ES2294342T3 - Benzoilsulfamidas antitumorales. - Google Patents
Benzoilsulfamidas antitumorales. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2294342T3 ES2294342T3 ES03783127T ES03783127T ES2294342T3 ES 2294342 T3 ES2294342 T3 ES 2294342T3 ES 03783127 T ES03783127 T ES 03783127T ES 03783127 T ES03783127 T ES 03783127T ES 2294342 T3 ES2294342 T3 ES 2294342T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- sulfonamide
- dichlorobenzoyl
- benzo
- dioxol
- methylbenzoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Un compuesto de Fórmula I: (Ver fórmula) en la que: Ar es (Ver fórmula) o un heterociclo seleccionado entre el grupo constituido por 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2,3-dihidrobenzofur-5- ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 1-(alquil C1-C6)indolin-6-ilo, benzotien-2-ilo, benzotien-5-ilo, benzotien-6-ilo, 5-(alquil C1-C6)benzotien-2-ilo, 6-(alquil C1-C6)benzotien-2-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzofur-2-ilo, benzofur-6-ilo, tieno[3,3-b] piridin-2-ilo, y 1-(alquil C1-C6)indol-2-ilo; A es fenilo, benzofurilo, ciclopentadienilo, ciclobutilo, o un ciclopentilo que se sustituye de manera opcional en uno de los dos carbonos adyacentes a la fusión del anillo de ciclopentilo con un resto oxo; R 1 y R 2 son ambos halo, ambos trifluorometilo, o uno es halo y el otro es alquilo C1-C6; o una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Benzoilsulfamidas antitumorales.
En los últimos años se han hecho avances
fundamentales en el desarrollo de agentes químicos y regímenes de
terapia para combatir las enfermedades neoplásicas. A pesar de estos
avances continuados, los cánceres continúan a niveles exactamente
igual de intolerables de dolor y sufrimiento humanos. La necesidad
de nuevos y mejores procedimientos de tratamiento de los neoplasmas
y leucemias malignos continúa impulsando los esfuerzos para crear
nuevas clases de compuestos, especialmente en el área de tumores
sólidos inoperables o metastáticos. La reciente avalancha de
información acerca de los procesos biológicos básicos implicados en
los neoplasmas ha conducido a un conocimiento más profundo de la
heterogeneidad de los tumores. Debido a esta extrema heterogeneidad
entre las poblaciones de células neoplásicas, los nuevos agentes
quimioterapéuticos deberán tener un amplio espectro de actividad y
un aceptable índice terapéutico. De manera adicional, dichos agentes
deberán ser químicamente estables y compatibles con el resto de los
agentes. Es también importante que cualquier régimen
quimioterapéutico sea tan conveniente e indoloro para el paciente
como sea posible.
Se usan frecuentemente la quimioterapia y la
radiación en el tratamiento del cáncer y, aunque producen a menudo
alguna respuesta en la enfermedad maligna, son raramente curativas.
La mayor parte de los tumores sólidos aumentan de masa mediante la
proliferación de células malignas y células estromales, que incluyen
las células endoteliales. Para que un tumor crezca más de
2-3 milímetros de diámetro debe formar una
vasculatura, un proceso conocido como angiogénesis. Se ha informado
que la supresión de la angiogénesis inducida por el tumor mediante
la angioestatina y la endostatina da como resultado la actividad
antitumoral (O'Reilly, y col., Cell, 88, 277-285
(1997). Debido a que la angiogénesis es un componente crítico de la
expansión de la masa de la mayor parte de los tumores sólidos, el
desarrollo de nuevos agentes para la inhibición de este curso
representa una hipótesis prometedora para la terapia antitumoral.
Esta hipótesis de terapia antitumoral puede carecer de los efectos
secundarios tóxicos o propiedades que inducen la resistencia al
fármaco de la quimioterapia convencional (Judah Folkman, Endogenous
inhibitors of Angiogénesis, The Harvey Lectures, Serie 92, páginas
65-82, Wiley-Liss Inc., (1998)).
La presente invención proporciona nuevos
compuestos de N-[benzoil]-biciclisulfonamida útiles
en el tratamiento de los neoplasmas susceptibles.
La presente invención proporciona un compuesto
de Fórmula I:
en la
que:
Ar es
\vskip1.000000\baselineskip
o un heterociclo seleccionado entre
el grupo constituido por
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo,
2,3-dihidrobenzofur-5-ilo,
benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
1-(alquil
C_{1}-C_{6})indolin-6-ilo,
benzotien-2-ilo,
benzotien-5-ilo, 5-(alquil
C_{1}-C_{6})-2-ilo,
6-(alquil
C_{1}-C_{6})benzotien-2-ilo,
benzotiazol-6-ilo,
benzofur-2-ilo,
benzofur-6-ilo,
tieno[3,3-b]piridin-2-ilo,
y 1-(alquil
C_{1}-C_{6})indol-2-ilo;
A es fenilo, benzofurilo, ciclopentadienilo,
ciclobutilo, o un ciclopentilo que se sustituye de manera opcional
en uno de los dos carbonos adyacentes a la fusión del anillo de
ciclopentilo con un resto oxo;
R^{1} y R^{2} son ambos halo, ambos
trifluorometilo, o uno es halo y el otro es alquilo
C_{1}-C_{6}; o una sal de adición de base del
mismo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
La presente invención proporciona de manera
adicional un procedimiento para tratar los neoplasmas susceptibles
en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad
de dicho tratamiento una cantidad oncolíticamente efectiva de un
compuesto de Fórmula I o una sal de adición de base del mismo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona también un
procedimiento de supresión de la angiogénesis tumoral en un mamífero
que comprende administrar a un mamífero en necesidad de dicho
tratamiento una cantidad de un compuesto de Fórmula I supresor de
la angiogénesis o una sal de adición de base del mismo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona también una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o
una sal de adición de base del mismo farmacéuticamente aceptable en
combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención proporciona también el uso de un
compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de los neoplasmas susceptibles. De manera adicional,
esta invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada
para el tratamiento de los neoplasmas susceptibles que contiene un
compuesto de Fórmula I. Además, esta invención incluye un
procedimiento para el tratamiento de los neoplasmas susceptibles que
comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de
Fórmula I.
Los términos químicos generales usados en las
fórmulas anteriores tienen sus significados habituales. Por
ejemplo, el término "alquilo C_{1}-C_{6}"
incluye restos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, y hexilo. El término "halo" se entiende que significa
cloro, bromo, fluoro, y yodo.
El término "mamífero" se entiende que
significa cualquiera de los diversos animales vertebrados de sangre
caliente de la clase Mamíferos, de manera más preferible los seres
humanos, caracterizados por una cubierta de pelo sobre la piel y,
en las hembras, glándulas mamarias productoras de leche para
alimentar al jóven.
