 27 ml ethanolu a vysrážená pevná látka byla odfiltrována, promyta ethanolem a vysušena při 23°C po dobu 4 hodin a následně při 60°C po dobu 3 hodin.

Byla získána dvojsodná sůl ve formě bílého kyprého prášku, 3,12g(89,7%), b.t. 22O°C.

Analysa sloučeniny sumárního vuorce ^C26^H32°5^ ι/ío c₂h₅oh .

Theorie: C 6l,54,H 6,48, S 6,32,analysa: C 61,47,

H 5,50, S 6,33.

111 Příklad 39

Příprava 2-hydroxy-3-(2-karboxyethylthio)-3(2-undecyloxyfsnyl) propanové kyseliny (a) Příprava 2-undecyloxy-5-methoxybenzaldehydu

Roztok 2-hydroxybenzaldehydu(10,0g,65,7 mmolu) ve 100 ml molekulárním sítem vysušeného dimethylformamidu byl přidán ku čerstvě rozetřenému uhličitanu draselnému’’10,0g, 72,3 mmolu) a undecylbromidu(l5 ml,

67,3 mmolu).Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při 100°C, poté ochlazena na laboratorní teplotu a nalita do STjjěsi ledové vody a hexanu,Vzniklé fáze byly odděleny a organický extrakt byl promyt ledem vychlazeným 5%ním roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze byla vysušena se síraneta hořečnatým, promíchána s aktivním uhlím a zahuštěna ve vakuu. Vzniklá žlutá pevná látka byla překrystalována z hexanu bylo získáno l6,.2g(80%) žádané sloučeniny ve for mě bílé pevné látky..

(b) Příprava 2-undecyloxy-5-hydroxybenzaldehydu

2-Undecyloxy-5-methoxybenzaldehyd(l6,2g,52,9 mmolu) ve Ίθθ ml methansuifonové kyseliny byl při laboratorní teplotě reagován s L-methioninem(l6g, 0,1057 mmolu) po dobu 48 hodin. Poté byla reakční směs naředěna s octanem ethylnatým, promyta ledovou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného.Organický extrakt byl vysušen s bezvodým síranem hořečnatým, protřepán s aktivním uhlím a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu.Vznillá pevná látka byla 2x pře112 krysrtslována z hexanu a získáno 7,7g (50%) zadané sloučeniny ve formě bílého pevného produktu o b. t. 66°-67°C.

AAnalysa sloučeniny 3u&árního vzorce C,_cH„_o0₃:

lo dtí j

Theorie: C 73,93_yH 9,65*_y analysa: G 73,64,H 9,56.

(c) Příprava 2-hydroxy-3-(2-karboxyethylthio)-3/2-(undecyloxy-5-hydroxyfenyl) propanové kyseliny

Dle postupů popsaných v Příkladech 35(a)-(c) byl za použití 2-undecyloxy-5-hydroxybenzaldehydu jako výchozí látky získán žádaný produkt.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^23^36^7^^: Theorie: C 60,50, H 7,95; analysa: C 60,85,H 8,12

Podobně při použití, 2-undecyloxybenzaldehydu popsaného v Příkladu 19(a) a postupů popsaných v Příkladech 35(a)-(c) byla získána kyselina 2-hydroxy·

3-(2-karboxye thylthi o)-3-(2-unde cyloxyfenyl)propanová ve formě dvojdraselné soli.

Hodnota -logKg = 7,2.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^23^34^^2¹ Theorie: C 53,46,H 6,63, S 6,20 Analysa: C 53,22,H 6,47, S 6,02 *

£

- 113 Příklad 40?

Příprava 2-hydroxy-3-(2-karboxyethylthio)-3/2-(lO-undecynyloxy)fenyl/ propanové kyseliny

K ledem vychlazenému roztoku ll.hydroxyundecynu(lOg,59,4 mmolu) ve 400 ml methylenchloridu byl v ochranné atmosféře argonu přidán najednou tetrabrommethan(40,5g,0,1224 molu).Reakční směs byla poté míchána při 0°C po dobu 5 minut a přidán trifenylfosfin(29,43g,0,1122 molu).Teplota reakční směsi byla udržována na 0°C po dalších 15 minut a poté míchána při laboratorní teplotě po dobu 3 hodin. Methylenchlorid byl za vakua odpařen,, zbytek rozmíchán v hexanu a spojené organické výtřepky byly za vakua zahuštěny.Zbylý surový produkt byl přečištěn urychlenou (flash) chromatografii na oxidu křemičitém (silica) za použití hexanu s otevřeným uhlíkovým řetězcem jako eluentem ·

Bylo získáno 7,2g(52%) 11-bromundecynu ve formě bezbarvé olejovité tekutiny.

Dále byla dle postupů popsaných v Příkladech 20 a 39(a) reagována smě3 salicylaldehydu, 11-brom undecynu a uhličitanu draselného v dimethylformamidu a získán 2-(l0-undecynyloxy)benzaldehyd.

