ES2326849T3 - sin titulo. - Google Patents
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Abstract
Forma Polimórfica B de 3-(ciclopropilmetoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona caracterizado por el patrón de difracción por rayos X en polvo representada en la figura 2.
Description
Forma polimórfica B de
3-(ciclopropilmetoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona.
La presente invención se refiere a una nueva
forma cristalina de
3-(ciclopropilmetoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona,
designada aquí como "Forma Polimérica B o Polimorfo B", con
bases farmacéuticamente aceptables, que son inhibidores de
ciclooxigenasa-2 y útiles como fármacos
antiinflamatorios no esteroida-
les.
les.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a composiciones farmacéuticos y métodos de fabricación y
utilización del Polimorfo B de
3-(ciclopropilmetoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona.
La presente invención también se refiere a un
método de preparación de forma polimórfica B que comprende agitar
la forma polimórfica A en presencia de metanol.
La presente invención también se refiere a un
método de preparación de forma polimórfica B que comprende agitar
la forma polimórfica A en presencia de semillas de Forma polimórfica
B en metanol.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroidales
ejercen la mayor parte de su actividad antiinflamatoria, analgésica
y antipirética e inhiben contracciones uterinas inducidas por
hormonas y el crecimiento de ciertos tipos de cáncer a través de la
inhibición de prostaglandin G/H sintasa, también conocida como
ciclooxigenasa.
Se conocen dos formas de ciclooxigenasa,
correspondientes a la ciclooxigenasa-1
(COX-1) o la enzima constitutiva, tal como se
identificó originalmente en las vesículas seminales bovinas, y una
segunda forma inducible de ciclooxigenasa,
ciclooxigenasa-2 (COX-2) que se ha
clonado, secuenciado y caracterizado inicialmente a partir de
fuentes de pollo, murinas y humanas y animales. Esta enzima es
diferente de la COX-1 que se ha clonado,
secuenciado y caracterizado a partir de varias fuentes, incluyendo
la oveja, el ratón y el hombre. La segunda forma de ciclooxigenasa,
COX-2, es rápidamente y fácilmente inducible por una
serie de agentes que incluyen mitógenos, endotoxinas, hormonas,
citoquinas y factores de crecimientos. Dado que las prostaglandinas
presentan una función tanto fisiológica como patológica, se concluyó
que la enzima constitutiva, COX-1, es responsable,
en gran parte, de la liberación endógena basal de prostaglandinas y,
por tanto, es importante en sus funciones fisiológicas, tales como
el mantenimiento de la integridad gastrointestinal y el flujo
sanguíneo renal. En cambio, se concluyó que la forma inducible,
COX-2, es principalmente responsable de los efectos
patológicos de prostaglandinas donde la rápida inducción de la
enzima daría lugar a la respuesta de agentes, tales como agentes
inflamatorios, hormonas, factores de crecimiento y citoquinas. De
este modo, un inhibidor selectivo de COX-2 tendrá
propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas similares
a las de un fármaco antiinflamatorio no esteroidal convencional, y
además, inhibirá las contracciones uterinas inducidas por hormonas
y tendrán potenciales efectos anticancerígenos y antiangiogénicos,
pero tendrá una menor capacidad de inducir algunos de los efectos
secundarios basados en el mecanismo. En particular, dicho compuesto
tendría un potencial reducido para la toxicidad gastrointestinal,
un potencial reducido para los efectos secundarios renales y un
efecto reducido en los tiempos de sangrado y posiblemente una menor
capacidad de inducción de los ataques de asma en sujetos asmáticos
sensibles a la aspirina.
Además, dicho compuesto también inhibirá la
contracción de músculos lisos inducida por prostanoides mediante la
prevención de la síntesis de prostanoides contráctiles y, por tanto,
pueden ser útiles en el tratamiento del parto prematuro, asma y
trastornos relacionados con eosinófilos. También será útil en el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, para disminuir la
pérdida ósea, en particular en mujeres
post-menopáusicas (es decir, tratamiento de la
osteoporosis) y para el tratamiento de glaucoma. También puede ser
útil para el tratamiento de la demencia relacionada con la edad,
para disminuir la pérdida ósea ostoclástica y para el tratamiento
del glaucoma.
Un breve descripción de la potencial utilidad de
los inhibidores de ciclooxigenasa-2 se indica en un
artículo de John Vane, Nature, Vol. 367, pág.
215-216, 1994, y en el artículo Drug News and
Perspectives, Vol. 7, pág. 501-512, 1994.
