KR20020060207A

KR20020060207A - 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물

Info

Publication number: KR20020060207A
Application number: KR1020027005152A
Authority: KR
Inventors: 세노가오루; 호리요조
Original assignee: 시오노 요시히코; 시오노기세이야쿠가부시키가이샤
Priority date: 1999-10-22
Filing date: 2000-10-16
Publication date: 2002-07-16
Also published as: EP1240906A4; AU7686900A; US6924301B1; CN1411379A; WO2001030387A1; CA2388479A1; CN1217699C; EP1240906A1

Abstract

cPLA₂저해제, 예를 들어 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 함유하는 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물:

[화학식 I]

[식중, R¹은 임의치환된 아랄킬 등이고; Z는 -S- 등이며; X¹은 -(CH₂)_s-N(R¹⁸)-CO- (식중, R¹⁸은 수소 등이고; s는 0 내지 3의 정수이다) 등이고; X²는 임의치환된 아릴렌 등이고; X³는 단일결합 등이며; A, B 및 E는 독립적으로 각각 산소 또는 황 원자이고; D는 수소 원자 등이고; Y¹은 -(CH₂)_mCO- (식중 m은 0 내지 3의 정수이다) 등이며; Y²는 임의치환된 아릴 등이다].

Description

부정맥의 치료 또는 예방용 조성물{PREVENTIVES OR REMEDIES FOR ARRHYTHMIA}

부정맥은 채널 유전자의 이상 또는 후천성 질환으로 인한 이온 채널의 기능 장애, 인공적인 병리학적 상태, 또는 구조 또는 발현의 변화를 유발하는 채널의 리모델링으로 인해 야기되는 질환이다. 부정맥의 치료제로서, 국소 마취제 (예를 들어, 리도카인 등), β 수용체 차단제 (예를 들어, 프로프라놀롤 등), 및 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 베라파밀 등)가 현재 사용된다. 기타 치료제로는 Na 채널 저해제, Ca 채널 저해제, 및 Na-H 교환 저해제가 포함된다.

리소인지질의 부정맥 유발 가능성이 [Coron, Artery Dis. 8, 19-27 (1997)]에 기술되어 있지만, cPLA₂저해제에가 관해서는 기술되어 있지 않다.

cPLA₂저해제로서 인돌 유도체 (WO98/08818), 벤젠 유도체 (EP544488, JP 공개 제 286852/93 호), 트리플루오로메틸케톤 유도체 (JP 공개 제 268153/97 호), 아자스피로 유도체 (JP 공개 제 110835/97 호), 피롤리딘 유도체 (WO97/05135,WO98/33797) 등이 발표되어 있다. 그러나, 부정맥의 치료 또는 예방을 위한 이러한 화합물들의 효용에 관해서는 구체적으로 기술되어 있지 않다.

본 발명은 cPLA₂(세포질형 포스포리파제 A₂)의 저해제를 유효 성분으로 함유하는 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 cPLA₂저해제를 유효 성분으로 함유하는 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물을 제공한다.

본 발명은 I) cPLA₂저해제를 유효 성분으로 함유하는 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.

더욱 상세히, 본 발명은 하기 II) 내지 VIII)에 관한 것이다.

II) 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 함유하는 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물:

[식중, R¹은 수소 원자, 저급 알킬, 임의치환된 아릴, 비-방향족 탄화수소 고리 또는 비-방향족 헤테로고리형 고리와 접합된 아릴, 임의치환된 아랄킬, 임의치환된 아릴카르보닐, 또는 임의치환된 헤테로아릴이고;

Z는 -S-, -SO-, -O-, -OCH₂-, -CONH-, -CONHCH₂-, -N(R¹⁶)- (식중 R¹⁶은 수소 원자, 저급 알킬, C₃-C₈시클로알킬 저급알킬 또는 아랄킬이다), 또는 결합이고;

X¹은 -(CH₂)_q-CO- (식중 q는 0 내지 3의 정수이다), -(CH₂)_r-CO-N(R¹⁷)- (식중, R¹⁷은 수소 원자 또는 저급 알킬이고, r은 0 내지 3의 정수이다), -CH₂NHSO₂-, -(CH₂)_s-N(R¹⁸)-CO- (식중, R¹⁸은 수소 원자 또는 저급 알킬이고, s는 0 내지 3의 정수이다), -CH₂NHCOCH₂O-, -CH₂N(R¹⁹)COCH=CH- (식중 R¹⁹는 수소 원자 또는 저급 알킬이다), -CH₂NHCS-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂OCH₂-, -CH₂-N(R²⁰)-CH₂- (식중 R²⁰은 수소 원자, 저급 알킬 또는 아실이다), 알킬렌, 알케닐렌, 또는 결합이며;

X²는 임의치환된 아릴렌, 임의치환된 헤테로아릴렌, 헤테로고리-디일, -C≡C-, 또는 결합이고;

X³는 알킬렌, 알케닐렌, 또는 결합이며;

A, B 및 E는 각각 독립적으로 산소 원자 또는 황 원자이고;

D는 수소 원자 또는 히드록시 저급 알킬이며;

Y¹은 -(CH₂)_mCO-, -(CH₂)_mCONH-, -(CH₂)_mCSNH-, -(CH₂)_mSO₂-, -(CH₂)_mCOO-, -(CH₂)_nNHCO-, -(CH₂)_nNHSO₂-, 또는 결합이고; m은 0 내지 3의 정수이고; n은 1 내지 3의 정수이며;

Y²는 수소 원자, 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 저급 알케닐, 임의치환된 시클로알킬, 임의치환된 저급 시클로알케닐, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아랄킬, 임의치환된 헤테로아릴, 또는 임의치환된 아미노이고;

파선 (―――)은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;

곡선 (~)은 D에서 E의 시스 또는 트랜스 구성을 나타낸다].

III) 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 함유하는 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물:

[식중, R¹, X¹, X², X³, D, Y¹, 파선 (―――) 및 곡선 (~)은 상기 정의된 대로이고,

Y³는 하기 화학식으로 표시된다:

(식중, R²및 R³는 모두 수소 원자이거나, 또는 하나는 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴 또는 임의치환된 시클로알킬이고 다른 하나는 수소 원자 또는 저급 알킬이고; R⁴, R⁵, G 고리, J 고리 및 L 고리는 각각 독립적으로 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 시클로알킬, 또는 시클로알케닐이고; 파선 (―――)은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며; p는 0 내지 2의 정수이다)].

IV) III)에 있어서, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 함유하는 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물:

[식중, R¹, Z, X¹, X², X³, Y³, B 및 곡선 (~)은 상기 정의된 대로이다].