Aunque todos los compuestos de Fórmula I son
útiles agentes antitumorales, se prefieren algunas clases de
compuestos. Los siguientes párrafos describen dichas clases
preferidas.
a) Ar es
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il;
b) Ar es
benzo[1,3]dioxol-5-il;
c) Ar 2-alquil
C_{1}-C_{6})indol-2-il;
d) A es ciclopentadienilo;
e) A es ciclopentilo;
f) El compuesto es una sal de adición de base
farmacéuticamente aceptable;
g) El compuesto es una sal de sodio;
Se entenderá que se pueden combinar las clases
anteriores para formar clases preferidas adicionales.
Los compuestos de Fórmula I son agentes
antineoplásicos. De esta manera, la presente invención proporciona
también un procedimiento de tratar un neoplasma susceptible en un
mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de
dicho tratamiento una cantidad oncolíticamente efectiva de un
compuesto de Fórmula I. Se cree que los presentes compuestos son
útiles en el tratamiento de neoplasmas susceptibles, que incluyen
tumores y carcinomas, tales como los del sistema nervioso central:
glioblastoma multiforme, astrociloma, tumores oligodendrogliales,
tumores del plexo ependimal y coroide, tumores pineales, tumores
neuronales, meduloblastoma, schwannoma, meningioma, sarcoma
meníngeo; neoplasmas del ojo: carcinoma de las células basales,
carcinoma de las células escamosas, melanoma, rabdomiosarcoma,
retinoblastoma; neoplasmas de las glándulas endocrinas: neoplasmas
de la pituitaria, neoplasmas del tiroides, neoplasmas del córtex
adrenal, neoplasmas del sistema neuroendocrino, neoplasmas del
sistema gastroenteropancreático endocrino; neoplasmas de las
gónadas; neoplasmas de la cabeza y el cuello: cáncer de cabeza y
cuello, tumores de la cavidad oral, faringe, laringe, odontogénicos;
neoplasmas del tórax: carcinoma de pulmón de células grandes,
carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de pulmón de
células no pequeñas, neoplasmas del tórax, mesotelioma maligno,
timomas, células tumorales germinales primarias del tórax;
neoplasmas del canal alimentario, neoplasmas del esófago, neoplasmas
del estómago, neoplasmas del hígado, neoplasmas de la vesícula
biliar, neoplasmas del páncreas exocrino, neoplasmas del intestino
delgado, apéndice vermiforme y peritoneo, adenocarcinoma del cólon
y recto, neoplasmas del ano; neoplasmas del tracto genitourinario:
carcinoma de las células renales, neoplasmas de la pelvis renal y el
uréter, neoplasmas de la vejiga urinaria, neoplasmas de la uretra,
neoplasmas de la próstata, neoplasmas del pene, neoplasmas del
testículo; neoplasmas de los órganos reproductivos de la mujer:
neoplasmas de vulva y vagina, neoplasmas de la cérviz,
adenocarcinoma del cuerpo uterino, cancer de ovarios, sarcomas
ginecológicos, neoplasmas de las mamas; neoplasmas de la piel:
carcinoma de las células basales, carcinoma de las células
escamosas, dermatofibrosarcoma, tumor de las células de Merkel,
melanoma maligno; neoplasmas del hueso y del tejido blando: sarcoma
osteogénico, histocistioma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma
de Ewing, tumor neuroectodérmico primitivo, angiosarcoma;
neoplasmas del sistema hematopoiético: síndromes mielodisplásicos,
leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia
linfocítica aguda, HTLV-1 y leucemia/linfoma de las
células-T, leucemia linfocítica crónica, leucemia
de células peludas, enfermedad de Hodgkin, linfomas no de Hodgkin,
leucemia de los mastocitos; y neoplasmas de los niños: leucemia
linfoblástica aguda, leucemias mielocíticas agudas, neuroblastoma,
tumores óseos, rabdomiosarcoma, linfomas, tumores renales. En
concreto, se cree que los presentes compuestos son útiles en el
tratamiento de los tumores sólidos, de manera especial, los tumores
del cólon y el recto: Se prefiere que el mamífero que ser va a
tratar mediante la administración de los compuestos de Fórmula I sea
un ser humano.
Los compuestos de la presente invención son de
naturaleza ácida, y de acuerdo con esto pueden reaccionar con
cualquiera de las numerosas bases inorgánicas y orgánicas para
formar las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables.
Es preferible convertir los compuestos de Fórmula I en sus sales de
adición de base farmacéuticamente aceptables para facilitar la
administración cuando se requieren las soluciones acuosas del
compuesto sujeto. Los compuestos de Fórmula I pueden reaccionar con
los materiales básicos tales como los hidróxidos de metales
alcalinos o metales alcalinotérreos, carbonatos y bicarbonatos que
incluyen, sin limitación, hidróxido de sodio, carbonato de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, e hidróxido de litio para
formar las sales farmacéuticamente aceptables tales como la sal
correspondiente de sodio, potasio, litio, o calcio. Se prefieren de
manera especial las sales de sodio y potasio.
Los ejemplos de las aminas adecuadas para formar
sales son: aminas primarias, secundarias y terciarias alifáticas y
aromáticas, tales como metilamina, etilamina, propilamina,
i-propilamina, las cuatro butilaminas isoméricas,
dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina,
diisopropilamina, di-n-butilamina,
pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina,
tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina,
de manera especial etil-, propil-, dietil-, o trietilamina, pero de
manera concreta isopropilamina y dietanolamina.
Los ejemplos de bases de amonio cuaternario son
en general los cationes de las sales de hidroxiamonio, por ejemplo
el catión tetrametilamonio, el catión trimetilbencilamonio, el
catión trietilbencilamonio, el catión tetraetilamonio o el catión
trimetiletilamonio, pero también el catión amonio.
La persona experta en la técnica apreciará que
la introducción de algunos sustituyentes creará asimetría en los
compuestos de Fórmula I. la presente invención contempla todos los
enantiómeros y las mezclas de los enantiómeros, que incluyen los
racematos. Se prefiere que los compuestos de la invención que
contienen centros quirales sean enantiómeros únicos. La presente
invención contempla de manera adicional todos los diasterómeros.
Se pueden preparar los compuestos de la presente
invención mediante una variedad de procedimientos, algunos de los
cuales se ilustran en los Esquemas a continuación. Una persona
experta en la técnica reconocerá que se pueden variar las etapas
individuales en los siguientes esquemas para proporcionar los
compuestos de Fórmula I. Se describen algunas de estas
variaciones.
El orden concreto de las etapas requeridas para
producir los compuestos de Fórmula I es dependiente del compuesto
concreto que se está sintetizando, el compuesto de partida y la
labilidad relativa de los restos sustituidos.
Se pueden preparar los compuestos de la presente
invención mediante procedimientos bien conocidos por una persona
normalmente experta en la técnica. Generalmente, los compuestos de
Fórmula I se preparan acoplando una biciclisulfonamida
apropiadamente sustituida con un ácido benzoico apropiadamente
sustituido tal como se ilustra en los siguientes esquemas. Las
variables R^{1}, R^{2}, y Ar son tal como se han definido
anteriormente.
