JP2000505421A - Ｃｏｘ―２阻害剤のプロドラッグとしてのアルキル化スチレン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療に有用な式（Ｉ）の新規化合物を包含する。本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療のためのある特定の医薬製剤も包含する。

Description

【発明の詳細な説明】ＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグとしてのアルキル化スチレン 発明の背景 本発明は、シクロオキシケナーゼ媒介疾患の治療方法及びそのためのある特定 の医薬製剤に関する。 非ステロイド性の抗炎症剤は、抗炎症活性、鎮痛活性及び解熱活性の大部分を 発揮し、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ（シクロオキシゲナーゼともいわ れる）の阻害を介して、ホルモン誘起子宮収縮及びある種の癌成長を阻害する。 最初はシクロオキシゲナーゼのただ一つの型が知られていたが、これは、ウシ精 嚢で最初に同定されたシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）即ち構成型酵素 に対応する。より最近、シクロオキシゲナーゼの第２の誘導型、シクロオキシゲ ナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の遺伝子が、最初にニワトリ、マウス及びヒトから、 クローンされ、配列決定され、特徴付けが行われた。この酵素は、ヒツジ、マウ ス及びヒトを含む種々の源からクローンされ、配列決定され、特徴付けが行われ たＣＯＸ−１とは異なる。第２の型のシクロオキシゲナーゼ、即ちＣＯＸ−２は 、マイトジェン、エンドトキシン、ホルモン、サイトカイン及び成長因子を 含む多数の薬剤で急速かつ容易に誘導される。プロスタグランジンは生理的役割 と病原的役割の両方を有するので、本発明者らは、構成型酵素であるＣＯＸ−１ はプロスタグランジンの内因性の基礎放出の大部分に関わり、そのため胃腸の保 全の維持と腎血流の維持のような生理的機能に重要であると推定した。対照的に 、本発明者らは、誘導型ＣＯＸ−２は、プロスタグランジンの病原効果に主に関 わる（該酵素の急速な誘導は、炎症物質、ホルモン、成長因子及びサイトカイン などの薬剤に反応して起る）と推定した。従って、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤は 、通常の非ステロイド性抗炎症剤と同様の抗炎症、解熱及び鎮痛特性を有し、更 にホルモン誘導子宮収縮を阻害し、抗癌効果の可能性を有するが、メカニズムに 基づく副作用の一部を誘導する能力は減少するであろう。特に、このような化合 物は、胃腸毒性の可能性、腎での副作用の可能性を減少させ、出血時間に対する 効果を減少させ、アスピリン感受性喘息患者での喘息発作を誘起する能力を減少 させる可能性を有するはずである。 更に、このような化合物は、収縮性プロスタノイドの合成を防止することによ って、プロスタノイド誘導平滑筋収縮も阻害するであろうし、そのため月経困難 症、早産、喘息及び好酸球関連疾患の治療に有用でありうるし、アルツハイマー 症の治療 において、特に閉経後婦人の骨損失の減少（即ち、骨粗鬆症の治療）のために、 及び緑内障の治療にも有用であろう。 シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の有用性の可能性の簡単な説明が、John Van e，Nature，Vol.367，pp.215-216，1994の論文及びDrug News and Perspectives ,Vol.7,pp.501-512,1994の論文に記載されている。 幾つかのスチルベン誘導体は化学文献で知られている。Todaら，Chem．Commun ．1234-5(1984)では、ジアルデヒドＡが記載されており、ジオールＢはTsujiら ，J.Am.Chem.Soc．88,1289-92(1966)によって記載され、ジオールＣはDhawauら ，J.Org.Chem．，45，922-4(1980)によって製造された。これらの化合物に関し 、有用性の開示はなく、これらの化合物は本発明のＲ¹置換基を有しない。 構造Ｄは高脂血症の治療に有用であると、Hashimotoら，欧州特許出願第４２ ４，５４１号(1991年５月２日）によって開示されている。 これらの化合物（Ｄ）は本発明の第２の炭素置換基Ｘを欠き、関連した有用性 を持たない。発明の概要 本発明は、式Ｉの新規化合物、及びシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療 方法であって、このような治療の必要のある患者に非毒性量で治療有効量の式Ｉ の化合物を投与することを特徴とする該方法を包含する。これらの化合物は、Ｃ ＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する化合物のプロドラッグである。該 プロドラッグは、選択的阻害剤にインビボで変換される。 本発明は、式Ｉの化合物を含む、ＣＯＸ−２媒介疾患の治療のためのある特定 の医薬製剤も包含する。発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉの新規化合物、及びＣＯＸ−２媒介疾患の治療方法であって、 このような治療の必要のある患者に非毒性量で治療有効量の式Ｉ［式中、 Ｘは、 （ａ） ＣＨ₂ＯＲ⁶、 （ｂ） Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、 （ｃ） ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、又は （ｄ） ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＲ⁷ である； Ｒ¹は、 （ａ） Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、 （ｂ） Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、 （ｃ） Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、 （ｄ） Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ₃、 （ｅ） Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ₂、及び （ｆ） Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃ からなる群から選択される； Ｒ²は、 （ａ） ＮＲ⁸Ｒ⁹、 （ｂ） ＳＲ⁹、 （ｃ） ＯＲ⁹、 （ｄ） Ｒ⁹、 （ｅ） Ｃ_2-10アルケニル、 （ｆ） Ｃ_2-10アルキニル、 （ｇ） Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含み、場合に よってはカルボニル基又はスルホニル基を含むこともある、一置換、二置換、三 置換又は四置換のヘテロシクロアルキル基、但し置換基は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-10アルキル、 （３） Ｃ_1-10アルコキシ、 （４） Ｃ_1-10アルキルチオ、 （５） ＣＮ、 （６） ＣＦ₃、及び （７） Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ からなる群から選択される、 （ｈ） スチリル又は置換されたスチリル、但し置換基は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-6アルコキシ、 （３） Ｃ_1-6アルキルチオ、 （４） ＣＮ、 （５） ＣＦ₃、 （６） Ｃ_1-10アルキル、 （７） −ＣＯ₂Ｈ、 （８） −Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、及び （９） ベンジルオキシ からなる群から選択される、 （ｉ） フェニルアセチレン又は置換されたフェニルアセチレン、但し置換基は 、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-6アルコキシ、 （３） Ｃ_1-6アルキルチオ、 （４） ＣＮ、 （５） ＣＦ₃、 （６） Ｃ_1-10アルキル、 （７） −ＣＯ₂Ｈ、 （８） −Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、及び （９） ベンジルオキシ からなる群から選択される、及び （ｊ） Ｃ_2-10フルオロアルケニル からなる群から選択される； Ｒ³及びＲ⁴は各々独立に、Ｃ_1-10アルキル、ＣＨ₂ＯＲ⁸、 ＣＮ、Ｃ_1-6フルオロアルキル、非置換又は一置換もしくは二置換のフェニル、 非置換又は一置換もしくは二置換のベンジル、非置換又は一置換もしくは二置換 のヘテロアリール、非置換又は一置換もしくは二置換のヘテロアリールメチルで ある、但し置換基は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-10アルキル、 （３） Ｃ_1-10アルコキシ、 （４） Ｃ_1-10アルキルチオ、 （５） ＣＮ、及び （６） ＣＦ₃ からなる群から選択される、 あるいは、Ｒ³及びＲ⁴は、それらが結合する炭素と一緒に、場合によってはＯ、 Ｓ又はＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよい、３員、４員 、５員、６員又は７員の飽和単環を形成してもよい； Ｒ⁵は、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、及び （ｃ） Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰ からなる群から選択される； Ｒ⁶は、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、及び （ｃ） Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰ からなる群から選択される； Ｒ⁷は、 （ａ） 水素、 （ｂ） ＯＨ、 （ｃ） ＮＨ₂、 （ｄ） ＯＲ¹⁰、 （ｅ） ＮＨＲ¹⁰、 （ｆ） ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ からなる群から選択される； Ｒ⁸は独立に、 （ａ） 水素、及び （ｂ） Ｒ⁹ からなる群から選択される； Ｒ⁹は、 （ａ） Ｃ_1-10アルキル、 （ｂ） 非置換又は一置換、二置換もしくは三置換のフェニル又はナフチル、但 し置換基は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-10アルコキシ、 （３） Ｃ_1-10アルキルチオ、 （４） ＣＮ、 （５） ＣＦ₃、 （６） Ｃ_1-10アルキル、 （７） −ＣＯ₂Ｈ、 （８） ベンジルオキシ からなる群から選択される、 （ｃ） 非置換又は一置換、二置換もしくは三置換のヘテロアリール、但しヘテ ロアリールは、５個の原子の単環芳香族環であり、該環はＳ、Ｏ又はＮである１ 個のヘテロ原子を有し、場合によっては１個、２個又は３個の更なるＮ原子も有 する；又はヘテロアリールは、６個の原子の単環であり、該環はＮである１個の ヘテロ原子を有し、場合によっては１個、２個、３個、 又は４個の更なるＮ原子を有する、但し置換基は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-10アルキル、 （３） Ｃ_1-10アルコキシ、 （４） Ｃ_1-10アルキルチオ、 （５） ＣＮ、 （６） ＣＦ₃ からなる群から選択される、 （ｄ） 非置換又は一置換もしくは二置換のベンゾ複素環、但し該複素環は、Ｏ 、Ｓ又はＮから独立に選択される１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、カ ルボニル基又はスルホニル基を含んでもよい５員、６員又は７員環であり、置換 基は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-10アルキル、 （３） Ｃ_1-10アルコキシ、 （４） Ｃ_1-10アルキルチオ、 （５） ＣＮ、及び （６） ＣＦ₃ からなる群から選択される、 （ｅ） 非置換又は一置換もしくは二置換のベンゾ炭素環である、但し該炭素環 は、場合によってはカルボニル基を含む５員、６員又は７員環であり、置換基は 、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-10アルキル、 （３） Ｃ_1-10アルコキシ、 （４） Ｃ_1-10アルキルチオ、 （５） ＣＮ、及び （６） ＣＦ₃ からなる群から選択される、 （ｆ） 一置換又は二置換の、８員、９員又は１０員の二環ヘテロアリールであ り、該ヘテロアリールはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される２個〜５個のヘテロ 原子を含み、各環内に少なくとも１個のヘテロ原子を含む、但し置換基は、 （１） 水素、 （２） ハロ、 （３） Ｃ_1-10アルキル、 （４） Ｃ_1-10アルコキシ、 （５） Ｃ_1-10アルキルチオ、 （６） ＣＮ、及び （７） ＣＦ₃ からなる群から選択される、 からなる群から選択される； Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立に、 （ａ） Ｃ_1-10アルキル、 （ｂ） Ｃ_1-10アルキル−ＣＯ₂Ｒ¹²、 （ｃ） Ｃ_1-10アルキル−ＮＲ¹²Ｒ¹³、 （ｄ） （ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＲ¹²（式中、ｎ＝１〜２００）、 （ｅ） （ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)_nＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³（式中、ｎ＝１〜２００） からなる群から選択される、 あるいはＲ¹⁰及びＲ¹¹は、それらが結合する窒素と一緒に、場合によってはＯ、 Ｓ又はＮ−Ｒ¹²から選択される更なる１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよい 、３員、４員、５員、６員又は７員の単環を形成してもよい； Ｒ¹²及びＲ¹³は独立に、 （ａ） 水素、及び （ｂ） Ｃ_1-10アルキル からなる群から選択される］ を有する化合物又は医薬として許容できるその塩を投与することを特徴とする該 方法を包含する。 この実施態様内の化合物の好適な属は、 Ｘは、 （ａ） ＣＨ₂ＯＲ⁶、 （ｂ） Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ である； Ｒ¹は、 （ａ） Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、 （ｂ） Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、 （ｃ） Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、 からなる群から選択される； Ｒ²は、非置換又は一置換、二置換もしくは三置換のフェニル又はナフチルであ る、但し置換基は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-3アルコキシ、 （３） ＣＦ₃、及び （４） Ｃ_1-3アルキル からなる群から選択される； Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｃ_1-3アルキル又はＣ_1-3フルオロアルキルである、 あるいは、Ｒ³及びＲ⁴は、それらが結合する炭素と一緒に、場合によってはＯ又 はＳから選択される１個のヘテロ原子を含んでもよい、３員、４員、５員、又は ６員の単環を形成してもよい； Ｒ⁵は、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-3アルキル、 （ｃ） Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰ からなる群から選択される； Ｒ⁶は、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-3アルキル、 （ｃ） Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰ からなる群から選択される； Ｒ⁷は、 （ｂ） ＯＨ、 （ｃ） ＮＨ₂、 （ｄ） ＯＲ¹⁰、 （ｅ） ＮＨＲ¹⁰、 （ｆ） ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ からなる群から選択される； Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立に、 （ａ） Ｃ_1-3アルキル、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ₂Ｒ¹²、 （ｃ） Ｃ_1-6アルキル−ＮＲ¹²Ｒ¹³、 （ｄ） （ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＲ¹²（式中、ｎ＝１〜２００）、 （ｅ） （ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³（式中、ｎ＝１〜２００） からなる群から選択される、 あるいはＲ¹⁰及びＲ¹¹は、それらが結合する窒素と一緒に、場合によってはＯ、 Ｓ又はＮ−Ｒ¹²から選択される更なる１個のヘテロ原子を含んでもよい、３員、 ４員、５員、６員又は７員の単環を形成してもよい； Ｒ¹²及びＲ¹³は独立に、 （ａ） 水素、及び （ｂ） Ｃ_1-10アルキル からなる群から選択される； であることを特徴とするものである。 この実施態様内の別の好適属は，Ｒ²はＲ⁹であることを特徴とするものである 。Ｒ⁹は非置換又は一置換、二置換もしくは三置換のフェニルであり、但し置換 基は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-10アルキル、 （３） Ｃ_1-10アルコキシ、 （４） Ｃ_1-10アルキルチオ、 （５） ＣＮ、 （６） ＣＦ₃、 （７） −ＣＯＯＨ、及び （８） ベンジルオキシ からなる群から選択される；であることを特徴とする好適な亜属はこの属内にあ る。 この実施態様内の別の好適属は、 Ｒ¹は、 （ａ） Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、及び （ｂ） Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂ からなる群から選択される； であることを特徴とするものである。 この属内に、Ｒ¹はＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃であることを特徴とする亜属がある。 この実施態様内の別の好適属は、Ｒ³及びＲ⁴は各々独立にＣ_1-3アルキルであ ることを特徴とするものである。この群内の亜属は、Ｒ³及びＲ⁴の各々は独立に 、 （ａ） メチル、 （ｂ） エチル からなる群から選択されることを特徴とするものである。 本明細書の目的のために、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、指示数の 炭素原子を含む、直鎖構造、分枝構造及び環状構造を意味する。 アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ− 及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシ ル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７ −ジエチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニル、シクロプロピル、 シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２− エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどである。 アルケニル基の例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセ ニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル 、５−デセン−１−イル、２−ドデセン−１−イル、４−シクロペンテニルメチ ル、１−シクロヘキセニルなどである。 アルキニル基の例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチン− １−イル、２−ヘプチン−１−イル、２−ペンタデシン−１−イル、２−（シク ロプロピル）アセチレン−１−イル，シクロデシン−３−イルなどである。アル キニル三重結合は基内のどこにあってもよいが、それが環内にあれば、このよう な環は１０員以上でなけらばならない。 本明細書の目的のために、フルオロアルキルは、１個以上の水素がフッ素に置 き換えられている、指示数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。 フルオロアルケニルは、１個以上の水素がフッ素で置き換えられているアルケ ニル基を意味する。その例は、−ＣＨ＝ＣＦ₂、 −ＣＨ＝ＣＨＣＦ₃、−Ｃ（ＣＦ₃）＝ＣＭｅ₂、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＦ₃ 、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂Ｆ）などである。 本明細書の目的のために、アルコキシは、直鎖、分枝鎖又は環状配置の、指示 数の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ 、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペン チルメトキシ、シクロヘキシルオキシなどである。 本明細書の目的のために、アルキルチオは、直鎖、分枝鎖又は環状配置の、指 示数の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味する。アルキルチオ基の例は、メ チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルメチルチオ、シク ロヘプチルチオなどである。例示すると、プロピルチオ基は−ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃ を表す。 本明細書の目的のために、ある用語が２度以上存在する状況下で、各存在での その用語の定義は、別の各存在での定義とは独立である。本明細書の目的のため に、ハロはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。 本明細書の目的のために、Ｒ³及びＲ⁹におけるようなヘテロアリールは、 （１） フラニル、 （２） ジアジニル、 （３） イミダゾリル、 （４） イソオキサゾリル、 （５） イソチアゾリル、 （６） オキサジアゾリル、 （７） オキサゾリル、 （８） ピラゾリル、 （９） ピリジル、 （１０） ピロリル、 （１１） テトラジニル、 （１２） テトラゾリル、 （１３） チアジアゾリル、 （１４） チアゾリル、 （１５） チエニル、 （１６） トリアジニル、及び （１７） トリアゾリル を含むものとするが、それらに限定されない。 同様に、本明細書の目的のために、Ｒ²及びＲ⁹におけるよ うな、ヘテロシクロアルキル、ベンゾ炭素環、又はベンゾ複素環のような環状基 は、 （１） テトラヒドロチオピラニル、 （２） チオモルホリニル、 （３） ピロリジニル、 （４） ヘキサヒドロアゼピニル、 （５） インダニル、 （６） テトラリニル、 （７） インドリル、 （８） ベンゾフラニル、 （９） ベンゾチエニル、 （１０） ベンズイミダゾリル、 （１１） ベンゾチアゾリル、を含むものとするが、それらに限定されない。 同様に、本明細書の目的のために、Ｒ²におけるような二環ヘテロアリールは 、場合によっては一置換又は二置換のを含むものとするが、それらに限定されない。 以下の略語は記載した意味を持つ。 アルキル基略語 投与量略語 本明細書に記載した化合物の幾つかは、一つ以上の不斉中心を含み、従ってジ アステレオマー及び光学異性体を生じさせうる。本発明は、このような、可能性 のあるジアステレオマー並びにそれらのラセミ型と分割されたエナンチオマー的 に純粋型及び医薬として許容できるその塩を含むものとする。 本明細書記載の化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、特記していな ければ、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むも のとする。 式Ｉの化合物は、リウマチ性発熱、インフルエンザもしくは他のウイルス感染 と関連する症状、普通の風邪、腰痛及び首痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫及 び変形、筋炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ性関節炎を含む関節炎、変形性関節症 （骨関節症）、痛風及び強直性脊椎炎、滑液包炎、火傷、損傷、手術手順後及び 歯科手順後を含む種々の疾患の疼痛、発熱及び炎症の軽減に有用である。更に、 このような化合物は、細胞の腫瘍性トランスフォーメーション及び転移性癌成長 を阻害しえ、このため癌の治療に使用できる。化合物Ｉはまた、糖尿病性網膜炎 及び腫瘍血管形成において起りうるようなシクロオキシゲナーゼ媒介増殖性疾患 の治療及び／又は予防にも有用でありうる。 ＣＯＸ−２阻害剤へのインビボ変換によって、化合物Ｉは、収縮性プロスタノ イド合成を防止することによって、プロスタノイド誘導平滑筋収縮も阻害するで あろうし、それ故、月経困難症、早産、喘息及び好酸球関連疾患の治療に有用で ありうる。化合物Ｉは、アルツハイマー症の治療にも、特に閉経後婦人における 骨損失の減少のためにも（即ち、骨粗鬆症の治療）、及び緑内障の治療にも有用 であろう。 