CZ280135B6 - Způsob přípravy derivátu difenylu - Google Patents

Způsob přípravy derivátu difenylu Download PDF

Info

Publication number
CZ280135B6
CZ280135B6 CZ942766A CZ276694A CZ280135B6 CZ 280135 B6 CZ280135 B6 CZ 280135B6 CZ 942766 A CZ942766 A CZ 942766A CZ 276694 A CZ276694 A CZ 276694A CZ 280135 B6 CZ280135 B6 CZ 280135B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
sub
alkyl
halogen
preparation
benzonitrile
Prior art date
Application number
CZ942766A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ276694A3 (en
Inventor
Stephen Richard Baker
Robert Delane Dillard
Paul Edward Floreancig
Jason Scott Sawyer
Michael Joseph Sofia
Elisabeth Andree Schmittling
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ280135B6 publication Critical patent/CZ280135B6/cs
Publication of CZ276694A3 publication Critical patent/CZ276694A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/15—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with all hydroxy groups on non-condensed rings, e.g. phenylphenol
    • C07C39/16—Bis-(hydroxyphenyl) alkanes; Tris-(hydroxyphenyl)alkanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/18—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by addition of thiols to unsaturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Příprava derivátu difenylu obecného vzorce I, kde znamená R.sub.21.n.H, C.sub.1-4.n.alkoxy, C.sub.1-4.n.alkyl, trifluormethyl, -COOR.sub.25.n. nebo halogen, R.sub.22.n. H, C.sub.1-4.n.alkyl, trifluormethyl nebo halogen, R.sub.23.n. H, C.sub.1-4.n.alkoxy, C.sub.1-4.n.alkyl,trifluormethyl, halogen, nitro,, popřípadě substituovaný fenoxy nebo fenylthio nebo pyridino, T O,S, -NR.sub.20.n.-, kde znamená R.sub.20.n. H nebo C.sub.1-3.n.alkyl a R.sub.25.n. C.sub.1-4.n.alkyl, za podmínky, že je kyanoskupina v polozer 2 nebo 4 fenylového jádra se zřetelem na místo vázání skupiny T, jakožto meziproduktu pro výrobu leukotrienových antagonistů majících substituovanou fenylfenolovou nebo substituovanou fenolickou bifenylovou strukturu, reakcí derivátu fenolu, thiofenolu nebo anilinu obecného vzorce II s derivátem fluorbenzonitrilu obecného vzorce III, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, v aprotickém rozpouštědle za přítomnosti zásady.ŕ

