WO2001030387A1 - Produits prophylactiques ou de traitement contre l'arythmie - Google Patents

Produits prophylactiques ou de traitement contre l'arythmie Download PDF

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WO2001030387A1
WO2001030387A1 PCT/JP2000/007153 JP0007153W WO0130387A1 WO 2001030387 A1 WO2001030387 A1 WO 2001030387A1 JP 0007153 W JP0007153 W JP 0007153W WO 0130387 A1 WO0130387 A1 WO 0130387A1
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WO
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optionally substituted
arrhythmia
lower alkyl
active ingredient
hydrogen atom
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PCT/JP2000/007153
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Kaoru Seno
Yozo Hori
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Shionogi & Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a c P LA 2 (cytosolic P LA 2) inhibitor containing as an active ingredient non Seimyaku therapeutic or prophylactic agent.
  • Arrhythmia is a disease caused by abnormal functioning of ion channels due to abnormal channel genes or acquired pathological conditions, and remodeling of channels that results in altered structure or expression.
  • local anesthetics eg, lidocaine
  • 3-receptor blockers eg, probranolol
  • calcium antagonists eg, verapamil
  • Na channel inhibitors, Ca channel inhibitors, Na-H exchange inhibitors and the like are effective.
  • the present invention is the treatment or pre-arrhythmia, containing as an active ingredient c P LA 2 inhibitors Provide a protective agent.
  • the present invention is therapeutic or prophylactic agent for arrhythmia, containing as an active ingredient I) C P LA 2 inhibitors,.
  • R 1 is a hydrogen atom, lower alkyl, optionally substituted aryl, aryl fused with a non-aromatic hydrocarbon ring or non-aromatic heterocycle, optionally substituted aralkyl, Optionally substituted arylcarbonyl, or optionally substituted heteroarylene group;
  • Z is one S—, one SO, one O, one O CH 2 —, — CONH—, — CONH CH 2 —,- N (R 1 6) - (wherein, R 1 6 is hydrogen, lower alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl lower alkyl or Ararukiru,), or a single bond;
  • X 2 is an optionally substituted arylene, an optionally substituted heteroarylene, a heterocyclic diyl, c ⁇ c-1, or a single bond
  • X 3 is alkylene, alkenylene, or a single bond
  • A, B, and E each independently represent an oxygen atom or a sulfur atom
  • D is a hydrogen atom or a hydroxy lower alkyl
  • Y 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted lower alkenyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl, an optionally substituted Aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted amino '
  • Dashed line (--) indicates the presence or absence of a bond
  • the wavy line ( ⁇ ) indicates that D has a cis or trans relationship to E].
  • the compound represented by the formula:, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof is effective.
  • R 1 , X 1 , X 2 , XD, Y 1 , dashed line (--), and wavy line (-) have the same meanings as above;
  • R 2 and R 3 are both hydrogen atoms, or an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, or an optionally substituted cycloalkyl, and the other is hydrogen
  • R 4 , R 5 , G ring, J ring, and L ring are each independently substituted or unsubstituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted
  • a dashed line (--) indicates the presence or absence of a bond
  • p represents an integer of 0 to 2), or a prodrug or a prodrug thereof.
  • An agent for treating or preventing arrhythmia which comprises a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • R 1 Z, X 1 , X 2 , X 3 , Y 3 , ⁇ , and wavy line (to) have the same meanings as described above
  • a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • an agent for treating or preventing arrhythmia according to III which comprises a hydrate thereof as an active ingredient.
  • R 1 , Z, R 1 XYB, and wavy line (-) are as defined above
  • a prodrug thereof a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • Z is -S- or 1 N (R 16 ) 1 (where R 16 is as defined above), X 3 is a single bond, R 1 is an optionally substituted aralkyl, Y 3 is Expression:
  • R 5 is an aryl which may be substituted), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient III) to VI)
  • the therapeutic or preventive agent for arrhythmia according to any one of the above.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • lower alkyl refers to straight-chain or branched CtC. Includes alkyl. Preferably, a linear or branched C i Ce alkyl is used.
  • R 1, R 2, R 3 , R 1 7, R 1 8, R 1 9, and R 2. As the "lower alkyl” in the above, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and (2,6-dimethylheptane) 141-yl are preferable. Particularly, methyl is preferred.
  • R 16 methyl, ethyl, isopropyl, isoptyl and isopentyl are preferred.
  • isopropyl, isobutyl and isopentyl are mentioned.
  • C 3 C 8 cycloalkyl lower alkyl in R 16 refers to the aforementioned “C 3 C 8 cycloanolequinolene (for example, cyclopropynole, cyclopentynole, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl)” "Lower alkyl”.
  • C 3 C 8 cycloanolequinolene for example, cyclopropynole, cyclopentynole, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl
  • Lower alkyl for example, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl can be mentioned.
  • cycloalkyl includes C 3 C 7 cycloalkyl.
  • cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl are exemplified.
  • cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
  • cycloalkenyl refers to C 3 having one unsaturated bond in the ring. ⁇ C7 cycloalkenyl.
  • cyclopropenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl and the like can be mentioned.
  • cyclohexenyl is mentioned.
  • non-aromatic heterocycle refers to an arbitrarily selected non-aromatic 5- to 7-membered ring containing at least one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom in the ring or two of them.
  • the above includes fused rings.
  • pyrrolidine, piperidine, piperazine, otahydridoquinoline, tetrahydrofuran, tetrahydropyran and the like can be mentioned.
  • aryl includes a monocyclic or condensed cyclic aromatic hydrocarbon group, or a group in which two or more monocyclic aromatic hydrocarbons are continuously present.
  • aryl fused to a non-aromatic hydrocarbon ring includes phenyl, 1-naphthyl, and 2-naphthyl fused to the above “cycloalkyl”.
  • examples include indanil, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, acenaphthyl and the like.
  • indanyl and 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl are mentioned.
  • aryl fused with a non-aromatic heterocycle includes phenyl, 1-naphthyl, and 2-naphthyl fused with the "non-aromatic heterocycle”.
  • 'in drill iso in drill, 2,3,6,7 tetrahydro 1H, 5H pyrido [3,2,1 — ij] quinolyl, isoclomanyl, chromanyl and the like can be mentioned.
  • 2,3,6,7 tetrahydro-1H, 5H pyrido [3,2,1-ij] quinolyl is used.
  • the “aralkyl” includes the above “lower alkyl” substituted by the above “aryl”.
  • aryl for example, benzyl, phenethyl, 3-phenyl-n-propyl, benzhydryl, naphthylmethyl, 2-naphthylethyl and the like can be mentioned.
  • benzyl, benzhydryl, phenethyl and naphthylmethyl are mentioned.
  • benzyl and benzhydryl are preferred.
  • alkylene refers to a divalent group derived from C 1 to C 5 alkyl. Examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, and pentamethylene.
  • alkenylene means a divalent group derived from C 2 to C 4 alkenyl.
  • vinylene, propenylene, and butenylene are mentioned.
  • arylene means a divalent group derived from the above “aryl”.
  • phenylene, naphthylene and the like can be mentioned.
  • 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene and the like can be mentioned.
  • heteroarylene means a divalent group derived from the following “heteroaryl”. For example, Tiofenzil, Franjyl and the like can be mentioned.
  • heterocyclic diyl means a divalent group derived from the above “non-aromatic heterocyclic ring”.
  • pyrrolidinezil, piperidinezil, and pirazinezil are exemplified. More specifically, 1,4-piperidinediyl and the like can be mentioned.
  • hydroxy lower alkyl means the above “lower alkyl” substituted by hydroxy.
  • hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyshetyl and the like can be mentioned.
  • heteroaryl refers to a 5- to 6-membered monocyclic heteroaromatic containing one or more N, O or S atoms in the ring or a ring obtained by condensing those rings with phenyl.
  • pyrrole, pyrrolyl, pyridyl, chenyl, furyl, benzofuryl, benzothenyl, indolyl and the like can be mentioned.
  • Preferable examples include pyridyl, phenyl, furyl, benzo [b] chenyl, benzo [b] furanyl, and indolyl.
  • lower alkyloxy includes lower alkyloxy wherein the alkyl moiety is the above “lower alkyl”.
  • methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, t-butyloxy and the like can be mentioned.
  • methyloxy, ethyloxy and n-propyloxy are mentioned.
  • the “optionally substituted aryl” in R 1 includes phenyl c 2 to c 4 alkenyl (eg, phenyletenyl), lower alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, isoptyl, t -Butyl), cycloalkyl (for example, cyclopentaninole, cyclohexene ⁇ ⁇ ), halogen (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower alkyloxy (for example, methyloxy, ethyloxy), trihalo lower alkyl (for example, For example, trifluoromethyl, trichloromethyl), nitro, phenyl, naphthyl (for example, 1-naphthyl, 2-naphthyl), phenanthril (for example, 9 fenanthryl), benzo-1,3-dioxolanyl (for example, 4-benz
  • aryl which may be substituted at two or more positions.
  • “optionally substituted aryl” in R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , the G ring, the J ring, and the L ring means a halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine).
  • Alkyl Alkyl
  • lower alkyl eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl
  • lower alkyloxy eg, methyloxy, ethyloxy
  • trihaloalkyl eg, trifluoromethyl
  • alkyloxycarbonyl eg, methyloxy
  • Xycarbonyl eg, methyloxy
  • acyl for example, acetyl
  • aryl which may be substituted at one or more positions by substituted amino (eg, acylamino, methylamino) and the like is included.
  • “optionally substituted aryl” in Y 2 includes halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl) , Lower alkyloxy (eg, methyloxy, ethyloxy), trihaloalkyl (eg, trifluoromethyl), alkyloxycarbonyl (eg, methyloxycarbonyl), acyl (eg, acetyl), amino, and mono.
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • lower alkyl eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl
  • Lower alkyloxy eg, methyloxy, ethyloxy
  • trihaloalkyl eg, trifluoromethyl
  • alkyloxycarbonyl eg, methyloxycarbonyl
  • aryl optionally substituted with disubstituted amino (eg, acylamino, methylamino) and the like, and COR 5 (wherein R 5 is as defined above)
  • R 5 is as defined above
  • aryl may be included. Further, it may be condensed with a non-aromatic hydrocarbon ring condensed with aryl or a non-aromatic hydrocarbon ring condensed with heteroaryl.
  • the "optionally substituted Ararukiru” in R 1, the “lower alkyl” is, in the r "which may be substituted Ariru” in R 1 "and or the"""Substituted or substituted heteroaryl” means one or more substituted one or more.
  • the ⁇ heteroaryl which may be substituted '' in R 1 is the above-mentioned ⁇ optionally substituted aryl '' in the scale 1 which may be substituted by the substituent represented by j "Heteroaryl" is included.
  • “optionally substituted heteroaryl” for Y 2 includes halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl) ), Lower alkyloxy (eg, methyloxy, ethyloxy), trinodoxyalkyl (eg, trifluoromethyl), alkyloxycarbonyl (eg, methyloxycarbonyl), acyl (eg, acetyl), amino, mono also properly disubstituted amino (e.g., Ashiruami Roh, Mechiruamino) wherein the optionally substituted 1 or 2 or more positions with such "Heteroari window", Oyopi ⁇ COR 5 (wherein R 5 is the same as the Significance) includes the above-mentioned "heteroaryl" which may be substituted by.
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, io
  • the “optionally substituted heteroaryl” in R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , the G ring, the J ring, and the L ring means that the carbon atom on the ring is halogen (for example, The above-mentioned “may be substituted by fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower alkyl (for example, methyl, ethyl), lower alkyloxy (for example, methyloxy, ethyloxy), anorecheloxyl-ponyl (for example, methyloxycarbonyl) and the like.
  • Heteroaryl when the hetero atom is a nitrogen atom, the nitrogen atom may be substituted with an optionally substituted lower alkyl, acyl, or the like.
