CZ296260B6 - Benzopyranové deriváty, zpusob jejich výroby a farmaceutický prostredek - Google Patents

Benzopyranové deriváty, zpusob jejich výroby a farmaceutický prostredek Download PDF

Info

Publication number
CZ296260B6
CZ296260B6 CZ0299598A CZ299598A CZ296260B6 CZ 296260 B6 CZ296260 B6 CZ 296260B6 CZ 0299598 A CZ0299598 A CZ 0299598A CZ 299598 A CZ299598 A CZ 299598A CZ 296260 B6 CZ296260 B6 CZ 296260B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
benzopyran
oxo
group
Prior art date
Application number
CZ0299598A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299598A3 (cs
Inventor
Carganico@Germano
Casellas@David Mauleon
Avellana@Jaime Pascual
Perez@Ma Luisa Garcia
Benet@Albert Palomer
Original Assignee
Laboratorios Menarini S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Menarini S. A. filed Critical Laboratorios Menarini S. A.
Publication of CZ299598A3 publication Critical patent/CZ299598A3/cs
Publication of CZ296260B6 publication Critical patent/CZ296260B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Benzopyranové deriváty obecného vzorce I jsou látky schopné antagonizovat leukotrien a je proto mozno je pouzít ve forme farmaceutického prostredku, který rovnez tvorí soucást resení, k lécení chorob, pri jejichz vzniku se leukotrien úcastní, tj. choroba zánetlivého nebo alergického typu napr. pruduskové astma, alergická rýma, osteoarthritis; nebokardiovaskulárního typu, napr. ischemie srdecníhosvalu, infarkt srdecního svalu, srdecní anafylaxe. Popsány jsou rovnez zpusoby výroby uvedených látek.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká benzopyranových derivátů, jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvátů a farmaceutického prostředku, který tyto látky obsahuje. Nové benzopyranové deriváty mají schopnost antagonizovat leukotrien. Popsán je rovněž způsob výroby uvedených látek.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že většina eikosanoidů, prostaglandinů, leukotrienů a příbuzných látek je odvozena od mastné kyseliny, obsahující 20 atomů uhlíku a 4 nenasycené vazby, jde o arachidonovou kyselinu AA, která je schopna esterifikovat hydroxylovou skupinu v poloze 2 glycerolu ve fosfolipidech buněčných membrán. Z fosfolipidů, které tuto látku obsahují, je možno AA uvolnit působením lipázy, fosfolipázy A2 (PLA2) podle CRC Handbook of Eicosanoids and Related Lipids, sv. II. Ed. A. L. Willis, CRS Press lne., Florida, 1989. Po uvolnění se AA metabolizuje u savců převážně dvěma odlišnými cestami nebo enzymatickými systémy. Působením cyklooxygenázy vznikají prostaglandiny a thromboxany, z nichž nejvýznamnějšími látkami jsou PEG2 a TxA2, které se přímo účastní zánětlivých pochodů podle Higgs a další, Annals of Clinical Research, 16, 287, 1984. Působením lipoxygenázy dochází ke tvorbě leukotrienů, z nichž nejdůležitější je LTB4 a také peptid-leukotrienů LTC4, LTD4 a LTE4. Všechny tyto látky se rovněž účastní zánětlivých reakcí a mají chemotaktickou účinnost, přičemž stimulují sekreci lysosomických enzymů a hrají důležitou úlohu v bezprostředních reakcích v důsledku přecitlivělosti podle Bailey a Casey, Ann. Rep. Med. Chem., 17, 203, 1982. Leukotrien LTB4 je silně chemotaktická látka, která vyvolává infiltraci leukocytů a jejich následnou degranulaci podle Salmon a další, Prog. Drug. Res., 37, 9, 1991. Bylo prokázáno, že LTC4 a LTD4 mají silný kontriktivní účinek na lidské průdušky podle publikace Dahlen a další, Nátuře, 288, 484, 1980, a vyvolávají zúžení až ucpání dýchacích cest zánětem a tvorbou hlenu podle Marom a další, Am. Rev. Resp. Dis., 126, 449, 1982, čímž se účastní vzniku bronchiálního astmatu, chronické bronchitidy, alergické rýmy a podobně. Peptidleukotrieny rovněž vyvolávají výstup krevních buněk z cév v důsledku zvýšení prostupnosti cévní stěny podle Camp a další, Br. J. Pharmacol., 80, 497, 1883 a účastní se při vzniku některých zánětlivých onemocnění, například atopického ekzému a lupenky. Na druhé straně byly pozorovány také některé účinky peptid-leukotrienů na lidský srdeční a cévní systém, převážně se tyto látky účastní při vzniku ischemické srdeční choroby. Tyto vztahy byly potvrzeny skutečností, že v koronárních tepnách může dojít k produkci těchto mediátorů podle Piomelli a další, J. Clin. Res., 33, 521A, 1985. Tyto účinky spolu se silnými kontrakcemi, pozorovanými v srdeční tkáni a vyvolanými LTC4 a LTD4 pravděpodobně přispívají také ke vzniku dalších poruch srdečního a cévního systému, jako jsou křeče koronárních cév, anafylaktické projevy srdečního svalu, otok mozku a endotoxický šok.
Z toho, co bylo uvedeno vyplývá, že potlačení biologické účinnosti leukotrienů sloučeninami, schopnými vyvolat inhibici jejích uvolnění nebo antagonizaci jejich účinků představuje nový racionální přístup k prevenci, léčení nebo alespoň zlepšení různých alergických, anafylaktických, zánětlivých a thrombotických stavů, při jejichž vzniku se uvedené mediátory účastní.
V literatuře byly popsány některé sloučeniny, které je možno považovat za strukturně příbuzné sloučeninám podle vynálezu, tyto látky mají také inhibiční účinek na leukotrieny. V EP 173 516 (Toda M. a další) se popisuje N-/4-oxo-2-(lH-5-tetrazolyl)—4H-l-benzopyran-8-yl/-4-(4fenylbutoxy)benzamid a jeho deriváty a uvádí se, že tyto látky jsou silnými antagonisty leukotrienu. Všechny tyto látky obsahují ve své struktuře amidovou nebo thioamidovou skupinu jako můstek mezi lipofilní skupinou a uhlíkovým kruhem, obsahujícím kyselou skupinu. Sloučeniny podle této patentové přihlášky mohou kromě různých funkčních skupin, tvořících můstky mezi lipofilními a polárními skupinami obsahovat také amidové skupiny, v žádném případě však nelze
-1 CZ 296260 B6 tyto deriváty zahrnout pod obecný vzorec svrchu uvedeného evropského patentového spisu. Současně mají deriváty podle vynálezu výhodu vysoké biologické dostupnosti při perorálním podání vzhledem k jejich metabolické a/nebo chemické stálosti.
V patentových spisech US 4 978 162 a US 5 082 849 (Huang F. C. a další) je popsán 4-oxo-7-//3-(2-chinolinylmethoxy)fenyl/methyloxy/-2-(lH-5-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran a jeho deriváty jako účinné látky, schopné antagonizovat leukotrien. Všechny tyto sloučeniny jsou chinolinové deriváty, které obsahují etherové, thioetherové, sulfoxidové, sulfonové, amidové, ketonové, vinylenové skupiny a aminoskupiny jako můstek mezi chromanovým heterocyklem nebo jeho ekvivalentem s kyselou funkcí a lipofílní skupinou, obsahující chinolin. Tyto látky se tedy liší od derivátů podle vynálezu tím, že ve svém obecném vzorci obsahují chinolin, který se nikdy nevyskytuje ve sloučeninách podle vynálezu.
Získávání sloučenin s vysokým antagonistickým účinkem proti leukotrienům a dobrou biologickou dostupností při perorálním podání je stále ještě nevyřešeným problémem. Vynález částečně přispívá k jeho vyřešení.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří benzopyranové deriváty obecného vzorce I
A znamená atom kyslíku nebo síry nebo methylenovou skupinu,
B znamená
a) heterocyklický zbytek, kondenzovaný s benzenovou skupinou vzorce
9 kde
U znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NR5, v níž R5 znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a skupina je popřípadě substituována substituentem, obsahujícím A v případě, že tento substituent je vázán v poloze 1 heterocyklické skupiny, vázané na benzenovou skupinu,
Z a Y znamenají atomy uhlíku, vázané jednoduchou nebo dvojnou vazbou,
-2CZ 296260 B6
T znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu, přičemž substituent, obsahující A je vázán v kterékoli z poloh 1, 2, 3 nebo 4 heterocyklické skupiny, kondenzované s benzenovou skupinou a substituent obsahující C je vázán v poloze 6 nebo 7 této heterocyklické skupiny,
b) fenylovou skupinu vzorce
v níž substituent, obsahující C je vázán na fenylovou skupinu v poloze 3, 4 nebo 5,
C znamená dvojvazný zbytek, a to
a) v případě, že B znamená heterocyklickou skupinu, kondenzovanou s benzenovou skupinou, znamená C skupinu -CSNR7-, -SO2NR7-, -CH2O-, -CH=CH-, kde R7 je atom vodíku nebo methyl,
b) v případě, že B znamená fenylovou skupinu, znamená C skupinu -SO2NR7-, -CH2O-CH=CH-, kde R7 znamená atom vodíku nebo methyl,
D znamená 5-tetrazolyl nebo skupinu -COOR8, kde R8 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o méně než 10 atomech uhlíku,
R1, R2, R3, R4 a R6 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu -OCH3 nebo OH a m a n jsou celá čísla 0 až 4.
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž způsob výroby nových benzopyranovýchderivátů a jejich použití.
Vynález se rovněž týká solvátů a farmaceuticky přijatelných solí benzopyranových derivátů obecného vzorce I a zvláště solí obecného vzorce la
kde
M+ znamená kation alkalického kovu, jako Na+ nebo K+ nebo poloviční množství kationtu kovu alkalických zemin, jako 1/2 Ca2+ nebo 1/2 Mg2+ nebo kation, odvozený od aminu nebo amo-3CZ 296260 B6 niové soli, jako ethanolamonium, diethanolamonium, triethanolamonium nebo tris(hydroxymethyljmethylamomum.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou ve své struktuře obsahovat jeden nebo větší počet asymetrických atomů uhlíku. Vynález zahrnuje všechny stereoizomery, které se mohou vyskytovat a také jejich směsi.
Výhodnými deriváty podle vynálezu jsou ty látky, v nichž R1 a R2 znamenají atom vodíku, fluoru nebo chloru a D znamená 5-tetrazolyl nebo skupinu COOR8, v níž R8 znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo benzyl.
Výhodnými sloučeninami jsou také ty látky, v nichž B znamená heterocyklický zbytek, kondenzovaný s benzenovou skupinou a C znamená -CH=CH-.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou ty deriváty obecného vzorce I, v nichž B znamená fenylovou skupinu a C znamená skupinu -CH=CH- -CH2O- nebo -SO2NR7-.
Zvláště výhodnými deriváty obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R3 znamená atom vodíku nebo methyl, C znamená skupinu -CH=CH- a m a n jsou celá čísla 1 nebo 2, B znamená heterocyklickou skupinu, kondenzovanou s benzenovou skupinou, v níž Y a Z znamenají 2 atomy uhlíku, vázané dvojnou vazbou, T znamená jednoduchou dvojnou vazbu nebo karbonylovou skupinu a U znamená skupinu NR5, kde R5 znamená vodík nebo methyl, nebo může být skupina substituována substituentem, obsahujícím A, přičemž substituent, obsahující C je vázán v poloze 6 heterocyklické skupiny, kondenzované s benzenovým kruhem a substituent obsahující A je vázán v poloze 1 nebo 2 heterocyklické skupiny, kondenzované s benzenovým kruhem.
Zvláště výhodné jsou také ty deriváty obecného vzorce I, v němž R3 znamená atom vodíku, R4 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, methyl nebo methoxidovou skupinu, C znamená skupinu -CH=CH-, man jsou celá čísla 1 nebo 2, B znamená heterocyklický zbytek, kondenzovaný s benzenovým kruhem, v němž Y a Z znamenají 2 atomy uhlíku, vázané jednoduchou nebo dvojnou vazbou, T znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu a U znamená atom kyslíku, přičemž substituent, obsahující C je vázán v poloze 6 heterocyklického zbytku, kondenzovaného s benzenovým jádrem a substituent, obsahující A je vázán v poloze 2 heterocyklického zbytku, kondenzovaného s benzenovým kruhem.
Zvláště výhodné jsou také ty deriváty obecného vzorce I, v nichž C znamená skupinu -CH=CH—CH2O— nebo -SO2NR7-, n = 0, m znamená celé číslo 3 až 5 a B znamená fenylovou skupinu, v níž jsou substituenty, obsahující A a C vázány v relativní poloze para.
Nejvýhodnějšími deriváty obecného vzorce 1 jsou následující látky:
kyselina 8-//4-(4-fenylbutoxy)fenyl/methyloxy/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová, kyselina 8“//4-(4-fenylbutoxy)fenyl/sulfonylammo/M-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová, kyselina 8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo~4H-l-benzopyran-2-karboxylová,
8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)fenyl/ethen-1 -yl/-4-oxo-2-(5-1 H-tetrazolyl)-4H-1 -benzopyran, kyselina 8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-1 -yl/-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2karboxylová,
8-7(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-1 -yl/-4-oxo-2-(5-1 H-tetrazolyl)^lH-1 benzopyran, kyselina 8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorfenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-4H-l-benzopyran -2karboxylová,
-4CZ 296260 B6 kyselina 8-/(E)-2-/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethen-l-yl/-4oxo-4H-1 -benzopyran-2-karboxylová,
8-/(E)-2-/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethen-l-yl/-A-oxo-2-(51 H-tetrazolyl)-4H-1 -benzopyran,
8-/(E)-2-/4-/4-(4-chlorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)^lH-lbenzopyran,
8-/(E)-2-/4-/4-(4-methylfenyl)butoxy/fenyl/ethen-1 -yl/-4-oxo-2-(5-1 H-tetrazolyl)^ffl-1 benzopyran,
8-/ (E)-2-/4-/4-(4-methoxyfenyl)-butoxy/fenyl/ethen-1 -yl/-4-oxo-2-(5-1 H-tetrazolyl)-4H1-benzopyran,
8-/(E)-2-/4-/4-/4-(izopropyl)fenyl/butoxy/fenyl/ethen-l-yl/—4--oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)^4H1-benzopyran,
8-/(E)-2-/4-/4-/4-(terc-butyl)fenyl/butoxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H1-benzopyran,
8-/(E)-2-/4-/4-(4-chlorfenyl)propyloxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-lbenzopyran,
8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)propyloxy/fenyl/ethen-1 -yl/-4-oxo-2-(5-1 H-tetrazoly 1)^IH-1 benzopyran,
8-/(E)-2-/4-/4-(4-methylfenyl)propyloxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H1-benzopyran,
8-/(E)-2-/4-/4-(4-methoxyfenyl)propyloxy/fenyl/ethen-l-yl/-A~oxo-2-(5-lH-tetrazolyfMH1-benzopyran,
8-/(E)-2-/4-/4-/4-(izopropyl)fenyl/propyloxy/fenyl/-ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)4H-1 -benzopyran,
8-/(E)-2-/4-/4-/4-(terc-butyl)fenyl/propyloxy/fenyl/ethen-l-yl/-A-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)4H-1 -benzopyran, jakož i estery karboxylových kyselin, které budou dále popsány v příkladové části.