Dle postupů popsaných v Příkladech 35(a)-(c) bvla z 2-(10-undecynyloxy)benzaldehydu získána sloučenina ve formě dvojdraselné soli, -logKg = 6,7·

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^C23^H3O°6^S-^K2^: Theorie: C 53,88, H 5,90, S 6,25

Analysa: C 54,23, H 5,94, S 5,92

- 114 Příklad 41

Příprava 3-(2-ksrboxyeth.ylthio )-3-(2-dodecylfenyl) -2-methoxypropanové kyseliny (a) Příprava methyl 2-methoxy-3-hydroxy-3-(2-dodecyl fenyl) propionátu

K roztoku di-i-propylaminu(0,77ml,5 mmolu) v tetrahydrofuranu(10,0 ml,bylo při minus 78°C přidáno v ochranné atmosféře argonu n-butyllithium(2,l ml,5,5 mmolu). Po 15 minutách byl přidán po kapkách a za stálého míchání roztok methylmethoxyacetátu (O,52g_r5 mmolu) v tetrahydrofuranu(2 ml).Výsledný roztok enolátu byl dále míchán při minus 78°C po dobu 45 minut a poté přidán roztok 2-dodecylbenzaldehydu (l,65g,6 mmolu) v tetrahydrofuranu(2 ml). Výsledná slabé modrá směs přešla během 1,5 hodiny v suspenzi. Reakční směs byla poté rozmíchána s nasyceným roztokem chloridu amonného a naředěna etherem a ledovou vodou. Vodná fáze byla promyta roztokem nasyceného chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena. Surový produkt byl čištěn urychlenou (flash) chromatografii( oxid křemičitýí silica)m eluent směs 15%ní octan ethylnatý/hexan). Po spojení frakcí získáno 620mg žádaného produktu.

(b) Příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-(2-dodecylfenyl) -2-methoxypropionové kyseliny

K roztoku trifluoroctové kyseliny(10 ml) a

3-merkaptopropionové kyseliny(l ml,0,01 molu) byl při

0°C přidán v ochranné atmosféře argonu najednou

- 115 Methyl 2-methoxy-3-hydroxy-3-(2-dodecylfenyl)propio nat(O,45g,l,2 mmolu). Reakční směs byla poté míchána při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin a odpařena. Zbytek byl vyjmut tetrachlormethanem(80 ml) a intenzivně promyt vodou. Organická fáze byla vysuše na síranem horečnatým a po odpaření poskytla mono methylester,který byl hydrolyzován při laboratorní teplotě se 2 ml 10%ního roztoku hydroxidu sodného v 15 ml methanolu po dobu 18 hodin. Reakční směs by la poté zahuštěna za sníženého tlaku a zbytek nareděn vychlazenou vodou a neutralizován roztokem (3N) kyseliny chlorovodíkové na pH 3,0. Kyselá vodná fáze byla extrahována s etherem a spojené výtřepky by ly vysušeny síranem hořečnatým a poté odpařeny tak, až zbyl surový produkt,který byl přečištěn urychlenou (flash) sloupcovou chromatografií( oxid křemiči tý(silica), eluent 20%ní octan ethylnatý v hexanu s přídavkem 0,3% kyseliny mravenčí).

Spojením frakcí bylo záskáno l65mg(3O%) směsi izomerů, hodnota -logKg = 7,5.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^25^40θ5^^: Theorie: C 66,34, H 8,91,S 7,08 Analysa: C 66,40, H 8,90,S 6,72

- 116 Příklad 42

Příprava 2-methoxy-3-(2-karboxyethylthio)3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/ propanoátu · (a) Příprava methyl 2-^ethoxy-3-hydroxy-3/2-(8-fenyloktyl)fenyl/ propanoátu

K tetrahydrofuranu(50 ml) vychlazenému na ©inus 78°C byl v ochranné atmosféře argonu přidán di isopropylamin(5,7 ml,0,04 molu) a poté pomalu n-bu tyllithium(l6 ml,0,041 molu). Po 15 minutách byl přidán po kapkách methylmethoxyacetát(4,25g,0,041 molu) v tetrahydrofuranu(10 ml).Vzniklý roztok byl míchán po dobu 30 minut a poté po kapkách přidán roztok 2(8-fenyloktyl)benzaldehydu v tetrahydrofuranudO ml) .

Po 2 hodinách byla reakční směs rozmíchána s nasyceným roztokem chloridu amonného a poté zředěna ledovou vodou. Vodná fáze byla vyextrahována s etherem.

Spojené etherové výtřepky byly promyty s ledem vychlazeným l0%ním hydroxidem sodným, vysušeny síranem horečnatým a zfiltrovány. Po odpaření byl získán žádaný produkt.

(b) Příprava methyl 2-methoxy-3-(2-kerbmethoxyethyl thio)-3-/2-(S-fenyloktyl)fenyl/ propanoátu

Ku 100 ml kyseliny trifluoroctové byl v ochranné atmosféře argonu přidán při 0°C methyl 3-merkap topropanoát(0,5 ml,4,5 mmolu). Směs byla 10 minut míchána a poté ledem chlazená lázeň byla odstavena.

Nato byl přidán methyl 2-methoxy-3-hydroxy-3-/2(8-fenyloktyl)fenyl/propanoát (l,5g,4 mmolu) a směs byla po dobu 18 hodin mí chána. Po té byla reakční směs ;

i í

- 117 odpařens a naředěna methylenchloridem. Organická fáze byla promyta s ledem vychlazeným 10%ním hydroxidem sodným a poté ledovou vodou, vysušena síranem hořečnatým, zfiltrogána a odpařena. Urychlenou(flash) chromatografií na silikagelu byl získán žádaný produkt.

(c) Příprava 2-methoxy-3-(2-karboxyethylthio)-3/2-(8-fenyloktyl)fenyl/ propanové kyseliny

Roztok methyl 2-methoxy-3-(2-karboxymetjoxyethylthio) -3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propanoátu (O,58O7g,l,2 mmolu) v methanolu(5 ml) byl v ochranné atmosféře argonu vychlazen na 0°C a poté byl přidán 10%ní hydroxid sodný(1,5 ml,3,5 mmolu). Nato byla samovolně vytemperována na laboratorní teplotu a míchána po dobu 2 hodin.^ethanol byl odpařen a směs zředěna vodou. Poté bylo zředěnou kyselinou chlorovodíkovou upraveno pH na 2,0 a vodná fáze extrahována etherem,Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým,zfiltrována a odpařena. Produkt ve formě směsi diastereoizomerů byl chromatografován na sloupci o^idu křemičitého» silica) za použití směsi 23%ního octanu ethylnatého v hexanu s přídavkem 0,5% kyseliny mravenčí jako eluentu.

