CZ280133B6 - Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ280133B6
CZ280133B6 CS923460A CS346092A CZ280133B6 CZ 280133 B6 CZ280133 B6 CZ 280133B6 CS 923460 A CS923460 A CS 923460A CS 346092 A CS346092 A CS 346092A CZ 280133 B6 CZ280133 B6 CZ 280133B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
fluorophenyl
phenyl
propoxy
group
Prior art date
Application number
CS923460A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Richard Baker
Robert Delane Dillard
Paul Edward Floreancig
Jason Scott Sawyer
Michael Joseph Sofia
Elisabeth Andree Schmittling
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ346092A3 publication Critical patent/CZ346092A3/cs
Publication of CZ280133B6 publication Critical patent/CZ280133B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/15—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with all hydroxy groups on non-condensed rings, e.g. phenylphenol
    • C07C39/16—Bis-(hydroxyphenyl) alkanes; Tris-(hydroxyphenyl)alkanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/18—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by addition of thiols to unsaturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist obecného vzorce I, kde symboly R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.3.n., R.sub.4.n., A, X, Y a Z mají význam uvedený v popisu, mající substituovanou fenylfenolovou nebo substituovanou fenolickou bifenylovou strukturu, jsou vhodné jakožto účinná látka pro farmaceutické prostředky pro ošetřování stavů a podmíněných nadměrným vylučováním leukotrienu B.sub.4.n., jednoho z metabolitů arachidonové kyseliny.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaného fenylfenolleukotrienového antagonistu, jeho použití pro přípravu farmaceutického prostředku a farmaceutického prostředku na bázi substituovaného fenylfenolleukotrienového antagonistu, který ho obsahuje a je vhodný pro ošetřování stavů savců, podmíněných uvolňováním leukotrienů například pro ošetřování zánětlivých a alergických stavů.
Dosavadní stav techniky
Výzkumem oblasti alergických reakcí plic se zjistilo, že deriváty arachidonové kyseliny, vznikající působením lipoxygenáz, mají vztah k různým chorobným stavům. Některé z těchto metabolitů arachidonových kyselin jsou klasifikovány jako členy rodu kyselin eikosatetraenových, označovaných jako leukotrieny. Tři z těchto látek se v současné době považují za hlavní složky, které se považují za pomalu reagující látky anafylaxe (SRS-A) a byly označeny jako leukotrieny C4, D4 a E4 (LTC4, LTD4 a LTE4).
Jiný metabolit arachidonové kyseliny, leukotrien B4 (LTB4) je protizánétlivý lipid, který se podílí na pathogenesi lupenky, arthritis, chronických nemocí plic, akutních poruch dýchání a jiných zánětlivých stavů, charakterizovaných infiltrací a aktivaci polymorfonukleárních leukocytů a jiných prozánětlivých buněk. Tyto aktivované polymorfonukleární leukocyty uvolňují enzymy odbourávající tkáně a reaktivní chemikálie, vyvolávající zánět. Antagonism LTB4 by měl tedy navodit nový terapeutický přístup k ošetřováni takových stavů.
V evropském patentovém spise 140684 se popisují leukotrienové antagonisty, které však nejsou analogy sloučenin podle vynálezu. Liší se také tím, že fenylové jádro má cyklický substituent a mezi oběma fenylovými jádry nemůže být vazba, ale charakterizovaný substituent.
Také leukotrienové antagonisty podle evropského patentového spisu číslo 123541 se liší od sloučenin podle vynálezu již tím, že mezi fenylovými jádry mají složitou můstkovou strukturu a nejsou tedy se sloučeninami podle vynálezu srovnatelné.
Podobně sloučeniny podle spisu DD 229116 mají obé fenylové jádra oddělena jednoznačné definovanými skupinami a také se liší tedy od sloučenin podle vynálezu.
Jakkoliv se tedy stavům podmíněným uvolňováním leukotrienů, například zánétlivým a alergickým stavům, již věnovala velká pozornost, jsou pro svoji závažnost předmětem stálého výzkumu, zaměřeného na snahu vyvinout nová chemická činidla, která by byla selektivními B4 antagonisty a kterých by se mohlo terapeuticky používat při ošetřování zánětlivých a alergických potíží, jako
-1CZ 280133 B6 jsou asthma, kdy se leukotrieny považují za příčinné zprostředkovače. Vynález je výsledkem takového výzkumu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist obecného vzorce i
(I) kde znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo skupinou symbolu R2 substituovanou fenylovou skupinu,
R2 a R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-S(O)q-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
X atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce -C(=0) nebo -CH2-,
Y atom kyslíku nebo skupinu vzorce -CH2~, nebo
X a Y spolu dohromady skupinu vzorce -CH=CH- nebo -C=c-,
Z alkylidenylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
A vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce -CH=CH- nebo CRaR]3, kde znamená Ra a Rb vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinou symbolu R7 substituovanou fenylovou skupinu, nebo dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvářejí cykloalkylový kruh se 4 až 8 atomy uhlíku,
R4 má stejný význam jako R6 nebo znamená skupinu obecného vzorce
-2CZ 280133 B6
Rg vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R6 vždy na sobě nezávisle skupinu -COOH, 5-tetrazolylovou skupinu, skupinu -CON(Rg)2 nebo skupinu -CONHSO2R10,
R7 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy, alkenylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu -W-Rg, skupinu -T-G-Rg, kde Rg má shora uvedený význam, skupinu alkyl-T-alkylidenyl-O- vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém a v alkylidenylovém podílu nebo hydroxyskupinu.
R8 atom vodíku nebo atom halogenu,
Rg vždy na sobě nezávisle atom vodíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu dohromady s atomem dusíku vytváří morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu,
R10 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R-Lj má stejný význam jako symbol R2 nebo znamená skupinu obecného vzorce -W-Rg nebo -T-G-Rg, kde Rg má shora uvedený význam, W vždy vazbu nebo přímý nebo rozvětvený řetězec dvoumocného uhlovodíkového zbytku s 1 až 8 atomy uhlíku,
G vždy přímý nebo rozvětvený řetězec dvoumocného uhlovodíkového zbytku s 1 až 8 atomy uhlíku,
T vždy vazbu, skupinu -CH2, atom kyslíku, skupinu -NH-, -NHCO-, -C(=O)- nebo -S(O)q,
K vždy skupinu -C(=O)- nebo -CH(OH)-, q vždy na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2 p 0 nebo 1 a t 0 nebo 1 za podmínky, že v případě, kdy X znamená atom kyslíku nebo atom síry, nemůže Y znamenat atom kyslíku, za další podmínky, že jestliže A znamená atom kyslíku nebo síry, nemůže R4 znamenat stejné
-3CZ 280133 B6 skupiny jako symbol Rg, za další podmínky, že W nemůže znamenat vazbu, jestliže p znamená nulu, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli se zásadou.
Vynález se také týká ošetřování stavů přecitlivělosti, například zánětů nebo asthma, při kterém se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které jakožto účinnou látku obsahují sloučeninu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a farmaceuticky vhodný nosič.
Vynález se také týká meziproduktů pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, které mají obecný vzorec II
(II) kde znamená
R^ alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo fenylovou skupinu substituovanou skupinou symbolu R2,
R2 a R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-S(O)g skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, trifluormethylovou skupinu nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
X atom kyslíku, atom siry, skupinu -(=0)- nebo -CH2Y atom kyslíku, nebo skupinu -CH2~, nebo X-γ spolu dohromady skupinu -CH=CH- nebo -CsCZ alkylidenylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,
A vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu -CH=CH- nebo CRaRb, kde znamená
Ra a Rb na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu substituovanou skupinou symbolu R?, nebo dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvářejí cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku,
R4' má stejný význam jako Rg'nebo znamená skupinu obecného vzorce
-4CZ 280133 B6
O
kde znamená
Rg vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rg' vždy na sobě nezávisle skupinu -COOH, 5-tetrazolylovou skupinu, skupinu -CON(R9)2 nebo skupinu -CONHSO2Riq, -COOR nebo -CN,
R7 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu -W-Rg', skupinu -T-G-Rg', kde Rg' má shora uvedený význam, skupinu alkyl-T-alkylidenyl-Ovždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém a v alkylidenylovém podílu nebo hydroxyskupinu,
Ra atom vodíku nebo atom halogenu,
Rg vždy na sobě nezávisle atom vodíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu dohromady s atomem dusíku vytváří morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu,
R10 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, R11 ma stejný význam, jako symbol R2 nebo znamená skupinu obecného vzorce -W-Rg' nebo -T-G-Rg', kde Rg' má shora uvedený význam,
W vždy vazbu nebo přímý nebo rozvětvený řetězec dvoumocného uhlovodíkového zbytku s 1 až 8 atomy uhlíku,
G vždy přímý nebo rozvětvený řetězec dvoumocného uhlovodíkového zbytku s 1 až 8 atomy uhlíku,
T vždy vazbu, skupinu -CH2, atom kyslíku, skupinu -NH-, -NHCO-,
-C(=O)- nebo -S(0)q
-5CZ 280133 B6
K vždy skupinu -C(=0)- nebo -CH(OH)-, q vždy na sobě nezávisle o, 1 nebo 2 p O nebo 1 a t O nebo 1 za podmínky, že v případě, kdy X znamená atom kyslíku nebo atom síry, nemůže Y znamenat atom kyslíku, za další podmínky, že jestliže A znamená atom kyslíku nebo síry, nemůže R4 znamenat stejné skupiny jako symbol Rg, za další podmínky, že W nemůže znamenat vazbu, jestliže p znamená nulu a za další podmínky, že alespoň jeden symbol Rg' musí znamenat skupinu vzorce -COOR nebo -CN.
Vynález se tedy týká nových organických sloučenin, které jsou užitečné při ošetřování stavů a nemocí, spojených s nadměrným uvolňováním leukotrienu B4. Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce la
kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli se zásadou. Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce la, kde znamená R2 atom halogenu, zvláště atom fluoru. Symbol R-^ znamená s výhodou propylovou a zvláště ethylovou skupinu.
Jako výhodný význam substituentu Z se uvádějí skupina alkylidenová se 2 až 4 atomy uhlíku, zvláště skupina -CH2CH2~ a -CH2CH2CH2CH2-. S výhodou znamená symbol A atom kyslíku, skupinu -CH2~, skupinu -CH-fenylovou substituovanou skupinou R7 a skupinu -C(CH3)2. S výhodou znamená R4 skupinu -COOH, 5-tetrazolylovou skupinu nebo monocyklickou skupinu, dicyklickou skupinu nebo tricyklickou skupinu shora uvedenou, přičemž je alespoň jedna kyselá skupina vázaná na kruh, například -W-C00H, -T-G-COOH nebo odpovídající tetrazolové deriváty. Jako výhodný význam symbolu W se uvádí vazba nebo alkylidenová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako výhodný význam symbolu G se uvádí alkylidenová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a s přímým řetězcem. Je výhodné, aby symbol R5 nebo R7 znamenal alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště n-propylovou skupinu.
Obzvláště výhodnými skupinami sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce la, kde znamená A -CH-fenylovou skupi-6CZ 280133 B6 nu substituovanou skupinou symbolu R7 a R4, skupinu -COOH nebo
5-tetrazolylovou skupinu. Také jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce Ia, kde znamená A atom kyslíku a R4, skupinu obecného vzorce
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Ia, kde znamená R? alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, obzvláště n-propylovou skupinu a Rg skupinu -W-COOH. Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny kde znamená T atom kyslíku nebo atom síry a W vazbu.
Různé, používané výrazy mají následující význam. Výrazem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se míní alifatické skupiny s přímým a s rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová propylová, isopropylová, n-butylová, sek.-butylová, terč.-butylová, n-pentylová, 2,2-dimethylpropylová a hexylová skupina. Tento výraz zahrnuje také výrazy alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku. Výrazem alkenylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku se míní alifatická skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a obsahující jednu dvojnou vazbu, například skupina -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CH2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH=C(CH3)2. Výrazem alkinylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku se vždy míní alifatická skupina s 2 až 5 atomy uhlíku, s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a obsahující jednu trojnou vazbu, například skupina -C^CH, -CH2Csch, -CH2CH2C=CH, -CH2CH(CH3)C=CH, -CH2Ca(CH3)2. Výrazem alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se vždy míní například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, sek.-butoxyskupina a terč.-butoxyskupina. Výrazem atom halogenu se vždy mini atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Výrazem alkylidenová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku se vždy míní dvouvazná skupina odvozená od alkanu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je například skupina —ch2—, -ch(ch3)-, -c(ch3)2- -ch(c2h5)- -ch2ch2-,
-ch2ch(ch3)-, -ch(ch3)ch2-, -ch(ch3)ch(ch3)-, -ch2c(ch3)2,
-ch2ch(c2h5)-, -ch2ch2ch2-, -ch(ch3)ch2ch2-, -ch2ch(ch3)ch2-,
-ch2ch2ch(c2h5)-,
-ch2ch2ch2ch2-,
-ch2ch2ch(c2h5)ch2-,
-ch(ch3)2ch2ch2-, -ch2c(ch3)ch2ch2-, -ch2ch2ch2ch2ch2-,
-CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -ch2c(ch3)2ch2-, -ch(ch3)ch2ch2ch2ch2-, ch2ch2ch2ch2ch2ch2-,
-(CH2)io
-7CZ 280133 B6
Tato definice zahrnuje také alkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylidenovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku,
Výrazem cykloalkylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku se míní cykloalkylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku, jako je například skupina cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová,
4,4-dimethylcyklohexylová, cyklopentylová a cyklooktylová skupina.
Výrazem dvouvazná uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku se vždy míní dvouvazná skupina, odvozená od alkanu, alkenu nebo alkinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku. V závislosti na rozvětvení a na počtu atomů uhlíku, jak je ostatně chemikům v oboru zřejmé, může takový podíl obsahovat jednu nebo dvě nebo tři dvojné vazby nebo trojné vazby nebo kombinace takových nenasycených vazeb. Tímto výrazem se tedy může mínit alkilidenová skupina, shora definovaná, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku popřípadě obsahující jednu až tři dvojné nebo trojné vazby nebo jejich kombinaci se zřetelem na shora uvedené podmínky.
Vynález se také týká farmaceuticky vhodných adičních solí se zásadou sloučenin obecného vzorce I. Takové soli zahrnují soli, odvozené od anorganických zásad, jako jsou například hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany amoniové, alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také odvozené od organických aminů, jako jsou například alifatické a aromatické aminy, alifatické diaminy, a hydroxyalkylaminy. Jako takové zásady, vhodné pro přípravu adičních solí sloučenin obecného vzorce I, se příkladně uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin, ethanolamin. Obzvláště výhodnými jsou sodné a draselné soli. Vynález zahrnuje formy monosolí, to znamená hmotnostní poměr sloučeniny obecného vzorce I a shora uvedené zásady 1:1, jakož také formy disolí například v případě sloučeniny obecného vzorce I, která má dvě karbolxylové skupiny. Kromě toho vynález zahrnuje jakékoliv formy solvátů sloučenin obecného vzorce I nebo jejich soli, jako jsou například ethanolové solváty a hydráty.
Sloučeniny podle vynálezu, mající rozvětvenou alkylovou, alkylidenylovou nebo uhlovodíkovou funkční skupinu a sloučeniny, mající dvojné nebo trojné vazby, mohou existovat v různých stereoisomerních formách. Vynález není omezen na žádný určitý stereoisomer, ale zahrnuje všechny možné jednotlivé isomery a jejich směsi. Výraz 5-tetrazolyl zahrnuje oba tautomery, to znamená (1H)-5-tetrazolylovou a (2H)-5-tetrazolylovou skupinu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat o sobě známými způsoby. Například tetrazolové sloučeniny obecného vzorce I (kde znamená alespoň jeden symbol R6 5-tetrazolylovou skupinu) se mohou připravovat z odpovídajícího meziproduktu obecného vzorce II, přičemž odpovídající symbol Rg'znamená nitrilovou skupinu, o sobě známými způsoby. Obecně se nitril nechává reagovat s azidovým reakčním činidlem v nereaktivním rozpouštědle. Jako výhodné podmínky se pro tuto reakci uvádějí použití azidu lithia nebo amoniového v dimethylformamidu, azidu sodného v diglymu a N,N-dimethylethanolaminhydrochloridu nebo tri-n-butylcínazidu
-8CZ 280133 B6 v nereaktivním rozpouštědle, jako je například dimethoxyethan nebo tetrahydrofuran. Za takových podmínek se reakční směs zahříváním udržuje na teplotě nebo poblíž teploty zpětného toku reakční směsi. Reakce je zpravidla ukončena za těchto podmínek za dva až tři dny. Jako jiné použitelné reakční podmínky se uvádí reakce nitrilu II s azidem alkalického kovu, například s azidem sodným, s chloridem amonným a (popřípadě) s chloridem lithným v nereaktivním vysokovroucím rozpouštědle, jako je například N,N-dimethylformamid (DMF), s výhodou při teplotě přibližně 60 °C až přibližně 125 ’C. Nebo se může použít tri-n-butylcínazidu nebo tetramethylguanidiniumazidu v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuram, dimethoxyethan, diethoxyethan místo azidu alkalického kovu, amoniumchloridu, lithiumchloridu a dimethylformamidu.
Podobně se připravují kyseliny podle vynálezu obecného vzorce I, kde alespoň jeden symbol Rg znamená skupinu -COOH, z odpovídajících meziproduktů obecného vzorce II, kde odpovídající symbol Rg' znamená skupinu -COOR nebo -CN. Hydrolýza takových esterů nebo nitrilů se může provádět za jakýchkoliv kyselých nebo zásaditých podmínek, s výhodou ve vodném prostředí. Výhodný způsob zahrnuje použití hydroxidu lithného v rozpouštědlových systémech aceton/voda, hydroxid sodný v dioxanu, hydroxid draselný nebo uhličitan draselný ve směsi methanolu a vody. Za uvedených podmínek je hydrolýza v prvním případě zpravidla ukončena za přibližně 12 až přibližně 18 hodin při teplotě přibližně 20 až 30 °C.
Obecně jsou výhodné sloučeniny, obsahující jak esterové tak nitrilové skupiny, přičemž se nitrilové skupiny převádějí na tetrazolové skupiny před hydrolýzou esteru.
Meziprodukty obecného vzorce II se mohou připravovat nejrůznějšími syntetickými postupy, jak je pracovníkům v oboru známo, v závislosti na určité žádané sloučenině. Pro sloučeniny podle vynálezu, kde X a Y znamenají atom kyslíku, je obecné použitelné následující schéma:
Schéma I
B-Y-Z-A-F^
II /jeden ze symbolu X a Y znamená atom kyslíku kde jedna ze skupin -X-E a -Z-B znamená hydroxylovou skupinu a druhá skupinu -CH2~L, kde znamená L uvolňovanou skupinu, jako je například atom halogenu, zvláště atom chloru, bromu nebo jodu a R’' hydroxyskupinu nebo s výhodou chráněnou hydroxyskupinu, jako například benzyloxyskupinu.
Reakce podle schéma I se zpravidla provádí za použití ekvimolárních množství dvou reakčních složek, ačkoliv jsou dobře pou-9CZ 280133 B6 žitelné také jiné vzájemné poměry než jsou ekvimolární množství. Reakce se nejlépe provádí v nereaktivním rozpouštědle, jako jsou například ketony, zvláště aceton nebo methylethylketon nebo v dimethylformamidu a v přítomnosti zásady, s výhodou hydroxidu alkalického kovu nebo uhličitanu alkalického kovu, s výhodou v přítomnosti uhličitanu draselného. Obzvláště v případě, kdy znamená atom chloru, může se přidávat katalyzátor, například jodid sodný nebo jodid draselný ke zvýšení reakční rychlosti. Reakce se může provádět při teplotě okolí až při teplotě varu reakční směsi, přičemž se dává přednost provádění reakce při teplotě okolí.
Ve výhodném případě, kdy je hydroxyskupina chráněná, se chránící skupina po kopulační reakci odstraní shora popsaným způsobem. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že způsoby odstraňování chránící skupiny závisí na volbě použité chránící skupiny. Podle výhodného provedení, kdy se používá benzylové skupiny, se benzylová skupina Odstraňuje katalytickou hydrogenací, například v přítomnosti 10% palladia na uhlí v ethylacetátu, čímž se získá žádaný fenol. Obecně se tento postup provádí před převedením R4' na R4. Připomíná se však, že je možné tento sled obrátit v závislosti na obsažených funkčních skupinách. Tak shora uvedená kopulace za určitých podmínek, jako je pracovníkům v oboru známo, zahrnuje nejprve transformaci skupiny R4' (například nitrilovou) na R4 (například 5-tetrazolylovou) s následným odstraněním chránící skupiny z fenolové skupiny.
Podobnou řadu reakci znázorňuje schéma II:
Schéma II
kde znamená Q atom bromu, chloru nebo jodu, mesylovou, tosylovou nebo podobnou uvolňovanou skupinu a A' atom kyslíku nebo atom síry. Pro toto reakční schéma a pro jeho variace platí totéž jako pro shora uvedené schéma I.
Jiný způsob přípravy meziproduktu obecného vzorce II zahrnuje schéma III:
-10CZ 280133 B6
kde znamená D skupinu B(OH)2, atom bromu nebo chloru a Bn benzylovou skupinu nebo podobnou chránící skupinu.
Ve shora uvedeném schéma se může benzylbromid jako meziprodukt (3A, D = Br) převádět na odpovídající kyselinu boru (3A, D = B(OH)2) různými způsoby. Podle jednoho ze způsobů se zpracovává fenylbromid nejprve alkyllithiovými reakčními činidly, jako je například terč.-butyllithium, v nereaktivním rozpouštědle, potom se provádí reakce s trialkylborátem, jako je například triisopropylborát, a hydrolýza vodnou kyselinou, například zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Nebo se lithiový derivát (3A, D = Li) nechává nejprve reagovat se silanizačním činidlem, jako je například trimethylsilylchlorid, za získání meziproduktu, kde znamená D trimethylsilylovou skupinu. Reakcí tohoto meziproduktu s bortribromidem a následným zpracováním methanolem a vodnou kyselinou se podobně připraví žádaná benzylborová kyselina (3A, D - B(OH)2).
Biarylová kopulační reakce, popsaná ve shora uvedeném schéma, se může provádět reakcí v podstatě ekvimolárních množství fenylborátu (3A, d = B<OH)2) s fenylbromidem 3B v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) a vodného uhličitanu sodného ve směsi ethanolu a benzenu. Jestliže se reakce nechává probíhat při zvýšené teplotě, například při teplotě zpětného toku reakční směsi, je reakce obecně ukončena v průběhu dvou až 18 hodin.
Jiný způsob provádění biarylové kopulační reakce je možný reakcí jednoho nebo dvou fenylbromidových meziproduktů 3A nebo 3B s terč.-butyllithiem v nereaktivním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran s následným zpracováním chloridem zinečnatým k přípravě odpovídajícího meziproduktu, kde se funkční brom převádí na skupinu -ZnCl. Toto reakční činidlo se potom nechává reagovat s dalším bromovým (nebo chlorovým) meziproduktem v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)palladia(o) za získání žádaného meziproduktu obecného vzorce II.
také použít jiných variací a kombinací chemických podle vynálezu. Například řada schéma IV; tento sled reakcí je
Může se reakcí pro přípravu sloučenin takových reakci je znázorněna na vypsán pro případ, kdy X znamená atom kyslíku; pracovníkům v oboru je však jasné, že se podobné reakce také mohou provádět pro jiné významy symbolu X:
-11CZ 280133 B6
V reakčním schéma IV znamená R^' alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Bn benzylovou nebo podobnou skupinu, chránící fenylovou skupinu.
Podle schématu IV se nejprve převádí kyselina 2,5-dimethoxybenzoová (4A) na odpovídající halogenid kyseliny, například na chlorid kyseliny, po zpracování thionylchloridem v methylenchloridu, potom se nechává reagovat s 2-amino-2-methyl-l-propanolem.
Následující zpracování, například thionylchloridem, ukončuje chránění karboxylové kyseliny jako 5,5-dimethyl-2-oxazolin 4B.
Zpracování tohoto meziproduktu vhodně substituovaným fenylovým
-12CZ 280133 B6
Grignardovým reakčním činidlem v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, vede k bifenylovému meziproduktu 4C. Osazolin se převádí na odpovídající aldehyd 4B zpracováním methyljodidem, borhydridem sodným v ethanolu a kyselinou chlorovodíkovou v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Zpracování 4D oxidačním činidlem, jako je meta-chlorperoxybenzoová kyselina v methylenchloridu, vede k fenolu 4E. Fenol se chrání benzylovou nebo podobnou chránící skupinou zpracováním benzylbromidem (nebo podobným činidlem) v rozpouštědle, jako je dimethylformamid a v přítomnosti prostředku, vážícího kyselinu, jako je například uhličitan draselný. Získaný meziprodukt 4F se potom acyluje sloučeninou vzorce Rjl 1-COC1 nebo podobným reakčním činidlem v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid ciničitý v rozpouštědle, jako je methylenchlorid; výhodná je nízká teplota, například -20 až 0 °C. Získaný acylovaný meziprodukt 4G se potom zbavuje obou chránících skupin za získání difenolu 4H zpracováním činidlem jako je bortrichlorid v rozpouštědle, jako je methylenchlorid. Benzylová (nebo podobná) chránící skupina se nahradí stejným způsobem, jako je shora popsáno, čímž se získá meziprodukt 41, který se potom alkluje, jak shora popsáno, reakcí se sloučeninou R4'-A-Z-CH2-L (viz schéma I), zvláště v případě, kdy L znamená atom chloru nebo atom jodu, k získání meziproduktu 4J. Benzylová skupina se odstraní katalytickou hydrogenací, například v přítomnosti 10% palladia na uhlí v ethylacetátu, čímž se získá fenol 4K. Redukcí acylového podílu 4K například zpracováním triethylsilanem a trifluoroctovou kyselinou v rozpouštědle, jako je chlorid uhličitý, se získá odpovídající meziprodukt obecného vzorce II, který se může dále převádět, jak shora uvedeno. Podobný sled reakcí je uveden ve schéma V. Podobné je i v tomto případě sled reakcí vyznačen pro případ, kdy X znamená atom kyslíku, pracovníkům v oboru je však zřejmé, že se mohou podobné reakce provádět i pro jiné významy symbolu X:
Schéma V
-13CZ 280133 B6
Dimethoxyfenylbromid 5A se převádí na odpovídající bifenyl · 5B po zpracování vhodnou kyselinou boru za standardních podmínek. Kromě standardních podmínek je alternativním způsobem pro ovlivnění kondenzace použití katalyzátoru, jako například bis(trifenylfosfin)niklchloridu s odpovídajícím Grignardovým činidlem za refluxování v tetrahydrofuranu nebo v diethyletheru. Bifenyl 5B se potom acyluje, jak shora popsáno, pro přípravu meziproduktu 5C, ze kterého se odstraňují chránící skupiny bortrichloridem, jak shora popsáno, za získání fenolu jako meziproduktu 5D. Stejným způsobem, jak shora popsáno, se fenol alkyluje sloučeninou uobecného vzorce R4'-A-Z-CH2-L (viz schéma I), zvláště pro případ, kdy L znamená atom chloru nebo jodu, na meziprodukt 5E, který se redukuje za získání meziproduktu 5F. Demethylací 5F se získá odpovídající fenol obecného vzorce II zpracováním thioethoxidem sodným v dimethylformamidu při zvýšených teplotách (například při teplotě 90 až 100 °C). Nebo se demethylace může provádět zpracováním bortribromidem v rozpouštědle, například v methylenchloridu. Obměna způsobu podle schématu V je popsána ve schématu VI. Opět jako shora, je sled reakcí vyznačen pro případ, kdy X znamená atom kyslíku, pracovníkům v oboru je však zřejmé, že se mohou podobné reakce provádět i pro jiné významy symbolu X:
Schéma VI
-14CZ 280133 B6
Meziprodukt 4C (podle schéma IV) se demethyluje bortribromidem v methylenchloridu obdobné jako při způsobu převádění 4G na 4H. Získaný fenol 6A má nepoškozenou oxazolinovou chránící skupinu a alkyluje se vhodným činidlem obecného vzorce R4'-A-Z-CH2-L (viz schéma I), zvláště pro případ, kdy L znamená atom chloru nebo jodu, v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, popřípadě v přítomnosti prostředku vážícího kyselinu, jako je například uhličitan draselný. Získaný produkt 6B se potom převádí na benzaldehyd 6C způsobem popsaným shora v případě přípray meziproduktu 4D z meziproduktu 4C, oxiduje se na odpovídající fenol 6D, způsobem, popsaným pro převádění meziproduktu 4D na meziprodukt 4E, převádí se na chráněný fenol 6E s chránící skupinou například benzylovou skupinou způsobem, popsaným pro převádění meziproduktu 4E na meziprodukt 4F a acyluje se na získáni meziproduktu 4J stejným způsobem jako je popsáno pro převádění meziproduktu 4F na 4G. Z meziproduktu 4J se nejdříve může odstranit chránící skupina a potom se může redukovat, jak je uvedeno ve schéma IV. Nebo se stupně mohou obrátit - 4J se může redukovat na meziprodukt 6F zpracováním triethylsilanem a trifluoroctovou kyselinou v chloridu uhličitém a potom se může odstranit chránící skupina za získání meziproduktu obecného vzorce II.
Jiná obměna chemických stupňů je uvedena ve schématu VII. Opět, jako shora, je sled reakcí vyznačen pro případ, kdy X znamená atom kyslíku; kromě toho je schéma určeno pro sloučeniny, kde Ra znamená fenylovou skupinu substituovanou skupinou symbolu R7, Rfc znamená atom vodíku a R4' skupinu -CN, pracovníkům v oboru je však zřejmé, že se mohou podobné reakce provádět i pro jiné významy symbolu X, Ra, Rb a R4':
-15CZ 280133 B6
Schéma VII
Halogenový meziprodukt 7A se nechá reagovat s fenolem 7B stejným způsobem, jako je shora popsáno ve schéma I. Získaný produkt 7C se brómuje činidlem, jako je například N-bromsukcinimid, v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, čímž se získá brómovaný meziprodukt 7tí. Tento meziprodukt se nechá reagovat s vhodným fenylborátem a tetrakis(trifenylfosfin)-palladiem(O), jak shora popsáno v souvislosti se schématem III, čímž se získá kopulovaný produkt 7E. Produkt 7D se potom může převádět na meziprodukty a konečné produkty podle vynálezu shora popsanými způsoby, jako je například hydrolýza, reakce s azidem, debenzylace. Jsou samozřejmě možné obměny sledu reakcí, například tato série reakcí se může provádět za použití reakčního činidla 7B, kde R3 skupina je nahrazena skupinou R-jJ-CO, jak je zřejmé ze schéma IV, V a VI. Získaný meziprodukt 7C nebo další meziprodukty 7D nebo 7E se mohou redukovat za získání sloučenin, kde R3 skupinou je skupina vzorce RjJ-C^Jiná obměna využívající jiných prekursorů pro některé výhodné sloučeniny podle vynálezu je obecně uvedena na schéma VIII. Zatímco dva příklady takových transformací se provádějí za použití fenoxysubstrátu, je zřejmé, že je takový postup použitelný pro jiné arylové skupiny a pro jiné postranní řetězce:
Schéma VIII
-16CZ 280133 B6
kde Ρχ znamená chránící skupinu.
Podle schématu VIII je sloučenina 8A zvlášť výhodným provedením sloučeniny obecného vzorce 2A, (schéma II), kde znamená R*' hydroxylovou skupinu. Fenol se chrání, čímž se získá sloučenina 8B (obdobná 2A, kde R'' znamená chráněnou hydroxylovou skupinu). Výhodnou chránící skupinou pro následující transformace je trimethylsilylethoxymethylová skupina (SEM), která se může zavádět zpracováním sloučeniny 8A chloridem v přítomnosti diisopropylethylaminu v rozpouštědle, jako je například methylenchlorid. Jinou užitečnou chránící skupinou je alkanoylová skupina, například acetylová skupina, která se může snadno zavádět zpracováním meziproduktu 8A alkanoylanhydridem (například acetanhydridem) v rozpouštědle, jako je například methylenchlorid a s výhodou v přítomnosti trialkylaminu například triethylaminu.
Chráněný meziprodukt 8B se potom nechává reagovat se vhodným prekursorovým meziproduktem stejným způsobem, jako je popsáno ve schématech I a II shora, čímž se získá kopulovaný produkt 8C. V objasňujícím příkladu na schématu VIII se používá chráněného hydroxybenzaldehydu, přičemž je aldehydový podíl chráněn cyklickým acetalem. Podle příkladu ve schématu VIII je fenol kopulován, Q znamená s výhodou atom chloru, přičemž se sloučenina zpracovává katalytickým množstvím jodidu alkalického kovu k usnadnění reakce .
Získaný meziprodukt 8C se potom může převádět na funkcionalizovanou sloučeninu podle vynálezu zpracováním derivátem malonové kyseliny. Například po zpracování acetalu 8C zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a tetrahydrofuranem se získaný benzaldehyd zpracovává kyselinou methylmalonovou v pyridiniumhydrochlordidu a v toluenu, čímž se získá kyselina 2-methylpropenová 8D. V případě chránící skupiny SEM, se chránící skupina z fenolu odstraňuje tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu, čímž se získá sloučenina podle vynálezu. Podobně za použití malonové kyseliny
-17CZ 280133 B6 a hydrolýzou 8C se získá kyselina propenová 8E. V případě, kdy chránící skupinou je alkanoylový podíl, například acetylová skupina, zpracování 8E uhličitanem draselným v methanolu a ve vodě poskytuje odpovídající fenol podle vynálezu.
Četné meziprodukty pro přípravu některých R4 (nebo R4') skupin výhodnějších sloučenin podle vynálezu jsou v oboru známy. Četné R4/R4' skupiny, které jsou difenyletherové, difenylthioetherové a difenylaminové, se mohou připravovat četnými syntetickými cestami, obecně se však používá Ullmannovy syntézy, přičemž například se fenol kondenzuje s jodbenzenem nebo s brombenzenera v přítomnosti pyridinu, uhličitanu draselného a měděného bronzu, čímž se získá odpovídající difenylether. Jodid médhý a terc.butoxid draselný se může použít místo měděného bronzu a uhličitanu draselného. Obecně mají tyto reakce malý výtěžek a obtížně se provádějí, zvláště ve velkém měřítku.
Vynález se také týká výhodného způsobu přípravy difenylových sloučenin obecného vzorce XI
(XI) kde znamená
R21 atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trif luo methylovou skupinu, skupinu obecného vzorce -C00R25 nebo atom halogenu,
R22 atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu
R23 atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou fenylthioskupinu nebo pyrrolidinoskupinu,
T atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NR2q-, kde R20 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R25 a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za podmínky, že je kyanoskupina v poloze 2 nebo 4 fenylového jádra se zřetelem na místo vázání skupiny symbolu T, přičemž se nechá reagovat derivát fenolu, thiofenolu nebo anilinu obecného vzorce XII
-18CZ 280133 B6
(XII) kde T, R2i a R22 mají shora uvedený význam, s derivátem fluorbenzonitrilu obecného vzorce XIII
kde R má shora uvedený význam a kyanoskupina je vázána v poloze 2 nebo 4 fenylového jádra se zřetelem na atom fluoru, v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti silné zásady.
Za zde popsaných podmínek probíhá kopulační reakce často kvantitativné, a proto představuje průmyslově vysoko výtěžkový postup, který nezahrnuje použití sloučenin mědi. Zjistilo se, že je tato reakce omezena na fluorbenzonitrily shora uvedeného obecného vzorce XIII a nelze ji použít pro srovnatelné chlorové, jodové nebo methoxyanalogy takových fluorovaných derivátů. Kromě toho toliko 2-fluorbenzonitrily a 4-fluorbenzonitrily jsou použitelné pro tuto reakci. 3-Fluorbenzonitrily nereagují. Kromě toho estery kyseliny karboxylové nejsou také pro tuto reakci použitelné místo sloučenin s nitrilovou funkční skupinou.
Různé, používané výrazy mají následující význam. Výrazem alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se míní alifatické skupiny s přímým a s rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, sek.-butylová, terč.-butylová. Výrazem alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se vždy míní například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, sek.-butoxyskupina a terč.-butoxyskupina. Výrazem atom halogenu se vždy mini atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Výrazem popřípadě substituovaný fenol nebo thiofenol se míní fenol nebo thiofenol, který je bud nesubstituován, nebo je substituován jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce XI jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu leukotrienových antagonistů zde popisovaných, přičemž R23 znamená methoxyskupinu, která může být odstraněna za získání odpovídajícího fenolu, přičemž se fenol kopuluje na substituovaný alkylhalogenid za získání nitrilového prekursoru pro
-19CZ 280133 B6 mnohé leukotrienové antagonisty zde popisované. Nitrilová funkční skupina se potom může hydrolyzovat nebo zpracovávat derivátem azidu za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny nebo derivátu tetrazolu takové řady. Takové sloučeniny se označují jako leukotrienové B4 antagonisty.
Při reakci podle vynálezu se nechávají dvě reakční činidla, sloučenina obecného vzorce XII a sloučenina obecného vzorce XIII reagovat v přítomnosti silné zásady. Je výhodné používat obou reagujících sloučenin v přibližné ekvimolárních množstvích, jakkoliv se také může použít jiných vzájemných poměrů. Používanou silnou zásadou může být například hydrid sodný, ter.-butoxid draselný, s výhodou však fluorid draselný nanesený na oxidu hlinitém, označovaný jinak jako systém fluorid draselný/oxid hlinitý. Výhodou tohoto činidla je, že se může účinně odstraňovat odfiltrováním po proběhnutí reakce. Zpravidla je hmotnostní množství používané zásady přibližně 1 až 2 ekvivalenty se zřetelem na reakční složku obecného vzorce XII. Výhodnou zásadou je hmot. 37 až 40 % fluoridu draselného na oxidu hlinitém. Zásaditého, neutrálního nebo kyselého oxidu hlinitého se může použít při přípravě tohoto reakčního činidla, přičemž se však dává přednost zásaditému a neutrálnímu oxidu hlinitému. Toto reakční činidlo je obchodně dostupné.
Reakce se nejlépe provádí v nereaktivním může reakce provádět při při zvýšené teplotě, zpravidla při teplotě teplotě zpětného toku reakční směsi. Jako se uvádějí glymy, včetně glymu, diglymu , například diethylkarbitol, například dimethylcellosolve, diethylaprotickém rozpoušteplotě okolí, je tědle. Jakkoliv se výhodné provádět ji přibližně 80 ’C až vhodná rozpouštědla a triglymu, nereaktivní karbitoly nereaktivní cellosolve, cellosolve a další organická rozpouštědla o teplotě varu alespoň 70 C, jako je například benzen, dioxan, pyridin a toluen. Z nevysvětlitelných důvodu se dimethylformamid nejeví jako vhodné rozpouštědlo. Výhodným rozpouštědlem je však acetonitril a reakce se provádí nejlépe přibližně při teplotě zpětného toku reakční směsi, což je zpravidla přibližně 85 až 90 ’C. Obecně nemá množství rozpouštědla rozhodující význam, zpravidla se však používá přibližně 10 až přibližně 30 ml rozpouštědla na každý gram reakčního činidla obecného vzorce XII.
Kromě rozpouštědla, zásady a reakčních činidel obecného vzorce XII a XIII je výhodné používat katalyzátoru k usnadnění reakce. Jako takové katalyzátory se uvádějí katalyzátory přenosu fáze, o kterých se obecně soudí, že převádějí nukleofil z vodné fáze do organické fáze. Viz například Advanced Organic stry, Jerry March, Ed. (3. vydání, John Willey 1985) str. 320 až 322. Jako vhodné katalyzátory uvádějí kvarterni amoniové nebo fosfoniové
Chemiand Sons, lne., přenosu fáze se soli, korunové (crown) ethery a kryptandy. Výhodnými katalyzátory přenosu fáze jsou kvarterni amoniové soli, zvláště tetraalkylamoniumhalogenidy, například tetrabutylamoniumbromid a zvláště korunové ethery. Při použití jako báze systému fluorid draselný/oxid hlinitý jsou nejúčinnéjšími korunové ethery, které jsou schopné přijímat draselný iont; z tohoto hlediska je obzvláště účinným katalyzátorem 18-crown-6.
-20CZ 280133 B6
Množství použitého katalyzátoru nemá rozhodující význam. Jako optimální se však jeví přibližně 0,05 až 0,2 molárních ekvivalentů se zřetelem na reakční činidlo XII. Zpravidla se 0,1 ekvivalentu považuje za dostačující a bez ekonomického zatížení.
Reakce se zpravidla provádí po dlouhou dobu v závislosti na použité teplotě. Při teplotě okolí a v přítomnosti katalyzátoru, může být reakce v podstatě kompletní za několik dní. Pokud se katalyzátoru nepoužije, trvá reakce alespoň týden k dosažení v podstatě úplného proběhnutí, zvláště při teplotě místnosti. Avšak jako výhodné podmínky se uvádí použití katalyzátoru při zvýšené teplotě například při teplotě 90 ’C, kdy reakce proběhne v podstatě dokonale za 24 hodiny.
Reakční směs se po proběhnutí reakce zpracovává v závislosti na zvolených podmínkách. Pokud se použije nerozpustné zásady, jako například systému fluorid draselný/oxid hlinitý, reakční směs se zpravidla zfiltruje za horka a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se může potom vyjmout do organického rozpouštědla, ve kterém je výsledný produkt rozpustný, zpravidla do ethylacetátu nebo do methylenchloridu. Pokud se použije katalyzátoru, promývá se zpravidla organický roztok bud vodou k odstranění katalyzátoru, nebo v případě použití korunového etheru, se může použít roztoku chloridu draselného k lepšímu odstranění korunového etheru. Získaný produkt se může čistit popřípadě jakýmkoliv obvyklým způsobem v oboru známým, jako je například destilace, vakuová destilace, chromatografie a krystalizace.
Sloučeniny obecného vzorce XII a XIII jako meziprodukty a jakákoliv jiná nutná reakční činidla, potřebná pro provedení reakce podle vynálezu, jsou bud obchodně dostupná a známá z literatury, nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby.
Shora uvedené meziprodukty a jiná potřebná reakční činidla jsou tedy bud obchodně dostupná a známá z literatury, nebo se mohou připravovat způsoby o sobě v oboru známými, jak bude dále ještě podrobně popsáno a vysvětleno. Připomíná se, že různé intrakonverze různých sloučenin a meziproduktů podle vynálezu jsou možné. Například se mohou dikarboxylové kyseliny esterifikovat o sobě známými způsoby nebo se mohou převádět na halogenidy kyselin, které se potom nechávají reagovat s aminy obecného vzorce (R9)2NH nebo H2NSO2R10, čímž se získají odpovídající amidy. Podobně se mohou estery, amidy a nitrily hydrolyzovat na karboxylovou kyselinu shora popsanými způsoby. Nitrily se také mohou hydrolyzovat na primární amid zpracováním vodou zásadou.
Kromě toho se mohou při syntéze používat prekursory určitých R-^ funkčních skupin bud různých polovin molekuly po kopulování polovin (například podle schématu I a TI).'Například v případě prekursorové sloučeniny, kde znamená alkenylovou skupinu, se může dvojná vazba oxidovat peroxykyselinou na odpovídající epoxidový meziprodukt, který se katalytickou hydrogenací může převádět na hydroxyalkylový derivát. Redukce prekursoru, kdy symbol Rznamená alkanoylovou skupinu také poskytuje karbinolový analog. Hydrogenací alkenového derivátu nebo další redukci karbinolu se
-21CZ 280133 B6 získá sloučenina podle vynálezu, kde znamená symbol R3 alkylovou skupinu.
Thioderiváty a meziprodukty podle vynálezu (sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená q nulu) se mohou převádět na odpovídající sulf oxidové sloučeniny (q znamená 1) zpracováním mírným oxidačním činidlem, jako je například peroxid vodíku v methanolu, meta-chlorperoxybenzoovou kyselinou (MCPBA) v methylenchloridu při teplotě 0 “C nebo jodistanem alkalického kovu ve vodném alkoholu. Odpovídající sulfony (q znamená 2) se připravují ze thiosloučenin nebo ze sulfoxidových sloučenin zpracováním silným oxidačním činidlem, jako je například peroxid vodíku v kyselině octové nebo m-chlorbenzoová kyselina v methylenchloridu při teplotě 20 až 30 ’C.
Kromé toho se mohou různé sloučeniny obecného vzorce I připravovat ze sloučenin, prekursorů nebo meziproduktů obecného vzorce I o sobě známými způsoby, jako je například hydrolýza, esterifikace, alkyláce, oxidace a redukce. Všechny tyto způsoby jsou pracovníkům v oboru dobře známy. Shora uvedená schémata objasňují nejběžnější způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu. Jsou však samozřejmě možné odlišné kombinace těchto chemických stupňů a může se takových jiných kombinací, obecně známých v organické chemii, účinné používat. Určitý sled každé takové transformace a vzájemných konverzí hodnotí zkušený organický chemik se zřetelem na různé funkční skupiny zvolených sloučenin. Například se může chránit tetrazolová skupina například tritylovou skupinou. Jiný chemický postup se může používat pro zbylou část molekuly a tritylová skupina se může odstranit zpracováním zředěnou kyselinou za získání nechráněného tetrazolu. Další obměny a příslušné transformace jsou zřejmé pracovníkům v oboru. Následující přípravy a.příklady dále objasňují přípravu meziproduktů a sloučenin podle vynálezu. Příklady mají však jen objasňující charakter a neznamenají žádné omezení vynálezu. Teploty tání se stanovuji za použití zařízení Thomas-Hooverova a jsou nekorigovány. Spektra NMR se stanovují na spektrometru GE QE—300. Všechny chemické posuny se udávají v dílech na milion (δ) se zřetelem na tetramethylsilan. Chemické posuny aromatických protonů chinolinů v DMSO-dg jsou závislé na koncentraci. Používá se následujících zkratek: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, b = široký, m = multiplet. Infračervená spektre se stanovují za použití spektrometru Nicolet DX10 FT-IR. Hodnoty hmotových spekter se stanovují za použití spektrometru CEC-21-110 za použití nárazu elektronů (El = electron impact), spektromeru MAT-731 za použití volné desorpce (FD = free desorption) nebo spektrometru VG ZAB-3F za použití bombardování rychlými atomy FAB = fast atom bombardment). Silikagelová chromatografie se provádí za použití gradientu systému ethylacetát/hexan, pokud není jinak uvedeno. Reverzní fázová chromatografie se provádí na MCI CHP20P gelu za použití gradientu systému acetonitril/voda nebo methanol/voda, pokud není jinak uvedeno. Bezprostředné před použitím se tetrahydrofuran (THF) destiluje ze systému sodík/benzofenonketyl. Všechny reakce se provádějí v prostředí argonu za míchání, pokud není jinak uvedeno. V případě, že jsou struktury potvrzeny analýzou infračervenou, protonovou nukleární resonancí nebo hmotovou spektrální analýzou, jsou sloučeniny doplněny označením IR, NMR nebo MS.