V) III)에 있어서, 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 함유하는 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물:

VI) III)에 있어서, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 함유하는 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물:

[식중, R¹, Z, R¹⁸, X³, Y³, B 및 곡선 (~)은 상기 정의된 대로이다].

VII) III) 내지 VI) 중 어느 하나에 있어서, Z는 -S- 또는 -N(R¹⁶)- (식중 R¹⁶은 상기 정의된 대로이다)이고, X³는 결합이며, R¹은 임의치환된 아랄킬이고, Y³는 화학식(식중 R⁵는 임의치환된 아릴이다)으로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 함유하는 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물.

VII) I) 내지 VII) 중 어느 하나에 있어서, 부정맥이 허혈 재관류 후에 발생하는 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물.

IX) 부정맥 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 I)의 cPLA₂저해제 또는 II) 내지 VII) 중 어느 하나의 화합물의 용도.

X) 인간을 포함하는 포유 동물의 부정맥의 치료 방법으로, 상기 동물에게 I)의 cPLA₂저해제 또는 II) 내지 VII) 중 어느 하나의 화합물을 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법.

본원에서 사용된 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 C₁-C₁₀직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다. C₁-C₆직쇄 또는 분지쇄 알킬이 저급 알킬로 바람직하다. 저급 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, (2,6-디메틸헵탄)-4-일 등이 포함된다.

메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필 및 (2,6-디메틸헵탄)-4-일이 R¹, R², R³, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, 및 R²⁰에 대한 저급 알킬로 바람직하다. 특히, 메틸이 바람직하다.

R¹⁶에 대한 저급 알킬의 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 및 이소펜틸이다. 이소프로필, 이소부틸, 및 이소펜틸이 바람직하다.

R¹⁶에 대한 용어 "C₃내지 C₈시클로알킬 저급 알킬"은 C₃내지 C₈시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸)로 치환된 상기 언급된 "저급 알킬"을 의미한다. 이의 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 및 시클로헥실메틸이다.

본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 C₃-C₇시클로알킬을 의미한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸이다. 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸이 바람직하다. 특히, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.

본원에서 사용된 용어 "시클로알케닐"은 고리 내에 하나 이상의 불포화 결합(들)을 갖는 C₃-C₇시클로알케닐을 의미한다. 시클로알케닐의 예는 시클로프로페닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐 등이다. 시클로헥세닐이 바람직하다.

본원에서 사용된 용어 "비-방향족 헤테로고리형 고리"는 산소, 황 및 질소 원자로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 고리 내에 함유하는 5 내지 7원의 비-방향족 고리, 또는 2 이상의 이같은 고리로 이루어지는 접합 고리를 의미한다. 비-방향족 헤테로고리형 고리의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 옥타히드로퀴놀린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 등이다.

본원에서 사용된 용어 "아릴"은 단일고리형 또는 접합형 방향족 탄화수소 고리, 또는 연속적으로 결합된 2 이상의 단일고리형 방향족 탄화수소 고리를 함유하는 기를 의미한다. 아릴의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 인데닐, 2-p-테르페닐, 2-m-테르페닐, 2-o-테르페닐, 안트릴, 페난트릴 등이다. 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴, 페난트릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 2-p-테르페닐, 2-m-테르페닐, 2-o-테르페닐이 바람직하다.

본원에서 사용된 용어 "비-방향족 탄화수소 고리와 접합된 아릴"은 상기 언급된 "시클로알킬"과 접합된 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 의미한다. 이의 예는 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 아세나프틸 등이다. 인다닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이 바람직하다.

본원에서 사용된 용어 "비-방향족 헤테로고리형 고리와 접합된 아릴"은 상기 언급된 "비-방향족 헤테로고리형 고리"와 접합된 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 의미한다. 이의 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 2,3,6,7-테트라히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀릴, 이소크로마닐, 크로마닐 등이다. 2,3,6,7-테트라히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀릴이 바람직하다.

본원에서 사용된 용어 "아랄킬"은 상기 언급된 "아릴"로 치환된 상기 언급된 "저급 알킬"을 의미한다. 아랄킬의 예는 벤질, 페네틸, 3-페닐-n-프로필, 벤즈히드릴, 나프틸메틸, 나프틸에틸 등이다. 벤질, 벤즈히드릴, 페네틸, 및 나프틸메틸이 바람직하다. 특히, 벤질 및 벤즈히드릴이 바람직하다.

본원에서 사용된 용어 "알킬렌"은 C₁-C₅알킬로부터 유도된 기를 의미한다. 알킬렌의 예는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 및 펜타메틸렌이다.

본원에서 사용된 용어 "알케닐렌"은 C₂-C₄알케닐로부터 유도된 기를 의미한다. 알케닐렌의 예는 비닐렌, 프로페닐렌, 및 부테닐렌이다.

본원에서 사용된 용어 "아릴렌"은 상기 언급된 "아릴"로부터 유도된 기를 의미한다. 아릴렌의 예는 페닐렌, 나프틸렌 등이다. 더욱 상세하게는, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌 등이 예시된다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴렌"은 하기 언급되는 "헤테로아릴"로부터 유도된 기를 의미한다. 헤테로아릴렌의 예는 티오펜디일, 푸란디일 등이다. 더욱 상세하게는, 2,5-티오펜디일, 2,5-푸란디일 등이 예시된다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로고리-디일"은 상기 언급된 "비-방향족 헤테로고리형 고리"로부터 유도된 기를 의미한다. 헤테로고리-디일의 예는 피롤리딘디일, 피페리딘디일, 피페라진디일 등이다. 더욱 상세하게는, 1,4-피페리딘디일 등이 예시된다.

본원에서 사용된 용어 "히드록시 저급 알킬"은 히드록시로 치환된 상기 언급된 "저급 알킬"을 의미한다. 히드록시 저급 알킬의 예는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 등이다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황 원자로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 고리 내에 함유하는 5 내지 6 원의 방향족 단일 헤테로고리형 기, 또는 페닐과 접합된 헤테로고리형 기를 의미한다. 헤테로아릴의 예는 피롤, 피롤릴, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴 등이다. 피리딜, 티에닐, 푸릴, 벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸라닐, 및 인돌릴이 바람직하다.

본원에서 사용된 용어 "저급 알킬옥시"는 알킬 부분이 상기 언급된 "저급 알킬"인 알킬옥시를 의미한다. 알킬옥시의 예는 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, t-부틸옥시 등이다. 메틸옥시, 에틸옥시, 및 n-프로필옥시가 바람직하다.