  • the arylene of the “optionally substituted arylene” is the aforementioned “arylene”.
  • the substituents are the same as the substituents shown in the above-mentioned ⁇ R 2 , R 3 , RR 5 , G-ring, J-ring, and L-ring ⁇ optionally substituted aryl '''' It is.
  • 1,4-phenylene and 2-hydroxy-1,4-phenylene can be mentioned.
  • 1,4-fudylene is used.
  • the substituent of “optionally substituted heteroaryl” is the same as the above! "R 2, R 3, R 4, R 5, G ring, the same as the substituents shown in the" optionally substituted Ariru "" in J ring, and L ring.
  • 2,5-thiofenzil is used.
  • the “optionally substituted arylcarbonyl” means a carbonyl which may be substituted with the aforementioned “optionally substituted aryl”.
  • the substituent in the “optionally substituted lower alkyl”, the “optionally substituted cycloalkyl”, and the “optionally substituted cycloalkenyl” may be a lower alkyloxy And lower alkyloxycarbonyl, carboxy, monoalkyl-substituted amino, dialkyl-substituted amino and the like.
  • the “optionally substituted lower alkyloxy” means the above-mentioned “lower alkyloxy” which may have a substituent in the “optionally substituted lower alkyl”.
  • acyl includes an aralkylcarbonyl in which the alkyl moiety is the “lower alkyl” or an arylcarbonyl in which the aryl moiety is the “aryl”.
  • the aryl moiety of "arylcarbonyl” may be substituted with lower alkyl, halogen and the like.
  • acetyl, propionyl, benzoyl, toluoyl and the like can be mentioned.
  • the “amino which may be substituted” includes amino which may be substituted at one or two positions by the above “lower alkyl”, the above “aralkyl”, the above “asil” and the like. I do.
  • the pyrrolidine derivative used as a therapeutic or prophylactic agent for arrhythmia of the present invention can be synthesized in the same manner as described in WO97 / 05135 and WO98 / 33797.
  • solvate includes, for example, solvates with organic solvents, hydrates, and the like. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules.
  • the compound of the present invention includes a pharmacologically acceptable salt or a hydrate thereof.
  • a pharmacologically acceptable salt or a hydrate thereof for example, alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), ammonium, salts with organic bases and amino acids, or inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid) , Phosphoric acid, sulfuric acid, etc.), and salts with organic acids (acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.). These salts can be formed by a commonly used method.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention that has a chemically or metabolically degradable group and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
  • Methods for selecting and preparing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
  • the compound of the present invention has a carboxyl group
  • an ester derivative produced by reacting an appropriate acidic compound with an appropriate alcohol Prodrugs such as amide derivatives produced by reacting a compound with an appropriate amine are exemplified.
  • esters as prodrugs include methinolestaine, ethinorestaine, n-propylestaine, isopropylester, n-petinorestaine, isobutinorestaine, tert butinore Estenolle, morpholinoethyl estenolle, N, N getyldalicol amide ester and the like.
  • a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting a compound having a hydroxyl group with a suitable acyl halide or a suitable acid anhydride is exemplified. .
  • Preferred acyloxy as a prodrug include: one COC 2 H 5 , one OCO (t-Bu), one OCOC 15 H 3 or one CO (m-COON a -P h), —OC ⁇ CH 2 CH 2 C OON a, one OCOCH (NH 2 ) CH 3 , one OCOCH 2 N (CH 3 ) 2 and the like.
  • a prodrug such as an amide derivative produced by reacting the compound having an amino group with a suitable acid halide or a suitable mixed acid anhydride is used. Is exemplified. Is a particularly preferred amino-de as a pro drag, NH CO (CH 2) 2 0 CH 3, - NHCO CH (NH 2) CH 3 and the like.
  • the compounds of the present invention are not limited to specific isomers, but include all possible isomers and racemates.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered to humans for the treatment or prevention of arrhythmia, it is administered orally as powders, granules, tablets, capsules, pills, liquids, etc. Can be administered parenterally as injections, suppositories, transdermal absorbers, inhalants and the like. An effective amount of the compound may be mixed with excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, and other pharmaceutical additives as necessary to produce a pharmaceutical formulation. it can. In the case of injections, they should be sterilized with a suitable carrier to produce the preparation.
  • Dosage will also vary depending on disease state, route of administration, age or weight of patient, and will ultimately be at the discretion of a physician, but if administered orally to adults, is usually 1 to 1 100 mg / kg / day, preferably 10 to 50 mg / kg / day, when administered parenterally, usually 0.1 to 10 mgZkgZ day, preferably 1 to 5 mg / kg / day I do. This may be administered once or in several divided doses.
  • Wistar rats are used as experimental animals. Anesthesia of animals is performed by administering 30 mg / kg to 60 mg / kg, preferably 40 mg / kg of pentobarbital sodium (preferably intraperitoneally). A force table is placed in the jugular vein to secure the route of drug administration. Electrocardiograms will be recorded in lead II during ischemia and after reperfusion. Open the chest under mechanical ventilation and ligate the left coronary artery with a silicon tube for 3-5 minutes, preferably 3 minutes. Reperfusion is performed by cutting the ligature. The total onset time of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation during 5 to 30 minutes, preferably 10 minutes of reperfusion is quantified and evaluated.
  • test compound is dissolved in a solvent consisting of 10% DMSO, 10% ethanol, 30% polyethylene glycol, 50% distilled water, etc., and further adjusted to a final concentration of 0 to 1%, preferably 0.5%.
  • a solvent consisting of 10% DMSO, 10% ethanol, 30% polyethylene glycol, 50% distilled water, etc.
  • final concentration 0 to 1%, preferably 0.5%.
  • HM P A Hexametinole phosphonorea K
  • N-Boc-cis-4-hydroxy-L-proline methyl ester (1) (70,0 g, 285.5 mmol) in THF (600 ml) was treated with methanesulfonyl chloride (24.3 ml, 314.1 mmol).
  • methanesulfonyl chloride (24.3 ml, 314.1 mmol).
  • triethylamine (43.8 ml, 314.1 mmol) were added with stirring under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 0.5 hour.
  • Ethyl acetate (500 ml) was added to the reaction solution, washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Triethylamine (0.4 mL) and methanesulfonyl chloride (0.4 mL) were added dropwise to a solution of 1.15 g (4.69 mmol) of alcohol (l) in toluene (10 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes.
  • the reaction solution was poured into water and extracted twice with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried over magnesium sulfate.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the 4-position OMs form.
  • reaction solution was poured into water, extracted twice with ethyl acetate, and the organic layer was washed with 0.8N hydrochloric acid, 0.7N aqueous sodium carbonate solution and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. did. The residue was crystallized from ethyl acetate-n-hexane to obtain the desired product (8) (1.27 g, 53.8%).
  • alcohol (9) was obtained in the same manner as in the synthesis of alcohol (5) in Example 1.
  • the obtained alcohol (9) was not purified, and an azide (10) was obtained in the same manner as in the synthesis of the azide (6) in Example 1.
  • compound (C-1) was obtained in the same manner as in the method A-2 of WO / 983339, compound (C-12) was obtained in the same manner as the method A-13, and B-1 Compound in the same manner as
  • 1-palmitoyl-1-["C] -arachidonol-n-sn-glycero-3-phosphocholine was used as a substrate, which was mixed with sn-1,2-dioleoylglycerol in the reaction mixture. Adjust the ribosomes (base solution) at a molar ratio of 2: 1 to 2.5 ⁇ and 1.25 ⁇ .
  • the reaction solution is 50 mM HEPES buffer (pH 7.5), ImM chloride, 150 mM NaCl. Lithium, 0.1 mg / ml bovine serum albumin, 1.7 mM dithiotolitol, to which the compound of the present invention and a substrate solution are added.
  • the drug was administered once intravenously 30 minutes before reperfusion, followed by continuous infusion for 40 minutes.
  • a mixed solution of DMSO: ethanol: polyethylene glycol 300: 1% sodium hydrogen carbonate aqueous solution-10: 10: 30: 50 (volume ratio) was administered.
  • the chest was opened under artificial respiration, and the left coronary artery was ligated together with a silicon tube for 3 minutes.
  • Reperfusion was performed by cutting the ligature. The total onset time of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation during 10 minutes of reperfusion was quantified and evaluated.
  • Tablets are manufactured using the following ingredients
  • Tablets containing 60 mg of the active ingredient are prepared as follows:
  • Active ingredient 60 mg Starch 45 5 mg Microcrystalline cellulose 35 mg Polybutylpyrrolidone (10% solution in water) 4 mg Sodium carboxymethyl starch 4.5 mg Magnesium stearate 0.5 mg talc 1 mg Total 150 mg activity and product, starch, and cellulose are sifted through a No. 45 mesh U.S. sieve and mixed well.
  • the aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone is mixed with the obtained powder, and the mixture is passed through a No. 14 mesh U.S. sieve.
  • the granules thus obtained are dried at 50 ° C and passed through a No. 18 mesh U.S. sieve.
  • 60 Mesh U.S. Mesh U.S.S.filtered sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc are added to the granules, mixed, and compressed with a tablet machine. A tablet weighing 150 mg is obtained.
  • Capsules containing 80 mg of the active ingredient are prepared as follows:
  • Suppositories containing 2 25 mg of active ingredient are prepared as follows:
  • the active ingredient is passed through a No. 60 mesh U.S. sieve and suspended in the saturated fatty acid glyceride previously heated to the minimum necessary and melted. The mixture is then cooled in an apparent 2 g mold.
  • a suspension containing 50 mg of the active ingredient is prepared as follows:
  • the active ingredient is sifted through a No. 45 mesh U.S. sieve and mixed with sodium carboxymethylcellulose and a syrup to a smooth paste.
  • the benzoic acid solution and flavor are diluted with some of the water and added with stirring. Then add enough water to make up the required volume.
  • An intravenous formulation is prepared as follows: 100 mg of active ingredient 100 mg of saturated fatty acid glyceride The solution of the above ingredient is usually administered intravenously to a patient at a rate of 1 ml per minute.
  • the lyophilized formulation (1 vial) is manufactured as follows:
  • Active ingredient 127 mg Sodium citrate dihydrate 36 mg Mannitol 180 mg Dissolve the above ingredients in water to give an injection with an active ingredient concentration of 1 Omg / g I do.
  • the first freezing step is performed at 140 ° C for 3 hours
  • the heat treatment step is performed at 10 ° C for 10 hours
  • the refreezing step is performed at 140 ° C for 3 hours.
  • the first drying step is performed at 0 ° C and 1 OPa for 60 hours
  • the second drying step is performed at 60 ° C and 4 Pa for 5 hours.
  • a freeze-dried preparation can be obtained.
  • the c PLA 2 inhibitors and found that it is possible to use as the arrhythmia therapeutic or prophylactic agent.