Description

Vynález se týká způsobu přípravy derivátu difenylu obecného vzorce I, který je meziproduktem pro přípravu substituovaného fenylfenolleukotrienového antagonistu, vhodného pro přípravu farmaceutického prostředku.
Dosavadní stav techniky
Výzkumem oboru alergických reakcí plic se zjistilo, že deriváty arachidonové kyseliny, vznikající působením lipoxygenáz, mají vztah k různým chorobným stavům. Některé z těchto metabolitů arachidonových kyselin jsou klasifikovány jakožto členy rodu kyselin eikosatetraenových, označovaných jakožto leukotrieny. Tři z těchto látek se v současné době považují za hlavní složky, které se považují za pomalu reagující látky anafylaxe (SRS-A) a byly označeny jakožto leukotrieny C4, D4 a E4 (LTC4, LTD4 a LTE4).
Jiný metabolit arachidonové kyseliny, leukotrien 84 (LTB4), je protizánétlivý lipid, který se podílí na patogenezi lupenky, arthritis, chronických nemocí plic, akutních poruch dýchání a jiných zánětlivých stavů, charakterizovaných infiltrací a aktivací polymorfonukleárních leukocytů a jiných protizánětlivých buněk. Takto aktivované polymorfonukleární leukocyty uvolňují enzymy odbourávající tkáně a reaktivní chemikálie, vyvolávající zánět. Antagonismus LTB4 by měl tedy navodit nový terapeutický přístup k ošetřování takových stavů.
Výzkum se proto zaměřil na vývoj nových chemických činidel, která by byla selektivními B4 antagonisty a kterých by se mohlo terapeuticky využívat při ošetřování zánětlivých a alergických potíží, jako jsou astma, kde se leukotrieny považují za příčinné zprostředkovače. Pro takové účinné sloučeniny je však také potřeba vyvinout meziprodukty, přičemž jednoho takového meziproduktu se vynález především týká.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy derivátu difenylu obecného vzorce I
(I)
-1CZ 280135 B6 kde znamená
R2i atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, skupinu obecného vzorce -COOR25 nebo atom halogenu,
R22 atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu
R23 atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, popřípadě susbstituovanou fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou fenylthioskupinu nebo pyrrolidinoskupinu,
T atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NR20-, kde R20 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R25 a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za podmínky, že je kyanoskupina v poloze 2 nebo 4 fenylového jádra se zřetelem na místo vázání skupiny symbolu T, spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat derivát fenolu, thiofenolu nebo anilinu obecného vzorce II
kde T, R2i a R22 mají shora uvedený význam, s derivátem fluorbenzonitrilu obecného vzorce III
(III) kde R má shora uvedený význam a kyanoskupina je vázána v poloze 2 nebo 4 fenylového jádra se zřetelem na atom fluoru, v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti silné zásady.
Jako silné zásady se s výhodou používá systému fluorid draselný/oxid hlinitý.
Za uvedených podmínek probíhá kopulační reakce často kvantitativné, a proto představuje průmyslové vysokovýtěžkový postup, přičemž se nemusí používat sloučenin mědi. Zjistilo se, že je reakce podle vynálezu omezena na fluorbenzonitrily shora uvedeného obecného vzorce III a nelze ji použít pro srovnatelné chloro-2CZ 280135 B6 vé, jodové nebo methoxyanalogy takových fluorovaných derivátů. Kromě toho jen 2-fluorbenzonitrily a 4-fluorbenzonitrily jsou použitelné pro reakci podle vynálezu. 3-Fluorbenzonitrily nereagují. Kromě toho estery kyseliny karboxylové místo sloučenin s nitrilovou funkční skupinou nejsou také pro tuto reakci použitelné, jednotlivé používané výrazy mají následující význam.
Výrazem alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se míní alifatická skupina s přímým s rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, sek.-butylová a terč.-butylová. Výrazem alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se vždy míní například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina sek.-butoxyskupina a terč.-butoxyskupina. Výrazem atom halogenu se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Výrazem popřípadě substituovaný fenol nebo thiofenol se míní fenol nebo thiofenol, který je budt nesubstituován, nebo je substituován jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu leukotrienových antagonistů zde popisovaných, přičemž R23 znamená methoxyskupinu, která může být odstraněna za získáni odpovídajícího fenolu, přičemž se fenol kopuluje na substituovaný alkylhalogenid za získání nitrilového prekursoru pro mnohé leukotrienové antagonisty zde popisované. Nitrilová funkční skupina se potom může hydrolyzovat nebo zpracovávat derivátem azidu za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny nebo derivátu tetrazolu takové řady. Takové sloučeniny se označují jako leukotrienové B4 antagonisty.
Při reakci podle vynálezu se nechávají dvě reakční činidla, sloučenina obecného vzorce II a sloučenina obecného vzorce III, reagovat v přítomnosti silné zásady. Je výhodné používat obou reagujících sloučenin v přibližně ekvimolárních množstvích, jakkoliv se také může použít jiných vzájemných poměrů. Používanou silnou zásadou může být například hydrid sodný, terč.-butoxid draselný, s výhodou však fluorid draselný nanesený na oxidu hlinitém, označovaný jinak jako systém fluorid draselný/oxid hlinitý. Výhodou tohoto činidla je, že se může účinně odstraňovat odfiltrováním po proběhnutí reakce. Zpravidla je hmotnostní množství používané zásady přibližně 1 až 2 ekvivalenty se zřetelem na reakční složku obecného vzorce II. Výhodnou zásadou je hmot. 37 až 40 % fluoridu draselného na oxidu hlinitém. Zásaditého, neutrálního nebo kyselého oxidu hlinitého se může použít při přípravě tohoto reakčního činidla, přičemž se však dává přednost zásaditému a neutrálnímu oxidu hlinitému. Toto reakční činidlo je obchodně dostupné.