Esquema Sintético
I
El ácido benzoico sustituido de manera opcional
se acopla con una biciclilsulfonamida apropiada bajo condiciones
estándar de acoplamiento de péptidos bien conocidas por el técnico
experto. De manera específica, la biciclilsulfonamida y el ácido
benzoico se acoplan en presencia de un reactivo de acoplamiento de
péptidos, de manera opcional en presencia de un catalizador. Los
reactivos de acoplamiento de péptidos adecuados incluyen
N,N'-carbonildiimidazol (CDI),
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC), y 1-(3-(1-pirrolidinil)
propil)-3-etilcarbodiimida (PEPC).
Se han descrito formas soportadas sobre polímero de EDC
(Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)) y PEPC (Patente de
los Estados Unidos Nº 5.792.763), y son muy útiles para la
preparación de los compuestos de la presente invención. Los
catalizadores adecuados para la reacción de acoplamiento incluyen
N,N-dimetil-4-aminopiridina
(DMAP). Todos los reactivos se combinan en un solvente adecuado,
normalmente diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, o
éter de dietilo y se agitan durante entre 1 y 72 horas a una
temperatura de entre la ambiente a aproximadamente la temperatura
de reflujo del solvente. Se puede aislar el producto deseado
mediante las técnicas estándar de extracción y de cristalización, y
purificarse mediante cromatografía o cristalización según sea
necesario o deseado. Cuando se emplean reactivos que enlazan el
polímero, se pueden eliminar de manera conveniente de la mezcla de
reacción mediante filtración.
Los ácidos benzoicos y sulfonamidas requeridos
están comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante
procedimientos bien conocidos por el técnico experto. Véase, por
ejemplo, el Documento EP 583960.
Las variables R^{1} y R^{2} son tal como se
han definido anteriormente y Z es un grupo haluro o ciano.
Esquema Sintético
II
\vskip1.000000\baselineskip
Puede llevarse a cabo la preparación de los
ácidos benzoicos requeridos mediante transformaciones funcionales
bien conocidas por los técnicos expertos tal como se ilustra en el
Esquema Sintético II. Por ejemplo, cuando Z es un grupo ciano, se
puede conseguir la conversión al ácido carboxílico bajo condiciones
ácidas (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2ª
Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons, pp
1986-1987). Cuando Z es un haluro se puede llevar a
cabo una carbonización promovida por metal con acetato de paladio y
monóxido de carbono en metanol para dar el benzoato de metilo
(Id. en 1685-1687), seguida a continuación
por una hidrólisis para dar como resultado el ácido benzoico
requerido (Id en 1959-1968).
El técnico experto apreciará también que no
todos los sustituyentes de los compuestos de Fórmula I tolerarán
algunas condiciones de reacción empleadas para sintetizar los
compuestos. Se pueden introducir estos restos en un punto
conveniente de la síntesis, o se pueden proteger y a continuación
desproteger según sea necesario o deseado. Además, el técnico
experto apreciará que en muchas circunstancias, el orden en el que
se introducen los restos no es crítico.
Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran
de manera adicional la preparación de los compuestos de la presente
invención y no se deberán interpretar de ninguna manera como
límitadoras del alcance. Aquellas personas expertas en la técnica
reconocerán que se pueden hacer diversas modificaciones sin
separarse del espíritu y alcance de la invención. Todas las
publicaciones en esta memoria son indicativas del nivel de aquellas
personas expertas en la técnica a las cuales pertenece esta
invención.
Los términos y abreviaturas usados en las
presentes Preparaciones y Ejemplos tienen sus significados normales
a no ser que se designe otra cosa. Por ejemplo "C", "N",
"mmol", "g", "mL", "M", "HPLC",
"ES(-o+)MS", APC(+)MS y "^{1}H RMN", se refieren a
grados Celsius, normal o normalidad, milimol o milimoles, gramo o
gramos, mililitro o mililitros, molar o molaridad, cromatografía
líquida de alta resolución, espectrometría de masas por
electrospray, espectrometría de masas con ionización química a
presión atmosférica, y espectrometría de resonancia magnética
nuclear de protón, de manera respectiva.
Preparación
1
Se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (0,18
mol; 24,3 g) a DMF enfriado (0,18 mol; 13,14 g) a una velocidad
para mantener < 10ºC. Se agitó el complejo de reacción a <
10ºC durante 30 min. Se añadió 1,3-benzodioxol gota
a gota durante un período de 10 min. A continuación se calentó la
reacción a 80ºC y se mantuvo durante 10 min, y finalmente se
calentó a 110ºC y se mantuvo durante 10 min. Durante el
calentamiento, la reacción se volvió de color marrón y se observó
evolución del HCl. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se
mantuvo durante la noche bajo nitrógeno. A continuación, se vertió
la reacción sobre hielo (-150 g), cloroformo (70 mL) y agua (70
mL). Se recogió la capa orgánica y se añadió gota a gota sobre
hidróxido de amonio concentrado (70 mL), dando como resultado un
precipitado, que se recogió mediante filtración, se lavó con agua y
se secó a vacío a 40ºC para producir 10,28 g de
benzo(1,3)dioxol-5-sulfonamida.
ES(-)MS m/z 200,
(M-H)^{-}.
\newpage
Preparación
2
Se calentó a reflujo durante 3 días una
suspensión agitada de 2,4-dibromobenzonitrilo (1,57
g, 6,0 mmol) en ácido sulfúrico (6 M, 150 mL). Se enfrió la mezcla
de reacción a temperatura ambiente antes de extraerse con acetato
de etilo (2 x 75 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con
agua (100 mL) y salmuera (50 mL), se secaron, se concentraron, y a
continuación se cromatografiaron sobre gel de sílice (ácido
acético/alcohol metílico/cloroformo, 0,1:0,5:99,4) para dar el
compuesto del título (0,81 g, rendimiento del 48%). pf
171-172ºC.
ES(-)MS m/z 277m
(M-H)^{-} consistente con 2 Br.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
Una solución agitada de
benzo[b]tiofeno (2,2 mmol) en THF seco (1,5 mL) se
enfrió a 0ºC y se le añadió lentamente n-BuLi 1,6 M en
hexano (1,6 mL, 2,5 mmol). Se mantuvo la temperatura a 0ºC y se
agitó la mezcla de reacción durante 20 min. A continuación se
diluyó la mezcla heterogénea con 2 mL de THF y se transfirió
mediante cánula a una solución bien agitada de cloruro de sulfurilo
(368 \muL, 4,6 mmol) en hexano (1,5 mL) a 0ºC. Tras 1 h, se
diluyó la suspensión con acetona y la solución resultante del
correspondiente cloruro de sulfonilo se añadió lentamente a una
solución de 2 mL de NH_{4}OH en acetona (5 mL). Se diluyó la
mezcla con agua y se acidificó con HCl concentrado. La sulfonamida
precipitada blanca se filtró y se disolvió en NaOH (0,5 N) y se
extrajo con etil éter. Se acidificó la fase acuosa y se extrajo el
producto en acetato de etilo. Se lavó la fase acuosa con agua y
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para
dar como resultado el compuesto del título (200 mg, 42%).