Bylo provedeno 5 pokusů a frakce byly analysovány na analytickém sloupku.Oddělením byly získány oba diastereoizomery v čistotě vyšší jak 99%.

Výtěžek erythro izomeru byl 28%, threo izomeru 22%.

Erythro izomer:

Analysa látky sumárního vnorce ^27^36^5·¹ ^0

Theorie: C 68,28,. H 7,64; analysa: C 68,12, H 7,63.

t

- 118 Threo izomerz

Analysa látky sumárního vzorce C^H^gSO^. 1/2 Η,,Ο: Theorie:::C 67,.33, H 7,53; analysa: C 67,18, H 7,54.

Příklad 43

Příprava 2-fluor-3-(2-karboxye thylthio)-3-/2(S-fenyloktyl)-fenyl/ propanové kyseliny (a) Příprava ethyl 2-fluor-3-hydroxy-3-/2( 8-fenyloktyl)fenyl/ propanoátu

K suspenzi zinkového prachu(4,8g,0,074 molu) a bromidu mědného v předestilovaném tetrahydrofuranu byl v ochranné atmosféře argonu přidán při 25°C za stálého míchání roztok diethylaluminiumchloridu (0,054 molu,54 ml) v hexanu. Vzniklá směs byla ochlazena na minus 20°C a během 90 minut přidán pomalu při -20°C roztok 2-(8-fknyloktyI)benzaldehydu(0,049 molu,14,5g) a ethylbromfluoracetátu(0,049 molu,9,0g). Poté byla směs samovolně vytemperována na laboratorhí teplotu. Po 2 hodinách byl zinek odfiltrován a pdomyt etherem. Rozpouštědla byla odpařena a po urychlené (flash)chromátografii na silikagelu za použití směsi I0%ního octanu ethylnatého v hexanu jako eluentu byl získán žádaný produkt.

(b) Příprava ethyl 2-(8-fenyloktyl)-alfa-fluorcinamátu

Sloučenina popsaná v Příkladu 43(a) (0,03 molu, 12g) byla rozpuštěna v methylenchloridu(150 ml) a

- 119 vychlazena na 0°C. Poté byl v ochranné atmosféře argonu přidán při 0°C triethylamin(0,75 molu,105 ml), poté směs vychlazena na minus 20°C a pomalu přidán methansulfonylchlorid(0,45 molu,35 ml).Po dokončeném přidávání byla reakční směs ponechána v klidu, až teplota vystoupila na laboratorní teplotu. Po 17 hodinách byle směs promyta ledem vychlazenou 3N kyselinou chlorovodíkovou,ledovou vodou a hydrogen uhličitanem sodným. Vodná fáze byla promyta methylen chloridem a organická fáze vysušena síranem hořečnatým a promíchána s aktivním uhlím a zfiltrována.

Po odpaření methylenchloridu bylo získáno lOg surového, produktu.

(c) Příprava 2-fluor-3-(2-karboxyethylthio)-3/2-(8-fenyloktyl)fenyl/ propanové kyseliny

V ochranné atmosféře argonu byl k vychlazenému methanolu(400 ml) na 0°C přidán po malých dávkách sodík(0,52 molu,12 g). P^v 1 hodině byl všechen sodík v roztoku a poté byla přidána kyselina 3-merkaptopropionová. Po samovolném vytemperování reakční směsi na laboratorní teplotu byla přidána sloučenina popsaná v Příkladu 43(b). Přibližně po 18 hodinách byla směs ochlazena na O°C, přidána voda a poté zahřáta na laboratorní teplotu. Po hydrolýze byla směs oefclažena,Qk3r.sélšnaana pH 3,0 a extrahována s etherem. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým_r zfiltrována a odpařena.Směs diastereoizomerů byla oddělena na sloupci oxidu křemičitého (silica) za použití směsi 25%ního octanu ethylnatého v hexanu a přídavku 0,5% kyseliny mravenčí jako eluentu a získáno 150mg erythro izomeru a 40mg threo izomeru.

- 120 Hodnota -logKg pro erythro izomer = 7,4 a pro threo izomer = 7,1.

Analysa erythro izomeru sumárního vzorce ^C26^H33^S04^F: Theorie: C 67,14,- H 7,15; analysa: C 66,81, H 7,31

Příklad 44

Příprava 3-(20-karboxyethylthio)-3-/2-(7(3-trifluormethylfenylthio)heptyl)fenyl/ propanové kyseliny (a) Příprava 2-(7-bromheptyl)benzoové kyseliny

K roztoku čerstvě predestilovaného tetrahydro furanu(200 ml), hexamethylfosforamidu(2O ml) a kyseliny toluylové(0,22 molu,30g) byl⁰ v ochranné atmosféře argonu přidáno za chlazení na 0°C n-butyllithium(0,44 molu,170 ml). Tato směs byla za chlazení na 0°C pomalu přidána k roztoku 1,6-dibromhexanu (0,55 molu,84 ml) v tetrahydrofuranu(200 ml) a hexamethylfoforamidu(20 ml). Reakční směs byla poté míchána po několik hodin při 0°C. Tetrahydrofuran byl odpařen a reakční směs roztřepána mezi ether a vychlazený roztok IN hydroxidu sodného. Vodný fáze byla odstraněna a pomalu okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 8,5. Vodná fáze byla extrahována etherem.