R¹에 대해 본원에서 사용된 용어 "임의치환된 아릴"은 페닐 C₂-C₄알케닐 (예를 들어, 페닐에테닐), 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 및 t-부틸), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜타닐 및 시클로헥세닐), 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도), 저급 알킬옥시 (예를 들어, 메틸옥시 및 에틸옥시), 트리할로 저급 알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸 및 트리클로로메틸), 니트로, 페닐, 나프틸 (예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸), 페난트릴 (예를 들어, 9-페난트릴), 벤조-1,3-디옥솔라닐 (예를 들어, 4-벤조-1,3-디옥솔라닐및 5-벤조-1,3-디옥솔라닐), 헤테로아릴 (예를 들어, 3-피리딜, 3-티에닐, 및 2-벤조티에닐), 아랄킬 (예를 들어, 벤질 및 페네틸), 아릴옥시 (예를 들어, 페닐옥시), 히드록시, 아미노, 단일- 또는 이-치환된 아미노 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, 및 N-메틸-N-벤질아미노), 상기 언급된 저급 알킬로 치환될 수 있는 피페라지닐 (예를 들어, 4-메틸피페라지닐) 등으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 상기 언급된 "아릴"을 의미한다. R¹에 대한 임의치환된 아릴의 예는 페닐, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-p-테르페닐, 2-m-테르페닐, 2-o-테르페닐, 2-이소프로필페닐, 2-t-부틸페닐, 2-이소부틸페닐, 2-시클로펜틸페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 2-요오도페닐, 2-(4-벤조-1,3-디옥솔라닐)페닐, 2-(5-벤조-1,3-디옥솔라닐)페닐, 2-페녹시페닐, 2-벤질페닐, 2-(3-피리딜)페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-디에틸아미노페닐, 3-페닐아미노페닐, 3-(N-메틸-N-페닐아미노)페닐, 2-(1-나프틸)페닐, 2-(2-나프틸)페닐, 3-(1-나프틸)페닐, 3-(2-나프틸)페닐, 4-(에테닐페닐)페닐, 2-브로모-6-이소프로필페닐, 2-이소프로필-6-페닐-페닐, 2-이소프로필-6-(1-나프틸)페닐, 2-브로모-6-니트로페닐, 2-메틸옥시-6-(1-나프틸)페닐, 2'-메틸-2-비페닐, 2'-이소프로필-2-비페닐, 2'-메틸옥시-2-비페닐, 3'-메틸-2-비페닐, 3'-트리플루오로메틸-2-비페닐, 3'-니트로-2-비페닐, 3'-메틸옥시-2-비페닐, 3'-에틸옥시-2-비페닐, 3'-히드록시-2-비페닐, 3-메틸옥시-2-비페닐, 6-페닐-2-나프틸, 1-브로모-6-페닐-2-나프틸, 1,6-디페닐-2-나프틸, 4-페닐-1-나프틸, 2-(4-메틸피페라지닐)페닐 등이다.

R², R³, R⁴, R⁵, G 고리, J 고리 및 L 고리에 대해 본원에서 사용된 용어 "임의치환된 아릴"은 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도), 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필), 저급 알킬옥시 (예를 들어, 메틸옥시 및 에틸옥시), 트리할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 메틸옥시카르보닐), 아실 (예를 들어, 아세틸), 아미노, 단일- 또는 이-치환된 아미노 (예를 들어, 아실아미노 및 메틸아미노) 등으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 상기 언급된 "아릴"을 의미한다.

Y²에 대해 본원에서 사용된 용어 "임의치환된 아릴"은 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도), 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필), 저급 알킬옥시 (예를 들어, 메틸옥시 및 에틸옥시), 트리할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 메틸옥시카르보닐), 아실 (예를 들어, 아세틸), 아미노, 단일- 또는 이-치환된 아미노 (예를 들어, 아실아미노 및 메틸아미노) 등으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 상기 언급된 "아릴"을 의미하거나, 또는 -COR⁵(식중 R⁵는 상기 정의된 대로이다)로 치환될 수 있는 상기 언급된 "아릴"을 의미한다. 또한, 아릴은 아릴과 축합된 비-방향족 탄화수소 고리 또는 헤테로아릴과 축합된 비-방향족 탄화수소 고리와 축합될 수 있다.

R¹에 대해 본원에서 사용된 용어 "임의치환된 아랄킬"은 하나 이상의 상기 언급된 R¹에 대한 "임의치환된 아릴" 또는 상기 언급된 R¹에 대한 "임의치환된 헤테로아릴"로 치환된 상기 언급된 "저급 알킬"을 의미한다. R¹에 대한 임의치환된 아랄킬의 예는 벤질, 페네틸, 2-비페닐메틸, 3-비페닐메틸, 4-비페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-p-테르페닐메틸, 2-m-테르페닐메틸, 2-o-테르페닐메틸, 디페닐메틸, 2-이소프로필페닐, 2-t-부틸페닐메틸, 2-이소부틸페닐메틸, 2-시클로펜틸페닐메틸, 2-브로모페닐메틸, 3-브로모페닐메틸, 2-요오도페닐메틸, 2-(4-벤조-1,3-디옥솔라닐)페닐메틸, 2-(5-벤조-1,3-디옥솔라닐)페닐메틸, 2-페녹시페닐메틸, 2-벤질페닐메틸, 2-페네틸메틸, 2-(3-티에닐)페닐메틸, 2-(2-벤조티에닐)페닐메틸, 2-(3-피리딜)페닐메틸, 3-디메틸아미노페닐메틸, 3-디에틸아미노페닐메틸, 3-페닐아미노페닐메틸, 3-(N-메틸-N-페닐아미노)페닐메틸, 2-(1-나프틸)페닐메틸, 2-(2-나프틸)페닐메틸, 3-(1-나프틸)페닐메틸, 3-(2-나프틸)페닐메틸, 2-(9-페난트릴)페닐메틸, 4-(에테닐페닐)페닐메틸, 2-브로모-6-이소프로필페닐메틸, 2-이소프로필-6-페닐-페닐메틸, 2-이소프로필-6-(1-나프틸)페닐메틸, 2-브로모-6-니트로페닐메틸, 2-메틸옥시-6-(1-나프틸)페닐메틸, 2'-메틸-2-비페닐메틸, 2'-이소프로필-2-비페닐메틸, 2'-메틸옥시-2-비페닐메틸, 3'-메틸-2-비페닐메틸, 4'-플루오로-2-비페닐메틸, 3'-트리플루오로메틸-2-비페닐메틸, 3'-니트로-2-비페닐메틸, 3'-메틸옥시-2-비페닐메틸, 3'-에틸옥시-2-비페닐메틸, 3'-히드록시-2-비페닐메틸, 3-메틸옥시-2-비페닐메틸, 6-페닐-2-나프틸메틸, 1-브로모-6-페닐-2-나프틸메틸,1,6-디페닐-2-나프틸메틸, 4-페닐-1-나프틸메틸, 1-페닐-2-나프틸메틸, 1-페닐페닐메틸, 2-페닐페닐메틸, 2,6-디페닐메틸, 1,1-디(4-메틸옥시페닐)-페닐메틸, 1,1-디(3-플루오로페닐)페닐메틸, 1,1-디페닐(3,5-디플루오로페닐)메틸, 1,1-디페닐(3,5-디메틸페닐)메틸, 1,1-디(3-메틸페닐)페닐메틸, 토실, 1,1-디페닐(4-메틸옥시페닐)메틸, 1,1-디페닐(4-메틸페닐)메틸, 1,1,1-트리(4-플루오로페닐)메틸, 1,1-디페닐(2-메틸페닐)메틸, 1,1-디페닐(3-메틸페닐)메틸, 1,1,1-트리(4-클로로페닐)메틸, 1,1-디페닐(3-이소프로필페닐)메틸, 1,1-디페닐(2-티에닐)메틸, 1,1-디페닐(2-플루오로페닐)메틸, 1,1-디페닐(3-플루오로페닐)메틸, 1,1-디페닐(4-플루오로페닐)메틸 등이다.