Los compuestos que presentan un potente efecto
inhibidor de COX-2 se describen en WO 97/44027, WO
97/28121, WO 98/41516, WO 97/16435 y WO 97/14691.
WO 97/14691 describe compuestos de
metilsulfonilfenil-5H-furan-2-ona
que son potentes inhibidores de COX-2,
concretamente
3-(ciclopropilmetoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona,
el cual se aisló en una forma cristalina que se designa en la
presente invención como "Forma polimórfica A o Polimorfo
A".
\newpage
La fórmula de
3-(ciclopropilmetoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona
es la siguiente:
La recristalización del polimorfo A con fines de
purificación condujo a problemas de solubilidad en
metiltertiobutiléter.
Las mezclas de
3-(ciclopropilmetoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetilfuranona
sólida al 6,3% en metiltertiobutiléter no se podían solubilizar.
Después de la dilución y la recristalización, el polvo obtenido se
analizó por difracción de rayos X y mostró un patrón diferente al
del producto inicial.
El experimento se reprodujo en varios
disolventes, tales como metanol y dimetilformamida. La nueva forma
sólida obtenida se denominó polimorfo B.
En una primera realización, la presente
invención proporciona
3-(ciclopropilmetoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona
en la Forma polimórfica B, que es útil como "agente inflamatorio
no esteroidal" para el tratamiento de enfermedades mediadas por
ciclooxigenasa-2.
El Polimorfo B posee mejores características de
fluidez que el Polimorfo A y es termodinámicamente más estable que
el Polimorfo A. DE este modo, el Polimorfo B es más fácil de manejar
(extraer del recipiente y transferir al filtro), filtrar y secar
que el Polimorfo A. El Polimorfo B es también más fácil de
suministrar y micronizar. Por tanto, los métodos de su fabricación
se validan más fácilmente que los del Polimorfo A.
El Polimorfo B se puede caracterizar por su
patrón de difracción de rayos X en polvo descrito con más detalle
a continuación en referencia a las figuras adjuntas.
La figura 1 muestra el patrón de XRPD de la
forma A.
La figura 2 muestra el patrón de XRPD de la
forma B.
La figura 3 muestra el patrón habitual de la
forma A.
La figura 4 muestra el patrón habitual de la
forma B.
La figura 5 es la curva DSC de un producto de
forma A calentado a 40ºC/mn.
La figura 6 es la curva DSC de un producto de
forma A calentado a 2ºC/mn.
La figura 7 muestra los patrones de difracción
de rayos X a 30ºC, -10º, 80, 90, 100, 110, 120 y 130ºC con la forma
A a 30ºC y la forma B que aparece a 80ºC. A 130ºC, no existe señal
ya que todo el producto está fundido.
La figura 8 representa el patrón de difracción
por rayos X del medio de reacción inicial utilizado para convertir
el Polimorfo A al Polimorfo B sin sembrado.
La figura 9 representa el patrón de difracción
por rayos X del medio de reacción final utilizado para convertir el
Polimorfo A al Polimorfo B.
La figura 10 representa el patrón de difracción
por rayos X del medio de reacción inicial utilizado para convertir
el Polimorfo A al Polimorfo B con sembrado.
La figura 11 representa el patrón de difracción
por rayos X del medio de reacción final utilizado para convertir el
Polimorfo A al Polimorfo B con sembrado.
El patrón de difracción por rayos X en polvo de
Polimorfo A y Polimorfo B se obtuvo mediante el llenado de manera
completa y uniforme con la muestra del recipiente para muestras de
SIEMENS D5000 utilizando una espátula, a continuación, la muestra
se irradió con el SIEMENS D5000 bajo las condiciones descritas en la
Tabla 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
- Instrumento:
- Siemens D5000
- Diana de los rayos X
- Cobre (d = 1,54 A)
- Voltaje
- 40 kV
- Corriente
- 30 mA
- Detector
- Centelleador
- Rango de dos theta
- 3º-60º
- Tipo de huella ("Scar")
- Continua
- Incremento del modulador ("chopper")
- 0,01º
- Ranura del haz
- 0,5º
- Ranura de dispersión de haz receptora
- 0,5º
- Ranura de detector receptora
- 6 mm
- Atmósfera
- Aire
\vskip1.000000\baselineskip
El patrón de difracción por rayos X en polvo de
la forma micronizada de los Polimorfos A y B se representan
respectivamente en las Figuras 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha descubierto que la nueva forma polimérica
B presenta más ventajas en las propiedades de manipulación en la
micronización o preparación de composiciones farmacéuticas.