ES(-)MS m/z 212,
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
A una solución de 6-bromotiofeno
(1,7 g, 8,1 mmol) en Et_{2}O (38 mL) a -78ºC se le añadió una
solución de t-BuLi (10,9 ml de 1,7 M en pentano, 18,6 mmol)
gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 1 h y a
continuación se calentó a 0ºC durante 5 min y a continuación se
volvió a enfriar a -78ºC. Se burbujeó dióxido de azufre en la
solución durante 5 min y se dejó calentar la reacción a temperatura
ambiente durante la noche. Se añadió
N-clorosuccinimida (3,2 g, 24,3 mmol) y se agitó la
mezcla de reacción durante 2 h. Se filtró la capa orgánica bajo
vacío y se lavó el precipitado con Et_{2}O. Se concentró el
filtrado bajo vació para dar el cloruro de sulfonilo bruto. Se
disolvió el cloruro de sulfonilo bruto en acetona (25 mL) y se
añadió a una solución concentrada de NH_{4}OH (10 mL) a 0ºC. Se
agitó la reacción durante 1 h y se repartió entre EtOAc y H_{2}O.
Se separó la capa acuosa y se extrajo con EtOAc (2 x). Se secaron
las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó
para dar el producto bruto. Se trituró el producto bruto con
hexanos/CH_{2}Cl_{2} (2 x) e i-PrOH/hexanos y a
continuación se secó bajo vacío para dar como resultado el
compuesto del título (721 mg, 42%).
ES(-)MS m/z 212,
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
Se añadió gota a gota una solución de
n-BuLi (11 mL de 1,06 M en hexanos, 17,4 mmol) a una solución
de tieno[3,2-b]piridina (1,17 g, 8,7 mmol) en THF
anhidro (10 mL) bajo nitrógeno a -70ºC. Se calentó la mezcla a 0ºC
y se agitó durante 10 min. Se diluyó la mezcla de reacción con THF
(10 mL). Se transfirió la suspensión mediante cánula a una solución
bien agitada de cloruro de sulfurilo (2,8 mL, 34,8 mmol) en hexanos
(10 mL) a 0ºC. Se agitó la mezcla durante 1 h. Tras 1 h, se
concentró bajo vacío la suspensión amarilla. Se disolvió el residuo
en acetona (20 mL), y se añadió lentamente a una solución de
NH_{4}OH al 29% (10 mL) en acetona (30 mL). Se agitó la mezcla
durante 2 h. Se eliminaron los solventes orgánicos bajo vacío y se
extrajo el residuo con EtOAc (400 mL). Se lavó la capa orgánica con
salmuera y a continuación se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y
se evaporó bajo presión reducida. Se cromatografió el producto bruto
sobre gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (30:1) para
dar como resultado el compuesto del título (450 mg, 24%).
APC(+)MS m/z 215, (M+H)^{+}.
\newpage
Preparación
6
A una solución agitada de
6-bromobenzofurano (1,73 g, 8,78 mmol) en Et_{2}O
(41 mL) a -78ºC se le añadió t-BuLi (12 ml de 1,7 M en
pentano, 20,18 mm) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a
-78ºC durante 1 h y a continuación se calentó a 0ºC durante 5 min y
a continuación se volvió a enfriar a -78ºC. Se burbujeó dióxido de
azufre en la solución durante 5 min y se dejó calentar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió
N-clorosuccinimida (3,5 g, 26,34 mmol) y se agitó la
mezcla de reacción durante 1,5 h, a continuación se filtró y se
lavó el precipitado con Et_{2}O. Se concentró el filtrado bajo
vacío para dar el cloruro de sulfonilo, que se disolvió en acetona
(25 mL), y se enfrió a 0ºC. A continuación se añadió una solución
de NH4OH concentrado (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante
1 h y a continuación se repartió entre EtOAc y H_{2}O. Se separó
la capa acuosa y se extrajo con EtOAc (2 x). Se secaron las capas
orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron bajo
vacío para dar el producto bruto. Se trituró el producto bruto con
hexanos/CH_{2}Cl_{2} (9:1) y se secaron los sólidos bajo vacío
para dar como resultado el compuesto del título (540 mg, 31%) como
un sólido de color
marrón.
marrón.
ES(-) m/z 196,
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
A una suspensión de
5-bromobenzo[b]tiofeno (2,13 g, 10 mmol) en
Et_{2}O (50 ml) a -70ºC se le añadió lentamente una solución de
t-BuLi (12 ml de 1,7 M en pentano, 20 mmol). Se agitó la
mezcla de reacción por debajo de -70ºC durante 1 h y a continuación
se calentó a 0ºC. Se burbujeó dióxido de azufre en la solución
durante 5 min. Se calentó la reacción a temperatura ambiente y se
agitó durante 15 h. Se añadió N-clorosuccinimida
(1,34 g, 10 mmol) a la suspensión resultante y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 3 h. Se filtró la mezcla de reacción y
se lavaron los sólidos con Et_{2}O, Se concentró el filtrado a
vacío: Se disolvió el residuo en acetona (30 mL) y se añadió a una
solución de NH_{4}OH al 29% (20 mL) en acetona (50 mL) a 0ºC. Se
agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 0,5 h. Se eliminó el
solvente orgánico bajo presión reducida y se extrajo el residuo con
EtOAc (2 x 250 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados
con salmuera y a continuación se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron a vacío. Se cromatografió el
producto bruto sobre gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}
para dar como resultado el compuesto del título (910 mg, 43%).
ES(+)MS m/z 214, (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
A una solución agitada de benzo[b]furano
(2,5 mmol) en THF seco (1,5 mL) y enfriada a 0ºC se añadió
lentamente n-BuLi 1,6 M en hexano (1,7 mL, 2,5
mmol). Se mantuvo la temperatura a 0ºC y se agitó la mezcla de
reacción durante 20 min. A continuación se diluyó la mezcla
heterogénea con 2 mL de THF y se transfirió mediante cánula a una
solución bien agitada de cloruro de sulfurilo (410 \muL, 5,1 mmol)
en hexano (2,0 mL) a 0ºC. Tras 1 h, se diluyó la suspensión con
acetona y la solución resultante del cloruro de sulfonilo
correspondiente se añadió lentamente a una solución de 2 mL de
NH_{4}OH en acetona (5 mL). Se diluyó la mezcla con agua y se
acidificó con HCl concentrado y se extrajo el producto en acetato de
etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó el producto
bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente hexano
4/acetato de etilo 1) para dar como resultado el compuesto del
título (211 mg, 43%).
ES(-)MS m/z 196
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9
Se preparó la
2-amino-benzotiazol-6-sulfonamida
de acuerdo con la bibliografía en dos etapas a partir de
sulfanilamida (Getman, D. P.; De Crescenzo, G. A.; Freskos, J. N;
Vazquez, M. L.; Sikorski, J. A.; Deyadas, B.; Nagarajan, S.; Brown,
D. L.; McDonald, J. J. Patente de los Estados Unidos 6172101 (B),
2001). Se disolvió el
2-amino-6-sulfonamidobenzotiazol
(2,00 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (4 mL) y
DMF (1 mL) y se trató con nitrito de isoamilo (335 \muL, 2,5
mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85ºC durante 2 h, a
continuación se enfrió y se concentró mediante evaporación
rotatoria para eliminar el dioxano. Se usó la
benzotiazol-6-sulfonamida desaminada
bruta sin purificación.
