CN1411379A - 心律失常的预防剂或药物 - Google Patents

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Abstract

心律失常的预防剂或治疗剂，它含有作为活性成分的cPLA2抑制剂，例如由通式(I)表示的化合物，其中R1表示任选取代的芳烷基等；Z表示－S－等；X1表示－(CH2)s－N(R18)－CO－(其中R18是氢原子等，s是0到3的整数)等；X2表示任选取代的亚芳基等；X3表示一个单键等；A、B和E各自独立地表示氧原子或硫原子；D表示氢原子等；Y1表示－(CH2)mCO－(m是0到3的整数)等；以及Y2表示任选取代的芳基等。

Description

心律失常的预防剂或药物
技术领域
本发明涉及含有作为活性成分的cPLA2(胞质磷脂酶A2)抑制剂的治疗或预防心律失常的组合物。
技术背景
心律失常是一种由通道基因异常或后天性疾病导致离子通道机能障碍、人为病理条件下或诱导结构或表达改变的所述通道改型所引起的疾病。作为心律失常的治疗剂，现在所使用的是局部麻醉剂(如，利多卡因等)、β受体阻滞剂(如，普萘洛尔等)和钙通道阻滞剂(如，维拉帕米等)。其它药剂包括Na通道抑制剂、Ca通道抑制剂和Na-H交换抑制剂。
在Coron.Artery Dis.8，19-27(1997)中描述了溶血磷脂诱发心律失常的可能性，却没有任何有关cPLA2抑制剂的描述。
已公开了作为cPLA2抑制剂的吲哚衍生物(WO98/08818)、苯衍生物(EP544488，JP Laid-Open No.286852/93)、三氟甲基酮衍生物(JPLaid-Open No.268153/97)、氮杂螺(azaspiro)衍生物(JP Laid-OpenNo.110835/97)、吡咯烷衍生物(WO97/05135、WO98/33797)等。然而，有关这些化合物的治疗或预防心律失常的应用此处均没有具体的描述。
发明公开
本发明提供了含有作为活性成分的cPLA2抑制剂的治疗或预防心律失常的组合物。
本发明涉及I)含有作为活性成分的cPLA2抑制剂的治疗或预防心律失常的组合物。
更详细地说，本发明涉及II)到VIII)。II)一种含有作为活性成分的由式(I)表示的化合物、其前药、其药学上可接受的盐或水合物的治疗或预防心律失常的组合物：
Figure A0081732100071
其中R1是氢原子、低级烷基、任选取代的芳基、与非芳族烃环或非芳族杂环稠合的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基羰基或任选取代的杂芳基；Z是-S-、-SO-、-O-、-OCH2-、-CONH-、CONHCH2-、-N(R16)-(其中R16是氢原子、低级烷基、C3-C8环烷基低级烷基或芳烷基)或键；X1是-(CH2)q-CO-(其中q是0到3的整数)、-(CH2)r-CO-N(R17)-(其中R17是氢原子或低级烷基，并且r是0到3的整数)、-CH2NHSO2-、-(CH2)s-N(R18)-CO-(其中R18是氢原子或低级烷基，s是0到3的整数)、-CH2NHCOCH2O-、-CH2N(R19)COCH＝CH-(其中R19是氢原子或低级烷基)、-CH2NHCS-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2OCH2-、-CH2-N(R20)-CH2-(其中R20是氢原子、低级烷基或酰基)、亚烷基、亚烯基(alkenylene)或键；X2是任选取代的亚芳基、任选取代的亚杂芳基、杂环-二基、-C≡C-或键；X3是亚烷基、亚烯基或键；A、B和E各独立为氧原子或硫原子；D是氢原子或羟基低级烷基；Y1是-(CH2)mCO-、-(CH2)mCONH-、-(CH2)mCSNH-、-(CH2)mSO2-、-(CH2)mCOO-、-(CH2)nNHCO-、-(CH2)nNHSO2-或键；m是0到3的整数；n是1到3的整数；Y2是氢原子、任选取代的低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的环烷基、任选取代的低级环烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的氨基；虚线(---)表示存在或不存在键；波浪线(～)表示D至E的顺式或反式构型。III)一种含有作为活性成分的由式(II)表示的化合物、其前药、其药学上可接受的盐或水合物的治疗或预防心律失常的组合物：其中R1、X1、X2、X3、D、Y1、虚线(---)和波浪线(～)如上述所定义。Y3表示下列结构式：
Figure A0081732100082
或 其中R2和R3都是氢原子或一个是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的环烷基，而另一个是氢原子或低级烷基；R4、R5、G环、J环和L环各自独立是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或环烯基；虚线(---)表示存在或不存在键；p是0到2的整数。IV)一种含有作为活性成分的由式(III)表示的化合物、其前药、其药学上可接受的盐或水合物的治疗或预防心律失常的III)的组合物：其中R1、Z、X1、X2、X3、Y3、B和波浪线(～)如上述所定义。V)一种含有作为活性成分的由式(IV)表示的化合物、其前药、其药学上可接受的盐或水合物的治疗或预防心律失常的III)的组合物：其中R1、Z、X1、X2、X3、Y3、B和波浪线(∽)如上述所定义。VI)一种含有作为活性成分的由式(V)表示的化合物、其前药、其药学上可接受的盐或水合物的治疗或预防心律失常的III)的组合物：其中R1、Z、R18、X3、Y3、B和波浪线(∽)如上述所定义。VII)一种含有作为活性成分的化合物、其前药、其药学上可接受的盐或水合物的治疗或预防心律失常的III)到VI)的任何一种组合物，其中Z是-S-或-N(R16)-(其中R16如上述所定义)，X3是键，R1是任选取代的芳烷基，Y3由下列式表示：
Figure A0081732100101
其中R5为任选取代的芳基。VIII)治疗或预防心律失常的I)到VII)的任何一种组合物，其中所述心律失常发生在局部缺血再灌注以后。IX)I)的cPLA2抑制剂或II)到VII)的任何一种化合物在制备用于治疗心律失常的药用组合物中的用途。X)一种治疗哺乳动物包括人类的心律失常的方法，它包括以药学上的有效量给予所述哺乳动物I)的cPLA2抑制剂或II)到VII)的任何一种化合物。
本文使用的术语“卤素”意指氟、氯、溴和碘。
本文使用的术语“低级烷基”意指C1-C10直链或支链烷基。优选C1-C6直链或支链烷基作为低级烷基。所述低级烷基的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基、(2，6-二甲基庚烷)-4-基等。
对于R1、R2、R3、R17、R18、R19和R20，优选甲基、乙基、正-丙基、异丙基和(2，6-二甲基庚烷)-4-基作为低级烷基。特别优选甲基。
对于R16的低级烷基的实例是甲基、乙基、异丙基、异丁基和异戊基。优选异丙基、异丁基和异戊基。
对于R16，术语“C3到C8环烷基低级烷基”意指用C3到C8环烷基(如，环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环庚基和环辛基)取代的上述“低级烷基”。其实例是环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