式Ｉの化合物は選択的ＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグであり、活性を有する 選択的ＣＯＸ−２阻害剤へのインビボ変換によって作用する。本発明の化合物か ら生成される活性化合物は以下の特許［引用により本明細書に含まれるものとす る］に記載されている：ＷＯ ９５／００５０１（1995年１月５日公開）、ＷＯ ９５／１８７９９（1995年１月13日公開）及び米国特許第５，４７４，９９５ 号（1995年12月12日発行）。 ある点では、本発明の化合物は、薬物動力学及び／又は安全性の改善によって 、上記特許に記載の化合物に対し利点を有する。医薬として有用な化合物として プロドラッグの利点と使用に関する一般的説明は、Waller and George,Br.J.Cli n.Pharmac.Vol.28，pp.497-507，1989の論文に記載されている。 例を挙げると、本発明の以下の化合物は、記載されたＣＯＸ−２選択的阻害剤 に変換される。 ＣＯＸ−２に対する高い阻害活性及び／又はＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２に対 する特異性を有する化合物へのインビボ変換によって、特に、消化性潰瘍、胃炎 、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、又は胃腸疾患の回帰性病歴；ＧＩ出血、 低プロトロンビン血症、ヘモフィリア、又は他の出血性疾患のような貧 血を含む凝固性疾患；腎疾患；手術又は抗凝固剤投与の患者におけるように、こ のような非ステロイド性抗炎症剤が禁忌兆候を示しうる場合に、化合物Ｉは通常 のＮＳＡＩＤに対する代替薬として有用であろう。 本発明の医薬製剤は、活性成分として式Ｉの化合物又は医薬として許容できる その塩を含み、また医薬として許容できる担体及び必要に応じて他の治療成分を 含みうる。“医薬として許容できる塩”という用語は、無機塩基及び有機塩基を 含む医薬として許容できる非毒性塩基から製造される塩を指す。無機塩基から得 られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄 、リチウム、マグネシウム、三価マンガン塩、二価マンガン、カリウム、ナトリ ウム、亜鉛などがある。特にアンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、 カリウム塩及びナトリウム塩が好ましい。医薬として許容できる有機非毒性塩基 から得られる塩には、第一級、第二級及び第三級アミンの塩、天然の置換アミン を含む置換アミンの塩、環式アミンの塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフ ェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２− ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタ ノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エ チルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソ プロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリ ジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン 、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩、及び塩基性 イオン交換樹脂の塩がある。 以下の治療方法の考察で、式Ｉの化合物に言及する場合、式Ｉの化合物は、医 薬として許容できる塩をも含むものとすることが理解されよう。 式Ｉの化合物は、リウマチ性発熱、インフルエンザもしくは他のウイルス感染 と関連する症状、普通の風邪、腰痛及び首痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫及 び変形、筋炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ性関節炎を含む関節炎、変形性関節症 （骨関節症）、痛風及び強直性脊椎炎、滑液包炎、火傷、損傷、手術手順後及び 歯科手順後を含む種々の疾患の疼痛、発熱及び炎症の軽減に有用である。更に、 このような化合物は、細胞の腫瘍性トランスフォーメーション及び転移性癌成長 を阻害しえ、このため癌の治療に使用できる。化合物Ｉはまた、糖尿病性網膜炎 及び腫 瘍血管形成において起りうるようなシクロオキシゲナーゼ媒介増殖性疾患の治療 及び／又は予防にも有用でありうる。 化合物Ｉはまた、収縮性プロスタノイドの合成を防止してプロスタノイド誘導 平滑筋収縮をも阻害し、そのため月経困難、早産、喘息、及び好酸球関連疾患の 治療に有用でありうる。化合物Ｉはまた、アルツハイマー病の治療、及び骨損失 の防止（骨粗鬆症の治療）及び緑内障の治療に有用であろう。 ＣＯＸ−１に対する化合物Ｉ由来の阻害剤の高ＣＯＸ−２活性及び／又はＣＯ Ｘ−２への特異性のために、特に、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸 炎、憩室炎、又は胃腸疾患の回帰性病歴；ＧＩ出血、低プロトロンビン血症・ヘ モフィリア・又は他の出血性疾患のような貧血を含む凝固性疾患；腎疾患；手術 又は抗凝固剤投与の患者におけるように、非ステロイド性抗炎症剤が禁忌兆候を 示しうる場合に、化合物Ｉは通常のＮＳＡＩＤに対する代替薬として有用であろ う。 同様に、現在他の薬剤又は成分と共投与されている製剤で、通常のＮＳＡＩＤ の部分的又は全部の代替物として、化合物Ｉは有用であろう。従って、本発明は 更なる面で、非毒性の治療上有効量の上記式Ｉの化合物、及びアセトミノフェン もしくは フェナセチンを含む別の疼痛軽減薬；カフェインを含む増強剤；Ｈ₂−アゴニス ト、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウム、シメチコン、フェニルエ フリン・フェニルプロパノールアミン・シュードフェドリン・オキシメタゾリン ・エフィネフリン・ナファゾリン・キシロメタゾリン・プロピルヘキセドリン・ もしくはレボデスオキシエフェドリンを含む充血緩和剤；コデイン・ヒドロコド ン・カラミフェン・カルベタペンタン・デキトラメトルファンを含む鎮咳剤；ミ ソプロストール・エンプロスティル・リポスティル・オルノプロストール・もし くはロサプロストールを含むプロスタグランジン；利尿剤；鎮痛もしくは非鎮痛 抗ヒスタミンなどの一つ以上の成分を含む、上記ＣＯＸ−２媒介疾患の治療用医 薬製剤を包含する。更に、本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法 であって、このような治療の必要のある患者に、非毒性の治療上有効量の式Ｉの 化合物の投与、必要に応じて直前に記載のような成分の一つ以上の共投与を特徴 とする方法を包含する。 これらのシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の任意のものの治療において、化合物 Ｉを、経口、局所、非経口、吸入噴霧、又は経直腸により、通常の非毒性の医薬 として許容できる担体、ア ジュバント及びビヒクルを含む投与単位製剤として投与できる。本明細書で使用 する非経口という用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射又は輸液 技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物 の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療に有効である。 上述のように、上記ＣＯＸ−２媒介疾患の治療用医薬製剤は、必要に応じて上 記の一つ以上の成分を含んでもよい。 活性成分を含む医薬製剤は、例えば錠剤、トローチ、ドロップ、水性もしくは 油性懸濁液、分散粉末もしくは顆粒、エマルション、硬もしくは軟カプセル、又 はシロップもしくはエリキシル剤として、経口使用に適切な剤形でありうる。経 口使用用の製剤を、医薬製剤の製造のために当業界公知の方法によって製造でき 、このような製剤は、甘味剤、フレーバー剤、着色剤、及び保存剤からなる群か ら選択される一つ以上の薬剤を含み、医薬として上品で美味の製剤を得ることが できる。錠剤は、活性成分を、その製造に適した非毒性の医薬として許容できる 賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナト リウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例 えばコーンスターチ又はアル ギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤；例えば澱粉、ゼラチン又はアカシアなどの結 合剤、並びに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの 潤滑剤でありうる。錠剤はコートされなくともよいし、又は公知技術でコートさ れて、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、より長時間にわたって作用を維持でき うる。例えば、モノステアリン酸グリセロール又はジステアリン酸グリセロール などの時間遅延物質を使用できる。錠剤をまた、米国特許第4,256,108号、第4,1 66,452号、及び第4,265,874号に記載の技術によってコートし、放出制御のため の浸透性治療用錠剤を形成できる。 経口使用用製剤はまた、活性成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウ ムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセ ルとして、又は活性成分が、水、又はプロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノ ールなどの混和できる溶媒、又は例えばピーナッツ油、液体パラフィン、もしく はオリーブ油などの油性媒体と混合されている軟ゼラチンカプセルとして、得ら れることができる。 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性成分を含む。 このような賦形剤は、例えばカルボキシメチ ルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセル ロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及 びアカシアゴムなどの懸濁剤である；分散剤又は湿潤剤は、例えばレシチンなど の天然のホスファチド、又は例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアル キレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、又は例えばヘプタデカエチレンオキシセタ ノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、又は例え ばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキシドと、 脂肪酸由来部分エステル及びヘキシトールとの縮合産物、又は例えばポリエチレ ンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドと、脂肪酸由来部分エステ ル及びヘキシトール無水物との縮合産物でありうる。水性懸濁液はまた、例えば エチル、安息香酸又はｎ−プロピル安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸などの一 つ以上の保存剤、一つ以上の着色剤、一つ以上のフレーバー剤、及び砂糖、サッ カリン又はアスパルテームなどの一つ以上の甘味剤を含みうる。 活性成分を、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油 などの植物油、又は液体パラフィンなどの鉱 油中に懸濁して、油性懸濁液を製造できる。油性懸濁液は、例えば蜜蝋、硬パラ フィン、又はセチルアルコールなどの粘稠化剤を含みうる。上記のような甘味剤 及びフレーバー剤を加えて、美味の経口製剤が得られる。アスコルビン酸などの 抗酸化剤を添加して、これらの製剤を保存できる。 水の添加による水性懸濁液の製造に適した分散粉末及び顆粒は、分散剤もしく は湿潤剤、懸濁剤及び一つ以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切 な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記のものによって例示される。更なる賦形 剤、例えば甘味剤、フレーバー剤及び着色剤も存在しうる。 本発明の医薬製剤はまた、水中油型エマルションの剤形でありうる。油相は、 例えばオリーブ油もしくはピーナッツ油などの植物油、又は例えば液体パラフィ ン又はこれらの混合物などの鉱油でありうる。適切な乳化剤は、例えば大豆レシ チンなどの天然のホスファチド、及びソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸と ヘキシトール無水物由来のエステルもしくは部分エステル、及び例えばポリオキ シエチレンソルビタンモノオレエートなどの、該部分エステルとエチレンオキシ ドとの縮合産物でありうる。エマルションはまた、甘味剤及びフレーバー剤を含 んでもよい。 シロップ及びエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、 ソルビトール又は砂糖などの甘味剤を用いて製造できる。このような製剤はまた 、粘滑剤、保存剤、フレーバー剤、着色剤を含みうる。医薬製剤は、滅菌注射用 水性又は油性懸濁液の剤形でありうる。この懸濁液を、上記の適切な分散剤又は 湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知技術によって製造できる。滅菌注射用製剤はま た、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容で きる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液でありうる。使用できる許容 できるビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液、及び等張性塩化ナトリウム溶液 がある。エタノール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどの 共溶媒も使用できる。更に、滅菌不揮発性油を、溶媒又は懸濁媒体として使用す るのも便利である。この目的のために、合成モノグリセライド又はジグリセリド を含む任意の柔和な不揮発性油を使用できる。更に、オレイン酸などの脂肪酸を 、注射用のものの製造に使用できる。 化合物Ｉはまた、薬剤の直腸投与のための座薬の剤形で投与できる。これらの 製剤は、通常の温度では固体で、直腸温度で 液体であり、そのため直腸で溶融し薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤 を混合して製造できる。このような物質はカカオバター及びポリエチレングリコ ールである。 局所使用の場合、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、溶液又は懸濁液 等を使用する（本出願の目的のために、局所適用は口洗浄薬とうがい薬を含むも のとする）。一般的に、局所用製剤は、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透増強剤 、保存システム及び軟化剤からなりうる。 上記疾患の治療において投与レベルは、１日当たり、約０．０１〜約１４０ｍ ｇ／ｋｇ体重のオーダー、あるいは１日当たり患者１人当たり約０．５ｍｇ〜約 ７ｇが有用である。例えば、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１〜５０ｍｇ の化合物の投与、あるいは１日当たり患者１人当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ の投与により、炎症を効果的に治療できる。 １個の投与剤形を製造するために、担体物質と混合できる活性成分の量は、治 療される患者と特定の投与法により異なる。例えば、ヒトの経口投与用の製剤は 、製剤全体の約５〜約９５％で変わりうる適切で便利な量の担体物質と混合され た０．５ｍｇ〜５ｇの活性薬剤を含みうる。一般的に、投与単位剤形は、 活性成分約１〜約５００ｍｇ、典型的には２５、５０、１００、２００、３００ 、４００、５００、６００、８００、又は１０００ｍｇを含む。 しかし、任意の特定の患者のための特定の投与レベルは、年齢、体重、全体的 健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組合わせ、及び治療 を受ける特定の病気の程度を含む種々の因子によることが理解されよう。 本発明の化合物は以下の方法により製造できる。方法Ａ： トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、又はエーテルのような適切な溶媒 中、アリールラクトンIIは、水素化ジイソブチルアルミニウム、続いて水素化リ チウムアルミニウムのような適切な還元剤によってジオールIIIに還元される。 この物質は、ＭＭＰＰ又はｍＣＰＢＡのような酸化剤で処理して、スルホン１ａ を産生できる。スルホン１ａは本発明の一例である。あるいは、イミダゾール又 はジ−ｔ−ブチルピリジンのような塩基の存在下、IIIは、塩化シリル又はトリ フレートによって選択的にシリル化され、IVを得る。水素化ナトリウムのような 塩基の存在下、ハロゲン化アルキル又はトシレートのような アルキル化剤Ｒ⁵Ｘを用いて、残っている第３級アルコールはアルキル化され、 Ｖを得ることができる。あるいは、Ｒ⁵Ｘは、酸無水物又は酸塩化物のようなア シル化試薬でありうるが、それを適切な塩基と共に用い、アシル誘導体Ｖを得る ことができる。次に、ＴＢＡＦ又はＨＦのようなフッ素イオン源を用いて、シリ ル基を除去し、VIを得ることができる。この時点で、ＭＭＰＰ又はｍＣＰＢＡの ような酸化剤を用いて、メチルチオエーテルはメチルスルホンＩｂに酸化される ことができる。次に、塩化オキサリル／ＤＭＳＯ／Ｅｔ₃Ｎ、続いて亜塩素酸ナ トリウムのような適切な酸化条件下、第１級アルコールを対応する酸Ｉｃに変換 する。この酸は本発明の一例であり、アルコール及びＨＡＴＵのような適切なカ ップリング剤による処理でエステル化され、Ｉｄを得ることができる。エーテル 中Ｉｃとジアゾメタンの反応によって、メチルエステルは小スケールで製造され るので便利である。あるいは、ＨＡＴＵのようなカップリング剤の存在下、アン モニア、又は第１級アミンもしくは第２級アミンによる処理で、酸Ｉｃからアミ ドＩｅを生成させることができる。 方法Ｂ トリエチルアミン又はピリジン／ＤＭＡＰのような塩基の存在下、適切な無水 物又は酸ハロゲン化物を用いて、Ｉａはアシル化されることができる。代表的化合物 方法Ａにより、本発明の化合物がそれらから製造できる幾つかのラクトンを表 Ｉに示す。 本発明の代表的化合物（構造Ｉａ−ｆ）を表IIに示す。 生物活性測定のアッセイ 式Ｉの化合物を、シクロオキシゲナーゼ−２阻害活性測定の以下のアッセイを 用いて試験できる。シクロオキシゲナーゼ活性の阻害 シクロオキシゲナーゼ活性の阻害剤として、細胞まるごとのシクロオキシゲナ ーゼアッセイで、化合物を試験する。これらのアッセイの両方で、放射性免疫ア ッセイを用いてアラキドン酸に反応して合成されるプロスタグランジンＥ₂を測 定する。これらのアッセイで、１００％活性とは、アラキドン酸非存在下及び存 在下でのプロスタグランジンＥ₂合成の差と定義される。細胞まるごとアッセイ シクロオキシゲナーゼアッセイのために、骨肉腫細胞を、密集するまで（１− ２×１０⁵細胞／穴）２４穴マルチディッシュ（Ｎｕｎｃｌｏｎ）中の培地１ｍ Ｌ中で培養する。Ｕ−９３７細胞を、スピナーフラスコ中で生育させ、２４穴マ ルチディッシュ（Ｎｕｎｃｌｏｎ）中に最終密度１．５×１０⁶細胞／ｍＬに再 懸濁させる。骨肉腫細胞とＵ−９３７細胞の洗浄及びＨＢＳＳ １ｍＬへの再懸 濁後、試験化合物のＤＭＳＯ溶液又 はＤＭＳＯビヒクル １μＬを加え、サンプルを穏やかに混合する。全てのアッ セイを３重に行う。その後、サンプルを５〜１５分間３７℃でインキュベートし 、アラキドン酸を加える。アラキドン酸（過酸化物を含まない、Cayman Chemica l）を、エタノール中の１０ｍＭ保存溶液として調製し、更にＨＢＳＳで１０倍 希釈する。この希釈溶液の１０μＬアリコートを、最終アラキドン酸濃度１０μ Ｍになるように細胞に加える。対照サンプルを、アラキドン酸の代りにエタノー ルビヒクルとインキュベートする。サンプルを再度穏やかに混合し、３７℃で更 に１０分インキュベートする。骨肉腫細胞の場合、その後、１Ｎ ＨＣｌ １０ ０μＬを添加混合し、細胞単層から溶液を素早く除去して反応を止める。Ｕ−９ ３７細胞の場合、１Ｎ ＨＣｌ １００μＬを添加混合して反応を止める。その 後、サンプルを、１Ｎ ＮａＯＨ １００μＬを添加して中和し、ＰＧＥ₂レベ ルを放射性免疫アッセイで測定する。ＣＨＯトランスフェクト細胞系を用いるＣＯＸ−２及びＣＯＸ−１の細胞まるご とアッセイ ヒトＣＯＸ−１又はＣＯＸ−２ｃＤＮＡのどちらかを含む真核発現ベクターｐ ＣＤＮＡIIIで安定にトランスフェクトされ たチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系をアッセイに用いる。これらの 細胞系を、それそれＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］とＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］と命名す る。シクロオキシゲナーゼアッセイの場合、懸濁培養からのＣＨＯ［ｈＣＯＸ− １］及び接着培養のトリプシン処理で調製したＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］を、遠心 （３００×ｇ，１０分）で取得し、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４を含むＨ ＢＳＳで一度洗浄し、ＨＢＳＳ、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４に再懸濁し 、細胞濃度を１．５×１０⁶細胞／ｍＬにする。試験する薬剤をＤＭＳＯに溶解 し、最大試験薬剤濃度の６６．７倍にする。典型的には、最大薬剤濃度のＤＭＳ Ｏでの３倍連続希釈を用いて、化合物を二連で８個の濃度で試験する。細胞（２ ００μＬ中０．３×１０⁶細胞）を、試験薬剤又はＤＭＳＯビヒクル３μＬで３ ７℃で１５分間プレインキュベートする。過酸化物非含有ＡＡの作業用溶液（Ｃ ＨＯ［ｈＣＯＸ−１］とＣＨＯ［ＣＯＸ−２］アッセイの場合にそれぞれ５．５ μＭと１１０μＭ ＡＡ）を、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４を含むＨＢＳ Ｓ中へのエタノール中濃厚ＡＡ溶液の１０倍希釈によって調製する。次に、薬剤 の存在下又は非存在下、ＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］アッセイでは 最終濃度０．５μＭ ＡＡ及びＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］アッセイでは最終濃度１ ０μＭ ＡＡになるように、ＡＡ／ＨＢＳＳ溶液を細胞に加える。1Ｎ ＨＣl １０μＬの添加によって反応を終結させ、続いて０．５Ｎ ＮａＯＨ ２０μＬ によって中和する。３００×ｇ，４℃， １０分間、サンプルを遠心し、清澄化 上清のアリコートを適切に希釈し、ＰＧＥ₂の酵素結合免疫アッセイ（Correlate ＰＧＥ₂酵素免疫アッセイキット，Assay Designs，Inc.）を用いてＰＧＥ₂レベ ルの測定を行う。試験化合物の非存在下のシクロオキシゲナーゼ活性は、［アラ キドン酸添加の細胞のＰＧＥ₂レベル］対［エタノールビヒクルのにせ添加の細 胞のＰＧＥ₂レベル］の差として測定する。試験化合物によるＰＧＥ₂合成の阻害 は、［薬剤の存在下の活性］対［陽性対照サンプルの活性］のパーセントとして 計算する。Ｕ９３７細胞ミクロソームからのＣＯＸ−１活件のアッセイ ５００×ｇ、５分の遠心でＵ９３７細胞をペレットとし、リン酸緩衝化生理食 塩水で一度洗浄し、再ペレット化する。０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７． ４、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬダイズトリ プシンイ ンヒビター、２μｇ／ｍＬアプロチニン、及び１ｍＭフッ化フェニルメチルスル ホニルからなるホモジナイゼーション緩衝液に、細胞を再懸濁する。細胞懸濁液 を１０秒で４回音波処理し、１０，０００×ｇ、１０分、４℃で遠心する。上清 を、１００，０００×ｇ、１時間、４℃で遠心する。１００，０００×ｇのミク ロソームペレットを、約７ｍｇタンパク質／ｍＬになるように０．１Ｍ Ｔｒｉ ｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＥＤＴＡに再懸濁し、−８０℃で保存する 。 ミクロソーム調製物は、使用直前に融解し、簡単な音波処理を行い、次に１０ ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｍＭフェノール、１ｍＭ還元型グルタチオン及び１μＭ ヘマチンを含む０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液，ｐＨ７．４中でタンパク質 濃度１２５μｇ／ｍＬになるように希釈する。アッセイは、最終容量２５０μＬ で２連行う。最初に、ＤＭＳＯビヒクル又はＤＭＳＯ中の薬剤５μＬを、９６デ ィープウエルポリプロピレンタイタープレートのウエル中の、１０ｍＭ ＥＤＴ Ａを含む０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液，ｐＨ７．４ ２０μＬに加える。 次に、ミクロソーム調製物２００μＬを加え、室温で１５分間プレインキュベー トし、次に０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ及び１ ０ｍＭ ＥＤＴＡ，ｐＨ７．４中の１Ｍアラキドン酸２５μＬを添加する。サン プルを、室温で４０分間インキュベートし、１Ｎ ＨＣｌ ２５μＬを添加して 反応を止める。