Organický extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a po filtraci bylo získáno 23g surového produktu.

Urychlenou( flash) chromatografii na oxidu křemiČitém( silica) za použití směsi 7%ního octanu ethylnatého v hexanu jako eluátu získán žádaný produkt.

- 121 (b) Příprava 2-(7-bromheptyl) benzylalkoholu

K 2-(7-bromheptyl)benzoové kyselině(8,Og,0,027 molu) a destilovanému tetrahydrofuranu(75 ml) bylo při laboratorní teplotě v ochranné atmosféře argomu přidáno 40 ml(0,04 molu) diboranu. Poté byla reakční směs v ochranné atmosféře argonu míchána při laboratorní teplotě přiblížené 18 hodin, ochlazena na 0°C a poté rozmíchána s ethanolem. Rozpouštědla byla odpařena až na bezbarvou olejovítou látku,která byla roztřepána mezi methylenchlorid a vodu.Organický fáze byla vysušena nad síranem hořečnatým a zfiltrována. Ze získané olejovíté kapaliny byl po urychlené( flash) chromatografii na oxidu křemičitém(silica) za použití směsi 10%ního octanu ethylnatého v hexanu získán žádaný produkt.

(c) Příprava 2-(7-bromheptyl) benzaldehydu

K octanu ethylnatému(l50 ml), vychlazenému na 0°C byl přidán oxid manganitý(l5 g) a poté 2(7-bromheptyl) benzylalkohol(3,39g,l,2 mmolu).Teplota reakční směsi byla samovolně vytemperována na laboratorní teplotu a směs míchána po dobu 1 hodiny. Poté byla reakční směs ochlazena na 0°C a míchána po dobu 18 hodin. Po této době byla směs zflitrována a po odpaření poskytla žádaný produkt.

122 (d) Příprava 2-/7-(3-trifluormethylfenylthio)heptyl/ benzaldehydu

K Ν,Ν-dimethylformamidu(30 ml) a 2-(7-brom heptyl)benzaplgehydu (l,5g,5 mmolu) byl.přidán roztok 3-frifluormethylthiofenolu(1,0 ml, 8 míjolu) a triethylaminu(3,0 ml,0,02 molu) v Ν,Ν-dimethylformamidu(20 ml). Poté byla reakční směs zahřívána po dobu 1 hodiny při 90°C a nato míchána po dobu 1,5 hodiny za pomalého chlazení na laboratorní teplotu.

Reakční směs byla neředěna toluenem a odpařena a poté ⁴ naředěna methylenchloridem. Po odpaření roztoku a urychléné ( flash) chromatografií za použití směsi 8%ního octěnu ethylnatěhó v hexanu získán žádaný produkt.

(e) Příprava t-butyl-3-hydroxy-3-/2-(7-(3-trifluor methylfenylthio)heptyl)fenyl/ propanoátu

K suspenzi zinkového prachu (O,25g,3 mmolu) a bromidu mědného(0,02g,.0,129 mmolu) v předestilovaném tetrahydrofuranu(20 ml) byl v ochranné atmosféře argonu přidán při 25°C za stálého míchání roztok diethylaluminiumchloridu(2,8 ml,2,8 mmolu) v hexanu.

Vzniklá směs byla ochlazena na minus 20°C a za stálého chlazení na uvedenou teplotu byl pomalu přidán roztok 2-(7-(3-trifluormethylfenylthio)heptyl/benzaldehydu (£,08g, 2,8 mmolu) a roztok t-butylbromacetátu (0,42 ml,2,8 mmolu) v tetrahydrofuranu(6 ml).Poté byla reakční směs samovolně vytemperována na laboratorní teplotu. Po 2 hodinách byl zinek odfiltrován a promyt etherem. Rozpouštědla byla odpařena a zbytek poskytl po urychlené(fllash) chromatografií na|silikagelu za použití směsi 10%ního octanu ethylnatého v hexanu jako eluentu žádaný produkt, >

ř

Λ i

- 123 (f) Příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2(7-(3-trifluormethylfenylthio)heptyl propanové kyseliny

Ku 20 ml kyseliny trifluoroctové, vychlazené na 0°C, byla přidána kyselina 3-merkaptopropionová(0,26 mlj^ mmolu) a poté t-butyl 3-hydroxy-3-/2-(7-(3-trifluor methylfenylthio)heptyl)fenyl/propanoát. Reakční směs byla po dobu 1 hodiny míchána a poté odpařena.Vzniklý zbytek byl nareděn tetrachlormethanem a promyt ledovou vodou. Organická fáze byla vysušena síranem horečnatým,zfiltrována a odpařena. Zbývající olejoví ta kapalina poskytla po urychlené(flash) chromatografii žádaný produkt. Hodnota -logKg = 6,8.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce θ26^31^2θ4^*3^: Theorie: C 59,07,H 5,91J analysa: C 59,50, H 6,02

Podobně byly za použití postupů popsaných v Příkladech 44(d)-(f) připraveny z thiofenolů uvedených v následující tabulce odpovídající sloučeniny, ve zmíněn zmíněné tabulce rovněž popsané.

Thiofenol	Produkt
4-me thoxy thi ofe nol	3-(2-karboxye thylthio)3-/2-(7- (4-me thoxyfenyl thio)heptyl)fenyl/propa nová kyselina.Hodnota -logKg =5,6
thiofenol	3-(2-karboxye thylthio) -3-/2-(7-fenylthioheptvl) -fenyl/propanová kyselí na.Hodnota -logKg =5,9

i

- 124 Příklad 45

Příprava 2-hydroxy-3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8(2-furyl)oktyl)fenyl/ propanové kyseliny (a) Příprava 2-(7-trifenylfosfonium bromheptyl) benzoové kyseliny

Směs toluenu (lOOml), trifenylfosfinu(9,68g, 37 mmolu) a 2-(7-bromheptyl) benzoové kyseliny(lOg, O,O33M), připravená dle postupu popsaného v Příkladu 44(a) byla zahřívána při 80°C po dobu 3 dní. Výsledná gumovitá látka byla mechanicky rozrušena v hexanu a poté v methylenchloridu.Byl získán pevný produkt lepivé konzistence.

(b) Příprava 2-/(7-(Z)-oktenyl-8-(2-furyl)fenyl/ benzoové kyseliny

K tetrahydrofurahu(75 ml) vychlazenému na minus 6O°C byla přidána kyselina 2-(7-trifenylfosfoniumbromheptyl)benzoová(4,3g,7,7 mmolu). Ku vzniklé suspenzi bylo v ochranné atmosféře argonu pomalu přidáno během 20 minut n-butyllithium(6,55 ml,0,02 B).Poté byla reakční směs míchána po dobu 40 minut. Dále byl najednou přidán hexamethylfosforamid(17,5 ml) a poté 2-furalaldehyd(0,77 ml,9 mmolu) v tetrahydrofuranu(25 ml). Směs byla míchána po dobu 20 minut při teplotě minus 60°C a po umístění v ledové lázni byla pomalu vytemperována na laboratorní teplotu. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek vytřepán mezi ether a vychlazenou jr» kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým , zfiltrována a odpařena.Po urychlené(flash) chromatograffi byl získán žádaný produkt ve formě olejovité kapalihy.

- 125 (c) Příprava /2-(8-(2-furyl)oktyl)fenyl/ benzoové kyseliny

Za ochranného působení argonu byl do hydrogenační nádoby předložen octan ethylnatý(l5O ml), 2/(7-(Z)-oktenyl-8-(2-furyl)feny1/benzoová kyselina (l,8g, 6 mmolu) a 10%ní palladium na aktivním uhlí (91 mg).Poté byl obsah nádoby po dobu 4 hodin hydrogenován. Směs byla zfiltrována a po odpaření filtrátu byl získán, žádaný produkt.

(d) Příprava /2-(8-(2-furyl)oktyl)fenyl benzylalkoholu

Ku čerstvě předeštilovanému tetrahydrofuranu (30 ml) vychlazenému na 0°C byl přidán najednou hydrid hliníku(O,23g,5,8 mmolu). Směs byla po dobu 5 minut míchána a poté za stálého chlazení na 0°C přidána sloučenina popsaná v Příkladu 45(c).Reakční směs byla rozmíchána s ledovou vodou, dále přidán hydroxid sodný s nakonec voda. Etherový extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a po zfiltrování byl získán žádaný produkt.

(e) Příprava /2-(8-(2-furyl)oktyl)fenyl/benzaldehydu k suspenzi oxidu manganitého (lOg) a octanu ethylnatého (70 ml) byla v atmosféře argonu při 0°C přidána sloučenina popsána v Příkladu 45(d)(l,4g,5 mmolu) v octanu ethylnatémílO ml). Poté byla reakční směs ponechána vytemperovat na laboratorní teplotu a míchána po dobu 3 hodin,zfiltrována a odpařena.Výsledná olejovitá kapalina poskytla po ňrychlené (flash) chromatografii na silikagelu žádaný produkt.

- 126 (f) Příprava methyl /2-(8-(2-furyl)okt.yl)fenyl/2,3 - epoxypropanoátu

Ku 5 ml methylenchloridu a sloučenině popsané v Přikladu 45 (e) (O,456lg, 6 mmolu) byl v atmosféře argonu přidán methylester kyseliny chloroctové (0,2ml,22 mmolu) a směs byla vychlazena na minus 20°C, Poté byl rychle přidán 25%ní roztok methoxidu sodného v methanolu(0,4 ml,2 mmolu) a směs pomalu vy temperována na 0°C a při této teplotě byla míchána 1 hodinu. Poté se nechala reakční směs pomalu vytemperovat na laboratorní teplotu a po promíchání s ledem byla vytřepána mezi vychlazenou vodu a methy lenchlorid. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a zfiltrogána. Po odpaření byl získán žádaný produkt.

(g) Příprava methyl 2-hydroxy-3-(2-karbmethoxyethyl thio)-3-/2-(8-(2-furyl)oktyl)fenyl/ propanoátu

K methanolu(8,3 ml) obsahujícímu triethylamin byla přidána sloučenina popsaná v Příkladu 45(f) (O,4327g, 1,2 mmolu) a směs míchána v ochranné atmosféře argonu při laboratorní teplotě po dobu 10 minut. Poté byl k této směsi přidán po kapkách za laboratorní teploty roztok methyl 3-merkaptopropionátu(0,23 ml,3 mmolu) a triethylaminu(0,53 ml,3 mmolu) rozpuštěných v methanolu(5,3 ml). Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 24 hodin a poté odpařena. Zbylý produkt byl chromatografován na oxidu hlinitémé^za použití směsi 20%ního octanu ethylnatého v hexanu jako eluentu a získán žádaný produkt,.