-22CZ 280133 B6
Vynález blíže objasňují, avšak nijak neomezují následující přípravy a příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Metyl-5-(3-hydroxyfenoxy)pentanoát
Směs 11 g resorcinolu, 8,8 g metyl-5-brompentanoátu a 13,8 g uhličitanu draselného ve 150 ml dimetylformamidu se zahříváním na olejové lázni udržuje na teplotě 90 ’C po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem hexanetylether, čímž se získá jako meziprodukt metyl-5-(3-hydroxyfenoxy)pentanoát ve výtěžku 34 % teorie, NMR.
Příprava 2 a 3
Způsobem podle přípravy 1 se připraví následující sloučeniny: 5-(3-hydroxyfenoxy)pentannitrii ve výtěžku 42 % teorie, NMR, ethyl-5-(3-hydroxyfenoxyJpentanoát ve výtěžku 55 % teorie, NMR.
Příprava 4
N,N-Dimethyl-4-(3-hydroxyfenyl)butanamid
Směs 3,7 g methyl-4-(3-hydroxyfenylJpentanoátu a 40 ml 40% dimethylaminu ve vodě se míchá po dobu 25 hodin. Směs se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem ethylether/methanol, čímž se získá 1,62 g (41 % teorie N,N-dimethyl-4-(3-hydroxyfenyl)butanamidu jako meziproduktu , NMR.
Příprava 5
Ethyl-3-(2-hydroxy-6-(4-methyoxykarbonylbutyloxy)fenyl)propionát
Směs 3,1 g methyl-4-(3-hydroxy)propanoátu, 0,7 g pivalové kyseliny a 2,4 g ethylortoakrylátu v 50 ml toluenu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Směs se ochladí a potom se míchá s 25 ml 1N kyseliny chlorovodíkové po dobu dvou hodin. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem hexan/ethylether, čímž se získá 1,13 g (25 % teorie) ethyl-3-(2-hydroxy-6-(4-methyoxykarbonylbutyloxy)fenylJpropionátu jako meziproduktu,NMR.
-23CZ 280133 B6
Příprava 6 až 10
Způsobem podle přípravy 5 se připraví následující sloučeniny:
ethyl-3-(2-hydroxy-6-(4-ethyoxykarbonylbutyloxy)fenyl)propionát ve výtěžku 25 % teorie, NMR, ethyl-3-(2-hydroxyfenyl)propionát ve výtěžku 84 % teorie, NMR, ethyl-3-(2-hydroxy-6-(4-kyanobutyloxy)fenyl)propionát ve výtěžku 17 % teorie, NMR, ethyl-3-(2-hydroxy-6-(4-dimethylkarbonylbutyloxy)fenyl)propionát ve výtěžku 14 % teorie, NMR, ethyl-3-(2-hydroxy-6-(4-methoxyfenyl)propionát ve výtěžku 30 % teorie, NMR.
Příprava 11
3-Methoxy-l,2-dihydronaftalen
Směs 1,4 g 2-tetralonu, 1,5 ml methylortoformátu a několika krystalů monohydrátu kyseliny para-toluensulfonové v 75 ml benzenu se míchá po dobu 22 hodin a potom se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromátografuje na FlorisiluR za eluování systémem hexan/ethylether, čímž se získá 1,15 g (75 % teorie) 3-methoxy-1,2-dihydronaf talenu jakožto meziproduktu, NMR.
Příprava 12
3,8-Dimethoxy-l,2-dihydronaftalen
3,8—Dimethoxy-1,2-dihydronaftalen se připravuje z 5-methoxy-2-tetralonu způsobem podle přípravy 11 ve výtěžku 60 % teorie, NMR.
Příprava 13
Methyl-3-(2-formylfenyl)propionát
Suspenze 4,5 g 3-methoxy-l,2-dihydronaftalenu, 1 g hydrogenuhličitanu sodného, 230 ml methanolu a 80 ml dichlormethanu se míchá a chladí se v lázni suchého ledu a acetonu. Rychlý proud ozonu se problublává suspenzí až do setrvalého viditelného modrého zabarvení. Směs se promývá dusíkem a přidá se 3,5 ml methylsulfidu.Smés se míchá v lázni suchého ledu a acetonu po dobu jedné hodiny a potom po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Organický roztok se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem hexan/ethylether, čímž se získá 5,0 g (90 % teorie) methyl-3-(2-formylfenyl)propionátu jakožto meziproduktu, NMR.
-24CZ 280133 B6
Příprava 14
Methyl-3-(2-formyl-6-methoxyfenyl)propionát
Methyl-3-(2-formyl-6-methoxyfenyl)propionát se připravuje způsobem podle přípravy 13 ve výtěžku 90 % teorie, NMR.
Příprava 15
2-Methyl-2-kyano-7-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)heptan.
Roztok 1,5 g 2-methyl-2-kyano-7-(2-ethyl-4-brom-5-benzyloxyfenóxy)heptanu a 0,5 g tetrakis(trífenylfosfoin)palladía(0) v 70 ml benzenu se míchá s 15 ml 2,0 M uhličitanu sodného. Přidá se roztok 1,1 g 4-fluorfenylborové kyseliny v 15 ml ethanolu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Směs se ochladí a zředí se ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem hexan/ethylether, čímž se získá 1,44 g (93 % teorie 2-methyl-2-kyano-7-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)heptanu jako meziproduktu, NMR.
Příprava 16
2-Methyl-2-kyano-7-(2-ethyl-4-(3-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)heptan
2-Methyl-2-kyano-7-(2-ethyl-4-(3-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)heptan se připraví způsobem podle přípravy 15 ve výtěžku 91 % teorie, NMR.
Příprava 17
2-Methyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-7-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)heptan
Směs 1,44 g 2-methyl-2-kyano-7-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl-5-benzyloxyfenoxy)heptanu, 4,1 g triethylaminhydrochloridu a 1,95 g azidu sodného ve 40 ml dimethylformamidu se zahřívá na olejové lázni k udržení teploty 125 ’C po dobu 17 hodin, přidá se dalších 4 g triethylaminhydrochloridu a 2 g azidu sodného po 5 hodinách. Směs se ochladí, zředí se vodou, okyselí se 1,0 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému dichlormetan/metanol, čímž se získá 1,12 g (72 % teorie) 2-methyl-2-(1H-tetrazol-5-yl)-7-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)heptanu, NMR.
Příprava 18
2-Methyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-7-(2-ethyl-4-(3-fluorfenyl)-5-ben-25CZ 280133 B6 zyloxyfenoxy)heptan
2-Methyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-7-(2-ethyl-4-(3-fluorfenyl-5-benzyloxyfenoxy)heptan se připraví způsobem podle přípravy 17 ve výtěžku 75 % teorie, NMR.
Příklad 1
2-Methyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-7-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5hydroxyfenoxy)heptan
Směs 1,1 g 2-methyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-7-(2-ethyl-4-(3-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)heptanu, 1 g 10% palladia na uhlí a 200 ml ethanolu se hydrogenuje v aparatuře Parr^M za tlaku 207 až 345 kPa po dobu dvou hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem dichlormethan/methanol, čímž se získá 750 mg (84 % teorie) žádaného 2-methyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-7-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)heptanu o teplotě tání 142 až 143 °C.
Analýza pro C23H2gFN4O2 vypočteno: C 66,97 H 7,09 N 13,58 nalezeno: C 67,18 H 6,91 N 13,50
Příklad 2
2-Methyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-7-(2-ethyl-4-(3-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)heptan
2-Methyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-7-(2-ethyl-4-(3-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)heptan se připravuje z odpovídajícího nitrilového prekursoru způsobem podle příkladu 1 ve výtěžku 73 % teorie, NMR.
-26CZ 280133 B6
Příprava 19
3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propylchlorid
3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propylchlorid se jako meziprodukt připravuje z 3-(2-ethyl-4-brom-5-benzyloxyfenoxy)propylchloridu způsobem podle přípravy 15, NMR.
Příprava 20 až 24
Způsobem podle přípravy 1 se připravují následující sloučeniny za použití 3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propylchloridu ve směsi s jodidem draselným jako alkylačním činidlem.
Ethyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy) fenyl) propionát ve výtěžku 40 % teorie, NMR.
Ethyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy) 6- (4-ethoxykarbonylbutyloxy) fenyl) propionát ve výtěžku 56 % teorie, NMR.
Ethyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy ) -6- ( 4-kyanobutyloxy) fenyl ) propionát ve výtěžku 52 % teorie, NMR.
Ethyl-3-.( 2-(3-( 2-ethyl-4-( 4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-(4-dimethylaminokarbonylbutyloxy)fenyl)propionát ve výtěžku 24 % teorie, NMR.
Ethyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy ) -6-methoxyf enyl ) propionát ve výtěžku 68 % teorie, NMR.
Příprava 25
Ethyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-(4-(lH-tetrazol-5-yl)butyloxy)fenyl)propionát
Ethyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-(4-(lH-tetrazol-5-yl)butyloxy)fenyl)propionát se jako meziprodukt připravuje z ethyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-(4-(kyanobutyloxy)fenyl)propionátu způsobem podle přípravy 1, NMR.
Příprava 26
3-(2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyl) propionová kyselina
Roztok 375 mg ethyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionátu ve 25 ml ethanolu se smíchá s 5 ml 5,0 N hydroxidu sodného a míchá se po dobu 16 hodin. Směs se zředí 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se systémem : 1 dichlormethan/isopropanol. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpa-27CZ 280133 B6 ří se ve vakuu, čímž se získá 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionové kyselina ve výtěžku 93 % teorie, NMR.
Příprava 27 až 30
Způsobem podle přípravy 26 se získají následující sloučeniny z odpovídajících esterů:
3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-(4-karboxybutyloxy)fenyl)propionová kyselina ve výtěžku 20 % teorie, NMR.
3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-methoxy)fenyl)propionová kyselina ve výtěžku 80 % teorie, NMR.
3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-(4-dimethylaminokarbonylbutyloxy)fenyl)propionové kyselina ve výtěžku 41 % teorie, NMR.
3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-(4-(lH-tetrazol-5-yl)butyloxy)fenyl)propionová kyselina ve výtěžku 30 % teorie, NMR.
Příklad 3 až 7
Způsobem podle příkladu 1 se připravují následující sloučeniny z odpovídajících benzyloxyprekursorů:
3.
3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-dimethylaminokarbonylbutyloxy)fenyl)propionová kyselina ve výtěžku 42 % teorie, NMR.
COOH
4.
3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionové kyselina ve výtěžku 15 % teorie, NMR.
-28CZ 280133 B6
5.
3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-karboxybutyloxy)fenyl)propionové kyselina ve výtěžku 40 % teorie NMR.
Analýza pro c3iH35FO8 vypočteno: C 67,14 nalezeno: C 66,52
H 6,36
H 6,54
6.
3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy-6-methoxyfenyl)propionová kyselina ve výtěžku 10 % teorie, NMR, MS.
7.
3-(2-(3-(2-ethy1-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-(lH-tetrazol-5-yl)butyloxy)fenyl)propionová kyselina ve výtěžku 34 % teorie, NMR, MS.
Příprava 31
Methyl-3-(2-(4-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)-(1-butenyl))-6-methoxyfenyl)propionát
Do roztoku 900 mg 3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propyltrifenylfosfoniumjodidu v 10 ml methylsulfoxidu a 60 ml tetrahydrofuranu, ochlazené v lázni suchého ledu a acetonu se
-29CZ 280133 B6 přidá 1,5 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanech. Roztok se nechá ohřát na teplotu -5 ’C v průběhu 30 minut a přidá se roztok 225 mg methyl-3-(2-formyl-6-methoxy)fenyl)propionátu ve 3 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá po dobu 45 minut při teplotě -5 °C a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Směs se zředí vodou, okyselí se 1,0 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem hexan/ethylether, čímž se získá 130 mg (23 % teorie) methyl-3-(2-(4-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)-(1-butenyl)j-6-methoxyfenyl)propionátu jako meziproduktu, NMR.
Příprava 32
Methyl-3-(2-(4-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy) - (1-butenyl))fenyl)propionát)
Methyl-3-(2-(4-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)(1-butenyl))fenyl)propionát se připravuje z methyl-3-(2-fermylfenyl)propionátu způsobem podle přípravy 31 ve výtažku 60 % teorie, NMR.
Příklad 8
Methyl-3-(2-(4-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)-(1-butenyl ))fenyl)propionát
Methyl-3-(2-(4-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)(1-butenyl))fenyl)propionát se připravuje způsobem podle přípravy 31 z odpovídající debenzylované Wittigovy soli a z přídavného ekvivalentu n-butyllithia ve výtažku 28 % teorie, NMR.
Příprava 33 až 34
Následující sloučeniny se připravují z odpovídajících esterů způsobem podle přípravy 26:
3-(2-(4-(2-ethy1-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)-(1-butenyl))fenyljpropionová kyselina ve výtěžku 100 % teorie, NMR, MS.
3-(2-(4-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)-(1-butenyl))-
6-methoxyfenylJpropionová kyselina ve výtěžku 100 % teorie, NMR, MS.
Příklad 9
3-(2-(4-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)-(1-butenyl))fenyljpropionová kyselina
-30CZ 280133 B6
3-(2-(4-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)-(l-butenyl))-fenylJpropionová kyselina se připravuje z odpovídajícího esteru ve výtěžku 100 % teorie způsobem podle přípravy 26, NMR. Jednotlivé cis a trans isomery se oddělí a každý vykazuje v postatě stejnou in vitro LTB4, účinnost, jaká se zjišťuje pro směs.
Příklad 10 až 11
Následující sloučeniny se připravují z odpovídajících benzyloxyprekursorů způsobem podle příkladu 1.
10.
3-(2-(4-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)-(1-butyl))fenyljpropionová kyselina se připravuje ve výtěžku 61 % teorie, NMR, MS.
Analýza pro C27H29FO4
vypočteno: C 74,29 H 6,70
nalezeno: C 74,55 H 6,81
11.
3-(2-(4-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)butyl))-6-methoxyfenylJpropionová kyselina se připravuje ve výtěžku 75 % teorie, NMR, MS.
-31CZ 280133 B6
Příprava 35
3-(2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-hydroxyfenyl)propionová kyselina
3-(2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-hydroxyfenyl)propionová kyselina se připravuje z 5-hydroxybenzo-l-pyran-2-onu způsobem podle přípravy 1 ve výtěžku 50 % teorie, NMR.
Příprava 36
5-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)benzo-l-pyran-2-on
Roztok 1,2 g 5-hydroxybenzo-l-pyran-2-onu v 75 ml tetrahydrofuranu a 25 ml methylsulfoxidu se zpracovává 300 mg hydridu sodného (60% roztok v minerálním oleji). Míchá se po dobu 10 minut a potom se přidá roztok 1,1 ekvivalentu 3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenyl)propyljodidu v 10 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá po dobu 19 hodin, zředí se 0,1 kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem hexan/ethylether, čímž se získá 1,80 g (47 % teorie)
5-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)benzo-1-pyran-2-onu jako meziproduktu, NMR.
Příprava 37
Methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy )-6-hydroxyfenyl)propionát
Do roztoku 1,8 g 5-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)benzo-l-pyran-2-onu v 30 ml 1:1 směsi tetrahydrofuranu a methanolu se přidá 40 ml 0,06 M roztoku methoxidu sodného v methanolu. Směs se míchá po dobu 18 hodin, zředí se vodou, okyselí se 1,0 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, eluuje se systémem hexan/ethylether, čímž se získá 1,8 g (100 % teorie) methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-hydroxyfenyl)propionátu jako meziproduktu, NMR.
-32CZ 280133 B6
Příklad 12 až 13
Následující sloučeniny se připravují způsobem podle příkladu 1 z odpovídajících benzyloxyprekursorů.
12.
methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)
-6-hydroxyfenyl)propionát ve výtěžku 85 % teorie, NMR
13.
3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-hydroxyfenyl)propionová kyselina ve výtěžku 30 % teorie, NMR, MS.
Příprava 38
Methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-(4-butyloxy)fenyl)propionát
Methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-(4-butyloxy)fenyl)propionát se připravuje z methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-hydroxyfenyl)propionátu za použití n-butyljodidu a způsobu podle přípravy 36 ve výtěžku 70 % teorie, NMR.
Příklad 14
3-(2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-butyloxy)fenyl)propionová kyselina
3-(2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-butyloxy)fenyl)propionová kyselina se připravuje z 3-(2-(3-33CZ 280133 B6
-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-(4-butyloxy)fenyl)propionátu postupně způsobem podle přípravy 26 a příkladu 1 ve výtěžku 87 % teorie, NMR, MS.
Příklad 15
3-(2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-methylthiobutyloxy)fenyl)propionové kyselina
A. Příprava methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-(4-chlořbutyloxy)fenyl)propionátu
Methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-(4-chlorbutyloxy)fenyl)propionát se připravuje v 90% výtěžku z methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-hydroxyfenyl)propionátu připraveného způsobem podle přípravy 37 za použití 4-chlorbutylbromidu a způsobu podle přípravy 36, NMR.
B. Příprava methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-chlořbutyloxy)fenyl)propionátu
Methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-chlorbutyloxy)fenyl)propionát se připravuje v 60% výtěžku z methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-(4-chlorbutyloxyfenyl)propionátu způsobem podle přikladu 1, NMR.
C. Příprava methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-methylthiobutyloxy)fenyl)propionátu
Roztok 420 mg methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-chlorbutyloxy)fenyl)propionátu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá do 70 ml 0,14 M roztoku methanthiolátu sodného v dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu dvou hodin, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem hexan/ethylether, čímž se získá v 98% výtěžku methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy )propoxy)-6-(4-methylthiobutyloxy)fenyl)propionát, NMR.
D. Příprava 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-methylthiobutyloxy)fenyl)propionové kyseliny
3-(2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-metylthiobutyloxy)fenyl)propionát se připravuje v 94% vý-34CZ 280133 B6 téžku z methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-methylthiobutyloxy)fenyl)propionátu způsobem podle přípravy 26, NMR, MS.
Příklad 16
3-(2-(3-(2,4-Di(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-karboxybutoxy )fenyl)propionová kyselina
OCH2CH2CH2CH2COONa
COONa
A. Příprava ethyl-3-(2-(3-(2,4-di(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-(4-ethoxykarbonylbutoxy)fenyl)propionátu
Ethyl-3-(2-(3-(2,4-di(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-ethoxykarbonylbutoxyjfenyl)propionátu, jako meziprodukt se připravuje z ethyl-3-(2-hydroxy-6-(4-ethoxykarbonylbutyloxy)fenyl)propionátu a z 3-(2,4-di(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxyJpropyl) jodidu způsobem podle přípravy 1. NMR.
B. Příprava 3-(2-(3-(2,4-di(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy )-6-(4-karboxybutoxy)fenyl)propionové kyseliny
3-(2-(3-(2,4-Di(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-(4-karboxybutoxy)fenylJpropionové kyselina, jako meziprodukt se izoluje ve 100% výtěžku ve formě oleje z 3-(2-(3-(2,4-di(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-6-(4-ethoxykarbonylbutoxy)fenyl)propionátu způsobem podle přípravy 26, NMR.
C. Příprava 3-(2-(3-(2,4-di(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy) -6- ( 4-karboxybutoxy)fenyl)propionové kyseliny
3-(2-(3-(2,4-Di(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-karboxybutoxy)fenyljpropionové kyselina se připravuje ve 44% výtěžku z 3-(2-(3-(2,4-di(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy )-6-( 4-karboxybutoxy) fenyl Jpropionové kyseliny způsobem podle příkladu 1, NMR, MS.
Příprava 39
7-(2-Acetyl-5-benzyloxyfenoxy)-2-methyl-2-n-pentylheptannitril
7—(2-Acetyl-5-benzyloxyfenoxy)-2-methyl-2-n-pentylheptannitril jako meziprodukt se připravuje z 2-hydroxy-5-benzyloxyaceto-35CZ 280133 B6 fenonu a 2-methyl-5-n-pentyl-7-jodheptannitrilu způsobem podle přípravy 36.
Příprava 40
2-Methyl-2-n-pentyl-7-(2-ethyl-5-benzyloxyfenoxy)heptannitril
7-(2-Acetyl-5-benzyloxyfenoxy)-2-metyl-2-n-pentylheptannitril se rozpustí v chloridu uhličitém obsahujícím triethylsilan. Po přidání 60 ekvivalentů kyseliny trifluoroctové se roztok míchá 24 hodiny a potom se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem hexan/ethylether, čímž se získá 2-methyl-2-n-pentyl-7-(2-ethyl-5-benzyloxyfenoxy)heptannitril ve formě oleje v 90% výtěžku, NMR.
Příprava 41
2-Methyl-2-n-pentyl-7-(2-ethyl-4-brom-5-benzyloxyfenoxy)heptannitril
2-Methyl-2-n-pentyl-7-(2-ethyl-5-benzyloxyfenoxy)heptannitril a 1,1 ekvivalent N-bromsukcinimidu v chloridu uhličitém se míchá po dobu 1,5 hodin, promyje se vodným roztokem thiosulfátu sodného, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem hexan/ethylether, čímž se získá žádaný meziprodukt 2-methyl-2-n-pentyl-7-(2-ethyl-4-brom-5-benzyloxyfenoxy)heptannitril v 60% výtěžku ve formě oleje, NMR.
Příprava 42
2-Methyl-2-n-pentyl-7-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy )heptannitril
2-Methyl-2-n-pentyl-7-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)heptannitril se připravuje z 2-methyl-2-n-pentyl-7-(2-ethyl-4-brom-5-benzyloxyfenoxy)heptannitrilu v 94% výtěžku způsobem podle přípravy 15 ve formě oleje, NMR.
Příprava 43
6-Methyl-6-(lH-tetrazol-5-yl)-11-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)undekan
6-Methy1-6-(lH-tetrazol-5-yl)-11-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)undekan se izoluje ve formě oleje ve 42% výtěžku z 2-methyl-2-n-pentyl-7-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-
-benzyloxyfenoxy)heptannitrilu způsobem podle přípravy 17, NMR.
Příklad 17
6-Methyl-6-(lH-tetrazol-5-yl)-11-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)undekan
-36CZ 280133 B6
2-Methyl-6-(lH-tetrazol-5-yl)-11-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxyjundekan se připravuje z 6-methyl-6-(lH-tetrazol-5-yl)-11-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)undekanu v
68% výtěžku způsobem podle příkladu 1, NMR, MS.
Analýza pro C27H37FN4°2
vypočteno: C 69,20 H 7,96 N 11,96
nalezeno: C 69,50 H 8,22 N 12,00
Příklad 18
N,N-Dimethyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)-propoxy)fenyl)propionamid
Roztok 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionové kyseliny a několik ekvivalentů thionylchloridu v dichlormethanu se udržuje na teplotě místnosti po dobu tří hodin a potom se vlije do míchaného roztoku 40% dimethylaminu ve vodě. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za eluování ethylacetátem, čímž se získá N,N-dimethyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionamid, NMR, MS.
Příklad 19
N-Methansulfonyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionamid
-37CZ 280133 B6
Roztok chloridu kyseliny, připraveného způsobem jako podle příkladu 18, v tetrahydrofuranu se přidá do suspenze 10 ekvivalentů N-lithiomethansulfonamidu v tetrahydrofuranu při teplotě -5 ’C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí se vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok se vysuší a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem dichlormethan/methanol čímž se získá jako meziprodukt N-methansulfonyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionamid ve 37% výtěžku, NMR
Příklad 20
N-Fenylsulfonyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionamid
N-Fenylsulfonyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionamid se připravuje způsobem podle příkladu 19 za použití N-lithiobenzensulfoamidu. Produkt se izoluje preparativní C18 reverzní fázovou HPLC, NMR.
Příprava 44
4-(2,4-Dimethoxyfenyl)fluorbenzen
4-(2,4-Dimethoxyfenyl)fluorbenzen se připravuje ve formě oleje v 85% výtěžku z 2,4-dimethoxybrombenzenu způsobem podle přípravy 15, NMR.
-38CZ 280133 B6
Příprava 45
2,4-Dimethoxy-5-(4-fluorfenyl)acetofenon
Roztok 4-(2,4-dimethoxyfenyl)fluorbenzenu v dichlormethanu o teplotě -5 ’C se zpracovává dvěma ekvivalenty chloridu ciničitého a 1,5 ekvivalenty acetylchloridu. Roztok se míchá po dobu dvou hodin bez chlazení. Organický roztok se vysuší a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 2,4-dimethoxy-5-(4-fluorfenyl)acetofenon jako meziprodukt ve formě oleje v 97% výtěžku, NMR.
Příprava 46
2,4-Dimethoxybutyrofenon
3,4-Dimethoxybutyrofenon se izoluje ve formě oleje v 81% výtěžku z 4-(2,4-dimethoxyfenyl)fluorbenzenu způsobem podle přípravy 45, NMR
Příprava 47
2-Hydroxy-4-methoxy-5-(4-fluorfenyl)acetofenon
Dichlormethanový roztok 2,4-dimethoxy-5-(4-fluorfenyl)acetofenonu se zpracovává 1,2 ekvivalenty bortrichloridu při teplotě 0 C po dobu 15 minut. Organický roztok se promyje vodou, vysuší se a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 2-hydroxy-4-methoxy-5-(4-fluorfenyl)acetofenon jako meziprodukt ve výtěžku 96 % teorie NMR.
Příprava 48
2-Hydroxy-4-methoxy-5-(4-fluorfenyl)butyrofenon
2-Hydroxy-4-methoxy-5-(4-fluorfenyl)butyrofenon se připravuje v 97% výtěžku z 2,4-dimethoxybutyrofenonu způsobem podle přípravy 47, NMR.
Příprava 49
2-(3-Chlorpropoxy)-4-methoxy-5-(4-fluorfenyl)acetofenon
2-(3-Chlorpropoxy)-4-methoxy-5-(4-fluorfenyl)acetofenon se izoluje ve formě oleje v 53% výtěžku z 2-hydroxy-4-methoxy-5-(4-fluorfenyl)acetofenonu a 3-chlorpropylbromidu způsobem podle přípravy 36, NMR.
Příprava 50
2-(3-Chlorpropoxy)-4-methoxy-5-(4-fluorfenyl)butyrofenon
2-(3-Chlorpropoxy)-4-methoxy-5-(4-fluorfenyl)butyrofenon se izoluje ve formě oleje v 64% výtěžku z 2-hydroxy-4-methoxy-5-(4-39CZ 280133 B6
-fluorfenyl)butyrofenonu a 3-chlorpropylbromidu způsobem podle přípravy 36, NMR.
Příprava 51
1-(2-(3-chlorpropoxy)-4-methoxy-5-(4-fluorfenyl)fenyl)butan
1-(2-(3-chlorpropoxy)-4-methoxy-5-(4-fluorfenyl)fenyl)butan se izoluje ve formě oleje v 89% výtěžku z 2-(3-chlorpropoxy)-4-methoxy-5-(4-fluorfenyl)butyrofenonu způsobem podle přípravy 40, NMR.
Příprava 52
Ethyl-3-(2-(3-(2-butyl-4-(4-fluorfenyl)-5-methoxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionát
Ethyl-3-(2-(3-(2-butyl-4-(4-fluorfenyl)-5-methoxyfenoxy)propoxy) feny 1) propionát se připravuje z l-(2-(3-chlorpropoxy)-4-methoxy-5-(4-fluorfenyl)fenyl)butanu a ethyl-3-(2-hydroxy)fenylpropionátu způsobem podle přípravy 36. Produkt ve formě oleje se získá v 80% výtěžku, NMR.
Příklad 21
3-(2-(3-(2-Butyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl) propionová kyselina
Ethyl-3-(2-(3-(2-butyl-4-(4-fluorfenyl)-5-methoxyfenoxy)propoxy ) f enyl ) propionát v dichlormethanu se zpracovává dvěma ekvivalenty bortribromidu při teplotě -75 °C. Směs se míchá bez ochlazování po dobu 18 hodin, promyje se vodou, vysuší se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem dichlormethan/methanol, čímž se získá 3-(2-(3-(2-butyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)feny1)propionová kyselina v 56% výtěžku, NMR.
Příklad 21 - Obměněný způsob přípravy
3-(2-(3-(2-Butyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)feny1)propionová kyselina
-40CZ 280133 B6
Roztok ethyl-3-(2-(3-(2-butyl-4-(4-fluorfenyl)-5-methoxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionátu a 5 ekvivalentů natriumethanthionátu v dimethylformamidu se zahříváním udržuje na teplotě 11o °C po dobu dvou hodin, ochladí se, zředí se vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou, vysuší se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování ethyletherem a ethylacetátem za získání 3-(2-(3-(2-butyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionové kyseliny v 66% výtěžku, NMR.
Příprava 53
Ethyl-3-(2-(4-jodbutoxy)fenyl)propionát
Ethyl-3-(2-(4-jodbutoxy)fenyl)fenyl)propionát se připravuje v 85% výtěžku z ethyl-3-(2-hydroxyfenyl)propionátu a 4-chlorbutylbromidu způsobem podle přípravy 36 s následným zpracováním jodidem sodným. Produkt je olej NMR.
Příprava 54
Ethyl-3-(2-(4-(2-acetyl-5-benzyloxyfenoxy)butyloxy)fenyl)propionát
Ethyl-3-(2-(4-(2-acetyl-5-benzyloxyfenoxy)butyloxy)fenyl)propionát se izoluje ve formě oleje v 71% výtěžku z ethyl-3-(2-(4-jodbutoxy)fenyl)propionátu a z 2-hydroxy-4-benzylacetofenonu způsobem podle přípravy 36. Produkt je olej, NMR.
Příprava 55
Ethyl-3-(2-(4-(2-ethyl-5-benzyloxyfenoxy)butyloxy)fenyl)propionát
Ethyl-3-(2-(4-(2-ethyl-5-benzyloxyfenoxy)butyloxy)fenyl)propionát se jako meziprodukt izoluje ve formě oleje v 85% výtěžku z ethyl-3-(2-(4-(2-acetyl-5-benzyloxyfenoxy)butyloxy)fenyl)propionátu způsobem podle přípravy 40. NMR.
Příprava 56
Ethyl-3-(2-(4-(2-ethyl-4-brom-5-benzyloxyfenoxy)butyloxy)fenyl)propionát
Ethyl-3-(2-(4-(2-ethyl-4-brom-5-benzyloxyfenoxy)butyloxy)fenyl)propionát se jako meziprodukt izoluje ve formě oleje v 85% výtěžku z ethyl-3-(2-(4-(2-ethyl-5-benzyloxyfenoxy)butyloxy)fenyl)propionátu způsobem podle přípravy 41. NMR.
Příprava 57
Ethyl-3-(2-(4-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)butyloxy )fenyl)propionát
Ethyl-3-(2-(4-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)butyloxy) fenyl)propionát se jako meziprodukt izoluje ve formě oleje
-41CZ 280133 B6 ve 84% výtěžku z ethyl-3-(2-(4-(2-ethyl-4-brom-5-benzyloxyfenoxy)butyloxy)fenyl)propionátu způsobem podle přípravy 15. NMR
Příklad 22
Ethyl-3-(2-(4-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)butyloxy)fenyl)propionát
Ethyl-3-(2-(4-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)butyloxy)fenyl)propionát se jako meziprodukt izoluje ve formě oleje ve 100 výtěžku z ethyl-3-(2-(4-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyljpropionátu způsobem podle příkladu 1. NMR.
Příklad 23
3-(2-(4-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)butyloxy)fenyl)propionová kyselina
3-(2-(4—(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)butyloxy)fenyl)propionová kyselina se připravuje v 72% výtěžku z ethyl-3-(2-(4-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)butyloxy)fenyl)propionátu způsobem podle přípravy 26, NMR.
Příprava 58
Methyl-4-(3-allyloxyfenoxy)benzoát
Methyl-4-(3-allyloxyfenoxy)benzoát se jako meziprodukt připravuje ve formě oleje v 96% výtěžku z 4-(3-hydroxyfenoxy)benzoátu a allylbromidu způsobem podle přípravy 36, NMR.
Příprava 59
Methyl-4-(2-allyl-3-hydroxyfenoxy)benzoát a methyl-4-(4-allyl-3-hydroxyfenoxy)benzoát
Roztok methyl-4-(3-allyloxyfenoxy)benzoátu v N,N-dimethylanilinu se zahříváním udržuje na teplotě 190 °C po dobu 19 hodin, ochladí se, zředí se ethylacetátem, promyje se vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem hexan/ethylether, čímž se získá směs 40:60 methyl-4-(2-allyl-3-hydroxyfenoxy )benzoátu a methyl-4-(4-allyl-3-hydroxyfenoxy)benzoátu ve formě oleje ve výtěžku 92 % teorie NMR.
-42CZ 280133 B6
Příprava 60
Methyl-4-(2-(3-hydroxypropyl)-3-hydroxyfenoxy)benzoát a methyl-4-(3-hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)fenoxy)benzoát
Tetrahydrofuranový roztok methyl-4-(2-allyl-3-hydroxyfenoxy)benzoátu a methyl-4-(4-allyl-3-hydroxyfenoxy)benzoátu (sloučenin podle přípravy 59) se zpracovává 3,4 ekvivalenty 9-borabicyklononanu po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu -5 ’C, zpracuje se 50 ekvivalenty vodného roztoku octanu sodného a potom 0,5 ekvivalenty peroxidu vodíku. Směs se míchá bez chlazení po dobu 6 hodin, zředí se vodným roztokem thiosulfátu sodného, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok se vysuší a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem dichlormethan/methanol, čímž se získá směs methyl-4-(2-(3-hydroxypropyl)-3-hydroxyfenoxy)benzoátu methyl-4-(3-hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)fenoxy)benzoátu v podstatě kvantitativním výtěžku. NMR.
Příprava 61
Methyl-3-(2-hydroxy-6-(4-methoxykarbonyl)fenoxy)fenyl)propionát a methyl-3-(2-hydroxy-4-(4-methoxykarbonyl)fenoxy)fenyl)propionát
Roztok methyl-4-(2-(3-hydroxypropyl)-3-hydroxyfenoxy)benzoátu a methyl-4-(3-hydroxy-4-(3-hydroxypropyl)fenoxy)benzoátu (sloučeniny podle přípravy 60) v acetonu o teplotě -5 ’C se zpracovává velkým nadbytkem Jonesova činidla a potom se míchá bez chlazení po dobu 1,5 hodin. Nadbytek oxidačního činidla se rozruší přidáním isopropanolu a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se vysuší a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu obsahujícím několik kapek kyseliny sírové a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, ochladí se, zkoncentruje se ve vakuu, zředí se ethylacetátem, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem hexan/ethylether, čímž se získá methyl-3-(2-hydroxy-6-(4-methoxykarbonyl)fenoxy)fenyl)propionátu a methyl-3-(2-hydroxy-4-(4-methoxykarbonyl )fenoxy)fenyl)propionátu ve formě oleje v 70% výtěžku, NMR.
Příprava 62
Methyl-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy-6-(4-methoxykarbonyl)fenoxy)fenyl)propionát a methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy-4-(4-methoxykarbonyl)fenoxy)fenyl)propionát
Reakcí methyl-3-(2-hydroxy-6-(4-methoxykarbonyl)fenoxy)fenyl)propionátu a methyl-3-(2-hydroxy-4-(4-methoxykarbonyl)fenoxy)fenyl)propionátu (sloučenin podle přípravy 61) a 3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxyJpropyljodidu způsobem podle přípravy 36 se získá směs 40:60 methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy-6-(4-methoxykarbonyl)fenoxy)fenyl)propionátu a methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-43CZ 280133 B6
-benzyloxyfenoxy)propoxy-4-(4-methoxykarbonyl)fenoxy)fenyl)propionátu ve formě oleje ve 30% výtěžku, NMR.
Příklad 24
Methy1-3-(2-(3-(2-e thyl-4-(4-fluorfeny1)-5-hydroxyfenoxy)propoxy-6-(4-methoxykarbonyl)fenoxy)fenyl)propionát a methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy-4-(4-methoxykarbonyl )fenoxy)fenyl)propionát
Uvedené estery se získají ze směsi methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4- (4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy-6-(4-methoxykarbonyl)fenoxy)fenyl)propionátu a methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy-4-(4-methoxykarbonyl)fenoxy)fenyl (propionátu (sloučeniny podle přípravy 62) způsobem podle příkladu 1 jako směs methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyf enoxy )propoxy-6-(4-methoxykarbonyl)fenoxy)fenyl)propionátu a methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)-propoxy-4-(4-methoxykarbonyl)fenoxy)fenyl)propionátu ve formě oleje ve 100% výtěžku, NMR.
Příklad 25 a 26
3-(2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy-6-(4karboxyfenoxy)fenyl)propionová kyselina
COOH
COOH a 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-4-(4-karboxyfenoxy)fenyl)propionová kyselina
Hydrolýzou methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyf enoxy )propoxy-6-(4-methoxykarbonyl)fenoxy)fenyl)propionátu a
-44CZ 280133 B6 methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy-4—(4-methoxykarbonyl)fenoxy)fenyl)propionátu (sloučenin podle příkladu 24) způsobem podle přípravy 26 se získá směs 3-(2-(3-(2-ethy1-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy-6-(4-karboxyfenoxy ) fenyl )propionové kyseliny a 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-4-(4-karboxyfenoxy)fenyljpropionové kyseliny, které se navzájem oddělí preparativní reverzní fázovou HPLC na sloupci C18.
25.
3-(2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy-6-(4-karboxyfenoxy)fenyl)propionová kyselina, výtěžek 49 % teorie, NMR.
26.
3-(2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-4-(4-karboxyfenoxy)fenyl)propionová kyselina, výtěžek 34 % teorie, NMR.
Příprava 63
3,3-Dimethyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionová kyselina
Roztok 4,4-dimethylbenzopyran-2-onu v dimethylsulfoxidu se zpracovává 2,0 ekvivalenty hydroxidu draselného po dobu 16 hodin. Přidá se roztok 2,0 ekvivalentů 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxyJpropyljodidu ve směsi s dimethylsulfoxidem a s tetrahydrofuranem a míchá se po dobu jedné hodiny, zředí se vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou, vysuší se odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za eluování systémem hexan/ ethylether, čímž se získá 3,3-dimethyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionová kyselina jako meziprodukt ve formě oleje ve výtěžku 29 % teorie, NMR.
Také se izoluje 3,3-dimethyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionová kyselina esterifikovaná alkyljodidem ve formě oleje ve výtěžku 50 % teorie, NMR.
Příklad 27
3,3-Dimethyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionová kyselina
3,3-Dimethyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionová kyselina se připravuje v 75% výtěžku z 3,3-dimethyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenylJpropionové kyseliny způsobem podle příkladu 1, NMR.
-45CZ 280133 B6
Příprava 64
2-Kyano-2-methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyf enoxy)propoxy)fenyl)propan
2-Kyano-2-methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyl)propan, jako meziprodukt se izoluje ve formě oleje v 77% výtěžku jako reakční produkt 2-kyano-2-methyl-3-(2-hydroxy)fenylpropanu a 3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propyljodidu způsobem podle přípravy 36, NMR.
Příprava 65
2-Methyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-3-(2-(3-(2-ethyl-4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyl)propan
2-Methyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyl)propan jako meziprodukt se izoluje ve formě oleje v 77% výtěžku z 2-kyano-2-methyl-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyljpropanu způsobem podle přípravy 17, NMR.
Příklad 28
2-Methyl-2-(ΙΗ-tetrazol-5-yl)-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propan
-46CZ 280133 B6
Debenzylací 2-methyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyl)propanu způsobem podle příkladu 1 se získá 2-methyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propan způsobem podle příkladu 1 v 76% výtěžku, NMR.
Příprava 66
2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxy)propoxy)benzaldehyd
2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxy)propoxy)benzaldehyd se připravuje ze salicylaldehydu v 71% výtěžku způsobem podle přípravy 36, NMR.
Příprava 67 (±)-2,2-Dimethyl-3-hydroxy-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)feny1)propannitril
Roztok 1,3 ml isobutyronitrilu Ve 100 ml toluenu o teplotě -5 °C se zpracovává jedním ekvivalentem lithiumdiisopropylamidu a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. Roztok 690 mg 2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxy)propoxy)benzaldehydu (sloučeniny podle příkladu 66) v 10 ml toluenu se přidá a suspenze se míchá po dobu jedné hodiny, vlije se do zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje, vysuší se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za eluování dichlormethanem, čímž se získá (±)-2,2-dimethyl-3-hydroxy-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyl)propannitril jako meziprodukt ve výtěžku 91 % teorie, NMR.
Příprava 68
2-Methyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-3-hydroxy-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyl)propan
Roztok 715 mg (±)-2,2-dimethyl-3-hydroxy-3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyl)propannitrilu (sloučeniny podle přípravy 67) a 8 ml tri-n-butylcinazidu se udržuje zahříváním na teplotě 95 ’C po dobu 92 hodin, ochladí se, zředí se 5 ml tetrahydrofuranu, 25 ml acetonitrilu a 10 ml kyseliny octové a potom se míchá po dobu 3,5 hodin. Roztok se dobře promyje hexanem a pak se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za eluování systémem dichlormethan/methanol, čímž se získá 2-methyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-3-hydroxy-3(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyl)propan ve výtěžku 87 % teorie, NMR.
Příklad 29
2-Methyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-3-hydroxy-3(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)f enyl)propan
-47CZ 280133 B6
2-Methyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-3-hydroxy-3(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propan se připravuje ve výtěžku 67% z 2-metyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-3-hydroxy-3(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyl)propanu (sloučeniny podle přípravy 68) způsobem podle příkladu 1, NMR, MS.
Analýza pro C28H31FN4°4 vypočteno: C 66,34 H 6,17 N 11,06 nalezeno: C 66,41 H 6,34 N 11,07
Příprava 69
4-(2,4-Dimethoxy-5-bromfenyl)fluorbenzen
4-(2,4-Dimethoxy-5-bromfenyl)fluorbenzen se připravuje z 4-(2,4-dimethoxyfenyl)fluorbenzenu v 97% výtěžku způsobem podle přípravy 41, NMR.
Příprava 70
4-(2-Methoxy-4-hydroxy-5-bromfenyl)fluorbenzen a 4-(2-hydroxy-4-methoxy-5-bromfenyl)fluorbenzen
Každá z uvedených sloučenin se izoluje v 35% výtěžku po transformaci 4-(2,4-dimethoxy-5-bromfenyl)fluorbenzenu sloučeniny podle přípravy 69) způsobem podle přípravy 21, NMR.
Příprava 71
3-(4-(4-Fluorfenyl)-2-brom-5-methoxyfenoxy)propylchlorid
3-(4-(4-Fluorfenyl)-2-brom-5-methoxyfenoxy)propylchlorid se jako meziprodukt připravuje z 4-(2-methoxy-4-hydroxy-5-bromfenyl)fluorbenzenu a 3-brompropylchloridu v 84% výtěžku způsobem podle přípravy 36, NMR.
Příprava 72
Ethyl-3-(2-(3-(2-brom-4-(4-fluorfenyl)-5-methoxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionát
-48CZ 280133 B6
Ethyl-3-(2-(3-(2-brom-4-(4-fluorfenyl)-5-methoxyfenoxy)propoxy) fenyl)propionát se připravuje jako meziprodukt z 3-(4-(4-fluorfenyl)-2-brom-5-methoxyfenoxy)propylchloridu a z ethyl-3-(2-hydroxyfenyl)propionátu v 76% výtěžku způsobem podle přípravy 36P NMR.
Příklad 30 až 31
3-(2-(3-(2-Brom-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionová kyselina
a 3-(2-(3-(2-ethylthio-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionová kyselina
se připravují z ethyl-3-(2-(3-(2-brom-4-(4-fluorfenyl)-5-methoxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionátu (sloučeniny podle přípravy 72) způsobem podle příkladu 21 (obměněná příprava).
30.
3—(2-(3-(2-brom-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)-
propionová kyselina v 18% výtěžku, NMR
Analýza pro C24H22BrFO5
vypočteno: C 58,91 H 4,53 Br 16,33
nalezeno: C 59,17 H 4,72 Br 16,48
31.
3-(2-(3-(2-ethylthio-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionová kyselina v 10% výtěžku, NMR
-49CZ 280133 B6
Příklad 32
Methyl-3-(2-hydroxy-3-(4-methoxykarbonylbutyl)-6-(3-(2-ethyl-4- (4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionát
Směs 250 mg ethyl-3-(2-hydroxy-3-(4-methoxykarbonylbutyl)-6-(3-(2-ethyl-4 - (4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionátu, 0,1 g 10% palladia na uhlí a několika kapek koncentrované kyseliny sírové ve 125 ml methanolu se hydrogenuje v aparatuře Parr™ za tlaku 310 kPa po dobu 18 hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá jako meziprodukt methyl-3-(2-hydroxy-3-(4-methoxykarbonylbuty1)-6-(3-(2-ethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionát v 80% výtěžku, NMR.