Después de la cristalización y antes de la
micronización, el índice Carr de la forma B es inferior a 10 (en
%). El índice Carr CI se define de la siguiente manera:
donde P es la densidad apelmazada
(g cm^{-3}), L es la densidad esponjada (g cm^{-3}). CI es
también conocido como un índice de compresibilidad. Un valor bajo
de CI corresponde a un grado elevado de
fluidez.
El Índice Carr se puede calcular a partir de la
Porosimetría de Intrusión de Mercurio o medir mediante
Tap-Tap.
Ejemplos de Índice Carr para productos no
molidos se indican en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Estas mejores propiedades de manipulación son
debidas a:
- cristales más grandes (antes de la
micronización),
- una forma más regular.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma A está formada de cristales de tipo
aguja (figura 3) mientras que la forma B está formada de cristales
con caras grandes (figura 4).
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se calienta, la forma A se transforma en
la forma B dependiendo de la velocidad de calentamiento.
Por ejemplo, cuando la velocidad de
calentamiento es de 40ºC/mn, la curva de DSC muestra (figura 5):
- un pico endotérmico alrededor de
90-100ºC debido a la fusión de la forma A,
- un pico exotérmico correspondiente a la
transición A-> B
- un pico endotérmico alrededor de 120ºC debido
a la fusión de la forma B,
\vskip1.000000\baselineskip
cuando la velocidad de calentamiento es de
2ºC/mn (figura 6), la curva de DSC muestra:
- un pico exotérmico muy pequeño correspondiente
a la transición A-> B
- un pico endotérmico debido a la fusión de la
forma B.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, la transición A-> B se
encuentra bajo control cinético como es habitual en el caso del
polimorfismo. La transición de A a B también se puede seguir
mediante rayos X bajo calentamiento (figura 7).
Según la regla de Burger ("On the Polymorphism
of Pharmaceuticals and Other Molecular Crystals" - Theory of
Thermodynamic Rules; A. BURGER - R.; RAMBERGER - Mikrochimica Ada
1979; II, 259-271), el sistema es monotrópico y la
forma B es la forma más estable.
En una segunda realización, la presente
invención comprende composiciones farmacéuticas para inhibir
ciclooxigenasa y para tratar enfermedades mediadas por
ciclooxigenasa tal como se describe en la presente invención, que
comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz no tóxica del Polimorfo B.
En esta realización, la presente invención
comprende composiciones farmacéuticas para inhibir
ciclooxigenasa-2 y para tratar enfermedad mediadas
por ciclooxigenasa-2 tal como se describen en la
presente invención, que comprenden un portador farmacéuticamente
aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de
Polimorfo B.
En una tercera realización, la presente
invención comprende un método de inhibición de la ciclooxigenasa y
de tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa, tratadas
de manera ventajosa por un agente activo que inhibe selectivamente
COX-2 preferentemente sobre COX-1
tal como se describe en la presente invención, que comprende: la
administración a un humano o un animal con necesidad de dichos
tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de un
compuesto de Fórmula I tal como se describe en la presente
invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden el Polimorfo B como principio activo y pueden
contener también un portador farmacéuticamente aceptable y
opcionalmente otros ingredientes terapéuticos.
El Polimorfo B es útil para el alivio del dolor,
la fiebre y la inflamación de una serie de afecciones que incluyen
signos asociados con infecciones bacterianas y virales, esguinces y
torceduras, tendinitis, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis,
incluyendo artritis reumatoide y osteoartritis, espondilitis
anquilosante, bursitis, gastroenteritis cólica, colitis, cistitis,
oftalmitis, quemaduras y lesiones, y tras procedimientos
quirúrgicos y dentales. Además, dicho compuesto puede inhibir
transformaciones neoplásicas celulares y el crecimiento metastático
de tumores y, por tanto, se puede utilizar en el tratamiento del
cáncer. El polimorfo B también puede ser útil en el tratamiento y/o
prevención de trastornos proliferativos mediados por ciclooxigenasa,
tales como los que pueden aparecer en retinopatía diabética y
angiogénesis tumoral.
El Polimorfo B también puede inhibir la
contracción de los músculos lisos inducida por prostanoides al
evitar la síntesis de prostanoides contráctiles y, por tanto, puede
ser útil en el tratamiento de demencia relacionada con la edad y
para la prevención de la pérdida ósea (tratamiento de la
osteoporosis) y para el tratamiento del glaucoma.