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Description

明細書 不整脈の治療または予防剤
技術分野
本発明は、 c P LA2 (細胞質型 P LA2) 阻害剤を有効成分と して含有する不 整脈の治療または予防剤に関する。 背景技術
不整脈は、 チャネル遺伝子の異常または後天的な病態などによるイオンチヤネ ルの機能異常および構造や発現変化をきたすチャネルのリモデリングが原因とな つて生じる疾患である。 現在、 不整脈の治療剤と しては、 局所麻酔剤 （例えば、 リ ドカイン等） 、 ）3受容体遮断薬 （例えば、 プロブラノロ一ル等） 、 カルシウム 拮抗剤 （例えば、 ベラパミル等） が使用されており、 N aチャネル阻害剤、 C a チャネル阻害剤、 N a 一 H交換阻害剤等が有効であることが知られている。
リゾリン脂質が不整脈を引き起こす可能性を有すること力 S、 Coron. Artery Dis. 8， 19-27 (1997)に記載されているが、 c P L A2阻害剤に関しての記載はない。
c P L A 2阻害剤と しては、 ィン ドール誘導体 （WO 9 8 / 0 8 8 1 8 ) 、 ベ ンゼン誘導体 （E P 5 4 4 4 8 8、 特開平 5— 2 8 6 8 5 2 ) 、 ト リフルォロメ チルケ トン誘導体 （特開平 9 - 2 6 8 1 5 3 ) 、 ァザスピロ誘導体 （特開平 9一 1 1 0 8 3 5) 、 ピ リジン誘導体 （WO 9 7Z0 5 1 3 5、 WO 9 8 / 3 3 7 9 7) 等が知られているが、 不整脈の治療または予防に有効であることを具体的 に 教
発明の開示
本発明は、 c P LA2阻害剤を有効成分と して含有する不整脈の治療または予 防剤を提供する。
本発明は、 I ) C P LA2阻害剤を有効成分と して含有する不整脈の治療また は予防剤、 に関する。
また、 詳細には以下の I I ) 〜V I I I ) に関する。
I I ) 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 1は水素原子、 低級アルキル、 置換されていてもよいァリール、 非芳 香族炭化水素環もしくは非芳香族複素環と縮合しているァリール、 置換されてい てもよぃァラルキル、 置換されていてもよいァリールカルボニル、 または置換さ れていてもよいへテロアリーノレ ； Zは一 S—、 一 S O 、 一 O 、 一 O CH2—、 — CONH—、 — CONH CH2—、 - N ( R 1 6 ) - (式中、 R 1 6は水素原子、 低級アルキル、 C3〜C 8シクロアルキル低級アルキル、 またはァラルキル） 、 ま たは単結合 ；
X 1は— （CH2) q— CO— (式中、 qは 0〜 3の整数） 、 ― （CH2) r - C O - N (R 1 7 ) （式中、 R 1 7は水素原子または低級アルキル、 rは 0〜 3の 整数） 、 一 CH2 NH S 02—、 - (C H 2) s - N ( R 1 8) — C O— (式中、 R 1 8は水素原子または低級アルキル、 sは 0〜 3の整数） 、 CH2 NHCO CH 20—、 - C H 2 N (R 1 9) COCH = CH- (式中、 R 1 9は水素原子または低 級アルキル） 、 一 CH2 NH C S—、 一 CH20—、 一 O CH2 、 一 CH 2 O C H2—、 — CH 2 N (R 2 °) - CH2 - (式中、 R 2。は水素原子、 低級アルキ ル、 またはァシル） 、 アルキレン、 アルケニレン、 または単結合 ；
X 2は置換されていてもよいァリーレン、 置換されていてもよいへテロアリーレ ン、 複素環ジィル、 c≡c一、 または単結合 ； X 3はアルキレン、 アルケニレン、 または単結合 ；
A、 B、 および Eは、 それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子 ；
Dは水素原子またはヒ ドロキシ低級アルキル ；
Yリま— （CH2) mC O—、 - ( C H 2 ) mCONH—、 - ( C H 2 ) mC S N H—、 一 ( C H 2 ) m S〇2 —、 一 ( C H 2 ) mCOO―、 一 ( C H 2 ) n N H C O—、 一 (CH2) n NH S 02 —、 または単結合、 mは 0〜 3の整数、 nは 1〜 3の整数 ；
Y2は水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていてもよい低 級ァルケニル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいシ ク ロアルケニル、 置換されていてもよいァリ一ル、 置換されていてもよいァラル キル、 置換されていてもよいへテロアリール、 または置換されていてもよいアミ ノ '·
破線 （- --) は結合の存在または不存在を示し ；
波線 （〜） は Dが Eに対してシスまたはトランスの関係にあることを示す] で表 わされる化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはその製薬上許容される塩、 または それらの水和物を有効成分と して含有する不整脈の治療または予防剤。
I I I ) 一般式 （ I I ) ：
Figure imgf000005_0001
[式中、 R 1、 X 1、 X 2、 X D、 Y 1 , 破線 （- --) 、 波線 （〜） は前記と同意 義 ；
Figure imgf000006_0001
(R2および R3は、 ともに水素原子、 または一方が置換されていてもよいァリー ル、 置換されていてもよいへテロア リール、 も しく は置換されていてもよいシク 口アルキル、 他方が水素原子もしくは低級アルキル ； R 4、 R 5、 G環、 J環、 お よび L環はそれぞれ独立して置換されていてもよぃァリール、 置換されていても よいへテロアリール、 置換されていてもよいシクロアルキル、 またはシクロアル ケニル；破線 （- --) は結合の存在または不存在を示し； pは 0〜 2の整数を示す） で表わされる基] で表わされる化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしく はその製薬上 許容される塩、 またはそれらの水和物を有効成分と して含有する不整脈の治療ま たは予防剤。
I V) 一般式 （ I I I ) ：
Figure imgf000006_0002
(式中、 R 1 Z、 X 1、 X 2、 X 3、 Y3、 Β、 および波線 （〜） は前記と同意義） で表わされる化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはその製薬上許容される塩、 ま たはそれらの水和物を有効成分と して含有する I I I ) 記載の不整脈の治療また は予防剤。
V) 一般式 （ I V) ：
(IV)
Figure imgf000006_0003
(式中、 R 1 Z、 X 1、 X 2、 X 3、 Y3、 B、 および波線 （〜） は前記と同意義） で表わされる化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはその製薬上許容される塩、 ま たはそれらの水和物を有効成分と して含有する I I I ) 記載の不整脈の治療また は予防剤。
V I ) —般式 （V) ：
Figure imgf000007_0001
(式中、 R 1、 Z、 R 1 X Y B、 および波線 （〜） は前記と同意義） で 表わされる化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはその製薬上許容される塩、 また はそれらの水和物を有効成分と して含有する I I I ) 記載の不整脈の治療または 予防剤。
V I I ) Zがー S—または一 N (R 1 6) 一 （式中、 R 1 6は前記と同意義） 、 X 3 が単結合、 R 1が置換されていてもよいァラルキル、 Y3が式 ：
Figure imgf000007_0002
(式中、 R 5は置換されていてもよいァリール） である化合物、 そのプロ ドラッ グ、 もしくはその製薬上許容される塩、 またはそれらの水和物を有効成分と して 含有する I I I ) 〜V I ) のいずれかに記載の不整脈の治療または予防剤。
V I I I ) 不整脈が虚血再灌流後に生じる不整脈である I ) 〜V I I ) のいず れかに記載の不整脈の治療または予防剤。
I X) 不整脈を治療するための医薬を製造するための I ) 記載の c P L A2阻害 剤または I I ) 〜V I I ) のいずれかに記載の化合物の使用。 X) I ) 記載の c P L A 2阻害剤または I I ) V I I ) のいずれかに記載の化 合物の治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、 哺乳動 物の不整脈を治療する方法。
本明細書中、 「ハロゲン」 とはフッ素、 塩素、 臭素、 またはヨウ素を意味する。 本明細書中、 「低級アルキル」 とは、 直鎖状または分枝状の C t C 。アルキ ルを包含する。好ましくは直鎖状または分枝状の C i C eアルキルが挙げられる。 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチ ソレ、 s e c —プチノレ、 t —ブチノレ、 n—ペンチノレ、 イソペンチノレ、 n—へキシノレ、 n プチル、 n—ォクチル、 n—ノニル、 n—デシル、 （ 2， 6—ジメチルへ プタン） 一 4ーィル等が挙げられる。
R 1 , R 2、 R 3、 R 1 7 、 R 1 8、 R 1 9、 および R 2。における 「低級アルキル」 と しては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 （ 2， 6—ジメチル ヘプタン） 一 4一ィルが好ましい。 特に、 メチルが好ましい。
R 1 6における 「低級アルキル」 と しては、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 ィ ソプチル、 イソペンチルが好ましい。 好ましくは、 イソプロピル、 イソブチル、 ィソペンチルが挙げられる。
R 1 6における 「 C 3 C 8シクロアルキル低級アルキル」 とは、 C 3 C 8シク ロアノレキノレ （例えば、 シクロプロピノレ、 シクロペンチノレ、 シクロブチル、 シクロ へキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル） で置換された前記 「低級アルキル」 を意味する。 例えば、 シクロプロピルメチル、 シクロブチルメチル、 シクロペン チルメチル、 シク口へキシルメチルが挙げられる。
本明細書中、 「シクロアルキル」 とは、 C 3 C 7シクロアルキルを包含する。 例えばシクロプロピ ^、 シクロプチ Λ シクロペンチ ^、 シクロへキシル、 シク 口へプチルが挙げられる。 好ましくは、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シク 口へプチルが挙げられる。 特に、 シクロペンチル、 シクロへキシルが好ましい。 本明細書中、 「シクロアルケニル」 とは、 環内に不飽和結合を 1個有する C 3 〜 C 7シクロアルケニルを包含する。 例えばシクロプロぺニル、 シクロペンタジ ェニル、 シクロへキセニル等が挙げられる。 好ましくは、 シクロへキセニルが挙 げられる。
本明細書中、 「非芳香族複素環」 とは、 任意に選ばれる、 酸素原子、 硫黄原子 又は窒素原子を環内に 1個以上含む非芳香族の 5 〜 7員環またはそれらが 2個以 上縮合した環を包含する。 例えば、 ピロ リジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 オタ タヒ ドロキノ リ ン、 テ トラヒ ドロフラン、 テ トラヒ ドロピラン等が挙げられる。 本明細書中、 「ァリール」 とは、 単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素基、 または該単環状芳香族炭化水素が 2個以上連続して存在する基を包含する。 例え ば、 フエニル、 1 ナフチル、 2—ナフチル、 ビフエ二リル、 インデニル、 2— p テノレフエニリノレ、 2— m テノレフエユリノレ、 2— o テノレフエニリノレ、 アン ト リル、 フエナン ト リル等が挙げられる。 好ま しく は、 フエニル、 1 ナフチル、 2—ナフチル、 アン ト リル、 フエナン ト リル、 2 ビフエ二リル、 3 ビフエ二 リル、 4 ビフエ二リル、 2— p テルフエニリノレ、 2— m テルフエ二リル、 2— o テルフエ二リルが挙げられる。
本明細書中、 「非芳香族炭化水素環と縮合しているァリール」 とは、 前記 「シ クロアルキル」 と縮合したフエニル、 1 ナフチル、 および 2—ナフチルを包含 する。 例えば、 ィンダニル、 1 ， 2 ， 3 ， 4ーテ トラヒ ドロナフチル、 ァセナフ チル等が挙げられる。 好ましくは、 インダニル、 1 , 2 ， 3 ， 4ーテ トラヒ ドロ ナフチルが挙げられる。
本明細書中、 「非芳香族複素環と縮合しているァリール」 とは、 前記 「非芳香 族複素環」 と縮合したフエニル、 1 ナフチル、 および 2—ナフチルを包含する。 例えば、 'イン ドリル、 イ ソイン ドリル、 2 ， 3 , 6 ， 7 テ トラヒ ドロ 1 H ， 5 H ピリ ド [ 3 , 2 , 1 — i j ] キノ リル、 イソク ロマニル、 クロマニル等が 挙げられる。 好ましくは、 2 ， 3 ， 6 ， 7 テ トラヒ ドロ一 1 H , 5 H ピリ ド [ 3 ， 2 ， 1 — i j ] キノ リルが挙げられる。 本明細書中、 「ァラルキル」 とは、 前記 「低級アルキル」 に前記 「ァリール」 が置換したものを包含する。 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 3—フエニル— n 一プロピル、 ベンズヒ ドリル、 ナフチルメチル、 2—ナフチルェチル等が挙げら れる。 好ま しく は、 ベンジル、 ベンズヒ ドリル、 フエネチル、 ナフチルメチルが 挙げられる。 特に、 ベンジル、 ベンズヒ ドリルが好ま しい。