R¹에 대해 본원에서 사용된 용어 "임의치환된 헤테로아릴"은 상기 언급된 R¹에 대한 "임의치환된 아릴"에 대해 예시된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 "헤테로아릴"을 의미한다.

Y²에 대해 본원에서 사용된 용어 "임의치환된 헤테로아릴"은 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도), 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필), 저급 알킬옥시 (예를 들어, 메틸옥시 및 에틸옥시), 트리할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 메틸옥시카르보닐), 아실 (예를 들어, 아세틸), 아미노, 단일- 또는 이-치환된 아미노 (예를 들어, 아실아미노 및 메틸아미노) 등으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 상기 언급된 "헤테로아릴"을 의미하거나, 또는 -COR⁵(식중 R⁵는 상기 정의된 대로이다)로 치환될 수 있는 상기 언급된 "헤테로아릴"을 의미한다. 또한, 헤테로아릴은 아릴과 축합된 비-방향족 탄화수소 고리 또는 헤테로아릴과 축합된 비-방향족 탄화수소 고리와 축합될 수 있다.

R², R³, R⁴, R⁵, G 고리, J 고리 및 L 고리에 대해 본원에서 사용된 용어 "임의치환된 헤테로아릴"은 고리 내의 임의의 탄소 원자가 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도), 저급 알킬 (예를 들어, 메틸 및 에틸), 저급 알킬옥시 (예를 들어, 메틸옥시 및 에틸옥시), 알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 메틸옥시카르보닐) 등으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 상기 언급된 "헤테로아릴"을 의미한다. 헤테로 원자가 질소인 경우, 질소 원자는 임의치환된 저급 알킬, 아실 등으로 임의치환된다.

본원에서 사용된 "임의치환된 아릴렌"의 용어 "아릴렌"은 상기 언급된 "아릴렌"을 의미하고, 치환체는 상기 언급된 R², R³, R⁴, R⁵, G 고리, J 고리 및 L 고리에 대한 "임의치환된 아릴"에 대해 예시된 치환체들을 의미한다. 임의치환된 아릴렌의 예는 1,4-페닐렌, 2-히드록시-1,4-페닐렌 등이다. 1,4-페닐렌이 바람직하다.

본원에서 사용된 "임의치환된 헤테로아릴렌"의 치환체는 상기 언급된 R², R³, R⁴, R⁵, G 고리, J 고리 및 L 고리에 대한 "임의치환된 아릴"에 대해 예시된 치환체들을 의미한다. 임의치환된 아릴렌의 예는 2,5-티오펜디일, 2,5-푸란디일,2,5-피리딘디일 등이다. 2,5-티오펜디일이 바람직하다.

본원에서 사용된 용어 "임의치환된 아릴카르보닐"은 상기 언급된 "임의치환된 아릴"로 치환될 수 있는 카르보닐을 의미한다.

"임의치환된 저급 알킬", "임의치환된 시클로알킬" 및 "임의치환된 시클로알케닐"의 치환체로는 저급 알킬옥시, 저급 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 모노알킬-치환된 아미노, 디알킬-치환된 아미노 등이 예시된다.

본원에서 사용된 용어 "임의치환된 알킬옥시"는 상기 언급된 "임의치환된 알킬"에 대해 예시된 치환체로 치환될 수 있는 상기 언급된 "저급 알킬옥시"를 의미한다. 임의치환된 저급 알킬옥시의 예는 메틸옥시카르보닐메틸옥시, 메틸옥시카르보닐에틸옥시, 에틸옥시카르보닐메틸옥시, 에틸옥시카르보닐에틸옥시, 디메틸아미노메틸옥시, 디메틸아미노에틸옥시 등이다.

본원에서 사용된 용어 "아실"은 알킬 부분이 상기 언급된 "저급 알킬"인 알킬카르보닐 및 아릴 부분이 상기 언급된 "아릴"인 아릴카르보닐을 의미한다. 또한, "아릴카르보닐"의 아릴 부분은 저급 알킬, 할로겐 등으로 임의치환된다. 아실의 예는 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 톨루오일 등이다.

본 명세서에서, 용어 "임의치환된 아미노"는 1 또는 2 개의 상기 언급된 "저급 알킬", 상기 언급된 "아랄킬" 또는 상기 언급된 "아실"로 치환된 아미노를 의미한다. 임의치환된 아미노의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 벤질아미노, 아세틸아미노, 벤조일아미노 등이다.

부정맥의 치료 또는 예방용 조성물에서 사용된 피롤리딘 유도체는 WO97/05135 및 WO98/33797에 기술된 절차에 따라 합성할 수 있다.

용어 "용매화물"에는, 예를 들어, 유기 용매와의 용매화물, 수화물 등이 포함된다. 이러한 수화물들은 임의의 물 분자와 배위할 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "본 발명의 화합물"에는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 포함된다. 염으로는 알칼리 금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘, 칼슘 등), 암모늄, 유기 염기, 아미노산, 무기산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 등) 또는 유기산 (예를 들어, 아세트산, 시트르산, 말레인산, 푸마르산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등)과의 염이 예시된다. 이러한 염들은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.