本文使用的术语“环烷基”意指C3-C7环烷基。所述环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选环戊基、环己基和环庚基。特别优选环戊基和环己基。
本文使用的术语“环烯基”意指在所述环中有一个或多个不饱和键的C3-C7环烯基。所述环烯基的实例是环丙烯基、环戊二烯基、环己烯基等。优选环己烯基。
本文使用的术语“非芳族杂环”意指在环上含有一个或多个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5-7元非芳族环，或为包含二个或多个此类环的稠环。所述非芳族杂环的实例是吡咯烷酮、哌啶、哌嗪、八氢喹啉、四氢呋喃、四氢吡喃等。
本文使用的术语“芳基”意指单环或稠合芳族烃环或含有连续键连接的二个或更多个单环芳族烃环的基团。所述芳基的实例是苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、茚基、2-对-三联苯、2-间-三联苯、2-邻-三联苯、蒽基、菲基等。优选苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-对-三联苯、2-间-三联苯、2-邻-三联苯。
本文使用的术语“与非芳族烃环稠合的芳基”意指与上述“环烷基”稠合的苯基、1-萘基和2-萘基。其实例是茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、苊基(acenaphtyl)等。优选茚基和1，2，3，4-四氢萘基。
本文使用的术语“与非芳族杂环稠合的芳基”意指与上述“非芳族杂环”稠合的苯基、1-萘基和2-萘基。其实例是吲哚基、异吲哚基、2，3，6，7-四氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基等。优选2，3，6，7-四氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉基。
本文使用的术语“芳烷基”意指用上述“芳基”取代的上述“低级烷基”。所述芳烷基的实例是苄基、苯乙基、3-苯基-正-丙基、二苯甲基、萘基甲基、萘基乙基等。优选苄基、二苯甲基、苯乙基和萘基甲基。特别优选苄基和二苯甲基。
本文使用的术语“亚烷基”意指衍生自C1-C5烷基的基团。所述亚烷基的实例是亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基和五亚甲基。
本文使用的术语“亚链烯基”意指衍生自C2-C4链烯基的基团。所述亚链烯基的实例是亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。
本文使用的术语“亚芳基”意指衍生自上述的“芳基”的基团。所述亚芳基的实例是亚苯基、亚萘基等。更具体地说，它是由1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基等为例证。
本文使用的术语“亚杂芳基”意指衍生自下述的“杂芳基”的基团。所述亚杂芳基的实例是噻吩二基、呋喃二基等。更具体地说，它是由2，5-噻吩二基、2，5-呋喃二基等为例证。
本文使用的术语“杂环二基”意指衍生自上述“非芳族杂环”的基团。所述杂环二基的实例是吡咯烷二基、哌啶二基、哌嗪二基等。更具体地说，它是由1，4-哌啶二基等为例证。
本文使用的术语“羟基低级烷基”意指用羟基取代的上述“低级烷基”。所述羟基低级烷基的实例是羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基等。
本文使用的术语“杂芳基”意指在所述环上含有一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-6元芳族单杂环基团，或与苯基稠合的杂环基团。所述杂芳基的实例是吡咯、吡咯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基等。优选吡啶基、噻吩基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基和吲哚基
本文使用的术语“低级烷氧基”意指其烷基部分是上述“低级烷基”的烷氧基。所述烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基等。优选甲氧基、乙氧基和正-丙氧基。
对于R1，本文使用的术语“任选取代的芳基”意指可由一个或多个取代基取代的上述“芳基”，所述取代基选自苯基C2-C4链烯基(如，苯乙烯基)、低级烷基(如，甲基、乙基、异丙基、异丁基和叔-丁基)、环烷基(如，环戊烷基和环己烯基)、卤素(如，氟、氯、溴和碘)、低级烷氧基(如，甲氧基和乙氧基)、三卤代低级烷基(如，三氟甲基和三氯甲基)、硝基、苯基、萘基(如，1-萘基和2-萘基)、菲基(如，9-菲基)、苯并-1，3-二氧戊环基(如，4-苯并-1，3-二氧戊环基和5-苯并-1，3-二氧戊环基)、杂芳基(如，3-吡啶基、3-噻吩基和2-苯并噻吩基)、芳烷基(如，苄基和苯乙基)、芳氧基(如，苯基氧基)、羟基、氨基、单或双取代的氨基(如，二甲基氨基、二乙基氨基、苯基氨基、N-甲基-N-苯基氨基和N-甲基-N-苄基氨基)、可用上述低级烷基取代的哌嗪基(如，4-甲基哌嗪基)等。对于R1的任选取代的芳基的实例是苯基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、1-萘基、2-萘基、2-对-三联苯、2-间-三联苯、2-邻-三联苯、2-异丙基苯基、2-叔-丁基苯基、2-异丁基苯基、2-环戊基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2-碘苯基、2-(4-苯并-1，3-二氧戊环基)苯基、2-(5-苯并-1，3-二氧戊环基)苯基、2-苯氧基苯基、2-苄基苯基、2-(3-吡啶基)苯基、3-二甲基氨基苯基、3-二乙基氨基苯基、3-苯基氨基苯基、3-(N-甲基-N-苯基氨基)苯基、2-(1-萘基)苯基、2-(2-萘基)苯基、3-(1-萘基)苯基、3-(2-萘基)苯基、4-(乙烯基苯基)苯基、2-溴-6-异丙基苯基、2-异丙基-6-苯基-苯基、2-异丙基-6-(1萘基)苯基、2-溴-6-硝基苯基、2-甲氧基-6-(1-萘基)苯基、2’-甲基-2-联苯基、2’-异丙基-2-联苯基、2’-甲氧基-2-联苯基、3’-甲基-2-联苯基、3’-三氟甲基-2-联苯基、3’-硝基(nitoro)-2-联苯基、3’-甲氧基-2-联苯基、3’-乙氧基-2-联苯基、3’-羟基-2-联苯基、3-甲氧基-2-联苯基、6-苯基-2-萘基、1-溴-6-苯基-2-萘基、1，6-二苯基-2-萘基、4-苯基-1-萘基、2-(4-甲基哌嗪基)苯基等。
对于R2、R3、R4、R5、G环、J环和L环，本文使用的术语“任选取代的芳基”意指可由一个或多个取代基取代的上述“芳基”，所述取代基选自卤素(如，氟、氯、溴和碘)、低级烷基(如，甲基、乙基、正-丙基和异丙基)、低级烷氧基(如，甲氧基和乙氧基)、三卤代烷基(如，三氟甲基)、烷氧基羰基(如，甲氧基羰基)、酰基(如，乙酰基)、氨基、单或双取代的氨基(如，酰氨基和甲基氨基)等。
对于Y2，本文使用的术语“任选取代的芳基”意指可由一个或多个取代基取代的上述“芳基”，所述取代基选自卤素(如，氟、氯、溴和碘)、低级烷基(如，甲基、乙基、正-丙基和异丙基)、低级烷氧基(如，甲氧基和乙氧基)、三卤代烷基(如，三氟甲基)、烷氧基羰基(如，甲氧基羰基)、酰基(如，乙酰基)、氨基、单或双取代的氨基(如，酰氨基和甲基氨基)等，或者意指可由-COR5(其中R5如上述定义)取代的上述“芳基”。而且，所述芳基可以与由芳基稠合的非芳族烃环稠合或可以与由杂芳基稠合的非芳族烃环稠合。