Reakce se nejlépe provádí v nereaktivním aprotickém rozpouštědle. Jakkoliv se může reakce provádět při teplotě okolí, je výhodné provádět ji při zvýšené teplotě, zpravidla při teplotě přibližně 80 ’C až teplotě zpětného toku reakční směsi. Jakožto vhodná rozpouštědla se uvádějí glymy, včetně glymu, diglymu
-3CZ 280135 B6 a triglymu, nereaktivní karbitoly, například diethylkarbitol, nereaktivní cellosolve, například dimethylcellosolve, diethylcellosolve a další organická rozpouštědla o teplotě varu alespoň 70 °C jako je například benzen, dioxan, pyridin a toluen. Z nevysvětlitelných důvodů se dimethylformamid nejeví jako vhodné rozpouštědlo, výhodným rozpouštědlem je však acetonitril a reakce se provádí nejlépe přibližné při teplotě zpětného toku reakční směsi, což je zpravidla přibližně 85 až 90 “C. Obecně nemá množství rozpouštědla rozhodující význam, zpravidla se však používá přibližně 10 až přibližně 30 ml rozpouštědla na každý gram reakčního činidla obecného vzorce II.
Kromě rozpouštědla, zásady a reakčních činidel obecného vzorce II a III je výhodné používat katalyzátoru k usnadnění reakce, jakožto takové katalyzátory se uvádějí katalyzátory přenosu fáze, o kterých se obecně soudí, že převádějí nukleofil z vodné fáze do organické fáze (Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 3. vydání. John Wiley and Sons lne., 1985, str. 320 až 322). Jakožto vhodné katalyzátory přenosu fáze se uvádějí kvarterní amoniové nebo fosfoniové soli, korunové (crown) ethery a cryptandy. Výhodnými katalyzátory přenosu fáze jsou kvarterní amoniové soli, zvláště tetraalkylamoniumhalogenidy, například tetrabutylamoniumbromid a zvláště korunové ethery. Při použití jakožto zásady systému fluorid draselná/oxid hlinitý jsou nejúčinnéjšími korunové ethery, které jsou schopné přijímat draselný iont: obzvláště účinným katalyzátorem korunový ether 18-crown-6.
Množství používaného katalyzátoru nemá rozhodující význam. Jako optimální se však jeví přibližně 0,05 až 0,2 molárních ekvivalentů se zřetelem na reakční činidlo II. Zpravidla se 0,1 ekvivalentu považuje za dostačující a bez ekonomického zatížení.
Reakce se zpravidla provádí po dlouhou dobu v závislosti na reakční teplotě. Při teplotě okolí a v přítomnosti katalyzátoru může bát reakce v podstatě ukončena za několik dní. Pokud se katalyzátoru nepoužije, trvá reakce alespoň týden k dosažení v podstatě úplného proběhnutí, zvláště při teplotě místnosti. Avšak jakožto výhodné podmínky se uvádí použití katalyzátoru při zvýšené teplotě například při teplotě 90 ’C, kdy reakce proběhne v podstatě dokonale za 24 hodiny.
Reakční směs se po proběhnutí reakce zpracovává v závislosti na zvolených podmínkách. Pokud se použilo nerozpustné zásady, jako například systému fluorid draselný/oxid hlinitý, reakční směs se zpravidla zfiltruje za horka a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se potom může vyjmout do organického rozpouštědla, ve kterém je výsledný produkt rozpustný, zpravidla do ethylacetátu nebo dimethylenchloridu. Pokud se použije katalyzátoru, promývá se zpravidla organický roztok bud vodou k odstranění katalyzátoru, nebo v případě použití korunového etheru se může použít roztoku chloridu draselného k lepšímu odstranění korunového etheru. Získaný produkt se může čistit popřípadě jakýmkoliv obvyklým způsobem v oboru známým, jako je například destilace, vakuová destilace, chromatografie a krystalizace.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jakožto meziprodukty a jakákoliv jiná nutná reakční činidla, potřebná pro provedení reakce podle vynálezu, jsou buď obchodně dostupná a známá z lite-4CZ 280135 B6 ratury, nebo se mohou připravit o sobě známými způsoby. Připomíná se také, že jsou možné různé intrakonverze různých sloučenin a meziproduktů podle vynálezu.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující praktické příklady provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 2-(3-methoxyfenoxy)benzonitrilu
Směs 0,975 g 2-fluorbenzonitrilu, 1,00 g 3-methoxyfenolu, 0,259 g tetrabutylamoniumbromidu, 2,6 g systému fluorid draselný/ oxid hlinitý a 20 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě 90 C po dobu 24 hodin. Reakční směs se zfiltruje a promyje se methylenchloridem. Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Organický roztok se zfiltruje přes FlorisilR a potom se podrobuje bleskové chromatografií za eluování gradientem hexan, 1 % ethylacetátu v hexanu a 2 % ethylacetátu v hexanu. 2-(3-Methoxyfenoxy)benzonitril se získá v 55% výtěžku.
Přiklad 2
Příprava 4-(3-methoxyfenoxy)benzonitrilu
Způsobem podle příkladu 1 se směs 5,00 g 3-methoxyfenolu,
5,12 g 4-fluorbenzonitrilu, 1,33 g tetrabutylamoniumbromidu, 13 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý a 50 ml acetonitrilu zahříváním udržuje na teplotě 90 až 95 ’C přes noc. Organická fáze se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme do tetrahydrofuranu. Přidají se 3 ml 5N hydroxidu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se podrobuje bleskové chromatografií za eluování gradientem hexan, 3 % ethylacetátu v hexanu a 4 % ethylacetátu v hexanu, 4-(3-Methoxyfenoxy)benzonitrilu se získá v 53,8% výtěžku.
Příklad 3
Příprava 2-(3-methoxyfenoxy)benzonitrilu
Opakuje se způsobem podle příkladu 1 za použití směsi
5,12 g fenolu, 5,00 g benzonitrilu, 5,0 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý 1,33 g tetrabutylamoniumbromidu, a 25 ml acetonitrilu. Reakce se nechává probíhat po dobu dvou a půl dnu. Reakční směs se zfiltruje a filtr se důkladně promyje methanolem. Organická fáze se zkoncentruje ve vakuu. Bleskovou chromatografií se získá 10 g surového produktu, který poskytuje 8,82 g (94,9 % teorie) 2-(3-methoxyfenoxy)benzonitrilu ve formě žlutého oleje, který vykrystaluje stáním na produkt o teplotě tání 54 až 55 ’C.
-5CZ 280135 B6
Příklad 4
Příprava 2-(3-methoxyfenoxy)benzonitrilu