本明細書中、 「アルキレン」 とは、 C 1〜 C 5アルキルから導かれる 2価の基を 意味する。 例えば、 メチレン、 エチレン、 ト リ メチレン、 テ トラメチレン、 ペン タメチレンが挙げられる。
本明細書中、 「ァルケ二レン」 とは、 C 2〜C 4アルケニルから導かれる 2価の 基を意味する。 例えば、 ビニレン、 プロぺニレン、 ブテニレンが挙げられる。 本明細書中、 「ァリーレン」 とは、 前記 「ァリール」 から導かれる 2価の基を 意味する。 例えば、 フエ二レン、 ナフチレン等が挙げられる。 さらに詳しくは、 1 , 2 —フエ二レン、 1， 3 —フエ二レン、 1 , 4 一フエ二レン等が挙げられる。 本明細書中、 「ヘテロァリーレン」 とは、 下記 「ヘテロァリール」 から導かれ る 2価の基を意味する。 例えば、 チォフェンジィル、 フランジィル等が挙げられ る。 さらに詳しくは、 2 , 5—チォフェンジィル、 2， 5 —フランジィル等が挙 げられる。 - 本明細書中、 「複素環ジィル」 とは、 前記 「非芳香族複素環」 から導かれる 2 価の基を意味する。 例えば、 ピロリジンジィル、 ピぺリジンジィル、 ピぺラジン ジィルが挙げられる。 さらに詳しくは、 1， 4ーピペリジンジィル等が挙げられ る。
本明細書中、 「ヒ ドロキシ低級アルキル」 とは、 前記 「低級アルキル」 にヒ ド 口キシが置換したものを意味する。 例えば、 ヒ ドロキシメチル、 1 ーヒ ドロキシ ェチル、 2—ヒ ドロキシェチル等が挙げられる。
本明細書中、 「ヘテロァリール」 とは、 5〜6員環で N、 Oまたは S原子を環 内に 1個以上含む単環のへテロ芳香族またはそれらの環がフエ二ルと縮合した環 を意味する。 例えば、 ピロール、 ピロ リル、 ピリジル、 チェニル、 フ リル、 ベン ゾフリル、 ベンゾチェニル、 イ ン ドリル等が挙げられる。 好ましくは、 ピリジル、 チェニル、 フリル、 ベンゾ [ b ] チェニル、 ベンゾ [ b ] フラニル、 インドリル が挙げられる。
本明細書中、 「低級アルキルォキシ」 とは、 アルキル部分が前記 「低級アルキ ル」 である低級アルキルォキシを包含する。 例えば、 メチルォキシ、 ェチルォキ シ、 n プロピルォキシ、 イソプロピルォキシ、 n—ブチルォキシ、 イソプチル ォキシ、 s e c プチルォキシ、 t ブチルォキシ等が挙げられる。 好ましくは、 メチルォキシ、 ェチルォキシ、 n プロピルォキシが挙げられる。
本明細書中、 R 1における 「置換されていてもよいァリール」 とは、 フエニル c 2〜c 4アルケニル （例えば、 フエ二ルェテニル） 、 低級アルキル （例えば、 メ チル、 ェチル、 イソプロピル、 イソプチル、 t ーブチル） 、 シクロアルキル （例 えば、 シクロペンタニノレ、 シクロへキセニ Λ^) 、 ハロゲン （例えば、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素） 、 低級アルキルォキシ （例えば、 メチルォキシ、 ェチルォキ シ） 、 ト リハロ低級アルキル （例えば、 ト リフルォロメチル、 ト リクロロメチル） 、 ニトロ、 フ-ニル、 ナフチル （例えば、 1 ナフチル、 2—ナフチル） 、 フエナ ンスリル （例えば、 9 フエナンス リル） 、 ベンゾー 1 ， 3—ジォキソラニル （例 えば、 4 ベンゾ一 1 , 3 ジォキソラニル、 5 ベンゾ一 1 , 3 ジォキソラ ニル） 、 ヘテロァリール （例えば、 3 ピリジル、 3 チェニル、 2 —べンゾチ ェニル） 、 ァラルキル （例えば、 ベンジル、 フエネチル） 、 ァリールォキシ （例 えば、 フエニルォキシ） 、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノあるいはジ置換アミノ （例 えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 フエニルァミノ、 Ν メチル Ν フ ェニルァミノ、 Ν メチルー Ν ベンジルァミノ） 、 前記 「低級アルキル」 で置 換されていてもよいピペラジニル （例えば、 4ーメチルビペラジニル） 等で 1ま たは 2個所以上置換されていてもよい前記 「ァリール」 を包含する。 例えば、 フ ェニノレ、 2 ビフエ二ノレ、 3 ビフエ二ノレ、 4 ビフエ二ノレ、 1 ナフチノレ、 2 一ナフチノレ、 2— p —テノレフエ二ノレ、 2— m—テノレフエ二ノレ、 2— o —テノレフエ ニル、 2—イソプロピルフエ二ノレ、 2— t —ブチルフエニル、 2 —イ ソプチルフ ェニノレ、 2 —シク ロペンチノレフエ二ノレ、 2 —プ'ロモフエ二ノレ、 3 —ブ、ロモフエ二 ル、 2 —ョ一 ドフエニル、 2— ( 4—ベンゾー 1 ， 3—ジォキソラニル） フエ二 ル、 2— ( 5—ベンゾ一 1， 3 —ジォキソラニル） フエニル、 2 —フエノキシフ ェニノレ、 2—べンジノレフエ二ノレ、 2 - ( 3 —ピリ ジノレ） フエ二ノレ、 3 —ジメチノレ ァ ミ ノ フエ二ノレ、 3—ジェチノレアミ ノ フエ二ノレ、 3 —フエニノレア ミ ノ フエ二ノレ、 3 - ( N —メ チノレー N —フエニノレア ミ ノ） フエ二ノレ、 2— ( 1 —ナフチノレ） フエ 二ノレ、 2— ( 2—ナフチノレ） フ エ 二ノレ、 3— （ 1 一ナフチノレ） フ エ 二ノレ、 3— ( 2 一ナフチノレ） フエ二ノレ、 4 一 （ェテ二ノレフエ二ノレ） フエ二ノレ、 2—プ-口モー 6— イ ソプロ ピノレフェニノレ、 2 —イ ソプロ ピノレー 6 —フエニノレー フエ二ノレ、 2 —イ ソ プロピノレー 6— ( 1 —ナフチノレ） フエ二ノレ、 2 —ブロモ一 6 —ニ トロフエ二ノレ、 2—メチノレオキシ一 6— ( 1 —ナフチノレ） フエ二ノレ、 2 ' —メチノレ一 2 —ビフエ 二ノレ、 2 ' —イ ソプロ ピノレー 2 — ビフエ二ノレ、 2 ， 一メ チノレオキシ一 2 — ビフエ ニル、 3 ' —メチノレ一 2 — ビフエ二ノレ、 3 ' — ト リ フノレオロメチノレ一 2 — ビフエ 二ノレ、 3 ' 一二 トロー 2 —ビフエ二ノレ、 3 ' —メチノレオキシ一 2 —ビフエ二ノレ、 3 ， 一ェチノレオキシー 2 — ビフエ二ノレ、 3 ' — ヒ ドロキシ一 2 — ビフエ二ノレ、 3 ーメ チノレオキシー 2 — ビフエ二ノレ、 6 —フエ二ノレ一 2 —ナフチノレ、 1 —ブロモー 6 —フエ二ノレ一 2 —ナフチノレ、 1 , 6 —ジフエ二ノレ一 2 —ナフチノレ、 4 一フエ二 ルー 1 一ナフチル、 2— ( 4 —メチルビペラジニル） フエニル等が挙げられる。 本明細書中、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 G環、 J環、 および L環における 「置換 されていてもよいァリール」 とは、 ハロゲン （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ 素） 、 低級アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イ ソプロピル） 、 低級アルキルォキシ （例えば、 メチルォキシ、 ェチルォキシ） 、 ト リハロアルキ ル （例えば、 ト リ フルォロメチル） 、 アルキルォキシカルボニル （例えば、 メチ ルォキシカルボニル） 、 ァシル （例えば、 ァセチル） 、 ァミ ノ、 モノ も しく はジ 置換アミノ （例えば、 ァシルァミ ノ、 メチルァミノ） 等で 1 または 2個所以上置 換されていてもよい前記 「ァリール」 を包含する。
本明細書中、 Y 2における 「置換されていてもよいァリール」 とは、 ハロゲン (例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 低級アルキル （例えば、 メチル、 ェチ ル、 n—プロピル、 イ ソプロピル） 、 低級アルキルォキシ （例えば、 メチルォキ シ、 ェチルォキシ） 、 ト リハロアルキル （例えば、 ト リ フルォロメチル） 、 アル キルォキシカルボニル （例えば、 メチルォキシカルボニル） 、 ァシル （例えば、 ァセチル） 、 ァミ ノ、 モノ も しく はジ置換アミ ノ （例えば、 ァシルァミ ノ、 メチ ルァミノ） 等で 1または 2個所以上置換されていてもよい前記 「ァリール」 、 お よび C O R 5 (式中 R 5は前記と同意義） で置換されていてもよい前記 「ァリー ル」 を包含する。 さらに、 ァリールと縮合した非芳香族炭化水素環またはへテロ ァリ一ルと縮合した非芳香族炭化水素環と縮合していてもよい。
本明細書中、 R 1における 「置換されていてもよいァラルキル」 とは、 前記 「低 級アルキル」 が、 前記 r R 1における 「置換されていてもよいァリール」 」 およ び または前記 における 「置換されていてもよいへテロアリール」 」 で 1 または 2個所以上置換したものを意味する。 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 2 ービフエニノレメチノレ、 3 ビフエニノレメチノレ、 4 ビフエニノレメチノレ、 1 ナフ チルメチル、 2—ナフチルメチル、 2— p —テルフエニルメチル、 2 —m—テル フエニルメチル、 2— o テルフエニルメチル、 ジフエニルメチル、 2 —イ ソプ 口ピルフエニルメチル、 2— t ブチルフエニルメチル、 2—イ ソブチルフエ二 ノレメチノレ、 2 シク ロペンチノレフエニノレメチノレ、 2 ブロモフエニノレメチノレ、 3 —ブロモフエニルメチル、 2 ョ一 ドフエニルメチル、 2 — ( 4—ベンゾ一 1 , 3 ジォキソラニル） フエニノレメチル、 2 - ( 5—べンゾー 1 ， 3 ジォキソラ ニル） フエニノレメチノレ、 2—フエノ キシフエニルメチル、 2—べンジルフエニル メチル、 2—フエネチルメチル、 2 （ 3—チェニル） フエ二ルメチノレ、 2 — ( 2 —ベンゾチェニル） フエニルメチル、 2 — （ 3 ピリ ジノレ） フエニノレメチノレ、 3 ージメチルァミ ノ フエニルメチル、 3—ジェチノレアミ ノ フエニルメチル、 3—フ ェニルァミ ノ フエニルメチル、 3— ( N メチル N—フエニルァミ ノ） フエ二 ルメチル、 2— （ 1 —ナフチル） フエニルメチル、 2— （ 2—ナフチル） フエ二 ノレメチノレ、 3— ( 1 ナフチル） フエニルメチル、 3— ( 2—ナフチル） フエ二 ノレメチノレ、 2— ( 9—フエナンス リノレ） フエニノレメチノレ、 4— (ェテ二ノレフエ二 ノレ） フエニルメチル、 2—ブロモー 6—イ ソプロ ピノレフェニルメチノレ、 2—イ ソ プロピル一 6—フエ二ノレ一フエニノレメチノレ、 2—イ ソプロピノレー 6— ( 1 —ナフ チノレ） フエニノレメチノレ、 2—ブロモ一 6— 二 トロフエニルメチル、 2—メチノレオ キシー 6— （ 1 —ナフチノレ） フエニノレメチノレ、 2 ' —メチノレ一 2 ビフエニノレメ チル、 2 ' —イ ソプロ ピル一 2—ビフエニルメチル、 2 ' 一メチルォキシ一 2— ビフエニノレメチノレ、 3 ' ーメチノレ一 2—ビフエニノレメチノレ、 4 ' —フノレオロー 2 —ビフエニノレメチノレ、 3 ' — ト リ フノレオロメチノレ一 2 ビフエニノレメチノレ、 3 ' 一 二 トロー 2—ビフエニノレメチノレ、 3 ' ーメチノレオキシ一 2—ビフエニノレメチノレ、 3 ' — ェチノレオキシ一 2—ビフエニノレメチノレ、 3 ' ーヒ ドロキシー 2—ビフエ二 ルメチル、 3—メチルォキシ一 2—ビフエニルメ 'チノレ、 6—フエニノレー 2—ナフ チノレメチノレ、 1 ーブロモー 6—フエ二ノレ一 2—ナフチノレメチノレ、 1， 6—ジフエ ニノレー 2—ナフチノレメチノレ、 4一フエ二ノレ一 1 —ナフチノレメチノレ、 1 —フエ二ノレ — 2—ナフチルメチル、 1 —フエ二ノレフエ二ルメチノレ、 2—フエ二ノレフエニノレメ チル、 2， 6—ジフエニルフエニルメチル、 1 , 1 —ジ （4—メチルォキシフエ ニル） フエニルメチル、 1 , 1 ージ （ 3—フルオロフェニル） フエニルメチル、 1， 1—ジフ エ 二ノレ （ 3， 5—ジフノレオロフェ ニノレ） メチノレ、 1， 1 —ジフ エ 二 ノレ （ 3， 5—ジメチルフエニル） メチル、 1 , 1 ージ （ 3—メチルフエニル） フ ェニルメチノレ、 トシノレ、 1 , 1 ージフエ二ノレ （ 4—メチノレオキシフエ二ノレ） メチ ル、 1 , 1 —ジフエ二ル （4—メチノレフエニル） メチル、 1 , 1， 1 — ト リ （4 一フルオロフェニル） メチル、 1 , 1 —ジフエニル （ 2—メチルフエニル） メチ ノレ、 1， 1 —ジフ エ ニル （ 3—メチルフ エ ニル） メチノレ、 1 , 1， 1 — ト リ （4 —ク ロ口 フエ二ノレ） メチノレ、 1 , 1 —ジフエ二ノレ （ 3 —イ ソプロピノレフェニル） メチノレ、 1 , 1 ージフエ二ノレ （ 2—チェ二ノレ） メチノレ、 1 , 1 ージフエ二ノレ （ 2 —フノレオロフェニノレ） メチノレ、 1， 1 ージフエ二ノレ （ 3 —フノレオロフェニノレ） メ チル、 1， 1 ージフエニル （ 4 一フルオロフェニル） メチル、 等が挙げられる。 本明細書中、 R 1における 「置換されていてもよいへテロアリール」 とは、 前 記 「尺 1における 「置換されていてもよいァリール」 j で示した置換基によって 置換されていてもよい前記 「ヘテロァリール」 を包含する。