１Ｎ ＮａＯＨ２５μＬでサンプルを中和し、次に放射性免疫ア ッセイ（Dupont-NEN又はAmersham アッセイキット）によってＰＧＥ₂含量の定 量を行う。シクロオキシゲナーゼ活性は、アラキドン酸存在下及びエタノールビ ヒクル存在下でインキュベートしたサンプル中のＰＧＥ₂レベルの差として定義 される。精製ヒトＣＯＸ−２活性のアッセイ 酵素活性は、ＣＯＸ−２によるＰＧＧ₂からＰＧＨ₂への還元の間のＮ，Ｎ，Ｎ ’，Ｎ’−テトラメチル−ｐ−フェニレンジアミン（ＴＭＰＤ）の酸化に基づく 発色アッセイを用いて測定する（Copelandら（1994），Proc.Natl.Acad.Sci．91 ,11202-11206）。 組換えヒトＣＯＸ−２は、以前に報告されたように(Percivalら(1994)Arch.Bi ochem.Biophys．15,111-118)、Ｓｆ９細胞から精製する。アッセイ混合液（１８ ０μＬ）は、１００ｍＭリン酸ナトリウム，ｐＨ６．５、２ｍＭゲナポールＸ− １００、１μＭヘマチン、１ｍｇ／ｍＬゼラチン、８０−１００単位の 精製酵素（酵素１単位は、６１０ｎｍでO.D.変化が０．００１／分になるのに必 要な酵素量として定義される）、及びＤＭＳＯ中の試験化合物４μＬを含む。混 合液を室温（２２℃）で１５分間プレインキュベートし、次にアッセイ緩衝液中 の１ｍＭアラキドン酸（ＡＡ）と１ｍＭ ＴＭＰＤの音波処理溶液２０μＬ（酵 素もヘマチンも含まない）を添加して酵素反応を開始させる。酵素活性は、反応 の最初の３６秒にわたるＴＭＰＤ酸化の初速度の算定によって測定する。酸化の 非特異的速度を、酵素非存在下で観察し（０．００７−０．０１０ O.D.／分） 、差し引き、％阻害の計算を行う。ＩＣ₅₀値は、（ｌｏｇ−投与量）対（％阻害 ）プロットの４変量最小二乗非線形回帰解析から得られる。ヒト全血アッセイ 原理 ヒト全血は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤などの抗炎症化合物の生化学的効力の研 究のために適切なタンパク質及び細胞が豊富な環境を提供する。研究によって、 正常なヒト血液はＣＯＸ−２酵素を含まないことが示された。このことは、ＣＯ Ｘ−２阻害剤は正常の血液中でＰＧＥ₂産生になんら効果をもたないと いう観察に一致する。ＣＯＸ−２を誘導するＬＰＳ（リポ多糖）とのヒト全血の インキュベーション後のみ、これらの阻害剤は活性を有する。このアッセイを用 いて、ＰＧＥ₂産生に対する選択的ＣＯＸ−２阻害剤の阻害効果を評価できる。 更に、全血の血小板は大量のＣＯＸ−１酵素を含む。血液凝固後直ちに、血小板 は、トロンビン媒介機構を介して活性化される。この反応により、ＣＯＸ−１の 活性化を介してトロンボキサンＢ₂（ＴｘＢ₂）が産生される。従って、血液凝固 後のＴｘＢ₂レベルに対する試験化合物の効果は試験でき、ＣＯＸ−１活性の指 標として使用できる。それ故、試験化合物の選択性の程度は、ＬＰＳ誘導後のＰ ＧＥ₂のレベル（ＣＯＸ−２）及び同じアッセイでの血液凝固後のＴｘＢ₂のレベ ル（ＣＯＸ−１）を測定することによって決定できる。方法 Ａ．ＣＯＸ−２（ＬＰＳ誘導ＰＧＥ₂産生） 新鮮な血液を、男女のボランティアから静脈突刺により、ヘパリン化チューブ に集める。患者は明らかに炎症状態ではなく、血液採取の前少なくとも７日は全 くＮＳＡＴＤを投与されなかった。ブランクとして使用するために、血液の２ｍ Ｌアリコー トから血漿を直ちに得る（ＰＧＥ₂の基礎レベル）。残った血液をＬＰＳ（最終 濃度１００μｇ／ｍＬ、Sigma Chem，＃L-2630（大腸菌から）、０．１％ＢＳＡ −リン酸緩衝化生理食塩水で希釈）と室温で５分間インキュベートする。血液の ５００μＬアリコートを、ベヒクル（ＤＭＳＯ）２μＬ又は最終濃度１０ｎＭ〜 ３０μＭの試験化合物２μＬと３７℃で２４時間インキュベートする。インキュ ベーションの終りに、血液を12,000×ｇで５分間遠心分離し、血漿を得る。血漿 の１００μＬアリコートをメタノール４００μＬと混合し、タンパク質を沈殿さ せる。上清を得、製造業者の方法の通りに、ＰＧＥ₂のそのメチルオキシメート 誘導体への変換後、放射性免疫アッセイキット（Amersham，ＲＰＡ＃５３０）を 用いてＰＧＥ₂をアッセイする。 Ｂ．ＣＯＸ−１（凝固誘導ＴｘＢ₂産生） 新鮮な血液を、抗凝固剤をふくまないvacutainerに集める。５００μＬのアリ コートを、ＤＭＳＯ２μＬ又は最終濃度１０ｎＭ〜３０μＭの試験化合物２μＬ を予め入れたシリコン化微量遠心チューブに直ちに移す。チューブを３７℃で１ 時間、うずまき状に回転、インキュベートし、血液を凝固させた。イン キュベーションの終りに、遠心分離して（12,000×ｇ、５分間）、血清を得る。 血清の１００μＬアリコートをメタノール４００μＬと混合し、タンパク質を沈 殿させた。上清を得、製造業者の指示の通りに酵素免疫アッセイキット（Cayman ，＃519031）を用いてＴＸＢ₂をアッセイする。ラットの足水腫アッセイ プロトコル オスのSprague-Dawleyラット（１０５−２００ｇ）を一晩絶食させ、ベヒクル （１％メトセル又は５％ツウィーン８０）又は試験化合物を経口で与える。１時 間後、モニターすべき足の区域を規定するために、一つの後足の足首の上のレベ ルにパーマネントマーカーで一本の線を引く。水置換原理に基づくPlethysmomet er（Ugo-Basile，Italy）を用いて、足の体積（Ｖ₀）を測定する。その後、２５ ゲージ針のインシュリン用注射器を用いて、生理食塩水中の１％カラゲナン溶液 （ＦＭＣ Ｃｏｒｐ，Ｍａｉｎｅ）５０μＬを動物の足裏に注射した（即ち、一 足当たりカラケナン５００μｇ）。３時間後、足の体積（Ｖ₃）を測定し、足体 積の増加（Ｖ₃−Ｖ₀）を計算する。動物をＣＯ₂aphyxiationで殺し、胃障害が有 るか無いかを記録する。 データをビヒクル−対照値と比較し、％阻害を計算する。オブザーバー先入観を 除去するために、全ての処理群にコードを付ける。ラットにおけるＮＳＡＩＤ誘起胃障害 原理 通常のＮＳＡＩＤの主要な副作用は、ヒトで胃障害を引起す能力である。この 作用は胃腸管でのＣＯＸ−１の阻害により起ると考えられている。ラットは特に ＮＳＡＩＤに感受性が高い。事実、ラットモデルは、現在の通常のＮＳＡＩＤの 胃腸副作用を評価するために過去において通常用いられてきた。本アッセイでは 、ＮＳＡＩＤ誘起胃腸障害は、⁵¹Ｃｒ−標識赤血球の全身的注入後の糞便の⁵¹Ｃ ｒ排出を測定して観察される。糞便の⁵¹Ｃｒ排出は、動物及びヒトでの胃腸の障 害の無いことを検出するための、十分に確立された感受性の高い技術である。方法 オスのSprague Dawleyラット（１５０−２００ｇ）に、一度（急性投与）又は ５日間ｂ．ｉ．ｄ（慢性投与）で試験化合物を経口で投与する。最後の投与後直 ちに、ラットに、ドナーラットからの⁵¹Ｃｒ−標識赤血球０．５ｍｌを、尾の静 脈を 介し注射する。随意に餌と水を有する代謝ケージに動物を個々に置く。糞便を４ ８時間集め、⁵¹Ｃｒ糞便排出を総注射投与量の％として計算する。 ⁵¹Ｃｒ−標識赤血球を以下の方法を用いて調製する。血液１０ｍＬを、ドナー ラットから大動脈を通ってヘパリン化チューブに集める。血漿を遠心分離で除去 し、等量のＨＢＳＳを再び入れる。赤血球を、３７℃、３０分間⁵¹クロム酸ナト リウム４００μＣｉとインキュベーションする。インキュベーションの終りに、 赤血球をＨＢＳＳ２０ｍＬで２度洗浄し、遊離の⁵¹クロム酸ナトリウムを除去す る。最終的に、赤血球をＨＢＳＳ１０ｍＬ中に再構成し、ラット１匹当たり溶液 ０．５ｍＬ（約２０μＣｉ）を注射する。リスザルにおけるタンパク質−漏出胃障害 原理 タンパク質漏出胃障害（ＧＩ管での循環細胞及び血漿タンパク質の出現として 現れる）は、標準的非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）に対する重大な、投 与を限定する重大な副反応であり、⁵¹ＣｒＣｌ₃溶液の静脈投与によって定量的 に評価されうる。この同位体イオンは大量、細胞、血清グロビン及び細 胞小胞体に結合できる。従って、同位体投与後２４時間中に集められた糞便に現 れる放射活性の測定は、タンパク質漏出胃障害の感受性の高い、定量的指標であ る。方法 オスのリスザル（０．８〜１．４ｋｇ）の群を、５日間Ｈ₂Ｏビヒクル中の１ ％メトセルもしくは５％ツウィーン８０（３ｍＬ／ｋｇ ｂ．ｉ．ｄ）又は５日 間（１−１００ｍｇ／ｋｇ ｂ．ｉ．ｄ）の試験化合物の胃管投与で処理する。 最後の薬剤／ベヒクル投与後１時間で、静脈に⁵¹Ｃｒ（１ｍＬ／ｋｇ リン酸緩 衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中に５μＣｉ／ｋｇ）を投与し、糞便を２４時間代謝 ケージで集め、γ−計測で排出された⁵¹Ｃｒを評価する。最後の薬剤投与後１時 間及び８時間で静脈血液をサンプリングし、薬剤の血漿濃度をＲＰ−ＨＰＬＣで 測定する。ラット血漿レベル ラットにおける経口の薬物動力学 方法 the Canadian Council on AnimalCare のガイドラインに従って、動物を収容 し、食物を与え、世話をする。 オスのSprague Dawleyラット（３２５−３７５ｇ）を、各ＰＯ血液レベル研究 の前に一晩絶食させる。 ラットを一度に１匹拘束器で拘束し、箱をしっかりと固定する。尾の先端の小 部分（1ｍｍ以下）を切開して、零時の血液サンプルを採取する。次に、しっか りとした、しかし穏やかな動きをしながら、先端から根元まで尾を搾り、血液を 搾りだす。約１ｍＬの血液を、ヘパリン添加バキュテイナーチューブに集める。 標準的投与容量１０ｍＬ／Ｋｇで必要なように、化合物を調製し、胃の中に１ ６ケージの３”胃管注射針を通して、その化合物を経口投与する。 零時の採血と同じように次の採血を行う。但し、再び尾を切開する必要はない 。１枚のガーゼで尾をきれいにし、上記のように搾りだし、適当にラベルのある チューブに入れる。 サンプリングの直後、血液を遠心し、分離し、鮮明に印のついたバイアルに入 れ、分析するまでフリーザーに保存する。 ＰＯ投与後のラット血液レベルの測定の典型的時点は、０、１５分、３０分、 １時間、２時間、４時間、６時間である。 ４時間時点の採血後、ラットに随意に食物を与える。研究期 間中いつでも、水は与える。ビヒクル ： ＰＯラット血液レベル測定で、以下のビヒクルを用いることができる。 ＰＥＧ２００／３００／４００− ２ｍＬ／Ｋｇに制限 メトセル０．５％−１．０％ １０ｍＬ／Ｋｇ ツウィーン８０ ５％ １０ｍＬ／Ｋｇ ＰＯ血液レベルのための化合物は懸濁液の剤形でありうる。より良好な溶解の ために、溶液を約５分間音波処理器に置くことができる。ラットにおける静脈内投与の薬物動力学 方法： the Canadian Council on Animal Care のガイドラインに従い、動物を収容 し、食物を与え、世話をする。 オスのSprague Dawley（３２５−３７５ｇ）ラットを、吊るし床、ケージの天 井、水ボトル及び食物を備えたプラスティックシューボックスケージに入れる。 化合物は、標準的投与容量１ｍＬ／Ｋｇに必要なように調製する。 ラットの採血を零時血液サンプルのために行い、ＣＯ₂鎮静下に薬剤を投与す る。一度に１匹ずつラットを、ＣＯ₂充満チャンバーに入れ、ラットが立直り反 射を失うと直ぐに取出す。次に、ラットを拘束板で拘束し、ＣＯ₂通気用鼻コー ンを鼻口部に置き、ラットをゴムで板に拘束する。ピンセットとハサミを用いて 、頚静脈を曝し、零時のサンプルを採り、次に化合物の測定済投与量を頚静脈に 注入する。光デジタル圧を注入部位に適用し、鼻コーンを取外す。時間を記録す る。これは、零時点となる。 尾の先端の小部分（1ｍｍ以下）を切開して、５分の採血を行う。次に、しっ かりとした、しかし穏やかな動きをしながら、先端から根元まで尾を搾り、血液 を搾りだす。約１ｍＬの血液を、ヘパリン添加収集バイアルに集める。次の採血 を同様に行うが、再度尾を切開する必要はない。尾を１枚のガーゼできれいにし 、上記のように採血を適当なラベルのあるチューブに入れる。 Ｉ．Ｖ．投与後のラット血液レベルの測定用の典型的時点は、０、５分、１５ 分、３０分、１時間、２時間、６時間 又は０、５分、３０分、１時間、２時間 、４時間、６時間である。ビヒクル ： ＩＶラット血液レベル測定に、以下のビヒクルを使用できる。 デキストロース： １ｍＬ／Ｋｇ Molecusol ２５％： １ｍＬ／Ｋｇ ＤＭＳＯ：（ジメチルスルホキシド）動物１匹当り投与容量０．１ｍＬに制限 ＰＥＧ２００：６０％以下を４０％滅菌水と混合−１ｍＬ／Ｋｇ デキストロースの場合、溶液が曇っているならば、重炭酸ナトリウム又は炭酸 ナトリウムを添加できる。 分析するとき、アリコートを等容量のアセトニトリルで希釈し、遠心してタン パク質沈殿を取除く。上清を、ＵＶ検出のできるＣ−１８ＨＰＬＣカラムに直接 注入する。定量は、既知量の薬剤を添加したきれいな血液サンプルで行う。生物 利用性（Ｆ）は、ｉ．ｖ．対ｐ．ｏ．の曲線下面積（ＡＵＣ）を比較して評価す る。 Ｆ＝（ＡＵＣｐｏ／ＡＵＣｉｖ）×（投与量ｉｖ／投与量ｐｏ）×１００％。 クリアランス率を以下の式から計算する。 Ｃｌ＝投与量ｉｖ（ｍｇ／ｋｇ）／ＡＵＣｉｖ。 Ｃｌの単位はｍＬ／ｈ・Ｋｇ（時間キログラム当りのミリリットル）。 代表的生物データ 本発明の化合物はＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグであり、そのため上記ＣＯ Ｘ−２媒介疾患の治療に有用である。活性なＣＯＸ−２阻害剤へのこれらの化合 物の変換の程度は、抗炎症活性をも記載した表IIIで示した代表的結果で知るこ とができる。示した血漿レベルは、指示したプロドラッグの２０ｍｇ／ｋｇ経口 投与でラットを処理したときに観察される、活性なＣＯＸ−２阻害剤の最大ラッ ト血漿濃度である。ラット脚水腫アッセイにおけるＥＤ₅₀値は、ビヒクル対照と 比較して５０％水腫形成を減少させるのに必要なプロドラッグの投与量を表す。 ^★ 指示したプロドラッグで２０ｍｇ／ｋｇ経口投与したときにラットで観察さ れる、対応するカルボニル化合物の最大血漿濃度。 本発明を以下の非限定実施例で説明するが、異なるように記載していなければ 次の通りである。 （ｉ）全ての操作を室温又は外界温度、即ち１８−２５℃の範囲内の温度で行っ た。 （ii）ロタリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００−４０００パスカル： ４．５−３０ｍｍＨｇ）、最大６０℃の浴温で、溶媒蒸発を行った。 （iii）反応過程を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で追跡した。反応時間は 実例としてのみ記載する。 (iv)融点は補正していない。‘ｄ’は分解を示す。記載されている融点は、記載 されたように製造した物質で得られたものである。多形により幾つかの製造品で 異なる融点を有する物質が単離できる。 （v）全ての最終産物の構造及び純度は、以下の技術の少なくとも一つで支持さ れた。ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析、又は微量分析データ。 （vi）収率を実例としてのみ記載する。 （vii）ＮＭＲデータが記載されている場合、ＮＭＲデータは、記載された溶媒 を用い、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで測定 された、内部標準品としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比較して百万分の一 単位（ｐｐｍ）で記載された主要判別プロトンのデルタ（δ）値の形態である。 。シグナル形のために使用した通常の略号は以下の通りである。ｓ．シングレッ ト、ｄ．ダブレット；ｔ．トリプレット；ｍ．マルチプレット；ｂｒ．幅広；な ど。更に“Ａｒ”は芳香族シグナルを示す。 （viii）化学的シンボルは通常の意味をもつ。以下の略号もまた使用する。ｖ（ 容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、Ｍ．Ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、 ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、 ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。実施例１ ２―（３―フルオロフェニル）―４―メチル―３―４―メチルスルホニル）―フ ェニル）―２―（Ｚ）―ペンテン―１，４―ジオール 工程１ ５，５―ジメチル―３―（３―フルオロフェニル）―４―（４―メチル チオフェニル）―５Ｈ―フラノン ２―ヒドロキシ―２―メチル―１―（４―メチルチオフェ二ル）―プロパン― １―オン（ＷＯ ９５／００５０１、２０．０ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）、３―フ ルオロフェニル酢酸（２９．３ｇ、１９０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１６ｇ 、９．５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂５００ｍＬ中の室温溶液に、ＣＭＣ（８０．５ ｇ、１９０．２ｍｍｏｌ）を加えた。生成混合物を１６時間、窒素下で攪拌した 。その後、ＤＢＵ（４６ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１．５時 間混合した。反応を１Ｍ ＨＣｌで失活し、有機相をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液及 びブラインで洗浄した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を綿を通してろ過し、５０ｇの標題化合物 を得て、更なる精製なしに工程２で使用した。工程２ ２―（３―フルオロフェニル）―４―メチル―３―（４―（メチルチオ ）フェニル）―２―（Ｚ）―ペンテン―１，４―ジオール ５，５―ジメチル―３―（３―フルオロフェニル）―４―（4―メチルチオフ ェニル）―５Ｈ―フラノン（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ ）中の−１０℃溶液に、ＤＩＢＡＬ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、２２．８ｍＬ） を０℃より低い内部温度を保持する速度で加えた。生成混合物を−５℃で１５分 間攪拌した後、−２０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ₄（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、 ３０．４ｍＬ）を−１０℃以下の内部温度を保持する速度で加えた。この混合物 を５℃に１６時間加温した後、ＥｔＯＡｃで注意深く失活し、１Ｍ酒石酸とＥｔ ＯＡｃの間で分配した。有機相をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液とブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濾過と蒸発の後、エーテル／ヘキサンで振とうして、 ２．２６ｇの標題化合物を白色固体として得た。 工程３ ２―（３―フルオロフェニル）―４―メチル―３―（４―（メチルスル ホニル）フェニル―２―（Ｚ）―ペンテン―１，４―ジオール ２―（３―フルオロフェニル）―４―メチル―３―（４―（メチルチオ）フェ ニル）―２―（Ｚ）―ペンテン―１，４―ジオール（工程２、１００ｍｇ、０． ３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の０℃溶液に、ＯＸＯＮＥ（商標）（２ ８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中の溶液を加えた。この反応混合 物を室温に加温し、３時間攪拌し、その後ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（１０ｍＬ） で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して８０ ｍｇの標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ７．６６（２Ｈ，ｍ），７． ２７（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ）６．７７（２Ｈ，ｍ），６．７０（１ Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｄ），４．０３（１Ｈ，ｔ ），２．９７（３Ｈ，ｓ），１．３９（６Ｈ，ｓ）。 実施例２ 酢酸４―アセトキシ―２―（３―フルオロフェニル）―４―メチル―３―（４― （メチルスルホニル）フェニル）―２―（Ｚ―ペント―２―エニルエステル ２―（３―フルオロフェニル）―４―メチル―３―（４―（メチルスルホニル ）フェニル）―２―（Ｚ）―ペンテン―１，４ ―ジオール（実施例１、１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ）、Ｅｔ₃Ｎ（２ｍＬ）及び無水酢酸（１ ｍＬ）を加えた。生成混合物を６時間攪拌した後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＮａＨ ＣＯ₃飽和水溶液で失活し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄上 で乾燥し、濃縮して１２８ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ７．６９（２Ｈ，ｍ），７． ４６（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｍ），６．７４（３Ｈ，ｍ），５．２２（ ２Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ， ｓ），１．５２（６Ｈ，ｓ）。 実施例３ ２―（３―フルオロフェニル）―４―メトキシ―４―メチル―３４―メチルスル ホニル）フェニル）―２―（Ｚ）−ペンテン酸 工程１ １―（ｔ―ブチルジメチルシラノリル）―２―（３―フルオロフェニル ）―４―メチル―３―（４―（メチルチオフェニル）―２―（Ｚ）―ペンテン― １―オール ２―（３―フルオロフェニル）―４―メチル―３―（４―（メチルスルホニル ）フェニル）―２―（Ｚ）―ペンテン―１，４―ジオール（実施例１、工程２、 ２．２０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）ＴＢＳＣｌ（１．１５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び イミダゾール（１．０８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物を１０ｍＬのＣＨ₂Ｃ ｌ₂に溶解し、２０分間４攪拌した。２０ｍＬのメタノールを加え、２分後に反 応物をＣＨ₂Ｃｌ₂と１Ｍ ＨＣｌの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、 綿で濾過し、蒸発して２．８９ｇの標題化合物を白色固体として得た。工程２ １―（ｔ―ブチルジメチルシラノリル）―２―（３―フルオロフェニル ）―４―メトキシ―４―メチル―３―（４―（メチルチオ）フェニル―２―（Ｚ ）―ペンテン 水素化ナトリウム（６０％分散、１２．９ｇ、３２３ｍｍｏ１）をヘキサンで 洗浄し、乾燥し、ＤＭＦ中に葱濁した。この懸濁液を、１―（ｔ―ブチルジメチ ルシラノリル）―２―（３―フルオロフェニル）―４―メチル―３―（４―（メ チルチオ）フェニル）―２―（Ｚ）―ペンテン―１―オール（工程１、２８．０ ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４０ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）のＤ ＭＦ１５０ｍＬ中の０℃溶液に加えた。 １．５時間後にこの混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、ゆっくりと氷と１Ｍ ＨＣｌ の混合物中に注いだ。有機層を１Ｍ Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃、１Ｍ ＨＣｌ（2×）及びブ ラインで洗浄した。有機層を綿で濾過し、濃縮して２２ｇの標題化合物を白色固 体として得た。 工程３ ２―（３―フルオロフェニル）―４―メトキシ―４―メチル―３―（４ ―（メチルチオ）フェニル）―２―（Ｚ）―ペンテン―１―オール １―（ｔ―ブチルジメチルシラノリル）―２―（３―フルオロフェニル）―４ ―メトキシ―４―メチル―３―（４―（メチルチオ）フェニル）―２―（Ｚ）― ペンテン（工程２、０．８１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＴＢＡＦ（Ｔ ＨＦ中１．０Ｍ、２．０ｍｌ）を加え、この溶液を室温で３．５時間攪拌した。 この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂と１Ｍ ＨＣｌ中で分配し、有機層をブラインで洗浄し 、綿を通して濾過し、蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し０．５４ｇの標題化合物を得た。工程４ ２―（３―フルオロフェニル）―４―メトキシ―４―メチル―３―（４ ―（メチルスルホニル）フェニル）―２―（Ｚ―ペンテン―１―オール ２―（３―フルオロフェニル）―４―メトキシ―４―メチル―３―（４―（メ チルチオ）フェニル）―２―（Ｚ）―ペンテン―１―オール（工程３、０．５４ ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の１：１―ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の溶液に 、ＭＭＰＰ（０．９３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を 濃縮した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂とＮａＨＣＯ₃飽和水溶液の間で分配した。有機層をブ ラインで洗浄し、綿で濾過し、濃縮して０．４６ｇの標題化合物を得た。工程５ ２―（３―フルオロフェニル）―４―メトキシ―４―メチル―３―（４ ―（メチルスルホニル）―フェニル）―２―（Ｚ―ペンテナール 塩化オキサリル（３．