Podle vynálezu je možno deriváty obecného vzorce I připravit některým z následujících způsobů:
a) v případě, že v obecném vzorci I znamená D skupinu -COOR8, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II
(II) kde R1, R2, A, B, C, m a n mají svrchu uvedený význam, s běžně dodávanou sloučeninou obecného vzorce III
-5CZ 296260 B6
O o a Π 1! 9
R9O-C-C-OR9 (III), kde R9 má význam, odpovídající významu symbolu R8 s výjimkou atomu vodíku, v přítomnosti alkoxidu kovu, například methoxidu nebo ethoxidu sodíku ve vhodném organickém rozpouštědle, například v konjugovaném alkoholu odpovídající báze, ethyletheru, tetrahydrofuranu nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě v rozmezí 50 až 85 °C po dobu 3 až 18 hodin. Výsledná sloučenina vzorce IV
R1
(IV) se zpracovává působením koncentrované nebo zředěné kyseliny chlorovodíkové ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, methanolu, tetrahydrofuranu nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě 25 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
(V), která již odpovídá sloučenině vzorce I v případě, že D znamená COOR8 nebo v případě, že D má ve vzorci I znamenat skupinu COOH, převede se tato látka na derivát vzorce I odštěpením skupiny R9 hydrolýzou v alkalickém prostředí působením vhodné báze, například hydroxidu lithného, sodného nebo draselného ve vodném roztoku v prostředí vhodného organického rozpouštědla, jako methanolu, ethanolu nebo tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 30 minut až 18 hodin.
b) V případě, že v obecném vzorci I znamená D 5-tetrazolylovou skupinu, nechá se reagovat výchozí látka obecného vzorce VI
-6CZ 296260 B6
kde R1, R2, A, B, C, m a n mají svrchu uvedený význam, s azidem sodíku v přítomnosti slabé kyseliny, například chloridu amonného nebo pyridiniumhydrochloridu ve vhodném rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě 25 °C až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 1 až 24 hodin, čímž se získá sloučenina vzorce VII
(VII), která již odpovídá sloučenině obecného vzorce I, v níž D znamená 5-tetrazolylovou skupinu.
c) Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, v němž C znamená -CH2O- se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XI
(XI), kde
R1, A, B, m a n mají svrchu uvedený význam a
X znamená atom chloru nebo bromu, alkylsulfonátovou nebo arylsulfonátovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XII
kde R2 a E mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti báze, například hydroxidu, alkoxidu nebo uhličitanu kovu ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, methanolu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 25 až 80 °C po dobu 5 až 48 hodin. Tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce XIII
(XIII) která již je sloučenina vzorce I v případě, že C znamená -CH2O- nebo je možno ji převést na sloučeninu vzorce I, v němž C znamená -CH2O- odstraněním ochranné skupiny na skupině COOH ve významu E, například v případě, že E znamená methylesterovou nebo ethylesterovou skupinu, je tuto skupinu možno odstranit hydrolýzou v alkalickém prostředí, jak bylo popsáno svrchu při výrobě sloučenin vzorce I, v němž D znamená COOH při použití výchozí látky vzorce V.
d) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž C znamená skupinu -SO2NR7- a A znamená atom kyslíku nebo síry se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIV
(XIV) kde
R2, R7, Β, E a n mají svrchu uvedený význam a
-8CZ 296260 B6
A znamená atom kyslíku nebo síry, se sloučeninou obecného vzorce XV
kde R1, X a m mají svrchu uvedený význam.
Reakce mezi sloučeninami vzorce XIV a XV se provádí tak, že se nejprve připraví sůl sloučeniny vzorce XIV reakcí s bází, vhodnou pro pKa alkoholu nebo thiolu, například s hydridem, alkoxidem, hydroxidem nebo uhličitanem kovu ve vhodném rozpouštědle, například N,N-dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí 25 až 80 °C po dobu 2 až 18 hodin. Tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce XVI
(XVI), která již je sloučeninou vzorce I v případě, že C znamená -SO2NR7- a A znamená atom kyslíku nebo síry, neboje možno ji na tuto sloučeninu převést odstraněním jakékoliv ochranné skupiny na karboxylové skupině ve významu E, například v případě, že E znamená methylesterovou nebo ethylesterovou skupinu, je tuto skupinu možno odstranit hydrolýzou v alkalickém prostředí, tak jak je popsáno při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž D znamená karboxylovou skupinu při použití sloučenin vzorce V.
e) Sloučeniny obecného vzorce I, v němž C znamená skupinu-CSNR7-je možno získat tak, že se vychází ze sloučenin vzorce I, v němž A znamená -CONR7- a působí na Lawessonovým reakčním činidlem za podmínek, které byly popsány v publikaci Clausen K. a další, Tetrahedron, 1981,37,3635. V
V případě, že je požadována specifická sůl obecného vzorce la, je možno na sloučeninu vzorce I působit bází nebo iontoměničem, vhodným pro tento účel podle běžných chemických postupů. Na sloučeninu vzorce I je například možno působit hydroxidem sodným nebo tris(hydroxymethyl)methylaminem ve vhodném rozpouštědle, například ve směsi vody a methanolu nebo ethanolu po dobu 15 minut až 2 hodiny při teplotě v rozmezí 25 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Výchozí látky obecného vzorce VI je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce V způsobem, který je schematicky znázorněn v následujícím schématu 1.
-9CZ 296260 B6
(XVII)
(VI)
Podle tohoto schématu je možno sloučeninu vzorce VI získat dehydratací karboxamidu vzorce 5 XVII, například oxychloridem fosforitým v rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C po dobu 3 až 24 hodin (stupeň 2). Karboxamid vzorce XVII je možno připravit aminolýzou esteru vzorce V, například působením plynného amoniaku ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu nebo směsi těchto rozpouštědel při teplotě -30 až 25 °C po dobu 15 minut až 24 hodin (stupeň 1).
-10CZ 296260 B6
Výchozí látku vzorce Ila, to znamená sloučeninu vzorce II, v němž C znamená skupinu -CO-NR7-, je možno připravit například reakcí sloučeniny vzorce VIII se sloučeninou vzorce XVIII
coch3 (XVIII), kde R2 a R7 mají svrchu uvedený význam, postupuje se způsobem, popsaným pro přípravu sloučenin vzorce X ze sloučenin vzorce VIII a IX.
Výchozí látku obecného vzorce lib, to znamená sloučeninu vzorce II, v němž C znamená skupinu 10 -CH=CH- je možno připravit například způsobem, kteiý je znázorněn v následujícím schématu 2.
Schéma 2
(CH2}n—a—CHO (XIX)
(XX)
(lib)
- 11 CZ 296260 B6
V tomto schématu je možno výchozí látku vzorce XX získat například Wittigovou reakcí mezi sloučeninou vzorce XIX a běžně dodávanou methylfosfoniovou solí v přítomnosti vhodné báze, jako butyllithia, amidu sodíku nebo bis(trimethylsilyl)amidu lithia v inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo ethyletheru při teplotě v rozmezí 0 až 25 °C po dobu 45 minut až 36 hodin (stupeň 3).
Sloučeninu vzorce lib je možno získat reakcí sloučeniny vzorce XX se sloučeninou vzorce XXI za podmínek, běžných pro reakci pro vazbu olefinu, katalyzovanou komplexy paladia (0), jde o tak zvanou Heckovu reakci. Reakce mezi sloučeninami XX a XXI se provádí v přítomnosti octanu paladnatého a triethylaminu ve vhodném rozpouštědle, jako acetonitrilu při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 10 až 48 hodin (stupeň 4).
Výchozí látku vzorce Vlila, to znamená sloučeninu vzorce VIII, v němž B je heterocyklická skupina, kondenzovaná s benzenovým kruhem, vzorce
R· kde
R3, R4, Y, Z a T mají svrchu uvedený význam,
U znamená atom kyslíku nebo síry, přičemž skupina COOH je vázána na benzenový kruh v poloze para vzhledem k atomu U je možno získat například ze sloučenin vzorce XXII, v němž R3, R4, Y-Z, T a n mají svrchu uvedený význam a G znamená atom vodíku, chloru, bromu nebo skupinu COOR9, kde R9 má svrchu uvedený význam, jakýmkoliv ze syntetických postupů, znázorněných ve schématu 3.
-12CZ 296260 B6
Schéma 3
(XXV)
když
X
R3 (9)
CHOI když
G - COOR (8)
(XXVII) (XXVI)
(Vlila)
- 13CZ 296260 B6
V tomto schématu se získá sloučenina vzorce XXV, v němž A znamená atom kyslíku, R1, R3, R4, Τ, Y-Z, G, m a n mají svrchu uvedený význam, a U znamená atom kyslíku nebo síry, například tak, že se na sloučeninu vzorce XXII působí bází, například hydridem sodným nebo draselným a pak se tato látka nechá reagovat se sloučeninou vzorce XXIV, která se běžně dodává nebo se snadno připraví a v níž R1 má svrchu uvedený význam a M v případě, že A znamená atom kyslíku, znamená atom bromu nebo chloru, alkylsulfonátovou nebo arylsulfonátovou skupinu, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako benzenu, Ν,Ν-dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí 0 až 25 °C po dobu 3 až 24 hodin (stupeň 6).
Sloučeninu vzorce XXV, v němž A znamená atom síry, je možno získat například reakcí sloučeniny vzorce XXIII, v němž R3, R4, G a n mají svrchu uvedený význam a TfO znamená trifluormethansulfonátovou skupinu, se sloučeninou vzorce XXIV, v němž M znamená skupinu SH, to znamená thiolovou skupinu, běžně dodávanou nebo snadno připravitelnou, v přítomnosti báze, jako hydroxidu draselného, methoxidu sodíku nebo ethoxidu sodíku ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, methanolu, dimethylsulfoxidu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě 0 až 25 °C po dobu 4 až 24 hodin (stupeň 7).
Sloučeninu vzorce XXV, v němž A znamená methylenovou skupinu, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIII, v němž R3, R4, G a n mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XXIV, v němž M znamená skupinu MgBr v přítomnosti katalytického množství měďné soli ve vhodném rozpouštědle, například ethyletheru nebo tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 2 až 24 hodin (stupeň 7).
Sloučeninu vzorce XXIV, v němž M znamená MgBr, je možno získat tak, že se vychází z běžně dodávaného bromidu hořečnatého a postupuje se běžným způsobem pro přípravu Grignardových reakčních činidel.
Sloučeninu vzorce XXIII je možno připravit ze sloučeniny vzorce XXII reakcí s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v přítomnosti pyridinu nebo triethylaminu v methylenchloridu při teplotě -10 až 25 °C po dobu 4 až 24 hodin (stupeň 5).
Sloučeniny vzorce Vlila je možno získat ze sloučenin vzorce XXV, v nichž G znamená skupinu COOR9 (stupeň 8) hydrolýzou v alkalickém prostředí, tak, jak bylo popsáno pro výrobu sloučenin vzorce I, v nichž D znamená skupinu COOH při použití sloučenin vzorce V.
Sloučeniny vzorce Vlila je možno připravit ze sloučenin vzorce XXV, v nichž G znamená atom vodíku Vilsmeier-Haackovou reakcí s následnou oxidaci výsledného aldehydu vzorce XXVI na odpovídající karboxylovou kyselinu, například působením Jonesova reakčního činidla. Sloučenina vzorce XXVI se získá reakcí sloučeniny vzorce XXV s oxychloridem fosforitým v Ν,Νdimethylformamidu nebo N-methylformanilidu při teplotě v rozmezí 25 až 100 °C po dobu 1 až hodin (stupeň 9). V případě, že se na sloučeninu vzorce XXVI působí oxidem chromovým v přítomnosti kyseliny sírové a vody ve vhodném rozpouštědle, jako acetonu, při teplotě 0 až °C po dobu 4 až 24 hodin, získá se sloučenina obecného vzorce Vlila (stupeň 10).
Sloučeninu vzorce Vlila je také možno získat tak, že se vychází ze sloučeniny vzorce XXV, v němž G znamená atom chloru nebo bromu a halogen se nahradí nitrylovou skupinou za podmínek Rosemund-von-Braunovy reakce, načež se nitrilová skupina hydrolyzuje za vzniku karboxylové kyseliny. Sloučenina vzorce XXVII se získá reakcí sloučeniny vzorce XXV, v němž G znamená atom chloru nebo bromu s kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle s vysokou teplotou varu, například N-methylpyrrolidinonu při teplotě v rozmezí 150 až 230 °C po dobu 2 až 18 hodin (stupeň 11). Sloučeninu vzorce XXVII, v němž A znamená atom kyslíku, je možno připravit obrácením pořadí, v němž jsou prováděny stupně 6 a 11. Konečně sloučeninu vzorce Vlila je možno získat hydrolýzou sloučeniny vzorce XXVII v alkalickém prostředí v přítomnosti hydroxidu sodného nebo draselného ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, tetrahydrofuranu
-14CZ 296260 B6 nebo dioxanu při teplotě 25 °C až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 2 až 24 hodin (stupeň 12).