프로드러그는 화학적 또는 대사적으로 분해될 수 있는 기를 갖는 화합물의 유도체이고, 이같은 프로드러그는 가용매분해에 의해 또는 화합물이 생리적 조건 하에 생체 내에 놓임으로써 약학적으로 활성이 되는 본 발명에 따른 화합물이다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조 방법은, 예를 들어, [Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam (1985)]에 기술되어 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물이 카르복실 기를 갖는 경우, 기본 산 화합물을 적절한 알콜과 반응시킴으로써 제조되는 에스테르 유도체, 또는 기본 산 화합물을 적절한 아민과 반응시킴으로써 제조되는 아미드 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 에스테르는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 모르폴리노에틸, 및 N,N-디에틸글리콜아미도 등이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물이 히드록시 기를 갖는 경우, 기본 히드록시 화합물을 적절한 아실 할로겐화물 또는 적절한 산 무수물과 반응시킴으로써 제조되는 아실옥시 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 아실옥시 유도체는 -OCOC₂H₅, -OCO(t-Bu), -OCOC₁₅H₃₁, -OCO(m-COONa-Ph), -OCOCH₂CH₂COONa, -OCOCH(NH₂)CH₃, -OCOCH₂N(CH₃)₂등이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물이 아미노 기를 갖는 경우, 기본 아미노 화합물을 적절한 산 할로겐화물 또는 적절한 혼합 산 무수물과 반응시킴으로써 제조되는 아미드 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 아미드는 -NHCO(CH₂)₂₀CH₃, -NHCOCH(NH₂)CH₃등이다.

본 발명의 화합물은 임의의 특정 이성질체에 한정되지 않고, 모든 가능한 이성질체 및 라세미체를 포함한다.

본 발명의 화합물을 부정맥과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위해 인간에게 투여하는 경우, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 환제 및 액제로 경구투여하거나, 주사액, 좌약, 경피 제형물, 흡입제 등으로 비경구투여할 수 있다. 필요하다면 적합한 의약용 첨가제, 예컨대 부형제, 결합제, 침투제, 붕해제, 윤활제 등과 혼합함으로써 유효량의 화합물을 제형할 수 있다. 비경구 주사액은 화합물을 적절한 담체와 함께 멸균시킴으로써 제조한다.

투여량은 환자의 상태, 투여 경로, 환자의 연령 및 체중에 따라 상이하다.경구 투여의 경우, 투여량은 일반적으로 1 내지 100 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 10 내지 50 ㎎/㎏/일일 수 있고, 비경구 투여의 경우에는, 투여량은 0.1 내지 10 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 1 내지 5 ㎎/㎏/일일 수 있으며, 이를 최종적으로 의사의 진단에 따라 1 회 내지 수회로 투여할 수 있다.

부정맥의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 효용을 [Circulation Research 55:545-548, 1984]에 기술된 것과 유사한 방식으로 확인하였다.

위스타르 (Wistar) 수컷 래트를 실험용 동물로 사용한다. 30 ㎎/㎏ 내지 60 ㎎/㎏, 바람직하게는 40 ㎎/㎏의 펜토바르비탈 소듐의 투여 (바람직하게는 복강내 주사)에 의해 동물을 마취시킨다. 약물 투여용 카테터를 경정맥 내에 놓는다. 심전도 (ECC)를 심장 허혈 및 재관류 동안 제II유도로부터 기록한다. 인공 호흡 하에 개흉시킨다. 좌측 관상동맥을 3 내지 5분, 바람직하게는 3 분 동안 실리콘 튜브로 결찰시킨다. 결찰사를 절단함으로써 재관류시킨다. 5 내지 30 분, 바람직하게는 10 분 재관류 동안 심실성 빈맥 및 심실성 세동의 총 기간을 평가한다. 시험 화합물을 10 % DMSO, 10 % 에탄올, 30 % 폴리에틸렌 글리콜 및 50 % 증류수를 함유하는 용매에 용해시키고, 탄산수소나트륨을 용액에 첨가하여 최종 농도를 0 내지 1 %, 바람직하게는 0.5 %로 조절한다. 재관류 15 내지 60 분 전, 바람직하게는 30 분 전에 약물을 정맥내에 볼루스로 투여한 후, 30 분 내지 40 분, 바람직하게는 40 분 동안 주입한다.

하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위하여 제공되고, 본 발명의 범주를 한정하지 않는다.

하기 기술된 약자가 하기 실시예에서 사용된다.

Me: 메틸

i-Bu: 이소부틸,

Boc: t-부톡시카르보닐

Tr: 트리틸

Ms: 메실

DMF: 디메틸포름아미드

THF: 테트라히드로푸란

DMSO: 디메틸술폭시드

HMPA: 헥사메틸포스포르아미드

실시예 1

(1) 1 →2

THF (600 ㎖) 내의 N-Boc-시스-4-히드록시-L-프롤린 메틸 에스테르 (1) (70.0 g, 285.5 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (24.3 ㎖, 314.1 mmol) 및 트리에틸아민 (43.8 ㎖, 314.1 mmol)을 얼음 조에서 교반하면서 첨가하고, 용액을 동일 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (500 ㎖)를 첨가하고, 유기 층을 물, 염수로 연속적으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. HMPA (300 ㎖) 내의 잔류물로서의 메실레이트의 용액에 소듐 아지드 (37.1 g, 571 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (1000 ㎖)로 희석하고, 유기 층을 물 (2000 ㎖)로 3번 및 염수로 세정하였다. 황산나트륨 상에 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시킴으로써 조 아지드 (2) (68.4 g)를 수득하였다.

(2) 2 →3

에탄올 (200 ㎖) 내의 상기 언급된 아지드 (2) (20.8 g, 76.96 mmol)의 용액에 이소부틸알데히드 (14.0 ㎖, 153.9 mmol) 및 10 % Pd-C (약 1 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 수소 대기 하에 교반하였다. 촉매를 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 조 아민 (3) (23.6 g)을 수득하였다.

(3) 3 →4

DMF (50 ㎖) 내의 상기 언급된 조 아민 (3) (7.97 g, 26.54 mmol)의 용액에 DMF (10 ㎖) 내의 브로모디페닐메탄 (19.7 g, 79.63 mmol)의 용액 및 탄산나트륨 (8.44 g, 79.63 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 2.5 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (4)를 수득하였다.

(4) 4 →5

THF (50 ㎖) 내의 상기 언급된 화합물 (4) 전체량의 용액에 리튬 보로히드리드 (1.16 g, 53.08 mmol)를 얼음 조에서 점진적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 조에서 10 분 동안 교반하고, 추가로 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 얼음 조에서 냉각시키고, 혼합물에 2N 염산 (30 ㎖) 및 얼음물을 첨가하여 과량의 리튬 보로히드리드를 주의하여 분해시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름)로 정제하여 알콜 (5) (5.30 g)을 수득하였다.