对于R1，本文使用的术语“任选取代的芳烷基”意指由一个或多个上述用于R1的“任选取代的芳基”或上述用于R1的“任选取代的杂芳基”取代的上述“低级烷基”。对于R1的任选取代的芳烷基的实例是苄基、苯乙基、2-联苯基甲基、3-联苯基甲基、4-联苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-对-三联苯甲基、2-间-三联苯甲基、2-邻-三联苯甲基、二苯基甲基、2-异丙基苯基、2-叔-丁基苯基甲基、2-异丁基苯基甲基、2-环戊基苯基甲基、2-溴苯基甲基、3-溴苯基甲基、2-碘苯基甲基、2-(4-苯并-1，3-二氧戊环基)苯基甲基、2-(5-苯并-1，3-二氧戊环基)苯基甲基、2-苯氧基苯基甲基、2-苄基苯基甲基、2-苯乙基甲基、2-(3-噻吩基)苯基甲基、2-(2-苯并噻吩基)苯基甲基、2-(3-吡啶基)苯基甲基、3-二甲基氨基苯基甲基、3-二乙基氨基苯基甲基、3-苯基氨基苯基甲基、3-(N-甲基-N-苯基氨基)苯基甲基、2-(1-萘基)苯基甲基、2-(2-萘基)苯基甲基、3-(1-萘基)苯基甲基、3-(2-萘基)苯基甲基、2-(9-菲基)苯基甲基、4-(乙烯基苯基)苯基甲基、2-溴-6-异丙基苯基甲基、2-异丙基-6-苯基-苯基甲基、2-异丙基-6-(1-萘基)苯基甲基、2-溴-6-硝基苯基甲基、2-甲氧基-6-(1-萘基)苯基甲基、2’-甲基-2-联苯基甲基、2’-异丙基-2-联苯基甲基、2’-甲氧基-2-联苯基甲基、3’-甲基-2-联苯基甲基、4’-氟-2-联苯基甲基、3’-三氟甲基-2-联苯基甲基、3’-硝基-2-联苯基甲基、3’-甲氧基-2-联苯基甲基、3’-乙氧基-2-联苯基甲基、3’-羟基-2-联苯基甲基、3-甲氧基-2-联苯基甲基、6-苯基-2-萘基甲基、1-溴-6-苯基-2-萘基甲基、1，6-二苯基-2-萘基甲基、4-苯基-1-萘基甲基、1-苯基-2-萘基甲基、1-苯基苯基甲基、2-苯基苯基甲基、2，6-二苯基甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)苯基甲基、1，1-二(3-氟苯基)苯基甲基、1，1-二苯基(3，5-二氟苯基)甲基、1，1-二苯基(3，5-二甲基苯基)甲基、1，1-二(3-甲基苯基)苯基甲基、甲苯磺酰基、1，1-二苯基(4-甲氧基苯基)甲基、1，1-二苯基(4-甲基苯基)甲基、1，1，1-三(4-氟苯基)甲基、1，1-二苯基(2-甲基苯基)甲基、1，1-二苯基(3-甲基苯基)甲基、1，1，1-三(4-氯苯基)甲基、1，1-二苯基(3-异丙基苯基)甲基、1，1-二苯基(2-噻吩基)甲基、1，1-二苯基(2-氟苯基)甲基、1，1-二苯基(3-氟苯基)甲基、1，1-二苯基(4-氟苯基)甲基等。
对于R1，本文使用的术语“任选取代的杂芳基”意指可由一个或多个如对上述用于R1的“任选取代的芳基”举例的取代基取代的上述“杂芳基”。
对于Y2，本文使用的术语“任选取代的杂芳基”意指可由一个或多个取代基取代的上述“杂芳基”，所述取代基选自卤素(如，氟、氯、溴和碘)、低级烷基(如，甲基、乙基、正-丙基和异丙基)、低级烷氧基(如，甲氧基和乙氧基)、三卤代烷基(如，三氟甲基)、烷氧基羰基(如，甲氧基羰基)、酰基(如，乙酰基)、氨基、单或双取代的氨基(如，酰氨基和甲基氨基)等，或者意指可由-COR5(其中R5如上述定义)取代的上述“杂芳基”。而且，所述杂芳基可以与由芳基稠合的非芳族烃环稠合或者与由杂芳基稠合的非芳族烃环稠合。
对于R2、R3、R4、R5、G环、J环和L环，本文使用的术语“任选取代的杂芳基”意指在所述环中的任何一个碳原子可由一个或多个取代基取代的上述“杂芳基”，所述取代基选自卤素(如，氟、氯、溴和碘)、低级烷基(如，甲基和乙基)、低级烷氧基(如，甲氧基和乙氧基)、烷氧基羰基(如，甲氧基羰基)等。当所述杂原子是氮时，所述氮原子由任选取代的低级烷基、酰基等任选取代。
本文使用的“任选取代的亚芳基”的所述亚芳基的术语意指上述“亚芳基”，并且所述取代基意指作为例证的上述用于R2、R3、R4、R5、G环、J环和L环的“任选取代的芳基”的取代基。所述任选取代的亚芳基的实例是1，4-亚苯基、2-羟基-1，4-亚苯基等。优选1，4-亚苯基。
本文使用的“任选取代的亚杂芳基”的取代基意指作为例证的上述用于R2、R3、R4、R5、G环、J环和L环的“任选取代的芳基”的取代基。所述任选取代的亚芳基的实例是2，5-噻吩二基、2，5-呋喃二基、2，5-吡啶二基等。优选2，5-噻吩二基。
本文使用的术语“任选取代的芳基羰基”意指可由上述“任选取代的芳基”取代的羰基。
所述“任选取代的低级烷基”、“任选取代的环烷基”和“任选取代的环烯基”的取代基是由低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、单烷基取代的氨基、双烷基取代的氨基等为例证。
本文使用的术语“任选取代的低级烷氧基”意指可由作为例证的上述“任选取代的烷基”的取代基取代的上述“低级烷氧基”。所述任选取代的低级烷氧基的实例是甲氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基乙氧基、乙氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基乙氧基、二甲基氨基甲氧基、二甲基氨基乙氧基等。
本文使用的术语“酰基”意指其烷基部分是上述“低级烷基”的烷基羰基和其芳基部分是上述“芳基”的芳基羰基。而且，“芳基羰基”的芳基部分是由低级烷基、卤素等任选取代的。所述酰基的实例是乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、甲苯甲酰基等。
在本说明书中，术语“任选取代的氨基”意指由一个或二个上述“低级烷基”、上述“芳烷基”或上述“酰基”所取代的氨基。所述任选取代的氨基的实例是甲基氨基、乙基氨基、正-丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、苄基氨基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基等。
实施本发明的最佳模式
在治疗或预防心律失常的组合物中使用的吡咯烷衍生物能够按照WO97/05135和WO98/33797中描述的方法合成。
术语“溶剂化物”包括如，有机溶剂的溶剂化物、水合物等。这些水合物能与任何水分子配合。
本文使用的术语“本发明的化合物”包括其药学上可接受的盐或溶剂化物。所述盐的例子是碱金属(如，锂、钠、钾等)盐、碱土金属(如，镁、钙等)盐、铵盐、有机碱盐、氨基酸盐、无机酸(如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等)盐或有机酸(如，醋酸、柠檬酸、mallein酸、富马酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等)盐。这些盐可通过常用方法形成。