Výchozí látku obecného vzorce VlIIb
(Vlllb) to znamená sloučeninu obecného vzorce VIII, v němž B znamená heterocyklickou skupinu, kondenzovanou s benzenovým kruhem vzorce
v němž R3, R4, Y-Z a T mají svrchu uvedený význam, U znamená atom kyslíku nebo síry a skupina COOH je vázána v poloze 7 této skupiny, je možno získat tak, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce XXVIII
(XXVIII), kde G znamená atom chloru nebo bromu, užije se tentýž postup, který byl popsán pro přípravu sloučeniny vzorce Vlila ze sloučeniny vzorce XXV ve stupních 11 a 12.
Sloučeninu vzorce XXVIII je možno získat tak, že se vychází žb sloučeniny vzorce XXIX
kde R3, R4, Τ, X-Z a n mají svrchu uvedený význam, U znamená atom uhlíku nebo síry a G znamená atom chloru nebo bromu, užije se některý ze syntetických postupů, popsaných svrchu pro výrobu sloučeniny vzorce XXV ze sloučeniny vzorce XXII.
-15CZ 296260 B6
Výchozí látku obecného vzorce VIIIc, to znamená sloučeninou obecného vzorce VIII, v němž B znamená heterocyklickou skupinu, kondenzovanou s benzenovým kruhem vzorce
s kde U znamená atom dusíku, substituovaný skupinou, obsahující A, T znamená jednoduchou vazbu a Y-Z znamená skupinu CH=CH, přičemž R1, R3, R4, A, m a n mají svrchu uvedený význam a R3 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v poloze 3 heterocyklické skupiny je možno připravit například podle schématu 4.
- 16CZ 296260 B6
V tomto schématu je možno sloučeninu vzorce XXXI získat esterifíkací běžně dodávané sloučeniny vzorce XXX podle známých syntetických postupů (stupeň 13). V případě, že se vychází ze sloučeniny XXXI, je možno získat sloučeninu vzorce XXXII (stupeň 14) formylací za podmínek, popisovaných pro Vilsmeier-Haackovu reakci.
Sloučeninu vzorce XXXIV je možno připravit N-alkylací sloučeniny vzorce XXXII působením sloučeniny vzorce XXXIII, běžně dodávané nebo snadno získatelné běžnými chemickými postupy, v níž Q je snadno odštěpitelná skupina, například atom chloru nebo bromu, alkylsulfonátová nebo arylsulfonátová skupina, v přítomnosti vhodné báze, jako íerc-butoxidu draslíku ve vhodném rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě 25 až 100 °C po dobu 2 až 24 hodin (stupeň 15).
Sloučeninu vzorce XXXV, v níž R3 znamená methyl, je možno získat redukcí formylové skupiny ve sloučenině XXXIV ve stupni 16. Tuto přeměnu je možno uskutečnit například působením kyanohydroborátu sodného v přítomnosti jodidu zinečnatého ve vhodném rozpouštědle při teplotě 25 až 90 °C po dobu 1 až 18 hodin. Sloučeninu vzorce XXXV, v níž R3 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku s výjimkou methylové skupiny je možno připravit Wittigovou reakcí při použití vhodné fosfoniové soli s následnou redukcí výsledného olefínu hydrogenolázou ve vodíkové atmosféře v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia ve vhodném rozpouštědle (stupeň 16).
Sloučeninu vzorce VIIIc je možno získat tak, že se podrobí alkalické hydrolýze ve stupni 17 sloučenina vzorce XXXV, jak bylo popsáno pro sloučeninu vzorce I, v němž D znamená COOH při použití sloučeniny vzorce V.
Výchozí látku obecného vzorce VlIId, to znamená sloučeninu obecného vzorce VIII, v němž B znamená heterocyklickou skupinu, kondenzovanou s benzenovým kruhem, obecného vzorce
kde
U znamená skupinu NRS,
T znamená karbonylovou skupinu,
Y-Z znamená skupinu CH=CH,
R3 znamená atom vodíku,
R5 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a
R1, R2, X, m a n mají svrchu uvedený význam, je možno připravit například způsobem podle následujícího reakčního schématu 5.
- 17CZ 296260 B6
-18CZ 296260 B6 r-4 o o o o
CC CC (CH2)ra- A- (CH2)
- 19CZ 296260 B6
Při tomto postupu je možno sloučeninu vzorce XXXVI snadno získat reakcí běžně dodávané Meldrumovy kyseliny se sirouhlíkem s následnou methylací působením methyljodidu podle postupů, popsaných v literatuře. Sloučeninu vzorce XXXVIII je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce XXXVI s Grignardovým reakčním činidlem vzorce XXXVII, připraveným z odpovídajícího bromidu běžnými postupy, užívanými pro přípravu organohořečnatých sloučenin podle postupu, popsaného pro výrobu sloučeniny obecného vzorce XXV, v němž A znamená methylenovou skupinu, ze sloučeniny vzorce XXIII ve stupni 18. Reakcí sloučeniny vzorce XXXVIII se sloučeninou vzorce XXXIX je možno připravit ve stupni 19 4-chinolon vzorce XL. Sloučeninu vzorce XLI je možno získat N-alkylací sloučeniny vzorce XL v přítomnosti vhodné báze, jako hydridu sodného nebo draselného ve vhodném rozpouštědle, jako Ν,Ν-dimethylfbrmamidu nebo benzenu při teplotě 0 až 100 °C po dobu 4 až 24 hodin (stupeň 20). Alkalickou hydroiýzou sloučeniny vzorce XLI svrchu popsaným způsobem, například při přípravě sloučeniny vzorce I, v němž D znamená COOH při použití sloučeniny vzorce V je možno připravit sloučeninu vzorce VUId (stupeň 21).
Sloučeninu obecného vzorce VHIe
(VHIe) to znamená sloučeninu obecného vzorce VIII, v němž B znamená fenylovou skupinu, substituovanou ve kterékoliv volné poloze skupinou R6 je možno připravit ze sloučeniny vzorce XLII
HO—(CHg)
(XLII), která je běžně dodávána nebo je možno ji snadno připravit běžnými chemickými postupy a v níž R6 a n mají svrchu uvedený význam a K znamená skupinu G nebo formylovou skupinu CHO, užije se některý ze syntetických postupů, užitých pro přípravu sloučeniny vzorce Vlila ze sloučeniny XXII.
V případě, že n = 0, je možno sloučeninu obecného vzorce VHIe připravit ve dvou stupních.
V prvním stupni se uskuteční reakce sloučeniny obecného vzorce XLII, v němž n = 0 a K = COOR9, běžně dodávané nebo snadno připravitelné běžnými postupy, se sloučeninou vzorce XXIV, v němž M znamená hydroxyskupinu za podmínek Mitsunobuovy reakce, to znamená reakcí sloučeniny XLII, v níž n = 0 se sloučeninou vzorce XXIV, v níž M = OH v přítomnosti diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu při teplotě místnosti po dobu 24 až 72 hodin. Mitsunobuovu reakci je také možno nahradit Williamsonovou O-alkylační reakcí, při níž se sloučenina obecného vzorce XLII, v níž n = 0 a K = COOR9 podrobí působení báze, například hydroxidu nebo uhličitanu kovu a pak se nechá
-20CZ 296260 B6 reagovat se sloučeninou vzorce XXIV, v němž M znamená atom chloru nebo bromu, alkylsulfonátovou nebo arylsulfonátovou skupinu ve vhodném organickém rozpouštědle, jako N,N-dimethylformamidu při teplotě 0 až 100 °C po dobu 2 až 24 hodin. Ve druhém stupni je možno získat sloučeninu obecného vzorce VHIe hydrolýzou esteru, získaného v předchozím stupni, 5 postupuje se způsobem, který byl popsán svrchu pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, v němž D znamená karboxylovou skupinu, při použití sloučenin vzorce V.
Výchozí látky obecného vzorce I a XIX je možno připravit například při použití syntetických postupů, popsaných v následujícím schématu 6.
-21 CZ 296260 B6
Podle tohoto schématu je možno připravit sloučeninu obecného vzorce XLIII redukcí sloučeniny vzorce VIII, například působením lithiumaluminiumhydridu nebo boranu v inertním rozpouštědle, jako ethyletheru nebo tetrahydrofuranu při teplotě 25 °C až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 2 až 24 hodin (stupeň 22). Sloučeninu vzorce XI, v němž X znamená alkylsulfonátovou nebo arylsulfonátovou skupinu, je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce XLIII s alkyl- nebo arylsulfonátchloridem, například mesyl- nebo tosylchloridem při použití pyridinu jako rozpouštědla, nebo v přítomnosti triethylaminu ve vhodném rozpouštědle, jako chloroformu nebo dichlormethanu při teplotě -20 až 25 °C po dobu 8 až 24 hodin (stupeň 23). Sloučeninu vzorce XIX je možno připravit oxidací sloučeniny vzorce XLIII postupy, podrobně popsanými v literatuře, například reakcí s pyridiniumchlorchromanem nebo oxidem manganičitým v inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu při teplotě místnosti po dobu 2 až 24 hodin (stupeň 24). Sloučeninu vzorce XIX, v němž A znamená atom kyslíku, je možno připravit také reakcí sloučeniny vzorce XLII, v němž K znamená formyl se sloučeninou vzorce XXIV, postup se provádí tak, jak bylo popsáno svrchu při výrobě sloučeniny vzorce VHIe při použití sloučenin vzorce XLII a XXIV.
Výchozí látku obecného vzorce XLVII, to znamená sloučeninu vzorce XIV, v němž E znamená -COOR9, je možno připravit syntetickými postupy podle následujícího schématu 7.
-22 CZ 296260 B6
Podle tohoto schématu se sloučenina vzorce XLIV, v níž B a n mají svrchu uvedený význam, A znamená atom kyslíku nebo síry a R10 je vhodná ochranná skupina na hydroxyskupině nebo na thiolové skupině, například v případě, že B znamená fenyl a n = 0, může být R10 methylová skupina, nechá reagovat se sloučeninou vzorce XVIII (stupeň 25) za podmínek, které byly popsány pro přípravu sloučeniny vzorce Ha ze sloučeniny vzorce VIII a XVIII, čímž se získá sloučenina vzorce XLV. Sloučeninu vzorce XLVI je možno získat reakcí sloučeniny vzorce XLV se sloučeninou vzorce III s následným působením kyseliny chlorovodíkové způsobem, který byl popsán svrchu pro přípravu sloučenin vzorce V ze sloučenin vzorce II (stupeň 26). Odštěpením ochranné skupiny R10 ve sloučenině vzorce XLVI (stupeň 27) se získá sloučenina vzorce XLVII. V případě, že B znamená fenylovou skupinu, n = 0 a R10 znamená methyl, je možno tuto přeměnu uskutečnit působením bromidu boritého v rozpouštědle, například v dichlormethanu nebo ethyletheru při teplotě -40 °C až teplotě místnosti po dobu 4 až 24 hodin.
Výchozí látku vzorce XLIV, v případě, že se běžně nedodává, je možno připravit při použití běžně dodávaných látek běžnými chemickými postupy. Například chlorsulfonylovou skupinu je možno zavést tak, že se na odpovídající diazoniovou sůl působí plynným oxidem siřičitým způsobem podle publikace Cornish E. J. a další, J. Pharm. Pharmac., 1966, 18, 65. Diazoniovou sůl je možno připravit při použití odpovídajícího aromatického aminu, který je v případě, že se běžně dodává možno získat z odpovídající karboxylové kyseliny Curtiusovým přeskupením acylazidů způsobem podle publikace Campiani G. a další, J. Org. Chem., 1993, 58, 7665.
Výchozí látku vzorce XXIIa
to znamená sloučeninu vzorce XXII, v němž T = CH2, Y-Z = CH2CH2, U = atom kyslíku, G = atom vodíku a n = 1, je možno připravit tak, že se vychází z běžně dodávaného 2-hydroxyacetofenonu a postupuje se způsobem, popsaným v literatuře. Například sloučeninu vzorce XXIIa s hydroxymethylovou skupinou v poloze 2 dihydrobenzopyranového kruhu je možno připravit způsoby podle publikací Augstein J. a další, J. Med. Chem., 1968, 11, 844 a Urban F. J. a další, J. Heterocyclic. Chem., 1991, 29, 431. Sloučeninu vzorce XXIIa s hydroxymethylovou skupinou v poloze 3 dihydrobenzopyranového kruhu je možno připravit například způsobem podle publikace Okumura K. a další, Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 331. Sloučeninu vzorce XXIIa s hydroxymethylovou skupinou v poloze 4 dihydrobenzopyranového kruhu je možno připravit způsobem podle publikace Solladie G. a další, Synthesis, 1991, 569.
Výchozí látku obecného vzorce XXIIb
to znamená sloučeninu obecného vzorce XXII, v níž T znamená jednoduchou chemickou vazbu,
Y-Z = CH2CH2, G = COOR9, U = 0, n = 1, přičemž hydroxymethylová skupina se nachází v poloze 2 dihydrobenzofuranového kruhu je možno připravit tak, že se vychází z běžně
-23 CZ 296260 B6 dodávaného esteru kyseliny 4-hydroxybenzoové a použije se postup, popsaný například v publikaci Eggler J. F. a další, US 4 703 052.
Výchozí sloučeninu vzorce XXIIc, to znamená sloučeninu vzorce XXII, v níž T znamená jednoduchou chemickou vazbu, Y-Z = CH2CH2, G = Br nebo Cl, U = 0, η = 1 a hydroxymethylová skupina se nachází v poloze 3 dihydrobenzofuranového kruhu je možno připravit tak, že se sloučenina vzorce XLVIII zpracovává působením vhodném hydridu kovu, například působením hydroborátu sodného v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu nebo tetrahydrofuranu v přítomnosti katalytického množství vody při teplotě 20 °C až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 3 až 24 hodin (stupeň 28).
(XLVIII) (XXIIc)
Sloučeninu vzorce XLVIII je možno připravit způsobem podle publikace Boyle E. A. a další, J. Med. Chem., 1986, 29, 894.