本明細書中、 Y 2における 「置換されていてもよいへテロアリール」 とは、 ハ ロゲン （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 低級アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n —プロピル、 イ ソプロ ピル） 、 低級アルキルォキシ （例えば、 メチル ォキシ、 ェチルォキシ） 、 ト リ ノヽロアルキル （例えば、 ト リ フルォロメチル） 、 アルキルォキシカルボニル （例えば、 メチルォキシカルボニル） 、 ァシル （例え ば、 ァセチル） 、 ァミ ノ、 モノ も しく はジ置換アミ ノ （例えば、 ァシルァミ ノ、 メチルァミノ） 等で 1または 2個所以上置換されていてもよい前記 「ヘテロァリ ール」 、 およぴー C O R 5 (式中 R 5は前記と同意義） で置換されていてもよい前 記 「ヘテロァリール」 を包含する。 さらに、 ァリールと縮合した非芳香族炭化水 素環またはへテロアリ一ルと縮合した非芳香族炭化水素環と縮合していてもよい。 本明細書中、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 G環、 J環、 および L環における 「置換 されていてもよいへテロアリール」 とは、 環上の炭素原子がハロゲン （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 低級アルキル （例えば、 メチル、 ェチル） 、 低 級アルキルォキシ （例えば、 メチルォキシ、 ェチルォキシ） 、 ァノレキルォキシ力 ルポニル （例えばメチルォキシカルボニル） 等で置換されていてもよい前記 「へ テロアリール」 を包含する。 ただし、 ヘテロ原子が窒素原子である場合は、 その 窒素原子が、 置換されていてもよい低級アルキルまたはァシル等で置換されてい てもよい。
本明細書中、 「置換されていてもよいァ リ ーレン」 のァ リーレンは前記 「ァ リ 一レン」 と同義であり、 その置換基は前記 「R 2、 R 3、 R R 5、 G環、 J環、 および L環における 「置換されていてもよいァリール」 」 で示した置換基と同様 である。 例えば、 1， 4 フエ二レン、 2 ヒ ドロキシ一 1 , 4 フエ二レンが 挙げられる。 好ましくは、 1 , 4 フユ二レンが挙げられる。
本明細書中、 「置換されていてもよいへテロァリ一レン」 の置換基は、 前記 ！" R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 G環、 J環、 および L環における 「置換されていてもよい ァリール」 」 で示した置換基と同様である。 例えば、 2， 5—チォフェンジィル、 2 , 5 フランジィル、 2， 5 ピリジルジィルが挙げられる。 好ましくは、 2 , 5ーチォフェンジィルが挙げられる。
本明細書中、 「置換されていてもよいァリールカルボニル」 は、 前記 「置換さ れていてもよいァリ一ル」 で置換されていてもよいカルボニルを意味する。
本明細書中、 「置換されていてもよい低級アルキル」、 「置換されていてもよいシ ク口アルキル」、および「置換されていてもよいシクロアルケニル」における置換基 と しては、 低級アルキルォキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 カルボキシ、 モノアルキル置換アミノ、 ジアルキル置換アミノ等が挙げられる。
本明細書中、 「置換されていてもよい低級アルキルォキシ」 とは、 前記 「置換 されていてもよい低級アルキル」 における置換基を有していてもよい前記 「低級 アルキルォキシ」 を意味する。 例えば、 メチルォキシカルボニルメチルォキシ、 メチルォキシカルボニルェチルォキシ、 ェチルォキシカルボニルメチルォキシ、 ェチルォキシカルボニルェチルォキシ、 ジメチルアミノメチノレオキシ、 ジメチル ァミノエチルォキシ等が挙げられる。
本明細書中、 「ァシル」 とは、 アルキル部分が前記 「低級アルキル」 であるァ ノレキルカルボニルまたはァリール部分が前記 「ァリール」 であるァリールカルボ ニルを包含する。 さらに、 「ァリールカルボニル」 のァリール部分は、 低級アル キル、 ハロゲン等で置換されていてもよい。 例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 ベンゾィル、 トルオイル等が挙げられる。 本明細書中、 「置換されていてもよいァミ ノ」 とは、 前記 「低級アルキル」 、 前記 「ァラルキル」 、 前記 「ァシル」 等で 1 または 2個所置換されていてもよい アミ ノを包含する。 例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミ ノ、 n—プロピルアミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミ ノ、 ェチルメチルァミノ、 ベンジルァミノ、 ァセ チルァミノ、 ベンゾィルァミ ノ等が挙げられる。 発明を実施するための最良の形態
本発明不整脈の治療または予防剤と して用いられるピロ リジン誘導体は WO 9 7 / 0 5 1 3 5および WO 9 8 / 3 3 7 9 7に記載の方法と同様に合成すること ができる。
本明細書中、 「溶媒和物」 とは、 例えば有機溶媒との溶媒和物、 水和物等を包 含する。 水和物を形成する時は、 任意の数の水分子と配位していてもよい。
「本発明化合物」 という場合には、 薬理学的に許容される塩、 またはその水和 物も抱含される。 例えば、 アルカ リ金属 （リチウム、 ナ ト リ ウム、 カリ ウム等） 、 アルカリ土類金属 （マグネシウム、 カルシウム等） 、 アンモニゥム、 有機塩基お よびアミノ酸との塩、 または無機酸 （塩酸、 臭化水素酸、 リン酸、 硫酸等） 、 お よび有機酸 （酢酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 ベンゼンスルホン酸、 p 一 トルエンスルホン酸等） との塩が挙げられる。 これらの塩は、 通常行われる方 法によって形成させることができる。
プロ ドラッグは、 化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の 誘導体であり、 加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でィンビボにおいて薬学 的に活性な本発明化合物となる化合物である。 適当なプロ ドラッグ誘導体を選択 する方法および製造する方法は、 例えば D e s i g n o f P r o d r u g s , E l s e v i e r , Am s t e r d a m 1 9 8 5に記載されている。 本発明化 合物がカルボキシル基を有する場合は、 もとになる酸性化合物と適当なアルコー ルを反応させることによって製造されるエステル誘導体、 またはもとになる酸性 化合物と適当なァミ ンを反応させることによって製造されるァミ ド誘導体のよう なプロ ドラッグが例示される。 プロ ドラッグと して特に好ましいエステルと して は、 メチノレエステノレ、 ェチノレエステノレ、 n—プロピルエステノレ、 イ ソプロピルェ ステル、 n プチノレエステノレ、 イ ソブチノレエステノレ、 t e r t ブチノレエステノレ、 モルホ リ ノェチルエステノレ、 N, N ジェチルダリ コールアミ ドエステル等が挙 げられる。 本発明化合物がヒ ドロキシル基を有する場合は、 例えばヒ ドロキシル 基を有する化合物と適当なァシルハライ ドまたは適当な酸無水物とを反応させる ことによって製造されるァシルォキシ誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。 プロ ドラッグと して好ましいァシルォキシと しては、 一〇 C O C 2 H 5、 一 O C O ( t - B u ) 、 一 O C O C 1 5 H 3 い 一〇 C O (m- C O O N a - P h ) 、 — O C〇 C H 2 CH 2 C OON a 、 一 O C O C H (NH 2) C H 3 、 一 O C O C H 2 N ( C H 3) 2等が挙げられる。 本発明化合物がアミノ基を有する場合は、 アミノ基を有 する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させるこ とにより製造されるァミ ド誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。 プロ ドラ ッグと して特に好ましいアミ ドと しては、 NH C O (C H 2) 2 0 CH 3 、 - N H C O CH (N H 2 ) C H 3等が挙げられる。
また、 本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、 全ての可能な異 性体やラセミ体を含むものである。
本発明化合物を、 不整脈の疾患の治療あるいは予防を目的と してヒ トに投与す る場合は、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤等と して経口的に、 ま たは注射剤、 坐剤、 経皮吸収剤、 吸入剤等と して非経口的に投与することができ る。 また、 本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、 結合剤、 湿潤剤、 崩壊 剤、 滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、 医薬製剤とすることができ る。 注射剤の場合には、 適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、 投与ルート、 患者の年齢、 または体重によっても異なり、 最終的には医師の判断に委ねられるが、 成人に経口で投与する場合、 通常 1〜 1 0 0 mg/kg/日、 好ましく は 1 0〜 5 0 mg/kg/日、 非経口で投与する場合、 通常 0 . 1〜 1 0 mgZkgZ日、 好ましくは 1〜 5 mg/kg/日を投与する。 これ を 1 回あるいは数回に分割して投与すればよい。
不整脈の治療または予防に有効であるかかどう かの確認方法と しては、 Circulation Research 55: 545-548, 1984 に記載の方法に準じて確認した。
実験動物と しては Wistarラッ トを用いる。動物の麻酔は 3 0 mg/kg ~ 6 0 mg/kg, 好ましくは 4 0 mg/kgのペン トバルビタールナ ト リ ゥム等を投与 （好ましくは腹 腔内投与） することにより行う。 薬物投与経路確保のため、 頸静脈内に力テーテ ルを留置する。 心電図を虚血中および再灌流後にわたり、 第 I I誘導にて記録す る。 人工呼吸下に開胸し、 左冠動脈を 3〜 5分、 好ま しくは 3分間シリ コンチュ ーブと ともに結紮する。 再灌流は結紮糸を切断することにより行う。 再灌流 5分 〜 3 0分、 好ましくは 1 0分間に於ける心室性頻脈および心室性細動の総発生時 間を数値化して評価する。被験化合物は 10% DMSO、 10% エタノール、 30% ポ リエチレングリ コール、 50% 蒸留水の組成からなる溶媒等に溶解し、 さらに終 濃度 0〜 1 %、 好ましく は 0 . 5 %となるように炭酸水素ナ ト リ ウムを加え、 再 灌流 1 5〜 6 0分前、 好ましくは 3 0分前に静脈内に単回投与し、 引き続き 3 0 〜4 0分間、 好ましくは 4 0分間持続注入する。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明 はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、 以下の略号を使用する。
M e ： メチル
1 - B u ： イ ソブチノレ
B o c ： t 一ブチルォキシカルボニル
T r ： ト リチル
M s ： メシノレ
D M F ： ジメチルホルムアミ ド T H F ： テ トラヒ ドロフラン
DM S O ： ジメチルスルホキシ ド
HM P A ： へキサメチノレホスホノレア K
実施例
実施例 1
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A-1
( 1 ) l→ 2
N-Boc-シス - 4-ヒ ドロキシ -L-プロ リ ン メチルエステル （ 1 ) (70,0 g， 285.5 mmol)の THF(600 ml)溶液にメタンスルホニルク口 リ ド（24.3 ml, 314.1 mmol)お よびト リエチルァミン（43.8 ml, 314.1 mmol)を氷冷下攪拌しながら加え、 同温度 で 0.5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル（500ml)を加え、 水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナト リ ゥムで乾燥の後溶媒を減圧で留去した。 残渣のメシレ ー トを HMPA(300 ml)に溶かし、 アジ化ナトリ ゥム（37.1 g, 571 mmol)を加え、 60°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチル（1000 ml)で希釈し、水（2000 ml) で 3回洗浄し、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナト リ ゥムで乾燥の後溶 媒を減圧で留去して粗アジド （ 2 ) (68.4 g)を得た。
iH-NMR (CDCla) 6 (ppm): 1.42 (3/5 x 9H, s)， 1.47 (2/5 x 9H, s)， 2.12-2.23 (IH, m)， 2.25-2.40 (IH, m), 3.42-3.71 (3H, m), 3.74 (3H， s), 4.15-4.23 (IH, m)， 4.33 (3/5 x 1H， t, J = 7.4 Hz), 4.42 (3/5 x IH, t, J = 7.4 Hz).