Por su elevada actividad de
ciclooxigenasa-2 (COX-2) y/o su
especificidad por ciclooxigenasa-2 sobre
ciclooxigenasa-1 (COX-1), el
Polimorfo B se mostrará útil como una alternativa a fármacos
antiinflamatorios no esteroideales convencionales (NSAID'S)
particularmente cuando dichos fármacos antiinflamatorios no
esferoidales pueden estar contraindicados, tales como en pacientes
con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis
ulcerativa, diverticulitis o con un historial recurrente de lesiones
gastrointestinales; sangrado GI, trastornos de coagulación,
incluyendo anemia, tal como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros
problemas de sangrado; enfermedad renal; aquellas previas a cirugía
o la toma de anticoagulantes.
De manera similar, el Polimorfo B será útil como
sustituto parcial o completo para NSAID'S convencionales en
preparaciones en las que se coadministran actualmente con otros
agentes o ingredientes.
De este modo, en otros aspectos, la presente
invención comprende composiciones farmacéuticas para tratar
enfermedades mediadas por ciclooxigenasa-2 tal como
se han definido anteriormente, que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz no tóxica de polimorfo B y uno o más
ingredientes, tales como un aliviador del dolor, incluyendo
acetominofeno o fanacetina; un potenciador, incluyendo acetominofeno
o fenacetina; un potenciador incluyendo cafeína; un antagonista de
H_{2}, hidróxido de aluminio o magnesio, simeticona,
undescongestionante, incluyendo fenilefrina, fenilpropanolamina,
pseudofedrina, oximetalozina, epinefrina, nafazolina,
xilometazolina, propilhexedrina, o levodesoxiefedrina, un
antitusivo, incluyendo codeína, hidrocodona, caramifeno,
carbetapentano, o dextrametorfano; una prostaglandina, incluyendo
misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol, o rosaprostol; un
diurético, una antihistamina sedante o no sedante.
Además, la presente invención comprende un
método de tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa
que comprende: la administración a un paciente con necesidad de
dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica
de Polimorfo B, opcionalmente co-administrado con
uno o más de dichos ingredientes tal como se han indicado
inmediatamente antes.
Para el tratamiento de cualquiera de estas
enfermedades mediadas por ciclooxigenasa, el Polimorfo B se puede
administrar oralmente, tópicamente, parenteralmente, mediante un
pulverizador para inhalación o rectalmente en formulaciones de
dosis unitarias que contienen portadores, adyuvantes y vehículos
farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. El término
parenteral tal como se utiliza en la presente invención incluye
inyecciones subcutáneas, intravenosa, intramuscular, inyección
intraesternal o técnicas de infusión. Además del tratamiento de
animales de sangre caliente, tales como ratones, ratas, caballos,
ganado, ovejas, perros, gatos, etc., el compuesto de la presente
invención es eficaz en el tratamiento de humanos.
Tal como se ha indicado anteriormente, las
composiciones farmacéuticas para tratar las enfermedades mediadas
por ciclooxigenasa-2 tal como se han definido pueden
incluir opcionalmente uno o más ingredientes indicados
anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el
principio activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral,
por ejemplo, como comprimidos, pastillas sublinguales, pastillas,
soluciones acuosas u oleosas, suspensiones acuosas u oleosas,
polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o
blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones para uso oral se
pueden prepara según cualquier método conocido en la técnicas para
la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones
pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que
consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes
colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar
preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetecibles. Los
comprimidos contienen el principio activo mezclado con excipientes
farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la
fabricación de comprimidos.
Estos excipientes pueden ser, por ejemplo,
diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico,
lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes granulantes y
desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico;
agentes aglutinantes , por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y
agentes lubrificantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido
esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar no recubiertos o
pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar
la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y,
proporcionar así una acción sostenida durante un periodo más largo.
Por ejemplo, se puede utilizar un material retardador del tiempo,
tal como gliceril monoestearato o gliceril diestearato. También se
pueden recubrir mediante la técnica descrita en la Patente de
Estados Unidos 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.875 para formar
comprimidos terapéuticos osmóticos para la liberación
controlada.
Las formulaciones para uso oral también se
pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en las que los
principios activos están mezclados con un diluyente sólido inerte,
por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o
como cápsulas de gelatina blanda, en las que los principios activos
están mezclados con agua o disolventes miscibles, tales como
propilenglicol, PEGs y etanol, o un medio oleoso, por ejemplo,
aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material
activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de
suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión,
por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona,
goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes
pueden ser un fosfático natural, por ejemplo, lecitina, o productos
de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por
ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación
de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por
ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de
óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
un hexitol, tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o
productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales
derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo,
monooleato de polietilensorbitano. Las suspensiones acuosas pueden
contener también uno o más conservantes, por ejemplo, etilo o
n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o
más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más
agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o
aspartamo.