- 127 (h) Příprava 2-hy3roxy-3-(2-karboxyethylthio)-3/2-(8-(2-furyl)oktyl)fenyl/ propanové kyseliny

V ochranné atnosféře argonu byl ve 2 ml methanolu rozpuštěn methyl 2-hydroxy-3-(2-kerbmethoxy e thylthio)-3-/2-(8-(2-furyl)oktyl)fenyl/propanoát (0,068g, 0,14 mmolu),ochlazen na 0°C a po kapkách přidán 1N roztok hydroxidu sodného. Ledem chlazená lázeň byla odstavena a reakční směs byla samovolně vytemperována na laboratorní teplotu. Po 5 hodinách byl methanol odpařen a zbytek naředěn vodou.Poté bylo pH vodné fáze upraveno zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na 2,0 a vodná fáze extrahována a octanem ethylnatým, vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Po urychlené(flash) chromatografií na silikagelu byla získána směs diastereoizomerů. Hodnota -logKg = 7,7.

Analysa sloučeniny sumárního vzorce ^C24^H33^SO6. Theorie: C 62,38,H 6,98* analysa: C 62,19,H 7,15.

Příklad 46

Příprava 2-hydpoxy-3-(2-karboxye thylsulfinyl)-3/2-(8-fenyloktyl)fenyl/ propanové kyseliny

Roztok dvojsodné soli sloučeniny popsané v Příkladu 38(0,25g,0,5 mmolu) v 5 ml vody vychlazený na 0°C byl reagován s roztokem jodistanu sodného(0,12g,0,56 mmolu) ve 3 ml vody. Po míchání po dobu 2 hodin byl roztok za stálého chlazení okyselen kyselinou/ chlorovodíkovou a extrahován etherem. Extrakt byl promyt vodou,, vysušen a odpařen. Bylo získáno 230mg produktu ve formě olejovíté kapaliny jako směs diastereoizomerických sulfoxidů.

i

J

- 128

Příklad 47

Příprava 2-hydroxy-3-(2-karboxyethylsulfonyl)-3/2-(8-feny2ioktyl)fenyl/ propanové kyseliny

K roztoku sloučeniny popsané v Příkladu 36 (0,lig,0,24 mmolu) ve 3 ml chloroformu byla přidána při 23°C po částech 85%ní kyselina m-chlorperbenzoová(0,107g, 0,53 mmolu). Roztok byl míchán po dobu 3 hodin a přebytek peroxidu rozložen přídavkem 5 ml lO%ního vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Směs byla po 10 minut míchána, okyselena s kyselinou chlorovodíkovou a fáze byly odděleny.Organická fáze byla promyta vodou, vysušena a rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu. Elucí směsí octan ethylnatý/hexan/octová kyselina (50 : 49 : 1) byla vymyta kyselina m-chlorbenzoová. Další elucí se směsí octan ethylnatý/methanol/octová kyselina (90 : 5 : 5) získáno 80mg žádaného produktu ve formě olejovíté kapaliny.

Příklad 48

Specifickou součástí farmaceutických prostředků zahrnutých v předloženém vynálezu, je aktivní složka, jako na př. sloučenina popsaná v Příkladu 9(b), 35(c),36,37 nebo 38, rozpuštěná ve 25 mM roztoku uhličitanu sodného v koncentraci 0,4%, kterou lze aplikovat ve formě aerosolu pomocí proudu vzduchu z vhodného nebulizéru upraveného tak,aby bylo možné dávkovat požadovanou hmotnost léčiva ve formě aerosolu.

- 129 Příklad 49

Jako dodatečná specifická součást farmaceutických prostředků zahrnutých v předloženém vynálezu je aktivní složka, na příklad sloučenina popsaná v Fříkladu 14(f),35(c),36,37 nebo 38, smíchaná v l%ní koncentraci s manitolem a aplikovaná z inhalačního zařízení práškových léčiv upraveného pro dávkování požadované hmotnosti léčiva.

Claims (31)

1. Patentové nároky 1, Thiofenylalkanové kyseliny obecného vzorce I ve které,

   Rj = alkylové skupiny s 8 až 13 atomy uhlíku,alkoxylové skupiny se 7 až 12 atomy uhlíku,alkylthioskupiny se 7 až 12 atomy uhlíku,1-alkynylové skupiny s

   10 až 12 atomy uhlíku,10-undecýnyloxyskupiny, 11dodecjnyl skupiny, fenyl-alkylové skupiny se 4 až 10 atomy uhlíku,fenyl-alkoxylové 3kupiny se 3 až 9 atomy uhlíku_rfenylthio-alkylové skupiny se 3 až 9 atomy uhlíku s fenylovými skupinami volitelně substituovanými monosubstituenty bromem,chlorem,triflior methylovými skupinami, alkoxylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,, methylthioskupinami nebo trifluor methylthioskupinami, furyl-alkylovými skupinami se 4 až 10 atomy uhlíku,trifluormethyl-alkylovými skupinami se 7 až 12 atomy uhlíku nebo cyklohexyl-alky- í lovými skupinami se 4 až 10 atomy uhlíku,

   R₂ = vodík, brom,chlor,methylové skupiny,trifluor methylové skupiny, hydroxylové skupiny,alkoxylové ’ nebo nitro skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R₁ | i

   I ί

   i >

   i i

   *

   - 131 je vodík a R₂ jsou alkylové skupiny s 8 až 13 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylthioskupiny se 7 až 12 atomy uhlíku,1-alkj nylové skupiny s 10 až 12 atomy uhlíku, 10-undecýnyloxyskupiny,11-dodecynylové skupiny, fenyl-alkylové skupiny se 4 až 10 etomy uhlíku, fenyl-alkoxylové skupiny se 3 až 9 atomy uhlíku, fenylthio-alkylové skupiny se 3 až 9 atomy uhlíku s fenylovými skupinami volitelně substituovanými monosubstituenty bromem, chlorem, trifluormethylovými skupinami, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,methylthioskupinami nebo trifluorme thyl thi oskupinamifuryl-alkylovými skupinami se 4 až 10 atomy uhlíku, trifluormethy1-alkylovými skupinami se 7 až 12 atomy uhlíku nebo cyklohexyl-alkylovými skupinami se 4 až 10 atomy.uhlíku, q = 0,1 nebo 2, s výhradou,že výše uvedené R₁ a

   R₂ nejsou alkylthioskupiny nebo fenylthioalkylové skupiny v případě, že q = 1 nebo 2?