Výchozí sloučeniny vzorce XXIId
(XXIId) to znamená sloučeniny vzorce XXII, v němž T znamená jednoduchou vazbu, Y-Z = CH=CH, G znamená atom bromu nebo chloru, U znamená atom kyslíku a n = 1, je možno připravit postupy, popsanými v literatuře. Sloučeninu vzorce XXIId s hydroxymethylovou skupinou v poloze 2 benzofuranového kruhu je například možno získat postupem, popsaným v publikaci Dann O. a další, Liebigs Ann. Chem., 1982, 1836. Sloučeninu vzorce XXIId s hydroxymethylovou skupinou v poloze 3 benzofuranového kruhu je možno připravit za podmínek, které byly popsány ve stupni 28, redukcí příslušného esteru kyseliny benzofuran-3-karboxylové, který se získá způsobem podle publikace Mustafa A., Chem. Heterocycl. Compd., Weissmerger-Taylor Eds., John Wiley and Sons, N, Y, 1974, sv. 29, str. 114 až 117.
Výchozí látky vzorce XXIX je možno připravit podle svrchu popsaného postupu pro výrobu sloučeniny vzorce XXII z běžně dodávaných sloučenin.
Výchozí látku vzorce IX, v němž R7 znamená atom vodíku, je možno připravit například způsobem podle následujícího schématu 8.
-24CZ 296260 B6 oo
σ»
tt tsJ ><
□ fc «5 d ,-d
CZ)
-25 CZ 296260 B6
Vychází-li se ze sloučeniny vzorce XLIX, kterou lze získat podle JP 03095144, 1991, v níž R2 má svrchu uvedený význam a W znamená atom bromu nebo chloru, je možno připravit sloučeninu vzorce L reakcí se sloučeninou vzorce III podle stupně 29 za podmínek pro přípravu sloučeniny vzorce V ze sloučeniny vzorce II a III. Dehalogenací sloučeniny vzorce L, například kyselinou mravenčí v přítomnosti katalytického množství 10% paladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle jako Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě 100 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 2 až 8 hodin je možno získat sloučeninu vzorce LI (stupeň 30). Redukcí nitroskupiny ve sloučenině vzorce LI, například hydrogenací v přítomnosti katalytického množství 5% paladia na aktivním uhlí za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu nebo ve směsi methanolu a chloroformu po dobu 1 až 8 hodin je možno získat sloučeninu vzorce IX, v němž E znamená COOR9 (stupeň 31). Transformace sloučeniny vzorce LI na tetrazolový derivát vzorce LIV je třístupňový postup (stupně 32, 33 a 34), který je totožný se svrchu popsaným postupem pro přípravu sloučeniny vzorce VII ze sloučeniny vzorce V. Sloučeninu vzorce IX, v němž E znamená 5-tetrazolylovou skupinu, je možno získat hydrogenací sloučeniny vzorce LIV za podmínek, které byly popsány pro přípravu sloučeniny vzorce IX, v níž D = COOR9, ze sloučeniny LI.
Výchozí látku vzorce XVIII, v níž R7 je atom vodíku je možno získat podle JP 03095144, 1991.
Výchozí látku vzorce XXI je možno získat ze sloučeniny vzorce XVIII, kde R7 je atom vodíku, reakcí s dusitanem sodným ve směsi koncentrované kyseliny sírové a vody při teplotě -10 až 10 °C po dobu 20 minut až 2 hodiny a pak působením jodidu draselného na vzniklou reakční směs v přítomnosti práškové mědi při 75 °C po dobu 2 hodin.
Sloučeniny vzorce IX a XVIII, v nichž R7 je methyl, je možno získat ze sloučenin, v nichž R7 je atom vodíku, známými postupy pro monoalkylaci primárních aminů, například podle publikace Johnstone R. A. W. a další, J. Chem. Soc., C, 1969, 2223.
Výchozí látku vzorce XII lze získat podle publikace Huan F. C. a další, J. Med. Chem., 1991, 34, 1704.
Sloučeniny podle vynálezu mají význačnou antagonistickou účinnost proti leukotrienům a dobrou biologickou dostupnost při perorálním podání a mají především protizánětlivé a antialergické vlastnosti, takže je lze užít při léčení chorob, vyvolaných uvedenými mediátory. Jde o prevenci a léčení alergické rýmy, průduškového astmatu, hypersenzitivity, jako alergického zánětu spojivek, rheumatoidní arthridity, osteoarthritidy, zánětu šlach, bursitidy, lupénky a pod.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít také při léčení chorob srdečního a cévního systému, jako jsou ischemie srdečního svalu, infarkt srdečního svalu, křeče koronárních cév, srdeční anafylaxe, otok mozku a endotoxický šok.
Pro uvedené léčebné použití je možno tyto látky zpracovat na farmaceutický prostředek při použití běžných postupů podle Remingtonů Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. Co., N. Y., USA. Jako příklad vhodných lékových forem je možno uvést kapsle, tablety, sirupy a podobné lékové formy, obsahující jako jednotlivou dávku 1 až 1000 mg účinné látky.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Následující Příklady demonstrující různé aspekty předloženého vynálezu nejsou chápány tak, že by jakýmkoliv způsobem limitovaly patentové nároky.
-26CZ 296260 B6
Příklad 1
Příprava 8-/2-(benzyloxymethyl)chroman-6-karboxamicLM-oxo-4H-l-benzopyran-2karboxylové kyseliny
Stupeň IA
Příprava ethy 1-4-oxo^lH-1 -benzopyran-2-karboxylátu
K roztoku připravenému smícháním 1,76 ml (14,70 mmol); 2-hydroxyacetofenonu; a 3,98 ml (29,40 mmol); diethyloxylátu ve směsi získané smícháním 20,00 ml vysušeného ethyletheru a 20,00 ml, absolutního ethanolu, byl pomalu přidán 2,68M roztok ethoxidu sodného v ethanolu (21,90 ml); a vzniklá reakční směs byla míchána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace bylo po zředění se 40,0 ml ethyletheru přidáno ku reakční směsi 25,0 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové; a směs byla postupně extrahována 3x se 40,0 ml ethyletheru. Po oddělení etherových a vodných fází; byly spojené etherové fáze vysušeny a rozpouštědla byla odstraněna odpařením za sníženého tlaku.
Získaný zbytek byl rozpuštěn v 60,0 ml absolutního ethanolu a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 0,380 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs byla poté míchána při teplotě 75,0 °C po dobu 1,0 hodiny a poté po přidání 50,0 ml vody byla směs postupně extrahována 3x s 50,0 ml ethylacetátu.
Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva postupně promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po následném vysušení byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Vzniklý surový produkt byl přečištěn krystalizací z ethyletheru a bylo získáno 2,660 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 83,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13) delta; ppm: (spektra nukleární magnetické rezonance):
1,41 (t.; 3H); 4,43 (k.; 2H); 7,08 (s.; 1H); 7,42 (t.; 1H); 7,59 (d.; 1H); 7,71 (t.; 1H); 8,16 (d.d.; 1H).
Stupeň 1B
Příprava ethyl-2-chromankarboxylátu
K roztoku připravenému rozpuštěním 2,0 g (9,17 mmol); ethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně IA) v 60,0 ml methanolu, 25,0 ml chloroformu a 20,0 ml ledové kyseliny octové, bylo přidáno 10% palladium na aktivním uhlí.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána za atmosférického tlaku při teplotě místnosti a v atmosféře vodíku po dobu 24,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace byl katalyzátor odfdtrován a filtrát byl odpařen do sucha. Vzniklý zbytek byl znovu rozpuštěn v ethyletheru a vzniklý roztok byl postupně promyt s 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Poté co byla směs vysušena, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 1,575 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 84,0 %.
’Η-NMR (300 MHz; CDC13) delta, ppm:
-27CZ 296260 B6
1,38 (t.; 3H); 2,01 - 2,29 (sc.; 2H); 2,78 (m.; 2H); 4,21 (k.; 2H); 4,69 (d.d.; 1H); 6,82 (t.; 1H); 6,90 (d.; 1H); 7,01 (d.; 1H); 7,09 (t.; 1H).
Stupeň IC
Příprava 2-chromanmethanolu
Ku roztoku připravenému rozpuštěním 1,575 g (7,68 mmol); ethyl-2-chromankarboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně IB) ve 75,0 ml tetrahydrofuranu a 2,0 ml vody bylo přidáno v malých dávkách 0,686 g (18,20 mmol) tetrahydroboritanu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace byla reakční směs ochlazena na teplotu minus 10,0 °C a po následném přidání 47,0 ml acetonu byla směs míchána při teplotě místnosti po dobu 0,50 hodiny. Poté, co bylo ku směsi přidáno 100,0 ml vody, byla reakční směs extrahována s dichlormethanem. Po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické vrstvy vysušeny arozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku.
Bylo získáno 1,218 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 97,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,87 (m.; 1H); 1,94 (m.; 1H); 2,18 (široký s.; 1H); 2,76 (m.; 1H); 2,90 (m.; 1H); 3,76 (d.d.; 1H);
3.85 (d.d.; 1H); 4,13 (m.; 1H); 6,84 (sc.; 2H); 7,07 (sc.; 2H).
Stupeň ID
Příprava 2-(benzyloxymethyl)chromanu
K roztoku připravenému rozpuštěním 1,218 g (7,43 mmol); 2-chromanmethanolu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně IC) v 15,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu byla přidána v inertní atmosféře 60% suspenze hydridu sodného (disperze v minerálním oleji předem promytá s vysušeným petroletherem) (0,711 g; 17,80 mmol) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení výše zmíněné operace byl k reakční směsi přidán roztok připravený rozpuštěním 2,12 ml (17,80 mmol) benzylbromidu ve 20,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, a poté ještě několik krystalků tetrabutylamoniumjodidu. Tato reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin a poté bylo ku směsi přidáno 10,0 ml vody a rozpouštědlo bylo odpařením za sníženého tlaku odstraněno.
Vzniklý zbytek byl vytřepán mezi směs, připravenou smícháním 70,0 ml vody a 70,0 ml ethyletheru. Po oddělení organické a vodné fáze, byla vodná vrstva extrahována ještě 3x se 70,0 ml ethyletheru. Poté byly spojené organické extrakty vysušeny a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Vzniklý zbylý surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografíí na sloupci se silikagelem za použití směsi petrolether:ethylether (9:1) jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,569 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 83,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1.85 (m.; 1H); 2,04 (m.; 1H); 2,74 (m.; 1H); 2,87 (m.; 1H); 3,61 (d.d.; 1H); 3,71 (d.d.; 1H); 4,21 (m.; 1H); 4,62 (s.; 2H); 6,79 - 6,85 (sc.; 2H); 7,00 - 7,10 (sc.; 2H); 7,25 - 7,36 (sc.; 5H).
Stupeň 1E
Příprava 2-(benzyloxymethyl)-6-chromankarbaldehydu
-28CZ 296260 B6
K 1,14 ml (9,26 mmol) N-methylformanilidu bylo přidáno velmi pomalu v inertní atmosféře 0,863 ml (9,26 mmol) oxychloridu fosforečného a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.
Po skončení výše zmíněné operace bylo ku směsi přidáno 1,569 g (6,18 mmol) 2-(benzyloxymethyl)chromanu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně ID) a tato směs byla míchána při teplotě 65,0 °C po dobu 1,50 hodiny. Následně byla reakční směs zředěna se 30,0 ml dichlormethanu spolu s 20,0 ml 15% roztoku octanu sodného.
Po oddělení organické a vodné fáze byla organická fáze promyta postupně s 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení organické fáze a odstranění rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku, byl vzniklý zbytek přečištěn urychlenou chromatografíí na sloupci se silikagelem za použití směsi hexanu a ethylacetátu (10:1) jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,921 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 53,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,92 (m.; 1H); 2,04 (m.; 1H); 2,89 (m.; 2H); 3,70 (d.d.; 1H); 3,76 (d.d.; 1H); 4,38 (m.; 1H); 4,68 (s.; 2H); 6,98 (d.; 1H); 7,32 - 7,41 (sc.; 5H); 7,64 (sc.; 2H); 9,87 (s.; 1H).
Stupeň IF
Příprava 2-(benzyloxymethyl)-6-chromankarboxylové kyseliny
K roztoku připravenému smícháním 0,921 g (3,27 mmol) 2-(benzyloxymethyl)-6-chromankarbaldehydu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1E) v 5,0 ml acetonu bylo přidáno při teplotě 0 °C Jonesovo reagens tj. směs 0,326 g (3,27 mmol) oxidu chromitého, 0,95 ml vody a 0,27 ml koncentrované kyseliny sírové.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin a poté po přidání směsi 10,0 ml izopropylalkoholu a 50,0 ml vody byla směs extrahována postupně 3x se 30,0 ml ethyletheru. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická fáze vysušena a rozpouštědla byla za sníženého tlaku odpařena.
Získaný zbytek byl přečištěn chromatografíí na sloupci se silikagelem za použití směsi hexanu a ethylacetátu (7:3) jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,580 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 60,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,87 (m.; 1H); 2,08 (m.; 1H); 2,84 (m.; 2H); 3,65 (d.d.;lH); 3,72 (d.d.; 1H); 4,29 (m.; 1H); 4,62 (s.; 2H); 6,88 (d.; 1H); 7,32 - 7,40 (sc.; 5H); 7,82 (sc.; 2H).
Stupeň 1G
Příprava 4-bromfenylacetátu
K roztoku připravenému rozpuštěním 25,0 g (0,145 mmol); 4-bromfenolu ve 100,0 ml chloroformu bylo přidáno při teplotě 0 °C 20,10 ml triethylaminu a 16,40 ml acetanhydridu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace byla reakční směs promyta s 0,2M roztokem kyseliny chlorovodíkové a po vysušení bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence ve kvantitativním výtěžku.
-29CZ 296260 B6
Stupeň 1H
Příprava 5-brom-2-hydroxyacetofenonu
Směs připravená smícháním 31,30 g (0,145 mol) 4-bromfenylacetátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1G) a 47,30 g chloridu hlinitého byla zahřívána při teplotě 120,0 °C po dobu 2,0 hodin.