前药是一种具有能被化学或代谢分解的基团的所述化合物的衍生物，并且该前药是通过溶剂分解作用或在生理条件下通过将该化合物置于体内而变为按照本发明的药学活性的化合物。合适的前药衍生物的选择和制备的方法均在例如Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam，(1985)中有描述。例如，当根据本发明的所述化合物具有羧基基团时，可以用前药如由基本的酸性化合物与合适的醇反应而制备的酯衍生物，或者由基本的酸性化合物与合适的胺反应而制备的酰胺衍生物来举例说明。作为前药的特别优选的酯类是甲酯、乙酯、正-丙酯、异丙酯、正-丁酯、异丁酯、叔-丁酯、吗啉乙酯(morpholinoethyl)和N，N-二乙基2-羟乙酰胺基酯等。例如，或当根据本发明的所述化合物具有羟基基团时，前药为例如通过基本的羟基化合物与合适的酰卤或合适的酸酐反应而制备的酸基衍生物。作为前药的特别优选的酸基衍生物是-OCOC2H5、-OCO(t-Bu)、-OCOC15H31、-OCO(m-COONa-Ph)、-OCOCH2CH2COONa、-OCOCH(NH2)CH3、-OCOCH2N(CH3)2等。例如，当根据本发明的所述化合物具有氨基基团时，可以用前药如通过基本的氨基酸化合物与合适的酰卤或合适的混合酸酐反应而制备的酰胺衍生物来举例说明。作为前药的特别优选的酰胺是-NHCO(CH2)20CH3、-NHCOCH(NH2)CH3等。
本发明的化合物并不局限于任何特定的异构体，而是包括所有可能的异构体和外消旋变体(modifications)。
当将本发明的化合物给予病人以治疗或预防与心律失常有关的疾病时，它能以散剂、颗粒剂、片剂、胶囊、丸剂和液体药剂口服给予，或以注射剂、栓剂、透皮制剂、吹入剂等胃肠外给予。如果需要，通过与合适的药物混合物如赋形剂、粘合剂、渗透剂、崩解剂、润滑剂和其它物质混合配制所述化合物的有效剂量。通过将所述化合物与合适的载体一起灭菌制备胃肠外注射剂。
所述剂量随患者的疾病、给药途径、他们的年龄和体重的不同而改变。在口服给药的情况下，所述剂量通常在1到100mg/kg/日之间，并且优选10到50mg/kg/日，而在胃肠外给药的情况下，所述剂量通常在0.1到10mg/kg/日之间，并且优选1到5mg/kg/日，它可根据医生的最后诊断以一个至几个部分给予。
本发明化合物的治疗或预防心律失常的效用以与在CirculationResearch55：545-548，1984中描述的方法类似的方法得到证实。
将Wistar雄性大鼠用作实验动物。通过给予30mg/kg至60mg/kg(优选40mg/kg)的戊巴比妥钠(优选腹膜内注射)诱导动物麻醉。将一条用于给药的导管置于颈静脉中。在心脏缺血和再灌注期间由II导联(lead)记录心电图(ECG)。在人工呼吸下进行胸廓切开术。用硅管结扎左冠状动脉3至5分钟，优选3分钟。通过切断结扎圈套进行再灌注。在5至30分钟(优选10分钟)的再灌注期间评估室性心动过速和心室纤维性颤动的总的持续时间。将试验化合物溶于含有10％DMSO、10％乙醇、30％聚乙二醇和50％蒸馏水的溶剂中，并向该溶液中加入碳酸氢钠，以使终浓度调节至0到1％，优选0.5％。在再灌注前15至60分钟(优选30分钟)静脉大剂量(in bolus)给药，接着输注30至40分钟(优选40分钟)。
提供以下的实施例以进一步阐述本发明，但并不解释为限制其范围。
在以下实施例中使用下述缩略语。Me：甲基i-Bu：异丁基Boc：叔-丁氧基羰基Tr：三苯甲基Ms：甲磺酰基DMF：二甲基甲酰胺THF：四氢呋喃DMSO：二甲基亚砜HMPA：六甲基磷酰胺实施例实施例1(1)1→2
在搅拌及冰浴下，向N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(1)(70.0g，285.5mmol)的THF(600ml)溶液中加入甲磺酰氯(24.3ml，314.1mmol)和三乙胺(43.8ml，314.1mmol)，并且在同样温度下搅拌所述溶液0.5小时。向该反应混合物加入乙酸乙酯(500ml)，用水、盐水连续洗涤该有机层，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。向作为残余物的甲磺酸酯的HMPA(300ml)溶液中加入叠氮化钠(37.1g，571mmol)，并将所述混合物在60℃搅拌2小时。用乙酸乙酯(1000ml)稀释该反应混合物，并将该有机层用水(2000ml)洗涤三次并用盐水洗涤。经硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂，获得粗品叠氮化物(2)(68.4g)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.42(3/5×9H，s)，1.47(2/5×9H，s)，2.12-2.23(1H，m)，2.25-2.40(1H，m)，3.42-3.71(3H，m)，3.74(3H，s)，4.15-4.23(1H，m)，4.33(3/5×1H，t，J＝7.4Hz)，4.42(3/5×1H，t，J＝7.4Hz)。(2)2→3
向上述叠氮化物(2)(20.8g，76.96mmol)的乙醇(200ml)溶液中加入异丁基醛(14.0ml，153.9mmol)和10％Pd-C(约1g)，并将该反应混合物在室温、氢气氛下搅拌12小时。过滤催化剂并在减压下蒸发所述溶剂，获得粗品胺(3)(23.6g)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(6H，d，J＝6.3Hz)，1.41(2/3×9H，s)，1.46(1/3×9H，s)，1.60-1.75(1H，m)，1.80-2.20(2H，m)，2.39(2H，d，J＝6.6Hz)，3.12(1/3×1H，dd，J＝6.0，10.5Hz)，3.23(2/3×1H，dd，J＝5.1，10.5Hz)，3.34-3.45(1H，m)，3.67-3.78(1H，m)，3.73(3H，s)，4.28-4.36(2/3×1H，m)，4.37-4.45(1/3×1H，m)。(3)3→4
向上述粗品胺(3)(7.97g，26.54mmol)的DMF(50ml)溶液中加入溴代二苯基甲烷(19.7g，79.63mmol)的DMF(10ml)溶液和碳酸钠(8.44g，79.63mmol)，并将该混合物在100℃搅拌2.5天。用乙酸乙酯稀释所述反应混合物，用水洗涤该有机层并经硫酸钠干燥。减压下蒸发所述溶剂获得粗品化合物(4)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.87-0.94(6H，m)，1.19-1.28(1H，m)，1.36(2/3×9H，s)，1.43(1/3×9H，s)，1.65-1.97(2H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.42(2/3×1H，d，J＝6.3Hz)，2.46(1/3×1H，d，J＝6.3Hz)，2.93-3.01(1/3×1H，m)，3.02-3.11(2/3×1H，m)，3.26-3.35(1/3×1H，m)，3.44-3.53(2/3×1H，m)，3.59(2/3×3H，s)，3.61(1/3×3H，s)，3.68-3.80(1H，m)，4.06-4.13(2/3×1H，m)，4.17-4.23(1/3×1H，m)，5.04(1H，s)，7.21-7.41(10H，m)。(4)4→5
在冰浴中向全部量的上述化合物(4)的THF(50ml)溶液中逐渐加入氢硼化锂(1.16g，53.08mmol)。将该反应混合物在冰浴中搅拌10分钟，并进一步在室温下搅拌1小时。在冰浴中将其冷却，并向所述混合物中加入2N盐酸(30ml)和冰水，小心分解过量的氢硼化锂。用乙酸乙酯稀释所述反应混合物，用水洗涤该有机层并经硫酸钠干燥。减压下蒸发所述溶剂获得油性残余物，用硅胶柱层析(氯仿)将其纯化，获得所述醇(5)(5.30g)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(6H，d，J＝6.7Hz)，1.00-1.15(1H，m)，1.43(9H，s)，1.65-1.81(2H，m)，2.31(1H，dd，J＝7.5，13.4Hz)，2.42(1H，dd，J＝6.7，13.4Hz)，2.90-3.23(2H，m)，3.28-3.45(2H，m)，3.55-3.78(1H，m)，3.83-4.05(2H，m)，5.05(1H，s)，7.22-7.37(11H，m)。IR(KBr)νmax(cm-1)：3433，3084，3060，3025，1739，1693，1670，1600。[α]D2310.0±0.5°(c，1.004，CHCl3)元素分析(C27H38N2O3)