   Y =«cor₃

   -CH(CH_O) C0R-, j.. 2 m j

   Β» nebo (CH₂)_q _ j- tetrazol-5-yl_f

   R^ = hydroxy nebo amino skupina_f

   R^ = vodík, methylová .skupina nebo fluor^ m =0 nebo

   - 132 E =

   -(CÍL·) CHCOR,2 ni o ch(co₂h)ch₂ch₂h i - -heko n = O až 6

   R- = vodík,aminoskupina, nebo NHCOCH₂CH₂(NH₂)CO₂H Rg = hydroxylová skupina,aminoskupina nebo NHCH₂CO₂H Z = SO-jH, SO₂NH₂ nebo CN

   Εγ = vodík,alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku alkenylových skupin se 3 až 4 atomy uhlíku_z

   Εθ = vodík, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylové nebo karboxamidové skupiny nebo (CH₂)pCO₂H, kde p je 1 nebo 2, když R? a Hg jsou vodík nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a

   R^ = vodík_řalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CH₂CO₂H s výhradou, že n = 0,R^ = vodík a dále, že Ηγ,Ηθ s Rg nejsou včechny vodíky nebo farmaceuticky

   - 133 vhodné sole z nich připravené.
2. 2. Sloučeniny dle nároku 1 představované sloučeninou následujícího strukturního vzorce(II):

   nebo farmaceutické sole z nich připravené.
3. 3. Sloučeniny dle nároku 2, ve kterých R (CH₂)_U3C₂H nebo

   - 134 Sloučeniny dle nároku 3 představované sloučeninou následujícího strukturního vzorce(III):

   CH₂CH₂C0₂H

   CH₂C0₂H (III) ve které R'₂ je H
4. 5. Sloučenina dle nároku 4,ve které R₁ je fsnylaiky lový radikál se 4 až 10 atomy uhlíku a
5. 6. Sloučenina dle nároku 4,která je 3-(2-karboxyethyl thio)-3-(2-dodecylfenyl)propanová kyselina nebo vhodná farmaceutická sůl z ní připravená.

   a
6. 7. Sloučenina dle nároku 5, která je 3-(2-karboxy ethylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propanová kyselina nebo vhodná farmaceutická sůl z ní připravená.
7. 8. Sloučenina dle nároku 2, která je 3-(2-karboxy e thylthi o)-3-/2-(8-fenylokty1)-5-(4-trifluorme thy1) /propanová kyselina nebo vhodná farmaceutická sůl i z ní připravená, i
8. 9. Sloučenina dle nároku 3, představovaná slouče- i ninou následujícího strukturního vzorce(IV); j t

   i i

   i

   - 135 - (IV)
9. 10. Sloučenina dle nároku 9,kde R₁ je fenylalkylový radikál se 4 až^O atomy uhlíku.
10. 11. Sloučenina dle nároku 9, která je 2-(2-karboxy ethylthio)-2-(2-dodecylfenyl) octová kyselina,
11. 12. Sloučenina dle nároku 10, která je 2-(2-karboxy ethylthio)-2-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/octová kyselina.
12. 13. Sloučenina dle nároku 3,představovaná sloučeninou následujícího strukturního vzorce(V):

    - 136
13. 14. Sloučenina dle nároku 13,která je 3-(2-dodecylfenyl)-2-(1-methyl-4-propyl-5-iarboxy-2-imidazo lyl-thio)octová kyselina nebo 2-(2-dodecylfenyl)2—(1,4-dimethyl-5-karboxy-2-imidazolylthio) octová kyselina.
14. 15. Sloučenina ale nároku 7 ve formě její diargininové sole»
15. 16. Sloučenina dle nároku 7 ve formě její dvojhorečnaté sole ·.
16. 17. Sloučenina dle nároku 7 ve formě její dvojsodné sole,
17. 18. Sloučenina dle nároku 1 představovaná sloučeninou dle následujícího strukturního vzorce(VII):

    tetrazolyl-5-yl
18. 19. Sloučenina dle nároku 18, která je 3-thia-5(2-dodecylfenyl)-5-tetrazol-5-yl)pentanová kyselina .
19. 20. Sloučenina dle nároku 18, která je 4-thia-5(2-dodecylfenyl)-6-(te tra zol-5-yl)hexanová kyselina ,
20. 21. Sloučenina dle nároku 2_r která je 3-aza-4-oxo7-thia-8-(2-dodecylfenyl) monandiová kyšelinaJ i