Opakuje se způsob podle příkladu 3, nepoužije se však tetrabutylamoniumbromidu. Hodnocením NMR spekter surového produktu zjištěno,že surová směs obsahuje 2-(3-methoxyfenoxy))-benzonitril v poměru 2:1 k výchozímu fenolu.
Příklad 5
Příprava 2-(3-methoxyfenoxy)benzonitrilu
Způsobem podle příkladu 1 se směs 0,15 g benzonitrilu, 0,15 g fenolu, 0 15 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 0,4 g tetrabutylamoniumbromidu a 4 ml acetonitrilu zahřívá přes noc. Analýza reakční směsi NMR ukazuje, že reakce proběhla dokonale.
Příklad 6
Příprava 2-fenoxybenzonitrilu
Směs 3,00 g fenolu, 3,86 g 2-fluorbenzonitrilu, 3 86 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 1,0 g tetrabutylamoniumbromidu, a 25 ml acetonitrilu zahříváním udržuje na teplotě 90 'C po dobu 7 dní. Zpracováním reakční směsi bleskovou chromatografií za použití 2 % ethylacetátu v hexanu se získá 5,87 g (94,3 % teorie)
2-fenoxybenzonitrilu.
Příklad 7
Příprava 4-fenoxybenzonitrilu
Opakuje se postup podle příkladu 6 za použití 4-fluorbenzonitrilu a zahřívání po dobu 9 dní. Zpracováním reakční směsi bleskovou chromatografií za použití 1 % ethylacetátu v hexanu a 3 % ethylacetátu v hexanu se získá 5,6 g (90,0 % teorie)
4-fenoxybenzonitrilu.
Příklad 8
Příprava 2-(4-bromfenoxy)benzonitrilu
Směs 3,22 4-bromfenolu, 2,25 g 2-fluorbenzonitrilu, 2,25 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 0,6 g tetrabutylamoniumbromidu, a 25 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 8 dnů. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Bleskovou chromatografií za eluování gradientem 1 až 3 % ethylacetátu v hexanu se získá 4,8 g (94,1 % teorie) 2-(4-bromfenoxy)benzonitrilu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 66 až 68 ’C.
-6CZ 280135 B6
Příklad 9
Příprava 2-(3-methoxy-2-propylfenoxy)benzonitrilu
Směs 0,9 g 3-methoxy-2-propylfenolu, 0,266 g 2-fluorbenzonitrilu, 0,9 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 0,174 g tetrabutylamoniumbromidu, a 10 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě 90 ’C po dobu dvou dnů. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Bleskovou chromatografii za eluování gradientem 10 až 15 % methylenchloridu v hexanu se získá v 67% výtěžku
2-(3-methoxy-2-propylfenoxy)benzonitrilu.
Příklad 10
Příprava 2-(3-methoxyfenoxy)benzonitrilu
Směs 2,50 g 3-methoxyfenolu, 2 45 g 2-fluorbenzonitrilu, 0,5 g 18-crown-6, 2,5 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý a 35 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu tří dnů. Reakční směs se zfiltruje, promyje se nasyceným roztokem chloridu draselného, extrahuje se ethylacetátem a zpracuje se , čímž se získá 4,47 g (98,6 % teorie) 2-(3-methoxyfenoxy )benzonitrilu.
Příklad 11
Příprava 4-(3-methoxyfenoxy)benzonitrilu
Opakuje se způsob podle příkladu 10, použije se však 4-fluorbenzonitrilu , čímž se získá 4,9 g (99,1 % teorie) 4-(3-methoxyfenoxy)benzonitrilu.
Příklad 12
Příprava 2-(3-methoxyfenoxy)-6-methoxybenzonitrilu
Směs 2,50 g 3-methoxyfenolu, 3,00 g 2-fluor-6-methoxy-benzonitrilu, 2,5 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 0,65 g tetrabutylamoniumbromidu a 35 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu tří dnů. Reakční směs se zfiltruje, promyje se vodou a extrahuje se etherem, čímž se získá 4,10 (99,2 % teorie) 2-(3-methoxyfenoxy)-6-methoxybenzonitrilu. Krystalizací ze systému hexan/ethylacetát se získá produkt o teplotě tání 94 až 95 ’C.
Příklad 13
Příprava 2-(3-methoxyfenoxy)-6-methoxybenzonitrilu
Opakuje se způsob podle příkladu 12 za použiti 2,0 g
3-methoxyfenolu, 2,43 g 2-fluor-6-methoxybenzonitrilu, 2,0 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 0,40 g 18-crown-6 a 25 ml acetonitrilu. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 90 C po dobu jeden a půl dne. Reakční směs se zfiltruje, promyje se vodou
-7CZ 280135 B6 a nasyceným roztokem tátem, čímž se získá -methoxybenzonitrilu chloridu draselného a extrahuje se ethylace-
4,90 (99,5 teorie) 2-(3-methoxyfenoxy)-6o teplotě tání 93 až 95 ’C.
Příklad 14
Příprava 2-(3-methoxyfenoxy)-4-nitrobenzonitrilu
Směs 2,14 g 2-fluor-4-nitrobenzonitrilu, 1,6 g 3-methoxyfenolu, 1,6 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 0,34 g 18-crown-6 a 35 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě 90 ’C přes noc. Reakční směs se zfiltruje, promyje se nasyceným roztokem chloridu draselného a extrahuje se ethylacetátem, čímž se získá 3,36 g (96,5 % teorie) 2-(3-methoxyfenoxy)-4-nitrobenzonitrilu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 90 až 92 °C.
Příklad 15
Příprava 2-(3-methoxyfenoxy)-6-(4-methylfenylthio)benzonitrilu
Směs 2,35 g 2-fluor-6-(4-methylfenylthio)benzonitrilu,
1,20 g 3-methoxyfenolu, 1,20 g systém fluorid draselný/oxid hlinitý, 0,255 g 18-crown-6 a 30 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě 90 ’C přes noc. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem , čímž se získá 3,32 g (98,9 % teorie) 2-(3-methoxyfenoxy)-6-(4-methylfenylthio)bezonitrilu. Překrystalováním ze systému hexan/ethylacetát se získají světle hnědo žluté krystaly o teplotě tání 107 až 109 °C.
Příklad 16
Příprava N-methyl-N-fenyl-2-kyano-5-nitroanilinu
Směs 0,8 g N-methylanilinu, 1,24 g 2-fluor-4-nitrobenzonitrilu, 0,8 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 0,197 g 18-crown-6 a 15 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C přes noc. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 1,85 g N-methyl-N-fenyl-2-kyano-5-nitroanilinu. Překrystalováním ze systému hexan/ethylacetát se získá 1,35 g (71,4 % teorie) jasné oranžových krystalů o teplotě tání 98 až 99 C.
Příklad 17
Příprava 2-(3-methoxyfenoxy)-3-chlorbenzonitrilu
Směs 1,2 g 3-methoxyfenolu, 1,5 g 2-fluor-3-chlorbenzonitrilu, 1,2 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 0,255 g 18-crown-6 a 20 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C přes noc. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 2,47 g (98,4 % teorie) 2-(3-methoxyfenoxy)-3-chlorbenzonitrilu ve formě hnědého oleje.