计算值：C，73.94；H，8.73；N，6.39％。
实测值：C，74.01；H，8.70；N，6.37％。(5)5→6
根据由醇(1)制备叠氮化物(2)的类似方法，将用乙酸乙酯从上述醇(5)(1.23g，2.807mmol)中制备的粗品叠氮化物的所述提取物用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶3)纯化获得叠氮化物(6)(1.201g，92.3％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(6H，d，J＝6.7Hz)，1.18-1.37(1H，m)，1.43(9H，s)，1.65-1.83(2H，m)，2.25-2.36(1H，m)，2.41(1H，dd，J＝6.5，13.2Hz)，2.83-3.40(4H，m)，3.66-3.91(2H，m)，5.05(1H，s)，7.23-7.38(10H，m)。IR(KBr)νmax(cm-1)：2101，1954，1890，1812，1738，1694，1600。元素分析(C27H37N5O2·0.1H2O)
计算值：C，69.68；H，8.06；N，15.05％。
实测值：C，69.83；H，7.98；N，14.79％。(6)6→7
向溶于1，4-二噁烷(3ml)中的上述叠氮化物(6)(194.0mg，0.418mmol)的溶液中加入4 N氯化氢的1，4-二噁烷溶液(3ml，12mmol)，然后在室温下搅拌该溶液30分钟并在减压下蒸发。向所述残留物在DMF(3ml)中的溶液中加入2-苯甲酰基苯甲酸(104.1mg，0.460mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(88.1mg，0.460mmol)、1-羟基苯并三唑(62.2mg，0.460mmol)和三乙胺(0.087ml，0.627mmol)，并在室温下搅拌该混合物1小时。用乙酸乙酯稀释所述反应混合物，然后用水洗涤所述有机层并经硫酸钠干燥。所述溶剂在减压下蒸发后，将所述残留物用硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，获得叠氮化物(7)(165.2mg，69.1％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.80(3H，d，J＝6.5Hz)，0.91(3H，d，J＝6.5Hz)，1.46-1.56(1H，m)，1.64-1.92(2H，m)，2.33(2H，dd，J＝2.6，7.0Hz)，2.77(1H，dd，J＝8.1，10.7Hz)，2.88(1H，dd，J＝8.4，10.7Hz)，3.20(1H，dd，J＝3.2，12.2Hz)，3.33(1H，dd，J＝6.2，12.2Hz)，3.75-3.92(1H，m)，4.18-4.27(1H，m)，5.00(1H，s)，7.14-7.39(11H，m)，7.40-7.61(6H，m)，7.75(2H，d，J＝7.0Hz)。IR(KBr)νmax(cm-1)：2102，1659，1639，1596。元素分析(C36H37N5O2·0.2H2O)
计算值：C，75.16；H，6.55；N，12.17％。
实测值：C，75.31；H，6.56；N，11.96％。(7)7→A-1
在冰浴及搅拌下，向上述化合物(7)(126.7mg，0.222mmol)的乙醇(2ml)和氯仿(0.5ml)溶液中加入氯化锡(II)二水合物(100.0mg，0.443mmol)的1N氢氧化钠(2.6ml)溶液，然后将所述溶液在同样温度下搅拌10分钟并在室温下搅拌1小时。过滤沉淀物后，用乙酸乙酯稀释滤液，然后用水洗涤有机层并经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂后，按照上述酰胺(7)的类似制备方法，使所述残留物的DMF(3ml)溶液与4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-yliden甲基)苯甲酸(60.8mg，0.244mmol)进行酰胺键形成反应。用乙酸乙酯提取获得的所述残留物用硅胶柱层析法(氯仿∶甲醇＝250∶1)纯化获得产物(A-1)(37.9mg，22.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.83(3H，d，J＝6.7Hz)，0.93(3H，d，J＝6.7Hz)，1.60-1.80(2H，m)，1.97-2.10(1H，m)，2.31(2H，d，J＝7.3Hz)，2.63-2.79(2H，m)，3.45-3.57(1H，m)，3.63-3.81(2H，m)，4.46-4.56(1H，m)，4.97(1H，s)，6.95-7.09(5H，m)，7.21-7.40(8H，m)，7.41-7.51(3H，m)，7.53-7.63(3H，m)，7.69-7.75(2H，m)，7.71(1H，s)，7.81(2H，d，J＝7.8Hz)，8.08(1H，t，J＝5.1Hz)，8.95(1H，br.s)。IR(KBr)νmax(cm-1)：3409，3058，3026，1750，1709，1657，1619，1538。元素分析(C47H44N4O5S·0.6H2O)
计算值：C，71.66；H，5.78；N，7.11；S，4.07％。
实测值：C，71.69；H，5.68；N，7.18；S，4.26％。
以同样的方法合成化合物(A-2)到(A-17)。它们的结果显示于表1到3中。表1
Figure A0081732100251
Figure A0081732100252
表2
Figure A0081732100261
Figure A0081732100262
表3
Figure A0081732100271
Figure A0081732100272
实施例18(1)1→8
在冰浴中向醇(1)1.15g(4.69mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入三乙胺(0.4mL)和甲磺酰氯(0.4mL)。将该反应混合物在同样温度下搅拌20分钟后，将其倒入水中，并将所得混合物用乙酸乙酯提取二次。该有机层用5％碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。减压下蒸发所述溶剂，获得4-位的OMs形式。
用正-己烷洗涤60％氢化钠193mg(4.83mmol)后，在冰浴中向它在THF(3mL)中的悬浮液中加入三甲基硫醇(1.335g，4.83mmol)的THF(4mL)溶液，然后搅拌该混合物25分钟。在向该混合物中加入上述的4-位的OMs形式的THF(4mL)溶液后，将所述反应混合物在室温搅拌2小时。将所述反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取所述反应混合物二次，然后用0.8N盐酸、0.7N碳酸钠水溶液、盐水洗涤该有机层并经硫酸镁干燥。减压下蒸发所述溶剂后，残余物从乙酸乙酯-正己烷中结晶获得所述产物(8)(1.27g，53.8％)。1H-NMR(CDCl3)TM(ppm)：1.35-1.42(9H，m)，1.75-1.90(1H，m)，2.82-3.35(3H，m)，3.57-3.62(4H，m)，4.08-4.217(1H，m)，7.18-7.31(9H，m)，7.42-7.45(6H，m)。m/Z504(C30H33NO4S：m/Z504)。(2)8→9→10