Las suspensiones oleosas se pueden formular
suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo,
aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco,
o en aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones
oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de
abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes
edulcorantes, tales como los indicados anteriormente, y agentes
aromatizantes para proporcionar una preparación oral de gusto
agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la
adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de
agua proporcionan el principio activo mezclado con un agente
dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más
conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes y agentes de
suspensión adecuados se ejemplifican en los mencionados
anteriormente. También pueden estar presentes excipientes
adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y
colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en
agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo,
aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral, por ejemplo,
parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes
adecuados pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo, soja,
lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos
y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitano y
productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de
etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitano. Las
emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y
aromatizantes.
aromatizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con
agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol,
sorbitol y sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un
demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una
suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión
se puede formular según la técnica conocida utilizando aquellos
agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión
que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable
estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable
estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no
tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3.butanodiol. Entre los
vehículos y disolventes aceptables que se pueden utilizar están el
agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico.
También se pueden utilizar codisolventes, tales como etanol,
propilenglicol o polietilenglicoles. Además, se utilizan
habitualmente aceites fijados estériles como disolvente o medio de
suspensión. Para este objetivo, se puede utilizar cualquier aceite
fijado insípido incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además,
en la preparación de inyectables son útiles los ácidos grasos, tales
como el ácido oleico.
El polimorfo B también se puede administrar en
forma de supositorios para la administración rectal del fármaco.
Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un
excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperaturas
ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y, por tanto, se
fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son
manteca de cacao y polietilenglicoles.
Para el uso oral o tópico, se utilizan cremas,
ungüentos, geles, soluciones, pastas, suspensiones, etc., que
contienen el compuesto de fórmula I. (Para los objetivos de esta
solicitud, la aplicación tópica incluirá enjuagues bucales y hacer
gárgaras). Las formulaciones tópicas pueden comprender en general un
portador farmacéutico, codisolvente, emulsionante, potenciador de
la penetración, sistema de conservantes y emolientes.
Los niveles de dosificación del orden de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 140 mg/kg de peso
corporal por día son útiles en el tratamiento de las afecciones
indicadas anteriormente, o alternativamente aproximadamente de 0,5
mg a aproximadamente a 7 g por paciente y día. Por ejemplo, la
inflamación se puede tratar de manera eficaz mediante la
administración de aproximadamente 0,01 a 50 mg del compuesto por
kilogramo de peso corporal y día, o alternativamente de
aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g por paciente y
día.
La cantidad de principio activo que se puede
combinar con los materiales portadores para producir una forma de
dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y el modo
particular de administración. Por ejemplo, una formulación para la
administración oral de animales puede contener de 0,5 mg a 5 g de
agente activo acompañado de una cantidad apropiada y conveniente de
material portador que puede variar de aproximadamente un 5 a
aproximadamente un 95 por ciento de la composición total. Las formas
de dosificación unitaria contendrán generalmente entre
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de principio activo,
habitualmente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg,
600 mg, 800 mg ó 1000 mg.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis
específica para cualquier paciente concreto dependerá de una serie
de factores, incluyendo la edad, el peso corporal, la salud general,
sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración,
velocidad de excreción, combinación de fármacos y gravedad de la
enfermedad concreta con la que se esta experimentando la
terapia.
Los ejemplos para la preparación de Polimorfo B
se proporcionan a continuación.
La síntesis del Polimorfo A de
3-(ciclopropilmetoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona
se describe en WO 97/14691 (Ejemplo 148).
En un matraz de 5 ml se añadieron 1 g de metanol
y 1,5 g de polimorfo A.
La agitación se mantuvo a temperatura ambiente
durante 50 minutos. Todo el polimorfo A se había convertido en
polimorfo B después de este tiempo. Los resultados de la forma
polimórfica se confirmaron mediante difracción por rayos X (figura
9).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 5 ml se añadieron 2,85 g de
metanol, 0,95 g de polimorfo A y 0,95 g de polimorfo B.
La agitación se mantuvo a temperatura ambiente
durante 50 minutos. Todo el polimorfo A se había convertido en
polimorfo B después de este tiempo. Los resultados de la forma
polimórfica se confirmaron mediante difracción por rayos X (figuras
10 y 11).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 500 ml se añadieron 154 g de
polimorfo A, 252 g de tetrahidrofurano y 108 g de metilciclohexano.