Příklad 33
5-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-8-(4-karboxybutyl)dihydrokumarin
5-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-8-(4-karboxybutyl)dihydrokumarin se připravuje z methyl-3-(2-hydroxy-3-(4-methoxykarbonylbutyl)-6-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionát v 15% výtěžku, NMR.
-50CZ 280133 B6
přiklad 42: R’=Ph přiklad 43: R'=pMePh přiklad 44: R’=mMePh ,CN příklad 34: R-Ph přiklad 35: R'=pMePh přlkl ad 36: R'=mMePh přlklad· 37: R'=oMePh přlkl ad: 38: R’=pMeOPh přiklad; 39: R’=mMeOPh přiklad; 40: R'=mCF3Ph přikl ad. 41: R'=pMc2NPh
N=N
X zNNa přiklad 45: R'=oMePh
N př i kl ad 46: R'=pMeOPh přiklad 47: R'=mMeOPh přiklad 48: R'=mCF3Ph příklad 49; R'=pMe2NPh
Příprava 73 l-Benzyloxy-2-fenyl-4-ethyl-5-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)benzen
A. Příprava 4-benzyloxy-2-hydroxyacetofenonu
V suché baňce s kulatým dnem v prostředí dusíku se rozpustí
2,4-dihydroxyacetofenon (15,2 g, 100 mmol) v methylethylketonu (400 ml) a v dimethylsulfoxidu (100 ml). Do tohoto roztoku se přidá benzylbromid (17,0 g, 100 mmol) a uhličitan draselný (27,6 g, 200 mmol). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem a míchá se po dobu 15 hodin. Methylethylketon se odstraní ve vakuu a dimethylsulfoxidový roztok se zředí ethylacetátem a několikrát se promyje solankou. Organický materiál se oddělí, vysuší se (síranem hořečnatým), zfiltruje se a zkoncentruje se, čímž se získá pevná tmavá látka. Pevná látka se překrystaluje ze systému hexan/toluen, čímž se získá 4-benzyloxy-2-hydroxyacetofenonu jako tříslově zabarvená pevná hmota (12,8 g, 55,7 % teorie) o teplotě tání 143 až 144,5 °C
NMR (CDC13) δ 12,77 (s, 1H, 7,70 (d, 1H, J=7 Hz), 7,3 až
7,5 (m, 5H), 6,54 (d, 1H, J=7 Hz), 6,53 (s,lH), 5,11 (s,
2H), 2,58 (s, 3H).
Analýza pro ci5Hi2°3 vypočteno: C 74,36 nalezeno: C 74,52
5,82
5,97
-51CZ 280133 B6
B. Příprava 2-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)-4-benzyloxyacetofenonu
Do roztoku 4-benzyloxy-2-hydroxyacetofenonu (9,65 g, 42 mmol) v dimethylformamidu (150 ml) se přidá vhodný alkylchlorid (6,86 g, 40 mmol), uhličitan draselný (10,6 g 77 mmol) a jodid draselný (1,6 g, 9,6 mmol). Míchaná reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 90 *C po dobu 24 hodin. Pevné podíly se odfiltrují, dimethylformamid se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií Prep-500 HPLC za použití gradientu 5 % ethylacetátu v hexanu až 20 % v průběhu 30 minut jako mobilní fáze, čímž se získá ve formě čirého oleje 2-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)-4-benzyloxyacetofenon (12,1 g, 79,8 % teorie).
NMR (CDC13) δ 7,85 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,3 - 7,5 (m, 5H),
6,60 (dd, 1H, J=7,4, 1,8 Hz) , 6,53 (d, 1H, J = 1,8 Hz),
5,12 (s, 2H), 4,04 (t, 2H, J=5,3 Hz), 2,61 (s, 3H), 1,85
- 1,95 (m, 2H), 1,5 - 1,6 (m, 6H), 1,37 (s, 6H), IR (CHC13)
943, 2 238, 1 601 cm-1, MS (m/e) 379
C. Příprava 4-benzyloxy-2-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)ethylbenzenu
Do roztoku 2-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)-4-benzyloxyacetofenonu (12,1 g, 31,6 mmol) v chloridu uhličitém (30 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (44,4 g, 390 mmol) v (21,8 g, 188 mmol), reakční po dobu 1,5 hodin, potom a promyje se vodným roztokem riál se oddělí, vysuší se a zkoncentruje se ve vakuu.
Prep-500 HPLC za použiti 3 % ethylacetátu v hexanu až 5 % v průběhu 15 minut s udržením na 5 %. Zkoncentrováním vhodných frakcí se získá 4-benzyloxy-2-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)ethylbenzen (10,6 g, 91,5 % teorie)
390 mmol) v triethylsilanu směs se míchá při teplotě místnosti se zpracuje zředěním ethylacetátem uhličitanu sodného. Organický mate(síranem hořečnatým), zfiltruje se Zbytek se čistí chromatografií ve formě čiré kapaliny.
NMR (CDC13) δ 7,35 - 7,5 (m, 5H), 7,06 (d, 1H, J = 6,5 Hz),
6,53 (s, 1H) 6,52 (dd, 1H, J = 6,5, 2 Hz) 5,06 (s, 2H),
3,96 (t, 2H) J = 5,3 Hz), 2,60 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,8 - 1,85 (m, 2H), 1,5 - 1,6 (m, 6H), 1,37 (s, 6H), 1,20 (t, 3H, J = 6,3 HZ)
D. Příprava l-brom-2-benzyloxy-4-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)-5-ethylbenzenu
Do míchaného roztoku 4-benzyloxy-2-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)ethylbenzenu (10,6 g 28,9 mmol) v chloridu uhličitém (125 ml) se přidá N-bromsukcinimid (6,0 g, 33,3 mmol). V míchání se pokračuje po dobu šesti hodin při teplotě místnosti. Směs se potom zředí methylenchloridem a promyje se vodou. Organický materiál se oddělí, vysuší se (síranem hořečnatým), zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se překrystaluje ze systému hexan/ethylacetát, čímž se získá l-brom-2-benzyloxy-4-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)-5-ethylbenzen (12,6 g, 97,8 % teorie) ve formě bledě žluté pevné látky.
NMR (CDC13) δ 7,35 - 7,5 (m, 5H), 7,22 (s, 1H), 6,50 (s,
1H), 5,17 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 2,58 (q, 2H,
-52CZ 280133 B6
J—6,3 Hz), 1,75 - 1,85 (m, 2H), 1,50 - 1,65 (m, 6H), 1,37 (s, 6H), 1,18 (t, 3H, J = 6,3 Hz), IR (CHC13) 3 020, 2 981, 2 946, 2 238, 1 662, 1 600 cm1, MS (m/e) 444, 445, 446
E. Reprezentativní způsob biarylové kopulační reakce
Způsob A
V baňce s okrouhlým dnem se rozpustí vhodný arylbromid (1 ekvivalent) v benzenu. Do tohoto roztoku se přidá sloučenina palladia Pd(PPh3)4 (10 mol %) a 2,0 M vodný roztok uhličitanu sodného (10 ekvivalentů). V jiné baňce se rozpustí arylborová kyselina (2 ekvivalenty) v ethanolu. Roztok arylborové kyseliny se přidá do roztoku arylbromidu a směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku a míchá se po dobu 16 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se nenasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Organický materiál se oddělí, vysuší se (síranem hořečnatým), zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií (6 % ethylacetátu v hexanu), čímž se získá žádaný biaryl.
Způsob B
Roztok vhodného arylbromidu v tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -78 °C. Do tohoto roztoku se přidá terč.-butyllithium (2 ekvivalenty). Reakční směs se míchá při teplotě -78 ’C po dobu 30 minut, potom se přidá tetrahydrofuranový roztok chloridu zinečnatého (1 ekvivalent). Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 15 minut. V oddělené baňce se připraví roztok, obsahující vhodný arylhalogenid (1 ekvivalent) a sloučeninu palladia vzorce Pd(PPh3)4 (10 mol %) v tetrahydrofuranu. Tento roztok se přidá do arylzinečnatého roztoku a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 až 18 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodným roztokem chloridu amonného. Organický materiál se vysuší (síranem hořečnatým), zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií (6 % ethylacetátu v hexanu), čímž se získá žádaný biaryl.
F. Příprava l-benzyloxy-2-fenyl-4-ethyl-5-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)benzenu l-Benzyloxy-2-fenyl-4-ethyl-5-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)benzen se připravuje v 75% výtěžku způsobem A.
NMR (CDC13) δ 7,60 (d, 2H, J=6,5 Hz), 7,3 - 7,5 (m, 8H),
7,18 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,95 (t, 2H, J =
5,3 Hz), 2,63 (q, 2H, J=6,3 Hz), 1,8 - 1,9 (m, 2H) , 1,5 - 1,65 (m, 6H), 1,38 (m, 6H), 1,25 (t, 3H, J = 6,3 Hz), IR
(CHCI3 (m/e) 3 013, 2 977, 439 2 943, 2 238, 1 611, 1 488 cm1, MS
Analýza pro C30H35NO2
vypočteno: C 81,59 H 7,99 N 3,17
nalezeno: C 81,34 H 8,18 N 3,05
-53-
Příprava 74 až 80
Následující meziprodukty se připravují shora popsanými způsoby pro přípravu 73 za použití vhodné arylborové kyseliny nebo arylhalogenidu.
l-Benzyloxy-2-(4-methylfenyl)-4-ethyl-5-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)benzen se připravuje způsobem A ve výtěžku 58 % teorie
NMR (CDC13) δ 7,49 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,3 - 7,4 (m, 5H), 7,22 (d, 2H, J=7,0 Hz) 7,15 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,96 (t, 2H, J=5,3 HZ), 2,64 (q, 2H, J=6,3 Hz), 2,41 (s, 3H), 1,8 - 1,9 (m, 2H) 1,5 - 1,65 (m, 6H), 1,38 (s, 6H), 1,22 (t, 3H, J = 6,3 Hz), IR (CHC13) 3 018, 2 977,
2 934, 2 878, 2 238, 1 611, 1 496, 1 219 cm'1, MS (rn/e) 456
Analýza pro C31H37NO2
vypočteno: C 81,72 H 8,18 N 3,07
nalezeno: C 81,92 H 8,41 N 3,13
l-Benzyloxy-2-(3-methylfenyl)-4-ethyl-5-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)benzen se připravuje způsobem A ve výtěžku 75 % teorie
NMR (CDC13) δ 7,29 -7,44 (m, 8H), 7,18 (S, 1H) , 7,16 (d,
1H, J = 6, 0 Hz), 6, 60 (s, 1H) , 5,06 (S, 2H) , 4,00 (t, 2H,
J = 5,3 HZ ), 2,66 ( q, 2H, J = 6,3 Hz), 2,42 (s, 3H) , 1,8
- 1,9 (m, 2H) 1,55 - 1,65 (m, 6H), 1,39 (s, 6H) , 1,22 (t,
3H, J = 6 ,3 Hz); IR (CHC i3) 2 944, 2 238, 1 612 , i 504 ,
1 471 cm”1; MS (m/e) 455.
Analýza pro C31H 37NO2
vypočteno: C 81,72 H 8, 18 N 3,07
nalezeno: C 81,48 H 8, 22 N 3,17
l-Benzyloxy-2-(2-methylfenyl)-4-ethyl-5-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)-benzen se připravuje způsobem A ve výtěžku 40 % teorie
NMR (CDC13) δ 7,2 - 7,5 (m, 9H), 6,99 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,99 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 2,63 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,8 - 1,9 (m, 2H), 1,55 - 1,65 (m, 6H), 1,37, (s, 6H), 1,22 (t, 3H, J - 6,3 Hz ) ; IR (CHC13) 3 026, 2 943, 2 238, 1 613, 1 455 cm1; MS (m/e)
455.
Analýza pro C31H37NO2
vypočteno: C 81,72 H 8,18 N 3,07
nalezeno: C 81,49 H 7,95 N 3,00
l-Benzyloxy-2-(4-methoxyfenyl)-4-ethyl-5-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)-benzen se připravuje způsobem A ve výtěžku 82 % teorie
NMR (CDC13) δ 7,53, (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,3-7,4 (m, 5H) ,
7,14 (s, 1H), 6,96 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 6,57 (s, 1H), 5,04
-54CZ 280133 B6 (s, 2H) , 3,97 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,87 (s, 3H), 2,64 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,8-1,9 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 6H), 1,38 (s, 6H), 1,22 (t, 3H, J = 6,3 Hz) ; IR (CHC13 2 971, 2 942, 2 238, 1 610, 1 496, 1 245 cm1; MS (m/e) 472.
Analýza pro C31H37NO3 vypočteno: C 78,95 nalezeno: C 78,67
H 7,91
H 7,99
N 2,97
N 2,81 l-Benzyloxy-2-(3-methoxyfenyl)-4-ethyl-5-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)benzen se připravuje způsobem A ve výtěžku 53 % teorie
NMR (CDC13) δ 7,3-7,45 (m, 6H), 7,15-7,20 (m, 3H), 6,87 (dd,
1H, J = 6,2 Hz), 6,58 (s, 1H), 5,04 (s,
J = 5,3 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,64 (q,
1,8-1,9 (m, 2H), 1,5-1,65 (m, 6H), 1,38
2H), 3,99 (t, 2H,
2H, J = 6,3 Hz), (S, 6H), 1,24 (t,
3H, J = 6,3 Hz); IR (CHC13)
251 cm’1; MS (m/e) 471.
943, 2 238,
610, 1 467,
Analýza pro C31H37NO3 vypočteno: C 78,95 nalezeno: C 77,12
H 7,91 N 2,97
H 7,83 N 3,32 l-Benzyloxy-2-(3-trifluormethylfenyl)-4-ethyl-5-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)benzen se připravuje způsobem B ve výtěžku 55 % teorie
NMR (CDC13) δ 7,88 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,3-7,5 (m, 7H), 7,14 (S, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,01 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 2,64 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,8- 1,9 (m, 2H), 1,5-1,7 (.m, 6H), 1,38 (s, 6H) , 1,22 (t, 3H, J = 6,3 Hz); IR (CHC13) 2 944, 2 872, 2 238, 1 612, 1 507, 1 333 cm“1; MS (m/e) 509.
l-Benzyloxy-2-(3-dimethylaminofenyl)-4-ethyl-5-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)benzen se připravuje způsobem A ve výtěžku 94 % teorie
NMR (CDC13) 5 7,54 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,3-7,5 (m, 5H) ,
7,16 (s, 1H), 6,82 (s, 2H, J = 7,0 Hz), 6,55 (s, 1H), 5,03, (s, 2H), 3,95 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,00 (s, 6H), 2,62 (q, 2H, J = 6,3 HZ), 1,8-1,9 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 6H), 1,38 (s, 6H) 1,22 (t, 3H, J = 6,3 Hz); IR (CHC13) 3 009, 2 944,
2 868, 2 238, 1 612, 1 498 cm“1; MS (m/e) 484.
Analýza pro C32H40N2°2
vypočteno: C 79,30 H 8,32 N 5,78
nalezeno: C 77,04 H 8,07 N 5,67
-55CZ 280133 B6
Příklad 34 až 41
Reprezentativní způsob debenzylace
Do roztoku arylbenzyletheru v ethylacetátu se přidá 10% palladium na uhlí. Reakční prostředí se zamění za vodík (o tlaku 0,1 MPa) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 až 48 hodin. Disperze se zfiltruje přes CeliteR a promyje se několikrát ethylacetátem. Získaný roztok se zkoncentruje ve vakuu a čistí se bleskovou chromatografií (15 % ethylacetátu v hexanu), čímž se získá žádaný fenol.
34.
2-Fenyl-4-ethyl-5-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)fenol, 79,4% výtěžek
NMR (CDC13) 5 7,4-7,5 (m, 5H), 7,03 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,00 (t, 3H, J = 5,3 Hz), 2,63 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,8-1,9 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 6H), 1,38 (s, 6H),
1,21 (t, 3H, J = 6,3 Hz); ; IR (CHC13) 3 558, 3 019, 2 843,
2 237, 1 624, 1 408, 1 219 cm1 ; MS (m/e) 351.
Analýza pro C23H2gNO2
vypočteno: C 78,63 H 8,26 N 3,99
nalezeno: C 79,04 H 8,41 N 4,24
35.
2-(4-Methylfenyl-4-ethyl-5-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)fenol,
44,4% výtěžek
NMR (CDC13) 5 7,35 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,29 (d, 2H, J =
7,0 Hz), 2H, J = 1,8-1,9
3H, J =
7,00 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,21 (s,
5,3 Hz), 2,62 (q, 2H, J = 6,3 Hz), (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 6H), 1,38 (s,
6,3 Hz); IR (CHC13) 3 554, 3 020,
1H), 4,00 (t,
2,42 (s, 3H), 6H), 1,21 (t,
843, 2 237,
624, 1 587, 1 497; MS (m/e) 365.
Analýza pro C24H31NO2 vypočteno: C78,86 nalezeno: C76,84
H 8,55 N3,83
H 8,44 N3,84
36.
2-(3-Methylfenyl-4-ethyl-5-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)fenol, 80,1% výtěžek
NMR (CDC13) δ 7,2 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,30 (S, 1H), 4,00 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 2,61 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,8-1,9 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 6H), 1,37 (s, 6H), 1,20 (t, 3H, J = 6,3 Hz); IR (CHC13) 3 553, 3 023, 3 023, 2 977, 2 943, 2 872, 2 237, 1 625 cm“1: MS (m/e) 365.
Analýza pro c24H30NO2 vypočteno: C 79,08 nalezeno: C 78,89
H 8,30 N 3,84
H 8,84 N 3,92
-56CZ 280133 B6
37.
2-(2-Methylfenyl-4-ethyl-5-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)fenol, 46,9% výtěžek
NMR (CDC13) δ 7,2-7,4 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 6,51 (S, 1H),
4,69 (S, 1H), 4,00 (t, 2H, J = 5, 3 Hz) , 2,61 (q, 2H, J =
6,3 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,8-1,9 (m, 2H) , 1,55-1,65 (m, 6H),
1,38 (S, 1H), 1,20 (t, 3H, J = 6,3 HZ) ; IR (CHC13) 3 551,
3 019, 2 944, 2 871, 2 238, 1 625, 1 586, 1 502 cm1; MS
(m/e) 365.
Analýza pro C24H31NO2
vypočteno: C 78,86, H 8,55 N 3,83
nalezeno: C 78,11 H 8,52, N 3,78
38.
2-(4-Methoxyfenyl-4-ethyl-5-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)fenol, kvantitativní výtěžek
NMR (CDC13) δ 7,38 (d, 2H J = 8,6 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,6
Hz), 6,99 (S, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 3,99 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,87 (S, 3H) 2,62 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,8-1,9 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 6H), 1,37 (s, 6H), 1,21 (t, 2H, J =
7,5 Hz); IR (CHC13) 3 600, 3 019, 2 977, 2 943, 2 238,
1 609, 1 496, 1 241 cm1; MS (m/e) 381.
Analýza pro C24H31NO3
vypočteno: C 75,56 H 8,19 N 3,67
nalezeno: C 75,38 H 8,32 N 3,50
39.
2-(3-Methoxyfenyl)-4-ethyl-5-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)fenol, 72,3% výtěžek
NMR (CDC13 δ 7,40 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 6,90-7,05 (m, 4H) ,
6,52 (S, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,00 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,86 (s, 1H), 2,62 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,8-1,9 (m, 2H) , 1,55-1,65 (m, 6H), 1,38 (s, 6H), 1,21 (t, 3H, J = 6,3 Hz);
IR (CHC13) 3 550, 3 023, 2 943, 2 238, 1 597, 1 485,
1 287 cm1; MS (m/e) 382.
Analýza pro C24H 31NO3
vypočteno: C 75,56 H 8,17 N 3,67
nalezeno: C 73,95 H 8,08 N 2,59
40.
2-(3-Trífluormethylfenyl-4-ethy1-5-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)fenol, 56,3% výtěžek
NMR (CDC13) δ 7,75 (s, 1H) , 7,5-7,7 (m, 3H) , 7,03 (s, 1H) ,
6,50 (S, 1H), 5,09, (S, 1H), 4,01 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 2,62 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,8-1,9 (m, 2H), 1,5-1,65 (m, 6H),
1,38 (S, 6H), 1,21, (t, 3H, J = 6,3 Hz); IR (CHClg 2 943,
-57CZ 280133 B6
2 238, 1 378, 1 239 -1 cm ,· MS (m/e) 419, 420.
Analýza pro C24H28F3NO2
vypočteno: C 68,72 H 6,73 N 3,34
nalezeno: C 68,72 H 7,02 N 3,38
41.
2-(4-Dimethylaminofenyl)-4-ethyl-5-(6-methyl-6-kyanoheptyloxy)fenol, 38,5% výtěžek
NMR (CDC13) δ 7,32 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,85 (d, 2H, J = 7,3
3,01 (s, 6H),
6H), 1,20 (t,
900, 2 238, 1
HZ), 6,52 (s, 1H), 3,99 (t, 2H, J = 5,3 Hz),
1,8-1,9 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 6H), 1,37 (s, 3H, J = 6,3 Hz); IR (CHC13) 3 600, 3 020, 612, 1 498 cm“1; MS (m/e) 394, 395.
Analýza pro C25H34N2°2 vypočteno: C76,10 nalezeno: C74,10
H 8,69 N7,10
H 8,57 N7,91
Příklad 42 až 49
Reprezentativní způsob využití přípravy tetrazolu
Do roztoku nitrilu (1 ekvivalent) v diglymu se přidá N,N-dimethylethanolaminhydrochlorid (2 ekvivalenty) a azid sodný (4 ekvivalenty). Suspenze se zahříváním udržuje na teplotě 130 ’C a míchá se po dobu 8 až 72 hodin. Směs se zředí methylenchloridem a okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organický materiál se oddělí, vysuší se (síranem hořečnatým), zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Získaný materiál se rozpustí v ethanolu, a do tohoto roztoku se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (4 ekvivalenty). Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. K čištění zbytku se použije HP-20 reverzního fázového MPLC systému, nejdříve za použití vody jako mobilní fáze potom za použití 40 % vody v methanolu. Žádané frakce se spojí a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se lyofilizuje za získáni tetrazolu ve formě sodné soli.
42.
Sodná sůl 2-fenyl-4-ethy1-5-(6-(2H-tetrazol-5-yl)-6-methylheptyloxy]fenolu, 34,3% výtěžek
NMR (DMSO-d6) δ 7,55 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 7,35 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 6,98 (s, 1H), 6,60 (s,
1H), 3,82 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 1,55-1,70 (m, 6H), 1,25-1,35 (m, Hz); IR (KBr) 3 192, 2 970, 2 1 214 cm”1; MS (m/e) 439. 2,65 8H) , 937 , (q, 2Η, J = 6,3 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 6,3
1 617, 1 488, 1 453,
Analýza pro C23H29N4NaO2 ‘ 2IÍ2°
vypočteno: C 59,87 Η 7,16 N 12,25
nalezeno: C 60,28 Η 7,45 N 12,07
-58CZ 280133 B6 .
Dvojsodná sůl 2-(4-methylfenyl)-4-ethyl-5-(6-methyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenolu, 29,0% výtěžek
935,
616,
NMR (DMSO—d6) 6,0 Hz), 6,95
Hz), 2,45 (q,
6H), 1,2-1,4
502,
443 cm“1;
MS (m/e) 409.
Analýza pro C24H30N4Na2O2’1'5H2° vypočteno: C 60,13 H 6,89 nalezeno: C 59,99 H 6,71
N 11,69
N 11,98
44.
Sodná sůl 2-(3-methylfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-(2H-tetrazol-5-ylJheptyloxy]fenolu, 26,8% výtěžek
NMR (DMSO-d6) δ 7,32 (S, 1H), 7, 30 (d, 1H, J = 6,3 HZ) ,
7,20 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 6,94 (s,
1H) , 6,61 (S, 1H), 3,82 (t, 2H, J =5,3 HZ), ř 2,46 (q, 2H,
J = 6,3 HZ), 2,30 (S, 3H), 1,5-1 ,7 (m, 6H), , 1,2-1,4 (m,
8H) , 1,10 ) t, 3H, J = 6,3 Hz); IR (KBr) 2 935, 1 616 ,
1 486 , 1 140 cm1; MS (m/e) 453.
Analýza pr O C24H30N4Na2O2·θ t5H2O
vypočteno: C 62,34 H 6,71 N 12,12
nalezeno: C 61,91 H 8,02 N 11,64
45.
Dvoj sodná sůl 2-(2-methylfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy)fenolu, 34,9% výtěžek
NMR (DMSO-d6) δ 7,04-7,12 (m, 4H), 6, 71 (s, 1H) , 6,59 (s,
1H),3,83 (t, 2H, J =5,3 Hz), 2,43 (q, 2H, J = 6,3 HZ) ,
2,08 (s, 3H), 1,55-1,7 (m, 4H) , 1,1-1, 25 (m, 6H) , 1,08 (t,
3H, J = 6,3 Hz); IR ( KBr) 2 935, 1 617 , 1 486 , 1 326,
1 243 cm“1; MS (m/e) 431.
Analýza pro C24H30N4Na2°2*H2°
vypočteno: C 59,02 H 6,97 N 11 ,48
nalezeno: C 59,61 H 7,41 N 11 ,96
46.
Sodná sůl 2-(4-methoxyfenyl-4-ethyl-5-[6-methyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenolu, 29,0% výtěžek
NMR (DMSO-d6) 5 7,43 (d, 2H, J = 7,3, Hz), 6,91 (s, 1H),
6,89 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 6,57 (s, 1H), 3,81 (t, 2H, J =
5,3 Hz), 3,74 (s, 3H) 2,43 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,7-1,9 (m,
6H) 1,2-1,4 (m, 8H), 1,06 (t, 3H, J = 6,3 Hz); IR (KBr)
009, 2 969, 2 937, 1 609, 1 497, 1 242 cm“1; MS (m/e) 425.
Analýza pro C24H30N4Na2O3.2H2O
-59CZ 280133 B6
vypočteno: C 57,14 H 6,75 N 11,11
nalezeno: C 57,53 H 7,57 N 10,20
47.
Sodná sůl 2-(3-methoxyfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-(2H-tetrazol
-5-yl)heptyloxy]fenolu, 15,9% výtěžek
NMR (DMSO-d6) δ 7,26 (t, 1H, J - 6 Hz), 7 ,05-7,10 (m, 2H) ,
6,98 (S, 1H) , 6,80 (dd, 1H, J = 2,6 Hz), 6 ,60 (s, 1H) , 3,84
(t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,46 (q, 2H, J = 6,3 Hz) ,
1,5-1,7 (m, 6H), 1,2-1,4 (m, 8H) 1,08 (t, 3H, J = 6,3 Hz) ;
IR (KBr) 3 416, 2 961, 2 936, 2 869 , 1 608 , 1 487,
1 140 cm-1; MS (m/e) 469.
Analýza pro C24H30N4Na2°3·1'5H2°
vypočteno: C 58,18 H 6,67 N 11,31
nalezeno: C 58,40 H 7,73 N 10,69
48.
Dvojsodná sůl 2-(4-trifluormethylfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl]-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenolu, 29,0% výtěžek
NMR (DMSO-d6) δ 7,8-7,9 (m, 2H), 7,55-7,6 (m, 1H), 7,55 (s,
1H), 7,04 (S, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,84 (t, 2H, J = 5,3 Hz),
2,48 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,7-1,9 (m, 6H), 1,2-1,4 (m, 8H) ,
1,05 (t, 3H, J = 6,3 Hz); IR (KBr) 3 412, 2 965, 2 937,
870, 1 617, 1 336 cm“1; MS (m/e) 507.
Analýza pro c24H27F3N4Na2°2*H2° vypočteno: C 54,96 H 5,53 N 10,69 nalezeno: C 55,26 H 6,23 N 10,10 .
Dvojsodná sůl 2-(3-dimethylaminofenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenolu, 28,8% výtěžek
NMR (DMSO-d6) δ 7,36 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 6,89 (s, 1H), 6,71 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 6,53 (s, 1H), 3,81 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 2,45 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,5-1,7 (m, 6H) , 1,2-1,4
(m, 8H) f 1,06 (t, 3H, J = « 6,3 Hz) ; IR (KBr) 3 412, 2 963,
2 935, 2 867, 1 613, 1 505 cm“1; MS (m/e) 437, 438.
Analýza pro C 25H33N5Na2°2'2 h2o
vypočteno: C 58,48 H 7,21 N 13,65
nalezeno: C 58,63 H 6,66 N 12,53
Přiklad 50
3-(5-(6-(4-Fenyl-5-hydroxy-2-ethylfenoxy)propoxy)-2-karboxymethyl1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l(2H)-on)propanová kyselina
-60CZ 280133 B6
R2 = Η, T = CH2 - příklad 50
R2 = F, T = CH2 - příklad 51
R2 = F, T = vazby - příklad 52
A. Příprava ethylesteru 3-(2-karbomethoxymethyl-6-hydroxy-l,2,3-
4-tetrahydronaftalen-1(2H)-on-5-yl-propanoové kyseliny
Směs 6,4 g (0,027 mol) methylesteru 6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-1(2H)-on-2-octové kyseliny, 9,5 g (0,055 mol) triethylortoakrylátu a 1,4 g (0,00137 mol) kyseliny pivalové v 50 ml toluenu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Po ochlazení se reakční směs promyje vodou, vysuší se (síranem sodným) a chromatografuje se na silikagelu za eluování gradientem (toluen k systému toluen/ethylacetát, 9 : 1), čímž se získá 6,5 g žlutého oleje. Tento olej se překrystaluje ze 45 ml methanolu, čímž se získá 3,9 g (40 % teorie) bílé krystalické pevné látky. Část této pevné látky (2,1 g) se míchá s 20 ml ethylacetátu obsahujícího 1 ml 1N kyseliny chlorovodíkové po dobu 15 minut. Směs se promyje vodou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 1,8 g ethylesteru 3-(2-karbomethoxymethyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-1- ( 2H)on-5-yl-propanoové kyseliny v 93% výtěžku
NMR (CDC13) δ 1,28 (t, 3), 1,93 (m, 1), 2,23-2,50 (m, 2),
2,72 (t, 2), 2,95 - 3,10 (m, 6), 3,75 (s, 3), 4,20 (q, 2),
6,9 (d, 1), 7,95 (d, 1), 8,30 (s, 1)
B. Příprava ethylesteru 3-(5-(6-(4-fenyl-5-benzyloxy-2-ethyl- fenoxy)propoxy)-(2-karbomethoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-(2H)-on-5-yl-propanooé kyseliny
Směs ethylesteru 3-(2-karboxymethyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-1(2H)-on-5-yl-propanoové kyseliny (0.67 g, 1,9 mmol), 0.76 g (2 mmol) l-fenyl-2-benzyloxy-4-(3-chlorpropoxy)-6-ethylbenzenu, 0,2 g jodidu draselného a 1,38 g (10,0 mmol) uhličitanu draselného ve 25 ml methylethylketonu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Reakční směs se ochladí, zředí se ethylacetátem, promyje se vodou a vysuší se (síranem sodným). Produkt se izoluje chromatografií na silikagelu za eluování toluenem, čímž se získá 0,73 g (54 % teorie) ethyl-61CZ 280133 B6 esteru 3-(5-(6-(4-fenyl-5-benzyloxy-2-ethylfenoxy)propyl)-(2-karboxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1(2H)-on-5-yl-propanoové kyseliny jako meziproduktu,
NMR (CDCL3) δ 1,14 (t, 3), 1,23 (t, 3), 1,9 (m, 1), 2,23
- 2,60 (m, 8), 2,85 - 3,20 (m,6), 3,75 (s, 3), 4,12 (m,4),
4,25 (t, 2), 5,15 (s, 2), 6,55 (s, 1), 6,9 (d, 1), 7,15
- 7,55 (m, 11), 8,02 (d, 1).
C. Příprava 3-(5-(6-(4-fenyl-5-hydroxy-2-ethylfenoxy)propoxy)-2karboxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1(2H)-on)propanoové kyseliny
Směs 50 ml 90% vodného methanolu, 0,36 g (6,45 mmol) hydroxidu draselného a 0,73 g (1,08 mmol) ethylesteru 3-(5-(6-(4-fenyl-5-benzyloxy-2-ethylfenoxy)propoxy)-(2-karbomethoxymethyl-l,2-3,4-tetrahydronaftalen-1(2H)-on-propanoové kyseliny se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 25 ’C. Reakční směs se zředí 100 ml vody, okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Roztok se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 0,48 g (70% teorie) oleje. Tento olej se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a hydrogenuje se za tlaku 207 kPa vodíkem v přítomnosti 0,48 g 5% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Po odfiltrování katalyzátoru a zkoncentrování za sníženého tlaku se získá 3-(5-(6-(4-fenyl-5-hydroxy-2-ethylfenoxy)propoxy)-2-karboxymethy1-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1(2H)on)-propanoová kyselina (0,31 g, 75 % teorie) chromatografií na pryskyřici R-18 za eluování systémem methanol/voda, o teplotě tání 72 až 76 °C.
NMR (CDC13 δ 1,10 (t, 3), 1,91 (m, 1), 2,25 - 2,65 (m, 6),
2,86 - 3,20 (m, 8), 4,21 (t, 2), 4,28 (t, 2), 6,58 (s, 1),
6,90 (d, 1), 7,02 (S, 1), 7,32 - 7,52 (m, 5), 8,03 (d, 1)
Analýza pro C32H34O8
vypočteno: C 70,32 H 6,27
nalezeno: C 70,13 H 6,31
Příklad 51
3- (5-(6-(4-(4-Fluorfenyl-5-hydroxy-2-ethylfenoxy)propoxy)-2-karboxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l(2H)on)propanoová kyselina
A. Příprava ethylesteru 3-(5-(6-(4-(4-fluorfenyl-5-benzyloxy-2-ethylfenoxy)propoxy)-2-karbomethoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydronaf talen-1 ( 2H)-on)propanoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 50(B) se nechává reagovat 0,91 g (2,72 mmol) ethylesteru 3-(2-karbomethoxymethyl-6-hydroxy-l,2,3,-
4- tetrahydronaftalen-1(2H)-on-5-yl)propanoové kyseliny a 1,09 g (2,73 mmol) l-(4-fluorfenyl)-2-benzyloxy-4-(3-chlorpropoxy)-6-ethylbenzenu, čímž se získá ethylester 3-(5-(6-(4-fluorfenyl-5-benzyloxy-2-ethylfenoxy)propoxy)-2-karbomethoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-1(2H)-on)propanoové kyseliny ve výtěžku 57 % teorie (1,08 g).
-62CZ 280133 B6
NMR (CDC13) δ 1,20 (m, 6), 1,90 (m, 1), 2,22 - 2,68 (m, 8),
2,90 - 3,20 (m, 6), 3,75 (s, 3), 4,12 (q, 23), 4,22 (t, 2),
4,30 (t, s), 5,03 (s, 2), 6,63 (s, 1), 6,90 (d, 1), 7,03
- 7,55 (m, 10), 8,02 (d, 1)
B. Příprava 3-(5-(6-(4-(4-fluorfenyl-5-hydroxy-2-ethylfenoxy)propoxy)-2-karboxymethyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-1(2H)on)propanoové kyseliny
Ethylester 3-(5-(6-(4-(4-fluorfenyl-5-benzyloxy-2-ethylfenoxy )propoxy)-2-karbomethoxymethyl-l,2,3,4,-tetrahydronaftalen-1(2H)-on)propanoové kyseliny se nechává reagovat způsobem podle příkladu 50(C), čímž se získá 0,47 g (77 % teorie) 3-(5-(6-(4-(4-fluorfeny1-5-hydroxy-2-ethylfenoxy)propoxy)-2-karboxymethy1-1,2,-3,4-tetrahydronaftalen-1(2H)on)propanoové kyseliny o teplotě tání 68 až 72 °C.
NMR (CDC13) δ 1,15 (t, 3), 1,91 (m, 1), 2,23 - 2,62 (m, 8),
2,85 - 3,18 (m, 6), 4,21 (t, 2), 4,28 (t, 2), 6,55 (s, 1),
6,88 (d, 1), 7,10 (t, 2), 7,41 (m, 2), 8,02 (d, 1)
Analýza pro C32H33FO8
vypočteno: C 68,07 H 5,89
nalezeno: C 67,84 H 6,14
Příklad 52
3-(4-(5-(4-(4-Fluorfenyl-5-hydroxy-2-ethylfenoxy)propoxy)-2-karboxymethyl-2,3-dihydroinden-1(2H)on)-propanoová kyselina
A. Příprava ethylesteru 3-(4-(2-karbomethoxymethyl-5-hydroxy-2-3-dihydroinden-l(2H)-on)propanoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 50(A) se 4,8 g (21,8 mmol) methylesteru 5-hydroxy-2,3-inden-l(2H)-on-2-octové kyseliny převádí na
1,6 g ethylesteru 3-(4-(2-karbomethoxymethyl-5-hydroxy-2,3-di-
hydroinden-l(2H)-on)propanoové kyseliny jako meziprodukt ve
výtěžku 76 % teorie.
NMR (CDC13) δ 1,25 (t, 3), 2,50 - 2,80 (m , 4), 2,80 - 3,10
(m, 4), 3,36 (m, 1) , , 3,73 (s, 3), 4,15 (m, 2), 6,94 (d, 1),
7,58 (d, 1), 8,75 (8 5, 1)
B. Příprava 3-(4-(5-(4-fluorfenyl-5-benzyloxy-2-ethylfenoxy)propoxy)-2-karbomethoxymethyl-2,3-dihydroinden-1(2H)on)-propanoové kyseliny
Způsobem, popsaným v příkladu 50(B) se převádí 0,93 g (2,91 mmol) ethylesteru 3-(4-(2-karbomethoxymethyl-5-hydroxy-2,3-dihydroinden-1(2H)-on)propanoové kyseliny a 1,16 g (2,9 mmol) l-(4-fluorfenyl)-2-benzyloxy-4-(3-chlorpropoxy)-6-ethylbenzenu na
0,58 g (30% výtěžek) na 3-(4-(5-(4-fluorfenyl-5-benzyloxy-2-ethylfenoxy)propoxy)-2-karbomethoxymethyl-2,3-dihydroinden-1(2H)on)-propanoové kyseliny jako meziprodukt.
-63CZ 280133 B6
NMR (CDC13) 5 1,20 (m, 6), 2,15 - 3,10 (m, 12), 3,47 (m,
1), 3,73 (s, 3), 4,10 (q, 2), 4,22 (t, 2), 4,32 (t, 2), 5,03 (s, 2), 6,62 (S, 1), 6,94 - 7,56 (m, 11), 7,70 (d, 1)
C. Příprava 3-(4-(5-(4-(4-fluorfenyl-5-hydroxy-2-ethylfenoxy)~ propoxy)-2-karboxymethyl-2,3-dihydroinden-l(2H)on)-propanoová kyselina
3-(4-(5-(4-Fluorfenyl-5-benzyloxy-2-ethylfenoxy)propoxy)-2-karbomethoxymethyl-2,3-dihydroinden-l(2H)on)-propanoová kyselina 0,55 g, 0,8 mmol) se nechává reagovat způsobem podle příkladu 50(C), čímž se získá 0,16 g (30 % teorie) 3-(4-(5-(4-(4-fluorfenyl-5-hydroxy-2-ethylfenoxy)propoxy)-2-karboxymethyl-2,3-dihydroinden-l(2H)on)propanoová kyselina o teplotě tání 78 až 81 ’C.
NMR (CDC13) δ 1,20 (t, 3), 2,30 - 3,05 (m, 12), 3,45 (m,
1), 4,22 (t, 2), 4, 32 (t, 2), 6,55 (s, 1), 6,88 - 7,45 (m,
6), 7,70 (d, 1)
Analýza pro C31H31FO8
vypočteno: C 67,73 H 5,67
nalezeno: C 67,44 H 5,92
Příklad 53
3,3-Dimethyl-5-(3-(2-karboxyethyl)-4-(3-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-2-ethylfenoxy)propoxy)fenyl)-5-oxopentanoová kyselina
CO2H CO2Et
A. Příprava 5-(3-(2-karbethoxyethyl)-4-methoxyfenyl)-3,3-dimethyl-5-oxopentanoové kyseliny)
Chlorid hlinitý (41,4 g, 0,3 mol) se přidá po částech do směsi 20,8 g (0,1 mol) ethylesteru l-(2-methoxyfenyl)propanoové kyseliny a 14,2 g (0,1 mol) b,b-dimethylglutaranhydridu ve
250 ml methylenchloridu, ochlazeného v lázni ledu a vody.
V míchání se pokračuje po dobu čtyř hodin za pomalého ohřívání na teplotu 25 °C. Směs se vlije do 500 g ledu a 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, promyje se
-64CZ 280133 B6 vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 28 surové 5-(3-(2-karbethoxyethyl)-4-methoxyfenyl)-3,3-dimethy1-5-oxopentanoové kyseliny.
B. Příprava ethylesteru 5-(3-(2-karbethoxyethyl)-4-hydroxyfenyl)-3,3-dimethyl-5-oxopentanoové kyseliny.
Surová 5-(3-(2-karbethoxyethyl)-4-methoxyfenyl)-3,3-dimethyl-5-oxopentanoová kyselina se vnese do 300 g pyridinhydrochloridu a směs se zahříváním udržuje na teplotě 180 °C v olejové lázni po dobu 20 hodin. Po ochlazení se směs vyjme do vody, silně se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou a vysuší se (síranem sodným). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 200 ml ethanolu. Přidá se methansulfonová kyselina (0,5 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Po zkoncentrování ve vakuu se zbytek vyjme do ethylacetátu, promyje se vodou a vysuší se (síranem sodným) . Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ethylester
5-(3-(2-karbethoxyethyl)-4-hydroxyfenyl)-3,3-dimethyl-5-oxopentanoové kyseliny (19,1 g, 66 % teorie) se získá chromatografií na silikagelu za eluování systémem toluen/ethylacetát v poměru 17:3.
NMR (CDC13) δ 0,94, (s, 6), 0,97 (t, 3), 0,98 (t, 3), 2,44 (S, 2,) 2,56 (t, 2), 2,82 (t, 2), 2,97 (s, 2), 4,02 (m, 4),
7,70 (m, 2), 10,36 (S, 1)
C. Příprava ethylesteru 3,3-dimethyl-5-(3-(2-karbethoxyethyl)-4(4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxy-2-ethylfenoxy)propoxy)-5-oxopentanoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 50(B) se 1,6 g (4,4 mmol) ethylesteru 5-(3-(2-karbethoxyethyl)-4-hydroxyfenyl)-3-dimethyl-5-oxopentanoové kyseliny a 1,75 g (4,4 mmol) l-(4-fluorfenyl)-2-benzyloxy-4-(3-chlorpropoxy)-6-ethylbenzenu převádí na 1,1 g (35 % teorie) ethylesteru 3,3-dimethyl-5-(3-(2-karbethoxyethyl)-4-(4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxy-2-ethylfenoxy)propoxy)-5-oxopentanoové kyseliny jako meziproduktu.
NMR (CDC13) δ 1,20 (m, 15), 2,34 (t, 3), 2,54 (s, 2), 2,61 (m,4), 3,00 (t, 2), 3,07 (s, 2), 4,10 (m, 4), 4,20 (t, 2), 4,28 (t, 2) 5,02 (s, 2), 6,63 (s, 1), 6,91 (d, 1), 7,07 (m,
3), 7,30 (m, 5), 7,81 (s, 1), 7,86 (d, 1)
D. Příprava 3,3-dimethyl-5-(3-(2-karboxyethyl)-4-(3-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-2-ethylfenoxy)propoxy)fenyl)-5-oxopentanoové kyseliny
Způsobem podle příkladu 50(C) se ethylester 3,3-dimethyl-5-(3-(2-karbethoxyethyl)-4-(4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxy-2-ethylfenoxy)propoxy)-5-oxopentanoové kyseliny (0,6 g, 0,9 mmol)převádí na 0,41 g (51 % teorie) 3,3-dimethyl-5-(3-(2-karboxyethyl)-4-(3-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy)-2-ethylfenoxy)-propoxy)fenyl)-5-oxopentanoové kyseliny o teplotě tání 52 až 55 °C.
NMR (CDC13) δ 1,16 (m, 9), 2,35 (t, 2), 2,50 - 2,72 (m, 6),
-65CZ 280133 B6
3,02 (m, 4), 4,19 (t, 2), 4,28 (t, s), 6,55 (s, 1), 6,93 (d,
1), 7,00 (s, 1), 7,12 (m, 2), 7,42 (m, 2) 7,85 (s, 1), 7, (d, 1)
Analýza pro C33H37FO8 vypočteno: C 68,26 nalezeno: C 67,60
H 6,42
H 6,63
Příklad 54
7-[3-[(5-Ethyl-2-hydroxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy Jpropoxy]3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylová kyselina
-66CZ 280133 B6
A. Příprava ethyl-7-hydroxy-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu
Do roztoku 225 ml absolutního ethanolu v prostředí argonu a při teplotě místnosti se přidá 16,56 g kovového sodíku v průběhu jedné hodiny. Po přidání veškerého sodíku se reakční směs zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny a ochladí se na teplotu místnosti. Do natriumethoxidového roztoku se v průběhu 25 minut přidá směs 2,4-dihydroxy-3-propylacetofenonu (34,82 g, 0,180 mol), diethoxylátu (54,57 ml, 0,41 mol), absolutního ethanolu (45 ml) a diethyletheru (45 ml). Získaná, tmavo kaštanově zbarvená reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou a půl hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se vlije do přibližně 600 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se několikrát diethyletherem. Ether se odstraní ve vakuu a získaná guma se rozpustí ve 135 ml ethanolu. Do tohoto roztoku se přidá 2,25 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Směs se následné vaří pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a ethanol se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá hnědá pevná látka. Tato pevná látka se rozpustí v ethylacetátu a promyje se jednou vodou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Filtrací a odstraněním rozpouštědla se získá 87 g hnědé pevné látky, která se překrystaluje ze systému ethylacetát/petroleumether, čímž se získá 24,07 g (48 % teorie) ethyl-7-hydroxy-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu jakožto meziproduktu.