-8CZ 280135 B6
Příklad 18
Příprava N-fenyl-2-kyanoanilinu
Směs 2,05 g anilinu, 2,67 g 2-fluorbenzonitrilu, 2,05 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 0,581 g 18-crown-6 a 40 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu čtyř dnů. Jakkoliv se získá 4,03 g surového produktu, získá se překrystalováním ze systému hexan/ethylacetát jen 0,30 g N-fenyl-2-kyanoanilinu a zbytkem je výchozí materiál.
Reakce se opakuje za použití 2,31 g anilinu, 2,99 g fluorbenzonitrilu, 2,31 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 0,650 g 18-crown-6 a 40 ml acetonitrilu. Zahříváním se udržuje teplota 90 “C po dobu pěti dnů. Neizoluje se žádný produkt.
Příklad 19
Příprava 2-(3-methoxyfenylthio)benzonitrilu
Směs 2,31 g 3-methoxythiofenolu, 2,00 g 2-fluorbenzonitrilu,
4,62 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 0,434 g 18-crown-6 a 40 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě 90 ’C přes noc. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 3,96 g (99,7 % teorie) 2-(3-methoxyfenylthio)benzonitrilu ve formě žluté pevné voskovíté látky. Překrystalováním ze systému hexan/ethylacetát se získají světle žluté krystaly o teplotě tání 77 až 78 °C.
Příklad 20
Příprava 2-(3-methoxy-2-propylfenoxy)benzonitrilu
Směs 1,00 g 3-methoxy-2-propylfenolu, 0,728 g 2-fluorbenzonitrilu, 1,00 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 0,16 g 18-crown-6 a 25 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu tří dnů. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 1,58 g (98,7 % teorie) 2-(3-methoxy-2-propylfenoxy)benzonitrilu.
Příklad 21
Příprava 2-(3-methoxyfenylthio)-6-(4-methylfenylthio)benzonitrilu
Směs 2,50 g 3-methoxythiofenolu, 2,60 g 2-fluor-6-(4-methylfenylthio)benzonitrilu, 1,5 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 0,283 g 18-crown-6 a 35 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě 90 ’C přes noc. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 3,80 g (97,7 % teorie)
2-(3-methoxyfenylthio)-6-(4-methylfenylthio)benzonitrilu ve formě hnědého prášku o teplotě táni 112 až 114 ’C.
-9CZ 280135 B6
Příklad 22
Příprava 2-(3-methoxyfenoxy)-6-(l-pyrrolidino)benzonitrilu
Směs 1,00 g 3-methoxyfenolu, 1,50 g 2-fluor-6-(1-pyrrolidino)benzonitrilu, 1,00 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 0,129 g 18-crown-6 a 25 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 2,29 g (98,2 % teorie) o teplotě tání 115 až 116 ’C.
Příklad 23
Příprava N-methyl-N-fenyl-2-kyanoanilinu
Směs 2,0 g N-methylanilinu, 2,26 g 2-fluorbenzonitrilu, 2,0 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 0,491 g 18-crown-6 a 40 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu dvou dnů. Neizoluje se žádný produkt.
Příklad 24
Příprava 4-(4-methoxyfenylthio)benzonitrilu
Směs 1,50 g 3-methoxythiofenolu, 1,295 g 4-fluorbenzonitrilu,
1,5 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 0,28 g 18-crown-6 a 35 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C přes noc. Reakční směs se zfiltruje, promyje se chloridem draselným a extrahuje se etherem, čímž se získá 2,45 g (95,0 % teorie) 4-(4-methoxyfenylthio)benzonitrilu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 86 až 87 C.
Příklad 25
Příprava 4-(3-methoxyfenoxy)benzonitrilu
Směs 1,5 g 3-methoxyfenolu, 1,46 g 4-fluorbenzonitrilu,
1,5 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 0,319 g 18-crown-6 a 25 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu čtyř dnů, čímž se získá 2,69 g (98,9 % teorie) 4-(3-methoxyfenoxy)benzonitrilu.
Příklad 26
Příprava 2-(3-methoxy-2-propylfenoxy)benzonitrilu
Směs 12,23 g 3-methoxy-2-propylfenolu, 8,91 g 2-fluorbenzonitrilu, 12,23 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 1,94 g 18-crown-6 a 150 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě 90 C po dobu dvou dnů. Reakční směs se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu draselného a extrahuje se etherem a odpařením se získá surový produkt. 20 g surového produktu se čistí chromatograf ií za eluování systémem 2 až 15 % ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 14 g (71,2 % teorie) 2-(3-methoxy-2-propylfenoxy)benzonitrilu.
-10CZ 280135 B6
Příklad 27
Jestliže se 3,0 g N-methylanilinu, 3,40 g 2-fluorbenzonitrilu, 3,0 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 0,9 g tetrabutylamoniumbromidu a 35 ml acetonitrilu zahříváním udržuje na teplotě 90 ’C po dobu pěti dnů, získá se pouze výchozí materiál.
Příklad 28
Jestliže se opakuje postup podle příkladu 1, acetonitril se však nahradí dimethylformamidem, získá se pouze výchozí materiál.
Příklad 29
Příprava methyl-4-(2-kyanofenoxy)benzoátu
Směs 2,00 g methyl-4-hydroxybenzoátu, 1,59 g 2-fluorbenzonitrilu, 2,00 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 0,347 g 18-crown-6 a 40 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu osmi dnů. Reakční směs se zfiltruje a filtr se promyje důkladně methanolem. Filtrát se promyje postupně roztokem chloridu draselného, IN hydroxidem sodného a extrahuje se diethyletherem. Ether se odpaří ve vakuu. Zbylých 3,4 g se čistí bleskovou chromatografii za eluování systémem 2 až 3,5 % ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 83 % teorie methyl-4-(2-kyanofenoxy)benzoátu.
Příklad 30
Provádí se reakce podle příkladu 29 za použití 2,50 g fenolu, 2,50 g systému fluorid draselný/oxid hlinitý, 1,99 g nitrilu, 0,515 g tetrabutylamoniumbromidu a 40 ml acetonitrilu. Zahříváním se směs udržuje na teplotě 90 °C po dobu sedmi dnů. Získá se pouze výchozí materiál.
Průmyslová využitelnost
Příprava derivátu difenylu jakožto meziproduktu pro výrobu leukotrienových antagonistů majících substituovanou fenylfenolovou nebo substituovanou fenolickou bifenylovou strukturu, reakcí derivátu fenolu, thiofenolu nebo anilinu s derivátem fluorbenzonitrilu v aprotickém rozpouštědle za přítomnosti zásady.