Preparación
10
Se disolvió el
5-metil-benzo[b]tiofeno (220
mg, 1,5 mmol) en THF seco (1,5 mL) y se enfrió a 0ºC. A esta
solución se le añadió lentamente n-BuLi 1,6 M en
hexano (1,0 mL, 1,6 mmol) y se mantuvo la temperatura a 0ºC y se
agitó la mezcla de reacción durante 20 min. A continuación se diluyó
la mezcla heterogénea con 2 mL de THF y se transfirió mediante
cánula a una solución bien agitada de cloruro de sulfurilo (245
\muL, 4,6 mmol) en hexano (1,5 mL) a 0ºC. Tras 1 h, se diluyó la
suspensión con acetona y se añadió lentamente la solución
resultante del cloruro de ácido a una solución de 2 mL de NH_{4}OH
en acetona (5 mL). Se diluyó la mezcla con agua y se acidificó con
HCl conc. Se acidificó la solución acuosa y se extrajo el producto
en acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera,
se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó. Se purificó el producto
bruto mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano
3/acetato de etilo 1) para dar como resultado el compuesto del
título (53 mg, 16%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
11
Preparado de manera similar a la Preparación
10.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
12
A una solución de indano (50 mmol, 6,11 mL) en
diclorometano (50 mL) a 0ºC, se le añadió gota a gota ácido
clorosulfónico (200 mmol, 13,3 mL). La solución resultante se dejó
volver a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. A
continuación se vertió lentamente la solución sobre una mezcla de
hielo (200 g) y diclorometano (50 mL). Se separó la capa orgánica,
se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se evaporó para producir el cloruro del ácido
indan-5-sulfónico. Al cloruro de
sulfonilo bruto se le añadió hidróxido de amonio concentrado (60
mL). Se calentó la mezcla a 60ºC, se enfrió a temperatura ambiente y
se diluyó con agua (60 mL). Se recogió la amida del ácido
indan-5-sulfónico mediante
filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 60
grados.
grados.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparaciones 13 y
14
A una solución de indano (50 mmol, 6,11 mL) en
diclorometano (50 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota ácido
clorosulfónico (200 mmol, 13,3 ml). La solución resultante se dejó
volver a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. A
continuación se vertió lentamente la solución sobre una mezcla de
hielo (200 g) y diclorometano (50 ml). Se separó la capa orgánica,
se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se evaporó para producir el cloruro del ácido
indan-5-sulfónico. Al cloruro de
sulfonilo bruto se le añadió hidróxido de amonio concentrado (60
mL). Se calentó la mezcla a 60ºC, se enfrió a temperatura ambiente y
se diluyó con agua (60 mL). Se recogió la
indan-5-sulfonamida mediante
filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a
60ºC.
60ºC.
Una solución de la sulfonamida bruta (25 mmol)
en acetona (60 mL) se enfrió a 5-10ºC durante la
adición gota a gota de reactivo de Jones 2,86 M (200 mmol, 70 mL),
Se agitó la mezcla resultante a 5-10ºC durante 4 h.
Se destruyó el exceso de reactivo de Jones con
I-propanol, y se filtró la masa gomosa verde
resultante a través de celite, a continuación se lavó
secuencialmente con THF y acetona. Se evaporó el filtrado y se
disolvió el residuo en THF, se lavó con solución saturada de
bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó.
Se purificó el producto bruto (2,0 g) mediante separación en una
columna de fluorisilo, eluyendo con un gradiente de hexano al 10%:
acetato de etilo al 50% hexano: acetato de etilo. Se recogieron dos
productos:
1-oxo-indan-5-sulfonamida
y
3-oxo-indan-5-sulfonamida.
1-oxo-indan-5-sulfonamida:
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6) \delta:
8,02-8,09 (m, 2H, J = 8,05 Hz, 1,83 Hz), 7,78 (d,
1H, J = 8,05), 7,48 (s, 2H, NH2), 3,18 (t, 2H, J = 5,86), 2,72 (t,
2H, J = 5,86).
3-oxo-indan-5-sulfonamida:
^{1}H RMN (3000 MHz, DMSO-d6) \delta: 8,01 (s,
1H), 7,77-7,86 (m, 2H, J=), 7,56 (s, 2H, NH2), 3,18
(t, 2H, J = 5,86), 2,71 (t, 2H, J = 5,86).
\newpage
Preparación
15
Se disolvió el
1-metil-1H-indol (3,07 mL;
24,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro estabilizado (100 mL). Se
enfrió la solución a 0ºC, se mezcló con n-Buli 1,7 M en
hexanos (42 mL; 72 mmol; 3 equiv), y se agitó durante 1,2 h. Tras
enfriar la suspensión resultante a -40ºC, se burbujeó dióxido de
azufre gas en la mezcla de reacción durante 0,25 h. Se agitó la
solución turbia de color naranja a -40ºC durante 1 h y 0º durante
la siguiente hora. Una precipitación con hexanos (125 mL), seguida
por filtración, resuspensión del filtrado en diclorometano (200
mL), y enfriamiento de la solución a -20ºC, precede a la adición de
N-clorosuccinimida (3,52 g; 26,4 mmol; 1,1 equiv). Tras
agitar la mezcla de reacción durante la noche, se burbujeó amoniaco
anhidro gas en la reacción durante 0,25 h. Tras la concentración
a vacío, se repartieron los sólidos resultantes entre HCL 1N
(ac) y diclorometano. Se lavó la capa acuosa dos veces con
diclorometano y dos veces con acetato de etilo. Se secaron las
capas orgánicas combinadas con Na_{2}SO_{4}(s), se
filtraron, y se concentraron a vacío. El aislamiento del
producto mediante cromatografía en gel de sílice con un gradiente en
pendiente de metanol en diclorometano produce un aceite de color
marrón (1,4 g; rendimiento del 28%) que se usó sin purificación
adicional.
ES(-)MS m/z 209,
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de ácido benzoico
(1,25 eq) en diclorometano seco (10 ml/mmol) se le añadió
fenilsulfonamida (1,0 eq) en una porción seguida por EDC
(1,2-1,5 eq) y finalmente,
N,N-[dimetil]-4-aminopiridina (1,2
equiv). Se agitó vigorosamente la mezcla bajo nitrógeno durante 16
h, se concentró bajo presión reducida, y se repartió el residuo
entre acetato de etilo y agua. Se lavó la capa orgánica con ácido
clorhídrico 1 N (4 x 20 mL/mmol). Finalmente, se lavaron las capas
orgánicas combinadas con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión
reducida. Puede someterse el residuo a cromatografía sobre gel de
sílice o a cristalización si es necesario o deseado.