TLC: Rf = 027 (40 % ethylacetátu v hexanu)
NMR (CDC13) δ 8,8 (br s, 1), 7,98 (d, 1, J = 8,78 Hz), 7,13 (d, 1, J= 8,78 HZ), 7,13 (s, 1), 4,47 (q, 2, J = 7,11 Hz),
2,96 (t, 2, J= 7,25 Hz), 1,73 (m, 2), 1,46 (t, 3, J = 7,16 Hz), 1,02, (t, 3, J = 7,11 HZ)
B. Příprava ethyl-3,4-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-2H-l-benzopyran-
2-karboxylátu
V baňce Parr™ se rozpustí ethyl-7-hydroxy-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylát (12,07 g, 0,044 mol) ve 210 ml kyseliny octové. Do tohoto roztoku se přidá 10% palladium na uhlí (7,2 g) jako katalyzátor a tlak v baňce se upraví na 358,8 kPa vodíku. Reakční směs se míchá po dobu 23 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu CelituR ve slinuté skleněné nálevce. Katalyzátor se promyje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní z filtrátu a získaný olej se azeotropicky destiluje s toluenem, čímž se získá 12 g hnědého oleje. Materiál se čistí v chromatografické aparatuře Waters Prep 500 HPLC, vybavené silikagelovou patronou za použití jako elučního činidla gradientu 5 až 40 % ethylacetátu v hexanu po dobu 50 minut při průtokové rychlosti 250 ml/min a za shromažďování 500 ml frakcí. Vyčištěný ethyl-3,4-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylát se získá jako chromanový meziprodukt ve formě růžového oleje (10 g, 86 % teorie).
TLC: Rf = 0,50 (40 % ethylacetátu v hexanu)
NMR (CDC13) δ 6,73 (d, 1, J = 8,20 Hz), 6,37 (d, 1, J =
-67CZ 280133 B6
8,20 Hz), 4,78 (br s, 1), 4,75 (m, 1) 4,25 (m, 2), 2,68 (m,
4), 2,16 (m, 2), 1,60 (m, 2), 1,29 (t, 3, J = 7,07 Hz),
0,99 (t, 3, J = 7,34 Hz)
C. Příprava 4-benzyloxy-2-(3-chlor-l-propyloxyJacetofenonu
Suspenze hydridu sodíku (80 mg ve formě 60% olejové disperze, 2,0 mmol) v 5 ml dimethylformamidu se míchá v prostředí dusíku. Do této suspenze se při teplotě místnosti přidá 1 ml roztoku
4-benzyloxy-2-hydroxyacetofenonu (242 mg, 1,0 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 25 minut při teplotě místnosti. Přidá se roztok l-brom-3-chlorpropanu (625 mg, 4 mmol) v 3 ml dimethylformamidu pro vytvoření alkoxidu, potom se přidá 18-crown-6 (26 mg, 0,1 ml). Reakční směs se míchá po dobu 19 hodin při teplotě místnosti, potom se zředí vodným roztokem chloridu sodného. Organický podíl se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Získaný materiál se chromatografuje na silikagelu za eluování systémem 20 % ethylacetátu v hexanu, čímž se získá chlorpropylether 4-benzyloxy-2-(3-chlor-l-propyloxy)acetofenon (170 mg, 53 % teorie).
NMR (CDC13) δ 7,84, (d, 1, J = 9,0 Hz), 7,40 (m, 5), 6,61 (dd, 1, J = 3,0, 9,0 Hz), 6,56 (d, 1, J = 3,0 Hz), 5,12 (s,
2), 4,20 (t, 2, J = 6,0 Hz), 3,78 (t, 2, J = 6,0 Hz), 2,58 (S, 3), 2,30 (m, 2); IR (CHC13) 3 019, 2 930, 1 663, 1 600,
574, 1 499, 1 435 cm'1; hmotové spektrum (FD) (m/z), 318 (M+) .
Analýza pro C18H19O3C1 vypočteno: C 76,82 H 6,01 nalezeno: C 76,56 H 5,99
D. Příprava l-benzyloxy-4-ethyl-3-(3-chlor-l-propyloxy)benzenu
4-Benzyloxy-2-( 3-chlor-l-propyloxy) acetofenon (1,0 g) se rozpustí v chloridu uhličitém (3 ml). Při teplotě místnosti se v prostředí dusíku přidá kyselina trifluoroctová (3 ml), potom triethylsilan (3 ml). Míchá se po dobu 1,5 hodin, reakční směs se zředí methylenchloridem a organická vrstva se promyje několikrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Získaný zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za eluování 1% ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 0,620 g l-benzyloxy-4-ethyl-3-(3-chlor-l-propyloxy)benzenu.
NMR (CDC13) δ 7,38 (m, 5), 7,04 (d, 1, J= 8,0 Hz), 6,72 (s,
1), 6,70 (dd, 1, J= 8,0 Hz), 5,02 (s, 2), 4,07 (t, 2, J= 7,0 Hz), 3,74 (t, 2, J = 7,0 Hz), 2,56 (q, 2, J = 8,0 Hz),
2,25 (m, 2), 1,16 (t, 3, J= 8,0 Hz); IR (CHC13) 3 011,
958, 2 912, 2 876, 1 612, 1 505, 1 455, cm'1
E. Příprava 2-benzyloxy-l-brom-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propyloxy)benzenu
Do roztoku l-benzyloxy-4-ethyl-3-(3-chlor-l-propyloxy)ben
-68CZ 280133 B6 zenu (39,5 g, 0,13 mol) v chloridu uhličitém (500 ml) se při teplotě místnosti přidá pevný N-bromsukcinimid (23,1 g, 0,13 mol). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje se vodou. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zkoncentruje ve vakuu. Surový produkt se chromátografuje na jednotce Waters Prep 500 HPLC. 2-benzyloxy-l-brom-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propyloxy)benzen se získá v 55% výtěžku (27,1 g).
NMR (CDC13) δ 7,50 - 7,22 (m, 7), 6,50 (s, 1), 5,13 (s, 2),
4,04 (t, 2, J= 8,0 Hz), 3,74 (t, 2, J= 8,0 Hz), 2,53 (q, 2,
J= 8,0 Hz), 2,22 (m, 2), 1,14 (t, 3, J = 8,0 Hz); IR (CHC13) 3 012, 2 971, 1 602, 1 500, 1 454 cm-1; hmotové spektrum (FD) (m/z), 384 (M+) 304
Analýza pro C18H2QO2BrCl vypočteno: C 56,34 H 5,25 nalezeno: C 56,55 H 5,36
F. Příprava ethyl-7-[3-[(2-benzyloxy-l-brom-5-ethyl-4-yl)oxy]propoxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu
2-Benzyloxy-l-brom-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propyloxy)benzen (5,09 g, 13,3 mmol) se rozpustí v methylethylketonu (60 ml) a přidá se pevný jodid sodný (20 g, 133 mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem v prostředí argonu po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda a směs se extrahuje třikrát diethyletherem. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltrují se, čímž se získá
6,27 g žlutého oleje.
Roztok 3,4-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu (2,1 g, 8,1 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá do suspenze hydridu sodíku (324 mg, 8,1 mol ve formě 60% olejové disperze) v 10 ml suchého dimethylformamidu v prostředí dusíku. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a přidá se směs alkyljodidu (3,8 g, 8,1 mmol), shora připravená a 18-crown-6 (110 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchá po dobu jedné a půl hodiny při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje několikrát ethylacetátem. Organický podíl se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Získaný produkt se čisti bleskovou chromatografií na silikagelu za eluování 6% ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 2,5 g (86,3 % teorie) ethyl-7-[3-[(2-benzyloxy-l-brom-5-ethyl-4-yl)oxy]propoxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu.
TCL: Rf = 0,61 (20 % ethylacetátu v hexanu)
NMR (CDC13) δ 7,60 - 7,30 (m, 6), 6,85 (d, 1, J= 8,5 Hz),
6,55 (s, 1), 6,46 (d, 1, J= 8,50 Hz), 5,13 (s, 2), 4,75 (m,
1), 4,40 - 4,10 (m, 6), 2,90 - 2,50 (m, 6), 2,40 - 2,10 (m,
4), 1,60 (m, 2), 1,30 (t, 3, J=7,40 Hz), 1,15 (t, 3, J=7,5 Hz), 0,95 (t, 3, J = 7,30); IR (CHC13) 3 019, 2 969, 1 730, 1 590, 1 492 cm-1; hmotové spektrum (FAB (m/z), 611 (M+)
-69CZ 280133 B6
Analýza pro C33H3gO6Br
vypočteno: C 64,81, H 6,42 Br 13,07
nalezeno: C 65,10 H 6,52 Br 12,89
G. Příprava ethyl-7-[3-[(2-benzyloxy-5-ethyl-[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy]propoxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu
Ethyl-7-[3-[(2-benzyloxy-l-brom-5-ethyl-4-yl)oxy]-propoxy]-
3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylát (1,3 g, 2,24 mmol) se míchá ve 40 ml benzenu v prostředí argonu. Do tohoto roztoku se přidá tetrakis(trifenylfosfín)palladium(0) (0,40 g, 0,35 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (10 ml 2M vodného roztoku). Do reakční směsi se přidá ethanolový roztok (10 ml) fenylborové kyseliny (1,3 g, 10,7 mmol) a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 21 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se nasycený roztok chloridu amonného, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 1,3 g hnědé pevné látky. Pevná látka se rozpustí v systému 20% ethylacetátu v hexanu a zfiltruje se přes 35 g silikagelu Měrek 60 za eluování 500 ml systému 20% ethylacetátu v hexanu. Získaných 1,0 g žlutého oleje se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za eluování 18% ethylacetátu v hexanu. Získá se 0,875 g (64 % teorie ethyl-7-[3-[(2-benzyloxy-5-ethyl-[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy]propoxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu ve formě žlutého oleje.
TCL: Rf = 0,65 (30 % ethylacetátu v hexanu)
NMR (CDC13) δ 7,72, (d, 2, J= 7,13 Hz), 7,46 (m, 8), 7,29 (s, 1), 6,93 (d, 1, J=8,40 Hz), 6,75 (s, 1), 6,60 (d, 1,
J=8,40 Hz), 5,13 (S, 2), 4,85 (m, 1), 4,31 (m, 6), 2,80 (m,
6), 2,35 (m, 4), 1,75 (m, 2), 1,39 (t, 3, J=7,10 Hz), 1,35 (t, 3, J=7,50 Hz), 1,11 (t, 3, J=7,33 Hz); IR (CHC13)
3 010, 2 965, 1 769 , i 612, 1 409 cm“1; hmotové spektrum
(FAB) (m/z), 608 (M+) 519
Analýza pro C39H44°6
vypočteno: C 76,94 H 7,29
nalezeno: C 75,70 H 7,39
H. Příprava ethyl-7-[3-[(5-ethyl-2-hydroxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy]propoxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu
Plynný vodík se probublává po dobu 15 minut 10 ml ethylacetátového roztoku ethyl-7-[3-[(2-benzyloxy-5-ethyl-[1,1'-bifenyl]-
4-yl)oxy]propoxy-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu (0,850 g 1,4 mmol) obsahujícího 0,14 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Prostředí vodíku se udržuje nad reakční směsí a reakční směs se míchá po dobu čtyř dní. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu CelituR ve slinuté skleněné nálevce a katalyzátor se promyje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní z filtrátu, čímž se získá čirý olej. Olej se čistí bleskovou chromátografií na silikgelu za eluování 20% ethylacetátu v hexanu. Ethyl-7-[3-[(5-ethyl-2-hydroxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy]-propoxy]-3-4-di-70CZ 280133 B6 hydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylát se získá ve formě čirého oleje (0,354 g, 49 % teorie).
TCL: Rf = 0,32 (30 % ethylacetátu v hexanu)
NMR (CDC13) δ 7,51 (d, 4, J= 4,43 Hz), 7,40 (m, 1), 7,08 (s,
1) , 6,86 (d, 1, J= 8,26 HZ), 6,60 (s, 1), 6,54 (d, 1, J= 8,
Hz), 5,41 (s, 1), 4,80 (m, 1), 4,26 (m, 6) 2,73 (m, 6),
2,30 (m, 4), 1,65 (m, 2), 1,33 (t, 3, J=6,94 Hz), 1,26 (t, 3, J=7,39 Hz), 1,02 (t, 3, J=7,33 Hz); (CHC13) 3 026,
967, 1 749, 1 612, 1 488 cm“1; hmotové spektrum (FAB) (m/z), 519 (M+ + 1) 518 (M+), 305
Analýza pro C32H38°6 vypočteno: C 74,11 H 7,39 nalezeno: C 72,40 H 7,14
I. Příprava 7-[3-[(5-ethyl-2-hydroxy[l,l'-bifenyl]-4-yl)oxy]propoxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Roztok ethyl-7-[3-[(5-ethyl-hydroxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy]propoxy]3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu (0,367 g, 0,71 mmol) ve 4 ml dioxanu se zpracovává 1,10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a míchá se při teplotě místnosti. Po
1,25 hodinách při teplotě místnosti se dioxan odstraní ve vakuu a zbylý vodný roztok se zředí vodou a okyselí se na hodnotu pH 1 5N kyselinou chlorovodíkovou. Získaná suspenze se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se. Získaná bílá pevná látka se překrystaluje ze systému toluen/hexan. Kyselina 7-[3-((5-ethyl-2-hydroxy[1,1'-bi- fenyl ]-4-yl)oxy]propoxy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylová se získá ve formě bílé pevné krystalické látky (0,245 g, 71 % teorie).
TCL: Rf = 0,25 (10 % methanolu v methylenchloridu, pruh)
NMR (CDC13) δ 7,45 (m, 6), 7,02 (s, 1), 6,86 (d, 1, J= 8,57
Hz), 6,56 (S, 1), 6,53 (d, 1, J = 8,28 Hz), 5,30 (br s, 1),
4,78 (dd, 1, J=3,70, 7,50 Hz), 4,20 (t, 2, J = 6,02 Hz),
4,18 (t, 2, J=6,04 Hz), 2,69 (m 8), 2,26 (m, 6), 1,55 (m,
2) , 1,19 (t, 3, J = 7,48 Hz), 0,96 (t, 3, J = 7,31 Hz); IR
(KBr) 3 426, 2 959, 2 870, 1 718, 1 615 cm-1; hmotové spekt-
rum (FAB (m/z), 491 (M+ + 1), 490 (M+), 277
Analýza pro c3oH34°6
vypočteno: C 73 ,45 H 6,99
nalezeno: C 73 ,53 H 6,82
Příklad 55
8-Propyl-7-[3-(4-(4-fluorfenyl)-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylová kyselina
-71CZ 280133 B6
COOH
A. Příprava ethyl-8-propyl-7-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,659 g, 0,6 mmol) a vodný roztok uhličitanu sodného (20 ml 2M roztoku) se přidá do 30 ml benzenového roztoku ethyl-7-[3-[2-benzyloxy-l-brom-5-ethyl-4-y1)oxy]propoxy]-3,4-dihydro-8-propy1-2H-1-ben z opyran-2-karboxylátu (2,163 g, 3,5 mmol) v prostředí argonu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se čistí silikagelovou chromatograf i i za použití aparatury Waters Prep 500 za eluování gradientem 5 až 20% ethylacetátu v hexanu po dobu 50 minut. Ethyl-8-propyl-7-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylát se získá ve formě čirého oleje (1,722 g, 78 % teorie).
NMR (CDC13) δ 7,51, (m, 2), 7,32 (m, 5), 7,09 (m, 3) 6,83 (d, 1, J= 8,32 Hz), 6,62 (s, 1), 6,49 (d, 1, J = 8,50 Hz), 5,02 (s, 2), 4,75 (dd, 1, J=4,10, 6,50 Hz), 4,22 (m, 6),
2,69 (m, 6), 2,25 (m, 4), 1,59 (m, 2), 1,30 (t, 3, J = 7,10 Hz), 1,21 (t, 3, J=7,42 Hz), 0,96 (t, 3, J = 7,33 Hz); IR (CHC13) 3 019, 2 968, 1 745, 1 611, 1 495 cm“1; hmotové spektrum (FAB (m/z), 627 (M+ + 1), 626 (M+), 536
Analýza pro C3gH43O6 vypočteno: C 74,74 H 6,91 F 3,03 nalezeno: C 74,98 H 7,05 F 3,39
B. Příprava ethyl-8-propyl-7-[3-[4-(4-fluorfenyl)-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu
Plynný vodík se probublává po dobu 10 minut roztokem ethyl-8-propyl-7-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy]propoxy ]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu (1,61 g, 2,57 mmol) v 30 ml ethylacetátu obsahujícím 1,0 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti v prostředí vodíku po dobu dvou hodin. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu CelituR ve slinuté skleněné nálevce a katalyzátor se promyje ethylacetátem. Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní, čímž se získá 1,242 g čirého oleje. Olej se čistí bleskovou chromatogra
-72CZ 280133 B6 fií na silikagelu Měrek za eluování systémem 20% ethylacetátu v hexanu. Ethyl-8-propyl-7-[3-[4-(4-fluorfenyl)-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylát se získá v 74% výtěžku (1,020 g) ve formě bílého oleje.
TCL: Rf = 0,35 (30 % ethylacetátu v hexanu)
NMR (CDC13) δ 7,43 (m, 2), 7,16 (dd, 2, J= 5,97, 5,97 Hz),
6,98 (S, 1), 6,82 (d, 1, J = 8,44 Hz), 6,53 (s, 1), 6,46 (d, 1, J = 9,43 Hz), 5,07 (s, 1), 4,76 (m, 1), 4,21 (m, 6),
2,67 (m, 6), 2,26 (m, 4), 1,58 (m, 2), 1,29 (t, 3, J = 6,96 Hz), 1,91 (t, 3, J=7,35 Hz), 0,96 (t, 3, J = 7,27 Hz); IR (KBr) 3 434, 2 962, 2 869, 1 738, 1 614, 1 588, 1 502 cm1; hmotové spektrum (FAB (m/z), 537 (M+ + l)m, 536 (M+),
Analýza pro C32H37°6 vypočteno: C 71,62 H 6,95 nalezeno: C 71,63 H 7,06
C. Příprava 8-propyl-7-[3-[4-(4-fluorfenyl)-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Dioxanový roztok (12 ml) ethyl-8-propyl-7-[3-[4-(4-fluorfenyl )-2-e thyl-5-hydroxyf enoxy ípropoxy] -3 ,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu (0,968 g, 1,8 mmol) se zpracovává hydroxidem sodným (2,71 ml 2N roztoku) a míchá se při teplotě místnosti. Po dvou a půl hodinách při teplotě místnosti se dioxan odstraní z reakční směsi a zbylý materiál se zředí vodou a okyselí se na hodnotu pH 1 5N kyselinou chlorovodíkovou. Získaná bílá mléčná suspenze se potom míchá s ethylacetátem a následně se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá bílá pevná látka (1,098 g). Pevná látka se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexan, čímž se získá 8-propyl-7-[3-[4-(4-fluorfenyl)-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylátové kyseliny ve formě bílých jehlicovitých krystalů (0,568 g, 62 % teorie).
TCL: Rf = 0,31 (10 % methanolu v methylenchloridu)
NMR (CDC13) δ 7,42 (m, 2), 7,15 (dd, 2, J= 8,68 Hz), 6,98 (s, 1), 6,85 (d, 1, J = 8,30 Hz), 6,53 (s, 1), 6,52 (d, 1, J = 6,98 Hz), 4,77 (dd, 1, J=3,63, 7,43 Hz)), 4,18 (m, 4),
2,70 (m, 6), 2,27 (m, 4), 1,56 (m, 2), 1,19 (t, 3, J = 7,42 Hz), 0,95 (t, 3, J = 7,30 Hz); IR (KBr) 3 421, 2 959, 2 871, 1 706, 1 615, 1 500 cm1; hmotové spektrum (FAB)
(m/z), 509 (M+ + 1), 508 (M+),
Analýza pro c30h 33°6
vypočteno: c 70,78 H 6,54
nalezeno: c 70,05 H 6,82
-73CZ 280133 B6
Příklad 56
2-[3-[3-[ (’5-Ethyl-2-hydroxy[l,l'-bifenyl]-4-yl)oxy]propoxy]-2-propylfenoxyJpropanoová kyselina
A. Příprava 2-propyl-l,3-dimethoxybenzenu
1,3-Dimethoxybenzenu (20 g, 145 mmol) ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -10 °C. Do tohoto roztoku se při teplotě -10 ’C přidá n-butyllithium (100 ml 1,6 M roztoku v hexanu, 160 mmol) v průběhu 20 minut. Reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě 0 ’C. Při teplotě 0 °C se přidá propyljodid (24,65 g, 145 mmol) pomalu v průběhu 15 minut. Když je toto přidávání ukončeno, nechá se reakční směs ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Po míchání přes noc se reakční směs vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné a půl hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a přidá se led. Tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu a získaná vodná vrstva se extrahuje několikrát diethyletherem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se, čímž se získá čirý olej po odstranění rozpouštědla (26,11 g). Olej se čisti vakuovou destilací, čímž se jako meziprodukt získá 2-propyl-l,3-dimethoxybenzen (24,0 g, 92 % teorie) o teplotě varu 80 až 82 ’C / 1,33 kPa
NMR (CDC13) δ 7,16 (t, 1, J= 8,30 Hz), 6,58 (d, 2, J = 8,30
Hz), 3,85 (s, 6), 2,67 (t, 2, J = 7,57 Hz), 1,56 (m, 2),
0,99 (t, 3, J = 7,35 HZ).
-74CZ 280133 B6
B. Příprava 2-propyl-l,3-dihydroxybenzenu
Směs pevného 1,3-dimethoxy-2-propylbenzenu (33,70 g, 190 mmol) a pevného pyridinhydrochloridu (150 g, 1,30 mol) se ohřeje na teplotu 180 °c. Po 7,5 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu 110 ’C a pomalu se přidá 50 ml vody. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 100 ml vody a extrahuje se několikrát ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a potom se vysuší síranem hořečnatým. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá
38,5 g oranžové pevné látky. Takto získaný 2-propyl-l,3-dihydroxybenzen se čistí překrystalováním z dichlormethanu, čímž se získá
11,86 g (41 % teorie) žlutých krystalů.
NMR (CDC13 δ 6,94 (t, 1, J= 8,10 Hz), 6,40 (d, 2, J = 8,10
HZ), 4,84 (S, 2), 2,63 (t, 2, J = 7,57 Hz), 1,62 (m, 2), 1,01 (t, 3, J = 7,33 HZ)
C. Příprava ethyl-2-(2-propyl-3-hydroxyfenoxy)propanoátu
Hydrid sodíku (1,08 g 60% olejové disperze, 27 mmol) se v prostředí argonu promývá 15 ml suchého hexanu. Hexanový supernatant se odstraní injekční stříkačkou. Suchý tetrahydrofuran (60 ml) se přidá do hydridu sodného a za míchání a při teplotě místnosti se přidá 2-propyl-l,3-dihydroxybenzen (4,08 g, 27 mmol) ve formě 40 ml tetrahydrofuranového roztoku. Míchá se při teplotě místnosti po dobu 25 minut, a rychle se přidá ethyl-2-brompropionát (4,64 g, 26 mmol). Míchá se při teplotě místnosti podobu 17 hodin, do reakční směsi se přidá nasycený roztok chloridu amonného a tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu. Získaná vodná směs se extrahuje několikrát ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým. Filtrací a odstraněním rozpouštědla se získá oranžový olej. Tento olej se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu Měrek za eluování 20% ethylacetátu v hexanu. Ethyl-2-(2-propyl-3-hydroxyfenoxy)propanoát se získá ve formě bílé pevné látky (2,43 g, 36 % teorie).
TCL: Rf = 0,47 (30 % ethylacetátu v hexanu)
NMR (CDC13) δ 6,93 (dd, 1, J= 8,00 Hz), 6,45 (d, 1,J =
8,00 Hz), 6,30 (d, 1, J = 8,00 Hz), 5,77 (s, 1), 4,76(q,
1, J = 6,76 HZ)), 4,23 (q, 2, J = 7,02 Hz), 2,69 (m,2),
1,63 (d, 3, J = 6,70 Hz), 1,60 (m, 2), 1,28 (t, 3, J=7,50
Hz), 0,99 (t, 3, J = 7,50 Hz); IR (KBr) 3 435, 2 955,
872, 1 733, 1 600, 1 500, 1 465 cm“1; hmotové spektrum (FD) (m/z), 253 (M+ + 1)
Analýza pro vypočteno: C 66 65 H 7,99 nalezeno: C 66,41 H 8,04
D. Příprava ethyl-2-[3-(3-((2-benzyloxy-l-brom-5-ethyl-4-yl)oxy]propoxy]-2-propylfenoxy]propanoátu
-75CZ 280133 B6
Ethyl-2-[3-[3-[(2-benzyloxy-i-brom-5-ethyl-4-yl)oxy]propoxyJ-2-propylfenoxyJpropanoát se připravuje za použití ethyl-2-(2-propyl-3-hydroxyfenoxy)propanoátu způsobem podle příkladu 54(F). Ethyl-2-[3—[3—[(2-benzyloxy-l-brom-5-ethyl-4-yl)oxy]propoxy]-2-propylfenoxyJpropanoát se jako meziprodukt získá v množství
2,90 g (68 % teorie) ve formě čirého oleje.
TCL: Rf = 0,47 (30 % ethylacetátu v hexanu)
NMR (CDC13) δ 7,56-7,37 (m, 6), 7,12 (t, 1, J = 8,20 Hz),
6,62 (d, 1, J - 8,35 Hz), 6,59 (s, 1), 6,45 (d, 1, J = 8,31 HZ), 5,16 (s, 2), 4,80, (q, 1, J = 6,90 Hz), 4,26 (q, 2, J = 7,20 Hz), 4,18 (dd, 4, J - 5,91, 12,02 Hz), 2,80, (m,
2), 2,62 (q, 2, J = 7,47 Hz), 2,31 (m, 2), 1,69 (d, 3, J =
6,70 HZ), 1,65 (m, 2), 1,30 (t, 3, J = 7,20 Hz), 1,22 (t,
3, J = 7,54 Hz), 1,03 (t, 3, J = 7,35 Hz); IR (CHC13)
015, 2 967, 2 930, 2 780, 1 752, 1 595, 1 500,
464 cm1; hmotové spektrum (FAB) (m/z), 599 (M+)
Analýza pro C32H3gO6Br
vypočteno: C 64,11 H 6,56 Br 13,33
nalezeno: C 64,01 H 6,56 Br 13,06
E. Příprava ethyl-2-[3-[3-[(2-benzyloxy-5-ethyl-[1,1’-bifenyl]-4-yl)oxy]propoxy]-2-propylfenoxy]propanoátu
Ethyl-2-[3-[3-[(2-benzyloxy-5-ethyl-[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy]propoxy]-2-propylfenoxyJpropanoát se připravuje za použití ethyl-2-[3-[3-[(2-benzyloxy-l-brom-5-ethyl-4-yl)oxy]-propoxy]-2-propylfenoxy]propanoátu způsobem podle příkladu 54(G) jako meziprodukt ve výtěžku 47 % teorie ve formě čirého oleje.
TCL: Rf = 0,48 (30 % ethylacetátu v hexanu)
NMR (CDC13) δ 7,10 (d, 2, J = 8,06 Hz), 7,44 (m, 8), 7,27, (s, 1), 7,15, (t, 1, J = 8,14 HZ), 6,72 (s, 1), 6,66 (d, 1, J = 8,27 HZ), 6,48 (d, 1, J = 8,27 Hz), 5,11 (s, 2), 4,83, (q, 1, J = 6,71 Hz), 4,28 (m, 6), 2,78 (m, 4), 2,38 (m, 2),
1,72 (d, 3, J = 6,96 Hz), 1,69 (m, 2), 1,32 (t, 3, J = 7,29 HZ), 1,31 (t, 3, J = 7,30 Hz), 1,08 (t, 3, J = 7,36 Hz); IR (CHC13) 3 015, 2 966, 2 930, 2 880, 1 750, 1 594, 1 488, 1 464 cm1 hmotové spektrum (FAB) (m/z), 597 (M+ + 1), 596 (M+)
Analýza pro c 3gH44O6 vypočteno: nalezeno:
C 76,48
C 76,42
H 7,43
H 7,52
F. Příprava ethyl-2-[3-[3-[(5-ethyl-2-hydroxy[1,1'-bifenylJ-4-yl)oxy]propoxy]-2-propylfenoxy]propanoátu
Ethyl-2-[3-[3-[(5-ethyl-2-hydroxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxyJpropoxy]-2-propylfenoxyJpropanoát se připravuje z ethyl-2-[3-[3-[(2-benzyloxy-5-ethy1-[1,1'-bifenylJ-4-yl)oxy]propoxy]-2-propylfeno-76CZ 280133 B6 xy]propanoátu způsobem podle příkladu 54(H) jako meziprodukt ve výtěžku 53 % teorie ve formě čirého oleje.
TCL: Rf = 0,36 (30 % ethylacetátu v hexanu)
NMR (CDC13) δ 7,43, (m, 5), 7,06 (d, 1, J = 8,84 Hz), 6,56 (S, 1), 6,37 (d, 1, J = 8,28 Hz), 5,20 (s, 1), 4,74 (q, 1,
J = 6,73 Hz), 4,20 (m, 6), 2,71 (m, 2), 2,61 (q, 2, J =
7,58 Hz), 2,33 (t, 2, J = 6,05 Hz), 1,61 (d, 3, J = 6,94
Hz), 1,58 (m, 2), 1,25 (t, 3, J = 7,30 Hz), 1,19 (t, 3,
J = 7,40 Hz), 0,96 (t, 3, J = 7,35 Hz); (CHC13) 3 558, 3 029, 3 011, 2 964, 2 935, 2 873, 1 745, 1 625, 1 593, 1 488, 1 464 cm1; hmotové spektrum (FAB) (m/z), 507 (M+ +
1), 506 (M+)
Analýza pro C31H38O6
vypočteno: nalezeno: C 73,49 H C 73,70 H 7,56 7,67
G. Příprava 2-(3-(3-((5-ethyl- 2-hydroxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxyl]-
propoxy]-2-propylf enoxy]propanoové kyseliny
2-[3-[3-[(5-Ethyl-2-hydroxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy]propoxy]-2-propylfenoxyJpropanoová kyselina se připravuje z ethyl-2-[3-(3-((5-ethyl-2-hydroxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy]propoxy]-2-propylfenoxy]propanoátu způsobem podle příkladu 54(1) jako meziprodukt ve výtěžku 80 % teorie (0,582 g) ve formě bílých chomáčků.
TCL: Rf = 0,21 (10 % methanolu v methylenchloridu)
NMR (CDC13) δ 7,45, (m, 5), 7,09 (t, 1, J = 8,16 Hz), 7,03 (s, 1), 6,60 (d, 1, J = 8,28 Hz), 6,56 (s, 1), 6,42 (d, 1, J = 8,29 Hz), 4,79 (q, 1, J = 7,00 Hz), 4,20 (m, 4), 2,70, (m, 2), 2,62 (q, 2, J = 7,49 Hz), 2,33 (t, 2, J = 6,00 Hz),
1,67 (d, 3, J = 6,93 Hz), 1,56 (m, 2), 1,20 (t, 3, J = 7,39 Hz), 0,96 (t, 3, J = 7,30 Hz); IR (KBr) 3 381, 2 964, 2 871, 1 707, 1 615, 1 594, 1 490, 1 461 cm1; hmotové spektrum (FAB) (m/z), 479 (M+ + 1), 478 (M+)
Analýza pro C2gH34O6 vypočteno: C 72,78 H 7,16 nalezeno: C 73,39 H 7,29
Příklad 57
Monosodná sůl 2-(4-chlorfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-(2H-tetra zol-5-yl)heptyloxy]fenolu
-77CZ 280133 B6
A. Příprava l-benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-kyanoheptyloxy]benzenu l-Benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-kyanoheptyloxy]benzen se připravuje z l-benzyloxy-2-brom-4-ethyl-5-[6-methyl-6-kyanoheptyloxy]benzenu a 4-chlorfenylborové kyseliny biarylovou kopulací způsobem podle A (příprava 73(E)). l-Benzyloxy-2- (4-chlorfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-kyanoheptyloxy]benzen se získá jako meziprodukt ve formě bílé pevné látky v 67% výtěžku.
TCL: Rf = 0,51 (30 % ethylacetátu v hexanu)
NMR (CDC13) δ 7,52, (d, 2, J = 8,95 HZ ), 7, 32 (m, 7) , 7,12
(S, 1), 6,75 (s, 1), 5,05 (s, 2), 3,98 (t, 2 , J = 6,1 5 Hz) ,
2,63 (q, 2, J ~ 7,54 Hz), 1,85 (m, 2), 1,58 (br s, 6) , 1,38
(s, 6), 1,22 (t, 3, J = 7,49 Hz); IR (KBr) 2 973 , 2 937,
2 858, 2 235, 1 609, 1 580, 1 5' 61, 1 518 , 1 4 98 i cm-1; hmoto-
vé spektrum (FD) (m/z ), 476 (M+ + 1)
Analýza pro C30H34NO2Cl
vypočteno: C 75,69 H 7,20 N 2,94 Cl 7,45
nalezeno: C 75,95 H 7,29 N 2,78 Cl 7,68
B. Příprava 2-(4-chlorfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-kyanoheptyloxy]fenolu
2-(4-Chlorfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-kyan-heptyloxy]fenol se připravuje v 97% výtěžku z l-benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-kyanoheptyloxy]benzenu katalytickou hydrogenaci způsobem podle příkladu 54(H) ve formě bílé pevné látky.
TCL: Rf = 0,33 (30 % ethylacetátu v hexanu)
NMR (CDC13) δ 7,43 (m, 4), 7,00 (s, 1), 6,50 (s, 1), 5,11
(s, 1), 3,99 (t, 2, J = 6, 22 HZ), 2,62 (q, 2 , J = 7,45 Hz) ,
1,87 (t, 2, J = 6,64 Hz), 1,63 (br S , 6 ) , 1, 38 (s, 6), 1,20
(t, 3, J = 7,63 Hz); IR (KBr 3 400, 2 940, 2 860, 2 237 ,
1 618, 1 514, 1 489, 1 468 cm“1; hmotové spektrum (FD)
(m/z), 385 (M+), 350
Analýza pro C23H28NO2C1
vypočteno: C 71,58 H 7,31 N 3,63 Cl 9 ,19
nalezeno: C 71,73 H 7,55 N 3,87 Cl 9 ,11
-78CZ 280133 B6
C. Příprava monosodné soli 2-(4-chlorfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6- (2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenolu
Monosodná sůl 2-(4-chlorfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-(2Htetrazol-5-yl)heptyloxy]fenolu se připravuje ve 38% výtěžku z 2-(4-chlorfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-kyan-heptyloxy]fenolu způsobem podle příkladu 42 až 49 ve formě bílého lyofilátu.
TCL: Rf = 0,26 (10 % methanolu v methylenchloridu)
NMR (DMSO-d6) δ 7,57 (d, 2, J = 8,53 Hz), 7,37 (d, 2, J =
8,38 Hz), 6,98 (s, 1), 6,67 (s, 1), 3,82 (t, 2, J = 6,5 Hz),
1,20 (m, 5), 1,24 (s, 6), 1,07 (t, 3, J = 7,42 Hz); IR (KBr) 3 300 (br), 2 936, 1 616, 1 489 cm“1; hmotové spektrum (FAB) (m/z), 473 (M+ +1+2 Na), 451 (M+ + 1 + Na)
Analýza pro c23H28N4°2clNa^°'75 H20 vypočteno: C 59,42 H 6,40 N 12,06 Cl 7,53 nalezeno: C 59,57 H 6,43 N 11,89 Cl 7,08
Příklad 58
Monosodná sůl 2-(3,5-dichlorfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenolu
A. Příprava l-benzyloxy-2-(3,5-dichlorfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-kyanoheptyloxy]benzenu l-Benzyloxy-2-(3,5-dichlorfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-kyanoheptyloxy]benzen se připravuje z l-benzyloxy-2-brom-4-ethyl-5-[6-methyl-6-kyanoheptyloxy]benzenu a 3,5-dichlorfenylborové kyseliny biarylovou kopulací způsobem A ve formě bílé pevné látky v 54% výtěžku.
TCL: Rf = 0,47 (30 % ethylacetátu v hexanu)
NMR (CDC13) δ 7,55 (d, 2, J = 2,14 Hz), 7,37 (m, 6), 7,17, (s, 1), 6,63 (s, 1), 5,13 (s, 2), 4,04 (t, 2, J = 6,22 Hz),
-79CZ 280133 B6
2,70 (q, 2, J = 7,54 Hž), 1,90
6), 1,29 (t, 3, J = 7,44 Hz);
(m, 2), 1,63 (m, 4), 1,42 (s, IR (KBr) 2 972, 2 941, 2 859,
2 233, 1 612, 1 583, 1 558, 1 506 , i 484, 1 484, 1 387 cm”1;
hmotové spektrum (FD) (m/z), 510 (M+ + 1)
Analýza pro C30H33N02C12
vypočteno: C 70,58 H 6,52 N 2, 74 Cl 13 ,89
nalezeno: C 70,58 H 6,60 N 2, 58 Cl 13 ,54
B. Příprava 2-(3,5-dichlorfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-kyano heptyloxy]fenolu
2-(3,5-Dichlorfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-kyanoheptyloxy]fenol se připravuje z l-benzyloxy-2-(3,5-dichlorfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-kyanoheptyloxy]benzenu katalytickou hydrogenaci způsobem podle příkladu 54 (H) ve formě bílé pevné látky.
TCL: Rf = 0,37 (30 % ethylacetátu v hexanu)
NMR (CDC13) δ 7,36 (d, 2, J = 1,3 Hz), 7, 31 (s, 1), 6,97,
(s, 1), 6,45 (s, 1), 5, 11 (S, 1), 3,97 (t, 2, J = 6,26 Hz),
2,58 (q, 2, J = 7,49 Hz ), 1,85 (m, 2), 1,56 (m, 6) , 1,35 (s,
6), 1,17 (t, 3, J = 7, 49 HZ); IR (KBr) 3 360, 2 977, 2 940,
2 856, 2 247, 1 617, 1 582 , 1 554, 1 516, 1 468 cm“ , Ί ; hmoto-
vé spektrum (FD) (m/z), 419 (M+),
Analýza pro C23H27NO2C12
vypočteno: C 65,71 H 6,47 N 3,33 Cl 16,88
nalezeno: C 65,58 H 6,44 N 3,15 Cl 17,05
C. Příprava monosodné soli 2-(3,5-dichlorfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenolu
Monosodná sůl (2-(3,5-dichlorfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenolu se připravuje ve 13% výtěžku z 2-(3,5-dichlorfenyl)-4-ethyl-5-[6-methyl-6-kyanoheptyloxy]fenolu způsobem podle příkladu 42 až 49 ve formě bílého lyofilátu.
TCL: Rf = 0,26 (10 % methanolu v methylenchloridu)
NMR (d6-DMSO) δ 7,61 (d, 2, J = 1,96 Hz), 7,39 (m, 1), 7,06 (s, 1), 6,66 (s, 1), 3,82 (m, 2), 3,38 (br S, 1), 2,44 (q, 2, J = 7,48 Hz), 1,59 (m, 3), 1,26 (m, 6), 1,24 (s, 6), 1,06 (t, 3, J = 7,46 HZ); IR (KBr) 3 408, 2 936, 1 617,
1 585, (m/z), 1 485 557, 1 512, (M+ + 1 + Na) 1 376 , 463 cm“1; (M+) hmotové spektrum (FAB)
Analýza pro C23 H27N4°2C12Na
vypočteno: C 56,91 H 5,61 N 11,54 Cl 14,61
nalezeno: C 56,80 H 5,73 N 11,39 Cl 14,37
-80CZ 280133 B6
Příklad 59
Dvojsodná sůl 3-(2-(3-((5-ethyl-2-hydroxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxyJpropoxy]-l-dibenzofuran]propanoové kyseliny
COOEt
COONa.
A. Příprava 3,3-diethoxy-2,3-dihydro-lH-benzofuro-[3,2-f][1]benzopyranu
Roztok 2-hydroxydibenzofuranu (5,00 g, 27,2 mmol), triethylortoakrylátu (10,1 g, 54,3 mmol) a kyseliny pivalové 1,39 g,
13,6 mmol) v toluenu (100 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a promyje se jednou vodou a jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá oranžový olej. Tento olej se zředí hexanem a udržuje se na teplotě -20 °C po dobu 18 hodin. Vzniklé krystaly se oddělí vakuovou filtrací, čímž se získá 5,67 g (67 % teorie)
3,3-diethoxy-2,3-dihydro-lH-benzofuro-[3,2-f][ljbenzopyranu jako meziproduktu o teplotě tání 64 ’C.
NMR (CDC13) δ 7,96 (d, J= 7,80 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 HZ, 1H), 3,82 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,73 (q, J = 6,80 HZ, 2H), 3,35 (t, J= 6,90 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,23 (t, J= 7,1 Hz, 6H); MS-FD m/e 312 (p), IR (CHC13) 2 982, 1 494, 1 476, 1 451, 1 434, 1 251, 1 090,
054, 975 cm1;
-81CZ 280133 B6
Analýza pro CigH20O4 vypočteno: C 73,06 nalezeno: C 72,81
H 6,45
H 6,72
B. Příprava ethylesteru 3-[l-(2-hydroxydibenzofuran)Jpropanoové kyseliny
Směs 3,3-diethoxy-2,3-dihydro-lH-benzofuro-[3,2-fJ[1Jbenzopyranu (3,50 g, 11,2 mmol) a 10% vodné kyseliny chlorovodíkové (5 ml) v ethylacetátu (30 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Získaná směs se promyje jednou vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá tříslové zbarvená pevná látka. Překrystalizací ze systému hexan/ethylacetát se získá 3,11 g (98 % teorie) ethylesteru
3-[l-(2-hydroxydibenzofuran)Jpropanoové kyseliny o teplotě tání 128 až 131 °C ve formě bílé krystalické látky.
NMR (CDC13) δ 7,88 (d, J= 7,70 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,40
Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7 ,20 HZ, 1H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz,
1H),7,36 (t, J =6, 6 Hz , 1H), 7,13 (d, J = 8,8 HZ, 1H) ,
7,13 (q, J = 8,8 Hz, 2H) , 3,43 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,01 (t,
J = 7,70 Hz, 2H), 1,23 (t, J=7,2 Hz, 3H); MS-FD m/e 284
(100, p), 256 (65) 238 (17), IR (KBr) 2 985 (b), 1 701,
1 430, 1 226, 1 183, 1 08 0 cm“1;
Analýza pro C17H16O4
vypočteno: C 71,82 H 5,67
nalezeno: C 71,90 H 5,43
C. Příprava ethylesteru 3— [ 2— [3-[[5-ethyl-2(fenylme thoxy) — [ 1 ,i’-
bifenyl]-4-ylJoxyJpropoxyJ-1-dibenzofuran]propanoové kyseliny
Rozpustí se ethylester 3-[l-(2-hydroxydibenzofuran)Jpropanoové kyseliny (625 mg, 2,20 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) a pečlivě se zpracovává při teplotě místnosti 95% hydridem sodným (58 mg), 2,4 mmol). Když ustane vývoj plynu, přidá se 2-benzyloxy-l-fenyl-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propyloxy)benzen (836 mg, 2,20 mmol) a získaná směs še míchá po dobu 18 hodin. Směs se zředí etherem a promyje se jednou vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá tmavý olej. Silikagelovou chromatografií (za použití systému ethylacetát/hexan) se získá 200 mg (14 % teorie) ethylesteru
3-[2-[3-[[5-ethyl-2(fenylmethoxy)-[1,1'-bifenyl]-4-yl]oxyJpropoxyj-l-dibenzofuran]propanoové kyseliny jako meziproduktu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) δ 8,11 (d, J= 7,70 Hz, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,48 (t, J= 7,30 Hz, 1H), 7,20 - 7,44 (m, 10H), 7,17 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,90 HZ, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,29 (t, J = 6,2 HZ, 2H), 4,26 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 4,15 (q, J =
7,2 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 8,50 Hz, 2H), 2,67 (m, 4H), 2,37 (t, J=6,0 Hz, 2H), 1,21 (m, 6H)
D. Příprava dvojsodné soli 3-[2-[3-[(5-ethyl-2-hydroxy-[1,1'bifenylJ-4-yl)oxy]propoxy]-1-dibenzofuranJpropanoové kyseliny
-82CZ 280133 B6
Do dusíkem propláchnutého roztoku ethylesteru 3-[2-[3-((5-ethyl-2(fenylmethoxy)-(1,11-bifenyl]-4-yl]oxy]propoxy]-1-dibenzofuran]propanoové kyseliny (200 mg, 0,318 mmol) v 1:1 směsi methanol/tetrahydrofuran (40 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (25 mg). Získaná suspenze se hydrogenuje za tlaku 0,1 MPa po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje přes krátkou vrstvu FlorisiluR a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve směsi 1:1 methanol/tetrahydrofuran (20 ml) a zpracovává se 5N roztokem hydroxidu sodného (2 ml) při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Získaná směs se extrahuje jednou diethyletherem. Vodná vrstva se okyselí 5N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Spojené methylenchloridové frakce se zkoncentrují ve vakuu. Zbytek se rozpustí v minimálním množství IN roztoku hydroxidu sodného a čistí se za použití HP-pryskyřice, čímž se získá 53 mg (30 % teorie) 3-(2-(3-[(5-ethyl-2-hydroxy-[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy]propoxy]-1-dibenzofuranjpropanoové kyseliny ve formě bílé pevné chomáčkovité hmoty.