( 2 ) 2→ 3
上記粗アジド （ 2 ) (20.8 g, 76.96 mmol)のエタノール（200 ml)溶液にイ ソブチ ルアルデヒ ド（14. O ml, 153.9 mmol)および 10% Pd-C (約 1 g)を加え、 室温、 水素 雰囲気下で 12時間攪拌した。 触媒を濾別し、 溶媒を減圧で留去して、 粗ァミ ン ( 3 ) (23.6 g)を得た。
iH-NMR (CDCla) δ (ppm): 0.90 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.41 (2/3 x 9H, s), 1.46 (1/3 x 9H, s), 1.60-1.75 (1H， m), 1.80-2.20 (2H， m), 2.39 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.12 (1/3 IH, dd, J = 6.0, 10.5 Hz), 3.23 (2/3 x IH, dd, J = 5.1, 10.5 Hz), 3.34-3.45 (1H， m)， 3.67-3.78 (IH, m)， 3.73 (3H, s)， 4.28-4.36 (2/3 x IH, m), 4.37-4.45 (1/3 x 1H， m).
( 3 ) 3→ 4
上記粗ァミ ン （ 3 ) (7.97 g, 26.54 mmol)の DMF(50 ml)溶液にブロモジフエ二 ノレメタン（19.7 g, 79.63 mmol)の DMF(10 ml)溶液おょぴ炭酸ナ ト リ ゥム（8.44 g, 79.63 mmol)を加え 100°Cで 2.5 日攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 良 く水洗し、無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧で留去して粗化合物（4 ) を得た。
iH-NMR (CDCb) δ (ppm): 0.87-0.94 (6H, m), 1.19-1.28 (1H， m), 1.36 (2/3 x 9H, s), 1.43 (1/3 x 9H, s)， 1.65-1.97 (2H, m), 2.25-2.35 (1H， m), 2.42 (2/3 x 1H， d, J = 6.3 Hz), 2.46 (1/3 x 1H， d, J = 6.3 Hz), 2.93-3.01 (1/3 x IH, m)， 3.02-3.11 (2/3 x 1H， m), 3.26-3.35 (1/3 x 1H， m), 3.44-3.53 (2/3 x IH, m)， 3.59 (2/3 x 3H， s), 3.61 (1/3 x 3H, s), 3.68-3.80 (IH, m)， 4.06-4.13 (2/3 x 1H， m), 4.17-4.23 (1/3 x 1H， m),
5.04 (IH, s)， 7.21-7.41 (10H, m).
( 4 ) 4→ 5
上記粗化合物 （4) の全量を THF(50 ml)に溶かし、 氷冷下水素化ホウ素リチ ゥム（1.16g, 53.08mmol)を少量ずつ加えた。 氷冷下 10分攪拌し、 さらに室温に して 1時間攪拌を続けた。 再び氷冷し 2規定塩酸（30 ml)および氷水を加えて過 剰の水素化ホウ素リチウムを注意して潰した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 良 く水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧で留去して得られた油状 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム） で精製しアルコー ノレ （ 5 ) (5.30 g)を得た。
iH-NMR (CDCls) δ (ppm): 0.90 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.00-1.15 (1H， m), 1.43 (9H, s), 1.65-1.81 (2H, m), 2.31 (IH, dd, J = 7.5, 13.4 Hz), 2.42 (IH, dd, J = 6.7, 13.4 Hz), 2.90-3.23 (2H, m), 3.28-3.45 (2H, m), 3.55-3.78 (IH, m), 3.83-4.05 (2H, m),
5.05 (IH, s), 7.22-7.37 (11H, m).
IR (KBr). v max(cm-i): 3433, 3084, 3060, 3025, 1739, 1693， 1670, 1600.
[a]D2310.0 土 0.5° (c， 1.004, CHCls)
元素分析 （C27H38N203と して）
計算値 ： C, 73.94; H, 8.73; N， 6.39 %.
実測値 ： C, 74.01; H, 8.70; N, 6.37 %.
( 5 ) 5→ 6
上記アルコール （ 5) (1.23g， 2.807mmol)を用いて、 アルコール （ 1 ) 力 らァ ジド （ 2) を合成したのと同様にして得た粗アジドの酢酸ェチル抽出物を、 シリ 力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一 （へキサン ： 酢酸ェチル = 1 0 0 : 3) で精製 しアジド （ 6 ) (1.201 g, 92.3 %)を得た。
iH-NMR (CDCls) δ (ppm): 0.90 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.37 (IH, m)， 1.43 (9H, s)， 1.65-1.83 (2H， m)， 2.25-2.36 (IH, m), 2.41 (1H， dd, J = 6.5, 13.2 Hz), 2.83- 3.40 (4H， m), 3.66-3.91 (2H， m)， 5.05 (1H, s), 7.23-7.38 (10H， m) .
IR (KBr) v max(cm-i): 2101, 1954, 1890, 1812, 1738, 1694， 1600.
元素分析 （C27H37N5O2'0.1H2O と して）
計算値 ： C, 69.68; Η, 8.06; Ν, 15.05 % .
実測値 ： C, 69.83; Η， 7.98; Ν, 14.79 % .
( 6 ) 6→ 7
上記アジド （ 6 ) (194.0 mg，0.418 mmol)の l，4-ジォキサン（3 ml)溶液に 4規定 塩化水素の 1, 4-ジォキサン溶液（3 ml, 12 mmol)を加え室温で 30分攪拌の後溶媒 を減圧で留去した。 残渣を DMF(3 ml)に溶かし、 2-ベンゾィル安息香酸（104.1 mg, 0.460 mmol)、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミ ノプロ ピル）カルボジイ ミ ド塩酸塩 (88.1 mg, 0.460 mmol) , 1-ヒ ドロキシベンゾ トリアゾール（62.2 mg， 0.460 mmol)、 およびト リェチルァミン（0.087 ml, 0.627 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 良く水洗し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶 媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキ サン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製しアミ ド （ 7 ) (165.2 mg， 69.1 %)を得た。 iH-NMR (CDCls) δ (ppm) : 0.80 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.91 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.46- 1.56 (1H， m)， 1.64- 1.92 (2H, m)， 2.33 (2H, dd， J = 2.6， 7.0 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 8.1， 10.7 Hz), 2.88 (1H， dd, J = 8.4, 10.7 Hz), 3.20 (1H， dd, J = 3.2, 12.2 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 6.2, 12.2 Hz), 3.75-3.92 (1H, m)， 4.18-4.27 (1H, m), 5.00 (1H, s), 7.14-7.39 (11H， m)， 7.40-7.61 (6H, m)， 7.75 (2H, d, J = 7.0 Hz).
IR (KBr) v max(cm- i) : 2102, 1659, 1639, 1596.
元素分析 （C36H37N5O2'0,2H2O と して）
計算値 ： C, 75.16; Η, 6.55; Ν, 12.17 % .
実測値 ： C, 75.31 ; Η, 6.56; Ν, 11.96 % .
( 7 ) 7→ A — 1
上記化合物 （ 7 ) (126.7 mg， 0.222 mmol)のエタノール（2ml)およびクロ口ホル ム（0.5 ml)溶液に、 氷冷下攪拌しながら、 塩化第一錫二水和物（100.0 mg, 0.443 mmol)を 1規定水酸化ナト リ ゥム水溶液（2.6 ml)に溶かした溶液を加え、 10分間 攪拌した後室温にして 1時間攪拌した。 沈殿を濾別した濾液を酢酸ェチルで希釈 し、 良く水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧で留去して得られ た残渣を DMF(3 ml)に溶かし、 4-(2, 4-ジォキソチアゾリジン- 5-イ リデンメチル） 安息香酸（60.8mg, 0.244mmol)と上記アミ ド （ 7 ) の合成と同様にしてアミ ド形 成を行ない、 酢酸ェチル抽出して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラ フィー （クロ口ホルム ： メタノール = 2 5 0 ： 1 ) で精製して目的物 （A— 1 ) (37.9 mg, 22.0%)を得た。
iH-NMR (CDCls) 5(ppm): 0.83 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.93 (3H, d， J = 6.7 Hz), 1.60-1.80 (2H, m)， 1.97-2.10 (1H, m)， 2.31 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.63-2.79 (2H, m), 3.45-3.57 (1H, m)， 3.63-3.81 (2H, m)， 4.46-4.56 (1H, m), 4.97 (1H， s)， 6.95-7.09 (5H, m), 7.21-7.40 (8H， m)， 7.41-7.51 (3H, m)， 7.53-7.63 (3H, m), 7.69-7.75 (2H, m), 7.71 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.95 <1H, br. s).
IR (KBr) v max(cm-i): 3409, 3058, 3026, 1750, 1709, 1657, 1619， 1538.
元素分析 （C47H44N4O5S-0.6H2O と して）
計算値 ： C, 71.66; H, 5.78; N, 7.11; S, 4.07 %.
実測値 ： C, 71.69; H, 5.68; N, 7.18; S, 4.26 %.