원소 분석 (C₂₇H₃₈N₂O₃)

계산치: C, 73.94; H, 8.73; N, 6.39 %

실측치: C, 74.01; H, 8.70; N, 6.37 %

(5) 5 →6

알콜 (1)로부터 아지드 (2)의 제조와 유사하게, 상기 언급된 알콜 (5) (1.23 g, 2.807 mmol)로부터 제조된 조 아지드의 에틸 아세테이트로의 추출물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 100:3)로 정제하여 아지드 (6) (1.201 g, 92.3 %)을 수득하였다.

원소 분석 (C₂₇H₃₇N₅O₂ㆍ0.1H₂O)

계산치: C, 69.68; H, 8.06; N, 15.05 %

실측치: C, 69.83; H, 7.98; N, 14.79 %

(6) 6 →7

1,4-디옥산 (3 ㎖) 내의 상기 언급된 아지드 (6) (194.0 ㎎, 0.418 mmol)의용액에 1,4-디옥산 내의 4N 염화수소 용액 (3 ㎖, 12 mmol)을 첨가한 후, 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켰다. DMF (3 ㎖) 내의 잔류물의 용액에 2-벤조일 벤조산 (104.1 ㎎, 0.460 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (88.1 ㎎, 0.460 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (62.2 ㎎, 0.460 mmol) 및 트리에틸아민 (0.087 ㎖, 0.627 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 유기 층을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여, 아미드 (7) (165.2 ㎎, 69.1 %)를 수득하였다.

원소 분석 (C₃₆H₃₇N₅O₂ㆍ0.2H₂O)

계산치: C, 75.16; H, 6.55; N, 12.17 %

실측치: C, 75.31; H, 6.56; N, 11.96 %

(7) 7 →A-1

에탄올 (2 ㎖) 및 클로로포름 (0.5 ㎖) 내의 상기 언급된 화합물 (7) (126.7 ㎎, 0.222 mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨 (2.6 ㎖) 내의 염화주석(II) 2수화물 (100.0 ㎎, 0.443 mmol)의 용액을 얼음 조에서 교반하면서 첨가한 후, 용액을 동일한 온도에서 10 분 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물의 여과 후, 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 유기 층을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 상기 언급된 아미드 (7)의 제조와 유사한 방식으로 4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)벤조산 (60.8 ㎎, 0.244 mmol)을 사용하여 DMF (3 ㎖) 내의 잔류물의 용액에 아미드 결합을 형성시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 250:1)로 정제하여 생성물 (A-1) (37.9 ㎎, 22.0 %)를 수득하였다.

원소 분석 (C₄₇H₄₄N₄O₅Sㆍ0.6H₂O)

계산치: C, 71.66; H, 5.78; N, 7.11 %; S, 4.07 %

실측치: C, 71.69; H, 5.68; N, 7.18 %; S, 4.26 %

화합물 (A-2) 내지 (A-17)을 유사한 방식으로 합성할 수 있다. 이들의 결과를 하기 표 1 내지 3에 나타낸다.

실시예 18

(1) 1 →8

톨루엔 (10 ㎖) 내의 알콜 (1) 1.15 g (4.69 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.4 ㎖) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.4 ㎖)를 얼음 조에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 20 분 동안 교반한 후, 이를 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 4-위치 OMs체를 수득하였다.

60 % 수소화나트륨 193 ㎎ (4.83 mmol)을 n-헥산으로 세정한 후, THF (3 ㎖) 내의 이의 현탁액에 THF (4 ㎖) 내의 트리메틸메르캅탄 (1.335 g, 4.83 mmol)의 용액을 얼음 조에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 25 분 동안 교반하였다. 혼합물에 THF (4 ㎖) 내의 상기 언급된 4 위치-OMs체의 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 유기 층을 0.8N 염산, 0.7 N 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 결정화시켜, 생성물 (8) (1.27 g, 53.8 %)을 수득하였다.

(2) 8 →9 →10

실시예 1에서의 알콜 (5)의 제조에 따라, 상기 언급된 화합물 (8)을 출발 물질로 하여 알콜 (9)를 수득하였다. 정제하지 않고 수득한 알콜 (9)를 사용하여 실시예 1에서의 알콜 (6)의 합성에 기술된 것과 유사한 방식으로 아지드 (10)를 수득하였다.

원소 분석 (C₂₉H₃₂N₄O₂S)

계산치: C, 69.57; H, 6.44; N, 11.19; S, 6.40 %

실측치: C, 69.30; H, 6.56; N, 11.23; S, 6.31 %

(3) 10 →11

실시예 1에서의 화합물 (7)의 제조에 따라, 상기 언급된 화합물 (10)을 출발 물질로 하여 화합물 (11)을 수득하였다.

원소 분석 (C₃₈H₃₀N₄O₂SF₂)

계산치: C, 71.63; H, 4.86; N, 8.33; S, 4.77; F, 5.65 %

실측치: C, 71.80; H, 4.99; N, 8.29; S, 4.81; F, 5.52 %

(4) 11 →B-1

상기 언급된 화합물 (11)을 출발물질로 사용하여 실시예 1에서의 화합물 (A-1)의 합성에 기술된 것과 유사한 방식으로 화합물 (B-1)을 수득하였다.

원소 분석 (C₄₉H₃₇N₃O₅S₂F₂ㆍ0.65EtOHㆍH₂O)

계산치: C, 67.28; H, 4.59; N, 4.68; S, 7.14; F, 4.23 %

실측치: C, 67.48; H, 4.61; N, 4.86; S, 7.10; F, 4.13 %

[α]_D ²³: -190 ±2.3 °(c, 1.002, CHCl₃)

화합물 (B-2) 내지 (B-25)를 상기 방법에 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. 결과를 하기 표 4 내지 9에 나타낸다.

실시예 43 내지 45

또한, 화합물 (C-1)을 WO/983397의 방법 A-2에 기술된 것과 유사한 방식으로 수득하였고, 화합물 (C-2)를 방법 A-3에 기술된 것과 유사한 방식으로 수득하였으며, 화합물 (C-3)를 방법 B-1에 기술된 것과 유사한 방식으로 수득하였다. 구조 및 NMR 데이타를 하기에 나타낸다.