Poté byla vzniklá reakční směs ochlazena na teplotu cca 50,0 °C a následně byla opatrně smíchána se směsí 70,0 g ledu, a 15,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána na teplotu 100,0 °C tak, až vznikl homogenní roztok, který byl po ochlazení na teplotu místnosti extrahován postupně 4x se 100,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická fáze vysušena a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci se silikagelem; za použití směsi hexanu a chloroformu (9:1) jako elučního činidla.
Bylo získáno 23,70 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 76,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
2,56 (s.; 3H); 6,78 (d.; 1H); 7,43 (d.d.; 1H); 7,72 (d.; 1H); 12,10 (s.; 1H).
Stupeň 1-1
Příprava 5-brom-2-hydroxy-3-nitroacetofenonu
Roztok, připravený rozpuštěním 23,70 g (0,110 mol) 5-brom-2-hydroxyacetofenonu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1H) v 90,0 ml tetrachlormethanu byl smíchán se 17,20 ml koncentrované kyseliny dusičné.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 75,0 °C po dobu 50,0 minut. Po vytemperování na teplotu místnosti byla vzniklá, pevná sraženina, izolována filtrací, a poté co byla na filtru promyta s vychlazeným tetrachlormethanem, byla za vakua vysušena.
Bylo získáno 20,90 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky ve výtěžku 73,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
2,73 (s.; 3H); 8,14 (d.; 1H); 8,31 (d.; 1H); 12,92 (s.; 1H).
Stupeň 1J
Příprava 3-amino-2-hydroxyacetofenonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Stupně B byla za použití 5-brom-2-hydroxy-
3-nitroacetofenonu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1—I) jako výchozího materiálu a rozpuštěného ve směsi methanohdichlormethan (9:1) získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě hydrobromidu ve kvantitativním výtěžku.
'H-NMR (300 MHz; CD3OD); delta; ppm:
2,72 (s.; 3H); 7,13 (t.; 1H); 7,69 (d.d.; 1H); 8,08 (d.d.; 1H).
Stupeň 1K
Příprava N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2-(benzyloxymethyl)chroman-6-karboxamidu
-30CZ 296260 B6
Suspenze, připravená smícháním 0,700 g (2,35 mmol) 2-(benzyloxymethyl)-6-chromankarboxylové kyseliny (získané v rámci výše popsaného Stupně IF) v 5,98 ml oxalylchloridu byla zahřívána při teplotě 75,0 °C po dobu 35 minut. Poté byl z reakční směsi odpařen v atmosféře dusíku přebytek oxalylchloridu a výsledný zbytek byl rozpuštěn v minimálním množství vysušeného dichlormethanu.
Tento roztok byl přidán při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,550 g (2,37 mmol) 3-amino-2-hydroxyacetofenonu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1J) v 7,0 ml pyridinu a 40,0 ml vysušeného dichlormethanu. Takto připravená reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin a následně byla naředěna se 40,0 ml dichlormethanu a poté, co byla postupně promyta s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové a s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného byla vysušena a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Zbylý surový produkt byl přečištěn chromatografíí na sloupci se silikagelem za použití směsi petroletheru a chloroformu se zvyšující se polaritou jako elučního činidla.
Při použití 40% podílu chloroformu; bylo eluováno 0,732 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny; ve výtěžku 72,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,92 (m.; 1H); 2,14 (m.; 1H); 2,70 (s.; 3H); 2,93 (m.; 2H); 3,70 (d.d.; 1H); 3,78 (d.d.; 1H); 4,33 (m.; 1H); 4,62 (s.; 2H); 7,00 (m.; 2H); 7,30 - 7,42 (sc.; 5H); 7,51 (d.; 1H); 7,70 (se.; 2H); 8,09 (s.; 1H); 8,80 (d.; 1H); 13,01 (s.; 1H).
Stupeň IL
Příprava ethyl-8-/2-(benzyloxymethyl)chroman-6-karboxamid/-4—oxo-4H-l-benzopyran-2karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Stupně A byla za použití N-(3-acetyl-2hydroxyfenyl)-2-(benzyloxymethyl)chroman-6-karboxamidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1K) jako výchozího materiálu a diethyloxalátu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna krystalizaci za horka z ethylacetátu ve výtěžku 66,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,47 (t.; 3H); 1,90 (m.; 1H); 2,11 (m.; 1H); 2,89 (m.; 2H); 3,67 (d.d.; 1H); 3,75 (d.d.; 1H); 4,32 (m.; 1H); 4,49 (k.; 2H); 4,65 (s.; 2H); 6,95 (d.; 1H); 7,15 (s.; 1H); 7,30 - 7,40 (sc.; 5H); 7,47 (t.; 1H); 7,70 (d.d.; 1H); 7,78 (d.; 1H); 7,88 (d.d.; 1H); 8,74 (s.; 1H); 8,93 (d.d.; 1H).
Stupeň 1M
Příprava 8-/2-(benzyloxymethyl)chroman-6-karboxamid-/4-oxo-4H-l-benzopyran-2karboxylové kyseliny
Ku suspenzi, připravené smícháním 0,240 g (0,47 mmol) ethyl-8-/2-(benzyloxymethyl)chromen-6-karboxamid-/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně IL) se směsí 15,0 ml methanolu a 15,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno 0,510 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,30 hodiny.
Po skončení výše popsané operace byla reakční směs odpařena do sucha a výsledný zbytek byl nasuspendován do vody, která byla mírně okyselena přídavkem 0,2M roztokem kyseliny chlorovodíkové (pH = 4,0 až 5,0).
-31 CZ 296260 B6
Pevná látka byla poté izolována filtrací a po promytí methanolem na filtru byla vysušena za vakua za přítomnosti oxidu fosforečného.
Bylo získáno 0,221 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené, pevné látky, která se rozkládala při vyšší teplotě jak 283,0 °C. Výtěžek 97,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CD3OD/CDC13 směsi); delta; ppm:
1,82 (m.; 1H); 2,12 (m.; 1H); 2,85 (m.; 2H); 3,62 (d.d.; 1H); 3,67 (d.d.; 1H); 4,23 (m.; 1H); 4,57 (s.; 2H); 6,85 (d.; 1H); 7,01 (s.; 1H); 7,20 - 7,30 (sc.; 5H); 7,38 (t.; 1H); 7,69 (m.; 2H); 7,83 (d.d.; 1H); 8,48 (d.d.; 1H).
Příklad 2
Příprava N-/4-oxo-2-(lH-5-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran-8-yl/-2-(benzyloxymethyl)chroman-6-karboxamidu
Stupeň 2A
Příprava ethyl-6-brom-8-nitro-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 1 (Stupeň IA) byla za použití 5-brom-2-hydroxy-3-nitroacetofenonu jako výchozího materiálu a diethyloxalátu připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna krystalizací ze směsí tetrahydrofuramethanol ve výtěžku 77,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1.45 (t.; 3H); 4,49 (k.; 2H); 7,21 (s.; 1H); 8,48 (d.; 1H); 8,58 (d.; 1H).
Stupeň 2B
Příprava ethyl-8-nitro-4-oxo-4H-benzopyran-2-karboxylátu
Směs připravená smícháním 5,0 g (14,60 mmol); ethyl-6-brom-8-nitro-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2A) dále 0,541 g 10% palladia na aktivním uhlí 7,90 ml kyseliny mravenčí a 42,0 ml N,N-dimethylformamidu byla míchána v inertní atmosféře při teplotě 145,0 °C po dobu 5,75 hodiny.
Po skončení výše zmíněné operace byla reakční směs ochlazena a katalyzátor byl odstraněn filtrací, přičemž byl ještě na filtru promyt s Ν,Ν-dimethylformamidem. Získaný filtrát byl odpařen do sucha a výsledný zbytek byl přečištěn chromatografii na sloupci se silikagelem za použití směsi hexan:chloroform (85:15) jako elučního činidla.
Bylo získáno 2,109 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 55,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1.46 (t.; 3H); 4,50 (k.; 2H); 7,21 (s.; 1H); 7,61 (t.; 1H); 8,41 (d.d.; 1H); 8,49 (d.d.; 1H).
Stupeň 2C
Příprava 8-nitro-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxamidu
Roztokem, připraveným rozpuštěním 2,109 g (8,02 mmol) ethyl-8-nitro-4-oxo-4H-benzopyran-2-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2B) v 50,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu a v 50,0 ml bezvodého ethanolu byl probubláván plynný amoniak po dobu 30,0 minut.
-32CZ 296260 B6
Po skončení zmíněné operace byla reakční směs odpařena do sucha a výsledný zbytek ve formě pevné látky, byl po nasuspendování do 20,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové míchán při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin. Poté byla reakční směs naředěna s vodou a pevná látka byla izolována filtrací, přičemž byla opakovaně na filtru promývána svodou.
Po vysušení za vakua nad oxidem fosforečným bylo získáno 1,515 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 81,0 %.
Ή-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
7,01 (s.; 1H); 7,75 (t.; 1H); 8,01 (široký s.; 1H); 8,37 (široký s.; 1H); 8,43 (d.d.; 1H); 8,61 (d.d.; 1H).
Stupeň 2D
Příprava 8-nitro-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2-karbonitrilu
Ku 40,0 ml vysušeného Ν,Ν-dimethylformamidu bylo přidáno velmi pomalu při teplotě 0 °C 2,86 ml oxychloridu fosforečného a vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 35 minut.
Poté byl ku zmíněné směsi přidán roztok připravený rozpuštěním 1,515 g (6,47 mmol) 8-nitro-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxamidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2C) v 10,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin. Po skončení zmíněné výše popsané operace byla reakční směs nalita do 100,0 ml směsi ledu a vody a poté byla extrahována postupně 4x se 40,0 ml ethylacetátu.
Po vysušení a odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku byl získaný zbytek přečištěn chromatografií na sloupci se silikagelem za použití směsi hexamchloroform (7:3) jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,094 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 78,0 %.
'H-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
7,01 (s.; 1H); 7,70 (t.; 1H); 8,38 (d.d.; 1H); 8,56 (d.d.; 1H).
Stupeň 2E
Příprava 8-nitro—4-oxo-2-(5-1 H-tetrazolyl)-4H-1 -benzopyranu
Směs připravená smícháním 1,094 g (5,06 mmol) 8-nitro-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2D) 1,638 g (25,30 mmol) natriumazidu (sodná sůl azoimidu) 1,349 g (25,30 mmol) chloridu amonného a 50,0 ml vysušeného Ν,Ν-dimethylformamidu byla míchána při teplotě 100,0 °C po dobu 1,25 hodiny. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a nalita do 50,0 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Sraženina, která se vytvořila, byla izolována filtrací a výsledná pevná látka byla po nasuspendování do 12,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchána při teplotě místnosti po dobu 2,50 hodiny. Po skončení zmíněné operace byla kysele reagující směs zředěna s 50,0 ml vody, a poté byla extrahována postupně 4x se 30,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická fáze vysušena a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 0,896 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 69,0 %.
'H-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
7,21 (s.; 1H); 7,73 (t.; 1H); 8,41 (d.d.; 1H); 8,55 (d.d.; 1H).
-33 CZ 296260 B6
Stupeň 2F
Příprava 8-amino-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)^4H-l-benzopyranu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň B) byla připravena hydrogenací 0,896 g (3,46 mmol) 8-nitro-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyranu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2E) s 9170 mg 5% palladia na aktivním uhlí ve směsi 65,0 ml methanolu a 20,0 ml chloroformu a 2,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě příslušného hydrochloridu ve kvantitativním výtěžku.
Ή-NMR (300 MHz; CD3OD); delta; ppm:
7,25 (s.; 1H); 7,62 (t.; 1H); 7,94 (d.; 1H); 8,14 (d.; 1H).
Stupeň 2G
Příprava N-/4-oxo-2-( 1 H-5-tetrazoly 1 )4IT 1 -benzopyran-8-yl/-2-(benzyloxymethyl)chroman-6-karboxamidu
Analogickým postupem popsaným vše v rámci Příkladu 1 (Stupeň K) za použití kyseliny 2-(benzyloxymethyl)-6-chromankarboxylové a 8-amino-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyranu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 2F) jako výchozího materiálu byla připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené, pevné látky, která byla přečištěna krystalizaci z methanolu.
Teplota tání: 214,0 až 216,0 °C;
Výtěžek 57,0 %.
Ή-NMR (300 MHz; CD3OD/CDC13 směsi); delta; ppm:
1,82 (m.; 1H); 2,12 (m.; 1H); 2,85 (m.; 2H); 3,62 (d.d.; 1H); 3,67 (d.d.; 1H); 4,23 (m.; 1H); 4,58 (s.; 2H); 6,89 (d.; 1H); 7,18 (s.; 1H); 7,20 - 7,34 (sc.; 5H); 7,44 (t.; 1H); 7,72 (d.d.; 2H); 7,87 (d.d.; 1H); 8,59 (d.d.; 1H); 8,80 (široký s.; 1H).
Příklad 3
Příprava 8-/2-(3-fenylpropyl)-chroman-6-karboxamid/—4-oxo-4H-l-benzopyran-2karboxylové kyseliny
Stupeň 3 A
Příprava 2-chromanmethyl-trifluormethansulfonátu
Směs, připravená smícháním 0,765 g (4,67 mmol); 2-chromanmethanolu a 1,05 ml pyridinu ve 25,0 ml vysušeného dichlormethanu při teplotě 0 °C a v inertní atmosféře, byla smíchána s 1,10 ml (6,53 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C; po dobu 18,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace byla reakční směs zředěna s 20,0 ml dichlormethanu a po přidání 25,0 ml vody byla oddělená vodná fáze extrahována postupně 3x se 20,0 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze byly postupně promyty s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení a odstranění rozpouštědel byl výsledný zbytek přečištěn chromatografíí na sloupci se silikagelem za použití směsi hexan:ethylácetát (9:1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,381 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 82,0 %.
-34CZ 296260 B6 ’Η-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,90 (m.; 1H); 2,05 (m.; 1H); 2,82 (m.; 1H); 2,93 (m.; 1H); 4,33 (m.; 1H); 4,64 (d.; 2H); 6,86 (m.; 2H); 7,07 (m.; 2H).