La mezcla se calentó a 60ºC. El lote estuvo en una solución total a
58ºC.
Se enfrió hasta 48ºC durante 10 minutos y se
sembró con polimorfo B. Se observó cristalización inmediata. El
lote se enfrió a -13ºC durante 30 minutos, se filtró y se secó a
70ºC al vacío.
\newpage
Se aislaron 145,1 g de sólido. Los resultados de
la forma polimórfica mediante difracción por rayos X confirmaron
que era polimorfo B.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 1 l se añadieron 153 g de
polimorfo A y 179 g de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a
50ºC. El lote estuvo en una solución total a 50ºC. La solución se
añadió en un matraz de 1 l que contenía 179 g de metilciclohexano a
0ºC sembrado con polimorfo B en suspensión. Se observó
cristalización inmediata. Durante la adición, el medio se mantuvo a
0ºC y se envejeció durante 60 minutos después del final de la
adición. A continuación, el lote se filtró y se secó a 70ºC al
vacío. Se obtuvieron 144,9 g de sólido seco. Los resultados de la
forma polimórfica mediante análisis IR confirmaron que era polimorfo
B.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
\bullet WO 9744027 A [0009]
\bullet WO 9728121 A [0009]
\bullet WO 9841516 A [0009]
\bullet WO 9716435 A [0009]
\bullet WO 9714691 A [0009] [0010] [0057]
\bullet US 4256108 A [0044]
\bullet US 4166452 A [0044]
\bullet US 4265874 A [0044]
\bullet John Vane. Nature,
1994, vol. 367, 215-216 [0008]
\bulletDrug News and Perspectives,
1994, vol. 7, 501-512 [0008]
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- Theory of Thermodynamic Rules. Mikrochimica Ada,
1979, vol. II, 259-271 [0030]
Claims (13)
1. Forma Polimórfica B de
3-(ciclopropilmetoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona
caracterizado por el patrón de difracción por rayos X en
polvo representada en la figura 2.
2. Composición farmacéutica que comprende la
forma polimórfica B de
3-(ciclopropilmetoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona
según la reivindicación 1, junto con una base farmacéuticamente
aceptable y material portador inerte.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 2, que se destina a la administración oral y que
comprende desde 0,5 mg a 5 g de Forma Polimórfica B de
3-(ciclopropilmetoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona
y un portador que comprende de un 5 a un 95 por ciento de la
composición total.
4. Composición farmacéutica según la
reivindicación 2, que es una forma de dosificación unitaria y
comprende de 1 mg a 500 mg de la Forma Polimórfica B de
3-(ciclopropilmetoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona.
5. Proceso para preparar la Forma Polimórfica B
de
3-(ciclopropilmetoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona
que comprende agitar la Forma Polimórfica A de
3-(ciclopropilmetoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona
según la reivindicación 1 con o sin la presencia de semilla
Polimórfica B en cualquier disolvente que muestre solubilidad para
3-(ciclopropilmetoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona
y que no reaccione químicamente con o se una a
3-(ciclopropilmetoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona.
6. Proceso para preparar la Forma Polimórfica B
de
3-(ciclopropilmetoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona
según la reivindicación 5, en el que el disolvente se selecciona
del grupo que consiste en metanol, metil tertiobutil éter,
dimetilformamida o se selecciona del grupo que consiste en
combinaciones miscibles de dimetilformamida, metil tertiobutil éter
y metanol.
7. Proceso para preparar la Forma Polimórfica B
de
3-(ciclopropilmetoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona
según la reivindicación 6, en el que el disolvente es metanol.
8. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, en el que la semilla del Polimorfo B está
presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 1 por ciento en
peso del Polimorfo A presente.
9. Forma polimórfica B según la reivindicación
1, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por
COX-2.
10. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad mediada por COX-2.
11. Uso según la reivindicación 10, en el que el
medicamento es para el tratamiento del dolor, fiebre, inflamación,
cáncer, parto prematuro, asma, enfermedades relacionadas con
eosinófilos, demencia relacionada con la edad, osteoporosis o
glaucoma.
12. Composición farmacéutica según la
reivindicación 2, que comprende además un principio activo
adicional.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, en la que el agente activo adicional se
selecciona entre un aliviador del dolor, un potenciador, un
antagonista de H_{2}, un descongestionante, un antitusivo, una
prostaglandina, un diurético o una antihistamina sedante o no
sedante.
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