    - 137 2- (3-karboxylpropylthio)-2-(2-dodecylfenyl)octová kyselina; 2-(2-karboxamidoethylthio)-2-(2-dodecyl fenyl)octová kyselina; 2-(2-dodecylfenyl)-5-sulfo3- thiapentanová kyselinaj 2-(2-dodecylfenyl)-4-ksrb oxy-3-thiahexandiová kyselina; 2-(2-sulfonamidoethyl thio)-2-(2-dodecylfenyl)octová kyselina nebo (2(2-kyanethylthio)-2-(2-dodecylienyl) octová kyselina.
21. 22. Sloučenina dle nároku 2, která je 3-aza-4-oxo7-thia-8-(2-dodecylfenyl)dekandiová kyselina nebo 3-(S-gluta thi onyl)-3-/2-(S-fenyloktyl)feny1/ propanová kyselina,
22. 23. Sloučenina dle néa?oku 3,která je 5-(2-karboxy ethylthio)-5-(2-aodecylfenyl)pentanová kyselina nebo 5-(2-dodecylfenyl)-5-(1-methyl-5-karboxy2-imidazolylthio) pentsnová kyselina,
23. 24. Farmaceutický prostředek určený pro inhibici účinků leukotrienů. obsahující farmaceutický nosič nebo ředidlo a netoxické množství sloučeniny dle nároku 1 strukturního vzorce (I), dostatečné pro vyvolání výše zmíněné inhibice.
24. 25. Farmaceutický prostředek dle nároku 24 ve finálové lékové formě vhodné pro inhalační,parenterální,orální nebo lokální aplikaci.
25. 26. Farmaceutický prostředek dle nároku 24, ve kterém je sloučenina 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2(8-penxyloktyl)fenyl/propanová kyselina nebo vhodná farmaceutická sůl z ní připravená. i
26. 27. Farmaceutický prostředek určený pro inhibici an- f tigeny vyvolané respirační anafylaxe obsahující farmeceutický nosič nebo ředidlo a netoxické množství sloučeniny dle nároku 1, strukturního vzorce (i), dos±atečné‘pro vyvolání výše zrnině- ;

    né inhibice a antagonistu histaminových H₁ re- | ceptorů. 1 f

    I f

    t i

    - 138 1
27. 28. Framaceutický prostředek dle nároku 27, ve kte-~ rém ja aktivní složka 2(S)-hydroxy-3(H)-(2-karbo xye thylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propanové kyselina nebo farmaceutický vhodná sůl z ní připravená a 2-/4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl) butyl amino/-5-/(6-me thylpyrid-3-yl)methyl/-4-pyrimidon.
28. 29. Sloučenina dle nároku 1, která je 3-(2-karboxy ethylthio)-3-(2-undecyloxyfeny1)propanová kyselina J erythror3-(2-karboxyethylthio )-3-/2-(8fenyloktyl)-fenyl/-2-fluorpropanová kyselina nebo 3-(2-karboxye thylthio)-3-/2-(8-(2-furyl)oktv1) fenyl/propanová kyselina Pou3Xup lóoby plicnfch onemocněni na kterých a< podílejí leukotrieny a zahrnující tedy pptrřebu aplikace účinných množství sloučenipyale nároku 1·
29. 31. Postup léčby plicních onemocpěúí na kterých se podílejí leukotrieny a zahrnující tedy potřebu aplikace účinných mrpjžství sloučeniny dle nároku 7.
30. 32. Postup léčby^neplicních onemocnění na kterých se podíleji^leukotrieny a zahrnující tedy potřebu aplikace účinných množství sloučeniny dle náro1.

    Postup léčby neplicních onemocnění na kterých se podílejí leukotrieny a zahrnující tedy potřebu aplikace účinných množství sloučeniny dle nároku 7*5/

    3$. Sloučenina dle nároku 7, která je 3(S)-(2-karbo xye thylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl)feny1/propanová kyselina

    3^. Sloučenina dle nároku 7 ve formě své dvojvápenaté sole.

    i

    - 139

    Μ.
31. 33.

    3Γ

    Jí íQ.

    1Ť íi.

    U í&.

    / 4-3»

    44.

    45.

    Slóučenina dle nároku 7 ve formě své dvojdraselné sole.

    Sloučenina dle nároku 7 ve formě své diaminiové sole.

    Sloučenina dle nároku 7 ve formě své ethyldia— minové sole.

    Sloučenina dle hároku 7 ve formě své piperazinové sole.

    Sloučenina dle nároku 7 ve formě své zinkové sole.

    Farmaceutický prostředek dle nároku 27 obsahující 3-(2-karboxyethylthio)-3-^2-(S-fenyloktyl) feny^propanovou kyselinu nebo farmaceuticky vhodnou sůl z ní připravenou a antagonistů histsminových H₁ receptorů.

    Farmaceutický prostředek dle nároku 27 obsahující 2-(2-karboyye thylthio)-3-/5-(8-feny^Loktyl) fenyl/propanovou kyselinu nebo farmaceuticky vhodnou sůl z ní připravenou.

    Jootup· lé&by asthnotu u. sub jo letů, kdo je—trrej aplikace účinného množství sloučeninv>áďe nároku 1·

    Postup léčby allergické rýmy u subjektů, kde je třeba aplikace účinného mnpžštví sloučeniny dle nároku 1.

    Postup léčby uvei>iůy nebo allergické konjuktivitidy u subjpkíů_rkde je třeba aplikovat účinné množství glíoučeniny dle nároku 1 ·

    Postup/léčby asthmatu u subjektů, kde je třeba likovat účinné množství sloučeniny dle háro46.

    140' 47. FjaLup léčby a±±ergické~rýmy u sub jektů^jcde-TJe' třeba aplikovat účinné množstvjL-eirbučeniny dle nároku 1.

    48. Postuplépby^u^uveitidy nebo alllergické kon.vitidy u subjektů_rkde je třeba aplikovat účinné muužo-Lvé ulóucěhíny dle TTÚi uliu 7/