按照实施例1中制备醇(5)的方法，由作为原料的上述化合物(8)获得所述醇(9)。以与实施例1中合成所述醇(6)描述的方法的类似方法，采用未经纯化获得的醇(9)，得到叠氮化物(10)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.42(9H，s)，1.50-1.64(1H，m)，1.71-1.81(1H，m)，2.72-3.39(5H，m)，3.70-3.89(1H，m)，7.20-7.32-7.31(9H，m)，7.46(6H，d，J＝7.8Hz)。IR(CHCl3)νmax(cm-1)：2105，1686。元素分析(C29H32N4O2S)
计算值：C，69.57；H，6.44；N，11.19；S，6.40％。
实测值：C，69.30；H，6.56；N，11.23；S，6.31％。(3)10→11
按照实施例1中制备化合物(7)的制备方法，由作为原料的上述化合物(10)获得所述化合物(11)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.88-1.97(2H，m)，2.58(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz)，2.69(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz)，3.07(1H，五重峰，J＝7.5Hz)，3.35(1H，dd，J＝3.3，6.3Hz)，3.49(1H，dd，J＝5.7，12.3Hz)，4.20-4.25(1H，m)，6.80-7.00(2H，m)，7.15-7.64(20H，m)。IR(CHCl3)νmax(cm-1)：2103，1669，1640，1609。元素分析(C38H30N4O2SF2)
计算值：C，71.63；H，4.86；N，8.33；S，4.77；F，5.65％。
实测值：C，71.80；H，4.99；N，8.29；S，4.81；F，5.52％。(4)11→B-1
以与实施例1中合成化合物(A-1)描述的方法类似的方法，采用上述化合物(11)作为原料，获得所述化合物(B-1)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.03-2.21(2H，m)，2.26-2.34(1H，m)，2.51(1H，dd，J＝7.8，11.1Hz)，2.90-3.01(1H，m)，3.77-3.93(2H，m)，4.19-4.46(1H，m)，6.93-7.10(10H，m)，7.22-7.29(7H，m)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.51-7.65(4H，m)，7.79(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.1Hz)，8.12-8.16(1H，m)，9.35-9.50(1H，br.s)。mp：158-160℃IR(KBr)νmax(cm-1)：3411，1751，1709，1662，1610，1537，1498，1284。元素分析(C49H37N3O5S2F2·0.65EtOH·H2Oとして)
计算值：C，67.28；H，4.59；N，4.68；S，7.14，F，4.23％。
实测值：C，67.48；H，4.61；N，4.86；S，7.10，F，4.13％。[α]D23：-190.4±2.3°(c，1.002，CHCl3)
以在上述方法中描述的类似的方法合成所述化合物(B-2)到(B-25)。结果显示于表4到9中。表4
Figure A0081732100311
表5
Figure A0081732100321
Figure A0081732100322
表6
Figure A0081732100331
表7
Figure A0081732100342
表8
Figure A0081732100352
表9 实施例43到45
此外，以在WO/983397的A-2方法中描述的类似的方法获得化合物(C-1)，以在A-3方法中描述的类似的方法获得化合物(C-2)，并且以在B-1方法中描述的类似的方法获得化合物(C-3)。结构和NMR数据显示如下。化合物(C-1) 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.88(1H，m)，2.24(1H，m)，3.21(1H，ddAB，J＝3.9，11.7Hz)，3.31(1H，dAB，J＝11.7Hz)，3.65(1H，td，J＝5.7，14.1Hz)，3.92(1H，m)，4.00(1H，m)，4.23(1H，dAB，J＝11.3Hz)，4.35(1H，dAB，J＝11.3Hz)，4.51(1H，m)，6.85-7.02(2H，m)，7.18-7.69(15H，m)，7.89(1H，s)，8.24(1H，t，J＝5.1Hz)，8.74(1H，br.s)。化合物(C-2) 1H-NMRδ：1.94-2.07(1H，m)，2.15-2.32(1H，m)，3.37(2H，s)，3.57-3.71(1H，m)，3.88-4.10(2H，m)，4.72(1H，br.s)，5.81(1H，s)，6.61-7.76(28H，m)，7.78(1H，s)，8.90-10.2(1H，br)。化合物(C-3) 1H-NMR(CDCl3)δ：2.14(1H，ddd，J＝8.7，10.4，13.2Hz)，2.38(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz)，2.55(1H，ddd，J＝2.4，6.5，13.2Hz)，2.65(1H，dd，J＝8.4，10.8Hz)，2.99-3.15(1H，m)，3.92-4.12(2H，m)，4.72(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，6.19(1H，dt，J＝15.9，5.6Hz)，6.41(1H，d，J＝15.9Hz)，6.76-6.93(2H，m)，7.02-7.70(25H，m)，8.94-11.2(1H，br)。试验实施例1 cPLA2抑制活性
根据如下概述的公开于R.M.Kramer、E.F.Roberts、J.Manetta和J.E.Putnam，J.Biol.Chem.，1991，266，5268-5272中的方法测试本发明的化合物的cPLA2抑制活性。
采用1-棕榈酰基-2-[14C]-花生四烯酰基(arachidonoyl)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱作为底物，制备脂质体(一种底物溶液)，该脂质体含有在反应混合物中的浓度为2.5μM的所述底物和在反应混合物中的浓度为1.25μM的sn-1，2-二油酰基甘油，二者的摩尔比率为2∶1。所述反应混合物包括50mM HEPES缓冲液(pH7.5)、1mM氯化钙、150mM氯化钠、0.1mg/ml牛血清白蛋白和1.7mM二硫苏糖醇。向该反应混合物中加入本发明的化合物和所述底物溶液。该反应通过加入酶启动并在37℃继续15分钟。通过在V.P.Dole和H Meinertz，J.Biol.Chem.，1960，235，2595-2599中描述的方法提取由该反应释出的脂肪酸，并在液体闪烁计数器上测定其放射活性。除了不加入本发明的化合物外，以同样的方式进行该实验获得对照。结果显示于表10。表10