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos
1-31 esencialmente tal como se ha descrito en el
procedimiento general de acoplamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un vial de reacción de 8 mL con 0,39
mmol (1,5 eq) del ácido 2,4 diclorobenzoico. A continuación se
añadieron al ácido 2,0 mL de CH_{2}Cl_{2}.
Se fabricó una solución de almacenamiento de
naftaleno-2-sulfonamida y DMAP en
CH_{2}Cl_{2} de tal manera que se pudieron administrar 0,26
mmol (1 eq) de la sulfonamida y 48 mg (0,39 mmol, 1,5 eq) de DMAP a
cada vial de reacción en 4,0 mL de solución de almacenamiento.
A continuación se añadieron los 4,0 mL de
solución de almacenamiento a los viales de reacción que contenían
el ácido benzoico. Se taparon y agitaron los viales. Se añadieron al
menos 0,261 g (carga = 2,0 mmol/g, 0,52 mmol, 2,0 eq) de resina de
poliestireno carbodiimida a los viales de reacción. Se hicieron
rotar los viales durante el fin de semana. A continuación se llevó
a cabo la cromatografía en capa fina con MeOH al
10%:CH_{2}Cl_{2} como eluyente para acceder a las mezclas de
reacción.
Se añadieron a cada vial de reacción al menos
0,77 g (4,5 eq, carga = 1,53 mmol/g, 1,17 mmol) de
MP-TsOH (resina de poliestireno sulfonado que es el
equivalente de la resina enlazada al ácido
p-toluensulfónico). Se hicieron rotar los viales
durante la noche. A continuación se eliminaron las resinas por
filtración y se recogieron las mezclas de reacción. Se purificaron
las mezclas de reacción usando HPLC en fase inversa.
ES(-)MS m/z 378,
(M-H)^{-} consistente con 2 Cl.
A una solución de
benzofuran-6-sulfonamida (120 mg,
0,608 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3,6 mL) y piridina (2,3 mL) se
añadió DMAP (75 mg, 0,611 mmol) y cloruro de
2,4-diclorobenzoil (153 mg, 0,730 mmol) y se agitó
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se
diluyó la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2}, a continuación
se lavó con HCl 2 M (2 x) y se secó (MgSO_{4}). Se filtró la
solución orgánica y se evaporó bajo vacío para dar el producto
bruto. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con
un gradiente (CH_{2}Cl_{2} a
CH_{2}Cl_{2}:(CHCl_{3}:MeOH)[4:1(9:1)]) proporcionó el
compuesto del título como un sólido de color canela.
ES(-)MS m/z 368,
(M-H)^{-} consistente con 2 Cl.
Todos los compuestos referidos están oralmente
disponibles y se administran normalmente por vía oral, y de esta
manera se prefiere la administración oral. Sin embargo, la
administración oral no es la única ruta ni siquiera la única ruta
preferida. Por ejemplo, puede ser muy deseable la administración
transdérmica para los pacientes que son olvidadizos o irritables
acerca de la ingesta de medicina oral, y se puede preferir la ruta
intravenosa como una materia de conveniencia o para evitar
complicaciones potenciales relacionadas con la administración oral.
Se pueden administrar también los compuestos de Fórmula I mediante
la ruta percutánea, intramuscular, intranasal o intrarectal en
circunstancias concretas. Se puede variar la ruta de administración
de cualquier manera, limitada por las propiedades físicas de los
fármacos, la conveniencia del paciente y el cuidador, y otras
circunstancias relevantes (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª
Edición, Mack Publishing Co. (1990)):
\newpage
Las composiciones farmacéuticas se preparan de
manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o
excipiente puede ser un material sólido, semisólido, o líquido que
puede servir como vehículo o medio para el ingrediente activo. Son
bien conocidos en la técnica los vehículos o excipientes adecuados.
Se puede adaptar la composición farmacéutica para el uso oral, por
inhalación, parenteral o tópico, y se puede administrar al paciente
en forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhaladores,
supositorios, soluciones, suspensiones o similares.
Se pueden administrar los compuestos de la
presente invención por vía oral, por ejemplo, con un diluyente
inerte para las cápsulas o comprimidos en comprimidos. Para el
objetivo de la administración terapéutica oral, se pueden
incorporar los compuestos con los excipientes y usarse en forma de
comprimidos, comprimidos gruesos, cápsulas, elíxires, suspensiones,
jarabes, obleas, gomas de mascar y similares. Estas preparaciones
contendrán al menos un 4% del compuesto de la presente invención,
el ingrediente activo, pero se puede variar dependiendo de la forma
concreta y puede estar de manera conveniente entre un 4% y
aproximadamente un 70% del peso de la unidad. La cantidad del
compuesto presente en las composiciones es tal que se obtendrá una
dosificación adecuada. Se pueden determinar las composiciones y
preparaciones preferidas de la presente invención mediante
procedimientos bien conocidos por la persona experta.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, comprimidos
gruesos, y similares pueden contener también uno o más de los
siguientes adyuvantes: ligantes tales como povidona, hidroxipropil
celulosa, celulosa microcristalina, o gelatina; excipientes o
diluyentes tales como: almidón, lactosa, celulosa microcristalina o
fosfato dicálcico; agentes desintegrantes tales como:
croscarmelosa, crospovidona, glicolato de almidón de sodio, almidón
de maíz y similares; lubricantes tales como: estearato de magnesio,
ácido estérico, talco o aceite vegetal hidrogenado; agentes
deslizantes tales como dióxido de sílice coloidal; agentes
humectantes tales como: lauril sulfato de sodio o polisorbato 80
(CAS Nº 9005-65-6); y agentes
endulzantes tales como: sacarosa, aspartame o se puede añadir
sacarina o un agente aromatizante tal como; menta, salicilato de
metilo o aroma de naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación
sea una cápsula, ésta puede contener, de manera adicional a los
materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como
polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas unitarias de
dosificación pueden contener otros diversos materiales, que
modifican la forma física de la unidad de dosificación, por
ejemplo, como recubrimientos. De esta manera, se pueden recubrir los
comprimidos o píldoras con azúcar, hidroxipropil metilcelulosa,
polimetacrilatos u otros agentes de recubrimiento. Los jarabes
pueden contener, de manera adicional a los presentes compuestos,
sacarosa como agente endulzante y algunos conservantes, tintes y
colorantes y aromas. Los materiales usados para preparar estas
diversas composiciones deberán ser farmacéuticamente puros y no
tóxicos en las cantidades usadas.
Las inyecciones para la administración
parenteral incluyen soluciones acuosas y no acuosas estériles,
suspensiones y emulsiones. Las soluciones y suspensiones no acuosas
pueden incluir propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal tal
como aceite de oliva, alcohol tal como etanol o polisorbato 80. Las
inyecciones pueden comprender ingredientes adicionales diferentes
de los diluyentes inertes: por ejemplo, agentes conservantes,
agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes dispersantes,
agentes estabilizantes (tales como lactosa), agentes asistentes
tales como los agentes para asistir la disolución (por ejemplo,
ácido glutámico o ácido aspártico). Se pueden esterilizar por
ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene
bacterias, mediante la incorporación de agentes esterilizantes en
las composiciones o mediante irradiación. Se pueden fabricar
también en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden
disolver en agua estéril o algún(os) otro(s)
diluyente(s) estéril(es) para la inyección
inmediatamente antes del uso.