Claims (2)

1. Způsob přípravy derivátu difenylu obecného vzorce I (I) kde znamená
R21 atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, skupinu obecného vzorce -COOR25 nebo atom halogenu,
R22 atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu
R23 atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormetylovou skupinu, fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená fenylthioskupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená pyrrolidinoskupinu,
T atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NR2q-, kde R20 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R25 a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za podmínky, že je kyanoskupina v poloze 2 nebo 4 fenylového jádra se zřetelem na místo vázání skupiny symbolu T, vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát fenolu, thiofenolu nebo anilinu obecného vzorce II (II) kde T, R21 a R22 mají shora uvedený význam, s derivátem fluorbenzonitrilu obecného vzorce III
-12CZ 280135 B6 (III) kde R má shora uvedený význam a kyanoskupina je vázána v poloze 2 nebo 4 fenylového jádra se zřetelem na atom fluoru, v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti silné zásady.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako silné zásady používá systému fluorid draselný/oxid hlinitý.
CZ942766A 1991-11-25 1992-11-23 Process for preparing diphenyl derivative CZ276694A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79764691A 1991-11-25 1991-11-25
US79752291A 1991-11-25 1991-11-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ280135B6 true CZ280135B6 (cs) 1995-11-15
CZ276694A3 CZ276694A3 (en) 1995-11-15