    化合物编号    IC50(μM)     化合物编号     IC50(μM)
    A-1    0.033     B-7     0.0014
    A-2    0.014     B-8     0.0012
    A-3    0.094     B-9     0.00060
    A-5    0.0074     B-10     0.0056
    A-6    0.0045     B-11     0.0012
    A-7    0.0051     B-12     0.0020
    A-8    0.0050     B-13     0.0020
    A-9    0.0020     B-14     0.0012
    A-10    0.029     B-15     0.0012
    A-11     0.0052     B-16     0.0010
    A-12     0.0021     B-17     0.00063
    A-13     0.0062     B-18     0.00026
    A-14     0.0018     B-19     0.0029
    A-15     0.0067     B-20     0.0014
    A-16     0.014     B-21     0.00027
    A-17     0.0037     B-22     0.00037
    B-1     0.0037     B-23     0.00052
    B-2     0.020     B-24     0.00036
    B-3     0.0090     B-25     0.00043
    B-4     0.0026     C-1     0.024
    B-5     0.0027     C-2     0.0038
    B-6     0.0013     C-3     0.0054
试验实施例2
采用雄性Wistar大鼠(重量250-350g)。将所述化合物(C-4)(WO98/33797中描述的化合物M-17)和以下显示的化合物(B-1)溶于含有DMSO∶乙醇∶聚乙二醇300∶1％碳酸氢钠水溶液＝10∶10∶30∶50(体积比率)的溶剂中。用腹膜内注射40mg/kg戊巴比妥钠诱导麻醉。将一给药的导管置于颈静脉中。在心脏缺血和10分钟的再灌注期间由II导联记录心电图(ECG)。在再灌注前30分钟静脉大剂量给药接着输注40分钟。在给药实验中将含有DMSO∶乙醇∶聚乙二醇300∶1％碳酸氢钠水溶液＝10∶10∶30∶50(体积比率)的溶剂作为溶媒给予。在人工呼吸下进行胸廓切除术。用硅管结扎左冠状动脉3分钟。通过切断结扎圈套进行再灌注。在10分钟的再灌注期间评估室性心动过速(VT)和室性纤维颤动(VF)的总的持续时间。
化合物(C-4)的结果显示于表11中，并且化合物(B-1)的结果显示于表12中。数据以均数±S.D.表示。用Welch’st检验进行统计学分析。P值＜0.05认为有显著意义。化合物(C-4)表11
大剂量注射(静脉)+输注(静脉)   室性心动过速(秒)     室性纤维颤动(秒)   n
  赋形剂   54.2±51.5     45.5±106.3   16
  化合物(C-4) 0.001mg/kg+0.001mg/kg/hr   28.7±50.3     15.1±41.2   9
0.01mg/kg+0.01mg/kg/hr   7.6±9.4#     1.6±2.9   12
0.1mg/kg+0.1mg/kg/hr   5.1±9.3#     0.2±0.4   8
#；与溶媒比较P＜0.05表12
滴注(静脉)+输注(静脉)  室性心动过速(秒)  室性纤维颤动(秒)   n
  赋形剂  84.2±109.9  133.3±196.2   10
  化合物(B-1) 0.001mg/kg+0.001mg/kg/hr  54.8±100.9  44.5±133.3   9
0.01mg/kg+0.01mg/kg/hr  31.1±62.3*  56.5±169.5   9
0.1mg/kg+0.1mg/kg/hr  0.4±0.9*  0.0±0.0   8
*；与溶媒比较P＜0.01如表11和12所示，化合物(C-4)和所述化合物(B-1)二者均显著减少由局部缺血再灌注引起的室性心动过速。制剂实施例
需要注意的是以下制剂实例1到9仅仅是说明，并不意味着限制本发明的范围。术语“活性成分”意指由所述式(I)表示的化合物、其前药、它们的药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。制剂实施例1采用以下成分制备硬明胶胶囊：
                        剂量
                        (mg/胶囊)活性成分                    250淀粉，干燥的                200硬脂酸镁                    10总计                        460mg制剂实施例2采用以下成分制备片剂：
                        剂量
                        (mg/片)活性成分                    250微晶纤维素                  400热解法二氧化硅              10硬脂酸                      5总计                        665mg
将所述成分混合并压制成片剂，每片重665mg。制剂实施例3制备含有以下成分的气雾剂溶液：
                             重量活性成分                         0.25乙醇                             25.75抛射剂22(氯代二氟甲烷)           74.00总计                             100.00
将所述活性化合物与乙醇混合，并将该混合物加入到部分抛射剂22中，冷却至-30℃并移入到充填装置中。然后将所需要的量灌入到不锈钢容器中并用剩下的所述抛射剂稀释。然后将阀安装到所述容器上。制剂实施例4如下制备片剂，每片含60mg活性成分。活性成分                         60mg淀粉                             45mg微晶纤维素                       35mg聚乙烯吡咯烷酮(为10％水溶液)     4mg羧甲基淀粉钠                     4.5mg硬脂酸镁                         0.5mg滑石粉                           1mg总计                             150mg