NMR (DMSO-dg) 8,12 (d, J= 6,90 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,20
Hz, 1H), 7,37 - 7,57 (m, 5H), 7,30 (m, 2H), 7,14 (m, 2H),
6,96 (S, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,30 (t, J - 7,30 Hz, 2H), 4,14 (t, J= 5,4 HZ, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,23 (m, 4H), 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS-FAB m/e 555 (88, p + 1), 533 (62), IR (CHC13) 3 384 (b),
969, 1 566, 1 428, 1 257, 1 181, cm
Analýza pro vypočteno: nalezeno:
C32H28°6Na2
C 69,31
C 69,51
H 5,09
H 5,39
Příklad 60
Monohydrát dvoj sodné soli 7-karboxy-9-oxo-3-[3-(2-ethyl-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy]-9H-xanthen-4-propanoové kyseliny
OHa
Směs 2-benzyloxy-l-fenyl-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propyioxyoenzenu (749 mg, 1,97 mmol), ethyl-7-karboethoxy-3-hydroxy-9-oxo-9H-xanthen-4-propanoátu (729 mg, 1,97 mmol), uhličitanu draselného (1,36 g, 9,85 mmol) a jodidu draselného (33 mg, 0,20 mmol) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Přidá se dimethylsulfoxid (2 ml) a v zahřívání se pokračuje po dobu dalších 24 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem a promyje se jednou vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu,
-83CZ 280133 B6 čímž se získá tříslově zabarvená pevná látka. Tento materiál se rozpustí v ethylacetátu (30 ml) a získaný roztok se propláchne dusíkem. Do tohoto roztoku se přidá 10% palladium na uhlí (125 mg) a získaná suspenze se hydrogenuje za tlaku 0,1 MPa. Roztok se zfiltruje a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá bezbarvý olej. Tento materiál se rozpustí v systému 1:1 methanol/ tetrahydrofuran (30 ml) a zpracovává se 5N roztokem hydroxidu sodného (2 ml) při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Získaný roztok se extrahuje jednou diethyletherem a vodná vrstva se okyselí 5N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Získaná sraženina se oddělí vakuovou filtrací. Tento produkt se převede na dvousodnou sůl a čistí se způsobem popsaným v příkladu 59(D), čímž se získá 390 mg (56 % teorie monohydrátu dvojsodné soli (7-karboxy-9-oxo-3-[3-(2-ethy1-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy]-9H-xanthen-4-propanoové kyseliny ve formě chomáčkovité bílé pevné látky.
NMR (DMSO-d6) 12,65 (s, IH, -OH), 8,65 (s, IH), 8,28 (dd, J = 8,5, 2,0 HZ, IH), 8,01 (d, J - 8,9 Hz, IH), 7,50, (m, 3H), 7,29 (t, J » 7,8 Hz, 2H) 7,17 (m, 2H), 6,93 (s, IH),
6,89 (s, IH), 4,26 (m, 4H), 3,12 (m, 2H), 2,47 (m, 2H),
2,23 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS-FAB m/e 627 (24, p), 605 (40), 583 (24), 331 (24), 309 (100), IR (KBr, cm-1) 3 419 (b), 2 962, 1 612, 1 558, 1 443, 1 390, 1 277, 1 084
Analýza pro c34H28°9Na2,H2° vypočteno: C 63,34 H 4,69 nalezeno: C 63,36 H 4,50
Příklad 61
Hemihydrát sodné soli 2-[2-propyl-3-[3-(2-ethyl-5-hydroxy-4fenylfenoxy)propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
A. Příprava methylesteru 2-(3-hydroxy-2-propylfenoxy)benzoové kyseliny
Směs 1,3-dihydroxy-2-propylbenzenu (75,0 g, 0,490 mol), methyl-2-jodbenzoátu (129 g, 0,490 mol), měděného bronzu (47 g,
0,740 mol) a uhličitanu draselného (81,7 g, 0,592 mol) v suchém pyridinu (1 litr) se důkladně zbaví plynu použitím dusíku a potom
-84CZ 280133 B6 se vaří pod zpětným chladičem po dobu šest hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá tmavý kal. Tento materiál se rozpustí v ethylacetátu a vede se krátkým sloupcem přibližně (500 cm3) FlorisiluR. Získaný roztok se promyje dvakrát nasyceným roztokem síranu mědnatého a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje se jednou 0,5 N roztokem hydroxidu sodného a promyje se jednou zředěným roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá čirý hnědý olej. Chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan) se získá 45,4 g (32 % teorie) methylesteru 2-(3-hydroxy-2-propylfenoxy)benzoové kyseliny jako meziproduktu ve formě bílé pevné látky o teplotě táni 80 ’C.
NMR (CDC13) 7,92 (dd, J - 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J =
8,4 HZ, 1H), 7,13 (t, J = 7,2, Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,1 Hz), 1H), 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,0 HZ, 1H), 5,65 (bs, 1H, -OH), 3,88 (s, 3H), 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,62 (hextet, J = 7,6 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 HZ, 3H) ; MS-FD m/e 286 (p); IR (CHC13), cm-1) 3 350 (b), 2 950, 1 718, 1 602, 1 480,
1 306, 1 255, 1 086, 981.
Analýza pro C17H18°4
vypočteno: C 71,31 H 6,34
nalezeno: C 71,53 H 6,37
B. Příprava hemihydrátu sodné soli 2-[propyl-3-[3-(2-ethyl-5-
-hydroxy-4-feny1fenoxy)propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
Alkyluje se methylester 2-(3-hydroxy-2-propylfenoxy)benzoové kyseliny (450 mg, 1,57 mmol) 2-benzyloxy-l-fenyl-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propyloxyJbenzenem, debenzyluje se a hydrolyzuje se způsobem popsaným v příkladu 60, vypustí se však použití dimethylsulf oxidu. Sůl se vytvoří a produkt se čistí způsobem podle příkladu 59 (D), čímž se získá 200 mg (21 % teorie) hemihydrátu sodné soli 2-[2-propyl-3-[3-(2-ethyl-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy]-fenoxy]benzoové kyseliny ve formě chomáčkovité bílé pevné látky.
NMR (DMSO-dg) 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,4 HZ, 2H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H),
7,16 (t, J = 7,1 HZ, 1H), 6,98 (m, 3H), 6,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,60 (S, 1H), 6,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,16 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,46 (hextet, J = 6,6 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; MS-FAB m/e 549 (100, p + 1), 526 (32), 295 (28), 252 (34), 227 (20), 213 (21), IR (CHC13, cm'1) 3 450 (b), 2 974, 1 602, 1 586, 1 461, 1 393, 1 240, 1 113, 1 048
Analýza pro C33H32O6Na.0,5 H2°
-85CZ 280133 B6 vypočteno: C 71,22 H 5,94 nalezeno: C 71,42 H 6,16
Příklad 62
Monohydrát dvojsodné soli 3—[3—(2-ethyl-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy[l,l'-bifenyl]-4-propanoové kyseliny
COONa
A. Příprava ethylesteru 3-[(2-hydroxy-4-fenyl)fenyl]propanoové kyseliny
Směs 3-fenylfenolu (5,00 g, 29,4 mmol), triethylortoakrylátu (10,9 g, 58,8 mmol) a pivalové kyseliny (1,50 g, 14,7 mmol) v toluenu (100 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Získaný roztok'se ochladí na teplotu místnosti a promyje se jednou vodou a jednou zředěným roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá bezbarvý olej. Získaná pevná látka se rozpustí v tetrahydrofuranu (25 ml) a zpracovává se při teplotě místnosti IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (0,5 ml) po dobu 5 minut. Směs se zředí etherem, promyje se jednou vodou, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá voskovitá pevná látka.
NMR (CDC13) 7,57, (m, 3H), 7,44 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,8 HZ, 2H), 2,77 (t, J = 6,8 Hz, 2H),
1,27 (t, J = 5,4 Hz, 3H); MS-FD m/e 270 (p); IR (CHC13, cm“1) 3 328 (b), 3 013, 1 708, 1 564, 1 485, 1 411, 1 379
237, 1 166.
-86CZ 280133 B6
Analýza pro C17H18O3
vypočteno: C 75,53 H 6,71
nalezeno: C 75,80 H 6,60
B. Příprava monohydrátu dvojsodné soli 3-[3-(2-ethyl-5-hydroxy-
4-fenylfenoxy)propoxy[1,1’-bifenyl]-4-propanoové kyseliny
Alkyluje se ethylester 3-[(2-hydroxy-4-fenyl)fenylJpropanoové kseliny (354 mg, 1,31 mmol) 2-benzyloxy-l-fenyl-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propoxy)benzenem, debenzyluje se a hydrolyzuje se podle příkladu 60 s tou výjimkou, že se nepoužije dimethylsulfoxidu. Sůl se vytvoří a produkt se čistí způsobem podle příkladu 59 (D), čímž se získá 32 mg (4 % teorie) monohydrátu dvojsodné soli
3-[3-(2-ethyl-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy[1,1'-bifenyl]-4-propanoové kyseliny.
NMR (DMSO-dg) 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,12 (m, 4H),
6,93 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,19 (m, 2H),
2,79 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,09 (t, J = 7,7 Hz, 3H); MS-FAB m/e 540 (51, p), 518 (76); IR (CHC13, cm”1)
3 480 (b), 2 975, 1 602, 1 408, 1
Analýza pro C32H30 O8Na2·H2O
vypočteno: C 66,62 H 5,95
nalezeno: C 66,25 H 5,67
Příklad 63
Seskvihydrát dvojsodné soli 5-ethyl-4-[3-[2-propyl-3-[2-(2H-tetrazol-5-y1)fenoxy]fenoxy]propoxy]-[!,!'bifenyl]-2-olu
-87CZ 280133 B6
A. Příprava 3-(2-kyanofenoxy)-2-propylfenolu
Směs 3-hydroxy-2-propylfenolu (7,5 g, 49,3 mmol), 2-brombenzonitrilu (8,97 g, 49,3 mmol), měděného bronzu (3,76 g, 59,2 mmol) a uhličitanu draselného (6,8 g, 49,3 mmol) v pyridinu (250 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se jednou vodou a třikrát nasyceným roztokem síranu méčťnatého. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá tmavý olej. Silikagelovou chromatografií se získá bílá pevná látka. Sublimací tohoto materiálu (kuličková destilační aparatura, teplota 200 ’C) se odstraní nadbytek
3-hydroxy-2-propylfenolu a získá se 1,79 g (14 % teorie)
3-(2-kanofenoxy)-2-propylfenolu jako meziproduktu ve formě bílého krystalického materiálu o teplotě tání 103 až 107 ’C.
NMR (CDC13) 7,68 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 7,47 (t, J = 7,0 Hz,
1H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,1 o (t, , J = 8,0 Hz, 1H)
6,80 (d, J = 9,0 HZ, 1H( , 6, 71 (d , J = 9,C ) HZ, 1H), 6,58 (d,
J = 9,0 HZ, 1H), 4, 95 (s, 1H, - OH) , 2,62 (t, J = 7,0 Hz ,
2H), 1,60 (hextet, J = 6,0 HZ, 2H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz,
3H); MS-FD m/e 253 (p) ; IR . (CHC 13 c m“1) 3 300 (b), 2 967,
2 234, 1 600, 1 485, 1 4 83, 1 450 . 1 247, 1 097, 980
Analýza pro C16H15NO2
vypočteno: C 75,87 H 5,97 N 5,53
nalezeno: C 75,09 H 5,88 N 5,58
B. Příprava seskvihydrát u dv ojso dně s oli 5-ethyl-4-[3-[2-pro pyl-
-3-(2-(2H-tetrazol-5-yl)fenoxy]fenoxy]propoxy]-[1,1'bifenyl]-2-olu
Alkyluje se 3-(2-kyanofenoxy)-2-propylfenol (1,66 g, 6,56 mmol) 2-benzyloxy-l-fenyl-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propyloxy)benzenem způsobem podle příkladu 60. Surový produkt se rozpustí v systému hexan/ethylacetát a vede se krátkým silikagelovým sloupcem. Roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se rozpustí v -methoxyethanolu (50 ml). Do tohoto roztoku se přidá lithiumazid (1,38 g,
24,2 mmol) a triethylamoniumbromid (1,30 g, 7,14 mmol). Získaná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin a ochladí se na teplotu místnosti a vede se krátkým silikagelovým sloupcem. Sloupec se promyje nadbytkem ethylacetátu a spojené promývací roztoky se zkoncentrují ve vakuu. Získaný materiál se debenzyluje způsobem podle příkladu 60. Surový tetrazol se převádí na sůl a čistí se způsobem podle příkladu 59(D), čímž se získá 320 mg (8 % teorie) seskvihydrátu dvojsodné soli 5-ethyl-4-[3-[2-propyl-3-(2-(2H-tetrazol-5-yl)fenoxy]fenoxy]propoxy]-[1,1'bifenyl]-2-olu ve formě chomáčkovité bílé pevné látky.
NMR (DMSO-d6) 7,81 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J =
7,5 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H) 7,21 (m, 2H), 7,11 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 5,8 HZ, 2H), 4,10 (t, J = 5,9 Hz, 2H),
-88CZ 280133 B6
2,61, (t, J = 6,5 Η, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,45 (hextet, J = 7,4 HZ, 2H), 1,08 (t, J « 7,4 Hz, 3H), 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS-FAB m/e 595 (35, p + 1, 574 (39), 573 (100, 551 (99); IR (KBr, cm1) 3 418 (b), 2 962, 1 577, 1 458, 1 243, 1 229, 1 147, 1 117
Analýza pro C33H32N4O4Na2.1,5 H2O
vypočteno: C 63,76 H 5,68 N 9,01
nalezeno: C 63,63 H 5,59 N 8,80
Příklad 64
Hemihydrát sodné soli 3-[4-[3-[3-(2-ethyl-5-hydroxy-4-fenyl fenoxy)propoxy]-9-oxo-9H-xanthen]Jpropanoové kyseliny
A. Příprava 3,3-diethoxy-2,3-dihydro-lH,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-7-onu
Smés 3-hydroxy-9-oxo-9H-xanthenu (3,00 g, 14,2 mmol), triethylortoakrylátu (5,26 g, 28,4 mmol) a kyseliny pivalové (0,720 g, 7,06 mmol) v toluenu (75 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí se etherem. Získaná směs se promyje jednou vodou a jednou zředěným roztokem hydroxidu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Překrystalováním zbytku (za použití systému hexan/ethylacetát) se získá 4,31 g (90 % teorie) 3,3-diethoxy-2,3-dihydro-lH,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-7-onu jako meziproduktu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 156 ’C.
NMR (CDC13) 8,33 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,69 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
7,37 (t, J = 7,7 HZ, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,76 (m,
4H), 3,11 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,22 (t, J = 6,9 Hz, 2H),
1,23 (t, J = 7,1 HZ, 6H); MS-FD m/e 340 (p); IR (CHC13, cm1) 2 980, 1650, 1 622, 1 606, 1 466, 1 437, 1 230,
089, 1 045.
-89CZ 280133 B6
Analýza pro C20H20O5 vypočteno: nalezeno:
C 70,58
C 70,83
H 5,92
H 5,84
B.Příprava ethylesteru 3-[4-(3-hydroxy-9-oxo-9H-xanthenJJpropanoové kyseliny
Rozpustí se 3,3-diethoxy-2,3-dihydro-lH,7H-pyrano[2,3-c]xanthen-7-on (3,40 g, 10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) a zpracovává se při teplotě místnosti IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (0,20 ml) po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se jednou vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Překrystalováním zbytku (za použití systému hexan/ethylacetát) se získá 3,09 g (99 % teorie) 3-[4-(3-hydroxy-9-oxo-9H-xanthenJJpropanoové kyseliny jako meziproduktu ve formě bílé mikrokrystalické látky o teplotě tání 181 °C.
NMR (CDC13) 9,10 (s, 1H, -OH), 8,34, (dd, J = 7,9, 2,0 Hz,
1H), 8,17 (d, J = 8,8 HZ, 1H), 7,71 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 HZ, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 HZ, 1H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H, 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H);
MS-FD m/e 312 (p); IR
Analýza pro c18 H16°5
vypočteno: C 69,22 H 5,16
nalezeno: C 69,13 H 5,22
C. Příprava ethylesteru 3-[4-(3-[3-[2-ethyl-4-fenyl-5-(fenylmethoxy)fenoxy])propoxyJ-9-oxo-9H-xanthenJJpropanoové kyseliny
Ethylester 3-(4-(3-hydroxy-9-oxo-9H-xanthenJJpropanoové kyseliny (0,821 g, 2,63 mmol) se alkyluje 2-benzyloxy-l-fenyl-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propyloxy)benzenem způsobem podle příkladu 60, čímž se získá surový produkt ve formě oranžového oleje. Silikagelovou chromatografií se získá 1,48 g (86 % teorie) ethylesteru 3-(4-(3-[3-(2-ethyl-4-fenyl-5-(fenylmethoxy)fenoxyJ)propoxyJ-9-oxo-9H-xanthenj Jpropanoové kyseliny jako meziproduktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 99 až 102 °C.
NMR (CDCk3) 8,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,0 HZ, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,25 - 7,50 (m, 9H), 7,18 (S, 1H), 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,39 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
2,64 (m, 4H), 2,39 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,20 (m, 6H); MS-FD m/e 656 (100 p), 362 (9); IR (CHC13 cm-1) 3 000, 1 727,
652,
618, 1 604,
466, 1 434, 1 276, 1 149, 1 087
Analýza pro c42h4q°7 vypočteno: C 76,81 nalezeno: C 77,05
H 6,14
H 6,24
-90CZ 280133 B6
D. Příprava hemihydrátu sodné soli 3-(4-(3-[3-(2-ethyl-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy]-9-oxo-9H-xanthen]]propanoové kyseliny
Debenzylací, hydrolýzou, vytvořením soli a čištěním ethylesteru 3-[4-[3-[2-ethyl-4-fenyl-5-(fenylmethoxy)fenoxy])propoxy]-9-oxo-9H-xanthen]]propanoové kyseliny (1,24 g, 1,89 mmol) způsobem podle příkladu 59 se získá 817 mg (73 % teorie) hemihydrátu sodné soli 3-(4-(3-[3-(2-ethyl-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy]-9-oxo-9H-xanthen]]propanoové kyseliny způsobem podle příkladu 59 se získá 817 mg (73 % teorie) ve formě chomáčkovité bílé pevné látky.
NMR (DMSO-d6), 8,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,9
Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,52 (d, J - 7,8 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz,1H),
7,29 (t, J = 7,8 HZ, 2H), 7,16 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,94, (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,26 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 2,48 (q,
J « 7,3, Hz, 2H), 2,23 (m, 4H), 1,09 (t, J = 7,6 Hz,3H) ;
MS-FAB m/e 583 (7, p), 561 (54), 539 (100); IR (KBr, cm-1)
410 (b), 2 961, 1 605, 1 433, 1 278, 1 147, 1 087,766,
699.
Analýza pro C33H2gO7Na2.0,5H2O vypočteno: C 67,00 H 4,94 nalezeno: C 67,26 H 5,12
Příklad 65
Dvojsodná sůl 2-fluor-6-[2-propyl-3-[3-(2-ethyl-5-hydroxy-4-feny1fenoxy)propoxy]fenoxy]benzoové kyše1iny
A. Příprava methylesteru 2-fluor-6-(3-hydroxy-2-propylfenoxy)benzoové kyseliny
Methylester 2-fluor-6-jodbenzoové kyseliny (13,1 g, 46,8 mmol) se podrobuje Ullmanovým podmínkám shora popsaným v příkladu (A). Tímto způsobem se získá 3,10 g (22 % teorie) methylesteru
2-fluor-6-(3-hydroxy)-2-propylfenoxy)benzoové kyseliny jako meziproduktu ve formě oleje.
-91CZ 280133 B6
NMR (CDC13) 7,26 (m, 1H), 7,03, (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (t, J - 8,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J - 7,6, Hz, 1H), 5,30 (bs, 1H, -OH), 3,93 (s, 3H), 2,59 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,56 (hextet, J - 7,6 HZ, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
B. Příprava dvojsodné soli 2-fluor-6-[2-propyl-3-[3-(2-ethyl-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
Alkyluje se methylester 2-fluor-6-(3-hydroxy-2-propylfenoxy)benzoové kyseliny 2-benzyloxy-l-fenyl-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propyloxy)benzenem způsobem podle příkladu 60, čímž se získá surový produkt ve formě oleje. Provede se debenzylace a hydrolýza způsobem podle příkladu 59(D), čímž se získá 468 mg (37 % teorie) dvojsodné soli 2-fluor-6-[2-propyl-3-[3-(2-ethyl-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny ve formě chomáčkovité bílé pevné látky.
NMR (DMSO-dg) 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,4 HZ, 1H), 6,85-7,10 (m, 3H), 6,74 (t, J - 8,1 HZ, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 5,8 HZ, 2H), 2,40-2,63 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 1,41 (hextet, J « 7,3 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
0,79 (t, J = 7,2 HZ, 3H) ; MS-FAB m/e 589 (16, p), 568
(36) , 567, (100), 546 (30) , 527 (15) ; IR (CHC13, cm1
2 975, 1 601, 1 456 , 1 395, 1 115 1 047.
Analýza pro C33H31°6FNa2
vypočteno: C 67,34 H 5,31 F 3,23
nalezeno: C 67,43 H 5,59 F 2,99
Příklad 66
Sodná sůl 2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5 -hydroxyfenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
-92CZ 280133 B6
A. Příprava methylesteru 2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
Směs 2-benzyloxy-l-(4-fluorfenyl)-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propyloxy)benzenu’ (20,0 g, 50,2 mmol) a jodidu (75,3 g, 502 mmol) ve 2-butanonu (200 ml se vaří pod zpětným chladičem po dobu šesti hodin. Směs se zředí etherem a promyje se jednou vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá bezbarvý olej. Tento olej se rozpustí v dimethylformamidu (100 ml) a zpracovává se methylesterem 2-(3-hydroxy-2-propylfenoxy)benzoové kyseliny (14,4 g, 50,2 mmol) a uhličitanem draselným (20,8 g, 151 mmol) při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Směs se zředí vodou a dvakrát se extrahuje etherem. Vodná vrstva se oddělí a zpět se extrahuje jednou ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá žlutý olej. Silikagelovou chromatografii se získá 25,4 g (78 % teorie) methylesteru 2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny jako meziprodukt ve formě bledé žlutého oleje.
NMR (CDC13) 7,91 (d,
1H), 7,52
5H) , , 6,63 24 (t,
3H) ,
2H), 2,34 HZ, 2H),
3H) ;
I 604, (m,
1H)
4, (s,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, (d, J = 8,5 Hz, 6,84 (d, J = 8,3 (S 1H), 6,47 (d,
J = 5,7 Hz, 2H), = 7,8
J = 6,0 Hz, = 7,5 Hz, (p);
o “ o f i n
2,69 (t, J (quintet,
1,22 (t, J
MS-FD m/e 648 1 497, 1 461,
1H), 7,25-7,43 (m, 6H), 7,03-7,38
HZ, 1H), 6,71 (d, J = 8,1
1H), 5,03 (s, j = 5,8 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,7 1,60 (hextet, J 0,94 (t, J = 7,5 cm-1), 2 960, 1 740,
J = 8,1 Hz, 4,21 (t, J Hz, 2H), 2H) , 3H) ,
IR (CHC13, 112.
Hz, 2H) , 3,86
HZ, 5,0 HZ ,
Analýza pro c4iH4i°6F
vypočteno: C 75,91 H 6,37
nalezeno: C 76,15 H 6,45
-93CZ 280133 B6
B. Příprava methylesteru 2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfeny1)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
Debenzyluje se methylester 2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfeny1)-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]fenoxy]ben z oové kyseliny způsobem podle příkladu 60, čímž se získá 27,3 g (96 % teorie) methylesteru 2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny jako meziproduktu ve formě jantarové zbarveného oleje.
NMR (CDC13) 7,90 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,05-7,23 (m, 4H), 6,99 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,70 (d, J = 8,1 HZ, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H, -OH), 4,23 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 2,68 (t, J = 7,4 HZ, 2H), 2,62 (q, J - 7,5 Hz, 2H), 2,36 (quintet, J = 6,0 HZ, 2H), 1,60 (hextet, J = 7,7 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 HZ, 3H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS-FD
Analýza pro C34H35OgF vypočteno: nalezeno:
C 73,10
C 73,17
H 6,31
H 6,42
C. Příprava sodné soli
2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
Hydrolyzuje se methylester 2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny (21,5 g, 38,5 mmol) způsobem podle příkladu 60. Kyselina se převádí na sodnou sůl a čistí se způsobm podle příkladu 59 (D), čímž se získá 16,7 g (77 % teorie) sodné soli 2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny ve formě bílé amorfní pevné látky.
NMR (DM SO-d6) 10, 50 (bs, 1H, -OH), 7,51 (m, 3H) , 7,20 (t,
J = 7,4 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,00 (m, 2H) , 6,95 (S, 1H),
6,67 (d d, J = 8,2 , 3,3 Hz, 2H) , 6,62 (s, 1H) , 6,26 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 5,8 HZ, 2H), 4,02 (t, J = ‘ 5,7 HZ,
2H), 2, 60 (t, J = 6,8 HZ, 2H), 2,47 (q, J = 7,3 HZ, 2H),
2,16 (t , J » 5,9 Hz, 2H), 1,45 (hextet, J = 7,5 Hz, 2H),
1,07 (t , J = 7,5 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,4 HZ, 3H) ; MS-FAB
m/e 568 (38, p + 1), 567 (100, p), 544 (86) , 527 ( 77), 295
(65) , 253 (45); IR (KBr, cm1) 3 407 (b), 2 962, 1 603,
1 502, 1 446, 1 39 5, 1 239, 1 112.
Analýza pro C33H32°6FNa
vypočteno: C 69,95 H 5,69 F 3,35
nalezeno: C 69,97 H 5,99 F 3,52
Příklad 67
Trihydrát dvoj sodné soli 3-[4-[7-karboxy-9-oxo-3-[3-[2-ethyl-4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]9H-xanthen]]propanoové kyseliny
-94CZ 280133 B6
A. Příprava ethyl-3-[4-[7-karbomethoxy-9-oxo-3-[3-[2-ethyl-4-
-fluorfenyl)-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]9H-xanthen]]propanoátu
2-Benzyloxy-l-4-fluorfenyl)-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propyloxy)benzen (0,593 g, 1,49 mmol) se převádí na odpovídající jodid a nechává se reagovat se 7-karboethoxy-3-hydroxy-9-oxo-9H-xanthen-4-propanoátem způsobem podle příkladu 66(A). Surový produkt se překrystaluje (systém hexan/ethylacetát), čímž se získá 755 mg (69 % teorie) ethyl-3-[4-[7-karbomethoxy-9-oxo-3-[3-[2-ethyl-4-fluorfenyl)-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]9H-xanthen]]propanoátu jako meziproduktu ve formě bílého krystalického materiálu o teplotě tání 100 ’C
NMR (CDC13) 9,02 (s, IH), 8,38 (d, J = 8,8 Hz, IH), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,52 (d, J = 5,9 HZ, IH), 7,50 (d, J = 5,5 Hz, IH), 7,32 (m, 5H), 7,07 (m, 4H), 6,64 (S, IH), 5,03 (s, 2H), 4,40 (t, J = 5,7 Hz, 2H),
4,24 (t, J = 5,5 HZ, 2H), 4,10 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,32 (t, J = 8,0 HZ, 2H), 2,64 (m, 4H), 2,39 (t, J =
5,8 Hz, 2H), 1,19 (m, 6H); MS-FD m/e 731 (p - 1); IR
(CHC13, cm“1) 2 950, 1 724, 1 661, 1 610, 1 497, 1 435
1 276, 1 084.
Analýza pro C44H41OgF
vypočteno: C 72,12 H 5,64
nalezeno: C 72,34 H 5,87
B. Příprava trihydrátu dvojsodné soli 3-[4-[7-karboxy-9-oxo-3-[3-[2-ethy1-4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]9H-xanthen]]propanoové kyseliny
Ethyl-3-[4-[7-karbomethoxy-9-oxo-3-[ 3-[2-ethyl-4-fluorfenyl)-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]9H-xanthen]]propanoát (550 mg,
0,751 mmol) se debenzyluje a hydrolyzuje způsobem podle příkladu 60 s tou výjimkou, že se aparatury Parr™ používá za tlaku vodíku 0,2 MPa. Kyselina se převádí na sodnou sůl a čistí se způsobem podle příkladu 59 (D), čímž se získá 242 mg (46 % teorie) ethyl-3-[4—[7-karbomethoxy-9-oxo-3-[3-[2-ethyl-4-fluorfenyl)-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]9H-xanthen]]propanoátu jako chomáčkovité bílé pevné hmoty.
NMR (DMSO-dg) 8,65 (d, J = 1,8 Hz, IH),
1,8 Hz, IH), 8,00 (d, J = 8,9 Hz, IH),
8,29 (dd, J = 8,6,
7,52 (m, 3H), 7,11
-95CZ 280133 B6 (m, 3H), 6,92 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,26 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 2,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,21 (m, 4H), 1,09 (t, J =
7,5 Hz, 3H); MS-FAB m/e 645 (18, p), 624 (30), 623 (61),
601 (74), 309 (100), 307 (54); IR (KBr, cm-1) 3 414 (b) ,
926, 1 609, 1 391, 1 276, 1 101, 785.
Analýza pro C34H27O9FNa2.3 H2O vypočteno: C 58,61 H 4,74 nalezeno: C 58,34 H 4,34
Příklad 68
3-[4-[9-OXO-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxyJpropoxy]-9H-xanthen]]propanoová kyselina
A. Příprava ethyl-3-[4-[9-oxo-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]-9H-xanthen]]propanoátu
Převádí se 2-benzyloxy-l-(4-fluorfenyl)-5-ethyl-4-(chlor-1-propoxyJbenzoát (0,593 g 1,49 mmol) na odpovídající jodid a nechává se reagovat s ethyleterem s 3-[4-(3-hydroxy-9-oxo-9H-xanthen)]propanoové kyseliny způsobem podle příkladu 66 (A). Surový produkt se překrystaluje (systém hexan/ethylacetát, čímž se získá 610 mg (61 % teorie) ethyl-3-[4-[9-oxo-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]-9H-xanthen]]propanotáu jako meziproduktu ve formě bílého krystalického materiálu
teplotě tání 115 ’C.
NMR (CDC13) 8,34 (dd, J = 7,9, 1,6 HZ, 1H) , 8,27 (d, J =
8,9 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,0 HZ, 1H), 7,52 (m, 3H) , 7,39
(t, 7,9 HZ, 1H), 7,31 (m, 5H), 7,01-7,13 (m, 4H) , 6,64 (s,
1H), 5,04 (s, 2H), 4, 39 (t, J = 6,0 HZ, 2H) , 4,24 (t, J =
5,8 HZ, 2H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 7,6 Hz,
2H) , 2 ,64 (m, 4H), 2,39 (quintet , J = 5,9 Hz, 2H), 1 ,19 (m,
6H); MS-FD m/e 674 (p); IR (CHC13, cm1) 2 973 , 1 727,
1 653, 1 618, 1 604, 1,497, 1 466, 1 434, 1 275, 1 146 ,
1 087.
Analýza pro C42H39°7F
vypočteno: C 74,76 H 5,83 F 2,82
nalezeno: C 74,49 H 5,72 F 2,65
B. Příprava 3-[4-(9-oxo-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)5-hydroxyfenoxy]propoxy]-9H-xanthen]]propanoové kyseliny
-96CZ 280133 B6
Ethyl-3-[4-[9-oxo—3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-fenylmethoxy ) f enoxy Jpropoxy] -9-xanthen] Jpropanoát (500 mg, 0,742 mmol) se debenzyluje a hydrolyzuje způsobem podle příkladu 60. Překrystalováním (systém toluen/ethylacetát) se získá 278 mg (67 % teorie ) 3-[4-[9-OXO-3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-9H-xanthen]Jpropanoové kyseliny ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 205 C.
NMR (DMSO-d6) 12,38 (bs, 1H, -C00H), 9,36 (s, 1H, -OH),
8,14 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 8,07 (d, 8,9 Hz, 1H), 7,82 (t, J - 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,52 (m, 2H), 7,08-7,30 (m, 4H), 6,97 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,37 (t, J = 6,1 HZ, 2H), 4,13 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 8,2
HZ, 2H) , 2,48 (m, 4H) , 2,28 (quintet, J = 3,7 HZ, 2H) , 1,06
(t, J = 7,5 Hz, 3H) ; MS-FD m/e 556 (p); IR (chci3, cm1)
2 974, 1 711, 1 652, 1 618, 1 604, 1 498, 1 466, 1 434,
1 277, 1 146, 1 088.
Analýza pro C33H29°7F
vypočteno: C 71,21 H 5,25
nalezeno: C 71,14 H 5,23
Příklad 69
3-[2-[1-[2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-4-(5-oxo-5-morfolinopentanamido)fenyl]propanoová kyselina
COOH
-97CZ 280133 B6
A. Příprava 5-oxo-5-morfolinopentanoové kyseliny
Směs glutaranhydridu (28,8 g, 253 mmol) a morfolinu (20,0 g, 230 mmol) v xylenech (500 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. Směs se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 5-oxo-5-morfolinopentanoová kyselina jako meziprodukt v kvantitativním výtěžku jako oranžový olej, který stáním vykrystaluje na produkt o teplotě tání 81 až 83 °C.
NMR (CDC13) 9,80 (bs, 1H, -OH), 3,67 (m, 4H), 3,61 (m, 2H),
2,44, (m, 4H), 1,98 (quintet, J = 6,0 Hz, 2H); MS-FD m/e 202 (p); IR (CHC13 cm1) 3 100 (b), 3 020, 1 711, 1 635, 1 439, 1 272, 1 237, 1 116, 1 033
B. Příprava 4-(5-oxo-5-morfolinopentanamido)fenolu
Rozpustí se 5-oxo-5-morfolinopentanoová kyselina (20,0 g,
99,8 mmol) v methylenchloridu (250 ml) a pečlivě se zpracovává oxalylchloridem (15,2 g, 200 mmol) při teplotě místnosti. Když ustane vývoj plynu (přililižně za jednu hodinu) zkoncentruje se směs ve vakuu. Zbytek se rozpustí v čerstvém podílu methylenchloridu (50 ml) a přidá se po kapkách v průběhu dvou hodin do suspenze 4-aminofenolu (9,88 g, 99,8 mmol) a triethylaminu (11,1 g, 110 mmol) ochlazené na teplotu 0 °C. Míchá se po dobu dvou hodin, potom se směs promyje dvakrát vodou. Vodná vrstva se extrahuje třemi čerstvými podíly ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá tmavý olej. Silikagelovou chromatografii (systém ethylacetát/hexan) se získá 9,70 g (34 % teorie) 4-(5-oxo-5-morfolinopentanamido)fenolu jakožto meziproduktu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) 8,58 (bs, 1H), 8,50 (bs, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,55 (m, 6H), 3,38 (m, 2H), 2,32 (q, J = 6,0 Hz, 4H), 1,90 (m, 2H)
C. Příprava 2,2-diethoxy-3,4-dihydro-6-(5-oxo-5-morfolinopentanamido)-2H-l-benzopyranu
4-(5-Oxo-5-morfolinopentanamido)fenol (3,00 g, 10,3 mmol) se převádí na 2,2-diethoxy-3,4-dihydro-6-(5-oxo-5-morfolinopentanamido)-2H-l-benzopyran způsobem podle příkladu 59 (A). Překrystalováním (systém ethylacetát/hexan) se získá 3,51 g (81 % teorie) žádaného meziproduktu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 141 až 143 ’C
NMR (CDC13) 7,88 (bs, 1H, -NH), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
7,15 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz,1H),
3,70 (m, 10H), 3,51 (m, 2H), 2,86 (t, J = 6,8 Hz, 2H),2,48 (m, 4H), 2,07 (4H, m), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 6H); MS-FD m/e
421 (p + 1, 24), 420 (p, 100); IR (CHC13, cm1) 3010,
629, 1 499, 1,116, 1 086, 1 048.
Analýza pro C22H32N2°6
-98CZ 280133 B6
vypočteno: C 62,84 H 7,67 N 6,66
nalezeno: C 62,64 H 7,38 N 6,47
D. Příprava ethylesteru 3-[2-[l-hydroxy-4-(5-oxo-5-morfolinopentanamido )fenyl]propanoové kyseliny
Do roztoku 2,2-diethoxy-3,4-dihydro-6-(5-oxo-5-morfolinopentanamido )-2H-l-benzopyranu (1,33 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (0,145 ml). Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, zředí se vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látka. Překrystalováním ze systému hexan/ethylacetát se získá 1,03 g (83 % teorie) ethylesteru 3-[2-[l-hydroxy-4-(5-oxo-5-morfolinopentanamido)fenyl]propanoové kyseliny o teplotě tání 77 až 79 ’C.
NMR (CDC13) 7,98 (bs, 1H, -NH), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,14, (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
4,14 (q, J = 7,1, HZ, 2H), 3,64 (m, 6H), 3,50 (m, 2H), 2,87 (t, J = 6,6 HZ, 2H), 2,69 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 6,9 HZ, 2H), 2,43 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,24, (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS-FD m/e 393 (p); IR (CHC13, cm-1) 3 350 (b), 3 020, 1 629, 1 503, 1 234, 1 116.
Analýza pro c20H28N2°6 vypočteno: nalezeno:
C 61,21
C 61,10
H 7,19
H 7,18
N 7,14
N 7,14
E. Příprava ethylesteru 3-[2-(1-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-
-(fenylmethoxy)-fenoxy]propoxy]-4-(5-oxo-5-morfolinopentanamido)fenyl]propanoové kyseliny
2-Benzyloxy-l-(4-fluorfenyl)-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propyloxy)benzen (1,00 g, 2,51 mmol) se převádí na odpovídající jodid a nechává se reagovat s ethylesterem 3-[2-[l-hydroxy-4-(5-oxo-5-morfolinopentanamido)fenyl]propanoové kyseliny (980 mg, 2,51 mmol) způsobem podle příkladu 66 (A). Surový produkt se čistí silikagelovou chromatografií, čímž se získá 800 mg (32 % teorie) ethylesteru 3-[2-[l-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(fenylmethoxy)f enoxy]propoxy]-4-(5-oxo-5-morfo1inopentanamido)fenyl]propanoové kyseliny jako meziproduktu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) 9,66 (bs, 1H, -NH), 7,50 (m, 2H), 7,25-7,42(m,
7H), 7,16, (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,89 (d,J =
8,8 HZ, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,20 (t, J =6,1
HZ, 2H), 4,12 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,96 (q, J = 7,2Hz,
2H), 3,52 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 2,76 (t, J = 7,3 Hz,2H),
2,48 (m, 6H), 2,28 (m, 4H), 2,18 (quintet, J = 7 Hz,2H),
1,07 (m, 6H); MS-FD m/e 755 (p); IR (CHC13, cm“1) 3 420 (b),
975, 1 604, 1 500, 1 234, 1 145, 1 117, 1042.
Analýza pro C44H51N2°8F
-99CZ 280133 B6 vypočteno: C 70,01 H 6,81 N 3,71 nalezeno: C 69,77 H 6,89 N 3,77
F. Příprava 3-[2-[l-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-4-(5-oxo-5-morfolinopentanamido)fenyl]propanoové kyseliny
Ethylester 3-[2-[1-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]-4-(5-oxo-5-morfolinopentanamido)fenyl]propanoové kyseliny (800 mg, 1,06 mmol) se podrobuje debenzylaci a hydrolýze způsobem podle příkladu 60. Tak se získá 450 mg 46 % teorie) 3-[2-[l-[2-ethyl-4-(5-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-4-(5-oxo-5-morfolinopentanamido)fenyl]propanoové kyseliny ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 78 až 80 ’C.
NMR (CDC13) 8,48 (bs, 1H, -NH), 7,45 (m, 3H), 7,20 (s, 1H),
7,06 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,58 (m, 6H), 3,35, (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 HZ, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,37 (m, 4H), 2,24 (t, J =
5,5 HZ, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS-FD
m/e 638 (p + 1, 63) 9 637 (p, 100; IR (CHC13, cm“1) 2 973,
1 618, 1 502, 1 235, 1 146, 1 117.
Analýza pro c35H4iN2°8F
vypočteno: C 66,02 H 6,49 N 4,40
nalezeno: C 66,29 H 6,72 N 4,26
Příklad 70
Hydrát dvojsodné soli 2-fluor-6-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
A. Příprava methylesteru 2-fluor-6-[2-propyl-3-[3-[4-brom-2-ethyl-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
Methylester 2-fluor-6-(3-hydroxy-2-propylfenoxy)benzoové kyseliny (1,84 g, 4,80 mmol) se alkyluje 2-benzyloxy-l-brom-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propyloxy)benzenem způsobem podle příkladu 60 až do získání surového produktu ve formě oleje. Silikagelovou chromatografií se získá 2,05 g (66 % teorie) čištěného methylesteru 2-fluor-6-[2-propyl-3-(3-[4-brom-2-ethyl-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny jakožto meziproduktu ve formě bezbarvého oleje.
-100CZ 280133 B6
NMR (CDC13) 7,49 (d, J = 7,1 Hz , 2H), 7,20 - 7,45 (m, 5H),
7,14 (t, J = 8,2 HZ, 1H), 6,82 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H),
6,52 (d, J = 8,5 HZ, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,20 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 6,0 HZ, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,58 (m, 4H),
2,30 (quintet, J « 6,0 Hz, 2H), 1,51 (hextet, J = 7,6 Hz, 2H), 1,16 (t, J % 7,9 HZ, 3H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
B. Příprava hydrátu dvojsodné soli 2-fluor-6-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
Do roztoku methylesteru 2-fluor-6-[2-propyl-3-[3-[4-brom-2-ethyl-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]fenoxy]ben z oové kyse1iny (1,77 g, 2,72 mmol) v benzenu (12 ml se přidá tetrakis(trifenylfosfonium)palladium(0) (0,33 g, 0,30 mmol) a 2,0M vodný roztok uhličitanu sodného (4 ml). Do této směsi se přidá roztok kyseliny
4-fluorfenylborové (4,10 g, 8,16 mmol) v ethanolu (5 ml). Získaná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Směs se zředí ethylacetátem a vytřepe se. Organická vrstva se promyje jednou vodou a jednou IN vodným roztokem hydroxidu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá olej. Provede se debenzylace a hydrolýza způsobem podle příkladu 60. Shora popsaným vytvořením soli a čištěním podle příkladu 59 (D) se získá 403 mg (25 % teorie) hydrátu dvojsodné soli 2-fluor-6-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy] benzoové kyseliny ve formě chomáčkovité bílé pevné látky.
NMR (DMSO-d6) 9,83 (bs, 1H), 7,50 (m, 2H), 6,96 - 7,16 (m, 4H), 6,96 (s, 1H), 6,74 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H),
6,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 4,16 (t,
J = 5,7 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,40 - 2,58 (m,
4H), 2,18 (quintet, J = 4,1 Hz, 2H), 1,41 (hextet, J =7,4 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,80 (t, J = 7,50 Hz,
3H), 0,80 (t, J = 7,3 HZ, 3H); MS-FAB m/e (p + 1, 35), 585 (p, 100), 562 (33), 313 (30); IR (CHC13, cm’1) 3 300 (b),
967, 1 616, 1 455, 1 398, 1 115
Analýza pro C33H31OgF2Na.H2O vypočteno: C 65,77 H 5,52 nalezeno: C 65,81 H 5,41
Příklad 71
4-Fluor-2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoová kyselina
-101CZ 280133 B6
A. Příprava methylesteru 4-fluor-2-(3-hydroxy-2-propylfenoxy)benzoové kyseliny
Do roztoku 2-propylresorcinolu (10,0 g, 65,7 mmol) v pyridinu (120 ml) se přidá terč.-butoxid draselný (7,00 g, 62,5 mmol) při teplotě místnosti za míchání. Přidá se směs methyl-21-brom-4-fluorbenzoátu (7,6 g, 32,6 mmol) a jodidu méďného (12,5 g, 65,7 mmol) v pyridinu (120 ml). Získaná směs se mírně vaří pod zpětným chladičem po dobu čtyř hodin, místnosti a míchá se po dobu vakuu a získaný materiál se
Reakční směs se ochladí na teplotu hodin. Směs se zkoncentruje ve rozpustí v ethyletheru. Roztok se promyje jednou 5N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se extrahuje jednou čerstvým ethyletherem a spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát 5N vodným roztokem hydroxidu amonného. Organická vrstva se promyje jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Silikagelovou chromatografií získaného zbytku se získá
1,45 g (15 % teorie) methylesteru 4-fluor-2-(3-hydroxy-2-propylfenoxy)benzoové kyseliny jakožto meziproduktu ve formě lehce tříslově zbarvené pevné látky o teplotě tání 92 až 94 ’C.
NMR (CDC13) 7,95 (m, 1H), 7,04 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,50 (m, 2H), 5,25 (bs, 1H, -OH), 3,88 (s, 3H), 2,60 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 1,55 (hextet, J = 7,8 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,8 Hz, 3H); MS-FD m/e 305 (p + 1, 40), 304 (p, 100); IR.
Analýza pro C17H17O4F vypočteno: C 67,10 H 5,63 nalezeno: C 67,32 H 5,78
B. Příprava methylesteru 4-fluor-2-[2-propyl-3-[3-[4-(4-fluorfenyl)-2-ethyl-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]-fenoxy]benzoové kyseliny
Methylester 4-fluor-6-(3-hydroxy-2-propylfenoxy)benzoové kyseliny (0,534 g, 1,75 mmol) se alkyluje 2-benzyloxy-l-(4-fluorfenyl)-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propyloxy)benzenem způsobem podle příkladu 66 (A), čímž se jako surový produkt získá olej. Čištěním silikagelovou chromatografií se získá 640 mg (55 % teorie), methylesteru 4-fluor-2-[2-propyl-3-[3-[4-(4-fluorfenyl)-2-ethyl-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny jako meziproduktu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 77 až 78 ’C.
NMR (CDC13) 7,95 (t, J = 7, 8 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,03-7,20 (m, 3H), 6,77 (m, 2H), 6,62 (s, 1H),
6,55 (d, J = 8 HZ, 1H), 6,50 (d, J =9 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,25 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 2,65 (m, 4H), 2,34 (quin- tet, J = 6 Hz, 4H), 1,55 (hextet, J = 6 Hz, 2H), 1,22 (t,
J = 7 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H); MS-FD m/e 666 (p); IR (CHC13, cm1) 2 960, 1 730, 1 600, 1 499, 1 461, 1 268, 1 110.