화합물 (C-1)

화합물 (C-2)

화합물 (C-3)

시험예 1 cPLA₂저해 활성

본 발명의 화합물을 하기 개요되는 바와 같이 [R. M. Kramer, E. F. Roberts, J. Manetta, 및 J. E. Putnam, J. Biol. Chem., 1991, 266, 5268-5272]에 기재된 방법에 따라 cPLA₂저해 활성에 대해 시험하였다.

1-팔미토일-2-[¹⁴C]-아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 기질로 사용하여, 반응 혼합물 내의 농도가 2.5 μM인 기질 및 반응 혼합물 내의 농도가 1.25 μM인 sn-1,2-디올레오일글리세롤을 2:1의 몰비로 함유하는 리포좀 (기질 용액)을 제조하였다. 반응 혼합물은 50 mM HEPES 완충액 (pH 7.5), 1 mM 염화칼슘, 150 mM 염화나트륨, 0.1 ㎎/㎖ 소 혈청 알부민 및 1.7 mM 디티오트레이톨을 함유한다. 반응 혼합물에 본 발명의 화합물 및 기질 용액을 첨가하였다. 효소를 첨가하여 반응을 개시시키고, 37 ℃에서 15 분 동안 반응을 지속시켰다. 반응에 의해 유리되는 지방산을 [V. P. Dole 및 H. Meinertz, J. Biol. Chem., 1960, 235, 2595-2599]에 기술된 방법에 의해 추출하고, 이의 방사 활성을 액체 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 본 발명의 화합물을 첨가하지 않은 것을 제외하고는 동일한 방식으로 실험을 수행하여 대조군을 수득하였다. 결과를 하기 표 10에 나타낸다.

시험예 2

위스타르 수컷 래트 (체중 250 -350 g)를 사용하였다. 하기 나타난 화합물 (C-4) (WO98/33797에 기술된 화합물 M-17) 및 화합물 (B-1)을 DMSO:에탄올:폴리에틸렌 글리콜 300:1 % 탄산수소나트륨 수용액 = 10:10:30:50 (부피 비)을 함유하는 용매에 용해시켰다. 40 ㎎/㎏의 펜토바르비탈 소듐을 복강내 주사하여 래트를 마취시켰다. 약물 투여용 카테터를 경정맥 내에 놓았다. 심전도 (ECC)를 심장 허혈 및 10 분 재관류 동안 제II유도로부터 기록하였다. 재관류 30 분 전에 약물을 정맥내에 볼루스로 투여한 후, 40 분 동안 주입하였다. DMSO:에탄올:폴리에틸렌 글리콜 300:1 % 탄산수소나트륨 수용액 = 10:10:30:50 (부피 비)을 함유하는 용매를 투여 실험에서 비히클로 투여하였다. 인공 호흡 하에 개흉시켰다. 좌측 관상동맥을 3 분 동안 실리콘 튜브로 결찰시켰다. 결찰사를 절단함으로써 재관류시켰다. 10 분 재관류 동안 심실성 빈맥 (VT) 및 심실성 세동 (VF)의 총 기간을 평가하였다.

화합물 (C-4)의 결과를 하기 표 11에 나타내고, 화합물 (B-1)의 결과를 하기 표 12에 나타내었다. 데이타는 평균 ±S.D.으로 표시된다. 통계적 분석은 Welch의 t-테스트로 수행하였다. P < 0.05의 값을 유의한 것으로 간주하였다.

화합물 (C-4)

표 11 및 12에서 명백하듯이, 화합물 (C-4) 및 화합물 (B-1) 모두 허혈 재관류에 의한 심실성 빈맥을 현저히 감소시켰다.

제형예

하기 제형예 1 내지 9는 단지 예시이고 본 발명의 범주를 한정하려는 것이 아니라는 것을 주지하여야 한다. 용어 "유효 성분"은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물을 의미한다.

제형예 1

경질 젤라틴 캡슐을 하기 성분들을 사용하여 제조한다.

용량 (㎎/캡슐)

유효 성분 250

건조 전분 200

마그네슘 스테아레이트10

전체 460 ㎎

제형예 2

정제를 하기 성분들을 사용하여 제조한다.

용량 (㎎/정제)

유효 성분 250

미세결정 셀룰로스 400

훈증 이산화규소 10

스테아르산5

전체 665 ㎎

구성성분들을 블렌딩하고 압축하여, 각각 중량이 665 ㎎인 정제를 형성시킨다.

제형예 3

에어로졸 용액을 하기 성분들을 사용하여 제조한다.

중량

유효 성분0.25

에탄올 25.75

프로펠란트 22 (클로로디플루오로메탄)74.00

전체100.00

유효 성분을 에탄올과 혼합하고, 부가 혼합물을 프로펠란트 22의 일부에 첨가하고, - 30 ℃로 냉각시키고, 충전 용기로 옮긴다. 이어서 필요량을 스테인레스 스틸 컨테이너에 공급하고, 나머지 프로펠란트로 희석한다. 이어서 밸브유닛을 컨테이너에 장착한다.

제형예 4

각각 60 ㎎의 유효 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다.

유효 성분60 ㎎

전분45 ㎎

미세결정 셀룰로스35 ㎎

폴리비닐피롤리돈 (수중 10 % 용액) 4 ㎎

소듐 카르복시메틸 전분4.5 ㎎

마그네슘 스테아레이트0.5 ㎎

탈크1 ㎎

전체150 ㎎

유효 성분, 전분, 및 셀룰로스를 No. 45 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 완전히 혼합시킨다. 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수용액을 생성된 분말과 혼합한 후, 부가혼합물을 No. 14 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이렇게 제조된 과립을 50 ℃에서 건조시키고, No. 18 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이어서, 미리 No. 60 메쉬 U.S. 체를 통과시킨 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 과립에 첨가하여, 혼합한 후, 타정기 상에서 압축시켜, 각각 중량이 150 ㎎인 정제를 수득한다.

제형예 5

각각 80 ㎎의 유효 성분을 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조한다.

유효 성분 80 ㎎

전분 59 ㎎

미세결정 셀룰로스 59 ㎎

마그네슘 스테아레이트2 ㎎

전체 200 ㎎

활성 성분, 전분, 셀룰로스, 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하고, No. 45 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 200 ㎎의 양으로 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전시킨다.

제형예 6

각각 225 ㎎의 유효 성분을 함유하는 좌약을 하기와 같이 제조한다.

유효 성분 225 ㎎

포화 지방산 글리세리드2000 ㎎

전체 2225 ㎎

유효 성분을 No. 60 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 최소 필요열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시킨다. 이어서 혼합물을 공칭 2 g 용량인 좌약 주형 내로 붓고, 냉각시킨다.