同様の手法で化合物 （A— 2 ) 〜 （A— 1 7 ) を合成した。 その結果を表 1〜 表 3に示した。
表 1
Figure imgf000025_0001
表 2
Figure imgf000026_0001
3
Figure imgf000027_0001
実施例 1 8
Figure imgf000028_0001
( 1 ) 1→ 8
アルコール （ l ) 1.15 g (4.69 mmol)のトルエン（10 mL)溶液に氷冷下、 トリ ェチルァミン（0.4mL)と塩化メタンスルホニル（0.4mL)を滴下し、 同温度で 20 分 間攪拌した後、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2度抽出した。 有機層を 5 %炭 酸水素ナトリ ゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を減圧濃縮して 4位- OMs体を得た。
60% 水素化ナト リ ウム 193 mg ( 4.83 mmol) を n-へキサンで洗浄した後、 T H F (3 mL)を加えて、 氷冷下に ト リチルメルカプタン（1.335 g, 4.83 mmol)の T H F (4 mL)溶液を滴下し、 25分間攪拌した後、上記 4位- OMs体の T H F溶液 (4 mL) を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2度抽出し、 有機層を 0.8 N塩酸、 0. 7 N炭酸ナト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル - n-へキサンか ら結晶化し目的物 （8 ) (1.27 g, 53.8% )を得た。
iH-NMR (CDCls) δ (ppm) : 1.35- 1.42 (9H， m), 1.75- 1.90 (1H, m)， 2.82- 3.35 (3H, m), 3.57-3.62 (4H, m), 4.08-4.217 (IH, m), 7.18-7.31 (9H, m), 7.42-7.45 (6H, m). m/Z 504 (C30H33NO4S: m/Z 504).
( 2 ) 8→ 9→ 1 0
上記化合物 （8 ) を原料にして、 実施例 1 のアルコール （ 5 ) の合成と同様に してアルコール （ 9 ) を得た。 得られたアルコール （ 9 ) は精製せずに実施例 1 のアジド （ 6 ) の合成と同様にしてアジド （ 1 0 ) を得た。
iH-NMR (CDCls) δ (ppm): 1.42 (9H, s)， 1.50-1.64 (IH, m), 1.71-1.81 (1H， m), 2.72-3.39 (5H, m), 3.70-3.89 (IH, m)， 7.20-7.32-7.31 (9H， m), 7.46 (6H， d, J = 7.8 Hz).
IR (CHCls) v max(cm-i): 2105, 1686.
元素分析 （C29H32N402S と して）
計算値 ： C, 69.57; H, 6.44; N, 11.19; S, 6.40 %.
実測値 ： C, 69.30; H, 6.56; N, 11.23; S, 6.31 %.
( 3 ) 1 0— 1 1
上記アジド （ 1 0 ) を原料にして実施例 1の化合物 （ 7 ) の合成と同様にして、 化合物 （ 1 1 ) を得た。
iH-NMR (CDCls) δ (ppm): 1.88-1.97(2H, m), 2.58 (IH, dd, J = 7.2, 10.8 Hz), 2.69 (1H， dd, J = 7.2, 10.8 Hz), 3.07 (1H， quintet, J = 7.5 Hz), 3.35 (1H， dd, J = 3.3, 6.3 Hz), 3.49 (IH, dd, J = 5.7, 12.3 Hz), 4.20-4.25 (1H， m), 6.80-7.00 (2H, m), 7.15-7.64 (20H, m).
IR (CHCla) v max(cm-i): 2103, 1669, 1640, 1609.
元素分析 （C38H30N4O2SF2と して）
計算値 ： C， 71.63; H， 4.86; N， 8.33; S, 4.77; F, 5.65 %.
実測値 ： C， 71.80; H， 4.99; N， 8.29; S, 4.81; F, 5.52 %.
( 4 ) 1 1→ B— 1
上記化合物 （ 1 1 ) を原料にして実施例 1 の化合物 （A— 1 ) の合成と同様に して、 化合物 （B— 1 ) を得た。
iH-NMR (CDCls) 5(ppm): 2.03-2.21 (2H, m)， 2.26-2.34 (1H， m), 2.51 (1H， dd, J = 7.8, 11.1 Hz), 2.90-3.01 (1H， m), 3.77-3.93 (2H, m), 4.19-4.46 (1H， m), 6.93-7.10 (10H, m)， 7.22-7.29 (7H， m), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51-7.65 (4H, m), 7.79 (IH, s), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.12-8.16 (IH, m)， 9.35-9.50 (1H， br. s).
融点 ： 158-160°C
IR (KBr) v max(cm-i): 3411, 1751, 1709, 1662, 1610, 1537, 1498, 1284.
元素分析 （C49H37N3O5S2F20.65EtOH-H2Oと して）
計算値 ： C, 67.28; H, 4.59; N, 4.68; S, 7.14; F， 4.23 %.
実測値 ： C, 67.48; H, 4.61; N, 4.86; S, 7.10; F, 4.13 %.
[a]D23: -190.4±2.3° (c, 1.002， CHCls)
同様の手法で化合物 （B— 2) 〜 (B— 25) を合成した。 その結果を表 4〜 表 9に示した。
表 4
Figure imgf000031_0001
表 5
Figure imgf000032_0001
表 6
Figure imgf000033_0001
7
Figure imgf000034_0001
表 8
Figure imgf000035_0001
9
Figure imgf000036_0001
実施例 4 3〜 4 5
さ らに WO/ 9 8 3 3 9 7の A— 2法と同様の手法で化合物 （C— 1 ) を、 A 一 3法と同様の手法で化合物 （C一 2) を、 また B— 1法と同様の手法で化合物
(C一 3) を合成した。 構造式および NMRデータを以下に示す。
化合物 （C一 1 )
Figure imgf000037_0001
iH-NM (CDCls) δ (ppm): 1.88 (1H， m), 2.24 (IH, m)， 3.21 (IH, ddAB, J = 3.9, 11.7 Hz)， 3.31 (IH, (1AB， J= 11.7 HZ), 3.65 (IH, td, J = 5.7, 14.1 Hz), 3.92 (IH, m), 4.00 (1H， m), 4.23 (IH, CIAB, J = 11.3 Hz), 4.35 (1H， dAB, J = 11.3 Hz), 4.51 (IH, m)， 6.85-7.02 (2H, m)， 7.18-7.69 (15H, m)， 7.89 (1H， s), 8.24 (1H， t, J = 5.1 Hz), 8.74 (IH, br. s).
化合物 （C一 2 )
Figure imgf000037_0002
iH-NMR δ： 1.94-2.07 (IH, m), 2.15-2.32 (IH, m), 3.37 (2H， s)， 3.57-3.71 (IH, m)， 3.88-4.10 (2H， m), 4.72 (1H， br. s)， 5.81 (1H， s)， 6.61-7.76 (28H, m), 7.78 (1H， s)， 8.90-10.2 (1H， br).
化合物 （C一 3)
Figure imgf000038_0001
iH-NMR (CDCls) δ： 2.14 (IH, ddd, J = 8.7， 10.4, 13.2 Hz), 2.38 (1H， dd, J = 7.2, 10.8 Hz), 2.55 (IH, ddd, J = 2.4, 6.5， 13.2 Hz), 2.65 (IH, dd, J = 8.4， 10.8 Hz), 2.99-3.15 (IH, m), 3.92-4.12 (2H, m), 4.72 (IH, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 6.19 (IH, dt, J= 15.9, 5.6 Hz), 6.41 (1H， d， J = 15.9 Hz), 6.76-6.93 (2H, m), 7.02-7.70 (25H, m), 8.94-11.2 (IH, br).
試験例 1 c P L A2阻害剤の検定
主に文献 (R. M. Kramer, E. F. Roberts, J. Manetta, and J. E. Putnam, J. Biol. Chem., 1991, 266, 5268-5272.) に記載の方法に従い、 本発明化合物の cPLA2阻 害活性の測定を行なった。 以下に概略を示す。
基質と して 1—パルミ トイル一 2— ["C]—ァラキ ドノィノレ一 sn—グリセロ ー 3— ホスホコリンを用い、 それを sn— 1， 2—ジォレオイルグリセロールと反応液中に おいてそれぞれ 2· 5 μ Μ、 1.25 μ Μになるようにモル比 2:1のリボソーム （基 質溶液） を調整する。 反応液は 50mM HEPES緩衝液 （pH 7.5) 、 I mM塩化力 ルシゥム、 150mM塩化ナト リ ウム、 0.1 mg/ml牛血清アルブミ ン、 1.7mMジチ オト レイ ト一ルからなり、 それに本発明化合物およぴ基質溶液を加える。 酵素を カロえて 37°C、 15分間反応を行い、 Dole らの方法 （V. P. Dole, andH. Meinertz, J. Biol. Chem., 1960， 235, 2595-2599.) により反応生成物である遊離脂肪酸を抽 出してその放射活性を液体シンチレーションカウンタ一により測定した。 なお、 本発明化合物を加えない以外、 同様の酵素反応を行なったものをコン トロールと した。 この結果を以下の表 1 0に示す。 化合物 N o . 化合物 N o . I C 5。 M)
A— 1 0. 0 3 3 B— 7 0. 0 0 1 4
A— 2 0. 0 1 4 B - 8 0. 0 0 1 2
A - 3 0. 0 9 4 B - 9 0. 0 0 0 6 0
A - 5 0. 0 0 7 4 B - 1 0 0. 0 0 5 6
A - 6 0. 0 0 4 5 B— 1 1 0. 0 0 1 2
A - 7 0. 0 0 5 1 B - 1 2 0. 0 0 2 0
A - 8 0 〇 . 0 0 5 0 B— 1 3 0. 0 0 2 0
A - 9 0. 0 0 2 0 B - 1 4 0. 0 0 1 2
A - 1 0 0. 0 2 9 B - 1 5 0. 0 0 1 2
A - 1 1 0. 0 0 5 2 B - 1 6 0. 0 0 1 0
A— 1 2 0. 0 0 2 1 B - 1 7 0. 0 0 0 6 3
A— 1 3 0. 0 0 6 2 B— 1 8 0. 0 0 0 2 6
A - 1 4 0. 0 0 1 8 B— 1 9 0. 0 0 2 9
A - 1 5 0. 0 0 6 7 B - 2 0 0. 0 0 1 4
A - 1 6 0. 0 1 4 B - 2 1 0. 0 0 0 2 7
A - 1 7 0. 0 0 3 7 B - 2 2 0. 0 0 0 3 7
B - 1 0. 0 0 3 7 B— 2 3 0. 0 0 0 5 2
B - 2 0. 0 2 0 B - 2 4 0. 0 0 0 3 6
B— 3 0. 0 0 9 0 B - 2 5 0. 0 0 0 4 3
B— 4 0. 0 0 2 6 C一 1 0. 0 2 4
B - 5 0. 0 0 2 7 C - 2 0. 0 0 3 8
B - 6 0. 0 0 1 3 C - 3 0. 0 0 5 4
試験例 2
実験には雄性 Wistar ラッ ト （体重 250—350g) を用いた。 以下に示す化合物 (C一 4) (WO 9 8 / 3 3 7 9 7に記載の化合物 M— 1 7 ) および化合物 （B 一 1 ) を DMSO： エタノール ： ポリエチレングリ コール 3 0 0 ： 1 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 = 1 0 : 1 0 : 3 0 : 5 0 (体積比） の組成の媒体に溶解した。 動物の麻酔は 40mg/kgのペン トバルビタールナト リ ゥム腹腔内投与により行った。 薬物投与経路確保のため、 頸静脈内にカテーテルを留置した。 心電図は虚血中お よび再灌流後 10分間にわたり、 第 II誘導にて記録した。 薬物は、 再灌流 30分前 に静脈内に単回投与後、 引き続き 40分間持続注入した。媒体のみの投与実験では、 DMSO： ェタノール ： ポリェチレングリ コール 3 0 0 : 1 %炭酸水素ナ ト リ ウム 水溶液- 1 0 : 1 0 : 3 0 : 5 0 (体積比） の混合液を投与した。 人工呼吸下に 開胸し、 左冠動脈を 3分間シリ コンチューブと ともに結紮した。 再灌流は結紮糸 を切断することにより行った。再灌流 10分間に於ける心室性頻脈おょぴ心室性細 動の総発生時間を数値化し評価した。