Analýza pro C44H40O6F2
-102CZ 280133 B6 vypočteno: C 73,86 nalezeno: C 73,17
H 6,05
H 6,44
C. Příprava methylesteru 4-fluor-2-[2-propyl-3-[3-[4-(4-fluorfenyl) -2-ethyl-5-(hydroxyf enoxy ] propoxy] fenoxy ] benzoové kyseliny
Methylester 4-fluor-2-[2-propyl-3-[3-(4-(4-fluorfenyl)-2ethyl-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny (590 mg) se rozpustí v ethylacetátu (25 ml) obsahujícím 10 % palladia na uhlí (118 mg) a hydrogenuje se za tlaku vodíku 0,2 MPa po dobu 18 hodin. Směs se zfiltruje přes Celit a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá olej. Čištěním surového produktu silikagelovou chromatografií se získá 400 g (79 % teorie) methylesteru
4-fluor-2-(2-propyl-3-(3-(4-(4-fluorfenyl)-2-ethyl-5-(hydroxyfenoxy ] propoxy] fenoxy ] benzoové kyseliny jako meziproduktu ve formě skla.
NMR (CDC13) 7,97 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 7,44 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,03 (S, 1H), 6,79 (m, 2H), 6,45-6,63 (m, 3H), 5,38 (bs, 1H, -OH), 4,22 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 2,65 (m, 4H), 2,35 (quintet, J = 5 Hz, 2H), 1,57 (hextet, . J = 7 Hz, 2H),
1,24 (t, J = 7,8 HZ, 3H), 0,95 (t, J = 7,8 Hz, 3H); MS-FD m/e 578 (p + 2, 50), 577 (p + 1, 90), 576 (p, 100); IR (CHC13 cm-1), 3 563 (b), 2 965, 1 722, 1 604, 1 585, 1 497,
461, 1 267, 1 251, 1 152, 1110.
Analýza pro C34H34°6F2 vypočteno: C 70,82 H 5,94 nalezeno: C 71,12 H 5,96
D. Příprava 4-fluor-2-[2-propyl-3-(3-(2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
Hydrolyzuje se methylester 4-fluor-2-(2-propyl-3-[3-(4-(4-fluorfenyl)-2-ethyl-5-(hydroxyfenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny způsobem podle příkladu 60, čímž se získá 310 mg (91 % teorie 4-fluor-2-[2-propyl-3-[3-(2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 62 až 64 C.
NMR (CDC13) 8,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,10-7,30 (m, 3H), 7,97 (s, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,41 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,10 (bs, 1H, -OH), 4,23 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,34 (quintet,
J = 5 Hz, 2H), 1,50 (hextet, J = 6 Hz, 2H), 1,17 (t, J =
7,8 HZ, 3H), 0,88 (t, = 7,8 Hz, 3H); MS-FD m/e 564 (p + 2,30), 562 (p, 100); IR (CHC13, cm-1) 3 379 (b), 2 963, 1 699, 1 607, 1 500, 1 268, 1 247, 1 146, 1 110, 839.
Analýza pro ^33^32θ6^2 vypočteno: C 70,45 nalezeno: C 70,15
H 5,73
H 5,81
-103CZ 280133 B6
Příklad 72
Směs 2-hydroxy-4-(fenylmethoxy)acetofenonu (15,5 g 64,0 mmol), uhličitanu draselného (8,83 g, 64,0 mmol) a dimethylsulfoxidu (15 ml) ve 2-butanonu (145 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Přidá se l-brom-5-chlorpentan (11,9 g, 64,0 mmol) a získaná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá voskovitá pevná látka. Čištěním silikagelovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan se získá 16,1 g (73 % teorie) 2-(5-chlorpentoxy)-4-(fenylmethoxy)acetofenonu jako meziproduktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 76 až 77 °c.
NMR (CDC13) 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (m, 5H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,05 (t, J = 6,0 HZ, 2H), 3,61 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,90 (m, 4H), 1,69 (m, 2H); MS-FE m/e 348 (p + 2, 65), 346 (p, 100); IR (CHC13, cm1) 3 025, 1 662, 1 598, 1 268, 1 184, 1 139, 1 027
-104CZ 280133 B6
B. Příprava 2-(5-chlorpentoxy)-4-(fenylmethoxy)ethylbenzenu
Do roztoku 2-(5-chlorpentoxy)-4-(fenylmethoxy)acetofenonu (15 g, 43,2 mmol) v kyselině trifluoroctové (33,3 ml) se při teplotě 0 °C přidá triethylsilan (11,0 g, 95,1 mmol) po kapkách. Směs se míchá při teplotě 0 ’C po dobu dvou a půl hodin a potom se zpracovává nadbytkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá žlutý olej. Čištěním silikagelovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) se získá 10,45 g (73 % teorie) 2-(5-chlorpentoxy)-4-(fenylmethoxy)ethylbenzenu jako meziproduktu ve formě mdle žlutého oleje.
NMR (CDC13) 7,20 - 7,55 (m, 5H), 7,08 (d, J = 9,7 Hz, 1H),
6,53 (S 1H), 6,51 (d, J = 8,7 HZ, 1H) , 5,05 (s, 2H), 3,95
(t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,60 (t, J = > 6,8 HZ, 2H), 2,59 (q,
J = 7,8 Hz, 2H), 1,75 - 1 ,95 (m, 4H) , 1,69 (quintet, J =
6,0 Hz , 1,18 (t, J = 7,8 HZ, 3H) ; MS -FE m/e; IR (C hci3 ,
cm“1) 2 937, 1 613 , i 587, 1 289, 1 258 , 1 172, 1 132, 1 028
Analýza pro ' C20H25°2C1
vypočteno: C 72,12 H 7, 57
nalezeno: C 71,24 H 7, 64
C.Příprava 3-brom-6-(5-chlorpentoxy)-4-(fenylmethoxy)ethylbenzenu
Směs 2-(5-chlorpentoxy)-4-(fenylmethoxy)ethylbenzenu (10,0 g, 31,0 mmol) a N-bromsukcinimidu (5,35 g 30 mmol) v chloridu uhličitém (100 ml) se mírně zahřívá po dobu dvou hodin a potom se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se promyje postupně vodou, IN vodným roztokem thiosulfátu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látka. Překrystalováním z hexanu se získá 10,0 g (81 % teorie) 3-brom-6-(5-chlorpentoxy)-4-(fenylmethoxy)ethylbenzenu jako meziproduktu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 54 až 55 °C..
NMR (CDC13) 7,25 - 7,48 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 5,15 (s, 2H),
3,91 (t, J = 6,0 HZ, 2H), 3,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,0 HZ, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,16 (t, J =
7,8 Hz, 3H; MS-FE m/e 414 (p + 2, 25, 412 (p,100), 410
(p - 2, 85); IR (CHC13, cm1) 2 950, 1 602, 1 501, 1 450, 1 370, 1 300, 1 163.
Analýza pro C20H24°2BrC1
vypočteno: C 58,34 H 5,87
nalezeno: C 58,31 H 6,04
D. Příprava 6-(5-chlorpentoxy)-2-(4-fluorfenyl)-4-(fenylmethoxy)-
ethylbenzenu
-105CZ 280133 B6
3-Brom-6-(5-chlorpentoxy)-4-(fenylmethoxy)ethylbenzen (8,80 g, 26,4 mmol) se kopuluje se 4-fluorfenylborovou kyselinou způsobem podle příkladu 70 (B). čištěním silikagelovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) a překrystalováním z hexanu se získá 7/04 g (77 % teorie) 6-(5-chlorpentoxy)-2-(4-fluorfenyl)-4-(fenylmethoxy)ethylbenzenu jako meziproduktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 55 až 56 ’C..
NMR (CDC13) 7,54 (m, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,11 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,99 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,62 (t,
J = 6 Hz, 2H), 2,65 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,14 (t, J =8 HZ, 3H); IR (CHC13, cm1) 2 938, 1 613, 1 497, 1 143, 1 027.
Analýza pro C26H28°2C1F vypočteno: C 73,14 H 6,61 nalezeno: C 72,91 H 6,60
E. Příprava methylesteru 2-[2-propy1-3-(5-[2-ethy1-4-(4-fluor- fenyl )-5-(fenylmethoxy)fenoxy]pentoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
Alkyluje se methylester 2-(3-hydroxy-2-propylfenoxy(benzoové kyseliny (2,00 g, 6,99 mmol) 6-(5-chlorpentoxy)-2-(4-fluorfenyl)-4-(fenylmethoxy)ethylbenzenem způsobem podle příkladu 66 (A), čímž se získá surový produkt ve formě oleje. Čištěním silikagelovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) se získá 3,90 g (83 % teorie) methylesteru 2-[2-propyl-3-[5-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl )-5-( fenylmethoxy)fenoxy]pentoxy]fenoxy]benzoové kyseliny jako meziproduktu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,35 (m,
6H), 7,11 (m, 5H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 9
Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,48 (d, J =9 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,08 (t, J = 5 HZ, 2H), 4,03 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 1,95 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,62 (m,
2H), 1,24 (t, J =7 HZ, 3H), 0,95 (t, J =7 Hz, 3H); MS-FD m/e 677 (p + 1, 65), 676, (p, 100); IR (CHC13, cm1) 2 965,
740, 1 604, 1 497, 1 461, 1 453, 1 306, 1 111.
Analýza pro C42H45°6F vypočteno: C 76,31 H 6,70 nalezeno: C 76,24 H 6,83
F. Příprava 2-[2-propyl-3-[5-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]pentoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
Methylester 2-[2-propyl-3-[5-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl) -5(fenylmethoxy)fenoxy]pentoxy]fenoxy]benzoové kyseliny (3,6 g,
5,32 mmol) se podrobuje debenzylaci a hydrolýze způsobem podle příkladu 60. Produkt se izoluje vakuovou filtrací ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 65 °C (za rozkladu).
NMR (CDC13) 8,25 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H),
-106CZ 280133 B6
7,18 (m, 4H, 6,97 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 HZ, 1H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,15 (bs, 1H, -OH), 4,10 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,05, (t, J = 5,6 Hz, 2H, 2,61 (m, 4H), 1,93 (m, 4H), 1,75 (m, 2H),
1,54 (hextet, J = 7,4 Hz, 2H), 1,18, (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,89 (t, J - 7,3 Hz, 3H); MS-FD m/e 572 (p); IR (CHC13, cm-1) 3 350 (b), 2 965, 1 739, 1 605, 1 496, 1 455, 1 238, 1 108.
Analýza pro C35H37°6F vypočteno: C 73,41 H 6,51 nalezeno: C 73,13 H 6,59
Příklad 73
Seskvihydrát 2-[2-Propyl-3-[4-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]butoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
A. Příprava 2-(4-chlorbutoxy)-4-(fenylmethoxy)acetofenonu
2-Hydroxy-4-(fenylmethoxy)acetofenon (9,2 g 37,9 mmol), se alkyluje l-brom-4-chlorbutanem způsobem podle příkladu 72 (A). Surový materiál se čistí silikagelovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan), čímž se získá 7,70 g (61 % teorie) 2-(4-chlorbutoxy)-4-(fenylmethoxy)acetofenonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 58 až 60 ’C.
NMR (CDC13) 7,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,33-7,47 (m, 5H), 6,59 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,05 (t, J =5 HZ, 2H), 3,62 (t, J =5 Hz, 2H), 2,57, (s, 3H), 2,02 (m, 4H); MS-FD m/e 334 (p + 1, 50), 333 (p,
28), 332 (p - 1, 100); IR (CHC13, cm“1) 3 013, 1 663, 1 599, 1 267, 1 184, 1 027.
Analýza pro ci9H21°3cl vypočteno: C 68,57 H 6,36 nalezeno: C 68,77 H 6,60
B. Příprava 2-(4-chlorbutoxy)-4-(fenylmethoxy)ethylbenzenu
2-(4-Chlorbutoxy)-4-(fenylmethoxy)acetofenon (3,50 g, 10,5 mmol) se redukuje způsobem podle příkladu 72 (B). Čištěním silikagelovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) se získá
-107CZ 280133 B6
2,60 g (79 % teorie) 2-(4-chlorbutoxy)-4-(fenylmethoxy)ethylbenzenu jako meziproduktu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) 7,13-7,55 (m, 5H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H),
6,54 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,99 (d, J » 5,7 Hz, 2H), 3,65
(t, J 4H), 1 2 966, - 6,0 Hz, 2H), 2,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,00 (m,
,22 (t, J = 7,5 1 613, 1 506, 1 Hz, 3H); MS-FD m/e; IR (CHC13, cm“1) 289, 1 171, 1 132, 1 028.
Analýza pro C19H28°2C1
vypočteno: C 71,57 H 7,27
nalezeno: C 71,78 H 7,40
C. Příprava 3-brom-6-(4-chlorbutoxy) -4-(fenylmethoxy)ethylbenzenu
2-(4-Chlorbutoxy)-4-(fenylmethoxy)ethylbenzen (2,50 g, 7,84 mmol) se brómuje způsobem popsaným v příkladu 72 (C). Překrystalování m surového produktu z hexanu se získá 2,52 g (81 % teorie
3-brom-6-(4-chlorbutoxy)-4-(fenylmethoxy)ethylbenzenu jako meziproduktu o teplotě tání 65 až 66 ’C.
NMR (CDC13) 7,50 (d, J = 8 Hz 2H), 7,34-7,48 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 6,49 (S, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,92 (t, J = 5,6 Hz,
2H), 3,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,5 Hz, 2H),
1,97 (m, 4H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS-FD m/e 398 (p,
100), 396 (p - 2, 70); IR (CHC13, cm’1) 2 967, 1 602, 1 501,
455, 1 389, 1 285, 1 163, 1 060.
Analýza pro C19H22°2BrC1 vypočteno: C 57,38 H 5,57 nalezeno: C 57,27 H 5,62
D. Příprava 6-(4-chlorbutoxy)-2-(4-fluorfenyl)-4-( fenylmethoxy)ethylbenzenu
3-Brom-6-(4-chlorbutoxy)-4-(fenylmethoxy)ethylbenzen (2,30 g,
26,4 mmol) se kopuluje se 4-fluorfenylborovou kyselinou způsobem podle příkladu 70 (B). Čištěním silikagelovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) a triturováním s methanolem se získá 2,07 g (87 % teorie) 6-(4-chlorbutoxy)-2-(4-fluorfenyl)-4-(fenylmethoxy)ethylbenzenu jako meziproduktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 48 až 49 °C.
NMR (CDClg) 7,55 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,12 (m, 3H), 6,59 (S, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,03 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,67 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,02 (m, 4H),
1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS-FD m/e 412 (p); IR.
Analýza pro C25H26O2C1F vypočteno: C 72,72 nalezeno: C 72,59
H 6,35
H 6,46
-108CZ 280133 B6
E. Příprava methylesteru 2-[2-propyl-3-[4-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(fenylmethoxy)fenoxy]butoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
Alkyluje se methylester 2-(3-hydroxy-2-propylfenoxy(benzoové kyseliny (1,40 g, 4,84 mmol) 6-(4-chlorbutoxy)-2-(4-fluorfenyl)-4-(fenylmethoxy)ethylbenzenem způsobem podle příkladu 66 (A), čímž se získá surový produkt ve formě oleje. Čištěním silikagelovou chromatografií) systém ethylacetát/hexan) se získá 2,40 g) 75 % teorie) methylesteru 2-[2-propyl-3-[4-[2-ethyl-4-(4-fluorf eny1)-5-(fenylmethoxy)fenoxy]butoxy]fenoxy]ben zoové kyse1iny jako meziproduktu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) 7,93 (dd, J = 6,2, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H),
7,25-7,45 (m, 6H), 7,13 (m, 5H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,12 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 2,09 (m, 4H), 1,63 (hextet, J = 7,4 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS-FD m/e 663 (p + 1, 35), 662 (p, 100); IR (CHC13, cm-1) 3 470,
2 950, 1 760, 1 740, 1 461, 1 305, 1 135, 1 071.
Analýza pro C42H43°6F
vypočteno: C 76,11 Η 6,54
nalezeno: C 76,36 H 6,65
F. Příprava seskvihydrátu 2- [2-propyl-3-[4-[2-ethyl-5-hydroxy-4-
-(4-fluorfenyl)fenoxy]butoxyJfenoxy]benzoové kyseliny
Methylester 2-[2-propyl-3-[4-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl) -5-(fenylmethoxy)fenoxy]butoxy]fenoxy]benzoové kyseliny (2,20 g,
3,32 mmol) se podrobuje debenzylaci a hydrolýze způsobem podle příkladu 60. Tímto způsobem se získá 1,00 g (85 % teorie) seskvihydrátu 2-[2-propyl-3-[4-[-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenylJfenoxy ]butoxy]benzoové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 65 až 68 “C. (za rozkladu).
NMR (CDC13) 8,26 (dd, J = 6,0, 1,8 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,12-7,29 (m, 4H), 6,99 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,2 HZ, 1H), 6,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,08, (bs, 1H, -OH), 4,12 (m, 4H), 2,63 (m, 4H), 2,08 (m, 4H), 1,55 (hextet, J = 7,4 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS-FD m/e 559 (p + 1, 57), 558 (p, 100); IR (CHC13, cm’1) 3 350 (b), 2 950, 1 739, 1 625, 1 496, 1 455, 1 237, 1 108.
Analýza pro c34h
35®6F 1·3 ^2θ
vypočteno: C 69,73 Η 6,43
nalezeno: C 69,74 H 6,54
-109CZ 280133 B6
Příklad 74
2-(2-(2-Methylpropy1-3-(3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
A. Příprava 2-(2-methylpropyl)-l,3-dimethoxybenzenu
Do roztoku 1,3-dimethoxybenzenu (38,0 g, 272 mmol) v tetrahydrofuranu (380 ml) se při teplotě 0 ’C přidá 1,6M roztok butyllithia v hexanu (188 ml, 299 mmol). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu dvou hodin. Přidá se l-jod-2-methylpropan (50,0 g, 272 mmol), reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 36 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Čištěním silikagelovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) se získá
13,8 g (26 % teorie 2-(2-methylpropyl)-1,3-dimethoxybenzenu jako meziproduktu ve formě bezbarvého oleje.
B. Příprava 2-(2-methylpropyl)-1,3-dihydroxybenzenu
2-(2-Methylpropyl)-l,3-dimethoxybenzen (18,0 g, 92,8 mmol) se taví s pyridiniumhydrochloridem (90 g) a míchá se při teplotě 180 °C po dobu 8 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu. Čištěním silikagelovou chromatografií se získá 15,0 g (98 % teorie) 2-(2-methylpropyl)-l,3-dihydroxybenzenu jako meziproduktu ve formě světle žlutého oleje.
NMR (CDC13) 6,97 (t, J =9 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 10 Hz,
2H), 5,68 (s, 2H, -OH), 2,59 (d, J = 9 Hz, 2H), 2,03 (heptet, J = 8 Hz, 1H), 1,00 (d, J = 8 Hz, 6H); MS-FD m/e 166 (p); IR (CHC13, cm1) 3 603, 3 349 (b), 2 959, 1 601, 1 466, 1 298, 1 104, 987.
Analýza pro C10H14O2 vypočteno: C 72,26 H 8,49 nalezeno: C 72,37 H 8,75
C. Příprava 2-(3-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-fenoxy]benzoové kyseliny
-110CZ 280133 B6
2-(2-Methylpropyl)-l,3-dihydroxybenzen (14,5 g 87,3 mmol) se podrobuje podmínkám Ulmannovy kopulace s methyl-2-jodbenzoátem způsobem podle příkladu 61 (A). Čištěním surového produktu silikagelovou chromatografii (systém ether/hexan) se získá 3,11 g (12 % teorie) 2-[3-hydroxy-2-(2-methylpropyl)fenoxy]benzoové kyseliny ve formě světle žlutého oleje.
NMR (CDC13) 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8 Hz, 1H),
7,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (t, J =8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9 HZ, 1H) , 6,63 (d, J = 9 HZ, 1H), 6,39 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,42 (bs, 1H, -OH), 3,84 (s, 3H), 2,58 (d, J = 9 Hz,
2H) , 2 ,08 (heptet, J = 8 HZ, 1H), 0,99 (d, J = 8 Hz, 6H)
MS-FD m/e 300 (p) t IR (CHC13, cm1), 3 625, 3 360 (b)
2 950, 1 718, 1 602, 1 453, 1 306, 1 235, 1 107, 910.
Analýza pro C18H20°4
vypočteno: C 71,98 H 6,71
nalezeno: C 72,19 H 6,86
D. Příprava methylesteru 2-[ 2-(2-methylpropyl-3-(3-[2-ethyl- 5-
-(fenylmethoxy)-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
Methylester 2-[3-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-fenoxy]benzoové kyseliny (750 mg, 2,51 mmol) se alkyluje 2-benzyloxy-l-(4-fluorfenyl)-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propyloxy)benzenem způsobem podle příkladu 66 (A). Získaný surový produkt ve formě oleje se čistí silikagelovou chromatografii (systém ether/hexan), čímž se získá 620 mg (35 % teorie) methylesteru 2-[2-(2-methylpropyl-3-[3-[2-ethyl-5-(fenylmethoxy)-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny jako meziproduktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 82 až 84 °C.
NMR (CDClg) 7,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7 Hz, 2H)
7.38 (m, 6H), 7,18 (m, 5H), 6,90 (d, J = 9H, 1H), 6,78 (d, J =9 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,53 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,27 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 2,70 (m, 4H),
2.39 (quintet, J = 8 Hz, 2H), 2,10 (heptet, J = 8 Hz, 1H),
1,30 (t, J =9 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 8 Hz, 6H); MS-FD m/e
663 (p + 1, 42), 662 (p, 100); IR (KBr, cm1) 3 425 (b),
2 959, 2 864, 1 733, 1 604, 1 580, 1 500, 1 447, 1 246,
1 080, 837.
Analýza pro C42H43°6F
vypočteno: C 76,11 H 6,54
nalezeno: C 76,20 H 6,83
E. Příprava 2-(2-(2-methylpropyl-3-[3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
Methylester 2-(2-(2-methylpropyl-3-[3-[2-ethyl-5-(fenylmethoxy )-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny (600 mg, 0,906 mmol) se podrobuje debenzylaci způsobem podle
-111CZ 280133 B6 příkladu 71 (C). Hydrolýzou získaného esteru způsobem podle příkladu 60 se získá 250 mg (57 % teorie) 2-[2-(2-methylpropyl-3-[3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxý]benzoové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 48 až 49 ’C.
NMR (CDC13) 8,25 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,20 (m,
4H), 7,05 (s, 1H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,64 (d, J =9 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,32 (bs, 1H, -OH), 4,28 (m, 4H), 2,63 (q, J =8 Hz, 2H), 2,52 (d,
J = 8 Hz, 2H), 2,38 (quintet, J » 8 Hz, 2H, 1,96 (heptet,
J = 8 Hz, 1H), 1,23 (t, J = 9 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 8 Hz,
6H; MS-FD m/e 559 (p + 1, 39), 558 (p, 100); IR (KBr, cm“1), 3 350 (b), 2 958, 1 699, 1 604, 1 457, 1,222, 1 112,
062, 838, 756.
Analýza pro C34H35OgF vypočteno: C 73,10 H 6,31 nalezeno: C 73,32 H 6,50
Příklad 75
Hydrát 2-[2-butyl-3-[3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
COOH
A. Příprava 2-butyl-l,3-dimethoxybenzenu
1,3-Dimethoxybenzen (15,0 g, 109 mmol) se alkyluje 1-jodbutanem shora popsaným způsobem podle příkladu 74 (A) s tou výjimkou, že se konečná směs nevaří pod zpětným chladičem. Čištěním surového produktu silikagelovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) se získá 15,0 g (71 % teorie) 2-butyl-l,3-dimethoxybenzenu jako meziproduktu ve formě žlutého oleje.
NMR (CDC13) 7,18 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 6H), 2,70 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 1,50 (hextet, J = 6 HZ, 2H), 1,44 (quintet, J - 6 Hz, 2H), 0,98 (t, J =
8,2 Hz, 3H); MS-FD m/e 194 (p).
B. Příprava methylesteru 2-(3-hydroxy-2-butylfenoxy)benzoové kyseliny
Demethyluje se 2-butyl-l,3-dimethoxybenzen (14,98 g, 77,6 mmol) způsobem podle příkladu 74 (B), čímž se získá 19 g surového produktu ve formě hnědého oleje. Roztok 15 g tohoto materiálu
-112CZ 280133 B6 a terč.-butoxid draselný (9,70 g, 86,5 mmol) v pyridinu (150 ml) se přidá do druhého roztoku methyl-2-jodbenzoátu (11,9 g, 180 mmol) a jodidu médného (17,3 g, 91,0 mmol) v pyridinu (150 ml). Získaná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 36 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje se třikrát diethyletherem. Spojené etherové frakce se zfiltrují přes p vrstvu Celitu, promyjí se jednou 5N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, jednou 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a zfiltrují se přes vrstvu CelituR. Získaný roztok se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Silikagelovou chromatografii (systém ethylacetát/hexan) se získá 3,02 g (11 % teorie), methylesteru 2-(3-hydroxy-2-butylfenoxy)benzoové kyseliny jako meziproduktu ve formě oranžového oleje
NMR (CDC13) 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8 Hz, 1H) ,
7,14 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (t, J =9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8 HZ, 1H), 6,59 (d, J - 8 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8 Hz,
1H), 5,04 (bs, 1H, -OH), 3,83 (s, 3H), 2,66 (t, J = 9 Hz,
2H), 1,54 (quintet, J = 5 Hz, 2H), 1,35 (hextet, J = 5 Hz,
2H), 0,91 (t, J = 8 HZ, 3H); MS-EI m/e 300 (p, 34), 225 (100), 213 (42), 197 (53), 107 (38); IR (mull, cm'1) 3 410, 2 926, 1 709, 1 600, 1 463, 1 234, 1 107, 1 090, 992.
Analýza pro cigH20°4 vypočteno: C 71,98 H 6,71 nalezeno: C 70,82 H 6,67
C. Příprava methylesteru 2-[2-butyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl )-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
Alkyluje se methylester 2-(3-hydroxy-2-butylfenoxy)benzoové kyseliny 2-benzyloxy-l-(4-fluorfenyl)-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propyloxy)benzenem způsobem podle příkladu 66 (A), čímž se získá surový produkt ve formě oleje. Čištěním surového produktu silikagelovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) se získá 700 mg (60 % teorie) methylesteru 2-[butyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny jako meziproduktu ve formě žlutého oleje.
NMR (CDC13) 7,91 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,38 (m,
6H), 7,18 (m, 5H), 6,88 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9
Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,47 (d, J =9 Hz, 1H), 5,09 (s,
2H), 4,25 (m, 4H), 3,91, (s, 3H), 2,72 (m, 4H), 2,40, (quintet, J - 5 HZ, 2H), 1,60 (hextet, J = 5 Hz, 2H), 1,38 (m,
2H), 1,24 (t, J = 8 HZ, 3H), 0,99 (t, J =8 Hz, 3H); IR
(chci3, cm-1) 3 024, 1 717, 1 602, 1 465, 1 453, 1 306,
1 234, 1 086, 1 014.
Analýza pro C42H43°6F
vypočteno: C 76,11 Η 6,54
nalezeno: C 75,82 Η 6,50
-113CZ 280133 B6
D. Příprava hydrátu 2-[2-butyl-3-[3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
Methylester 2-[2-butyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl) -5-fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny (690 mg,
1,04 mmol) se podrobuje debenzylaci způsobem podle příkladu 71 (C). Hydrolýzou získaného esteru způsobem podle příkladu 60 se získá 114 mg (30 % teorie) hydrátu 2-[2-butyl-3-[3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny ve formě bílé látky.
NMR (DMSO-dg) 12,75 (bs, 1H, -COOH), 9,60 (bs, 1H, -OH),
7,69 (d, J = 7,3 HZ, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,4 HZ, 1H), 7,00-7,18 (m, 4H), 6,96 (s, 1H), 6,69 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,31 (d, J = 8,2, HZ, 1H), 4,17 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,21 (quintet, J = 5,0 Hz, 2H), 1,37 (hextet, J = 6,8 Hz, 2H), 1,21 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H, 0,74 (t, J =
7,1 Hz, 3H); MS-FD m/e 559 (p + 1, 55), 558 (p, 100); IR (KBr, crn-1) 3 350 (b), 2 963, 2 933, 1 738, 1 605, 1 497,
461, 1 455, 1 236, 1 118.
Analýza pro C34H35O6F.H2O vypočteno: C 70,81 H 6,47 nalezeno: C 71,19 H 6,52
Příklad 76
2-[2-Fenylmethyl-3-[3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
COOH
A. Příprava 2-(fenylmethyl)-l,3-dimethoxybenzenu
1,3-Dimethoxybenzen (75,0 g, 391 mmol) se alkyluje benzylbromidem shora popsaným způsobem podle příkladu 74 (A) s tou výjimkou, že se konečná směs nevaří pod zpětným chladičem. Čištěním surového produktu silikagelovou chromatografií (systém ether/ hexan) se získá 18,8 g (8 % teorie) 2-(fenylmethyl)-l,3-dimethoxybenzenu jako meziproduktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 53 až 55 ’C.
NMR (CDC13) 7,15-7,37, (m, 6H), 6,62 (d, J = 10 Hz, 2H),
4,12 (s, 2H), 3,87 (s, 6H); MS-FD m/e 229 (p + 1, 17), 228
-114CZ 280133 B6 (p, 100); IR (KBr, cm1), 2 925, 2 839, 1 594, 1 476, 1 435,
259, 1 197, 1 106, 700.
Analýza pro C15H16°2 vypočteno: C 78,92 H 7,06 nalezeno: C 79,21 H 7,33
B. Příprava 2-(fenylmethyl)-1,3-dihydroxybenzenu
2-(Fenylmethyl)-l,3-dimethoxybenzen (15,0 g, 65,8 mmol) se demethyluje způsobem podle příkladu 74 (B). Čištěním surového produktu silikagelovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) se získá 7,76 g (60 % teorie) 2-(fenylmethyl)-l,3-dihydroxybenzenu jako meziproduktu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 81 až 83 ’C.
NMR (CDC13) 7,18-7,23 (m, 5H), 7,01 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 10 HZ, 2H), 5,38 (bs, 2H, -OH), 4,18 (s, 2H); MS-FD m/e 201 (p + 1, 23), 200 (p, 100); IR (KBr, cm-1) 3 505 (b),
1 618, 1 464, 1 360 , i 292, 1 183, 1 012, 739.
Analýza pro c 13H12°2
vypočteno: c 77,98 H 6,04
nalezeno: c 77,69 H 5,99
C. Příprava methylesteru 2-[3-hydroxy-2-(fenylmethyl)fenoxy]benzoové kyseliny
2-(Fenylmethyl)-l,3-dihydroxybenzen (14,5 g, 87,3 mmol) se podrobuje podmínkám Ullmannovy kopulace za použití methyl-2-jodbenzoátu způsobem podle příkladu 61 (A). Čištěním surového produktu silikagelovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) se získá 900 mg (7 % teorie) methylesteru 2-[3-hydroxy-2-(fenylmethyl)fenoxy]benzoové kyseliny jako meziproduktu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě táni 79 až 81 ’C.
NMR (CDC13) 7,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,35 (m, 3H) 7,27 (m,
2H), 7,13 (m, 2H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9
Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 9 HZ, 1H), 6 ,41 (d, J = 9 Hz, 1H) ,
5,43 (b is 1H, -OH), 4, 14 (s, 2H), 3 ,79 (s, 3H); MS-FD m/e
335 (p +1, 23), 33 4 (p, 100); IR (KBr, cm'1), 3 327 (b) ,
1 687, 1 598, 1 453, 1 315, 1 233, 1 008, 754.
Analýza pro C21H18°4
vypočteno: C 75,43 H 5,43
nalezeno: C 75,21 H 5,57
D. Příprava methylesteru 2- [2-fenylmethyl -3-[ 3 -[2-ethyl-4-(4-
-fluorfeny1)-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
-115CZ 280133 B6
Alkyluje se methylester 2-[3-hydroxy-2-(fenylmethyl)fenoxy ]benzoové kyseliny (840 mg, 2,51 mmol) 2-benzyloxy-l-(4-fluorfenyl)-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propyloxy)benzenem způsobem podle příkladu 66 (A). Čištěním surového produktu silikagelovou chromatograf i í (systém ethylacetát/hexan) se získá 680 mg (40 % teorie) methylesteru 2-[2-fenylmethyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny jako meziproduktu ve formě skla.
NMR (CDC13) 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,40 (m, 8H), 7,15-7,30 (m, 8H), 6,88 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,80 (d, J - 10 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,34 (t, 7 HZ, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,20 (t, J =7 HZ, 2H), 3,84 (S, 3H), 2,77 (q, J = 8 Hz, 2H), 2,40 (quintet, J = 8 HZ, 2H), 1,38 (t, J = 9 Hz, 3H); MS-FD m/e 698
(p + 1, 48), 697 (p 9 100); OR (CHC13, cm-1) 3 015, 2 975,
1 717, 1 604, 1 496, 1 453, 1 306, 1 081.
Analýza pro C45H41°6F
vypočteno: C 77,57 H 5,93
nalezeno: C 77,80 H 6,08
E. Příprava 2-[2-fenylmethyl-3-[3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny
Methylester 2-[2-fenylmethyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny se podrobuje debenzylaci a hydrolýze způsobem podle příkladu 60. Čištěním surového produktu silikagelovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) se získá 450 mg (80 % teorie) 2-[2-fenylmethyl-3-[-3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)f enoxy]propoxy]fenoxy]benzoové kyseliny ve formě skla.
NMR (CDC13) 8,16 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,05-7,32 (m, 9H), 7,02 (s, 1H), 6,86 (d, 8,4 HZ, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,28 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,10 (t, J =
4,1 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H) , 2,64 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,33
(quintet, J = 5,1 Hz, 2H) , 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS-FD
m/e 593 (p, 100), 592 (P - 1, 89); IR (CHC13, cm-1) 3 375
(b), 3 020, 2 970, 1 738, 1 605, 1 496, 1 455, 1 068.
Analýza pro C37H3 3θ6^
vypočteno: C 74,98 H 5,61
nalezeno: C 75,21 H 5,72
Příklad 77
2-[2-Propyl-3-[3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]fenyloctová kyselina
-116CZ 280133 B6
A. Příprava methylesteru 2-(3-hydroxy-2-propylfenoxy)fenyloctové kyseliny
1,3-Dihydroxy-2-propylbenzen (6,07 g, 39,9 mmol) se podrobuje podmínkám Ullmanovy kopulace s methyl-2-jodřenylacetátem způsobem podle příkladu 61 (A). Čištěním surového produktu silikagelovou chromatografii (systém ethylacetát/hexan) se získá 1,27 g (11 % teorie) methylesteru 2-(3-hydroxy-2-propylfenoxy)fenyloctové kyseliny ve formě žlutého oleje.
NMR (CDC13) 7,34 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (t, J =8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8 HZ, 1H), 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,63 (t, J = 6 Hz, 2H),
1,61 (hextet, J = 6 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7 Hz, 3H); MS-FD m/e 300 (p); IR (CHC13, cm“1) 3 350 (b), 3 020, 2 962, 1 736, 1 455, 1 236, 1 107, 982.
B. Příprava methylesteru 2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]fenoxy]fenyloctové kyseliny
Methylester 2-(3-hydroxy-2-propylfenoxy)fenyloctové kyseliny (750 mg, 2,51 mmol) se alkyluje 2-benzyloxy-l-(4-fluorfenyl)-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propyloxy)benzenem způsobem podle příkladu 66 (A). Čištěním surového produktu silikagelovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) se získá 750 mg (45 % teorie) methylesteru 2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(fenylmethoxy )fenoxyjpropoxy]fenoxy]fenyloctové kyseliny jako meziproduktu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) 7,53 (m, 2H), 7,25-7,40 (m, 6H) 7,19 (t, J = 8 HZ, 2H), 7,04-7,17 (m, 4H), 6,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,2 HZ, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,22 (m, 4H), 3,75 (s, 2H, 3,66 (s, 3H),
2,65 (m, 4H), 2,34 (quintet, J = 6,0 Hz, 2H), 1,54 (hextet, J = 7,4 HZ, 2H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,3 HZ, 3H); MS-FD m/e 663 (p + 1, 57), 662 (p, 100); IR (CHC13, cm“1) 2 975, 1 750, 1 602, 1 496, 1 454, 1 231, 1 116.
Analýza pro C42H43OgF vypočteno: nalezeno:
C 76,11
C 76,36
H 6,54
H 6,71
-117CZ 280133 B6
C. Příprava 2-[2-propyl-3-[3- [2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)f enoxy]propoxy j fenoxy]feny1octové ky se1iny
Methylester 2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]fenoxy]fenyloctové kyseliny (630 mg,
1,10 mmol) se podrobuje debenzylaci a hydrolýze způsobem podle příkladu 60. Čištěním surového produktu silikagelovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) se získá 320 mg (60 % teorie) 2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy] fenoxy] fenyloctové kyseliny ve formě skla.
NMR (CDC13) 7,48 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,4 Hz, IH), 7,00-7,30 (m, 6H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, IH), 6,73 (d, J =
8,1 HZ, IH), 6,57 (s, IH), 6,52 (d, J = 8,2 Hz, IH), 4,25 (m, 4H), 3,82 (s, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,38 (quintet, J = 5,9 Hz, 2H), 1,60 (hextet, J = 7,5 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H),0,95 (t, J = 7,4 HZ, 3H) ; MS-FD m/e 559 (p + 1, 65), 558 (p, 100); IR (CHC13, cm-1) 3 570, 2 966, 2 934, 2 873, 1 714, 1 582, 1 496, 1 463, 1,230, 1 116.
Analýza pro C 34H35O6F vypočteno: nalezeno:
C 73,10
C 73,24
H 6,31
H 6,41
Příklad 78
2-[2-propyl-3-(3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy ]benzoyl]benzoové kyseliny
-118CZ 280133 B6
A. Příprava 2-[3-(allyloxy)benzoyl]benzoové kyseliny
Do roztoku 3-(allyloxy)brombenzenu (15,0 g, 70,5 mmol) v tetrahydrofuranu (750 ml) se při teplotě -70 ’C přidá 1,6M n-butyllithium (44,1 ml, 70,5 mmol). Míchá se po dobu jedné hodiny a v průběhu jedné hodiny se přidá roztok ftalanhydridu (11,4 g 77,0 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml), předem ochlazeného na teplotu -70 eC. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu tří hodin. Směs se zředí nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se diethyletherem. Organická vrstva se promyje třikrát IN roztokem hydroxidu sodného a spojené vodné vrstvy se extrahují čerstvým podílem diethyletheru. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na přibližně 3 vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se třikrát čerstvým diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí jednou vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látka. Překrystalováním ze systému ether/hexan se získá 10,3 g (52 % teorie) 2-[3-(allyloxy)benzoyl]benzoové kyseliny jako meziproduktu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 109 ’C.
NMR (CDC13) 8,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8 Hz, 1H),
7,60 (t, J —8 HZ, 1H), 7,30-7,45 (m, 3H), 7,28 (d, J =8
Hz, 1H), 7,20 (d, J =8 Hz, 1H), 6,02 (m, 1H), 5,35 (d,
J = 16 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 6 Hz,
2H); MS-FD rn/e 283 (p + 1, 27), 282 (p, 100).
Analysis for C17H14O4:
Analýza pro C17H14O4
vypočteno: C 72,33 H 5,00
nalezeno: C 72,07 H 5,22
B. Příprava methylesteru 2-[3-allyloxy)benzoylJbenzoové kyseliny
Roztok 2-[3-(allyloxy)benzoyl]benzoové kyseliny (9,00 g,
31,9 mmol) v methanolu (100 ml) se nasytí plynným chlorovodíkem. Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zředí se diethyletherem. Výsledný roztok se promyje postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Získaný bledě žlutý olej stáním ztuhne, čímž se získá 9,45 g (100 % teorie) methylesteru 2-[3-(allyloxy)benzoyl]benzoové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 50 až 52 °C.
NMR (CDC13) 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 HZ, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8 HZ, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,40 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 4 HZ, 2H), 3,62 (s, 3H); MS-FD m/e 297 (p + 1, 40), 296 (p, 100); IR.
Analýza pro C18H16O4
-119CZ 280133 B6 vypočteno: C 72,46 H 5,44 nalezeno: C 72,75 H 5,58
C. Příprava methylesteru 2-[3-hydroxy-2-[3-(1-propenyl)Jbenzoyl]benzoové kyseliny a methylesteru 2-[3-hydroxy-4-[3-(1-propenyl)]benzoyl]benzoové kyseliny
Methylester 2-[3-(allyloxy)benzoyl]benzoové kyseliny 6,70 g,
20,2 mmol) se zahříváním udržuje na teplotě v okolí 175 ’C po dobu 30 hodin. Získaná směs se ochladí na teplotu místnosti a čistí se silikagelovou chromatografií (systém 95 : 5 methylenchlorid/ethylacetát), čímž se získá 3,62 g (54 % teorie) methylesteru 2-[3-hydroxy-2-[3-(1-propenyl)]benzoyl]benzoové kyseliny a 1,44 g (21 % teorie) methylesteru 2-[3-hydroxy-4-[3-(1-propenyl) ]benzoyl]benzoové kyseliny ve formě bílých pevných látek. Methylester 2-[3-hydroxy-2-[3-(1-propenyl)]benzoyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 107 až 109 °C.
NMR (CDC13) 7,91 (dd, J « 7,8, 2,2 Hz, 1H), 7,43-7,63 (m,
3H), 7,08 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,
Hz, 1H), 6,15 (m, 1H), 5,42 (bs, 1H, -OH), 5,23 (d, J =
HZ, 1H), 5,16 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 6 Hz,
2H), 3,68 (s, 3H); MS-FD m/e 297 (p + 1, 40), 296 (p, 100), 278 (45); IR.
Analýza pro ciqH16O4 vypočteno: C 72,96 H 5,44 nalezeno: C 73,26 H 5,54
Methylester 2-[hydroxy-4-[3-(1-propenyl)]benzoyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 139 až 140 *C
NMR (CDC13) 8,08 (d d, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H) , 7, 63 (t, J = 8
Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 HZ, 1H), 7,40 (d, J = 8 HZ, 1H),
7,35 (s, 1H), 7,16 (s, 2H) , 6,00 (m, 1H) , 5, 62 (bs, 1H,
-OH), 5,15 (m, 2H) , 3 ,65 (s, 3H), 3,47 (d, J = 5 Hz, 2H);
MS-FD m/e 297 (p + 1, 20) , 296 (p, 100); IR.
Analýza pro ci8Hi6°4
vypočteno: C 72,96 H 5,44
nalezeno: C 73,11 H 5,50
D. Příprava methylesteru 2-[2-[3-(1-propenyl)]-3-[3-[2-ethyl-5-(fenylmethoxy)-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]benzoyl]benzoové kyseliny
Methylester 2-[3-hydroxy-2-[3-(1-propenyl)]benzoyl]benzoové kyseliny (520 mg, 1,75 mmol) se alkyluje 2-benzyloxy-l-(4-fluorfenyl)-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propyloxy)benzenem způsobem podle příkladu 66 (A). Čištěním surového produktu překrystalováním ze systému ether/hexan se získá 750 mg (65 % teorie) methylesteru
2-[2-[3—(1-propenyl)]—3—[3—[2-ethyl-5-(fenylmethoxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]benzoyl]benzoové kyseliny jako meziproduktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 90 až 91 °C.
-120CZ 280133 B6
NMR (CDC13) 7,91 (m, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,45 (m, 1H, (7,32 (m, 5H), 7,02-7,22 (m, 5H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,04 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,99 (d, J = 11 HZ, 1H), 4,23 (m, 4H), 3,77 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,64 (q, J = 6 Hz, 2H), 2,37 (quintet, J = 6 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 8 Hz, 3H); MS-FD m/e 659 (p + 1, 44), 658 (p, 100).
Analýza pro C42H39°6F
vypočteno: C 76,58 H 5,97
nalezeno: C 76,79 H 6,09
E. Příprava 2-[2-propyl-3-[3- [2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)-
fenoxy]propoxy]benzoyI]benzoové kyseliny
Methylester 2-[2-[3-(1-propenyl)]-3-[3-[2-ethyl-5-(fenylmethoxy )-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]benzoyl]benzoové kyseliny (318 mg, 0,483 mmol) se podrobuje hydrogenaci způsobem podle příkladu 71 (C). Hydrolýzou získaného esteru způsobem podle příkladu 60 a čištěním silikagelovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) se získá 150 mg (56 % teorie) 2-[2-propyl-3-(3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]benzoyl]benzoové kyseliny ve formě skla
NMR (DMSO-dg) 10,15 (bs, 1H, -OH), 7,84 (m, 1H), 7,49 (m,
2H), 7,41 (m, 2H), 6,98-7,23 (m, 5H), 6,96 (s, 1H), 6,62 (d,
J = 7,2 HZ, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,18 (t, J = 5,3 Hz,2H),
4,06 (t, J « 5,8 Hz, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,20 (quintet, J = 5,2 Hz, 2H), 1,57 (hextet, J = 5 Hz,2H),
1,08 (t, J = 7,4 HZ, 3H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H); IR,MS
Analýza pro C34H330gF vypočteno: C 73,36 H 5,98 nalezeno: C 69,71 H 5,90
Příklad 79
2-[[2-Propyl-3-[3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxylpropoxy]fenyl]methyl]benzoová kyselina
A.Příprava methylesteru 2-[(3-hydroxy-2-propylfenyl)methyl]benzoové kyseliny
-121CZ 280133 B6
Směs methylesteru 2-[3-hydroxy-2-[3-(l-propenyl)JbenzoylJbenzoové kyseliny (3,00 g, 10,1 mmol), koncentrované kyseliny sírové (1 ml) a 5% palladia na uhlí (1,5 g) v methanolu (95 ml) se hydrogenuje za tlaku 0,4 MPA po dobu 18 hodin. Směs se zkoncentruje ve vakuu na objem přibližně 30 ml, zfiltruje se a nasytí se plynným chlorovodíkem. Získaná směs se míchá po dobu 18 hodin a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v diethyletheru a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje čerstvým podílem diethyletheru. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 2,60 g (90 % teorie) methylesteru 2-[(3-hydroxy-2-propylfenyl)methyl]benzoové kyseliny jako meziproduktu ve formě oranžového oleje.