Stupeň 3B
Příprava 2-(3-fenylpropyl)chromanu
Suspenze připravená z 0,304 g (12,60 mmol) hořčíku v 5,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu za přítomnosti krystalku jodu, byla přidána kapka po kapce v inertní atmosféře k roztoku získanému rozpuštěním 1,72 ml (12,60 mmol) 2-bromethylbenzenu ve 12,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu.
Po nastartování reakce přídavkem bromu byla reakční směs ponechána v klidu při teplotě místnosti po dobu 2,50 hodiny. Poté byl ku směsi přidán postupně při teplotě 0 °C roztok, získaný rozpuštěním 163,0 mg (0,79 mmol) komplexu dimethylsulfidu s bromidem měďným /CuBr.(CH3)2S/ ve 2,0 ml tetrahydrofuranu a následně roztok, získaný rozpuštěním 1,381 g (4,67 mmol) 2-chromanmethyl-trifluormethansulfonátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3A) v 5,0 ml tetrahydrofuranu. Takto připravená reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 2,50 hodiny.
Po skončení zmíněné operace byla reakční směs pomalu nalita do směsi připravené z 25,0 ml dichlormethanu a 20,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Poté, co byly vodná a organická fáze odděleny, byla vodná fáze extrahována postupně 4x se 25,0 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly vysušeny a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno. Výsledný surový zbytek byl přečištěn chromatografíí přes sloupec se silikagelem za použití směsi hexanu a dichlormethanu, (9:1) jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,990 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 85,0 %.
’Η-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,60 - 2,00 (sc.; 6H); 2,67 (t.; 2H); 2,70- 2,88 (sc.; 2H); 3,98 (m.; 1H); 6,80 (m.; 2H); 7,03 (m.;2H); 7,17-7,28 (sc.; 5H).
Stupeň 3C
Příprava 2-(3-fenylpropyl)-6-chromankarbaldehydu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň E) byla za použití 2-(3-fenylpropyl)chromanu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3B) jako výchozího materiálu připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 66,0 %.
’Η-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,60 - 2,00 (sc.; 6H); 2,68 (t.; 2H); 2,82 (m.; 2H); 4,08 (m.; 1H); 6,88 (d.; 1H); 7,18 (m.; 3H); 7,26 (m.; 2H); 7,60 (m.; 2H); 9,81 (s.; 1H).
Stupeň 3D
Příprava 2-(3-fenylpropyl)-6-chromankarboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň F) byla za použití 2-(3-fenylpropyl)-6-chromankarbaldehydu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3C) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 66,0 %.
’H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,70-2,10 (sc.; 6H); 2,73 (t.; 2H); 2,88 (m.; 2H); 4,12 (m.; 1H); 6,87 (d.; 1H); 7,20 (m.; 3H);
7,31 (m.;2H); 7,88 (m.; 2H).
-35 CZ 296260 B6
Stupeň 3E
Příprava N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2-(3-fenylpropyl)chroman-6-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň K); byla za použití 2-(3-fenylpropyl)-6-chromankarboxylové kyseliny (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3D) a 3-amino-2-hydroxyacetofenonu jako výchozích materiálů získána žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 45,0 %.
’Η-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,65 - 2,10 (sc.; 6H); 2,70 (s.; 3H); 2,73 (m.; 2H); 2,88 (m.; 2H); 4,10 (m.; 1H); 6,89 (d.; 1H); 6,99 (t.; 1H); 7,20 - 7,35 (sc.; 5H); 7,51 (d.; 1H); 7,68 (m.; 2H); 8,58 (široký s.; 1H); 8,79 (d.; 1H); 13,01 (s.; 1H).
Stupeň 3F
Příprava ethyl-8-/2-(3-fenylpropyl)chroman-6-karboxamid/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2karboxylátu
Analogickým postupem popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň A) byla za použití N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2-(3-fenylpropyl)chroman-6-karboxamidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3E) a diethyloxalátu jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem, za použití chloroformu jako elučního činidla.
Výtěžek 47,0 %.
Stupeň 3H
Příprava 8-/2-(3-fenylpropyl)chroman-6-karboxamid/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň M) byla za použití ethyl-8/2-(3-fenylpropyl)chroman-6-karboxamid/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 3F) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené, pevné látky ve výtěžku 80,0 %.
Teplota tání: 325,0 až 326,0 °C · ’H-NMR (300 MHz; CD3OD/CDC13 směsi); delta; ppm:
1.65- 2,10 (sc.; 6H); 2,73 (t.; 2H); 2,90 (m.; 2H); 4,10 (m.; 1H); 6,89 (d.; 1H); 7,09 (s.; 1H); 7,20 - 7,35 (sc.; 5H); 7,47 (t.; 1H); 7,77 (m.; 2H); 7,92 (d.d.; 1H); 8,56 (d.d.; 1H).
Příklad 4
Příprava N-/4-oxo-2-( 1 H-5-tetrazolyl)-4H-1 -benzopyran-8-yl/-2-(3-fenylpropyl)chroman6-karboxamidu
Analogickým postupem popsaným výše v rámci Příkladu 2 (Stupeň K) byla za použití 2-(3-fenylpropyl)-6-chromankarboxylové kyseliny a 8-amino-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)4H-l-benzopyranu jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené, pevné látky, která se rozkládala při teplotě vyšší jak 370,0 °C a která byla přečištěna krystalizací z methanolu. Výtěžek 65 %.
'H-NMR (300 MHz; CD3OD/CDC13 směsi); delta; ppm:
1.65- 2,10 (sc.; 6H); 2,71 (t.; 2H); 2,90 (m.; 2H); 4,11 (m.; 1H); 6,89 (d.; 1H); 7,15- 7,35 (sc.; 6H); 7,49 (t.; 1H); 7,79 (m.; 2H); 7,95 (d.; 1H); 8,60 (d.; 1H).
-36CZ 296260 B6
Příklad 5
Příprava 8-/2-(benzyloxymethyl)benzofuran-5-karboxamid/-4—oxo-4H-l-benzopyran-2karboxylové kyseliny
Stupeň 5A
Příprava (4-brom-2-formyl)fenyloxyacetonitrilu
Ke směsi připravené smícháním 5,0 g (24,80 mmol) 5-bromsalicylaldehydu, 3,78 g (26,880 mmol) uhličitanu draselného a 70,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a přidané k roztoku, získanému rozpuštěním 1,87 g (24,80 mmol) chloracetonitrilu v 10,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo následně přidáno katalytické množství jodidu draselného.
Výsledná reakční směs byla poté míchána při teplotě 80,0 °C po dobu 1,50 hodiny a poté, po přidání 50,0 ml vody byla extrahována postupně 4x se 75,0 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze byly vysušeny a poté byla rozpouštědla za sníženého tlaku odstraněna.
Bylo získáno 5,126 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 98,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
4,93 (s.; 2H); 7,01 (d.; 1H); 7,73 (d.d.; 1H); 8,00 (d.; 1H).
Stupeň 5B
Příprava 5-brom-2-benzofurankarboxylové kyseliny
Směs, připravená smícháním 5,11 g (21,30 mmol) (4-brom-2-formyl)fenyloxy-acetonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 5A), 6,0 g hydroxidu draselného a 250,0 ml absolutního ethanolu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs naředěna se 75,0 ml vody a okyselena s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po odpaření těkavých složek ze směsi za sníženého tlaku, byl výsledný vodný zbytek extrahován postupně 4x se 100,0 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze byly vysušeny a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky ve výtěžku 98,0 %.
Teplota tání: 249,0 až 252,0 °C 'H-NMR (300 MHz; CD3OD/CDC13 směsi); delta; ppm:
7,50 (m.; 3H); 7,80 (s.; 1H).
Stupeň 5C
Příprava ethyl-5-brom-2-benzofurankarboxylátu
Roztok, připravený rozpuštěním 5,01 g (20,80 mmol) 5-brom-2-benzofurankarboxylové kyseliny (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 5B) ve 150,0 ml absolutního ethanolu byl přidán k 15,0 ml koncentrované kyseliny sírové a vzniklá reakční směs byla míchána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace byly ze směsi odpařeny za sníženého tlaku těkavé složky a výsledný zbytek byl neutralizován s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a
-37CZ 296260 B6 poté byl postupně 4x extrahován se 100,0 ml ethyletheru. Poté byla směs vysušena a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 5,19 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 93,0 %.
Teplota tání: 58,0 až 60,0 °C.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,34 (t.; 3H); 4,35 (k.; 2H); 7,39 (m.; 3H); 7,71 (d.; 1H).
Stupeň 5D
Příprava (5-brom-2-benzofuranyl)methanolu
Roztok, připravený rozpuštěním 2,20 g (8,19 mmol) ethyl-5-brom-2-benzofurankarboxylátu ve 75,0 ml tetrahydrofuranu, byl smíchán s 1,24 g tetrahydroboritanu sodného a několika kapkami vody. Vzniklá reakční směs byla míchána a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičempo dobu 18,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace bylo k reakční směsi přidáno několik kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové a následně byly odpařeny těkavé složky. Výsledný zbytek byl naředěn vodou a extrahován postupně 3x 75,0 ml ethyletheru. Po vysušení a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl surový produkt přečištěn chromatografíí na sloupci se silikagelem za použití směsi petrolether:chloroform (60:40) jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,19 g, žádané v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky ve výtěžku 64,0 %.
Teplota tání: 101,0 až 103,0 °C ‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
2,10 (široký s.; 1H); 4,76 (s.; 2H); 6,60 (s.; 1H); 7,33 (m.; 2H); 7,66 (s.; 1H).
Stupeň 5E
Příprava 2-(hydroxymethyl)benzofuran-5-karbomtrilu
Směs, připravená smícháním 1,19 g (5,24 mmol) 5-brom-2-benzofuranylmethanolu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 5D) 0,470 g (5,25 mmol) kyanidu měďného a 15,0 ml N-methylpyrrolidinonu byla míchána při teplotě 200,0 °C po dobu 3,50 hodiny.
Po skončení výše zmíněné operace byla reakční směs nalita do roztoku, připraveného rozpuštěním 6,0 g ethylendiaminu, v 80,0 ml vody a tato směs byla extrahována postupně 3 x se 75,0 ml ethylacetátu.
Poté byla organická fáze vysušena a rozpouštědla byla za sníženého tlaku odpařena. Výsledný surový produkt byl přečištěn chromatografíí na sloupci se silikagelem za použití směsí n-hexan:ethylacetát, se zvyšující se polaritou; jako elučním činidlem.
Bylo získáno 0,671 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky ve výtěžku 74,0 %.
Teplota tání: 113,0 až 114,0 °C ‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
4,82 (s.; 2H); 6,74 (s.; 1H); 7,54 (m.; 2H); 7,87 (s.; 1H).
Stupeň 5F
Příprava 2-(benzyloxymethyl)benzofuran-5-karbonitrilu
-38CZ 296260 B6
Suspenze, připravená nasuspendováním disperze hydridu draselného (0,990 g, 5,04 mmol) ve 20% minerálním oleji promytá předem dekantací s bezvodým hexanem) ve 25,0 ml bezvodého benzenu byla přidána při teplotě 0 °C a v inertní atmosféře ku roztoku, získanému rozpuštěním 0,671 mg (3,89 mmol) 2-(hydroxymethyl)benzofuran-5-karbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 5E) v 10,0 ml benzenu a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 minut a poté bylo ku směsi přidáno 0,825 ml benzylbromidu a katalytické množství tetrabutylamoniumjodidu.
Tato reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin a následně, po přidání 50,0 ml vody, byla extrahována postupně 4 x 50,0 ml ethylacetátu.
Oddělená organická fáze byla vysušena a po odpaření rozpouštědla získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií přes sloupec se silikagelem za použití směsí n-hexan:ethylacetát se stoupající polaritou jako elučním činidlem.
Bylo získáno 1,087 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě žlutavě zbarvené látky, olejovité konzistence ve výtěžku 82,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
4,54 (s.; 2H); 4,55 (s.; 2H); 6,66 (s.; 1H); 7,28 (m.; 5H); 7,45 (s.; 2H); 7,79 (s.; 1H).
Stupeň 5G
Příprava 2-(benzyloxymethyl)benzofuran-5-karboxylové kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním 1,087 g (4,13 mmol) 2-(benzyloxymethyl)benzofuran-5-karbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 5F) ve 150,0 ml ethanolu byl přidán k 55,0 ml 35% roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace byla reakční směs okyselena s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové a po odpaření těkavých složek, byl zbylý zbytek extrahován postupně 4x 100,0 ml ethylacetátu. Poté byla organická fáze vysušena a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 1,165 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky ve kvantitativním výtěžku.
Teplota tání: 129,0 až 132,0 °C 'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
4,67 (s.; 4H); 6,81 (s.; 1H); 7,40 (m.; 5H); 7,56 (d.; 1H); 8,12 (d.; 1H); 8,41 (s.; 1H).
Stupeň 5H
Příprava N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2-(benzyloxymethyl)benzofuran-5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň K) byla za použití 2-(benzyloxymethyl)benzofuran-5-karboxylové kyseliny (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 5G) a 3-amino-2-hydroxyacetofenonu jako výchozích materiálů byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutavě zbarvené, pevné látky, která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem ve výtěžku 98,0 %.
Teplota tání: 92,0 až 94,0 °C;
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
2,58 (s.; 3H); 4,60 (s.; 4H); 6,74 (d.; 1H); 6,91 (t.; 1H); 7,34 (m.; 5H); 7,41 (d.; 1H); 7,51 (d.; 1H); 7,82 (d.; 1H); 8,10 (d.; 1H); 8,63 (s.; 1H); 8,73 (d.; 1H).
-39CZ 296260 B6
Stupeň 5-1
Příprava 8-/2-(benzyloxymethyl)benzofuran-5-karboxamid/- 4-oxo—ÍH-l-benzopyran-2karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň A) byl za použití N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2-(benzyloxymethyl)benzofuran-3-karboxarnidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 5H) a diethyloxalátu, jako výchozích materiálů připraven ethyl-8-/2-(benzyloxymethyl)benzofuran-5-karboxamidu/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2karboxylát, který byl následně hydrolyzován analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň M) a byla tak připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené, pevné látky ve výtěžku 65 % (celkový výtěžek).