Los compuestos de de Fórmula I son generalmente
efectivos sobre un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo,
las dosificaciones por día normalmente están normalmente
comprendidas dentro del intervalo de aproximadamente 10 a
aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. En algunos casos pueden
ser más adecuados niveles de dosificación por debajo del límite
inferior del intervalo anteriormente mencionado, mientras que en
otros casos se pueden emplear dosis todavía más grandes sin
producir ningún efecto secundario perjudicial, y por tanto, no se
pretende de ninguna manera que el intervalo de dosificación
anterior limite el alcance de la invención. Se entenderá que la
cantidad de compuesto realmente administrado se determinará por un
médico, a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen la
dolencia que se va a tratar, la ruta escogida de administración, el
compuesto o compuestos reales administrados, la edad, el peso, y la
respuesta del paciente individual y la gravedad de los síntomas del
paciente.
Se mantuvieron células endoteliales de vena
umbilical humana (HUVEC, BioWhittaker/Clonetics, Walkersville, MD)
en medio de crecimiento de células endoteliales (EGM) que contenía
medio basal (EGM) con extracto de cerebro bovino, factor de
crecimiento epidérmico humano, hidrocortisona, gentamicina,
anfotericina B y suero bovino fetal al 2%. Para el ensayo, se
añadieron HUVEC (5 x 10^{3}) en EBM (200 \mul) con suero bovino
fetal al 0,5% a los pocillos de una placa de cultivo de 96 pocillos
y se incubaron a 37ºC durante 24 h en dióxido de carbono al 5%/aire
humidificado. Se diluyeron en serie los compuestos de ensayo en
dimetil sulfóxido (DMSO) en concentraciones entre 0,0013 y 40
\muM y se añadieron a los pocillos en 20 \mul. A continuación
se preparó factor de crecimiento endotelial vascular humano (VEGF)
(20 ng/mL en pocillos; R & D Systems, Mineapolis, MN) a partir
de solución de almacenamiento de 100 \mug/mL en solución salina
normal tamponada con fosfato que contenía un 0,1% de albúmina de
suero bovino, y se añadió a los pocillos. Las HUVEC se incubaron a
37ºC durante 72 h en dióxido de carbono al 5%/aire humidificado, se
añadió a los pocillos reactivo de proliferación de células
WST-1 (20 \mul; Boehringer Mannheim, Indianápolis,
IN) y se devolvieron las placas a la incubadora durante 1 h. Se
midió la absorbancia de cada pocillo a 440 nm. Se determinó la
fracción de crecimiento a partir de la absorbancia de los pocillos
tratados con y sin VEGF dividido por la absorbancia obtenida del
conjunto de los pocillos control ajustada a cero y 1,0: Se
ensayaron los compuestos ejemplificados en este ensayo y todos
presentaron una CI_{50} \leq 1,2 \muM.
Se hicieron crecer células humanas de carcinoma
de cólon HCT116 de un cultivo monocapa en medio RPMI 1640
suplementado con suero bovino fetal al 10% y
penicilina-estreptomicina al 1% (GibcoBRL, Grand
Island, NY). Se expusieron las células HCT116 en la fase de
crecimiento exponencial a diversas concentraciones de los compuestos
de ensayo a 37ºC durante 72 h en dióxido de carbono al 5%/aire.
Tras la exposición al agente, se lavaron las células con solución
salina tamponada con fosfato al 0,9%. Se determinó la inhibición del
crecimiento usando el reactivo de proliferación de células
WST-1 tal como se ha descrito anteriormente. Se
expresaron los resultados como la fracción de crecimiento de las
células tratadas en comparación con los cultivos control. Se
ensayaron los compuestos representativos de la presente invención
respecto de la eficacia contra las células del tumor HCT116 de
cólon humano. En la Tabla I se resumen los datos de estos
experimentos.
Claims (8)
1. Un compuesto de Fórmula I:
en la
que:
Ar es
o un heterociclo seleccionado entre
el grupo constituido por
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo,
2,3-dihidrobenzofur-5-ilo,
benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
1-(alquil
C_{1}-C_{6})indolin-6-ilo,
benzotien-2-ilo,
benzotien-5-ilo,
benzotien-6-ilo, 5-(alquil
C_{1}-C_{6})benzotien-2-ilo,
6-(alquil
C_{1}-C_{6})benzotien-2-ilo,
benzotiazol-6-ilo,
benzofur-2-ilo,
benzofur-6-ilo,
tieno[3,3-b]piridin-2-ilo,
y 1-(alquil
C_{1}-C_{6})indol-2-ilo;
A es fenilo, benzofurilo, ciclopentadienilo,
ciclobutilo, o un ciclopentilo que se sustituye de manera opcional
en uno de los dos carbonos adyacentes a la fusión del anillo de
ciclopentilo con un resto oxo;
R^{1} y R^{2} son ambos halo, ambos
trifluorometilo, o uno es halo y el otro es alquilo
C_{1}-C_{6}; o una sal de adición de base
farmacéuticamente aceptable del mismo
2. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el compuesto es una sal de adición de
base farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que la sal de adición de base
farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio.
4. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que es:
N-[4-cloro-2-metilbenzoil]-2,3-dihidrobenzofuran-5-sulfonamida,
N-[4-cloro-2-bromobenzoil]-benzo[1,3]
dioxol-5-sulfonamida,
N-[4-cloro-2-metilbenzoil]-benzo[1,3]
dioxol-5-sulfonamida,
N-[4-bromo-2-metilbenzoil]-benzo[1,3]
dioxol-5-sulfonamida,
N-[4-metil-2-bromobenzoil]-benzo[1,3]
dioxol-5-sulfonamida,
N-[2,4-dibromobenzoil]-benzo[1,3]
dioxol-5-sulfonamida,
N-[4-bromo-2-clorobenzoil]-benzo[1,3]
dioxol-5-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-dibenzofuran-2-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-benzociclobutano-1-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-benzo[b]tiofeno-6-sulfonamida,
N-[4-bromo-2-metilbenzoil]-tieno[3,2-b]
piridina-2-sulfonamida,
N-[2,4-dicloro-benzoil]-tieno[3,2-b]
piridina-2-sulfonamida,
N-[4-bromo-2-metilbenzoil]-benzofuran-6-sulfonamida,
N-[4-bromo-2-metilbenzoil]-benzo[b]
tiofeno-5-sulfonamida,
N-[2-4-diclorobenzoil]-benzo[b]tiofeno-5-sulfonamida,
N-[2-4-diclorobenzoil]-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-benzofuran-2-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-benzotiazol-6-sulfonamida,
N-[2-metil-4-clorobenzoil]-benzotiazol-6-sulfonamida,
N-[2-metil-4-bromobenzoil]-benzotiazol-6-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-5-metilbenzo[b]
tiofeno-2-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-6-metilbenzo[b]
tiofeno-2-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-2,3-dihidrobenzo
[1,4]dioxano-6-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-tetrahidrobenzofuran-5-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-3H-indeno-5-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-indano-5-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-1-oxo-indano-5-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-3-oxo-indano-5-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-1-metil-indol-2-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-naftaleno-2-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-benzofuran-6-sulfonamida,
o una sal de adición de base del
mismo farmacéuticamente
aceptable.
5. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que es:
N-[4-cloro-2-metilbenzoil]-2,3-dihidrobenzofuran-5-sulfonamida,
N-[4-cloro-2-bromobenzoil]-benzo[1,3]
dioxol-5-sulfonamida,
N-[4-cloro-2-metilbenzoil]-benzo[1,3]
dioxol-S-sulfonamida,
N-[4-bromo-2-metilbenzoil]-benzo[1,3]
dioxol-5-sulfonamida,
N-[4-metil-2-bromobenzoil]-benzo[1,3]
dioxol-5-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-benzo[b]-tiofeno-2-sulfonamida,
N-[2,4-diclorobenzoil]-benzofuran-2-sulfonamida,
o una sal de adición de base del
mismo farmacéuticamente
aceptable.
6. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquier de las reivindicaciones 1
a 5 y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
\newpage
7. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para uso en un procedimiento de tratamiento
del cuerpo humano o animal.
8. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de neoplasmas susceptibles.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42889102P | 2002-11-22 | 2002-11-22 | |
| US428891P | 2002-11-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2294342T3 true ES2294342T3 (es) | 2008-04-01 |
Family
ID=32393476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03783127T Expired - Lifetime ES2294342T3 (es) | 2002-11-22 | 2003-11-13 | Benzoilsulfamidas antitumorales. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7282595B2 (es) |
| EP (1) | EP1565438B1 (es) |
| AT (1) | ATE375978T1 (es) |
| AU (1) | AU2003290592A1 (es) |
| DE (1) | DE60316984T2 (es) |
| ES (1) | ES2294342T3 (es) |
| WO (1) | WO2004048329A1 (es) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7973161B2 (en) | 2003-11-13 | 2011-07-05 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
| US7767684B2 (en) | 2003-11-13 | 2010-08-03 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
| US8614318B2 (en) | 2003-11-13 | 2013-12-24 | Abbvie Inc. | Apoptosis promoters |
| WO2005049593A2 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
| AU2006297853B2 (en) | 2005-05-12 | 2010-08-19 | AbbVie Global Enterprises Ltd. | Apoptosis promoters |
| US8624027B2 (en) | 2005-05-12 | 2014-01-07 | Abbvie Inc. | Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein |
| US7208526B2 (en) * | 2005-05-20 | 2007-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Styrylsulfonamides |
| US7208506B2 (en) * | 2005-07-07 | 2007-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroarylethenyl derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| WO2007054257A2 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Indene derivatives, their preparation and use as medicaments |
| US7625896B2 (en) | 2005-11-25 | 2009-12-01 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyridylsulfonamide derivatives |
| US7939532B2 (en) | 2006-10-26 | 2011-05-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterocyclyl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| JP2010526844A (ja) * | 2007-05-16 | 2010-08-05 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アリールピリジルスルホンアミド誘導体、それらの製造法及び医薬剤としての使用 |
| JP5745855B2 (ja) | 2007-11-28 | 2015-07-08 | セコイア、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッドＳｅｑｕｏｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． | シトクロムｐ４５０ ２ｄ６を阻害するための組成物および方法 |
| US20100160322A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-24 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| US8557983B2 (en) | 2008-12-04 | 2013-10-15 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| US8563735B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-10-22 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
| US8586754B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-11-19 | Abbvie Inc. | BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
| RU2568611C2 (ru) * | 2010-03-25 | 2015-11-20 | Эббви Инк. | Средства, индуцирующие апоптоз, для лечения рака, иммунных и аутоиммунных заболеваний |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA941500B (en) * | 1993-03-10 | 1995-09-04 | Lilly Co Eli | Antitumor compositions and methods of treatment |
| US5405727A (en) * | 1993-12-22 | 1995-04-11 | Eastman Kodak Company | N-(carbonyl, carbonimidoyl, carbonothioyl) sulfonamide charge control agents and toners and developers |
| MXPA03011197A (es) | 2001-06-06 | 2004-02-26 | Lilly Co Eli | Benzoilsufonamidas y sulfonilbenzamidinas que se usan como agentes antitumorales. |
-
2003
- 2003-11-13 AT AT03783127T patent/ATE375978T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-11-13 EP EP03783127A patent/EP1565438B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-13 WO PCT/US2003/035041 patent/WO2004048329A1/en active IP Right Grant
- 2003-11-13 US US10/535,002 patent/US7282595B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-13 DE DE60316984T patent/DE60316984T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-13 ES ES03783127T patent/ES2294342T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-13 AU AU2003290592A patent/AU2003290592A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-11 US US11/853,158 patent/US20090118323A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60316984T2 (de) | 2008-07-17 |
| ATE375978T1 (de) | 2007-11-15 |
| AU2003290592A1 (en) | 2004-06-18 |
| US7282595B2 (en) | 2007-10-16 |
| EP1565438A1 (en) | 2005-08-24 |
| WO2004048329A1 (en) | 2004-06-10 |
| US20090118323A1 (en) | 2009-05-07 |
| EP1565438B1 (en) | 2007-10-17 |
| US20060106053A1 (en) | 2006-05-18 |
| DE60316984D1 (de) | 2007-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2294342T3 (es) | Benzoilsulfamidas antitumorales. | |
| US7250430B2 (en) | Thiophene-and thiazolesulfonamides as antineoplastic agents | |
| ES2269688T3 (es) | Benzoilsulfonamidas y sulfonilbenzamidinas para su uso como agentes antitumorales. | |
| JP2004530709A5 (es) | ||
| AU2002259204A1 (en) | Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for use as antitumour agents | |
| AU2002334817A1 (en) | Thiopene- and Thiazolesulfonamides as Antineoplastic Agents | |
| ES2832501T3 (es) | Inhibidor del ácido carboxílico URAT1 que contiene estructura de diarilmetano, método de preparación y uso del mismo | |
| PT100041B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de indol e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| ES2297217T3 (es) | Derivados sustituidos de 2,4-dihidro-pirrolo(3,4-b)quinolin-9-ona utilizados como inhibidores de fosfodiesterasa. | |
| PT88260B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de imidazopiridazina com actividade citotoxica | |
| ES2309340T3 (es) | Abridor del canal de k activado por calcio de alta conductancia. | |
| ES2246224T3 (es) | Sistemas policiclicos de 2-amino-dihidrotiazol, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos. | |
| ES2367587T3 (es) | Derivados de tiadiazolina para el tratamiento del cancer. | |
| JPH11130778A (ja) | 三環性イミダゾール誘導体、その製造法及び剤 | |
| JPH06321881A (ja) | 胃腸病変に有効なベンズアミド構造をもつ化合物 |