４５ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍ Ｌ）中の−７５℃溶液に、ＤＭＳＯ₄（４．６９ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）を− ６５℃以下の内部温度を保持する速度で加えた。生成した溶液を１０分間攪拌し た後、２―（３―フルオロフェニル）―４―メトキシ―４―メチル―３― （４―（メチルスルホニル）フェニル）―２―（Ｚ）―ペンテン―１―オール（ 工程４、５．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍＬ）中の溶液 をカニューレ（外套管）経由で添加した。１時間後、−７５℃でトリエチルアミ ン（２０．３ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５分間で−１５℃ ）その後３０分間で０℃に加温した。その後、この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂と１Ｍ ＨＣｌの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、綿を通して濾過し、濃縮し た。残渣をエーテル／ヘキサンで振とうして、４．５４ｇの標題化合物を白色固 体として得た。 工程６ ２―（３―フルオロフェニル）―４―メトキシ―４―メチル―３―（４ ―（メチルスルホニル）フェニル）―２―（Ｚ―ペンテン酸 ２―（３―フルオロフェニル）―４―メトキシ―４―メチル―３―（４―（メ チルスルホニル）フェニル）―２―（Ｚ）―ペンテナール（工程５、７．５ｇ、 ２０ｍｍｏｌ）のｔ―ＢｕＯＨ（１３０ｍＬ）中の懸濁液に、２―メチル―２― ブテン（３０ｍＬ）と亜塩素酸ナトリウム（１６．７ｇ、１８４ｍｍｏｌ）及び ＮａＨ₂ＰＯ₄（１６．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の水（６ ０ｍＬ）中の溶液を加えた。１時間後、揮発性化合物を真空除去し、残渣を１Ｍ ＨＣｌとＣＨ₂Ｃｌ₂の間で分配した。有機層を１Ｍ Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃で洗浄し、 その後１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。水層を６Ｍ ＨＣｌで酸性化し、１０％酢酸 エチル／ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、綿を通して濾過し 、濃縮して乾燥した。残渣をエーテルで振とうして７．０gの標題化合物を白色 固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１１．０７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ ．），７．７８（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ）， ６．９５（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．０ ２（３Ｈ，ｓ），１．３８（６Ｈ，ｓ）。 上記化合物の一試料（１０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ ）に溶解し、１当量の１．００Ｍ ＮａＯＨ（０．２６ｍＬ）で処理した。溶液 を蒸発し、水中に溶解し、凍結乾燥して１１３ｍｇの対応するナトリウム塩を得 た。実施例４ Ｎ，Ｎ―ジメチル―２―（３―フルオロフェニル）―４―メトキシ―４―メチル ―３―（４―（メチルスルホニル）フェニル―２―（Ｚ）―ペンテンアミド ２―（３―フルオロフェニル）―４―メトキシ―４―メチル―３―（４―（メ チルスルホニル）フェニル）―２―（Ｚ）―ペンテン酸（実施例３、１．００ｇ 、２．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の懸濁液に、トリエチルアミ ン（０．８９ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃に冷却し、Ｈ ＡＴＵ（０．９７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌した 後、Ｍｅ₂ＮＨを３０秒間通して泡立たせ、濃い懸濁液を形成した。ＣＨ₂Ｃｌ₂ （５ｍＬ）を加えて攪拌を容易にし、混合物を２時間にわたり０℃に加温した。 ０℃で３時間後、混合物を１Ｍ ＨＣｌとＣＨ₂Ｃｌ₂の間で分配した。有機層を ブラインで洗浄し、綿を通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグ ラフィーで精製した後、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで振とうして、５５０ｍｇの標題化 合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ７．７５（２ Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．１（２Ｈ，ｖ．ｂｒ．ｓ．），７．０５（１Ｈ，ｍ）， ６．９５（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．０ ０（６Ｈ，ｓ），２．８５（３Ｈ，ｓ），１．４３ （３Ｈ，ｓ），１．２５ （３Ｈ，ｓ）。 実施例５ Ｎ―（２―（ジメチルアミノ）エチル）―Ｎ―メチル―２―（３―フルオロフェ ニル）―４―メトキシ―４―メチル―３―（４―メチルスルホニル）フェニル） ―２―（Ｚ）―ペンテンアミド ２―（３―フルオロフェニル）―４―メトキシ―４―メチル―３―（４―（メ チルスルホニル）フェニル）―２―（Ｚ）―ペンテン酸（実施例３、０．５０ｇ 、１．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の−２５℃溶液に、トリエチル アミン（１．７７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）とＢＯＰ（０．４４ｇ、１．２７ｍ ｍｏｌ）を加えた。１０分後、Ｎ，Ｎ，Ｎ―トリメチルエチレンジアミン（０． １０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。更に１５分後、反応物を室温に加温 し１６時間攪拌した。生成した混合物を３Ｍ ＮａＯＨとＣＨ₂Ｃｌ₂の間で分配 し、有機層をブラインで洗浄し、綿を通して濾過し、濃縮した。残 留物をフラッシュクロマトグラフィー（１％Ｅｔ₃Ｎ／５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡ ｃ）で精製して、１００ｍｇの所望の生成物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ７．７５（４Ｈ，ｂｒ．ｍ． ），７．０（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｍ），３． ５０（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｍ），３．００（ ３Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．４（２Ｈ，ｍ），２．１５（６Ｈ，ｍ ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｍ）。 上記化合物の一試料を最小量のＭｅＯＨに溶解し、１当量のメタンスルホン酸 を加えた。溶液を濃縮した後、水に溶解し凍結乾燥して対応するメタンスルホン 酸塩を得た。 実施例６ メチル２―（３―フルオロフェニル）―４―メトキシ―４―メチル―３―（４― （メチルスルホニル）フェニル）―２―（Ｚ―ペンテノアート ２―（３―フルオロフェニル）―４―メトキシ―４―メチル―３―（４―（メ チルスルホニル）フェニル）―２―（Ｚ）−ペンテン酸（実施例３、０．１５ｇ 、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂ Ｃｌ₂（１．５ｍＬ）中の懸濁物に、黄色が残留するまでジアゾメタンのエーテ ル溶液を加えた。溶媒を蒸発し残渣をエーテル／ヘキサンで振とうして１２１ｍ ｇの所望生成物を白色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ７．４５（２Ｈ，ｍ），７． ２７（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｍ），６．８５（ １Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ， ｓ），１．３５（６Ｈ，ｓ）。 実施例７ ２―（３―フルオロフェニル）―４―メトキシ―４―メチル―３―４―（メチル スルホニル）フェニル）―２―（Ｚ）―ペンテンアミド ２―（３―フルオロフェニル）―４―メトキシ―４―メチル―３―（４―（メ チルスルホニル）フェニル）―２―（Ｚ）―ペンテン酸（実施例３、０．４０ｇ 、１．０２ｍｍｏｌ）とＥｔ₃Ｎ（０．３６ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃ ｌ₂（１０ｍＬ）中の−７８℃溶液に、ＨＡＴＵ（０．３９ｇ、１．０２ｍｍｏ ｌ）を加えた。３５分後、ＮＨ₃を溶液を通し泡立たせ てスラリーを形成した。この混合物を２時間にわたり室温に加温し、ＥｔＯＡｃ と１Ｍ ＨＣｌの間で分配した。有機層を１Ｍ ＮａＯＨとブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３ ５％アセトン／トルエン）で精製し、１６ｍｇの標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ７．７５（２Ｈ，ｍ），７． ３５（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｍ），６．２５（ １Ｈ，ｍ），６．４０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．００（ ３Ｈ，ｓ），１．３７（６Ｈ，ｓ）。 実施例８ Ｎ―（２―（２―（２―（２―（２―（２―アミノエトキシ）―エトキシ）―エ トキシ）―エトキシ）―エトキシ）―エトキシ―エチル）―２―（３―フルオロ フェニル）―４―メトキシ―４―メチル―３―（４―（メチルスルホニル）フェ ニル）―２―Ｚ）―ペンテンアミド 工程１ １―クロロ―２―（２―（２―（２―（２―（２―クロロエトキシ）― エトキシ）―エトキシ）―エトキシ）―エトキシ）―エタン ヘキサエチレングリコール（４．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（９． ３ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を１６時間還流加熱した。この混合物 を濃縮し乾燥して５．１２ｇの標題化合物を軽い赤色油として得た。工程２ （２―（２―（２―（２―（２―（２―アミノエトキシ）―エトキシ） ―エトキシ）―エトキシ）―エトキシ）―エチルアミン １―クロロ―２―（２―（２―（２―（２―（２―クロロエトキシ）―エトキ シ）―エトキシ）―エトキシ）―エトキシ）―エタン（工程１、０．８０ｇ、２ ．５ｍｍｏｌ）、３０％ＮＨ₄ＯＨ（２５ｍＬ）及び水（７．５ｍＬ）を試験管 内に封入し、６０℃で５日間加熱した。反応物を冷却し炭酸ナトリウム（８ｇ） を加えた。溶液を５部のＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。統合した有機抽出物をブライン で洗浄し、綿を通して濾過し、濃縮して０．５０ｇの標題化合物を得た。工程３ Ｎ―（２―（２―（２―（２―（２―（２―アミノエトキシ）―エトキ シ）―エトキシ）―エトキシ）―エトキシ）―エトキシ）―エチル）―２―（３ −フルオロフェニル）―４―メトキシ―４―メチル―３―（４―（メチルスルホ ニル）フェニル）―２―（Ｚ）―ペンテンアミド ２―（３―フルオロフェニル）―４―メトキシ―４―メチル―３―（４―（メ チルスルホニル）フェニル）―２―（Ｚ）―ペンテン酸（実施例３、０．３５ｇ 、０．８９ｍｍｏｌ）とＥｔ₃Ｎ（０．３１ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃ ｌ₂（４ｍＬ）中の−７８℃溶液に、ＨＡＴＵ（０．３４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ ）を加えた。３０分後、（２―（２―（２―（２―（２―（２―アミノエトキシ ）―エトキシ）―エトキシ）―エトキシ）―エトキシ）―エチルアミン（工程２ 、０．５０ｇＮ、１．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）中の溶液を加え、 反応混合物を２時間にわたり室温に加温した。この混合物を１ＭＮａＯＨとＣＨ₂ Ｃｌ₂の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、綿を通して濾過し、濃縮した 。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精 製して、テトラメチルウレアで汚染された１００ｍｇの生成物を得た。この物質 をＣＨ₃ＣＮ中に溶解し、ヘキサン（４×）で洗浄し、２０ｍｇの標題化合物を 得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ７．７２（２Ｈ，ｍ），７． ３８（４Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｍ），６．７５（ １Ｈ，ｍ），３．７−３．４（２ １Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ， ｓ），２．８４（１Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｍ）。 出発物質 次節では、本発明の分野の化合物の製造のための出発物質の製造の実施例を提 供する。当業界水準の技術により認められるごとく、次節は完全に独立した構成 単位である。従ってこの節は、現発明の化合物に対して使われたものと重複する 実施例番号及び他の名称を含むが、かかる重複は実施例及び名称が同一である主 張としてみなされるものではない。 現発明化合物製造の出発物質は次の方法により製造することができる。この方 法における置換基は、別に断りのない限り、当業界を知る者に周知のごとく、記 述された化学と適合する限りにおいて次の定義を有する： Ｘは （ａ） ＣＨ₂、 （ｂ） ＣＨＯＨ、 （ｃ） ＣＯ、 （ｄ） Ｏ、 （ｅ） Ｓ、及び （ｆ） Ｎ（Ｒ¹⁵）、 から成る群から選択されるが、ただし、Ｒ³とＲ⁴が （１） 共に水素であるか、又は （２） 共にＣ_{1 〜10}アルキルであるか、又は （３） それらが付いている炭素と共に３、４、５、６または７個の原子の飽 和単環状炭素環を形成する時は、 ＸはＣＯ、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ¹⁵）から選択され； Ｒ¹は （ａ） ＳＯ₂ＣＨ₃、 （ｂ） ＳＯ₂ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、 （ｃ） ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、 （ｄ） Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ₂、 （ｅ） Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃ （ｆ） Ｐ（Ｏ）（ＣＨ₃）ＮＨ₂、及び （ｇ） Ｐ（Ｏ）（ＣＨ₃）₂ から成る群から選択され； Ｒ²は （ａ） Ｃ_{1 〜10}アルキル、 （ｂ） 置換基が （１） 水素、 （２） ハロゲン、 （３） Ｃ_{1 〜10}アルコキシ、 （４） Ｃ_{1 〜10}アルキルチオ、 （５） ＣＮ、 （６） Ｃ_{1 〜6}フルオロアルキル、 （７） Ｃ_{1 〜10}アルキル、 （８） Ｎ₃、 （９） ―ＣＯ₂Ｈ、 （１０） ―ＣＯ₂―Ｃ_{1 〜10}アルキル、 （１１） ―Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）―ＯＨ、 （１２） ―Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）―Ｏ―Ｃ_{1 〜4}アルキル、及び （１３） ―Ｃ_{1 〜6}アルキル−ＣＯ₂Ｒ⁵、 （１４） ベンジルオキシ、 （１５） ―Ｏ―Ｃ_{1 〜6}アルキル―ＣＯ₂Ｒ⁵、及び （１６） ―Ｏ―Ｃ_{1 〜6}アルキル―ＮＲ⁵Ｒ⁶、 から成る群から選択される、単、二、又は三置換フェニル 又はナフチル基、 （ｃ） 置換基が （１） 水素、 （２） ハロゲン、 （３） Ｃ_{1 〜10}アルキル、 （４） Ｃ_{1 〜10}アルコキシ、 （５） Ｃ_{1 〜10}アルキルチオ、 （６） ＣＮ、 （７） ＣＦ₃、 （８） Ｎ₃、 （９） ―Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）―ＯＨ、 （１０） ―Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）―Ｏ―Ｃ_{1 〜10}アルキル、及び （１１） Ｃ_{1 〜6}フルオロアルキル、 から成る群から選択される、ヘテロアリールがＳ、Ｏ、又はＮである１個のヘテ ロ原子と任意に１、２、又は３個の追加のＮ原子を有する５個の原子の単環状芳 香族環であるか、又はヘテロアリールが１個のＮ原子と任意に１、２、又は３個 の追加のＮ原子を有する６個の原子の単環状芳香族環である単、二また は三置換ヘテロアリール； （ｄ） 置換基が （１） 水素、 （２） ハロゲン、 （３） Ｃ_{1 〜10}アルキル、 （４） Ｃ_{1 〜10}アルコキシ、 （５） Ｃ_{1 〜10}アルキルチオ、 （６） ＣＮ、 （７） ＣＦ₃、 （８） Ｎ₃、 （９） ―Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）―ＯＨ、 （１０） ―Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）―Ｏ―Ｃ_{1 〜10}アルキル、及び （１１） Ｃ_{1 〜6}フルオロアルキル、 から成る群から選択される、ヘテロ環がＯ、Ｓ、又はＮから独立して選択された １個又は２個のヘテロ原子を含むことができ、カルボニル基又はスルホニル基を 含むことができる５、６、又は７員環である単又は二置換ベンゾヘテロ環、 （ｅ） Ｏ、Ｓ、又はＮから選択された１個又は２個のヘテ ロ原子を含み、任意にカルボニル基又はスルホニル基を含む５、６、又は７員で あるヘテロ環状アルキル基、 （ｆ） 置換基が （１） 水素、 （２） ハロゲン、 （３） Ｃ_{1 〜10}アルキル、 （４） Ｃ_{1 〜10}アルコキシ、 （５） Ｃ_{1 〜10}アルキルチオ、 （６） ＣＮ、 （７） ＣＦ₃、 （８） Ｎ₃、 （９） ―Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）―ＯＨ、 （１０） ―Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）―Ｏ―Ｃ_{1 〜10}アルキル、及び （１１） Ｃ_{1 〜6}フルオロアルキル、 から成る群から選択される、炭素環が任意にカルボニル基を含む５、６、又は７ 員である単又は二置換ベンゾ炭素環、 （ｇ） 置換基が （１） 水素、 （２） ハロゲン、 （３） Ｃ_{1 〜10}アルキル、 （４） Ｃ_{1 〜10}アルコキシ、 （５） Ｃ_{1 〜10}アルキルチオ、 （６） ＣＮ、 （７） ＣＦ₃、 （８） Ｎ₃、 （９） ―Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）―ＯＨ、 （１０） ―Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）―Ｏ―Ｃ_{1 〜10}アルキル、及び （１１） Ｃ_{1 〜6}フルオロアルキル から成る群から選択される、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される２〜５個の ヘテロ原子を含み、それぞれの環は少なくとも１つのヘテロ原子を含む８、９、 又は１０員である単又は二置換二環系ヘテロアリール、 から選択され； Ｒ³は、置換基が （１） 水素、 （２） ハロゲン、 （３） Ｃ_{1 〜6}アルキル、 （４） Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、 （５） Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ、 （６） ＣＮ、 （７） ＣＦ₃、 （８） Ｎ₃、 （９） ―Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）―ＯＨ、 （１０） ―Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）―Ｏ―Ｃ_{1 〜4}アルキル、及び （１１） Ｃ_{1 〜6}フルオロアルキル、 から成る群から選択される、水素、Ｃ_{1 〜10}アルキル、ＣＨ₂ＯＲ⁷、ＣＮ、ＣＨ₂ ＣＮ、Ｃ_{1 〜6}フルオロアルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、単又は二置換フェニル、 単又は二置換ベンジル、単又は二置換ヘテロアリール、単又は二置換ヘテロアリ ールメチルであり； Ｒ⁴は （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_{1 〜10}アルキル、 （ｃ） Ｃ_{1 〜10}アルコキシ、 （ｄ） Ｃ_{1 〜10}アルキルチオ、 （ｅ） ―ＯＨ、 （ｆ） ―ＯＣＯＲ⁷、 （ｇ） ―ＳＨ、 （ｈ） ―ＳＣＯＲ⁷、 （ｉ） ―ＯＣＯ₂Ｒ⁸、 （ｊ） ＳＣＯ₂Ｒ⁸、 （ｋ） ＯＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、 （ｌ） ―ＳＣＯＮＲ⁷、及び （ｍ） Ｃ_{1 〜6}フルオロアルキルであるか、又は、 Ｒ³及びＲ⁴はそれらが付いている炭素と共に３、４、５、６または７個の原子の 飽和単環状炭素環を形成し； Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立して （ａ） 水素、及び （ｂ） Ｃ_{1 〜10}アルキル から成る群から選択されるか、又は Ｒ⁵及びＲ⁶はそれらが付いている炭素と共に３、４、５、６または７個の原子の 飽和単環状環を形成し； それぞれのＲ⁷は （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_{1 〜6}アルキル、 （ｃ） フェニル、又は置換基がハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキ シ、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ₃である単置換フェニル、及び （ｄ） ベンジル、又は置換基がハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキ シ、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ₃である単置換ベンジルであるか、又 は ２つのＲ⁷がそれが付いている窒素と共に、任意に追加のＯ、Ｓ又はＮＲ⁵を含む ５、６または７個の原子の飽和単環状環を形成し； それぞれのＲ⁸は独立して （ａ） Ｃ_{1 〜6}アルキル、 （ｂ） フェニル、又は置換基がハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキ シ、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ₃である単置換フェニル、及び、 （ｃ） ベンジル、又は置換基がハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキ シ、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ₃である単置換ベンジル、 から成る群から選択され； Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立して （ａ） 水素、及び （ｂ） Ｃ_{1 〜7}アルキル、 から成る群から選択されるか、又は Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれらが付いている炭素原子と共にカルボニル又はチオカルボニ ル基を形成し； Ｒ¹¹及びＲ¹²は独立して （ａ） 水素、 （ｂ） 置換基が （１） 水素、 （２） フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード、 （３） Ｃ_{1 〜6}アルキル、 （４） Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、 （５） Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ、 （６） ＣＮ、 （７） ＣＦ₃、 （８） Ｎ₃、 （９） ―Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）―ＯＨ、 （１０） ―Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）―Ｏ―Ｃ_{1 〜4}アルキル、及び （１１） ―Ｃ_{1 〜6}フルオロアルキル から成る群から選択される単、二置換フェニル、又は単、二置換ベンジル、又は 単、二置換ヘテロアリール、又は単、二置換ヘテロアリールメチル、又は （ｃ） Ｃ_{1 〜7}アルキル、ＣＨ₂ＯＲ⁷、ＣＮ、ＣＨ₂ＣＮ、Ｃ_{1 〜6}フルオロア ルキル、ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、Ｆ、又はＯＲ⁷；又は Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれらが付いている炭素と共に３、４、５、６または７個の原子 の飽和単環状炭素環を形成し； Ｒ¹³及びＲ¹⁴は独立して （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_{1 〜7}アルキルから成る群から選択されるか、又はＲ¹³及びＲ¹⁴はそ れらが付いている炭素と共に、カルボニル、―Ｃ（＝Ｓ）―、又は３、４、５、 ６または７個の原子の飽和単環状炭素環を形成し； Ｒ¹⁵は （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_{1 〜10}アルキル、 （ｃ） 置換基が （１） 水素、 （２） ハロゲン、 （３） Ｃ_{1 〜10}アルコキシ、 （４） Ｃ_{1 〜10}アルキルチオ、 （５） ＣＮ、 （６） Ｃ_{1 〜6}フルオロアルキル、 （７） Ｃ_{1 〜10}アルキル、 （８） Ｎ₃、 （９） ―ＣＯ₂Ｈ、 （１０） ―ＣＯ₂―Ｃ_{1 〜10}アルキル、 （１１） ―Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）―ＯＨ、 （１２） ―Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）―Ｏ―Ｃ_{1 〜4}アルキル、及び （１３） ―Ｃ_{1 〜6}アルキル―ＣＯ₂―Ｒ⁵、 （１４） ベンジルオキシ、 （１５） ―Ｏ―Ｃ_{1 〜6}アルキル―ＣＯ₂Ｒ⁵、及び （１６） ―Ｏ―Ｃ_{1 〜6}アルキル―ＮＲ⁵Ｒ⁶、 から成る群から選択される、単、二、又は三置換フェニル又はナフチル、 （ｄ） 置換基が （１） 水素、 （２） ハロゲン、 （３） Ｃ_{1 〜10}アルキル、 （４） Ｃ_{1 〜10}アルコキシ、 （５） Ｃ_{1 〜10}アルキルチオ、 （６） ＣＮ、 （７） ＣＦ₃、 （８） Ｎ₃、 （９） ―Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）―ＯＨ、 （１０） ―Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）―Ｏ―Ｃ_{1 〜10}アルキル、及び （１１） ―Ｃ_{1 〜6}フルオロアルキル から成る群から選択される、ヘテロアリールがＳ、Ｏ、又はＮである１個のヘテ ロ原子と任意に１、２、又は３個の追加のＮ原子を有する５個の原子の単環状芳 香族環であるか、又はヘテロアリールが１個のＮ原子と任意に１、２、又は３個 の追加の Ｎ原子を有する６個の原子の単環状芳香族環である単、二または三置換ヘテロア リール、 （ｅ） 置換基が （１） 水素、 （２） ハロゲン、 （３） Ｃ_{1 〜10}アルキル、 （４） Ｃ_{1 〜10}アルコキシ、 （５） Ｃ_{1 〜10}アルキルチオ、 （６） ＣＮ、 （７） ＣＦ₃、 （８） Ｎ₃、 （９） ―Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）―ＯＨ、 （１０） ―Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）―Ｏ―Ｃ_{1 〜10}アルキル、 （１１） ―Ｃ_{1 〜6}フルオロアルキル から成る群から選択される、ヘテロ環がＯ、Ｓ、又はＮから独立して選択された １個又は２個のヘテロ原子を含むことができ、カルボニル基又はスルホニル基を 含むことができる５、６、又は７員環である単又は二置換ベンゾヘテロ環、 （ｆ） Ｏ、Ｓ、又はＮから選択された１個又は２個のヘテ ロ原子を含み、任意にカルボニル基又はスルホニル基を含む５、６、又は７員で あるヘテロ環状アルキル基、 （ｇ） 置換基が （１） 水素、 （２） ハロゲン、 （３） Ｃ_{1 〜10}アルキル、 （４） Ｃ_{1 〜10}アルコキシ、 （５） Ｃ_{1 〜10}アルキルチオ、 （６） ＣＮ、 （７） ＣＦ₃、 （８） Ｎ₃、 （９） ―Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）―ＯＨ、 （１０） ―Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）―Ｏ―Ｃ_{1 〜4}アルキル、及び （１１） Ｃ_{1 〜6}フルオロアルキル から成る群から選択される任意にカルボニル基を含む５、６、又は７員である単 又は二置換ベンゾ炭素環 から成る群から選択され； Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は独立して （ａ) 水素、 （ｂ） Ｃ_{1 〜10}アルキル、 （ｃ） Ｃ_{1 〜10}アルカン酸、 （ｄ） Ｃ_{1 〜10}アルキルアミン、 （ｅ） フェニル、又は置換基がハロゲン、Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{1 〜10}アルコ キシ、Ｃ_{1 〜10}アルキルチオ、Ｃ_{1 〜10}アルカン酸、Ｃ_{1 〜10}アルキルアミン、Ｃ Ｎ、ＣＯ₂Ｈ、又はＣＦ₃である単置換フェニル、及び （ｆ） ベンジル、又は置換基がハロゲン、Ｃ_{1 〜10}アルキル、Ｃ_{1 〜10}アルコ キシ、Ｃ_{1 〜10}アルキルチオ、Ｃ_{1 〜10}アルカン酸、Ｃ_{1 〜10}アルキルアミン、Ｃ Ｎ、ＣＯＯＨ又はＣＦ₃である単置換ベンジル、 から成る群から選択されるか、又は Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷はそれらが付いている窒素と共に任意に追加のＯ、Ｓ又はＮＲ⁵ を含む５、６又は７個の原子の飽和単環状環を形成する。 本明細書の目的に対して、Ｒ²、Ｒ³、又はＲ¹⁵のごときヘテロアリールは （１） フラニル、 （２） ジアジニル、 （３） イミダゾリル、 （４） イソオキサゾリル、 （５） イソチアゾリル、 （６） オキサジアゾリル、 （７） オキサゾリル、 （８） ピラゾリル、 （９） ピリジル、 （１０） ピロリル、 （１１） テトラジニル、 （１２） テトラゾリル、 （１３） チアジアゾリル、 （１４） チアゾリル、 （１５） チエニル、 （１６） トリアジニル、又は （１７） トリアゾリル、 を含むが、任意な単、又は二置換を限定するものではない。 同様に、本明細書の目的に対して、Ｒ²又はＲ¹⁵のごときヘテロ環状アルキル 又はベンゾ炭素環又はベンゾヘテロ環のごと き環状基は （１） テトラヒドロチオピラニル、 （２） チオモルホリニル、 （３） ピロリジニル、 （４） ヘキサヒドロアゼピニル、 （５） インダニル、 （６） テトラリニル、 （７） インドリル、 （８） ベンゾフラニル、 （９） ベンゾチエニル、 （１０） ベンズイミダゾリル、 （１１） ベンゾチアゾリル、を含むが、任意な単又は二置換を限定するものではない。 同様に、本明細書の目的に対して、Ｒ²におけるがごとき二環系ヘテロアリー ルはを含むが、任意な単、二置換を限定するものではない。方法Ａ 適切に置換した酸ハロゲン化物をクロロホルムのごとき溶媒中で、塩化アルミ ニウムのごときルイス酸の存在でチオアニソールと反応させてケトンを得て、こ れを水酸化ナトリウム水溶液のごとき塩基と四塩化炭素のごとき溶媒中でＡｌｉ ｑｕａｔ３３６のごとき相間移動剤を使いヒドロキシル化する。その後、ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨのごとき溶媒中でＭＭＰＰのごとき酸化剤で処理しスルホンを 得て、これをＣＨ₂Ｃｌ₂のごとき溶媒中でＣＭＣ及びＤＭＡＰのごときエステル 化剤の存在で適切に置換した酢酸と反応させて、その後、ＤＢＵで処理してラク トンＩａを得る。 方法Ｂ 適切に置換したヒドロキシケトンをジクロロメタンのごとき溶媒中でピリジン のごとき塩基の存在で適切に置換した酸ハロゲン化物によりアシル化する。その 後、得たエステルをＤＭＦのごとき溶媒中で水素化ナトリウムのごとき塩基と共 に適切に置換した求核試薬Ｒ²ＸＨと反応させて、その後アセトニトリルのごと き溶媒中でＤＢＵで処理してラクトンＩａを得る。 方法Ｃ 酢酸のハロエステルを水中で水酸化ナトリウムと共に、適切に置換した求核試 薬とカップリングさせて適切に置換された酢酸を得て、これを方法Ａのごとく反 応させてラクトンＩａを得る。 方法Ｄ ハロエステルをトルエンのごとき溶媒中で適切に置換したアミンＲ²Ｒ¹⁵ＮＨ と反応させて中間物を得て、これをアセトニトリルのごとき溶媒中でＤＢＵと反 応させてラクトンＩａを得る。 方法Ｅ 適切に置換したブロモケトンをエタノール又はアセトニトリルのごとき溶媒中で ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのごとき塩基の存在で適切に 置換した酸と反応させてエステルを得て、これをアセトニトリルのごとき溶媒中 でＤＢＵにより処理してラクトンＩａを得る。 方法Ｆ 適切に置換したヒドロキシケトンをジクロロメタンのごとき溶媒中でピリジンの ごとき塩基と共に適切に置換した酸ハロゲン化物と反応させてエステルを得て、 これをＴＨＦとＤＭＦの混合物中で水素化ナトリウムを使い環化してラクトンを 得た。このラクトンをジクロロメタン及び／又はメタノールのごとき溶媒中でＭ ＭＰＰ、ｍＣＰＢＡ又はＯＸＯＮＥ（商標）のごとき酸化剤により酸化して、ラ クトンＩａを得る。 方法Ｇ 適切に置換したヒドロキシケトンをジクロロメタンのごとき溶媒中でＤＢＵ及 びＤＭＡＰのごとき塩基と共に臭化又は塩化アセチルでアシル化した。更に、Ｄ ＭＦのごとき溶媒中で水素化ナトリウムのごとき塩基で処理し環化を起こさせて ５員ラクトンを得た。このラクトンをＴＨＦのごとき溶媒中でＬＤＡのごとき塩 基と適切に置換した酸ハロゲン化物で処理し、続いてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨのご とき溶媒中でＭＭＰＰのごとき試薬で酸化し、ＭｅＯＨ／ＴＨＦのごとき溶媒中 でＮａＯＨのごとき塩基により加水分解してアルコールＩｂを得て、その後これ をアセトンのごとき溶媒中でＪｏｎｅ’ｓ試薬のごとき試薬によりラクトンＩｃ に酸化する（最初形成されるケトンは反応中に還元されアシル化され、従ってケ トンＩｃを得るには加水分解と再酸化を必要とする）。代替として、酸ハロゲン 化物の代りにアルデヒドＲ₂ＣＨＯを求電子試薬として使い、アルコールＩｂを 得ることができる。 方法Ｈ 適切に置換した硫化メチルをジクロロメタン及びメタノールのごとき溶媒中で ＭＭＰＰのごとき試薬で酸化してスルホキシドとして、続いて無水トリフルオロ 酢酸で、その後水酸化ナトリウム水溶液で処理する。更に酢酸水溶液中でＣｌ₂ で処理し、その後アミンで処理してスルホンアミド中間物を得る。その後このス ルホンアミドをＣＭＣのごとき試薬の存在で適切に置換 した酸によりエステル化し、更にＤＢＵのごとき塩基で処理してラクトンを得る 。アミン基が酸易分解性基処理で保護されている場合は、ジクロロメタンのごと き溶媒中でトリフルオロ酢酸のごとき酸で処理して化合物Ｉａを得る。 方法Ｉ 適切に置換したブロモケトンをアセトニトリルのごとき溶媒中でＥｔ₃Ｎのご とき塩基と共に適切に置換した酸と反応させる。ＤＢＵとその後のＯ₂での処理 によりヒドロキシ化合物Ｉｄを得る。このヒドロキシをＴＨＦのごとき溶媒中で 、そしてＨＣｌのごとき酸と共にアルコールでエーテル化してＩｅを得る。ｍ− ＣＰＢＡのごとき試薬による硫化物のスルホンへの酸化とその後、適切に置換し た求核化合物によるこのスルホンの変位により、求核化合物Ｉｆを得た。 方法Ｊ 適切に置換した求核化合物をアセトニトリルのごとき溶媒中でＤＢＵのごとき塩 基と共に適切に置換したハロゲンアセテートと反応させて、化合物Ｉａを得る。 方法Ｋ 適切に置換したビニルケトンを３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）− ４−メチルチアゾリウムクロリドのごとき触媒によりトリエチルアミンのごとき 塩基の存在で１，４−ジオキサンのごとき溶媒中で適切に置換したベンズアルデ ヒドと反応させてジケトンを形成する。ジケトンをメタノールのごとき溶媒中で ＤＢＵのごとき塩基で環化し、最終生成物Ｉｇを得る。Ｒ¹＝ＳＯ₂Ｍｅの場合、 出発物質はまたｐ−メチルチオベンズアルデヒドであることができ、最終段階で メチルチオ基をＭ ＭＰＰ、ｍＣＰＢＡ又はＯＸＯＮＥ（商標）を使いＳＯ₂Ｍｅに酸化する。 実施例１ ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１： ２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル−プロパン−１−オ ン 塩化アルミニウム（１３６ｇ、１．０２ｍｏｌ）のクロロホルム（１．０Ｌ） 中の−１０℃に冷却した懸濁液に、塩化イソブチリル（１１５ｍＬ、１．１０ｍ ｏｌ）を滴下して加えた。その後、チオアニソール（１００ｍＬ、０．８５ｍｏ ｌ）を滴下して加えた。添加完了後、反応を室温で１．５時間続行した。反応物 を１０℃に冷却し、水（７５０ｍＬ）を加えて失活した。有機層を分離し、水（ ２×５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２×５００ｍＬ）、ブライン（１× ５００ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。真空乾燥後、生じた粗 生成物を高真空で３０分間静置して結晶化し、標題化合物を褐色固体として得た 。工程２： ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル） プロパン−１−オン ２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（２８ ．５ｇ、１４７ｍｍｏｌ、工程１）、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（１１．０ｍＬ、２ ４ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（２１ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）のトルエン（４３ｍ Ｌ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（１２．９ｍｇ、ペレット、３２２ｍｍｏｌ ）を添加した。反応物を１５℃で２時間、その後室温で１６時間攪拌した。反応 物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ） で希釈した。水相を１Ｎ ＨＣlで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出 した。統合した有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し濃縮した。粗生成物をヘキサン中 の１５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題 化合物を濃いシロップとして得た。工程３： ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）プロパン−１−オン ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン −１−オン（４５．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ、工程２）のｔ−ブタノール（５００ ｍＬ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍＬ）中の冷（４℃）溶液に、ＯＸＯＮＥ（商標 ）（１９ ４ｇ、３１６ｍｍｏｌ）の水（１．４Ｌ）中の溶液を加えた。生じた懸濁液を室 温で１８時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、層を分離 した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。統合した有機層をＮａ₂ ＳＯ₄上で乾燥し真空で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ） で溶解し、ヘキサン（１５０ｍＬ）を添加し、生成物を２時間振とうした。生成 物を濾過で採取して標題化合物を黄色固体として得た。工程４ ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ３，４−ジフルオロフェノキシ酢酸（０．５１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、２− ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−プロパ ン−１−オン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、工程３）、ＣＭＣ（１．１３ｇ、２ ．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタ ン（１２ｍＬ）中の溶液を室温で１８時間攪拌した。その後、ＤＢＵ（０．６３ ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間還流した。室温に冷却した 後、混合物を酢酸 エチルで抽出し、続いて順に水、１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層 をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発した。残渣を酢酸エチルとヘ キサンの混合物中で摩砕して標題化合物を固体として得た。融点：９３〜９５℃ 。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．７７（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），６．９３−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２９（２Ｈ，ｍ），７． ９２（２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。 Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｆ₂Ｏ₅Ｓに関する分析： 計算値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，４．０９ 分析値：Ｃ，５７．７７；Ｈ，４．２８ 実施例２ ３−（３−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１に記述した手順に従い 、標題化合物を３−フルオロフェノキシ酢酸から調製した。融点：１３６〜１３ ８℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．７９（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），６．８５−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．８６（１Ｈ，ｍ），７． ９３（２Ｈ，ｄ），８．０３ （２Ｈ，ｄ）。実施例３ ３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１に記述した手順に従い、標題化合物を３，５−ジフルオロフェノキシ 酢酸から調製した。融点：１５９〜１６１℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．８０（６Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ ），６．７８−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ），８．０６（２Ｈ ，ｄ）。 Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｆ₂Ｏ₅Ｓに関する分析： 計算値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，４．０９ 分析値：Ｃ，５７．６６；Ｈ，４．３０ 実施例４３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル ）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルチオ）フェニ ル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１、工程４に記述した手順に従い、標題化合物をフェ ノキシ酢酸と２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル ）プロパン−１−オン（実施例１、工程４）から調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．７９（６Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ ），７．０３−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（４Ｈ，ｍ），７． ７２（２Ｈ，ｄ）。工程２ ３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１で得た化合物（１５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍ Ｌ）中で３−クロロペルオキシ安息香酸（２５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）と共 に１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム 、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発した。残 渣をＥｔ₂Ｏ中で摩砕して標題化合物を得た。融点：１３５〜１３６℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ ），７．０５−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（２Ｈ，ｍ），７． ９２（２Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，ｄ）。 Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｏ₅Ｓに関する分析： 計算値：Ｃ，６３．６７；Ｈ，５．０６；Ｓ，８．９５； 分析値：Ｃ，６４．０２；Ｈ，５．１０；Ｓ，８．８４ 実施例５ ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ２−ブロモ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル ）プロパン−１−オンエステル ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− プロパン−１−オン（４．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、実施例１、工程３）のジク ロロメタン（１００ｍＬ）中の０℃溶液に、ピリジン（２３．５ｍＬ、２９１ｍ ｍｏｌ）とブロモアセチルブロマイド（２４．９ｍＬ、２８５．３ｍｍｏｌ）を 小分けして２時間にわたり添加した。反応混合物を室温に加温し更に１時間攪拌 した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、綿 を通して濾過し、溶媒を真空で蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー（４０ ％酢酸エチル／Ｈｅｘ．）により精製して３．５０ｇの標題化合 物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ ），４．００（２H，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｍ），８．２５（２Ｈ，ｍ）。 工程２ ２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸２−メチル−１−（４−（ メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル 水素化ナトリウム、６０％分散（６６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をヘキサンで リンス洗いして、７ｍＬのＤＭＦ中に懸濁し、０℃に冷却した。この懸濁液に、 ２，４−ジフルオロフェノール（１７０μＬ、１．７９ｍｍｏ１）を加えた。５ 分後、０℃で２−ブロモ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）プロパン−１−オンエステル（エ程１）（２３３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。ジクロロメタンを添加し、混合物を １Ｎ ＨＣｌで洗浄し、有機溶媒を真空で蒸発した。残渣を２５％ＥｔＯＡｃ／ Ｅｔ₂Ｏ中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ、水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳ Ｏ₄上で乾燥した。濾過及び溶媒の真空乾燥後、４７０ｍｇの標題化合物を得た 。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｍ），７ ．００（１Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｍ），８．２０（２Ｈ，ｍ）。工程３ ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸２−メチル−１−（４−（メチル スルホニル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル（工程２）（４ ７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ （１８７μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、生成した溶液を５０℃で２０分間加 熱した。室温に冷却後、ジクロロメタンを加え、混合物を１Ｎ ＨＣｌ、ブライ ンで洗浄し、綿を通して濾過し、溶媒を真空蒸発した。シリカゲルクロマトグラ フィーにより精製し、続いてＥｔＯＡｃ／Ｅｔ₂Ｏ中で振とうして１２２ｍｇの 標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．７０（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ， ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｍ）。 