Family

ID=27121888

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923460A CZ280133B6 (cs) 1991-11-25 1992-11-23 Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ942766A CZ276694A3 (en) 1991-11-25 1992-11-23 Process for preparing diphenyl derivative

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923460A CZ280133B6 (cs) 1991-11-25 1992-11-23 Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0544488B1 (cs)
JP (1) JP3417582B2 (cs)
KR (1) KR100266893B1 (cs)
AT (1) ATE163914T1 (cs)
AU (1) AU658023B2 (cs)
BR (1) BR9204527A (cs)
CA (1) CA2083639C (cs)
CZ (2) CZ280133B6 (cs)
DE (1) DE69224708T2 (cs)
DK (1) DK0544488T3 (cs)
ES (1) ES2116324T3 (cs)
FI (1) FI925330A7 (cs)
GR (1) GR3026749T3 (cs)
HU (2) HU222486B1 (cs)
IL (3) IL103847A (cs)
MX (1) MX9206746A (cs)
MY (1) MY141472A (cs)
NO (1) NO180044C (cs)
RU (1) RU2095340C1 (cs)
TW (1) TW232684B (cs)
YU (2) YU100992A (cs)
ZA (1) ZA929051B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
ES2079997A1 (es) * 1993-06-15 1996-01-16 Lilly Co Eli Compuestos de fenil fenol sustituidos antagonistas de leucotrieno, procedimiento para su obtencion y formulaciones farmaceuticas de los mismos.
US5543428A (en) * 1994-08-31 1996-08-06 Eli Lilly And Company Method for treating resistant tumors
US6235785B1 (en) 1994-08-31 2001-05-22 Eli Lilly And Company Methods for identifying and treating resistant tumors
AU5857296A (en) * 1995-05-17 1996-11-29 Eli Lilly And Company Use of leukotriene antagonists for alzheimer's disease
UA47505C2 (uk) * 1996-12-13 2002-07-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування плоскоклітинного раку ротової порожнини за допомогою антагоністів лейкотриєну
CZ290693B6 (cs) 1998-06-19 2002-09-11 Vúfb, A. S. Deriváty hydroxyfenylmerkaptobenzoových a hydroxyfenylmerkaptoaryloctových kyselin s antileukotrienovou aktivitou
WO2001030387A1 (fr) 1999-10-22 2001-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Produits prophylactiques ou de traitement contre l'arythmie
WO2001034197A2 (en) * 1999-11-11 2001-05-17 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
EP1263743A1 (en) * 1999-11-11 2002-12-11 Eli Lilly And Company Heterocycle substituted diphenyl leukotriene antagonists
US6797723B1 (en) 1999-11-11 2004-09-28 Eli Lilly And Company Heterocycle substituted diphenyl leukotriene antagonists
US7067535B2 (en) 2000-09-26 2006-06-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 5-Phenylbenzylamine compounds, process for their production and intermediates for their synthesis
DE10213350A1 (de) * 2002-03-26 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von LTB¶4¶Antagonisten in der Tiermedizin
US6921752B2 (en) 2002-03-26 2005-07-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of LTB4 antagonists in veterinary medicine
RU2270045C1 (ru) * 2004-06-24 2006-02-20 Федеральное государственное унитарное предприятие Государственный научный центр - Институт биофизики Федерального медико-биологического агентства (ГНЦ-ИБФ) Способ фотон-захватной терапии опухолей
US20080070958A1 (en) * 2004-09-13 2008-03-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic Agent for Keratoconjunctival Disorder
AU2009234899A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
US20110112193A1 (en) * 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
US8088936B2 (en) * 2009-03-23 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Leukotriene B4 inhibitors
JP2013520495A (ja) * 2010-02-25 2013-06-06 コルゲート・パーモリブ・カンパニー マグノロールおよびその類似体化合物の合成

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1121722A (en) * 1966-03-31 1968-07-31 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
US3755603A (en) * 1970-07-01 1973-08-28 Syntex Corp Biphenylyloxyacetic acids in pharmaceutical compositions
US3873593A (en) 1971-01-20 1975-03-25 Gen Electric Process for making aryloxy compositions
US4252817A (en) 1975-03-12 1981-02-24 Sandoz Ltd. Substituted-2,3-dihydrobenzofuran-2-ones
FI802783A7 (fi) * 1979-09-05 1981-01-01 Glaxo Group Ltd Fenolijohdoksia.
ES537023A0 (es) * 1983-10-27 1985-12-01 Merck Frosst Canada Inc Un procedimiento para la preparacion de nuevos antagonistas de los leucotrienos.