Teplota tání: 215,0 až 218,0 °C;
’Η-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
4,61 (s.; 2H); 4,72 (s.; 2H); 6,97 (s.; 1H); 7,11 (s.; 1H); 7,38 (m.; 5H); 7,57 (t.; 1H); 7,76 (d.; 1H); 7,93 (d.; 1H); 8,02 (d.; 1H); 8,09 (d.; 1H); 8,38 (s.; 1H).
Příklad 6
Příprava 8-(2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamido)—4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupeň 6A
Příprava ethyl-4-allyloxybenzoátu
Směs, připravená smícháním 10,00 g (60,20 mmol) ethyl-4-hydroxybenzoátu a 8,32 g (60,20 mmol) uhličitanu draselného v 50,00 ml acetonu, byla přidána ke 7,22 ml (66,20 mmol) allylbromidu a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin.
Po ukončení zmíněné operace byl uhličitan draselný odfiltrován a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno a bylo tak získáno 12,30 g surového produktu, obsahujícího pouze žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu. Výtěžek 99,0 %.
’Η-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,36 (t.; 3H); 4,32 (k.; 2H); 4,54 (d.; 2H); 5,28 (d.d.; 1H); 5,40 (d.d.; 1H); 6,03 (m.; 1H); 6,90 (d.; 2H); 7,98 (d.; 2H).
Stupeň 6B
Příprava ethyl-3-allyl-4-hydroxybenzoátu
Směs, připravená smícháním 10,0 g (48,50 mmol) ethyl-4-allyloxybenzoátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 6A) a 20,0 ml Ν,Ν-dimethylanilinu byla míchána při teplotě 200,0 °C po dobu 48,0 hodin.
Poté byla reakční směs zředěna se 150,0 ml ethylacetátu, a následně byla promyta s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po vysušení a odpaření rozpouštědla byl získán surový produkt, který byl následně přečištěn chromatografíí na sloupci se silikagelem za použití směsi n-hexan:ethylacetát (95:5) jako elučního činidla.
Bylo získáno 6,85 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 69,0 %.
’Η-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
-40CZ 296260 B6
1,37 (t.; 3H); 3,45 (d.; 2H); 4,35 (k.; 2H); 5,14 (d.; 2H); 6,02 (m.; 1H); 6,89 (d.; 1H); 7,81 (d.d.; 1H); 7,83 (s.; 1H).
Stupeň 6C
Příprava ethyl-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylátu
Roztok, připravený rozpuštěním 6,74 g (32,70 mmol) ethyl-3-allyl-4-hydroxybenzoátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 6B) ve 105,0 ml chloroformu, byl smíchán s 11,40 g (66,10 mmol) kyseliny meta-chlorperbenzoové a vzniklá reakční směs byla míchána při zahřívání za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace bylo rozpouštědlo odpařeno a zbylý surový produkt byl rozpuštěn v ethylacetátu a vzniklý roztok byl promyt s 1M roztokem hydroxidu sodného. Po vysušení a odstranění rozpouštědla, byl získán surový produkt, který byl přečištěn chromatografíí přes sloupec se silikagelem, za použití směsi n-hexan:ethylacetát; (90:10) jako elučního činidla.
Bylo získáno 5,95 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 82,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,35 (t.; 3H); 3,02 (d.d.; 1H); 3,20 (d.d.; 1H); 3,74 (d.d.; 1H); 3,84 (d.d.; 1H); 4,29 (k.; 2H); 4,95 (m.; 1H); 6,69 (d.; 1H); 7,78 (s.; 1H); 7,79 (d.; 1H).
Stupeň 6D
Příprava ethyl-2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň D) byla za použití ethyl-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 6C) a benzylbromidu, jako výchozích materiálů připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíí na sloupci se silikagelem za použití směsi ra-hexan:ethylacetát (95:5) jako elučního činidla ve výtěžku 65,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,32 (t.; 3H); 2,93 (d.d.; 1H); 3,13 (d.d.; 1H); 3,55 (d.d.; 1H); 3,59 (d.d.; 1H); 4,27 (k.; 2H); 4,51 (d.d.; 2H); 4,94 (m.; 1H); 6,75 (d.; 1H); 7,19 - 7,27 (sc.; 5H); 7,78 (s.; 1H); 7,85 (d.d.; 1H).
Stupeň 6E
Příprava 2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním 1,62 g (5,47 mmol) ethyl-2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 6D) ve 70,0 ml methanolu byl smíchán s roztokem 1M hydroxidu lithného (54,70 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem podobu 3,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace byla reakční směs zneutralizována s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté byl za sníženého tlaku odpařen methanol. Výsledný surový produkt byl nasuspendován do 20,0 ml vody a extrahován postupně 4x se 25,0 ml ethylacetátu. Organická fáze byla vysušena a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 1,436 g žádané; v nadpise uvedené sloučeniny, která byla přečištěna krystalizací z methanolu. Výtěžek 97 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
3,02 (d.d.; 1H); 3,26 (d.d.; 1H); 3,65 (d.d.; 1H); 3,68 (d.d.; 1H); 4,60 (d.d.; 2H); 5,05 (m.; 1H);
6,82 (d.; 1H); 7,22 - 7,33 (sc.; 5H); 7,90 (s.; 1H); 7,94 (d.; 1H).
-41 CZ 296260 B6
Stupeň 6F
Příprava N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň K) byla za použití 2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylové kyseliny (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 6E) a 3-amino-2-hydroxyacetofenonu jako výchozích materiálů připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutavě zbarvené, pevné látky, která byla přečištěna na sloupci se silikagelem. Výtěžek 74 %.
Teplota tání: 103,0 až 105,0 °C;
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
2,64 (s.; 3H); 3,06 (d.d.; 1H); 3,31 (d.d.; 1H); 3,66 (d.d.; 1H); 3,70 (d.d.; 1H); 4,61 (d.d.; 2H); 5,06 (m.; 1H); 6,86 (d.; 1H); 6,85 (t.; 1H); 7,26 - 7,34 (sc.; 5H); 7,46 (d.; 1H); 7,72 (d.; 1H); 7,74 (s.; 1H); 8,53 (s.; 1H); 8,74 (d.; 1H); 12,96 (s.; 1H).
Stupeň 6G
Příprava ethyl-8-(2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid)-4-oxo-4H-lbenzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň A) byla za použití N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 6F) a diethyloxalátu jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, která byla přečištěna krystalizací z ethanolu. Výtěžek 73 %.
Teplota tání: 166,0 až 168,0 °C.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,47 (t.; 3H); 3,12 (d.d.; 1H); 3,36 (d.d.; 1H); 3,70 (d.d.; 1H); 3,73 (d.d.; 1H); 4,50 (k.; 2H); 4,63 (d.d.; 2H); 5,11 (m.; 1H); 6,91 (d.; 1H); 7,15 (s.; 1H); 7,30 - 7,38 (sc.; 5H); 7,47 (t.; 1H); 7,79 (d.; 1H); 7,87 (s.; 1H); 7,88 (d.; 1H); 8,73 (s.; 1H); 8,92 (d.; 1H).
Stupeň 6H
Příprava 8-(2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamido)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň M) byla za použití ethyl-8(2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-3-karboxamido)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 6G) jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené látky; ve výtěžku 60,0 %.
Teplota tání: 184,0 až 188,0 °C 'H-NMR (300 MHz; CD3OD/CDC13 směsi); delta; ppm:
3,12 (d.d.; 1H); 3,36 (d.d.; 1H); 3,70 (d.d.; 1H); 3,73 (d.d.; 1H); 4,63 (s.; 2H); 5,11 (m.; 1H); 6,91 (d.; 1H); 7,10 (s.; 1H); 7,30 - 7,38 (sc.; 5H); 7,49 (t.; 1H); 7,82 (d.; 1H); 7,85 (s.; 1H); 7,90 (d.d.; 1H); 8,73 (d.d.; 1H).
Příklad 7
Příprava N-/4-oxo-2-(lH-5-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran-8-yl/-2-benzy]oxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Stupeň 7A
Příprava N-/4-oxo-2-karbamoyl-4H-l-benzopyran-8-yl/-2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
-42CZ 296260 B6
Roztokem, připraveným rozpuštěním 528,0 mg (1,06 mmol) ethyl-8-(2-benzyloxymethyl-2,3dihydrobenzofuran-5-karboxamido)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylátu ve 25,0 ml methanolu a 25,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu, byl probubláván plynný amoniak po dobu 30,0 minut.
Poté, co byla reakční směs odpařena do sucha, byl výsledný pevný zbytek rozpuštěn ve 15,0 ml směsi připravené smícháním tetrahydrofuranu a methanolu (1:1) a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 0,50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Poté byla reakční směs míchána při zahřívání za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny a následně byla za sníženého tlaku odpařena rozpouštědla.
Výsledný surový produkt byl nasuspendován do vody a nerozpustná pevná látka byla izolována filtrací a po opakovaném promytí vodou na filtru byla vysušena za vakua nad oxidem fosforečným.
Bylo získáno 527,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve kvantitativním výtěžku.
’Η-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
3,08 (d.d.; 1H); 3,36 (d.d.; 1H); 3,70 (m.; 2H); 4,57 (s.; 2H); 5,12 (m.; 1H); 6,84 (s.; 1H); 6,92 (d.; 1H); 7,28- 7,38 (se.; 5H); 7,53 (t.; 1H); 7,83 - 7,89 (sc.; 4H); 8,24 (široký s.; 1H); 8,32 (d.; 1H); 8,65 (široký s.; 1H).
Stupeň 7B
Příprava N-/4-oxo-2-kyan-4H-l-benzopyran-8-yl/-2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2 (Stupeň D) byla za použití N-/4-oxo-2-karbamoyl-4H-l-benzopyran-8-yl/-2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran5-karboxamidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 7A) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografii na sloupci se silikagelem za použití směsi petroletherxhloroform, se stoupající polaritou, jako elučního činidla ve výtěžku 56,0 %.
’H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
3,12 (d.d.; 1H); 3,35 (d.d.; 1H); 3,71 (m.; 2H); 4,64 (d.d.; 2H); 5,10 (m.; 1H); 6,85 (s.; 1H); 6,92 (d.; 1H); 7,28 - 7,35 (sc.; 5H); 7,50 (t.; 1H); 7,73 (d.; 1H); 7,77 (s.; 1H); 7,88 (d.d.; 1H); 8,30 (s.; 1H); 8,83 (d.; 1H).
Stupeň 7C
Příprava N-/4-oxo-2-( 1 H-5-tetrazolyl)-4H-l -benzopyran-8-yl/-2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Směs, připravená smícháním 300,0 mg (0,66 mmol) N-/4-oxo-2-kyan-4H-l-benzopyran-8yl/-2-benzyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 7B) 129,0 mg (1,99 mmol) natriumazidu, 107,0 mg (1,99 mmol) chloridu amonného a 10,0 ml; vysušeného Ν,Ν-dimethylformamidu byla míchána při teplotě 100,0 °C po dobu 1,25 hodiny.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a poté byla nalita do 10,0 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a vzniklá sraženina byla odfiltrována a získáno tak 111,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené, pevné látky, která byla přečištěna krystalizací ve směsi methanokdichlormethan. Výtěžek 68,0 %.
-43 CZ 296260 B6
Teplota tání: 200,0 až 202,0 °C.
'H-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
3,09 (d.d.; 1H); 3,37 (d.d.; 1H); 3,70 (m.; 2H); 4,58 (s.; 2H); 5,13 (m.; 1H); 6,94 (d.; 1H); 7,14 (s.; 1H); 7,28 - 7,35 (se.; 5H); 7,57 (t.; 1H); 7,87 - 7,95 (m.; 3H); 8,25 (d.d.; 1H); 10,00 (s.; 1H).
Příklad 8
Příprava 8-/2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5 -karboxamid/- 4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupeň 8A
Příprava ethyl-2-trifluormethylsulfonyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 (Stupeň A) byla za použití ethyl-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylátu, jako výchozího materiálu připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 88 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,38 (t.; 3H); 3,07 (d.d.; 1H); 3,44 (d.d.; 1H); 4,34 (k.; 2H); 4,60 (d.d.; 1H); 4,67 (d.d.; 1H); 5,17 (m.; 1H); 6,84 (d.; 1H); 7,90 (s.; 1H); 7,91 (d.; 1H).
Stupeň 8B
Příprava ethyl-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 (Stupeň B) byla za použití ethyl-2-trifluormethansulfonyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 8A) a 2-bromethylbenzenu jako výchozích materiálů připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem za použití směsi w-hexan:ethylacetát (95:5) jako elučního činidla ve výtěžku 75,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,31 (t.; 3H); 1,60 - 1,83 (m.; 4H); 2,60 (t.; 2H); 2,73 (d.d.; 1H); 3,15 (d.d.; 1H); 4,29 (k.; 2H); 4,74 (m.; 1H); 6,70 (d.; 1H); 7,10 - 7,29 (sc.; 5H); 7,80 (s.; 1H); 7,82 (d.; 1H).
Stupeň 8C
Příprava 2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6 (Stupeň E) byla za použití ethyl-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 8B) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 98,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CD3OD); delta; ppm:
1,60 - 1,85 (m.; 4H); 2,62 (t.; 2H); 2,76 (d.d.; 1H); 3,21 (d.d.; 1H); 4,78 (m.; 1H); 6,65 (d.; 1H); 7,10 - 7,29 (sc.; 5H); 7,81 (sc.; 2H).
Stupeň 8D
Příprava N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň K) byla za použití
2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylové kyseliny (získané v rámci předcháze-44CZ 296260 B6 jícího, výše popsaného Stupně 8C) a 3-amino-2-hydroxyacetofenonu jako výchozích materiálů připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 60,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,60 - 1,85 (m.; 4H); 2,55 (s.; 3H); 2,63 (t.; 2H); 2,80 (d.d.; 1H); 3,22 (d.d.; 1H); 4,79 (m.; 1H); 6,71 (d.; 1H); 6,86 (t.; 1H); 7,11 - 7,25 (sc.; 5H); 7,38 (d.; 1H); 7,62 (d.; 1H); 7,64 (s.; 1H); 8,34 (s.; 1H); 8,66 (d.; 1H).