実施例６ ３−（４−クロロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１に記述した手順に従い、４−クロロフェノキシ酢酸から標題化合物を 調製した。融点：１１３〜１１４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．７７（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），７．１１（２Ｈ，ｄ），７．３１（２Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ），８ ．０４（２Ｈ，ｄ）。 実施例７ ３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１に記述した手順に従い、３，４−ジクロロフェノキシ酢酸から標題化 合物を調製した。融点：１４４〜１４５℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），７．１２−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３６（１Ｈ，ｓ），７． ４９（１Ｈ，ｄ），７．９２ （２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。 実施例８ ３−（４−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１に記述した手順に従い、４−フルオロフェノキシ酢酸から標題化合物 を調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．７６（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ ），７．０２−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ ，ｄ）。 実施例９ ３−（４−フルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル−４−４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１に記述した手順に従い、４−フルオロフェニルチオ酢酸から標題化合 物を調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．５５（６Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），６ ．８５（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．９４ （２Ｈ，ｄ）。実施例１０ ３−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ３，５−ジフルオロチオフェノール（１．０ｇ）及びメチルブロモアセテート（ １．２ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）中の混合物に、２ｍＬのＮａＯＨ（３ｍＬ の水中の１０Ｎの０．６９ｍＬ）溶液を加え、混合物を１時間攪拌し、その後、 ２ｍＬの１０Ｎ ＮａＯＨを加え、混合物を更に１時間攪拌した。溶媒を真空蒸 発し、残渣を水中にとり、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、その後１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、 エーテルで抽出した。エーテル抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾 過し、溶媒を真空蒸発して８５０ｍｇの３，５−ジフルオロフェニルチオ酢酸を 得た。この酸を工程１のごとく反応させて標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．６０（６Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），６ ．６０−６．８０（３Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ） 。実施例１１ ３−フェニルチオ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１に記述した手順に従い、フェニルチオ酢酸から標題化合物を調製した 。融点：９８〜１１４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．６１（６Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ ），７．２１−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．９６（２Ｈ ，ｄ）。 Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｏ₄Ｓ₂に関する分析： 計算値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，４．８４；Ｓ，１７．１２； 分析値：Ｃ，６１．０１；Ｈ，４．９０；Ｓ，１６．９４。実施例１２ ３−（Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ２−フェニルアミノ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル） フェニル）プロパン−１−オンエステル 実施例１３工程１に記述した手順に従い、しかしアニリンを使用して、標題化 合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．７０（６Ｈ，ｓ），３． １５（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ６．４０（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｍ），８．０ ０（２Ｈ，ｍ），８．２５（２Ｈ，ｍ）。工程２ ３−（Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１３工程２に記述した手順に従い、しかし２−フェニルアミノ酢酸２− メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステ ルを使用して、標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．６５，３．０５（３Ｈ，ｓ），６．７０ （３Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５０ （２Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｍ）。 実施例１３ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）酢酸２−メチル−１−（４− （メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル ２−ブロモ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロ パン−１−オンエステル（実施例５、工程１）（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ） のトルエン（２．５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルアニリン（３．０ｍＬ）２７ ．５ｍｍｏｌ）を加え、生成した溶液を１１５℃で１６時間加熱した。室温に冷 却後、反応混合物をブラインで洗浄し綿を通して濾過した。シリカゲルタロマト グラフィーにより精製して８５０ｍｇの標題化合物を得た。工程２ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）酢酸２−メチル−１−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（７００ｍｇ、１．８０ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（２．７ｍＬ，１８ ．０ｍｍｏｌ）を加え、生成した溶液を６０℃で１時間加熱した。室温 に冷却後、ジクロロメタンを加え、混合物を１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、 綿を通して濾過し溶媒を真空蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精 製に続いてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ．中で振とうして２６６ｍｇの標題化合物を得た 。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．７０（６Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｍ），７ ．１０（２Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｍ）。 実施例１４ ３−シクロヘキシルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ２−ブロモ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル） プロパン−１−オン ２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−プロパン−１−オン（実 施例、工程１）（４１７．９４ｇ）の酢酸エチル（１．２Ｌ）及びシクロヘキサ ン（１．７Ｌ）中の溶液に、臭素（１１０ｍＬ）を小分けして加えた。１０分間 攪拌した後、混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。その 後、この混合物に、タングステン酸ナトリウム（６．７ｇ）、 Ａｌｉｑｕａｔ３３６（２５ｇ）及び水を加えた。その後、混合物を５０℃に加 熱し、過酸化水素（３０％，６００ｍＬ）をゆっくりと加えた。その後、混合物 に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾 燥し、濾過し、標題化合物を結晶化して濾過により採取した。工程２ ２−シクロヘキシルオキシ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル ２−シクロヘキシルオキシ酢酸（１．７４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ− ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン（ ３．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．２０ｇ、１ ７ｍｍｏｌ）のエタノール３０ｍＬ中の溶液を１５時間還流した。溶媒を蒸発し 、残渣を水に溶解し酢酸エチルで抽出し、５％ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、 ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発した。シ リカゲルクロマトグラフィーにより精製して３．０ｇの標題化合物を得た。工程３ ３−シクロヘキシルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 前工程からのエステル（４９２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（１ｍＬ） のアセトニトリル５ｍＬ中の溶液を１５時間還流で加熱した。冷却した溶液に５ ％ＨＣｌを添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和塩化アンモニウム溶 液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発した。シリカゲル クロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。 融点：１４３〜１４４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．２０−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．４０ −１．５０（３Ｈ，ｍ），１．６６（６Ｈ，ｓ），１．６０−１．７０（２Ｈ， ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．８５（１ Ｈ，ｍ），８．００−８．１０（４Ｈ，ｍ）。 Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｏ₅Ｓに関する分析： 計算値：Ｃ，６２．６２；Ｈ，６．６４; 分析値：Ｃ，６２．２８；Ｈ，６．５７；。 実施例１５ ３−フェニルチオ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン− ２−オン ０℃で、トリエチルアミン（３３５μＬ）をチオフェノキシ 酢酸（１６１ｍｇ）と２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル） エタノン（２７２ｍｇ、ＷＯ９５００５０１、実施例９、工程１）のアセトニト リル５ｍＬ中の溶液に加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。その後、反応混合 物を−２０℃に冷却し、ＤＢＵ（２６５μＬ）を加えた。混合物を−２０℃で３ ０分間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌを加えて失活した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、 硫酸ナトリウム上で乾燥しシリカゲルクロマトグラフィーで部分精製した。不純 な生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して標題化合物を固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．１０（３Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７ ．２４−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．９３（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ） 。 Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｏ₄Ｓ₂に関する分析： 計算値：Ｃ，５８．９４；Ｈ，４．０７； 分析値：Ｃ，５８．８８；Ｈ，４．１８。 実施例１６３−ベンジル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ３−フェニルプロパン酸２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニ ル）プロパン−１−オン−２−イルエステル ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン −１−オン（１．０５ｇ）実施例１、工程２）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中 の−３０℃の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−フェニルプロピオニ ルクロリド（１．６８ｇ）、続いてピリジン（７９１ｍｇ）を加え、この混合物 をゆっくりと２５℃まで加温し、１２時間攪拌した。この混合物に酢酸エチルを 加え、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し 、溶媒は真空で蒸発した。シリカケルクロマトグラフィーにより精製して１．３ ６ｇの標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．６５（６Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ ），２．５５−２．６５（２Ｈ，ｔ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｔ），７． １０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．９０−８．００（２Ｈ，ｄ）。工程２ ３−ベンジル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルチオ）フェニル ）−５Ｈ−フラン−２−オン 前工程からのエステル（１．１４ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ） 及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の０℃溶液に、水素化ナトリウム（１２０ｍｇの８０％ 分散物）を加え、この混合物を２時間２５℃で攪拌した。その後、氷入り１Ｎ ＨＣｌ上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳ Ｏ₄上で乾燥し、溶媒を真空蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで 精製して５９６ｍｇの標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．５０，（６Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ， ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．３５−７ ．４０（２Ｈ，ｄ）。工程３ ３−ベンジル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 前工程からのラクトン（５９６ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）とメタノ ール（５ｍＬ）中の０℃溶液に、小分けしてＭＭＰＰ（２×５９０ｍｇ）を加え 、混合物をゆっくりと２５℃に加温した。２時間後、２５℃で混合物をジクロロ メタンと水の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、 濾過し、溶媒を真空で蒸発した。残渣をエーテル中で振とうして５３０ｍｇの標 題化合物を得た。 Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｏ₄Ｓに関する分析： 計算値：Ｃ，６７．４０；Ｈ，５．６５； 分析値：Ｃ，６７．２８；Ｈ，５．７８。実施例１７ ３−（３，４−ジフルオロフェニルヒドロキシメチル）−５５−ジメチル−４− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１９の工程１、２及び３と同様な手順で、ただし３、４−ジフルオロベ ンズアルデヒドを求電子試薬として使い、標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．４５（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），５．００（１Ｈ，ｂｓ），５．５０（１Ｈ，ｂｓ），６．４５−６．５５（ ２Ｈ，ｄ），７．００−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｄ ）。 実施例１８３−（３，４−ジフルオロベンゾイ ル）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ− フラン−２−オン 実施例１９の工程４と同じ手順を使い、実施例１７で得た化合物を使い、標題 化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ ），７．３５−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｄ），７． ７５−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｄ）。 実施例１９ ３−ベンゾイル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル ）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ 酢酸２−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）プロパン−１−オン −２−イル−エステル ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン −１−オン（１５０ｇ、実施例１、工程２）、ＤＢＵ（２１７ｇ）及びＤＭＡＰ （７ｇ）をジクロロメタン（８５０ｍＬ）中の０℃溶液に、塩化アセチル（１１ ２．２ｇ）を滴下して加え、混合物を６時間、２５℃で攪拌した。更にＤＢＵ（ ３２．５ｇ）を添加し、混合物を更に１６時間、攪拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（８００ｍＬ）上に注ぎ、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液で洗 浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空で蒸発した。残渣をＥｔ₂Ｏ中で、その 後、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで振とうし、濾過し、乾燥して ７４ｇの標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．６０（６Ｈ，ｓ），１．９０（３Ｈ，ｓ ），２．５５（３Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）。工程２ ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルチオ）フェニル）−５Ｈ−フラ ン−２−オン 前工程から得たエステル（７４ｇ）のＤＭＦ（１．２Ｌ）中の０〜５℃の溶液 に、ＮａＨ（９ｇ、８０％分散）を小分けして加え、混合物を３時間攪拌した。 ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液をゆっくりと加えた。混合物を酢酸エチルと水の間で分配 し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発した。 残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサン中で振とうして標題化合物（３８ｇ）を得た 。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．７０（６Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ），７．７０（２Ｈ，ｄ）。工程３ ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニルフェニル）−３−（ フェニルヒドロキシメチル）−５Ｈ−フラン−２−オン 前工程で得たラクトン（７０２ｍｇ）のＴＨＦ中の−７８℃溶液に、０．６７ Ｍ ＬＤＡ（９．２５ｍＬ）を加え、混合物を５分間反応した。その後、塩化ベ ンゾイル（９１３ｍｇ）を−７８℃で加え、１５分後、混合物を氷入りの１Ｎ ＨＣｌ上に注いだ。有機物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ ）及びメタノール（１０ｍＬ）で溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＭＭＰＰ（４ ．９ｇ）を加え、混合物を加温し、２５℃で２時間攪拌した。混合物を氷水上に 注ぎ、有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発した。残渣を シリカケルクロマトグラフィーで精製して、１９０ｍｇの化合物を得て、これを メタノール（２ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、触媒量の ＮａＯＨを加えた。混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラ インで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発した。工程４ ３−ベンゾイル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 残渣をアセトン（３ｍＬ）中に溶解し、Ｊｏｅｎ’ｓ試薬（３ Ｍ、１５０μＬ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、その後、氷水上に注ぎ、酢 酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し 、溶液を真空で蒸発した。残渣をエーテルで振とうして標題化合物（１２３ｇ） を得た。 Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｏ₅Ｓに関する分析： 計算値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，４．８４； 分析値：Ｃ，６４．６３；Ｈ，５．２３。 実施例２０ ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェノキシ−１−オキサスピ ロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン 実施例１に使われたものの一つと同様な手順を使い、ただし、実施例２１、工 程３からの（１−ヒドロキシシクロペンチル）−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）メタノンとフェノキシ酢酸を使い、標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．