Also Published As

Publication number Publication date
NO924523D0 (no) 1992-11-24
CZ346092A3 (en) 1993-11-17
CA2083639C (en) 2000-11-21
IL116942A (en) 2000-02-29
CZ280133B6 (cs) 1995-11-15
FI925330L (fi) 1993-05-26
HU222486B1 (hu) 2003-07-28
NO180044C (no) 1997-02-05
EP0544488A3 (en) 1993-07-28
NO924523L (no) 1993-05-26
RU2095340C1 (ru) 1997-11-10
ZA929051B (en) 1994-05-23
HU9203666D0 (en) 1993-01-28
IL103847A0 (en) 1993-04-04
TW232684B (cs) 1994-10-21
EP0544488B1 (en) 1998-03-11
FI925330A0 (fi) 1992-11-24
MY141472A (en) 2010-04-30
IL103847A (en) 2000-06-01
AU2857392A (en) 1993-05-27
YU100992A (sh) 1995-10-24
CZ276694A3 (en) 1995-11-15
ES2116324T3 (es) 1998-07-16
KR100266893B1 (ko) 2000-09-15
DK0544488T3 (da) 1998-04-06
YU49008B (sh) 2003-04-30
HU211153A9 (en) 1995-10-30
IL116943A0 (en) 1996-05-14
ATE163914T1 (de) 1998-03-15
MX9206746A (es) 1993-06-01
DE69224708T2 (de) 1998-07-30
GR3026749T3 (en) 1998-07-31
CA2083639A1 (en) 1993-05-26
NO180044B (no) 1996-10-28
AU658023B2 (en) 1995-03-30
BR9204527A (pt) 1993-07-20
JP3417582B2 (ja) 2003-06-16
JPH05286852A (ja) 1993-11-02
HUT66023A (en) 1994-08-29
EP0544488A2 (en) 1993-06-02
DE69224708D1 (de) 1998-04-16
FI925330A7 (fi) 1993-05-26
KR930009973A (ko) 1993-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280135B6 (cs) Způsob přípravy derivátu difenylu
KR101731739B1 (ko) (2ｚ,5ｚ)-5-(3-클로로-4-((ｒ)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(ｏ-톨릴)티아졸리딘-4-온의 제조 방법 및 그 방법에 사용되는 중간체
CA2608904A1 (en) Improved process for the preparation of letrozole
DE69321411T2 (de) In Stellung 1,2,4 sauerstoffsubstituierte Benzene Derivate, nützlich als Leukotrien Antagonisten
EP3377480A1 (en) 4-((6-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
Liotta et al. Simple, inexpensive procedure for the large-scale production of alkyl quinones
CZ296260B6 (cs) Benzopyranové deriváty, zpusob jejich výroby a farmaceutický prostredek
JPH0641083A (ja) ４−フエノキシキノリン化合物の製造のための改善された方法
CZ228793A3 (en) Process for preparing dichloride of l-5(2-acetoxypropionylamino) -2,4,6-triiodoisophthalic acid
EP0095105B1 (en) Process for the preparation of 2-(5,5-disubstituted-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-nicotinic acids, quinoline-3-carboxylic acids, and benzoic acids
CN101155790A (zh) 1,2,4-三嗪衍生物、其制备和其在人治疗中的应用
KR101879181B1 (ko) １８ｆ-표지 ｐｅｔ 방사성의약품의 전구체 및 그 제조방법
WO2018008040A1 (en) Isosulfan blue, its crystalline form and process for preparation thereof
Li et al. Synthesis of diaryl ethers, diaryl sulfides, heteroaryl ethers and heteroaryl sulfides under microwave dielectric heating
JP7427096B2 (ja) 化合物の製造方法
EP3424903B1 (en) Method for producing sulfoxide derivative
US4937374A (en) Process for preparing methyl 3-methoxy-2-(2-phenoxyphenyl)propenoalis
KR102674919B1 (ko) 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성
KR950013107B1 (ko) 제초성 디페닐 에테르 유도체의 제조방법
JPH02289563A (ja) ｏ―カルボキシピリジル―およびｏ―カルボキシキノリルイミダゾリノンの改良製造法
KR101478140B1 (ko) １８ｆ-표지 ｐｅｔ 방사성의약품의 전구체 및 그 제조방법
US4532363A (en) Phenylbutyraldehydes
EP1581504B1 (en) Process for preparing substituted imidazole derivatives and intermediates used in the process
WO2018231627A1 (en) 2,5-dibromopyridine and processes of preparation
RU2177005C1 (ru) Способ получения ингибиторов 5-липоксигеназы, имеющих различающиеся гетероциклические системы

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20061123