化合物 （C一 4) の結果を表 1 1 に、 ィヒ合物 （B— 1 ) の結果を表 1 2に示し た。 各デ一タは 平均土標準誤差で示す。 統計的検定は Welch の t検定法により 行い、 P<0.05のとき有意差あり と判定した。
化合物 （C一 4)
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
#； P < 0.05対 Vehicle 表 1 2
Figure imgf000041_0002
* ； P < 0.01対 Vehicle 表 1 1および表 1 2に示すとおり、 化合物 （C 一 4 ) および化合物 （B— 1 ) ともに虚血再灌流誘発心室性頻脈の発生を有意に抑制した。 製剤例
以下に示す製剤例 1 〜 9は例示にすぎないものであり、 発明の範囲を何ら限定 することを意図するものではない。 「活性成分」 なる用語は、 式 （ I ) の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物を意味する。 製剤例
Figure imgf000042_0001
A α 30 I- 4 6 0 m g
製剤例 2
錠剤は下記の成分を用いて製造する
用量
(m gZ錠剤）
活性成分 2 5 0
セルロース （微結晶） 4 0 0
二酸化ケイ素 （ヒ ユーム） 1 0
ステアリ ン酸 5
α ρ D 6 o m g
成分を混合し、 圧縮して各重量 6 6 5 m gの錠剤にする,
製剤例 3
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する ： 活性成分 0. 2 5 エタノール 2 5. 7 5 プロペラン ト 2 2 (クロロジフルォロメタ 7 4. 0 0 合計 1 0 0. 0 0
活性成分とエタノールを混合し、 この混合物をプロペラン ト 2 2の一部に加え. 一 3 0 °Cに冷却し、 充填装置に移す。 ついで必要量をステンレススチール容器へ 供給し、 残りのプロペラン トで希釈する。 バブルユニッ トを容器に取り付ける。 製剤例 4
活性成分 6 0 m gを含む錠剤は次のように製造する ：
活性成分 6 0 m g デンプン 4 5 m g 微結晶性セルロース 3 5 m g ポリ ビュルピロ リ ドン （水中 1 0 %溶液） 4 m g ナ トリ ウムカルボキシメチルデンプン 4. 5 m g ステアリン酸マグネシウム 0. 5 m g 滑石 1 m g 合計 1 5 0 m g 活や生成分、 デンプン、 およぴセルロースは N o . 4 5メ ッシュ U. S . のふる いにかけて、 十分に混合する。 ポリ ビニルピロ リ ドンを含む水溶液を得られた粉 末と混合し、 ついで混合物を N o . 1 4メ ッシュ U. S . ふるいに通す。 このよ うにして得た顆粒を 5 0 °Cで乾燥して N o . 1 8メ ッシュ U. S . ふるいに通す。 あら力 じめ N o . 6 0メ ッシュ U. S . ふるいに通したナト リ ウムカルボキシメ チルデンプン、 ステアリン酸マグネシウム、 および滑石をこの顆粒に加え、 混合 した後、 打錠機で圧縮して各重量 1 5 0 m gの錠剤を得る。
製剤例 5
活性成分 8 0 m gを含むカプセル剤は次のように製造する ：
活性成分 8 0 m g
5 9 m g
微結晶性セルロース 5 9 m g
ステアリン酸マグネシウム 2 m g
α ρ丁 2 0 0 m g 活性成分、 デンプン、 セルロース、 およぴステアリ ン酸マグネシウムを混合し、 N o . 4 5メッシュ U. S . のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 2 0 0 m gずつ充填する。
製剤例 6
活性成分 2 2 5 m gを含む坐剤は次のように製造する ：
活性成分 2 2 5 m g
飽和脂肪酸グリセリ ド 2 0 0 0 m g
合計 2 2 2 5 m g
活性成分を N o . 6 0メ ッシュ U. S . のふるいに通し、 あらかじめ必要最小 限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリ ドに懸濁する。 ついでこの混合物を、 みかけ 2 gの型に入れて冷却する。
製剤例 7
活性成分 5 0 m gを含む懸濁剤は次のように製造する ：
活性成分 5 0 m g
ナ ト リ ゥムカノレボキシメチノレセノレロース 5 0 m g
シロップ 2 5 m l
安息香酸溶液 0 1 0 m l
香料 q · v .
q · v .
精製水を加え合計 5 m l
活性成分を N o . 4 5メ ッシュ U. S . のふるいにかけ、 ナト リ ウムカルボキ シメチルセルロースおよぴシロップと混合して滑らかなペース トにする。 安息香 酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、 攪拌する。 ついで水を十分量加え て必要な体積にする。
製剤例 8
静脈用製剤は次のように製造する ： 活性成分 1 0 0 m g 飽和脂肪酸グリセリ ド 1 0 0 0 m l 上記成分の溶液は通常、 1分間に 1 m 1 の速度で患者に静脈内投与される。 製剤例 9
凍結乾燥製剤 （ 1バイアル） は次のように製造する ：
活性成分 1 2 7 m g クェン酸ナ ト リ ウム 2水和物 3 6 m g マンニ トール 1 8 0 m g 上記成分を活性成分の濃度が 1 O m g / gである注射液となるよ うに水に溶 解する。 最初の凍結ステップを一 4 0 °Cで 3時間、 熱処理ステップを一 1 0 °Cで 1 0時間、 再凍結ステップを一 4 0 °Cで 3時間行う。 その後、 初回の乾燥ステツ プを 0 °C、 1 O P a で 6 0時間、 2回目の乾燥ステップを 6 0 °C、 4 P aで 5時 間行う。 このようにして凍結乾燥製剤を得ることができる。 産業上の利用可能性
c P L A2阻害剤を、 不整脈の治療または予防剤と して利用することができる ことを見出した。

Claims

請求の範囲 c P LA2阻害剤を有効成分と して含有する不整脈の治療または予防剤 < 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000046_0001
[式中、 R 1は水素原子、 低級アルキル、 置換されていてもよいァリール、 非芳 香族炭化水素環もしくは非芳香族複素環と縮合しているァリール、 置換されてい てもよぃァラルキル、 置換されていてもよいァ リールカルボニル、 または置換さ れていてもよいへテロア リール ； Zは— S—、 — S O—、 一 O—、 一 OCH2—、 一 CONH―、 一 CONH CH2 —、 一 N (R 1 6) - (式中、 R 1 6は水素原子、 低級アルキル、 C 3〜 c sシクロアルキル低級アルキル、 またはァラルキル） 、 ま たは単結合 ；
X 1は一 （CH2) q— CO— (式中、 qは 0〜 3の整数） 、 ― （CH2) r— C O - N ( R 1 7) ― (式中、 R 1 7は水素原子または低級アルキル、 rは 0〜 3の 整数） 、 一 CH2 NH S 02—、 ― ( C H 2) s - N (R 1 8) — CO— (式中、 R 1 8は水素原子または低級アルキル、 sは 0〜 3の整数） 、 一 CH2NH C O CH 20—、 - C H 2 N (R 1 9) CO CH = CH- (式中、 R 1 9は水素原子または低 級アルキル） 、 一 CH2 NH C S—、 — CH20—、 — O CH2—、 — CH 2O C H2—、 - CH 2 - N (R 2 °) — CH2— (式中、 R 2 °は水素原子、 低級アルキ ル、 またはァシル） 、 アルキレン、 アルケニレン、 または単結合 ；
X 2は置換されていてもよぃァ リーレン、 置換されていてもよいへテロア リ一レ ン、 複素環ジィル、 一 C≡ C一、 または単結合 ；
X 3はアルキレン、 アルケニレン、 または単結合 ； A、 B、 および Eは、 それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子 ；
Dは水素原子またはヒ ドロキシ低級アルキル ；
Y 1は— （CH2) mC O—、 - ( C H 2 ) mCONH—、 - ( C H 2 ) m C S N H—、 一 ( C H 2 ) m S 02 —、 一 ( C H 2 ) mC OO— 、 一 ( C H 2 ) n NH C O—、 ― (C H 2) n NH S 02—、 または単結合、 mは 0〜 3の整数、 nは 1〜 3の整数 ；
Y2は水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていてもよい低 級ァルケニル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいシ ク ロアルケニル、 置換されていてもよいァ リール、 置換されていてもよいァラル キル、 置換されていてもよいへテロアリール、 または置換されていてもよいアミ ノ ；
破線 （- --) は結合の存在または不存在を示し ；
波線 （〜） は Dが Eに対してシスまたはト ランスの関係にあることを示す] で表 わされる化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはその製薬上許容される塩、 または それらの水和物を有効成分と して含有する不整脈の治療または予防剤。
3. 一般式 （ I I ) ：
Figure imgf000047_0001
[式中、 R X X X D、 Y 1 , 破線 （- --) 、 波線 （〜） は前記と同意 Y 3は式
Figure imgf000047_0002
(R2および R3は、 ともに水素原子、 または一方が置換されていてもよいァリー ル、 置換されていてもよいへテロアリール、 もしくは置換されていてもよいシク 口アルキル、 他方が水素原子もしくは低級アルキル ； R 4、 R5、 G環、 J環、 お よび L環はそれぞれ独立して置換されていてもよいァリール、 置換されていても よいへテロアリール、 置換されていてもよいシクロアルキル、 またはシクロアル ケニル；破線 （- --) は結合の存在または不存在を示し； pは 0〜 2の整数を示す） で表わされる基] で表わされる化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはその製薬上 許容される塩、 またはそれらの水和物を有効成分と して含有する不整脈の治療ま たは予防剤。
4. 一般式 （ I I I ) ：
Figure imgf000048_0001
(式中、 R Z、 X 1、 X 2、 X 3、 Y3、 Β、 および波線 （〜） は前記と同意義） で表わされる化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはその製薬上許容される塩、 ま たはそれらの水和物を有効成分と して含有する請求項 3記載の不整脈の治療また は予防剤。
5. 一般式 （ I V) ：
Figure imgf000048_0002
(式中、 R 1 Ζ、 X 1、 X 2、 X 3、 Υ3、 Β、 および波線 （〜） は前記と同意義） で表わされる化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはその製薬上許容される塩、 ま たはそれらの水和物を有効成分と して含有する請求項 3記載の不整脈の治療また は予防剤。
6. 一般式 （V)
Figure imgf000049_0001
(式中、 R 1 Z、 R 1 8、 X 3、 Y 3、 Β、 および波線 （〜） は前記と同意義） で 表わされる化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはその製薬上許容される塩、 また はそれらの水和物を有効成分と して含有する請求項 3記載の不整脈の治療または 予防剤。
7 . Ζが— S—または— N ( R 1 6 ) 一 （式中、 R 1 6は前記と同意義） 、 X s が単結合、 R 1が置換されていてもよいァラルキル、 Υ 3が式 ：
Figure imgf000049_0002
(式中、 R 5は置換されていてもよいァリール） である化合物、 そのプロ ドラッ グ、 もしくはその製薬上許容される塩、 またはそれらの水和物を有効成分と して 含有する請求項 3〜 6のいずれかに記載の不整脈の治療または予防剤。
8. 不整脈が虚血再灌流後に生じる不整脈である請求項 1〜 7のいずれかに記 載の不整脈の治療または予防剤。
9. 不整脈を治療するための医薬を製造するための請求項 1記載の c P L Α 2阻 害剤または請求項 2〜 7のいずれかに記載の化合物の使用。
1 0. 請求項 1記載の c P L A 2阻害剤または請求項 2〜 7のいずれかに記載の 化合物の治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、 哺乳 動物の不整脈を治療する方法。
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