８０−２．３０（８Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ ，ｓ），６．９５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ），７．９５（ ２Ｈ，ｄ）。実施例２１ ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−１−オキサス ピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン 工程１： シクロペンチル−（４−（メチルチオ）フェニルメタノン 無水塩化アルミニウム（９．３ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃５８ｍＬ 中の懸濁液に、０℃で塩化シクロペンタンカルボニル（１０．０ｇ、７５．４ｍ ｍｏｌ）、続いてチオアニソール（７．２１ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を滴下して 加えた。氷浴を取除き、混合物を室温で２時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を冷 却しつつ添加し、層を分離し、水層をＣＨＣｌ₃（３×５０ｍＬ）で抽出した。 統合した水層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ ４％酢酸エチル／ヘキサン）上のクロマトグラフィーで処理して１１．９ｇの標 題ケトン（９３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ７．９４（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ ），３．７９（ｑ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．００−１．７１（ｍ， ４Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，４Ｈ）。工程２： （１−ヒドロキシシクロペンチル）−（４−（メチルチオ）フェニル ）メタノン 工程１からのケトン（７．２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ₄（４．７ｍｌ ）とトルエン（９．６ｍｌ）中の溶液に、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（２．１１ｇ、 ５．２０ｍｍｏｌ）及び粉末ＮａＯＨ（２．８８ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を加え 、混合物を１６時間、室温で攪拌した。この褐色の混合物に、１００ｍｌの５％ ＨＣｌ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍｌ）で抽出した。統合した有機 相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上 のクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で処理して５．４ｇの標 題化合物を白色ワックス状固体（７０％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ８．１１（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ ），４．６３（ｓ，１Ｈ、Ｄ₂Ｏ洗浄により消失する），２．５６（ｓ，３Ｈ） ，２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ）。 工程３ （１−ヒドロキシシクロペンチル）−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）メタノン 工程２で得た硫化物（５６ｇ）をジクロロメタン（８００ｍ Ｌ）とメタノール中に溶解し、ＭＭＰＰ（１３９ｇ）で処理し、３時間攪拌した 。有機層をジクロロメタンで希釈し、水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾 燥し、濾過し、溶媒を蒸発して標題化合物を得た。工程４ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−１−オキサ スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン 前工程で得たヒドロキシケトンを実施例１、工程４の手順によりフェニルチオ 酢酸と反応させて、標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．７０−２．０５（８Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ ，ｓ），７．１０−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．９０（ ２Ｈ，ｄ）。 実施例２２ ４−（２−オキソ−３−フェニルチオ−１−オキサ−スピロ［４４］ノン−３− エン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド １−（ヒドロキシシクロペンチル）−（４−メチルチオフェニル）メタノン（ ５２ｇ、実施例２１、工程２）のＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ｍＬ）及びメタノール（２ ００ｍＬ）中の溶液に０℃で、小分けしてＭＭＰＰ（６１ｇ）を加えた。３時間 攪拌後、 反応混合物を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発し乾固してスル ホキシド中間物を得て、これ（７．５６ｇ）をＴＦＡＡ（１００．０ｍＬ）中に 溶解し、３時間還流した。混合物を０℃に冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨ（２４ｍＬ ）を窒素雰囲気で滴下して加えた。０．５時間、激しく攪拌した後、酢酸（１０ ０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、塩素ガスを２０分 間、泡立たせた。過剰の塩素を真空で除去し、混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチ ルで抽出した。抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ₃及びブラインで洗浄した。有機層 を０℃に冷却し、ｔ−ブチルアミン（１０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応 混合物を水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで中和し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上 で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発した。残渣をエーテル中で振とうした。この ヒドロキシケトン（３２５ｍｇ）を実施例１、工程４のごとく、フェニルチオ酢 酸（２００ｍｇ）を使い反応させ、中間物（３００ｍｇ）を得て、これをジクロ ロメタン（２ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）中で１８時間、攪拌した。そ の後、溶媒を真空で蒸発し、残渣をエタノールから再結晶して標題化合物を得た 。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．６５−２．２０（８Ｈ， ｍ），６．６８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２５（５Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ， ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ）。 実施例２３ ３−（４−フルオロベンジル）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１６の一つと同様の手順を使い、ただし３−（４−フルオロフェニル） プロピオニルクロリドを使い、標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．５０（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），４．４５（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．５０−７． ６０（２Ｈ，ｄ），７．８５−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２ Ｈ，ｄ）。 実施例２４ ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メトキシ−５−メチル−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１ −オン 実施例１、工程１と同様の手順に従い、ただし塩化プロピオ ニルを使い、１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンを 得た。その後、この化合物（１６３．４ｇ）のクロロホルム（２．２Ｌ）中の溶 液を０℃に冷却し、臭素（ＣＨＣｌ₃２００ｍＬ中の４０ｍＬ）と濃ＨＢｒ（１ ０ｍＬ）で処理した。反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発した。残渣を酢酸エ チル：ヘキサン（１：１）中で振とうして標題化合物（１９１ｇ）を得た。工程２ ５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−３−フェニルチオ−５Ｈ−フラン−２−オン ２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン （６．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）とチオフェノキシ酢酸（３．８ｇ、２２．６ｍ ｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（４． ０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。Ｔ．Ｌ ．Ｃ．がブロモケトンの残留しないことを示し、ＤＢＵ（４．０ｍＬ）を加えた 。混合物を室温で１時間攪拌した後、空気を混合物中を通して更に１時間泡立た せた。水による希釈 後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を１ＮＨＣｌ水溶液、ブ ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発した。残渣を Ｅｔ₂Ｏ中で振とうして標題化合物（６．０ｇ）を淡黄色粉末で得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．６８（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ），７ ．９８（２Ｈ，ｄ）。工程３ ５−メトキシ−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル ）３−フェニルチオ−５Ｈ−フラン−２−オン 前工程からのアルコール（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍ Ｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、７０℃で２４時間 加熱した。０℃に冷却後、生じた沈澱を濾過し、メタノールで洗浄し、真空乾燥 して標題化合物（２．０ｇ）を黄色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．６５（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），３．４０（３Ｈ，ｓ），７．１８−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ ，ｄ），７．９８（２Ｈ，ｄ）。工程４ ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メトキシ−５−メチル− ４−（４−（メチルスルホニル（フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 前工程で得た化合物（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ ｍＬ）中の溶液に室温でｍＣＰＢＡ（４．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ ５７〜８６％ 、ほぼ１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、更にｍＣＰＢＡ （２．０ｇ）を加えた。更に１時間攪拌した後、混合物を１Ｎ ＮａＯＨ、ブラ インで洗浄し、乾燥し、真空で濃縮してジスルホンを白色泡状物（２．０ｇ）と して得た。３，４−ジフルオロフェノール（２．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＤ ＭＦ中の溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分 後、上記ジスルホン（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液を加えた。 混合物を８０〜８５℃で１．５時間加熱した。冷却後、混合物を水に溶解し、Ｅ ｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗 浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発した。シリカゲルクロ マトグラフィーにより精製して標題化合物を白色固体（６００ｍｇ）として得た 。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．８６（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ ），３．４０（３Ｈ，ｓ），６．９５−７．４０（３Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ ，ｄ），８．１６（２Ｈ，ｄ）。 実施例２５ ３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ２−クロロ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロ パン−１−オンエステル（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、実施例５、工程１の化 合物と同様に調製された）と５−クロロ−２−ピリジノール（０．４１ｇ、３． １６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の混合物に、室温でＤＢＵ（１．５ ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、その後、６５〜７０℃ で３時間加熱した。揮発溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル上のクロマトグ ラフィー処理してヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離して無色油状残留物を 得て、これをＥｔ₂Ｏ中で振とうして標題化合物を白色粉末（２３０ｍｇ）とし て得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．８０（６Ｈ，ｓ），３． ２０（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．９４（３Ｈ，ｍ），８０．６（ ２Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ）。 実施例２６ ３−（２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５に記述した手順に従い、２−ヒドロキシピリジンから標題化合物を 調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），７．００−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．８０−８．２０（６Ｈ，ｍ）。 実施例２７ ３−（６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５に記述した手順に従い、２−ヒドロキシ−６−メチルピリジンから 標題化合物を調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｔ），７ ．９０（２Ｈ，ｄ），８．０ ０（２Ｈ，ｄ）。 実施例２８ ３−（３−イソキノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５に記述した手順に従い、３−ヒドロキシイソキノリンから標題化合 物を調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．８０（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ ），７．４０−８．１０（９Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｓ）。 実施例２９ ３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェノキシシクロペント−２ −エノン 工程１ １−（４−（メチルチオ）フェニル）−５−フェノキシペンタ−１，４ −ジオン １−フェノキシブト−３−エン−２−オン（１．０ｇ）（Ａ．Ｇ．ＳＣｕｌｔ ｚ，Ｒ．Ｄ．Ｌｕｃｃｉ，Ｗ．Ｙ．Ｆｕ，Ｍ．Ｈ．Ｂｅｒｇｅｒ，Ｊ，Ｅｒｈａ ｒｄｔ ａｎｄ Ｗ．Ｋ．Ｈａｇｍａｎｎ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １００，２１５０，（１９７８））、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒ ド（０．６２ｇ）及びトリエチルアミン（０．３４３ｍＬ）の１，４−ジオキサ ン（２０ｍＬ）中の混合物に、３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）− ４−メチルチアゾリウムクロリド（１１０ｍｇ）を加えた。１００℃で４時間攪 拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、 溶媒を真空で蒸発した。残渣をシリカケルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン）で精製して、１４０ｍｇの標題化合物を油として得た。工程２ ３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−フェノキシシクロペント− ２−エノン 工程１のメタノール（８０ｍＬ）中のジケトン（１２０ｍｇ）に、ＤＢＵ（０ ．１ｍＬ）を加えた。生成混合物を６０℃で１８時間加熱した。 その後、メタノールを蒸発し、粗混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、 混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を 真空蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ サン）で精製して標題化合物を得た。工程３ （４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェノキシシクロペント −２−エノン ジクロロメタン（４．５ｍＬ）とメタノール（２．４ｍＬ）中の工程２で得た化 合物（６０ｍｇ）に、水（１ｍＬ）中のＯＸＯＮＥ（商標）（４５０ｍｇ）を加 え、反応混合物を１時間攪拌した。混合物に水を加え、これをジクロロメタンで 抽出し、有機層を統合し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発し た。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ２．６５（２Ｈ，ｔ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），３．２０（２Ｈ，ｔ），７．０５−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．１０（４Ｈ ，ｍ）。実施例３０ ３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３，４−ジフ ルオロフェノキシ）シクロペント−２−エノン ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ２．０５（２Ｈ，ｔ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），３．２０（２Ｈ，ｔ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７ ．２５（１Ｈ，ｍ），８．１０（４Ｈ，ｍ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/365 Ａ６１Ｋ 31/365 31/4035 31/40 ６０６ 31/443 31/44 ６１０ 31/4525 31/445 ６１１ 31/4725 31/47 ６０５ 31/495 31/495 Ｃ０７Ｃ 317/24 Ｃ０７Ｃ 317/24 317/46 317/46 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ａ 307/58 307/58 307/60 307/60 307/66 307/66 307/94 307/94 405/04 405/04 405/12 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 グリム，エリツク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ヒユーズ，グレツグ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 レジエ，セルジユ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 プラシツト，ペツピブーン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ワン，ツアオイン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ ［式中、 Ｘは、 （ａ） ＣＨ₂ＯＲ⁶、 （ｂ） Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、 （ｃ） ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、又は （ｄ） ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＲ⁷ である； Ｒ¹は、 （ａ） Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、 （ｂ） Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、 （ｃ） Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、 （ｄ） Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ₃、 （ｅ） Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ₂、及び （ｆ） Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃ からなる群から選択される； Ｒ²は、 （ａ） ＮＲ⁸Ｒ⁹、 （ｂ） ＳＲ⁹、 （ｃ） ＯＲ⁹、 （ｄ） Ｒ⁹、 （ｅ） Ｃ_2-10アルケニル、 （ｆ） Ｃ_2-10アルキニル、 （ｇ） Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含み、場合に よってはカルボニル基又はスルホニル基を含むこともある、一置換、二置換、三 置換又は四置換のヘテロシクロアルキル基（但し置換基は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-10アルキル、 （３） Ｃ_1-10アルコキシ、 （４） Ｃ_1-10アルキルチオ、 （５） ＣＮ、 （６） ＣＦ₃、及び （７） Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ からなる群から選択される） （ｈ） スチリル又は置換されたスチリル（但し置換基は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-6アルコキシ、 （３） Ｃ_1-6アルキルチオ、 （４） ＣＮ、 （５） ＣＦ₃、 （６） Ｃ_1-10アルキル、 （７） −ＣＯ₂Ｈ、 （８） −Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、及び （９） ベンジルオキシ からなる群から選択される） （ｉ） フェニルアセチレン又は置換されたフェニルアセチレン（但し置換基は 、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-6アルコキシ、 （３） Ｃ_1-6アルキルチオ、 （４） ＣＮ、 （５） ＣＦ₃、 （６） Ｃ_1-10アルキル、 （７） −ＣＯ₂Ｈ、 （８） −Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨＮ及び （９） ベンジルオキシ からなる群から選択される）及び （ｊ） Ｃ_2-10フルオロアルケニル