NMR (CDC13) 7,97 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7 Hz, 1H),
7,28 (t, J = 7 HZ, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,70 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,20 (bs, 1H, -OH), 4,45 (s, 2H), 3,89 (S, 3H), 2,58 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,52 (hextet, J = 7 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H); MS-FD m/e 285 (p + 1, 23), 284 (100); IR.
B. Příprava methylesteru 2-[[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-5-fenylmethoxy—4—(4-fluorfenyl)fenoxyJpropoxy]fenylJmethylJbenzoové kyseliny
Methylester 2-[(3-hydroxy-2-propylfenyl)methylJbenzoové kyseliny (2,00 g, 4,68 mmol) se alkyluje 2-benzyloxy-l-(4-fluorfenyl)-5-ethyl-4-(3-chlor-l-propyloxy)benzenem způsobem podle příkladu 66 (A). Čištěním surového produktu překrystalováním z hexanu se získá 1,72 g (38 % teorie), methylesteru 2-[[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-5-fenylmethoxy-4-(4-fluorfeny1)fenoxy J propoxy]feny1J methyl Jbenzoové kyseliny jako meziproduktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 83 až 84 ’C.
NMR (CDC13) 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53, (m, 2H) ,
7,25-7,40 (m, 7H), 7,05-7,15 (m, 4H), 7,00 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,81 (d, J - 7 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,58 (d, J = 7 HZ, 1H), 5,02 (S, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,21 (m, 4H), 3,88 (s,
3H), 2,54-2,68 (m, 4H), 2,32 (quíntet, J = 6 Hz, 2H), 1,50 (hextet, J = 6 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 8 HZ, 3H), 0,96 (t, J = 8 HZ, 3H); MS-FD m/e 648 (p + 1, 40), 647 (p, 100); IR
(CHC13, crn1) 2 964, 1 718, 1 603, 1 497, 1 459, 1 143.
Analýza pro C42H43°5F
vypočteno: C 77,99 H 6,70
nalezeno: C 79,47 H 6,76
C. Příprava 2-[[2-propyl- 3- [3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)-
fenoxy]propoxyJ fenylJmethyl]benzoové kyseliny
Methylester 2-[[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-5-fenylmethoxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxyJpropoxyJfenylJmethylJbenzoové kyseliny (1,50 mg, 2,32 mmol) se podrobuje debenzylačním podmínkám způsobem podle příkladu 71 (C). Hydrolýzou získaného esteru způsobem podle příkladu 60 a překrystalovánim surového produktu ze systému
-122CZ 280133 B6 ether/hexan se získá 860 mg (68 % teorie) 2-[[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenyl]methyl]benzoové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 150 až 151 ’C.
NMR (CDC13) 8,11 (dd, J = 7,3, 0,8 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H),
7,30 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,95-7,25 (m, 5H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58, (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,21 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,35 (quintet, J = 6,0 Hz, 2H), 1,46 (hextet, J = 7,6 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS-FD m/e 543 (p + 1, 40), 542 (p, 100); IR (CHC13, cm1) 3 400 (b), 2 966, 1 696,
1 603, 1 496, 1 459, 1 238, 1 146, 1 111.
Analýza pro C34H35°5F
vypočteno: C 75,26 H 6,50
nalezeno: C 75,26 H 6,52
Příklad 80
2-[2-Propyl-3-[3-[2-ethy1-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy ]thiofenoxy]benzoová kyselina
A. Příprava 2-bromfenyldisulfidu
Do směsi 2-bromthiofenolu (20,0 g 106 mmol) a 2N roztoku hydroxidu sodného (100 ml) v diethyletheru (400 ml) se přidá pevný jod (13,4 g, 53,0 mmol) po částech. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, přičemž se etherová vrstva oddě-123CZ 280133 B6 lí. Vodná vrstva se extrahuje čerstvým podílem ethéru a spojí se s etherovými vrstvami, které se promyjí jednou vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 17,2 g (43 % teorie) 2-bromfenyldisulfidu jakožto meziproduktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 95 až 97 eC.
NMR (CDC13) 7,52 (m, 4H), 7,25 (t, J = 9,7 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 9,7 Hz, 2H); MS-FD m/e 380 (p + 4, 20), 379 (p + 3, 30), 378 (p + 2, 85), 376 (p, 100), 374 (p - 2, 75); IR.
Analýza pro c12H8Br2s2
vypočteno: C 38,32 H 2,14
nalezeno: C 38,61 H 2,13
B. Příprava 2-[3-(allyloxy)thiofenoxyJbrombenzenu
Do roztoku 3-(allyloxyJbrombenzenu (8,20 g, 38,7 mmol) v tetrahydrofuranu (600 ml) při teplotě -74 °C se přidá 1,6M n-butyllithium (24,2 ml, 38,7 mmol). Míchá se po dobu 30 minut a roztok se kanylou vnese do roztoku 2-bromfenyldisulfidu (16,0 g,
42,5 mmol) v tetrahydrofuranu (160 ml při teplotě -74 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí se nasyceným roztokem chloridu amonného a zfiltruje se. Vodná vrstva se extrahuje třikrát diethyletherem a spojené organické vrstvy se promyjí jednou vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá žlutý olej. Čištěním silikagelovou chromatografií se získá
9,40 g (76 % teorie) 2-(3-(allyloxy)thiofenoxy]brombenzenu jako meziproduktu ve formě světle žlutého oleje.
NMR (CDC13) 7,58 (d, J = 7,0 Hz, 1H, 7,27 (t, J = 7,0 Hz,
1H), 7,17 (t, J = 7,0 HZ, 1H), 6,85 - 7,15 (m, 5H), 6,04 (m, 1H), 5,41 (d, J = 14 HZ, 1H), 5,30 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 4 HZ, 2H]; MS-FD m/e 322 (p, 100), 320 (p, 75); IR (KBr, cm“1 3 223 (b), 1 688, 1 345, 1 161, 1 013, 678
Analýza pro C15H13OBrS vypočteno: C 56,09 H 4,08 nalezeno: C 56,31 H 4,22
C. Příprava methylesteru 2-[3-(allyloxy)thiofenoxyJbenzoové kyseliny
Do roztoku 2-[3-(allyloxy)thiofenoxyJbrombenzenu (9,00 g, 28,0 mmol) v tetrahydrofuranu (175 ml) se při teplotě -78 °C přidá po kapkách 1,6M n-butyllitium (19,2 ml, 30,8 mmol). Míchá se 15 minut, roztok se nasytí oxidem uhličitým za vzniku hustého gelu. Přidá se tetrahydrofuran (50 ml) a získaná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se zředí nasyceným roztokem chloridu amonného. Vodná vrstva se extrahuje jednou diethyletherem a spojené organické vrstvy se zkoncentrují ve vakuu. Zbytek se rozpustí v čerstvém podílu etheru a extrahuje se IN vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva se promyje čerstvým po
-124CZ 280133 B6 dílem etheru a okyselí se vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Získaná vodná vrstva se extrahuje čerstvým podílem etheru. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Surová kyselina se rozpustí v methanolu (125 ml) a získaný roztok se nasytí plynným chlorovodíkem. Míchá se 18 hodin, reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, zbytek se rozpustí v etheru a získaný roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje čerstvým podílem etheru a spojené organické vrstvy se promyjí jednou vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Čištěním silikagelovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) se získá 4,80 g (68 % teorie) methylesteru 2—[3-(allyloxy)thiofenoxy]benzoové kyseliny jako meziproduktu ve formě mdle žlutého oleje.
NMR (CDC13) 7,99 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J =
7,0 HZ, 1H), 7,25 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,0 (dd, J - 8,7, 2,8 HZ, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 HZ, 1H), 4,06 (m, 1H), 5,42 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 11,0 Hz,
1H), 4,53 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H; MS-FD m/e 301 (p + 1, 25), 300 (p, 100); IR (CHC13, cm-1) 3 025, 1 712, 1 590, 1 463, 1 437, 1 254, 1 060
Analýza pro c17h 16°3S vypočteno: C 67,98 H 5,37 nalezeno: C 67,86 H 5,29
D. Příprava methylesteru 2-[3-hydroxy-2-[3-(1-propenyl)]thiofenoxy] benzoové kyseliny a methylesteru 2-[3-hydroxy-4-[3-(1-propenyl) ]thiofenoxy]benzoové kyseliny
Methylester 2-[3-(allyloxy)thiofenoxy]benzoové kyseliny (5,4 g, 15,0 mmol) se zahříváním udržuje na teplotě těsně kolem 175 °C po dobu 29 hodin. Získaná směs se ochladí na teplotu místnosti a čistí se silikagelovou chromatografií (methylenchlorid) čímž se získá 2,22 g (41 % teorie) methylesteru 2-[3-hydroxy-2-[3-(1-propenyl)]thiofenoxy]benzoové kyseliny a 1,46 g (27 % teorie methylesteru 2-[3-hydroxy-4-[3-(1-propenyl]thiofenoxy]benzoové kyseliny ve formě bílých pevných látek.
Methylester 2-[3-hydroxy-2-[3-(1-propenyl)]thiofenoxy]benzoové kyseliny o teplotě tání 72 až 74 °C.
NMR (DMSO-dg) 9,79 (s, 1H, -OH), 7,89, (d, J = 8 Hz, 1H),
7,33 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,09-7,23 (m, 2H), 6,94 (m, 2H),
6,62 (dd, J = 7,1 HZ, 1H), 5,78 (m, 1H), 4,70-483 (m, 2H),
3,86 (s, 3H), 3,37 (d, J = 5 Hz, 2H; MS-FD m/e 301 (p + 1,
21), 300 (p, 100; IR (CHC13, cm“1) 3 595, 3 350 (b), 3 029, 3 010, 2 954, 1 711, 1 420, 1 436, 1 273, 1 146, 1 060.
Analýza pro c17h 16°3S
-125CZ 280133 B6
vypočteno: C 67,98 H 5,37
nalezeno: C 68,28 H 5,41
Methylester 2-[3-hydroxy- 4-[3-(1-propen yl)]thiofenoxy jbenzoové
kyseliny o t eplotě tání 9 6 až 97 ’C
NMR (DM SO-d6) 9,78 (s, 1H, -OH), 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,40 (t , J - 7 HZ, 1H), 7,12-7,2 5 (m, 2H), 6, 93 (s, 1H),
6,91 (d , J = 8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H ), 5,87 (m,
1H), 5, 00-5,12 (m, 2H), 3,85 (s, 3H) , 3,30 (d , J = 4 Hz,
2H; MS -FD m/e 301 (p + 1, 45), 300 (p, 100; IR (CHC13,
cm“1) 3 595, 3 300 (b), 3 029, 3 010, 2 954, 1 711, 1 436,
1 310, 1 255, 942.
Analýza pro C17H16°3S
vypočteno: C 67,98 H 5,37
nalezeno: C 68,04 H 5,47
E. Příprava methylesteru 2-(2-(3-(l-p ropeny 1) ]-3-[3 -[2-ethyl-4-
-(4-fluorfenyl)-5-( fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]thiofenoxy]benzoové kyseliny
Methylester 2-[3-hydroxy-2-[3-(l-propenyl)]thiofenoxy]benzoové kyseliny (2,00 g, 6,66 mmol) se alkyluje 2-benzyloxy-l-(4-fluorfenyl)-5-ethyl-4-(3-chlor-1-propyloxy)benzenem způsobem podle příkladu 66 (A). Čištěním surového produktu silikagelovou chromatografií (systém hexan/diethylether) se získá 2,90 g (66 % teorie) methylesteru 2-[2-[3-(l-propenyl)]-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]thiofenoxy]benzoové kyseliny jako meziproduktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 76 až 77 °C.
NMR (CDC13) 8,03 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H),
7,17-7,40 (m, 8H), 6,98-7,18 (m, 5H), 6,71 (d, J = 7,9 Hz,
1H), 6,62 (s, 1H), 5,87 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,83-4,95 (m, 2H), 4,26 (t, J =7 Hz, 2H), 4,21) (t, J =7 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,62 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,64 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,33 (quintet, J = 5,8 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H; MS-FD m/e 664 (p + 2, 40), 663 (p + 1, 70), 662 (p, 100); IR (CHC13, cm1) 3 011, 2 970, 2 940, 2 890, 1 712,
1 497, 1 452, 1 298, 1 255, 1 145, 1 060.
Analýza pro C41H39°5FS
vypočteno: C 74,30 H 5,93
nalezeno: C 74,46 H 6,13
F. Příprava methylesteru 2 -[2-propyl-3-[3-(2-ethyl-4-(4-fluor-
fenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]thiofenoxyjbenzoové kyseliny
Methylester 2—[2—[3 — (1-propenyl)]-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfeny1)-5-( fenylmethoxy)fenoxy]propoxy]thiofenoxyjbenzoové kyseliny (2,70 g, 4,07 mmol) se hydrogenuje způsobem podle příkladu 71 (C) za získání oleje (přibližně 2 g). Roztok tohoto materiálu
-126CZ 280133 B6 (1,39 g) v methylenchloridu (25 ml) se při teplotě -78 °C zpracovává 1M bortribromidem (3,61 ml, 3,61 mmol) a míchá se po dobu jedné hodiny.Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá žlutý olej. Čištěním silikagelovou chromatografií se získá 770 mg (47 % teorie) methylesteru 2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4—fluorfenyl)-5—hydroxyfenoxy]propoxy]thiofenoxy]benzoové kyseliny jako meziprodukt ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 105 až 106 °c.
NMR (CDC13) 8,02 (dd, J = 7,6 1,2 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,07-7,30 (m, 8H), 6,98 (m, 2H), 6,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
6,57 (s, 1H), 5,10 (bS, 1H, -OH), 4,24 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,83 (t, J - 7 HZ, 2H), 2,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,36 (quintet, J = 5 Hz, 2H), 1,52 (hextet, J = 6 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; MS-FD m/e 575 (p + 1, 20), 574 (p, 100); IR.
G. Příprava 2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]thiofenoxy]benzoové kyseliny
Methylester 2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxyjthiofenoxy]benzoové kyseliny (700 mg, 1,22 mmol) se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 60 za získání 689 mg (100 % teorie) 2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]thiofenoxy]benzoové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 153 až 155 ’C.
NMR (CDC13) 8,13 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,10-7,33 (6H), 6,99 (m, 2H), 6,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
6,55 (s, 1H), 4,90 (bs, 1H, -OH), 4,24 (m, 4H), 2,82 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,63 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,34 (quintet, J = 6 HZ, 2H), 1,51 (hextet, J = 7,5 HZ, 2H), 1,18 (t, J =
7,5 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS-FD m/e 561 (p + 1, 20), 560 (p, 100); IR (CHC13, cm-1) 2 967, 1 700, 1 603, 1 497, 1 451, 1 147, 1 043.
Analýza pro C33H33O5FS vypočteno: C 70,69 H 5,93 nalezeno: C 70,43 H 5,97
Příklad 81
2-[2-[3-(1-propyl)]-3-[3-[2-ethy1-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy ] propoxy ]fenylsulfinyl]benzoová kyselina
-127CZ 280133 B6
Do roztoku 2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyf enoxy]propoxyJthiofenoxy]benzoové kyseliny (450 mg, 0,803 mmol) v methylenchloridu (10 ml) o teplotě -78 °C se přidá roztok 85 % kyseliny m-chlorperoxybenzoové (138 mg) v methylenchloridu 2 ml). Po 40 minutách se směs zkoncentruje ve vakuu, čištěním zbytku silikagelovou chromatografií (systém: 95 % chloroformu a
4,5 % methanolu a 0,5 % kyseliny octové) se získá 380 mg (80 % teorie) 2-(2-(3-(1-propyl)]-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenylsulfinyl]benzoové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání vyšší než 100 ’C (za rozkladu).
NMR (CDC13) 8,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,14 (d, J » 8 Hz, 1H)
7,93 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,63 (t, J =8 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,94-7,06 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,38 (bs 1H, -OH), 4,15 (m, 4H), 3,32 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,57 (q,
J = 7,5 HZ, 2H), 2,29 (quintet, J = 6 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,5 HZ, 3H), 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (high resolution) calc 577,202 642 (MH+), found 577, 203 800; IR NMR (CHC13, cm1) 2 969, 1 708, 1 497, 1 455, 1 266,
146, 1 018.
Analýza pro C33H33O6FS vypočteno: nalezeno:
C 68,73
C 67,54
H 5,77
H 5,69
Příklad 82
Hydrát 2-(2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenylsulfony1]benzoové kyseliny
Do roztoku 2-[2-propyl-3-(3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenylsulfinyl]benzoové kyseliny (150 mg, 0,260 mmol) v methylenchloridu (3,0 ml) se při teplotě 0 ’C přidá roztok 85% kyseliny m-chlorperoxybenzoové (53 mg) v methylenchloridu (1 ml). Po jedné hodině se směs ohřeje na teplotu 4 ’C a míchá se po dobu 18 hodin. Směs se zkoncentruje ve vakuu. Čištěním surového produktu silikagelovou chromatografií (systém 90 % chloroformu, 9,5 % methanolu a 0,5 % kyseliny octové) se získá 90 mg (58 % teorie) hydrátu 2-(2-propyl-3-(3-(2-ethyl-4-(4fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenylsulfony1]benzoové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 80 až 90 ’C.
-128CZ 280133 B6
NMR (DMSO-dg ) 7,88 (m, 2H ), 7,55-7, 78 (m, 3H), 7,50 (m,
2H) , (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,95 (s, 1H) 6,51 (s, 1H), 4,19
(t, J = 4,8 HZ, 2 H), 4,05 (t, J = 5 ,8 Hz, 2H), 2,69 (m,
2H), 2,44 (q, J = 5,8 HZ, 2H), 2,19 (m, 2H), 0,90-1,10 (m,
5H) , 0,71 (t, J = 4,5 HZ, 3H); MS-FD m/e 595 (p + 2, 30) ,
594 (P + i, 40) , 593 (p, 100); IR (chci3, cm”1) 2 966,
1 730 , 1 603, 1 497 , 1,299, 1 146.
Analýza pro C33H33O7FS.H2O
vypočteno: C 64,90 H 5,78
nalezeno: C 64,89 H 5,67
Příklad 83
0,4 Hydrát dvojsodné soli 5-[3-[2-(l-karboxy)ethyl]-4-[3-[2-ethy1-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-4-pentinoové kyše
A. Příprava ethylesteru 3-(2-hydroxy-5-jodfenyl)propanoové kyseliny
4-Jodfenol (6,00 g, 27,3 mmol) se zpracovává triethylortoakrylátem způsobem podle příkladu 59 (A). Surový produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml) a zpracovává se 1N vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny (0,3 ml) při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá olej. Čištěním silikagelovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) se získá 1,64 g (19 % teorie) ethylesteru 3-(2-hydroxy-5-jodfenyl)propanoové kyseliny jako meziproduktu ve formě bezbarvého oleje.
-129CZ 280133 B6
NMR (CDC13) 7,60 (bs, 1H, -OH), 7,40 (m, 2H), 6,68 (d, J =
9,0 HZ, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 HZ, 3H).
B. Příprava ethylesteru 3-(2-((1,1-dimethylethylJdimethylsilyloxy]-5-j odřeny1]propanoové kyseliny
Směs ethylesteru 3-(2-hydroxy-5-jodfenylJpropanoové kyseliny (1,64 g, 5,13 mmol), terč.-butyldimethylsilylchloridu (772 mg,
5,13 mmol) a imidazolu (700 mg, 10,3 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se etherem a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 2,02 g (91 % teorie) ethylesteru 3-[2-[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyloxy]-5-jodfenyl]propanoové kyseliny jako meziproduktu ve formě oleje.
NMR (CDC13) 7,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5,
2,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 8,3 Hz, 2H),
1,26 (t, J = 7,1 HZ, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,24 (s, 6H); MS-FD m/e 434 (p, 100); IR (CHC13, cm1) 2 933, 1 727, 1 483, 1 258, 1 183, 1 118, 1 044, 918, 843.
C. Příprava methylesteru 5-(3-(2-(l-karboethoxy)ethyl]-4-((l,l-dimethylethy1Jdimethylsilyloxy]fenyl]-4-pentinoové kyseliny
Směs ethylesteru 3-[2-[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyloxy]-5-jodfenylJpropanoové kyseliny (1,60 g, 3,68 mmol), methylesteru
4-pentinoové kyseliny (412 mg, 3,68 mmol) jodidu měčťného (25 mg, 0,13 mmol a bis(trifenylfosfin)chloridu palladnatého (20 mg), 0,028 mmol) v diethylaminu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá tmavý olej. Čištěním silikagelovou chromatografií se získá 870 mg (58 % teorie) methylesteru 5-[3-[2-(1-karboethoxy)ethyl]-4-[(1,1,-di-methylethylJdimethylsilyloxy]fenyl]-4-pentinoové kyseliny ve formě oleje.
NMR (CDC13) 7,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,3,
2,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,72 (m, 2H),
2,50-2,68 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H),
0,24 (s, 6H); MS-FD m/e 419 (p + 1, 26), 418 (p, 100); IR
(chci3 , cm1) 3 450 (b), 3 023, 1 730, 1 603, 1 497, 1 278,
1 043 , 842.
Analýza pro C23H34°5Si
vypočteno: C 65,99 Η 8,19
nalezeno: C 66,18 H 8,01
D. Příprava methylesteru 5-[3- - L 2 —(1-karboethoxy)ethyl]-4-hydroxy-
fenyl]-4-pentinoové kyseliny
-130CZ 280133 B6
Směs methylesteru 5-[3-[2-(l-karboethoxy)ethyl]-4-[(1,1,-dimethylethyl)dimethylsilyloxy]fenyl]-4-pentinoové kyseliny (3,70 g,
8,85 mmol) a tetra-n-butylamoniumfluoridu (2,50 g, 9,58 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Směs se zředí diethyletherem a promyje se dvakrát vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá hnědý olej. Čištěním silikagelovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) se získá
1,10 g (41 % teorie), methylesteru 5-[3-(2-(l-karboethoxy)ethyl]-4-hydroxyfenyl]-4-pentinoové kyseliny jakožto meziproduktu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) 7,62 (s, 1H, -OH), 7,16 (m, 2H), 6,80 (d, J =
8,0 HZ, 1H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,85 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,55 - 2,77 (m, 6H), 1,24 (t, J = 7,0
Ht, 3H), MS-FD m/e 305 (p + 1, 18), 304 (100) IR (CHC13, cm-1) 3 325 (b), 3 028, 1 733, 1 500, 1 379, 1 233, 1 167
Analýza pro C17H20O5 vypočteno: C 67,09 H 6,62 nalezeno: C 66,83 H 6,71
E. Příprava methylesteru 5-[3-[2-(l-karboethoxy)ethyl]-4-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethoxy]fenoxy ]propoxy]fenyl]-4-pentinoové kyseliny
Methylester 5-(3-(2-(1-karboethoxy)ethyl]-4-hydroxyfenyl]-4-pentinoové kyseliny (500 mg, 0,942 mmol) se alkyluje 2-[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methoxy-l-(4-fluorfenyl)-5-ethyl-4-(3-chlor-1-propyloxy)benzenem způsobem podle příkladu 66 (A). Čištěním silikagelovou chromatografií (systém ethylacetát/hexan) se získá 320 mg (49 % teorie) methylesteru 5-(3-(2-(1-karboethoxy)ethyl]-4-(3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethoxy] fenoxy] propoxy] fenyl] -4-pentinoové kyseliny jako meziproduktu
ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) 7,47 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,10 (m, 3H) , 6,83
(s, 1H), 6,80 (d, J » 8,3 HZ, 1H), 5,15 (S, 2H) , 4,23 (m,
4H) , 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H) , 3,65 (t, J =
8,3 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,4 HZ, 2H) , 2,75 (m, 2H) ,
2,58 -2,68 (m, 6H), 2,35 (quintet , J = 5, 9 Hz, 2H) , 1,24 (t,
J = 7,1 Hz, 3H),1,20 (t, J = 7,4 HZ, 3H) , 0,00 (s, 9H);
MS-FD m/e 637 (p, 100); IR (CHC13, cm“1) 2 972, 1 731, 1 605,
498, 1 234, 1 058, 839.
Analýza pro C40H51OgSi vypočteno: C 67,96 H 7,27 nalezeno: C 68,19 H 7,28
F. Příprava 0,4 hydrátu dvojsodné soli 5-(3-(2-(1-karboxy)ethyl]-4-[3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenyl]-4-pentinoové kyseliny
-131CZ 280133 B6
Směs methylesteru 5-(3-[2-(l-karboethoxy)ethyl]-4-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethoxy]fenoxy ] propoxy] fenyl ] -4 -pentinoové kyseliny (300 mg, 0,434 mmol) a tetra-n-butylamoniumfluoridu (465 mg, 1,78 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se míchá při teplotě 40 ’C po dobu 48 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se diethyletherem a promyje se vodou. Organická vrstva se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá olej. Hydrolýzou, vytvořením soli a čištěním jako je popsáno v příkladu 59 (D) se získá 112 mg (45 % teorie) 0,4 hydrátu dvojsodné soli 5-[3-[2-(l-karboxy)ethyl]-4-[3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenyl]-4-pentinoové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 73 až 76 ’C.
NMR (DMSO—dg) 7,54 (m, 2H), 7,04-7,21 (m, 4H), 6,91(s,
IH), 6,84 (m, 2H), 4,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,05 (t,J =
3,6 Hz, 2H), 2,71 (t, J - 6,0 Hz, 2H), 2,48 (m, 4H),2,13 (m, 6H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; MS-FAB m/e 580 (p+ 1,
6), 579 (p, 23); IR (mull, cm1) 2 925, 1 565, 1 502,
464, 1 377, 1 241, 1 148, 839.
Analýza pro C31H29°7FNa2·0>4 H2° vypočteno: C 63,56 H 5,13 nalezeno: C 63,68 H 4,96
Příklad 84
1-Fenyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]hexan
A. Příprava 7-chlor-2-fenylheptannitrilu
Lithiumdiisopropylamin (0,1 mol) se připraví přidáním n-butyllithia v hexanu (0,1 mol) do diisopropylaminu (10,1 g, 0,1 mol) rozpuštěného v toluenu, ochlazeného na -78 ’C v prostředí dusíku. Do tohoto roztoku se přidá benzylkyanid (11,7 g 0,1 mol). Roztok se míchá při teplotě -78 “C po dobu 60 minut, přidá se 5-chlor-l-brompentan a roztok se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu dvou hodin. Kalný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších tří hodin. Toluenový roztok se potom promyje vodným roztokem chloridu amonného (250 ml) a toluenová vrstva se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým. Toluenový roztok se odpaří a získaný olej se destiluje s kuličkovým chladičem za
-132CZ 280133 B6 tlaku 1,333 kPa až ďo teploty pícky 120 °C k odstranění nezreagovaných podílů. Získaný 7-chlor-2-fenylheptannitril ve formě oleje (16,8 g, 76 % teorie), vykazuje podle NMR malý procentový obsah odpovídajícího bromidu, jinak je však čistý a použitelný jako takový, NMR.
B. Příprava 2-fenyl-7-(2-acetyl-5-benzyloxyfenoxy)heptannitrilu
2-Hydroxy-5-benzyloxyacetofenon (2,42 g, 0,01 mol) se rozpustí v methylethylketonu (100 ml) a přidá se 7-chlor-2-fenylheptannitril (2,21 g, 0,01 mol), jemně rozptýlený uhličitan draselný (5 g) a jodid draselný (1 g). Míchaná suspenze se vaří pod zpětným chladičem v prostředí dusíku po dobu 20 hodin. Roztok se zfiltruje a odpaří se. Získaný olej se chromatografuje na silikagelovém sloupci za eluování systémem 1:1 ether/hexan, čímž se získá 2,8 g (65,5 % teorie) 2-fenyl-7-(2-acetyl-5-benzyloxyfenoxy)heptannitrilu ve formě bezbarvého oleje, NMR.
C. Příprava 2-fenyl-7-(2-ethyl-5-benzyloxyfenoxy)heptannitrilu
2-Fenyl-7-(2-acetyl-5-benzyloxyfenoxy)heptannitril (1,4 g,
3,28 mmol) se rozpustí v chloridu uhličitém (100 ml) a přidá se kyselina trifluoroctová (10 ml) a triethylsilan (10 ml). Roztok se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. V této chvíli NMR spektrum reakční směsi vykazuje, že reakce proběhla nedokonale a přidá se další kyselina trifluoroctová (10 ml) a další triethylsilan (5 ml) a roztok se nechá stát přes noc. Roztok se potom odpaří k suchu a zbytek se chromatografuje na silikagelovém sloupci za eluování systémem ether/hexan (1 : 1). 2-Fenyl-7-(2-ethyl-5-benzyloxyfenoxy)heptannitril se získá ve formě oleje ve výtěžku 1,21 g (89 % teorie), NMR.
D. Příprava 2-fenyl-7-(2-ethyl-4-brom-5-benzyloxyfenoxy)heptannitrilu
2-Fenyl-7-(ethyl-5-benzyloxyfenoxy)heptannitril (1,23 g, mmol) se rozpustí v chloridu uhličitém (50 ml) a přidá se suspenze N-bromsukcinimidu (534 mg, 3 mmol). Roztok se potom míchá při teplotě místnosti. Po přibližně 40 minutách se z roztoku vyloučí sraženina a po jedné hodině je reakce ukončena, jak potvrzuje chromatografie v tenké vrstvě. Suspenze se zfiltruje, odpaří se a olej se chromatografuje na silikagelovém sloupci za eluování systémem ether/hexan (1 : 1), čímž se získá 1,21 g (82 % teorie) 2-fenyl-7-(2-ethyl-4-brom-5-benzyloxyfenoxy)heptannitrilu ve formě bezbarvého oleje. NMR.
E. Příprava 2-fenyl-7-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy )heptannitrilu
2-Fenyl-7-(2-ethyl-4-brom-5-benzyloxyfenoxy)heptannitril (1,21 g, 2,46 mmol) se rozpustí v benzenu (45 ml) a přidá se tetrakis(trifenylfosfin(palladium(0), (284,3 mg, 0,246 mmol) a potom roztok 4-fluorfenylborové kyseliny (516 mg, 3,69 mmol) v ethanolu (15 ml). Přidá se 2M vodný roztok uhličitanu sodného (15 ml) a získaný oranžový roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin v prostředí dusíku. Téměř černá suspenze se potom ochladí a přidá se 10% vodný roztok amoniaku (100 ml) a extrahuje se třikrát dichlormethanem. Spojené extrakty se vysu-133CZ 280133 B6 ší síranem horečnatým a odpaří se za získáni oleje, který se chromatografuje na silikagelovém sloupci za eluování systémem hexan/ether (1 : 1) k odstranění trifenylfosfinu. 2-Fenyl-7-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxy-fenoxy)heptannitril se získá ve formě oleje ve výtěžku 720 mg (57,5 % teorie), NMR.
F. Příprava 1-fenyl-1-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-ethyl-4-(4-fluor- fenyl )-5-benzyloxyfenoxy)hexanu
2-Fenyl-7-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)heptannitril (700 mg, 1,38 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (20 ml) a přidá se natriumazid (0,6 g) a triethylaminhydrochlorid (1,2 g) a suspenze se míchá a zahříváním se udržuje na teplotě 110 °c po dobu tří dnů. Suspenze se potom přidá do 1M kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a roztok se extrahuje čtyřikrát chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se promyjí vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Odpařením roztoku se získá 680 mg (72 % teorie)
1-fenyl-1-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyf enoxy ) hexanu ve formě surového oleje, který se přímo zbaví chránící skupiny.
G. Příprava 1-fenyl-1-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-ethyl-4-(4-fluorf enyl)-5-hydroxyfenoxy)hexanu
Surový 1-fenyl-1-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl) -5-benzyloxyf enoxy) hexan (150 mg, 0,27 mmol) se rozpustí v ethanolu (100 ml) a přidá se 5% palladium na uhlí (0,5 g) do roztoku pod oxidem uhličitým. Suspenze se hydrogenuje za tlaku 345 kPa po dobu tří hodin. Katalyzátor se odfiltruje a ethanol se odpaří, čímž se získá olej, který se čistí reverzní fázovou chromatografií na C18 sloupci za eluování systémem methanol/voda (9:1). 1-Fenyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)hexan je druhou eluovanou složkou, která se získá ve výtěžku 88,5 % teorie (110 mg) ve formě bezbarvého oleje po odpaření rozpouštědla, NMR, MS.
Analýza pro C27H2gN4O2
vypočteno: C 70,41 H 6,35 N 12,16
nalezeno: C 70,41 H 6,46 N 12,16
Polárnější první se eluující složkou je podle NMR 1-fenyl-
-l-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-ethyl-5-hydroxyfenoxy)hexan ve výtěžku 15 mg.
Příklad 85 l-(4-(Karboxymethoxy)fenyl)-l-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]hexan
-134CZ 280133 B6
A. Příprava 7-chlor-2-(4-methoxyfenyl)heptannitrilu
7-Chlor-2-(4-methoxyfenyl)heptannitril se připravuje v 71% výtěžku jako bledě žlutý olej z 4-methoxybenzylnitrilu a 5-chlor-1-brompentanu způsobem podle příkladu 84 (A) s tou výjimkou, že se použije tetrahydrofuranu místo toluenu pro větší rozpustnost lithiové soli, NMR.
B. Příprava 7-chlor-2-(4-hydroxyfenyl)heptannitrilu
7-Chlor-2-(4-methoxyfenyl)heptannitril (4,0 g, 16,7 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a míchaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se nadbytek bortribromidu (5 ml) do roztoku a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Roztok se potom pomalu přidá do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a směs se extrahuje třikrát dichlormethanem. Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší a odpaří se za získáni bledě žlutého oleje (3,15 g,
83,6 % teorie, kterého se bez čištění přímo použije v další reakci , NMR.
C. Příprava 7-chlor-2-(4-ethoxykarbonylmethoxy)fenylJheptannitrilu
7-Chlor-2-(4-hydroxyfenyl)heptannitril (1 g, 4,2 mmol) se rozpustí v methylethylketonu (100 ml) a přidá se čerstvé mletý uhličitan draselný (5 g) za vzniku suspenze. Přidá se nadbytek bromacetátu (1,4 g, 8,3 mmol) a míchaná suspenze se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Suspenze se vlije do vody (200 ml) a extrahuje se třikrát dichlormethanem. Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za získání oleje. Nadbytek bromesteru se potom odstraní azeotropickou destilací s toluenem za získání 1,38 g (98 % teorie) 7-chlor-2-(4-ethoxykarbonylmethoxy)fenyl)heptannitrilu ve formě bledě žlutého oleje, který je v podstatě čistý podle NMR spektra a používá se ho přímo pro další reakci, NMR.
D. Příprava 1-(4-ethoxykarbonylmethoxy)fenyl)-l-kyano-6-(2-acety1-5-benzyloxyfenoxy)hexanu
2-Hydroxy-4-benzyloxyacetofenon (1,04 g, 4,3 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (50 ml) a přidá se 7-chlor-2-(4-ethoxybonylmethoxy)fenylJheptannitril (1,4 g, 4,3 mmol). Potom se přidá
-135CZ 280133 B6 jodid draselný (1,5 g) a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Přidá se uhličitan draselný (3 g) a míchaná suspenze se zahříváním udržuje na teplotě 110 ’C po dobu 16 hodin v prostředí dusíku. Suspenze se přidá do vody (150 ml) a extrahuje se třikrát chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá hnědý olej, který se chromátografuje na silikagelovém sloupci za eluování systémem ether/hexan (1:1). Hlavní složka směsi se izoluje jako bledě žluté krystaly ve výtěžku 270 mg (14 % teorie) ze systému hexan/ether o teplotě tání 102 až 104 °C, NMR. Z matečného louhu se popřípadě izoluje dalších 180 mg olejovitých krystalů.
E. Příprava 7-jod-2-(4-ethoxykarbonylmethoxy)fenyl)heptannitrilu
7-Chlor-2-(4-ethoxykarbonylmethoxy)fenyl)heptannitril (3,34 g, 10 mmol) se rozpustí v methylethyl ketonu (100 ml). Přidá se jodid sodný (3 g), a míchaná suspenze se potom vaří pod zpětným chladičem přes noc. Roztok se ochladí, zfiltruje se a odpaří se za získání olejovité pevné látky. Tato látka se rozpustí v etheru a pevný jodid sodný se odfiltruje. 7-Jod-2-(4-ethoxykarbonylmethoxy)fenyl)heptannitrilu se získá ve formě žlutého oleje odpařením etheru ve výtěžku 4,25 g (100 % teorie). Surového jodidu se přímo používá v dalším reakčním stupni.
F. Příprava l-(4-ethoxykarbonylmethoxy)fenyl)-l-kyano-6-(2-acetyl-5-benzyloxyfenoxy)hexanu
2-Hydroxy-4-benzyloxyacetofenon (2,42 g, 10 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (50 ml) a přidá se 7-jod-2-(4-ethoxykarbonylmethoxy)fenylJheptannitrii (4,3 g, 10 mmol) a potom uhličitan draselný (10 g) a míchaná suspenze se zahříváním udržuje na teplotě 110 ’C po dobu 24 hodin. Reakční směs se zpracovává způsobem podle příkladu 85 (D), čímž se získá 4,5 g (90 % teorie l—(4— -ethoxykarbonylmethoxy)fenyl)-l-kyano-6-(2-acetyl-5-benzyloxyfeno-
xy)hexanu o NMR, MS. teplotě tání 102 až 104 ’C,
Analýza pro C32H35NO6
vypočteno: C 72,57 H 6,66 N 2,65
nalezeno: C 72,84 H 6,65 N 2,48
G. Příprava 1-(4-ethoxykarbonylmethoxy) fenyl)-l-kyano-6-(2-ethyl-
-5-benzyloxyfenoxy)hexanu
1-(4-Ethoxykarbonylmethoxy)fenyl)-l-kyano-6-(2-acetyl-5-benzyloxyfenoxy)hexan se převádí na l-(4-ethoxykarbonylmethoxy)fenyl)l-kyano-6-(2-ethyl-5-benzyloxyfenoxy)hexan způsobem podle příkladu 84 (C) v 86% výtěžku.
H. Příprava l-(4-ethoxykarbonylmethoxy)fenyl)-l-kyano-6-(2-ethyl-4-brom-5-benzyloxyfenoxy)hexanu
1-(4-Ethoxykarbonylmethoxy)fenyl)-l-kyano-6-(2-ethyl-5-benzyloxyfenoxy)hexan (900 mg, 1,8 mmol) se brómuje za použití způsobu podle příkladu 84 (D), jako rozpouštědla se však použije dichlormethanu a produkt se chromátografuje za použití systému ether/ hexan (3:1). Po chromatografii se získá 887 mg (83 % teorie)
-136CZ 280133 B6
1-(4-ethoxykarbonylmethoxy)fenyl)-l-kyano-6-(2-ethyl-4-brom-5-benzyloxyfenoxy)hexanu, NMR.
I. Příprava l-(4-ethoxykarbonylmethoxy)fenyl)-l-kyano-6-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)hexanu
1-(4-Ethoxykarbonylmethoxy)fenyl)-l-kyano-6-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)hexan se připravuje z l-(4-ethoxykarbonylmethoxy )fenyl)-l-kyano-6-(2-ethyl-4-brom-5-benzyloxyfenoxy )hexanu (800 mg, 1,34 mmol) způsobem podle příkladu 84(E) ve výtěžku 672 mg (82 %) teorie ve formě bezbarvého oleje, NMR.
J. Příprava 1-(4-ethoxykarbonylmethoxy)fenyl)-1-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-ethyl-4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)hexanu
1-(4-Ethoxykarbonylmethoxy)fenyl-l-kyano-6-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)hexan (670 mg, 1,09 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (20 ml). Přidá se triethylminhydrochlorid (1,3 g) a azid sodný (0,6 g) a míchaná suspenze se zahříváním udržuje na teplotě 117 “C po dobu 24 hodin. Přidá se další triethylminhydrochlorid (1,3 g) a azid sodný (0,6 g) a míchaná suspenze se zahříváním udržuje na teplotě 117 °C po dobu dalších 16 hodin. Reakční směs se zpracovává způsobem podle příkladu 84 (F), čímž se získá 690 mg (97 % teorie 1-(4-ethoxykarbonylmethoxy)fenyl)-1-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)hexanu jako meziproduktu ve formě oleje, NMR.
K. Příprava l-(4-ethoxykarbonylmethoxy)fenyl)-1-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)hexanu
1-(4-Ethoxykarbonylmethoxy)fenyl)-1-(lH-tetrazol-5-yl) -6-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)hexan se připravuje ze surového l-(4-ethoxykarbonylmethoxy)fenyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)hexanu (680 mg, 1,04 mmol) způsobem podle příkladu 84(G) ve výtěžku 540 mg (92 % teorie) jako meziprodukt ve formě bezbarvého oleje, který obsahuje něco solvatačního ethanolu, NMR.
L. Příprava l-(4-karboxymethoxy)fenyl)-1-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-ethy1-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)hexanu
Surový 1-(4-ethoxykarbonylmethoxy)fenyl)-1-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)hexan (50 mg) se rozpustí v ethanolu (20 ml). Přidá se 1M vodný roztok uhličitanu sodného a získaný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Hodnota pH roztoku se potom upraví na 2 1M kyselinou chlorovodíkovou a roztok se extrahuje pětkrát chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se za získání oleje, který se čistí na reverzním fázovém HPLC C18 sloupci za eluování systémem methanol/voda (85:15) a 0,1% kyselinou octovou. Odstraněním rozpouštědla se získá
9,7 mg l-(4-karboxymethoxy)fenyl)-1-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)hexanu ve formě bezbarvého oleje, MS, NMR.
-137CZ 280133 B6
Příklad 86
1-(4-Dimethylaminokarbonylmethoxy)fenyl)-1-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)hexan
1-(4-Ethoxykarbonylmethoxy)fenyl)-1-(lH-tetrazol-5-yl)-7-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)hexan (100 mg, 0,18 mmol) se rozpustí v ethanolu (25 ml) a přidá se 33 % roztok dimethylaminu v ethanolu (25 ml) a roztok se nechá stát při teplotě místnosti v utěsněné baňce po dobu 25 dní. Rozpouštědlo se potom odpaří a 1-(4-dimethylaminokarbonylmethoxy)fenyl)-1-(lH-tetrazol-5-yl) -6-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5- hydroxyfenoxy)hexan pomalu
vykrystaluje z táni je 115 až etheru ve výtěžku 36,6 mg 120 ’C, NMR, MS. (36 % teorie). Teplota
Analýza pro C31 h36n5o4
vypočteno: C 66,29 H 6,46 N 12,47
nalezeno: C 66,26 H 6,61 N 12,29
Příklad 87
3-(2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy) fenyl-E-propenoová kyselina
A. Příprava 2-(2-hydroxyfenyl)-1,3-dioxolanu
2-Hydroxybenzaldehyd (12,2 g, 0,1 mol) se rozpustí v toluenu (125 ml). Přidá se ethylenglykol (12,4 g, 0,2 mol) a potom při-138CZ 280133 B6 bližné 30 mg para-toluensulfonové kyseliny jako katalyzátoru. Získaný roztok se vaří pod zpětným chladičem za použití Dean-Starkova odlučovače. Po dvou hodinách se přidá dalších 10 ml ethylenglykolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dalších dvou hodin. Toluen se oddekantuje a červená pryskyřice se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Toluenová vrstva se potom vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za získání bledě žlutého oleje, který se překrystaluje ze systému ether/hexan, čímž se získá 2-(2-hydroxyfenyl)-l,3-dioxolan jako meziprodukt ve formě bílých krystalů o teplotě tání 68 až 69 °C ve výtěžku 10,1 g (61 % teorie), NMR.
B. Příprava 3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propylchloridu
3—(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propylchlorid (0,5 g, 1,25 mmol) se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a přidá se 10% palladium na uhlí jako katalyzátor v inertním prostředí oxidu uhličitého. Suspenze se hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 207 kPa po dobu dvou hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu, čímž se získá olej, který pomalu vykrystaluje za získání 380 mg (98 % teorie 3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propylchloridu jako meziproduktu o teplotě tání 55 až 56 ’C, NMR.
C. Příprava 3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoxyfenoxy)propylchloridu
3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propylchlorid (360 mg, 1,16 mmol) se rozpustí v dichlormethanu a přidá se acetanhydrid (85 μΐ, 1,16 mmol) a triethylamin (117 mg, 1,16 mmol) do míchaného roztoku. Po dvou hodinách se přidá další 10% ekvivalent acetanhydridu a triethylaminu a roztok se míchá po dobu dalších dvou hodin při teplotě místnosti. Dichlormethanový roztok se potom vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za získání oleje, čímž se získá 400 mg (99 % teorie) 3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoxyfenoxy)propylchloridu jako meziproduktu, NMR.
D. Příprava 3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoxyfenoxy)propyljodidu
3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoxyfenoxy)propylchlorid (400 mg, 1,14 mmol) se rozpustí v methylethylketonu (50 ml) a přidá se jodid sodný (2,5 g). Míchaná suspenze se potom vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Ochlazený roztok se zfiltruje a methylethylketon se odpaří, čímž se získá zbytek, který se rozpustí v etheru. Etherový roztok se zfiltruje a odpaří se za získání bledě žlutého oleje. NMR spektrum dokládá, že surový produkt obsahuje hlavně 3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoxyfenoxy)propyljodid spolu s menším množstvím nečistot. Pro svoji nestálou povahu se produkt používá přímo v další reakci.
E. Příprava 2-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoxyfenoxy)propoxy)fenyl)-1,3-dioxolanu
Promyje se 60% hydrid sodný v oleji hexanem a suspenduje se v suchém dimethylsulfoxidu (50 ml) za mícháni v prostředí dusíku.