제형예 7

5 ㎖ 분량 당 50 ㎎의 유효 성분을 각각 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조한다.

유효 성분50 ㎎

소듐 카르복시메틸 셀룰로스50 ㎎

시럽1.25 ㎖

벤조산 용액 0.10 ㎖

향미료q.v.

색소q.v.

정제수를 가한 합계5 ㎖

유효 성분을 No. 45 U.S. 체에 통과시키고, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 매끄러운 페이스트를 형성시킨다. 벤조산 용액, 향미료 및 색소를 물의 일부로 희석하고, 교반하면서 첨가한다. 이어서 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피를 생성시킨다.

제형예 8

정맥내 제형물을 하기와 같이 제조할 수 있다.

유효 성분100 ㎎

등장 생리식염수 1000 ㎖

상기 성분들의 용액을 일반적으로 1 ㎖/분의 속도로 환자에게 정맥내 투여한다.

제형예 9

동결건조 제제의 조성물 (1 바이알)을 하기와 같이 제조한다.

유효 성분127 ㎎

시트르산나트륨 2수화물 36 ㎎

만니톨180 ㎎

상기 재료들을 유효 성분의 농도가 10 ㎎/g이도록 주사용수에 용해시킨다. 1차 동결 단계를 3 시간 동안 -40 ℃에서 수행하고, 10 시간 동안 -10 ℃에서 가열 처리 단계를 수행하고, 재동결 단계를 3 시간 동안 -40 ℃에서 수행한다. 이어서, 1차 건조 단계를 60 시간 동안 0 ℃, 10 Pa에서 수행하고, 2차 건조 단계를 5 시간 동안 60 ℃, 4 Pa에서 수행한다. 이렇게 하여, 동결건조 제제를 수득한다.

cPLA₂저해 활성을 갖는 조성물이 부정맥의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 발견되었다.

Claims

cPLA₂저해제를 유효 성분으로 함유하는 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물.
하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 함유하는 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물:

[화학식 1]

[식중, R¹은 수소 원자, 저급 알킬, 임의치환된 아릴, 비-방향족 탄화수소 고리 또는 비-방향족 헤테로고리와 접합된 아릴, 임의치환된 아랄킬, 임의치환된 아릴카르보닐, 또는 임의치환된 헤테로아릴이고;

Z는 -S-, -SO-, -O-, -OCH₂-, -CONH-, -CONHCH₂-, -N(R¹⁶)- (식중 R¹⁶은 수소 원자, 저급 알킬, C₃-C₈시클로알킬 저급알킬 또는 아랄킬이다), 또는 결합이고;

X¹은 -(CH₂)_q-CO- (식중 q는 0 내지 3의 정수이다), -(CH₂)_r-CO-N(R¹⁷)- (식중, R¹⁷은수소 원자 또는 저급 알킬이고, r은 0 내지 3의 정수이다), -CH₂NHSO₂-, -(CH₂)_s-N(R¹⁸)-CO- (식중, R¹⁸은 수소 원자 또는 저급 알킬이고, s는 0 내지 3의 정수이다), -CH₂NHCOCH₂O-, -CH₂N(R¹⁹)COCH=CH- (식중 R¹⁹는 수소 원자 또는 저급 알킬이다), -CH₂NHCS-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂OCH₂-, -CH₂-N(R²⁰)-CH₂- (식중 R²⁰은 수소 원자, 저급 알킬 또는 아실이다), 알킬렌, 알케닐렌, 또는 결합이며;

X²는 임의치환된 아릴렌, 임의치환된 헤테로아릴렌, 헤테로고리-디일, -C≡C-, 또는 결합이고;

X³는 알킬렌, 알케닐렌, 또는 결합이며;

A, B 및 E는 각각 독립적으로 산소 원자 또는 황 원자이고;

D는 수소 원자 또는 히드록시 저급 알킬이며;

Y¹은 -(CH₂)_mCO-, -(CH₂)_mCONH-, -(CH₂)_mCSNH-, -(CH₂)_mSO₂-, -(CH₂)_mCOO-, -(CH₂)_nNHCO-, -(CH₂)_nNHSO₂-, 또는 결합이고; m은 0 내지 3의 정수이고; n은 1 내지 3의 정수이며;

Y²는 수소 원자, 임의치환된 저급 알킬, 임의치환된 저급 알케닐, 임의치환된 시클로알킬, 임의치환된 저급 시클로알케닐, 임의치환된 아릴, 임의치환된 아랄킬, 임의치환된 헤테로아릴, 또는 임의치환된 아미노이고;

파선 (―――)은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;

곡선 (~)은 D에서 E의 시스 또는 트랜스 구성을 나타낸다].
하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 함유하는 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물:

[화학식 II]

[식중, R¹, X¹, X², X³, D, Y¹, 파선 (―――) 및 곡선 (~)은 상기 정의된 대로이고,

Y³는 하기 화학식으로 표시된다:

(식중, R²및 R³는 모두 수소 원자이거나, 또는 하나는 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴 또는 임의치환된 시클로알킬이고 다른 하나는 수소 원자 또는 저급 알킬이고; R⁴, R⁵, G 고리, J 고리 및 L 고리는 각각 독립적으로 임의치환된 아릴,임의치환된 헤테로아릴, 임의치환된 시클로알킬, 또는 시클로알케닐이고; 파선 (―――)은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며; p는 0 내지 2의 정수이다)].
제 3 항에 있어서, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 함유하는 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물:

[화학식 III]

[식중, R¹, Z, X¹, X², X³, Y³, B 및 곡선 (~)은 상기 정의된 대로이다].
제 3 항에 있어서, 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 함유하는 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물:

[화학식 IV]

[식중, R¹, Z, X¹, X², X³, Y³, B 및 곡선 (~)은 상기 정의된 대로이다].
제 3 항에 있어서, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 함유하는 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물:

[화학식 V]

[식중, R¹, Z, R¹⁸, X³, Y³, B 및 곡선 (~)은 상기 정의된 대로이다].
제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -S- 또는 -N(R¹⁶)- (식중 R¹⁶은 상기 정의된 대로이다)이고, X³는 결합이며, R¹은 임의치환된 아랄킬이고, Y³는 화학식(식중 R⁵는 임의치환된 아릴이다)으로 표시되는 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 함유하는 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 부정맥이 허혈 재관류 후에 발생하는 부정맥의 치료 또는 예방용 조성물.
부정맥 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항의 cPLA₂저해제 또는 제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
인간을 포함하는 포유 동물의 부정맥의 치료 방법으로, 상기 동물에게 제 1 항의 cPLA₂저해제 또는 제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 화합물을 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법.