将所述活性成分、淀粉和纤维素经45号目U.S.筛过筛并充分混合。将含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所生成的粉末混合，然后将该混合物经14号目U.S.筛过筛。将如此产生的颗粒在50℃干燥，并经18号目U.S.筛过筛。然后将先前经60号目U.S.筛过筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到所述颗粒中，混合后将其在制片机上压制，获得每片重量为150mg的片剂。制剂实施例5如下制备胶囊，每粒含80mg活性成分：活性成分                      80mg淀粉                          59mg微晶纤维素                    59mg硬脂酸镁                      2mg总计                          200mg
将活性成分、淀粉、纤维素和硬脂酸镁混合，经45号目U.S.筛过筛，并以200mg的量填充入硬明胶胶囊中。制剂实施例6如下制备栓剂，每粒含225mg活性成分：活性成分                      225mg饱和脂肪酸甘油酯              2000mg总计                          2225mg
将所述活性成分经60号目U.S.筛过筛并混悬于先前用最小需要的热熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入标明为2g容量的栓剂模具中并使其冷却。制剂实施例7如下制备悬浮剂，每5ml剂量含50mg活性成分：活性成分                          50mg羧甲基纤维素钠                    50mg糖浆                              1.25ml苯甲酸溶液                        0.10ml调味剂                            适量色素                              适量加纯水至总量                      5ml
将所述活性成分经45号目U.S.筛滤过，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成滑润的糊剂。将苯甲酸溶液、调味剂和色素用部分水稀释并在搅拌下加入。然后加入足量的水至所需体积。制剂实施例8如下制备静脉用制剂：活性成分                          100mg等渗盐水                          1000ml
上述成分的溶液通常以每分钟1ml的速率静脉给予患者。制剂实施例9如下制备冻干制剂的组合物(在1小瓶中)：活性成分                          127mg柠檬酸三钠二水合物                36mg甘露醇                            180mg
将上述物质溶于注射用水中，使活性成分的浓度为10mg/g。在-40℃进行3小时的初级冷冻步骤，在-10℃进行10小时的热处理步骤，并且在-40℃进行3小时的再次冷冻步骤。然后，在0℃10Pa下进行60小时的初级干燥步骤，并在60℃4Pa下进行5小时的二次干燥步骤。由此获得所述冻干制剂。
工业应用
发现具有cPLA2抑制活性的所述组合物对治疗或预防心律失常是有用的。

Claims (10)

1.一种含有作为活性成分的cPLA2抑制剂的用于治疗或预防心律失常的组合物。
2.一种含有作为活性成分的由式(I)表示的化合物、其前药、其药学上可接受的盐或其水合物的治疗或预防心律失常的组合物：其中R1是氢原子、低级烷基、任选取代的芳基、与非芳族烃环或非芳族杂环稠合的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基羰基或任选取代的杂芳基；Z是-S-、-SO-、-O-、-OCH2-、-CONH-、CONHCH2-、-N(R16)-(其中R16是氢原子、低级烷基、C3-C8环烷基低级烷基或芳烷基)或键；X1是-(CH2)q-CO-(其中q是0到3的整数)、-(CH2)r-CO-N(R17)-(其中R17是氢原子或低级烷基，并且r是0到3的整数)、-CH2NHSO2-、-(CH2)s-N(R18)-CO-(其中R18是氢原子或低级烷基，s是0到3的整数)、-CH2NHCOCH2O-、-CH2N(R19)COCH＝CH-(其中R19是氢原子或低级烷基)、-CH2NHCS-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2OCH2-、-CH2-N(R20)-CH2-(其中R20是氢原子、低级烷基或酰基)、亚烷基、亚烯基或键；X2是任选取代的亚芳基、任选取代的亚杂芳基、杂环-二基、-C≡C-或键；X3是亚烷基、亚烯基或键；A、B和E各自独立为氧原子或硫原子；D是氢原子或羟基低级烷基；Y1是-(CH2)mCO-、-(CH2)mCONH-、-(CH2)mCSNH-、-(CH2)mSO2-、-(CH2)mCOO-、-(CH2)nNHCO-、-(CH2)nNHSO2-或键；m是0到3的整数；n是1到3的整数；Y2是氢原子、任选取代的低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的环烷基、任选取代的低级环烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的氨基；虚线(---)表示存在或不存在键；波浪线(～)表示D至E的顺式或反式构型。
3.一种含有作为活性成分的由式(II)表示的化合物、其前药、其药学上可接受的盐或其水合物的治疗或预防心律失常的组合物：
Figure A0081732100031
其中R1、X1、X2、X3、D、Y1、虚线(---)和波浪线(～)如上述所定义。Y3表示下列结构式：或 其中R2和R3都是氢原子或一个是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的环烷基，而另一个是氢原子或低级烷基；R4、R5、G环、J环和L环各自独立是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或环烯基；虚线(---)表示存在或不存在键；p是0到2的整数。
4.权利要求3的用于治疗或预防心律失常的组合物，它含有作为活性成分的由式(III)表示的化合物、其前药、其药学上可接受的盐或其水合物：
Figure A0081732100041
其中R1、Z、X1、X2、X3、Y3、B和波浪线(～)如上述所定义。
5.权利要求3的用于治疗或预防心律失常的组合物，它含有作为活性成分的由式(IV)表示的化合物、其前药、其药学上可接受的盐或其水合物：
Figure A0081732100042
其中R1、Z、X1、X2、X3、Y3、B和波浪线(～)如上述所定义。
6.权利要求3的用于治疗或预防心律失常的组合物，它含有作为活性成分的由式(V)表示的化合物、其前药、其药学上可接受的盐或其水合物：其中R1、Z、R18、X3、Y3、B和波浪线(～)如上述所定义。
7.权利要求3-6中任何一项的治疗或预防心律失常的组合物，它含有作为活性成分的化合物、其前药、其药学上可接受的盐或其水合物，其中Z是-S-或-N(R16)-(其中R16如上述所定义)，X3是键，R1是任选取代的芳烷基，Y3由下式表示：
Figure A0081732100051
其中R5为任选取代的芳基。
8.权利要求1-7中任何一项的组合物，其中所述心律失常发生在局部缺血再灌注后。
9.权利要求1的cPLA2抑制剂或权利要求2-7中任何一项的化合物在制备用于治疗心律失常的药用组合物中的用途。
10.一种治疗哺乳动物，包括人类的心律失常的方法，该方法包括给予所述哺乳动物药学上有效量的权利要求1的cPLA2抑制剂或权利要求2-7中任何一项的化合物。
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