Rozpustí se 2-(2-hydroxyfenyl)-l,3-dioxolan (166 mg, 1 mmol)
-139CZ 280133 B6 v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) a přidá se do dimethylsulfoxidového roztoku, čímž se získá bledě žlutý roztok. Po 20 minutách při teplotě místnosti se přidá 3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoxyfenoxy)propyljodid (442 mg, 1 mmol) jako roztok v suchém tetrahydrofuranu (10 mmol). Po dalších dvou hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vlije do fosfátového pufru o hodnotě pH 7,0 a směs se extrahuje pětkrát etherem. Spojené etherové extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za získání oleje, který se chromatografuje na silikagelovém sloupci za eluování systémem ether/hexan (1:1). 2-(2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoxyfenoxy)propoxy)fenyl)-1,3-dioxolan se izoluje ve formě oleje, který je podle NMR spektra znečištěn výchozím fenolem a vedlejším produktem, vznikajícím ztrátou acetylové skupiny a alkylací vytvářenou výchozím jodidem. Tyto nečistoty se nemohou obvyklým způsobem oddělit v tomto stavu a částečně vyčištěného materiálu se používá v dalším stupni.
F. Příprava 2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoxyfenoxy)-propoxy )benzaldehydu
2-(2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoxyfenoxy)propoxy)fenyl)-l,3-dioxolan (300 mg, 0,65 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (50) ml a přidá se 1M kyselina chlorovodíková (10 ml). Získaný bezbarvý roztok se nechá stát při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Roztok se vlije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát etherem. Spojené etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 270 mg oleje. Tento materiál obsahuje něco 2-hydroxybenzaldehydu, který se odstraní průchodem oleje krátkým silikagelovým sloupcem za eluování systémem ether/hexan (1:1). Získaný materiál stále ještě obsahuje aldehydový nadalkylační produkt, vytvořený v předešlé reakci, který se již nesnadno odstraňuje, projevuje se však v NMR spektru. Tohoto surového 2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoxyfenoxy)propoxy)benzaldehydu se potom používá v dalším reakčním stupni.
G. Příprava 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoxyfenoxy)propoxy)fenyl-E-propenoové kyseliny
2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoxyfenoxy)propoxy)benzaldehyd (210 mg, 0,5 mmol) se rozpustí v toluenu (25 ml) a přidá se pyridin (1 ml), piperidinhydrochlorid (100 mg) a kyselina malonová (1 g). Roztok se potom vaří pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Potom se přidá další podíl malonové kyseliny (0,5 g) a roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu další jedné hodiny. Ochlazený roztok se extrahuje 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se promyje třikrát etherem a spojené toluenové a etherové extrakty se promyjí jednou vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Odpařením roztoku se získá olej, který je směsí dvou sloučenin s podobnými hodnotami Rf. Tyto sloučeniny se oddělí na silikagelovém sloupci za eluování systémem 1:1 ether/hexan, obsahujícím 1,0 % kyseliny octové. 3-(2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl) -5-acetoxyfenoxy)propoxy)fenyl-E-propenoová kyselina je polárnější sloučeninou a získá se ve formě skla ve výtěžku 107 mg (46 % teorie). NMR. Méně polární sloučenina, identifikovaná jako
3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoxyfenoxy)propoxy)fenoxy)propoxy)fenyl-E-propenoová kyselina MS a NMR se získá ve výtěžku 91 mg a má formu oleje.
-140CZ 280133 B6
H. Příprava 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl-E-propenoové kyseliny
3-(2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoxyfenoxy)propoxy)fenyl-E-propenoová kyselina (90 mg, 0,2 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml). Přidá se O,1M vodný roztok uhličitanu draselného a roztok se míchá v prostředí dusíku přes noc. Chromatogram v tenké vrstvě vykazuje jednu skvrnu téže hodnoty Rf jako výchozí látka, takže se přidá další l,0M roztok uhličitanu draselného a roztok se míchá po dobu dalších čtyř hodin. Reakční směs se vlije do 1M kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a směs se extrahuje třikrát chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 63 mg 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl-E-propenoové kyseliny jako olej, který ztuhne na sklo, MS NMR.
Příklad 88
3-(2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl-2-methyl-E-propenoová kyselina
COOH
A. Příprava 3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethoxyf enoxy)propylchloridu
3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propyl)chlorid (400 mg, 1,29 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (25 ml) a roztok se ochladí na teplotu 0 “C v prostředí dusíku. Přidá se N,N-diisopropylethylamin (832,0 mg, 6,45 mmol) a potom 2-(trimethylsilyl )ethoxymethy lchlor id (645 mg, 3,87 mmol) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu jedné hodiny. Reakční směs se potom vlije do 1 M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát dichlormethanem. Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a dichlormethan se odpaří na olej. Tento olej se potom ve vysokém vakuu uchovává 48 hodin při teplotě místnosti k odstranění těkavých nečistot. Zbylým olejem je 3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethoxyfenoxy)propylchlorid ve výtěžku 490 mg (86 % teorie), NMR.
B. Příprava 3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-trimethylsilyl)ethoxymethoxyfenoxy)propylj odidu
3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(trimethylsilyl)-ethoxymethoxyf enoxy ) propyl jodid se připravuje z odpovídajícího chloridu způsobem podle příkladu 87 (D). Nestálý jodid je charakterizován
NMR a použit přímo v dalším reakčnim stupni.
-141CZ 280133 B6
C. Příprava 2-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-trimethylsilyl)ethoxymethoxyfenoxy)propoxy)fenyl)-l,3-dioxolanu
2-(2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-trimethylsilyl)ethoxymethoxyf enoxy )propoxy)fenyl)-l,3-dioxolan se obecné připravuje způsobem podle příkladu 87 (E) ve výtěžku 86 % teorie ve formě oleje po chromátografování, NMR.
D. Příprava 2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethoxyfenoxy)propoxy)benzaldehydu
2- (3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-trimethylsilyl)ethoxymethoxyf enoxy)propoxyjbenzaldehyd se připravuje z 2- (2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-trimethylsilyl)ethoxymethoxyfenoxy)propoxy)fenyl-1,3-dioxolanu obecným způsobem podle příkladu 87 (F) ve výtěžku 82 % teorie ve formě oleje, NMR.
E. Příprava 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-trimethylsilyl )ethoxymethoxyfenoxy)propoxy)fenyl)-2-methyl-E-propenoové kyseliny
3- (2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethoxyf enoxy) propoxy) fenyl )-2-methyl-E-propanoová kyselina se připravuje obecně způsobem podle příkladu 87 (G) s tou výjimkou, že použije methylmalonové kyseliny místo kyseliny malonové. Surový produkt je směsí 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(trimethylsilyl )ethoxymethoxyfenoxy)propoxy)fenyl)- 2-methyl- E-propenoové kyseliny plus 5-hydroxyanálogu vytvořeného částečnou ztrátou SEM chránící skupiny. Surový produkt se proto dokonale zbaví chránící skupiny v dalším reakčním stupni bez dalšího čištění, NMR.
F. Příprava 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)-2-methy1-E-propenoové kyseliny
Surová 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(trimethylsilyl) ethoxymethoxyf enoxy) propoxy) fenyl)- 2-methyl- E- propenoová kyselina (300 mg) obsahující něco 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl )-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)-2-methyl-E-propenoové kyseliny se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml) a přidá se monohydrát tetrabutylamoniumfluoridu (2 g) ve formě roztoku také v tetrahydrofuranu (20 ml). Získaný žlutý roztok se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se vlije do 1M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát etherem. Spojené etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se k suchu, čímž se získá olej. Tento olej se chromatografuje na silikagelovém sloupci za eluování systémem 1:1 ether/hexan obsahujícím 1 % kyseliny octové. Hlavní složkou je 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)-2-methyl-E-propenoová kyselina s menším množstvím nečistot. Olej se dále čistí na C18 reverzním fázovém HPLC sloupci za eluování systémem methanol/voda (90:10) obsahujícím 0,1 % kyseliny octové. Hlavni složka se izoluje a pomalu se nechává vykrystalovat ze systému ether/hexan za získání 110 mg 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)-2-methyl-E-propenoové kyseliny o teplotě táni 112 až 114 °C. 2D-NOE spektra potvrzují, že izolovaným izomerem je E isomer, NMR, MS.
-142CZ 280133 B6
Analýza pro C27H27O5F
vypočteno: C 71,98 H 6,04
nalezeno: C 72,06 H 6,21
Příklad 89
5-(2-(2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)ethyl-lH-tetrazol
A. Příprava 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyl)propylnitrilu
3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propylchlorid (199 mg, 0,5 mmol) se rozpustí v methylethylketonu (50 ml) a přidá se jodid sodný (0,5 g a získaná suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Přidá se 3-(2-hydroxyfenylpropylnitril (73,5 mg, 0,5 mmol) a uhličitan draselný (1 g). Získaná suspenze se vaří pod zpětným chladičem v prostředí dusíku po dobu 28 hodin. Reakční směs se potom vlije do vody (50 ml) a směs se extrahuje třikrát chloroformem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za získání oleje, který se chromatografuje na silikagelovém sloupci za eluování systémem 1:1 ether/hexan. 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-Fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyl)propylnitril se získá jako bezbarvý olej ve výtěžku 131 mg (51 % teorie), NMR:
B. Příprava 5-(2-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy )propoxy)fenyl)ethyl)-lH-tetrazolu
3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-Fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyl)propylnitril (120 mg, 0,24 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (20 ml) a přidá se azid sodný (0,6 g, 1,0 mmol) a triethylamoniumchlorid (1,37 g, 1,0 mmol) a směs se míchá a zahříváním se udržuje na teplotě 125 ’C po dobu 24 hodin v prostředí dusíku. Přidá se další 1 mmol jak azidu sodného, tak triethylamoniumchloridu. Zahřívá se po dobu dalších 24 hodin a potom se přidá další alikvot azidu a hydrochloridu a směs se zahřívá po dobu konečných šesti hodin. Reakční směs se vnese do 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 ml a směs se extrahuje třikrát chloroformem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za získání oleje, který se pomalu stává voskovitým bez definovatelné teploty tání. Stanoveno, že materiálem je dimethylformamidový solvát 5-(2-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)fenyl)ethyl)-lH-tetrazolu, NMR.
C. Příprava 5-(2-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)ethyl)-lH-tetrazolu
-143CZ 280133 B6
5-(2-(2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy) fenyl ) ethyl )-lH-tetrazolu (90 mg, 0,16 mmol) se rozpustí v ethanolu a přidá se 10% palladium na uhlí jako katalyzátor v prostředí oxidu uhličitého. Směs se potom hydrogenuje za tlaku 207 kPa při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se odpaří k suchu za získání oleje. Tento olej se čistí na reverzním fázovém HPLC C18 sloupci za eluování systémem methanol/voda (90:10) obsahujícím 0,01 % kyseliny octové. 5-(2-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-Fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)ethyl)-lH-tetrazol se izoluje ve formě oleje (41 mg, 55 % teorie) obsahujícího 0,3 ekvivalenty kyseliny octové, NMR.
Příklad 90
3-(2-(3-(2-Ethy1-4-(4-fluorfeny1)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-4-(4-karboxybutyloxy)fenylJpropionová kyselina
OCH2CH2CH2CH2COOH
Stejným způsobem jako podle příkladu 5 se debenzyluje 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloxyfenoxy)propoxy)-4-(4-karboxybutyloxy)fenyl)propionová kyselina za získání 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-4-(4-karboxy-
butyloxy)fenyl)propionová kyselina ve 20% výtěžku, NMR.
Analýza pro C31H35FO8
vypočteno: C 67,14 H 6,36
nalezeno: C 67,40 H 6,45
Příklad 91
5-[3-[4-(4-Fluorfenyl)-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-on
-144CZ 280133 B6
Jestliže se 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-hydroxyfenyl)propionát (příklad 12) hydrolyzuje za podmínek podle přípravy 26, izoluje se vedle žádaného produktu, kterým je 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-hydroxyfenyl)propionová kyselina (příklad 13), 5-(3-(4- (4-fluorfenyl)-2-ethyl-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-on v 10% výtěžku preparativní reverzní fázovou HPLC, NMR, MS.
Analýza pro ^26Η23ΕΟ5
vypočteno: C 76,55 H 5,77
nalezeno: C 76,39 H 5,92
Příklad 92 až 96
Následující sloučeniny se připraví ze svých odpovídajících ethylesterů způsobem podle přípravy 26 za použití methanolu místo ethanolu.
92.
3-(3-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl-5-hydroxyfenyloxy]propoxy)fenyl)propanoová kyselina ve výtěžku 10 % teorie o teplotě tání 113 až 115 ’C.
Analýza pro C26H27FO5 vypočteno: nalezeno:
C 71,22
C 70,95
H 6,21
H 6,42
COOH
93.
Sodná sůl 3-(3-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl-5-ydroxyfenyloxy]propoxy ] }-4-propylf enyl) propanoové kyseliny ve výtěžku 23 % teorie.
Analýza pro C2gH32FNaO5
H 6,42
H 6,83
COONa
-145CZ 280133 B6
94.
3-(4-{3-[2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl-5-hydroxyfenyloxyjpropoxy]}-3propylfenyl)propanoová kyselina ve výtěžku 69 % teorie o teplotě tání 118 až 120 °C.
Analýza pro C2gH33FO5 vypočteno: nalezeno:
C 72,48
C 72,20
H 6,92
H 7,00
COOH
95.
3-(3-{3-[2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl-5-hydroxyfenyloxy]propoxy} -2-propylfenyl)propanoová kyselina ve výtěžku 56 % teorie o teplotě tání 125 až 127 ’C.
Analýza pro C2gH33FO5 vypočteno: nalezeno:
C 72,48
C 72,67
H 6,92
H 7,05
COOH
96. Dvojsodná sůl 3-(3-{3-[2-ethyl-5-hydroxyfenyloxy)propoxy]-2-propylfenyl}propanoové kyseliny ve výtěžku 18 % teorie.
Analýza pro C29H32Na2°5 vypočteno: nalezeno:
C 68,76
C 68,00
H 6,37
H 6,46
COONa
-146CZ 280133 B6
Příklad 97
Hemihydrát dvojsodné soli 2-[3-[3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]benzoy1]benzoové kyseliny
Hemihydrát dvojsodné soli 2-[3-[3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]benzoyl]benzoové kyseliny se získá hydrolýzou 400 mg odpovídajícího methylesteru způsobem podle příkladu 60. Kyselina se může převádět na dvojsodnou sůl a čistit způsobem podle příkladu 59 (D), čímž se získá 170 mg (42 % teorie) hemihydrátu dvojsodné soli 2-[3-[3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]benzoyl]benzoové kyseliny ve formě chomáčkovité bílé pevné látky.
NMR (DMSO-d6) 11,85 (s, 1H, -OH), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
7,53 (m, 2H), 7,28-7,42 (m, 4H), 7,11 (m, 4H), 6,99 (d, J = 8,3 HZ, 1H), 6,87 (m, 2H), 3,99 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 3,9 Hz, 2H), 2,42 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS-FAB m/e 559 (p + Na, 100), 537 (p); IR (CHC13, cm“1) 3 450 (br), 3 021, 1 601, 1 370, 1 226, 1 048.
Analýza pro C31H26O6FNa2.0,5 H20
vypočteno: C 65,60 H 4,80
nalezeno: C 65,45 H 4,76
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou užitečné při ošetřování jakýchkoliv stavů, včetně klinických podmínek, které jsou charakterizovány nadměrným uvolňováním leukotrienu B4. Tyto stavy zahrnují bezprostřední typ hypercitlivostních re akcí, jako je astma. Výrazem nadměrné uvolňování leukotrienu B4 se míní množství leukotrienu dostatečné ke způsobení zvláštního stavu, souvisejícího s takovým množstvím. Množství leukotrienu, které se považuje za nadbytečné závisí na různých faktorech, včetně množství leukotrienu, potřebného k navození určitého stavu a typu v případě příslušných savců. Jak je pracovníkům v oboru jasné, úspěch ošetřování savců trpících nebo citlivých k podmínkám, charakterizovaným jako nadměrné uvolňování leukotrienu se sloučeninou obecného vzorce I se měří regresí nebo prevencí symptomů stavu. Účinnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat nebo vázat tritiovaný LTB4, pohrudnicí morčete se stanovuje následujícím způsobem.
-147CZ 280133 B6
O
Zkouška [ H] radioligandové vazby pohrudnicí morčete [3H]-LTB4 (196 až 200 Ci/mmol) se získá v organizaci New
England Nuclear (Boston, MA). Všechny jiné materiály dodá společnost Sigma (St. Louis, MO). Inkubace (555 ml) se provádí v polypropylenových minizkumavkách po dobu 45 minut při teplotě 30 *c a obsahujících 25 mg bílkoviny pohrudnice morčete (Saussy a kol., Mol. Pharmacol., 39, 72, 1991) v pufru obsahujícím 25 mM MOPS, 10 mM chloridu hořečnatého, 10 mM chloridu vápenatého, hodnota pH
6,5, přibližně 140 pM [3H]-LTB4 a přemisťovací ligand nebo pojivo (0,1 % dimethylsulfoxidu v lmM uhličitanu sodném, konečná koncentrace). Reakce vázání se ukončí přidáním 1 ml ledově chladného promývacího pufru (25 mM Tris-HCl, hodnota pH 7,5) s následnou bezprostřední vakuovou filtrací za použití Whatmanova GF/C skleněných vlákenných filtrů za použití 48 místního sběrače Brandel (Gaithersburg, MD). Filtry se promyjí třikrát 1 ml promývacího pufru. Zbytková radioaktivita se zjišťuje kapalinovým scintilačním čítačem při 50% čítači účinnosti pomocí Ready Protein Plus cocktail (Beckman, Fulleron, CA). Neměnná vazba se zjišťuje v přítomnosti 1 mM LTB4 a je obvykle menší než 10 % celkové vazby. Data se analyzují lineární regresní analýzou z log-log vynesení hodnot mezi 10 % a 90 % kontrolní vazby k vypočtení hodnot IC50 a součinitelů stoupání (pseudo-Hill součinitelů). Takto získané hodnoty IC50 se upraví pro radioligandovou koncentraci (Cheng a Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099 (1973)) k vypočtení hodnot K^. Dále uváděná data jsou průměry -log jinak známých jako pkj_ pro n pokusů.
Příklad č. pKi n
1 8,52 7
2 8,33 7
3 8,08 3
4 8,44 7
5 9,26 6
6 8,30 4
7 8,87 3
9 8,29 3
9 (cis) 8,44 3
9 (trans) 8,41 3
10 8,05 6
11 7,67 3
13 9,01 7
14 7,52 3
15 8,23 3
16 7,76 3
17 7,27 2
18 6,61 3
19 8,82 3
20 8,64 3
21 7,32 3
23 8,43 3
25 9,86 3
26 7,86 3
-148CZ 280133 B6
Příklad č.(pokračování) pKi
27 8,64 1
28 8,57 1
29 8,71 3
30 6,73 3
31 7,09 3
33 9,59 3
42 8,59 10
43 7,47 5
44 7,41 3
45 7,23 7
46 7,42 7
47 7,79 7
48 7,18 6
49 7,20 6
50 9,07 3
51 9,66 5
52 9,58 5
53 8,81 4
54 8,92 4
55 8,53 3
56 8,03 5
57 7,69 3
58 7,58 2
59 7,29 5
60 10,19 7
61 7,85 3
62 7,24 5
63 7,94 5
64 7,85 2
65 7,91 5
66 8,25 32
67 10,62 1
68 8,46 4
69 7,89 3
70 8,09 3
71 7,77 3
72 8,18 3
73 7,75 3
74 7,86 2
75 7,79 3
76 7,27 3
77 8,09 3
78 8,02 3
79 7,98 3
80 7,95 3
81 8,87 2
82 7,99 2
83 10,18 3
84 8,20 2
85 9,61 3
86 8,42 4
87 8,02 3
88 8,30 3
89 7,85 3
90 7,68 3
91 9,28 3
-149CZ 280133 B6
Příklad č.(pokračování) pKi n
8,08
6,99
7,68
8,26
7,60
7,67
Kromě toho určité sloučeniny podle vynálezu, zvláště sloučeniny podle příkladu 42, 55 a 56 se jeví in vitro jako inhibitory lidské synoviální a lidské cytosolické fosfolipázy A2 (PLA2). Proto jsou sloučeniny podle vynálezu, zvláště sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R4 skupiny jako podle příkladu 55 nebo 56 užitečné pro ošetřování stavů, jako je například arthritis, lupenka a asthma, spojených s nadměrným vytvářením různých eikonsanoidú, které se vytvářejí působením PLA2 na membráně fosfolipidů, jako jsou různé leukotrieny, prostaglandiny, lipoxiny. hydroxyeikosatetranoové kyseliny a thromboxany.
Sloučeniny nebo farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat orálně a rektálně, topicky, parenterálně například vstřikováním ve formě například tablet, kosočtverečků, podjazykových tablet, sáčků, elixírů, gelů, suspenzí, aerosolů, mastí obsahujících například hmot. 1 až 10 % účinné látky ve vhodném základě, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, vstřikovatelných roztoků a suspenzí ve fyziologicky vhodném prostředí a sterilně balených prášků adsorbovaných na nosiči pro přípravu vstřikovátelných roztoků. Výhodné jsou pro tyto účely farmaceutické prostředky v jednotkové dávkovači formě, přičemž jedna dávkovači forma s výhodou obsahuje hmotnostně přibližně 5 až přibližně 500 mg (přibližně 5 až přibližně 50 mg v případě parenterálního nebo inhalačního podávání a přibližné 25 až 500 mg v případě orálního nebo rektálního podání) sloučeniny obecného vzorce
I. Mohou se podávat denní dávky přibližně 300 mg/kg a den, s výhodou 0,5 až 20 mg/kg účinné látky, přičemž ostatně množství sloučeniny nebo sloučenin obecného vzorce I skutečně podávané stanovuje lékař se zřetelem na všechny příslušné okolnosti, jako je ošetřovaný stav, volba podávané sloučeniny a cesty podání. Proto shora uvedené dávky jsou jen příkladné a nijak nemají vynález omezovat.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu normálně obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve směsi s nosičem nebo zředěnou nosičem nebo uzavřenou nebo zapouzdřenou v poživatelném nosiči ve formě kapsle, sáčku, papíru nebo jiného obalu nebo mohou být v obalu pro jedno použití, jako jsou například ampule. Nosič nebo ředidlo mohou být pevné, polopevné nebo kapalné, přičemž má funkci nosiče, excipientu nebo prostředí pro terapeuticky účinné látky. Jako příklady ředidel a nosičů, kterých se může použít ve farmaceutických prostředcích, se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, propylenglykol, tekutý parafin, bílý měkký parafin, kaolin, sublimovaný oxid křemičitý, mikrokrystalická celulóza, křemičitan vápenatý, křemelina, polyvinylpyrrolidon, cetostearylalkohol, škrob, modifikované škroby,
-150CZ 280133 B6 klovatina akacia, fosfát vápenatý, kakaové máslo, ethoxylované estery, olej theobroma, arašidový olej, algináty, tragakanth, želatina, sirup, methylcelulóza, polyoxyethylensorbitanmonolaurát, ethyllaktát, methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, sorbitantrioleát, sorbitan seskvioleát a oleylalkohol a hnací prostředky například trichlormonofluormethan, dichlordifluormethan a dichlortetrafluorethan. V případě tablet se muže včleňovat mazadlo k předcházení nalepování a ulpívání práškovitých složek ve formě a na razníku tabletovacího stroje. Pro takové účely se může použít například stearátu hlinitého, hořečnatého nebo vápenatého, mastku nebo minerálního oleje.
Výhodnými farmaceutickými formami pdole vynálezu jsou kapsle, tablety, čípky, vstřikovátělně roztoky, krémy a masti. Obzvláště výhodnými jsou farmaceutické prostředky pro inhalační podání, jako jsou aerosoly a pro orální podání.
Jakkoliv všechny objasňované sloučeniny dokládají LTB4 inhibiční působení in vitro, zjistilo se také, že sloučenina obecného vzorce I obsahující jednu kyselou skupinu (Rg) je podstatně více orálně bioaktivní při podání savcům ve srovnání se sloučeninami majícími dvě takové kyselé skupiny. Proto jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I pro orální podání savcům, které mají jednu kyselou skupinu ve významu symbolu Rg.
Následující příklady farmaceutických prostředků mohou obsahovat jakoukoliv sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu jako účinnou látku. Následující příklady vynález jen objasňují, nijak ho však neomezují.
Formulační příklad 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
3-(2-(3-(2-Ethyl-4-(4-fluorfenyl-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-karboxyfenoxy)fenyl)propanoová kyselina škrob strearát hořečnatý
250
200
Shora uvedené složky se smísí a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství 460 mg na kapsli.
Formulační příklad 2
Tablety se připravují za použití násleudjících složek:
Množství (mg/tableta)
1-(4-Karboxymethoxy)fenyl)-1-(1H-tetrazol-5-yl)-6-(2-ethyl-4-(4-fluorfeny1)-5-hydroxyfenoxy)hexan
250
-151CZ 280133 B6
400 celulóza, mikrokrystalická oxid křemičitý, sublimovaný stearát hořečnatý
Shora uvedené složky se smísí a slisují se na formu tablet vždy o hmotnosti 665 mg.
Formulační příklad 3
Aerosolový roztok se připravuje za použití následujících složek:
Hmotnostní množství (%)
3-[4-[7-Karboxy-9-oxo-3-[3-2-ethyl-4- (4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-9H-xanthen]]propanoová kyselina0,25 ethanol30,00 hnací prostředek 11 (trichlorfluormethan)10,25 hnací prostředek 12 (dichlordifluorfluormethan)29,75 hnací prostředek 114 (dichlortetrafluorfluorethan)29,75
Účinná látka se rozpustí v ethanolu a roztok se vnese do hnacího prostředku 11, ochladí se na -30 ’C a převede se do plnicího zařízení. Požadované množství se vnese do obalu a dále se plní předsměsí hnacího prostředku 12 a 114 způsobem za chladu nebo tlakovým způsobem. Obal se potom vybaví ventilem.
Formulační příklad 4
Tablety, přičemž každá obsahuje 60 mg účinné látky, se připravují za použití následujících složek:
Množství (mg)
Sodná sůl kyseliny 2-[2-propyl-3 —[3-[2-ethyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové60,0 škrob45,0 celulóza, mikrokrystalická35,0 polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě)4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob4,5 stearát hořečnatý0,5 mastek1,0 celkem150,0
Účinná látka, čkrob a celulóza se vedou sítem No. 45 mesh
U.S. (průměr ok 355 μιη) a důkladně se promísí. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smísí se zbylým práškem, který se potom vede sítem
No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1 400 μιη) . Takto vytvořené granule se suší při teplotě 50 až 60 ’C a vedou se sítem No. 18 mesh U.S.
-152CZ 280133 B6 (průměr ok 1 000 y.m). Potom se přidá natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek, vedené předem sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 p.m) , které se po smíchání slisují na formu tablet vždy o hmotnosti 150 mg.
Formulační příklad 5
Kapsle, obsahující vždy 80 mg účinné látky, se připravují za použití následujících složek:
Množství (mg)
5-(3-(2-(1-Karboxy)ethyl-4-3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]- fenyl]-4-pentinoová kyselina 80,0 škrob 59,0 celulóza, mikrokrystalická 59,0 stearát hořečnatý 2,0 celkem 200,0
Účinná látka, škrob a celulóza se smísí a vedou se sítem No.
mesh U.S. (průměr ok 355 μη) a plní se do tvrdých želatinových kapslí vždy v množství 200 mg.
Formulační příklad 6
Čípky, obsahující vždy 1 225 mg účinné za použití následujících složek:
látky, se připravují
3-(5-(6-(4-(4-fluorfenyl)-5hydroxy-2-ethy1fenoxy)propoxy) - 2 -karboxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l(2H)-on)propanoová kyselina glyceridy nenasycených nebo nasycených mastných kyselin do mastných kyselin, minimálního množství potřebného tepla, formy o jmenovité kapacitě 2 g a nechá
Účinné látky se vedou sítem No. 250 μπι) a suspendují se v glyceridech roztavených za použití Směs se vlévá do čípkové se zchladnout.
225 mg
000 mg mesh U.S. (průměr ok předem
Formulační příklad 7 vždy 50 mg účinné látky na 5 ml dávku,
Suspenze, obsahující se připravují za použití následujících složek:
Množství
2-[2-Propyl-3-(3-[2-ethyl-4-(4-fluorf enyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenoxy]benzoová kyselina natriumkarboxymethylcelulóza cukr
50,00
50,00
1,00 mg mg g
-153CZ 280133 B6 methylparaben 0,05mg propylparaben 0,03mg ochucovací složkaq.v.
barvivoq.v.
čištěná voda do5 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 μιη) a mísí se s natriumkarboxymethylcelulózou, cukrem a podílem vody za vzniku suspenze. Parabeny, ochucovací složky a barvivo se rozpustí, zředí se trochou vody a přidá se za míchání. Potom se přidá dostatečné množství vody k vytvoření žádaného obj emu.
Průmyslová využitelnost
Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist, vhodný pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování stavů savců, podmíněných uvolňováním leukotrienů, například pro ošetřování zánětlivých a alergických stavů, se připravuje reakci derivátu fenolu, thiofenolu nebo anilinu s derivátem fluorbenzonitrilu v aprotickém rozpouštědle za přítomnosti zásady.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (2)

1. Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist obecného vzorce I (I) kde znamená
Rj alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo skupinu symbolu R2 substituovanou fenylovou skupinu,
R2 a R-j vždy na sobé nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-S(O)qskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
X atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce -C(=O) nebo
-ch2-,
-154CZ 280133 B6
Y atom kyslíku nebo skupinu vzorce -CH2~ nebo
X a Y spolu dohromady skupinu vzorce -CH=CH- nebo -C^C-,
Z alkylidenylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,
A vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce -CH=CHnebo CRaRb, kde znamená Ra a Rb vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinou symbolu R7 substituovanou fenylovou skupinu, nebo dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvářejí cykloalkylový kruh se 4 až 8 atomy uhlíku,
R4 má stejný význam jako Rg nebo znamená skupinu obecného vzorce kde znamená
R5 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rg vždy na sobě nezávisle skupinu -COOH, 5-tetrazolylovou skupinu, skupinu -C0N(Rg)2 nebo skupinu -C0NHSO2R10,
R7 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu -W-Rg, skupinu -T-G-Rg, kde Rg má shora uvedený význam, sku-155CZ 280133 B6
T atom kyslíku, nebo atom síry a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
4. Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z alkylidenovou skupinu vzorce -CH2CH2- nebo -CH2CH2CH2CH2“, A atom kyslíku, skupinu vzorce -CH2”, -CH(skupinou symbolu R7 substituovanou fenylovou) skupinu nebo skupinu vzorce -C(CH3)2, W vazbu, T atom kyslíku, nebo atom síry, R4 skupinu obecného vzorce kde znamená Rg skupinu -W-COOH a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
5. Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist podle nároku
1 obecného vzorce la (la) kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli se zásadou.
6. Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist podle nároků 1 a 5 obecného vzorce la, kterým je 2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenoxyjbenzoová kyselina a její farmaceuticky vhodné adiční soli se zásadou.
7. Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist podle nároků 1 a 5 obecného vzorce la, kterým je 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-karboxyfenoxy)fenyl)propionová kyselina a její farmaceuticky vhodné adiční soli se zásadou.
8. Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist podle nároků
1 a 5 obecného vzorce la, kterým je l-(4-karboxymethoxy)fenyl)-1-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)hexan a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli se zásadou.
9. Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist podle nároků 1 a 5 obecného vzorce la, kterým je 3-[4-[7-[2-karboxy-9-oxo-3[3 — C2-ethy1-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-9H-xan
-157CZ 280133 B6 then]]propanoová kyselina a její farmaceuticky vhodné adiční soli se zásadou.
10.Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist podle nároků 1 a 5 obecného vzorce la, kterým je 5-[3-[2-(l-karboxy)ethyl]-4-[3-[2-2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenoxy ]-4-pentinoová kyselina a její farmaceuticky vhodné adiční soli se zásadou.
11.Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist podle nároků 1 a 2 obecného vzorce la, kterým je 3-(5-(6-(4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-2-ethylfenoxy)propoxy)-2-karboxymethyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l(2H)-on)propanoová kyselina a její farmaceuticky vhodné adiční soli se zásadou.
12.Farmaceutický prostředek pro ošetřování stavů savců, podmíněných uvolňováním leukotrienů, například zánětlivých a alergických stavů, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist podle nároku 1 obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodné adiční soli se zásadou spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
13.Sloučenina pro přípravu fenylfenolleukotrlenového antagonistu podle nároků 1 až 8 obecného vzorce II <II>
kde znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo fenylovou skupinu substituovanou skupinou symbolu R2,
R2 a R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-S(O)g skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílui, trifluormethylovou skupinu nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
X atom kyslíku, atom síry, skupinu -(=0)- nebo -CH2-,
Y atom kyslíku, nebo skupinu -CH2~, nebo X-Y spolu dohromady skupinu -CH=CH- nebo -C^C-,
Z alkylidenylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,
-158CZ 280133 B6
A vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu -CH=CH- nebo CRaRb· kde znamená
Ra a Rb na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu substituovanou skupinou symbolu R7 nebo dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvářejí cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku,
R4' má stejný význam jako Rg’ nebo znamená skupinu obecného vzorce nebo kde znamená
R5 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rg' vždy na sobě nezávisle skupinu -COOH, 5-tetrazolylovou skupinu, skupinu -CON(Rg)2 nebo skupinu -CONHSO2R10,
-COOR nebo -CN,
-159CZ 280133 B6
R7 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu -W-Rg', skupinu -T-G-Rg', kde Rg má shora uvedený význam, skupinu alkyl-T-alkylidenyl-O- vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém a v alkylidenylovém podílu nebo hydroxyskupinu,
Ra atom vodíku nebo atom halogenu,
R9 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu dohromady s atomem dusíku vytváří morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu,
R10 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R13_ má stejný význam jako symbol R2 nebo znamená skupinu obecného vzorce -W-Rg’ nebo -T-G-Rg’, kde Rg’ má shora uvedený význam, w vždy vazbu nebo přímý nebo rozvětvený řetězec dvoumocného uhlovodíkového zbytku s 1 až 8 atomy uhlíku,
G vždy přímý nebo rozvětvený řetězec dvoumocného uhlovodíkového zbytku s 1 až 8 atomy uhlíku,
T vždy vazbu, skupinu -CH2, atom kyslíku, skupinu -NH-,
-NHCO-, -C(=0)- nebo -S(0)q,
K vždy skupinu -C(=o)- nebo -CH(OH)-, q vždy na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2 p 0 nebo 1 a t 0 nebo 1 za podmínky, že v případě, kdy X znamená atom kyslíku nebo atom síry, nemůže ϊ znamenat atom kyslíku, za další podmínky, že jestliže A znamená atom kyslíku nebo síry, nemůže R4' znamenat stejné skupiny jako symbol Rg' za další podmínky, že W nemůže znamenat vazbu, jestliže p znamená nulu za další podmínky, že alespoň jeden symbol Rg' musí znamenat skupinu vzorce -COOR nebo -CN.
14.Sloučenina podle nároku 13 obecného vzorce II, kde znamená Z alkylidenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, A atom kyslíku, atom siry, skupinu vzorce -CH2~, -CH(skupinou symbolu R7 substituovanou fenylovou) skupinu nebo skupinu vzorce -C(CH3)2 a ostatní symboly mají v nároku 13 uvedený význam.
15.Sloučenina podle nároku 13 obecného vzorce II, kde znamená
R4' skupinu obecného vzorce
-160CZ 280133 B6 r7
T atom kyslíku, nebo atom síry a ostatní symboly mají v nároku 13 uvedený význam.
16.Sloučenina podle nároku 13 obecného vzorce II, kde znamená Z alkylidenovou skupinu vzorce -CH2CH2- nebo -CH2CH2CH2CH2-, A atom kyslíku, skupinu vzorce -CH2-, -CH(skupinou symbolu R? substituovanou fenylovou) skupinu nebo skupinu vzorce -C(CH3)2, W vazbu, T atom kyslíku, nebo atom síry, R4’ skupinu obecného vzorce kde znamená Rg' skupinu -W-COOH a ostatní symboly mají v nároku 13 uvedený význam.
17.Sloučenina podle nároku 13 obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají v nároku 13 uvedený význam.
18.Sloučenina podle nároků 13 a 16, kterou je alkylester s 1 až
6 atomy uhlíku v alkylovém podílu kyseliny 2-[2-propyl-3-(3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenoxy]benzoo- vé.
19.Sloučenina podle nároků 13 al7, kterou je methylester kyseliny
2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy ]-propoxy]fenoxy]benzoové.
-161CZ 280133 B6
20.Sloučenina podle nároků 13 a 16, kterou je alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu kyseliny 3-(2-(3-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-karboxyfenoxy)fenyl)propionové.
21.Sloučenina podle nároků 13 a 16, kterou je alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu kyseliny l-(4-karboxymethoxy)fenyl)-1-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyf enoxy )hexanové.
22.Použití substituovaného fenylfenolleukotrienového antagonistů podle nároků 1 až 11 pro přípravu farmaceutického prostředku k ošetřování stavů savců, podmíněných uvolňováním leukotrienů.
CS923460A 1991-11-25 1992-11-23 Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ280133B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79764691A 1991-11-25 1991-11-25
US79752291A 1991-11-25 1991-11-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ346092A3 CZ346092A3 (en) 1993-11-17
CZ280133B6 true CZ280133B6 (cs) 1995-11-15

Family

ID=27121888

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923460A CZ280133B6 (cs) 1991-11-25 1992-11-23 Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ942766A CZ276694A3 (en) 1991-11-25 1992-11-23 Process for preparing diphenyl derivative

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942766A CZ276694A3 (en) 1991-11-25 1992-11-23 Process for preparing diphenyl derivative

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0544488B1 (cs)
JP (1) JP3417582B2 (cs)
KR (1) KR100266893B1 (cs)
AT (1) ATE163914T1 (cs)
AU (1) AU658023B2 (cs)
BR (1) BR9204527A (cs)
CA (1) CA2083639C (cs)
CZ (2) CZ280133B6 (cs)
DE (1) DE69224708T2 (cs)
DK (1) DK0544488T3 (cs)
ES (1) ES2116324T3 (cs)
FI (1) FI925330A7 (cs)
GR (1) GR3026749T3 (cs)
HU (2) HU222486B1 (cs)
IL (3) IL103847A (cs)
MX (1) MX9206746A (cs)
MY (1) MY141472A (cs)
NO (1) NO180044C (cs)
RU (1) RU2095340C1 (cs)
TW (1) TW232684B (cs)
YU (2) YU100992A (cs)
ZA (1) ZA929051B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
ES2079997A1 (es) * 1993-06-15 1996-01-16 Lilly Co Eli Compuestos de fenil fenol sustituidos antagonistas de leucotrieno, procedimiento para su obtencion y formulaciones farmaceuticas de los mismos.
US5543428A (en) * 1994-08-31 1996-08-06 Eli Lilly And Company Method for treating resistant tumors
US6235785B1 (en) 1994-08-31 2001-05-22 Eli Lilly And Company Methods for identifying and treating resistant tumors
AU5857296A (en) * 1995-05-17 1996-11-29 Eli Lilly And Company Use of leukotriene antagonists for alzheimer's disease
UA47505C2 (uk) * 1996-12-13 2002-07-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування плоскоклітинного раку ротової порожнини за допомогою антагоністів лейкотриєну
CZ290693B6 (cs) 1998-06-19 2002-09-11 Vúfb, A. S. Deriváty hydroxyfenylmerkaptobenzoových a hydroxyfenylmerkaptoaryloctových kyselin s antileukotrienovou aktivitou
WO2001030387A1 (fr) 1999-10-22 2001-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Produits prophylactiques ou de traitement contre l'arythmie
WO2001034197A2 (en) * 1999-11-11 2001-05-17 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
EP1263743A1 (en) * 1999-11-11 2002-12-11 Eli Lilly And Company Heterocycle substituted diphenyl leukotriene antagonists
US6797723B1 (en) 1999-11-11 2004-09-28 Eli Lilly And Company Heterocycle substituted diphenyl leukotriene antagonists
US7067535B2 (en) 2000-09-26 2006-06-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 5-Phenylbenzylamine compounds, process for their production and intermediates for their synthesis
DE10213350A1 (de) * 2002-03-26 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von LTB¶4¶Antagonisten in der Tiermedizin
US6921752B2 (en) 2002-03-26 2005-07-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of LTB4 antagonists in veterinary medicine
RU2270045C1 (ru) * 2004-06-24 2006-02-20 Федеральное государственное унитарное предприятие Государственный научный центр - Институт биофизики Федерального медико-биологического агентства (ГНЦ-ИБФ) Способ фотон-захватной терапии опухолей
US20080070958A1 (en) * 2004-09-13 2008-03-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic Agent for Keratoconjunctival Disorder
AU2009234899A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
US20110112193A1 (en) * 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
US8088936B2 (en) * 2009-03-23 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Leukotriene B4 inhibitors
JP2013520495A (ja) * 2010-02-25 2013-06-06 コルゲート・パーモリブ・カンパニー マグノロールおよびその類似体化合物の合成

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1121722A (en) * 1966-03-31 1968-07-31 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
US3755603A (en) * 1970-07-01 1973-08-28 Syntex Corp Biphenylyloxyacetic acids in pharmaceutical compositions
US3873593A (en) 1971-01-20 1975-03-25 Gen Electric Process for making aryloxy compositions
US4252817A (en) 1975-03-12 1981-02-24 Sandoz Ltd. Substituted-2,3-dihydrobenzofuran-2-ones
FI802783A7 (fi) * 1979-09-05 1981-01-01 Glaxo Group Ltd Fenolijohdoksia.
ES537023A0 (es) * 1983-10-27 1985-12-01 Merck Frosst Canada Inc Un procedimiento para la preparacion de nuevos antagonistas de los leucotrienos.

Also Published As

Publication number Publication date
NO924523D0 (no) 1992-11-24
CZ346092A3 (en) 1993-11-17
CA2083639C (en) 2000-11-21
IL116942A (en) 2000-02-29
FI925330L (fi) 1993-05-26
HU222486B1 (hu) 2003-07-28
NO180044C (no) 1997-02-05
EP0544488A3 (en) 1993-07-28
NO924523L (no) 1993-05-26
RU2095340C1 (ru) 1997-11-10
ZA929051B (en) 1994-05-23
HU9203666D0 (en) 1993-01-28
CZ280135B6 (cs) 1995-11-15
IL103847A0 (en) 1993-04-04
TW232684B (cs) 1994-10-21
EP0544488B1 (en) 1998-03-11
FI925330A0 (fi) 1992-11-24
MY141472A (en) 2010-04-30
IL103847A (en) 2000-06-01
AU2857392A (en) 1993-05-27
YU100992A (sh) 1995-10-24
CZ276694A3 (en) 1995-11-15
ES2116324T3 (es) 1998-07-16
KR100266893B1 (ko) 2000-09-15
DK0544488T3 (da) 1998-04-06
YU49008B (sh) 2003-04-30
HU211153A9 (en) 1995-10-30
IL116943A0 (en) 1996-05-14
ATE163914T1 (de) 1998-03-15
MX9206746A (es) 1993-06-01
DE69224708T2 (de) 1998-07-30
GR3026749T3 (en) 1998-07-31
CA2083639A1 (en) 1993-05-26
NO180044B (no) 1996-10-28
AU658023B2 (en) 1995-03-30
BR9204527A (pt) 1993-07-20
JP3417582B2 (ja) 2003-06-16
JPH05286852A (ja) 1993-11-02
HUT66023A (en) 1994-08-29
EP0544488A2 (en) 1993-06-02
DE69224708D1 (de) 1998-04-16
FI925330A7 (fi) 1993-05-26
KR930009973A (ko) 1993-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280133B6 (cs) Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US5462954A (en) Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
JP3895404B2 (ja) カルコン誘導体及びこれを含有する医薬
JPH09507069A (ja) アルツハイマー病の処置のためのｐｌａ▲下２▼阻害剤の使用
EA012431B1 (ru) Производные пиразола, фармацевтические композиции и их применение
WO1996036347A1 (en) Use of leukotriene antagonists for alzheimer&#39;s disease
US5352690A (en) 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists
JP2009544675A (ja) 置換されたイミダゾロン誘導体、製造方法及び使用
JPH0469153B2 (cs)
WO1999020309A1 (fr) Agonistes de l&#39;acide retinoique, agents preventifs et therapeutiques des nephrites
EP0888327B1 (en) Benzopyran derivatives having leukotriene-antagonistic action
Zamboni et al. Development of a novel series of styrylquinoline compounds as high-affinity leukotriene D4 receptor antagonists: synthetic and structure-activity studies leading to the discovery of (.+-.)-3-[[[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-(E)-ethenyl] phenyl][[3-(dimethylamino)-3-oxopropyl] thio] methyl] thio] propionic acid
WO2014169817A1 (zh) 一种含氮杂环链接的苯丙酸类化合物、其药物组合物、制备方法和用途
JP2007512327A (ja) ビタミンｄ受容体モジュレータ
CS241464B2 (cs) Způsob výroby nových benzo[cjchinolinů
WO2005100301A1 (en) 2-aryloxyethyl glycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors
US5464865A (en) 4-aryl- and 4-arylthio-5-hydroxy-2(5H)-furanones as inhibitors of phospholipase A2
NZ245222A (en) Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists.
WO2004037793A1 (ja) シクロオキシゲナーゼ及び５−リポキシゲナーゼを阻害するピラゾール−４−アルカン酸誘導体
FR2758325A1 (fr) Composes tetracycliques aromatiques de type retinoide leur procede de preparation et leur utilisation pour la fabrication de compositions pharmaceutiques et cosmetiques
CS246098B2 (cs) Způsob výroby derivátů dihydrobenzopyranu

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20061123