からなる群から選択される； Ｒ³及びＲ⁴は各々独立に、Ｃ_1-10アルキル、ＣＨ₂ＯＲ⁸、ＣＮ、Ｃ_1-6フルオロ アルキル、非置換又は一置換もしくは二置換のフェニル、非置換又は一置換もし くは二置換のベンジル、非置換又は一置換もしくは二置換のヘテロアリール、非 置換又は一置換もしくは二置換のヘテロアリールメチルである（但し置換基は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-10アルキル、 （３） Ｃ_1-10アルコキシ、 （４） Ｃ_1-10アルキルチオ、 （５） ＣＮ、及び （６） ＣＦ₃ からなる群から選択される） あるいは、Ｒ³及びＲ⁴は、それらが結合する炭素と一緒に、場合によってはＯ、 Ｓ又はＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよい、３員、４員 、５員、６員又は７員の飽和単環を形成してもよい； Ｒ⁵は、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、及び （ｃ） Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰ からなる群から選択される； Ｒ⁶は、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、及び （ｃ） Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰ からなる群から選択される； Ｒ⁷は、 （ａ） 水素、 （ｂ） ＯＨ、 （ｃ） ＮＨ₂、 （ｄ） ＯＲ¹⁰、 （ｅ） ＮＨＲ¹⁰、 （ｆ） ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ からなる群から選択される； Ｒ⁸は独立に、 （ａ） 水素、及び （ｂ） Ｒ⁹ からなる群から選択される； Ｒ⁹は、 （ａ） Ｃ_1-10アルキル、 （ｂ） 非置換又は一置換、二置換もしくは三置換のフェニル又はナフチル（但 し置換基は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-10アルコキシ、 （３） Ｃ_1-10アルキルチオ、 （４） ＣＮ、 （５） ＣＦ₃、 （６） Ｃ_1-10アルキル、 （７） −ＣＯ₂Ｈ、 （８） べベンジルオキシ からなる群から選択される） （ｃ） 非置換又は一置換、二置換もしくは三置換のヘテロアリール（但しヘテ ロアリールは、５個の原子の単環芳香族環であり、該環はＳ、Ｏ又はＮである１ 個のヘテロ原子を有し、場合によっては１個、２個又は３個の更なるＮ原子も有 する；又はヘテロアリールは、６個の原子の単環であり、該環はＮである１個の ヘテロ原子を有し、場合によっては１個、２個、３個、又は４個の更なるＮ原子 を有する、但し置換基は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-10アルキル、 （３） Ｃ_1-10アルコキシ、 （４） Ｃ_1-10アルキルチオ、 （５） ＣＮ、 （６） ＣＦ₃ からなる群から選択される） （ｄ） 非置換又は一置換もしくは二置換のベンゾ複素環（但し該複素環は、Ｏ 、Ｓ又はＮから独立に選択される１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、カ ルボニル基又はスルホニル基を含んでもよい５員、６員又は７員環であり、置換 基は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-10アルキル、 （３） Ｃ_1-10アルコキシ、 （４） Ｃ_1-10アルキルチオ、 （５） ＣＮ、及び （６） ＣＦ₃ からなる群から選択される） （ｅ） 非置換又は一置換もしくは二置換のベンゾ炭素環である（但し該炭素環 は、場合によってはカルボニル基を含む５員、６員又は７員環であり、置換基は 、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-10アルキル、 （３） Ｃ_1-10アルコキシ、 （４） Ｃ_1-10アルキルチオ、 （５） ＣＮ、及び （６） ＣＦ₃ からなる群から選択される） （ｆ） 一置換又は二置換の、８員、９員又は１０員の二環ヘテロアリールであ り、該ヘテロアリールはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される２個〜５個のヘテロ 原子を含み、各環内に少なくとも１個のヘテロ原子を含む（但し置換基は、 （１） 水素、 （２） ハロ、 （３） Ｃ_1-10アルキル、 （４） Ｃ_1-10アルコキシ、 （５） Ｃ_1-10アルキルチオ、 （６） ＣＮ、及び （７） ＣＦ₃ からなる群から選択される） からなる群から選択される； Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立に、 （ａ） Ｃ_1-10アルキル、 （ｂ） Ｃ_1-10アルキル−ＣＯ₂Ｒ¹²、 （ｃ） Ｃ_1-10アルキル−ＮＲ¹²Ｒ¹³、 （ｄ） （ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＲ¹²（式中、ｎ＝１〜２００）、 （ｅ） （ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³（式中、ｎ＝１〜２００） からなる群から選択される、 あるいはＲ¹⁰及びＲ¹¹は、それらが結合する窒素と一緒に、場合によってはＯ、 Ｓ又はＮ−Ｒ¹²から選択される更なる１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよい 、３員、４員、５員、６員又は７員の単環を形成してもよい； Ｒ¹²及びＲ¹³は独立に、 （ａ） 水素、及び （ｂ） Ｃ_1-10アルキル からなる群から選択される］ を有する化合物又は医薬として許容できるその塩。 ２． Ｘは、 （ａ） ＣＨ₂ＯＲ⁶、又は （ｂ） Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３． Ｘは、 （ａ） ＣＨ₂ＯＲ⁶、 （ｂ） Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ である； Ｒ¹は、 （ａ） Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、 （ｂ） Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、 （ｃ） Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、 からなる群から選択される； Ｒ²は、非置換又は一置換、二置換もしくは三置換のフェニル又はナフチルであ る（但し置換基は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-3アルコキシ、 （３） ＣＦ₃、及び （４） Ｃ_1-3アルキル からなる群から選択される）； Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｃ_1-3アルキル又はＣ_1-3フルオロアルキルである、 あるいは、Ｒ³及びＲ⁴は、それらが結合する炭素と一緒に、場合によってはＯ又 はＳから選択される１個のヘテロ原子を含んでもよい、３員、４員、５員、又は ６員の単環を形成しても よい； Ｒ⁵は、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-3アルキル、 （ｃ） Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰ からなる群から選択される； Ｒ⁶は、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-3アルキル、 （ｃ） Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰ からなる群から選択される； Ｒ⁷は、 （ｂ） ＯＨ、 （ｃ） ＮＨ₂、 （ｄ） ＯＲ¹⁰、 （ｅ） ＮＨＲ¹⁰、 （ｆ） ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ からなる群から選択される： Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立に、 （ａ） Ｃ_1-3アルキル、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ₂Ｒ¹²、 （ｃ） Ｃ_1-6アルキル−ＮＲ¹²Ｒ¹³、 （ｄ） （ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＲ¹²（式中、ｎ＝１〜２００）、 （ｅ） （ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³（式中、ｎ＝１〜２００） からなる群から選択される、 あるいはＲ¹⁰及びＲ¹¹は、それらが結合する窒素と一緒に、場合によってはＯ、 Ｓ又はＮ−Ｒ¹²から選択される更なる１個のヘテロ原子を含んでもよい、３員、 ４員、５員、６員又は７員の単環を形成してもよい； Ｒ¹²及びＲ¹³は独立に、 （ａ） 水素、及び （ｂ） Ｃ_1-10アルキル からなる群から選択される； ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。 ４． Ｘは、 （ａ） ＣＨ₂ＯＲ⁶、 （ｂ） Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ である； Ｒ¹は、 （ａ） Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、 （ｂ） Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂ からなる群から選択される； Ｒ²は、非置換又は一置換、二置換もしくは三置換のフェニル又はナフチルであ る（但し置換基は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-3アルコキシ、 （３） ＣＦ₃、及び （４） Ｃ_1-3アルキル からなる群から選択される）； Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｃ_1-3アルキル又はＣ_1-3フルオロアルキルである； Ｒ⁵は、 （ａ） 水素、 （ｂ） メチル、 （ｃ） メトキシ からなる群から選択される； Ｒ⁶は、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-3アルキル、 （ｃ） Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰ からなる群から選択される； Ｒ⁷は、 （ｂ） ＯＨ、 （ｃ） ＮＨ₂、 （ｄ） ＯＲ¹⁰、 （ｅ） ＮＨＲ¹⁰、 (f) ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ からなる群から選択される； Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立に、 （ａ） Ｃ_1-3アルキル、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ₂Ｒ¹²、 （ｃ） Ｃ_1-6アルキル−ＮＲ¹²Ｒ¹³、 （ｄ） （ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＲ¹²（式中、ｎ＝１、２、３、４又は５）、 （ｅ） （ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³（式中、 ｎ＝１、２、３、４又は５） からなる群から選択される； Ｒ¹²及びＲ¹³は独立に、 （ａ） 水素、及び （ｂ） Ｃ_1-4アルキル からなる群から選択される； ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。 ５． Ｒ²はＲ⁹であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ６． Ｒ⁹は非置換又は一置換、二置換もしくは三置換のフェニルである（但し 置換基は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-10アルキル、 （３） Ｃ_1-10アルコキシ、 （４） Ｃ_1-10アルキルチオ、 （５） ＣＮ、 （６） ＣＦ₃、 （７） −ＣＯＯＨ、及び （８） ベンジルオキシ からなる群から選択される）； ことを特徴とする請求項５に記載の化合物。 ７． Ｒ¹は、 （ａ） Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、及び （ｂ） Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂ からなる群から選択される； Ｒ³及びＲ⁴は両方ともＣ_1-3アルキルである； Ｒ⁹は非置換又は一置換、二置換もしくは三置換のフェニルである（但し置換基 は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-10アルキル、 （３） Ｃ_1-10アルコキシ、 （４） Ｃ_1-10アルキルチオ、 （５） −ＣＯＯＨ、及び （６） ベンジルオキシ からなる群から選択される）； ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。 ８． Ｘは、 （ａ） ＣＨ₂ＯＲ⁶、 （ｂ） Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ である； Ｒ¹は、 （ａ） Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、 （ｂ） Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、 （ｃ） Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、 からなる群から選択される； Ｒ²は、非置換又は一置換、二置換もしくは三置換のヘテロアリールである、但 しヘテロアリールは、５個の原子の単環芳香族環であり、該環はＳ、Ｏ又はＮで ある１個のヘテロ原子を有し、場合によっては１個、２個又は３個の更なるＮ原 子も有する；又はヘテロアリールは、６個の原子の単環であり、該環はＮである １個のヘテロ原子を有し、場合によっては１個、２個、３個、又は４個の更なる Ｎ原子を有する（但し置換基は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-10アルキル、 （３） Ｃ_1-10アルコキシ、 （４） Ｃ_1-10アルキルチオ、 （５） ＣＦ₃ からなる群から選択される）； Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｃ_1-3アルキル又はＣ_1-3フルオロアルキルである、 あるいは、Ｒ³及びＲ⁴は、それらが結合する炭素と一緒に、場合によってはＯ又 はＳから選択される１個のヘテロ原子を含んでもよい、３員、４員、５員、又は ６員の単環を形成してもよい； Ｒ⁵は、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-3アルキル、 （ｃ） Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰ からなる群から選択される； Ｒ⁶は、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-3アルキル、 （ｃ） Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰ からなる群から選択される； Ｒ⁷は、 （ｂ） ＯＨ、 （ｃ） ＮＨ₂、 （ｄ） ＯＲ¹⁰、 （ｅ） ＮＨＲ¹⁰、 （ｆ） ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ からなる群から選択される； Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立に、 （ａ） Ｃ_1-3アルキル、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ₂Ｒ¹²、 （ｃ） Ｃ_1-6アルキル−ＮＲ¹²Ｒ¹³、 （ｄ） （ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＲ¹²（式中、ｎ＝１〜２００）、 （ｅ） （ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³（式中、ｎ＝１〜２００） からなる群から選択される、 あるいはＲ¹⁰及びＲ¹¹は、それらが結合する窒素と一緒に、場合によってはＯ、 Ｓ又はＮ−Ｒ¹²から選択される更なる１ヘテロ原子を含んでもよい、３員、４員 、５員、６員又は７員の単環を形成してもよい； Ｒ¹²及びＲ¹³は独立に、 （ａ） 水素、及び （ｂ） Ｃ_1-10アルキル からなる群から選択される； ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。 ９． Ｘは、 （ａ） ＣＨ₂ＯＲ⁶、 （ｂ） Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ である； Ｒ¹は、 （ａ） Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、 （ｂ） Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂ からなる群から選択される； Ｒ²は非置換又は一置換、二置換もしくは三置換のヘテロアリールである（但し アリールは、 （１） フラニル、 （２） ジアジニル、 （３） イミダゾリル、 （４） イソオキサゾリル、 （５） イソチアゾリル、 （６） オキサジアゾリル、 （７） オキサゾリル、 （８） ピラゾリル、 （９） ピリジル、 （１０） ピロリル、 （１１） テラジニル、 （１２） テラゾリル、 （１３） チアジアゾリル、 （１４） チアゾリル、 （１５） チエニル、 （１６） トリアジニル、及び （１７） トリアゾリル からなる群から選択され、置換基は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-3アルコキシ、 （３） ＣＦ₃、及び （４） Ｃ_1-3アルキル からなる群から選択される）； Ｒ³及びＲ⁴は独立にＣ_1-3アルキル又はＣ_1-3フルオロアルキルである； Ｒ⁵は、 （ａ） 水素、 （ｂ） メチル、 （ｃ） メトキシ からなる群から選択される； Ｒ⁶は、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-3アルキル、及び （ｃ） Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰ からなる群から選択される； Ｒ⁷は、 （ｂ） ＯＨ、 （ｃ） ＮＨ₂、 （ｄ） ＯＲ¹⁰、 （ｅ） ＮＨＲ¹⁰、 （ｆ） ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ からなる群から選択される； Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立に、 （ａ） Ｃ_1-3アルキル、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ₂Ｒ¹²、 （ｃ） Ｃ_1-6アルキル−ＮＲ¹²Ｒ¹³、 （ｄ） （ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＲ¹²（式中、ｎ＝１、２、３、４又は５）、 （ｅ） （ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_nＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³からなる群から選択される； Ｒ¹²及びＲ¹³は独立に、 （ａ） 水素、及び （ｂ） Ｃ_1-4アルキル からなる群から選択される； ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。 １０． Ｒ¹はＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃であることを特徴とする請求項１に記載の化合物 。 １１． Ｒ²は非置換又は一置換、二置換もしくは三置換のヘテロアリールであ る（但しアリールは、 （１） フラニル、 （２） ジアジニル、 （３） オキサゾリル、 （４） ピラゾリル、 （５） ピリジル、 （６） ピロリル、 （７） テトラジニル、 （８） テトラゾリル、 （９） チアゾリル、 （１０） チエニル、 からなる群から選択され、置換基は、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-3アルコキシ、 （３） ＣＦ₃、及び （４） Ｃ_1-3アルキル からなる群から選択される； ことを特徴とする請求項９に記載の化合物。 １２． Ｒ³及びＲ⁴は独立に、 （ａ） メチル、 （ｂ） エチル からなる群から選択される； ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １３． からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物又は医薬と して許容できるその塩。 １４． （１） ２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン−１，４−ジオール、 （２） 酢酸４−アセトキシ−２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル− ３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペント−２−エニルエ ステル、 （３） ２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（ （４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン酸、 （４） Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ− ４−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン アミド、 （５） Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−フ ルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−メチルスルホニル） フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド、 （６） ２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（ ４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン酸メチル、 （７） ２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド、及び （８） Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）−エト キシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エチル）−２−（ ３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物又は医薬と して許容できるその塩。 １５． 非ステロイド性抗炎症剤による治療が可能な炎症性疾患の治療用医薬製 剤であって、非毒性量で治療有効量の請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物 と医薬として許容できる担体を含むことを特徴とする該医薬製剤。 １６． ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性薬剤で有利に治療 されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療用医薬製剤であって、非毒性量で治 療有効量の請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物と医薬として許容できる担 体を含むことを特徴とする該医薬製剤。 １７． 非ステロイド性抗炎症剤によって治療可能な炎症性疾患の治療方法であ って、このような治療の必要のある患者に、非毒性量で治療有効量の請求項１に 記載の化合物及び医薬として許容できる担体を投与することを特徴とする該方法 。 １８． ＣＯＸ−１よりも選択的にＣＯＸ−２を阻害する活性薬剤によって有利 に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法であって、このような治 療の必要のある患者に、非毒性量で治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与 することを特徴とする該方法。 １９． 請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３ 又は１４に記載の許容可能で抗炎症量の式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容で きるその塩、並びに医薬として許容できる担体を一緒に含むことを特徴とする抗 炎症医薬製剤。 ２０． ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する薬剤によって有利に治 療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療における使用のための請求項１、 ２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４に記載の式 （Ｉ）の化合物又は医薬として許容できるその塩。 ２１． 非ステロイド性抗炎症剤によって治療可能な炎症性疾患の治療のための 医薬の製造における請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、 １２、１３又は１４に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容できるその塩 の使用。