Stupeň 8E
Příprava ethyl-6-/2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihyadrobenzofuran-5-karboxamid/—4-oxo-4H-lbenzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň A) byla za použití N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 8D) a diethyloxalátu jako výchozích materiálů připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna krystalizací z horkého ethanolu ve výtěžku 67,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,45 (t.; 3H); 1,70 - 1,92 (m.; 4H); 2,71 (t.; 2H); 2,93 (d.d.; 1H); 3,38 (d.d.; 1H); 4,50 (k.; 2H);
4.93 (m.; 1H); 6,85 (d.; 1H); 7,16 (s.; 1H); 7,18 - 7,32 (sc.; 5H); 7,47 (t.; 1H); 7,77 (d.d.; 1H); 7,84 (s.; 1H); 7,87 (d.d.; 1H); 8,71 (s.; 1H); 8,93 (d.d.; 1H).
Stupeň 8F
Příprava 8-/2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-4—oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň M) byla za použití ethyl-8-/2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-8-karboxamid/-4-oxo-4H-l-benzopyran2-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně E) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, která byla přečištěna digerováním v methanolu ve výtěžku 41,0%.
Teplota tání: 184,0 až 185,0 °C.
'H-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
1,65 - 1,85 (m.; 4H); 2,68 (t.; 2H); 2,91 (d.d.; 1H); 3,38 (d.d.; 1H); 4,95 (m.; 1H); 6,88 (d.; 1H);
6.94 (s.; 1H); 7,15 - 7,32 (sc.; 5H); 7,54 (t.; 1H); 7,83 (d.d.; 1H); 7,88 (m.; 2H); 8,07 (d.d.; 1H); 10,01 (s.; 1H).
Příklad 9
Příprava N-/4-oxo-2-(lH-5-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran-8-yl/-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Stupeň 9A
Příprava N-/4-oxo-2-karbamoyl~4H-l-benzopyran-8-yl/-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-1 -karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7 (Stupeň A) byla za použití ethyl-8/2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-karboxylátu jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve kvantitativním výtěžku.
'H-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
-45CZ 296260 B6
1,65- 1,85 (m.; 4H); 2,68 (t.; 2H); 2,91 (d.d.; 1H); 3,38 (d.d.; 1H); 4,95 (m.; 1H); 6,85 (s.; 1H); 6,88 (d.; 1H); 7,15 - 7,32 (se.; 5H); 7,55 (t.; 1H); 7,82 - 7,95 (m.; 3H); 8,24 (široký s.; 1H); 8,30 (d.; 1H); 8,75 (široký s.; 1H).
Stupeň 9B
Příprava N-/4-oxo-7-kyan-4H-l-benzopyran-8-yl/-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2 (Stupeň D) byla za použití N-/4-oxo-2-karbamoyl-4H-l-benzopyran-8-yl/-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran5-karboxamidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 9A) jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíi přes sloupec se silikagelem za použití směsi petrolether:ethylether se zvyšující se polaritou; jako elučního činidla ve výtěžku 55,0 %.
’Η-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,70 - 1,95 (m.; 4H); 2,71 (t.; 2H); 2,90 (d.d.; 1H); 3,34 (d.d.; 1H); 5,00 (m.; 1H); 6,80 (s.; 1H); 6,84 (d.; 1H); 7,15 - 7,32 (sc.; 5H); 7,48 (t.; 1H); 7,70 (d.; 1H); 7,74 (s.; 1H); 7,86 (d.; 1H); 8,32 (s.; 1H); 8,80 (d.; 1H).
Stupeň 9C
Příprava N-/4-oxo-2-(lH-5-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran-8-yl/-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7 (Stupeň C) za použití N-/4-oxo-2kyan-4H-l-benzopyran-8-yl/-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 9B) jako výchozího materiálu byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutavě zabarvené, pevné látky, která byla krystalizována ze směsi methanolu a dichlormethanu ve výtěžku 61,0 %.
Teplota tání: 234,0 až 235,0 °C.
’H-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
1,65 - 1,85 (m.; 4H); 2,66 (t.; 2H); 2,92 (d.d.; 1H); 3,39 (d.d.; 1H); 4,96 (m.; 1H); 6,90 (d.; 1H); 7,114 (s.; 1H); 7,15-7,32 (sc.; 5H); 7,56 (t.; 1H); 7,87 (d.d.; 1H); 7,90 (d.; 1H); 7,92 (s.; 1H); 8,24 (d.d.; 1H); 9,98 (s.; 1H).
Příklad 10
Příprava 8-(2-benzylthiomethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupeň 10A
Příprava ethyl-2-benzylthiomethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylátu
Roztok, připravený rozpuštěním 0,992 ml (8,47 mmol) benzylmerkaptanu v 10,0 ml absolutního ethanolu v inertní atmosféře, byl přidán k roztoku, připravenému smícháním 0,712 g (12,70 mmol) hydroxidu sodného s 10,0 ml absolutního ethanolu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 minut a poté byl kní přidán roztok, připravený rozpuštěním 3,00 g (8,47 mmol) ethyl-trifluormethansulfonyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylátu v 15,0 ml ethanolu. Poté, co byla výsledná reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin, byly z ní odpařeny za sníženého tlaku těkavé složky a výsledný zbytek byl vytřepán mezi 50,0 ml vody a 50,0 ml ethylacetátu. Po
-46CZ 296260 B6 oddělení vodné a organické fáze byla vodná fáze extrahována postupně 3 x 40,0 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze byly vysušeny a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 2,810 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě temně zbarvené látky olejovité konzistence ve kvantitativním výtěžku.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,34 (t.; 3H); 2,68 (d.d.; 1H); 2,77 (d.d.; 1H); 2,98 (d.d.; 1H); 3,25 (d.d.; 1H); 3,78 (s.; 2H); 4,31; 4,31 (k.; 2H); 4,92 (m.; 1H); 6,76 (d.; 1H); 7,19 - 7,27 (sc.; 5H); 7,82 (s.; 1H); 7,86 (d.d.; 1H).
Stupeň 10B
Příprava 2-benzylthiomethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním 2,70 g (8,53 mmol) 2-benzylthiomethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylátu (získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 10A) ve 100,0 ml ethanolu, byl přidán k 42,60 ml 1M roztoku hydroxidu draselného a vzniklá reakční směs byla zahřívána za stálého míchání za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0hodin.
Po skončení výše popsané operace byla reakční směs neutralizována s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové a ethanol byl ze směsi za sníženého tlaku odpařen. Výsledný surový produkt byl nasuspendován do 30,0 ml vody a poté extrahován postupně 4 x 30,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická fáze vysušena a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 2,172 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě hnědě zbarvené, pevné látky ve výtěžku 85,0 %.
Teplota tání: 125,0 až 127,0 °C 'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
2,70 (d.d.; 1H); 2,81 (d.d.; 1H); 3,02 (d.d.; 1H); 3,32 (d.d.; 1H); 3,79 (s.; 2H); 4,98 (m.; 1H); 6,80 (d.; 1H); 7,20-7,27 (sc.; 5H); 7,89 (s.; 1H); 7,97 (d.; 1H).
Stupeň 10C
Příprava N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2-benzylthiomethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň K) byla za použití 2-benzylthiomethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylové kyseliny (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 10B) a 3-amino-2-hydroxyacetofenonu, jako výchozích materiálů připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, která byla přečištěna chromatografíí na sloupci se silikagelem, za použití směsi n-hexan:ethylacetát (90:10) jako elučního činidla. Výtěžek 86,0 %.
Teplota tání: 119,0 až 121,0 °C.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
2,61 (s.; 3H); 2,68 (d.d.; 1H); 2,80 (d.d.; 1H); 3,06 (d.d.; 1H); 3,34 (d.d.; 1H); 3,79 (s.; 3H); 4,95 (m.; 1H); 6,83 (d.; 1H); 6,93 (t.; 1H); 7,21 - 7,35 (sc.; 5H); 7,46 (d.; 1H); 7,72 (d.; 1H); 7,73 (s.; 1H); 8,53 (s.; 1H); 8,74 (d.; 1H).
Stupeň 10D
Příprava ethyl-8-(2-benzylthiomethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid)^l-oxo-4H-lbenzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň A); byla za použití
N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2-benzylthiomethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
-47CZ 296260 B6 (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 10C) a diethyloxalátu jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky, která byla přečištěna chromatografíi přes sloupec se silikagelem za použití chloroformu jako elučního činidla. Výtěžek 81 %.
Teplota tání: 175,0 až 177,0 °C.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,47 (t.; 3H); 2,72 (d.d.; 1H); 2,34 (d.d.; 1H); 3,09 (d.d.; 1H); 3,38 (d.d.; 1H); 3,80 (s.; 3H); 4,49 (k.; 2H); 4,99 (m.; 1H); 6,85 (d.; 1H); 7,12 (s.; 1H); 7,21 - 7,35 (sc.; 5H); 7,43 (t.; 1H); 7,76 (d.; 1H); 7,80 (s.; 1H); 7,85 (d.; 1H); 8,70 (s.; 1H); 8,89 (d.; 1H).
Stupeň 10E
Příprava 8-(2-benzylthiomethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid)—4-oxo—4H-1 -benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň M) byla za použití ethyl-8(2-benzylthiomethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamido)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 10D) jako výchozího materiálu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené látky ve výtěžku 81,0 %.
Teplota tání: 122,0 až 125,0 °C 'H-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
2,80 (d.; 2H); 3,05 (d.d.; 1H); 3,20 (d.d.; 1H); 3,85 (s.; 3H); 5,08 (m; 1H); 6,91 (s.; 1H); 6,92 (d.; 1H); 7,27 (m.; 1H); 7,34 (d.; 4H); 7,54 (t.; 1H); 7,86 (d.; 1H); 7,88 (d.; 1H); 7,90 (s.; 1H); 8,08 (d.d.; 1H); 10,04 (s.; 1H).
Příklad 11
Příprava 8-/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-A-oxo-4Hl-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupeň 1 IA
Příprava ethyl-2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň D) byla za použití ethyl-2hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylátu a 4'-fluorbenzylbromidu jako výchozích materiálů připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíi přes sloupec se silikagelem za použití směsi w-hexamethylacetát (95:5) jako elučního činidla. Výtěžek 68,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,34 (t.; 3H); 2,99 (d.d.; 1H); 3,23 (d.d.; 1H); 3,62 (d.d.; 1H); 3,68 (d.d.; 1H); 4,30 (k.; 2H); 4,52 (d.d.; 2H); 5,03 (m.; 1H); 6,79 (d.; 1H); 7,00 (t.; 2H); 7,26 (d.d.; 2H); 7,83 (s.; 1H); 7,87 (d.d.; 1H).
Stupeň 1 IB
Příprava 2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6 (Stupeň E) byla za použití ethyl-2(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1 IA) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna krystalizaci z methanolu. Výtěžek 94 %.
-48CZ 296260 B6 'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
3,01 (d.d.; 1H); 3,27 (d.d.; 1H); 3,65 (m.; 2H); 4,58 (d.d.; 2H); 5,05 (m.; 1H); 6,81 (d.; 1H); 7,00 (t.; 2H); 7,27 (d.d.; 2H); 7,86 (s.; 1H); 7,92 (d.d.; 1H); 12,20 (široký signál; 1H).
Stupeň 11C
Příprava N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň K) byla za použití 2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylové kyseliny (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 11B) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem; za použití směsi n-hexan:chloroform (1:1) jako elučního činidla. Výtěžek 81,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
2,60 (s.; 3H); 3,05 (d.d.; 1H); 3,30 (d.d.; 1H); 3,65 (m.; 2H); 4,58 (d.d.; 2H); 5,05 (m.; 1H); 6,84 (d.; 1H); 6,92 (t.; 1H); 7,01 (t.; 2H); 7,27 (m.; 2H); 7,43 (d.; 1H); 7,71 (d.; 1H); 7,73 (s.; 1H); 8,51 (s.; 1H); 8,71 (d.; 1H); 12,96 (s.; 1H).
Stupeň 1 ID
Příprava ethyl-8-/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid)-4oxo-4H-benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem; popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň A) byla za použití N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 11C) a diethyloxalátu jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíi na sloupci se silikagelem za použití směsi w-hexan:chloroform (1:2) jako elučního činidla.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,46 (t.; 3H); 3,10 (d.d.; 1H); 3,35 (d.d.; 1H); 3,70 (m.; 2H); 4,49 (k.; 2H); 4,58 (d.d.; 2H); 5,10 (m.; 1H); 6,88 (d.; 1H); 7,01 (t.; 2H); 7,13 (s.; 1H); 7,30 (m.; 2H); 7,44 (t.; 1H); 7,77 (d.d.; 1H); 7,83 (s.; 1H); 7,87 (d.; 1H); 8,71 (s.; 1H); 8,90 (d.; 1H).
Stupeň 11E
Příprava 8-/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-4—oxo-4H1 -benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň M) byla za použití ethyl-8-/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid)^l—0X0-4H-1benzopyran-2-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 1 ID) jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, která byla přečištěna krystalizací z methanolu.
Teplota tání: 195,0 až 197,0 °C.
‘H-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
3,10 (d.d.; 1H); 3,37 (d.d.; 1H); 3,68 (d.; 2H); 4,56 (s.; 2H); 5,12 (m.; 1H); 6,91 (d.; 1H); 6,95 (s.; 1H); 7,17 (t.; 2H); 7,38 (t.; 2H); 7,54 (t.; 1H); 7,88 (sc.; 3H); 8,08 (d.d.; 1H); 10,03 (s.; 1H).
-49CZ 296260 B6
Příklad 12
Příprava N-/4-oxo-2-( 1 H-5-tetrazolyl)^lH-l-benzopyran-8-yl/-2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Stupeň 12A
Příprava N-/4-oxo-2-karbamoyl-4H-l-benzopyran-8-yl/-2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Roztok, připravený rozpuštěním 1,219 g (2,36 mmol) ethyl-8-/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylátu ve 100,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu a vychlazený na teplotu minus 20,0 °C byl přidán k 12,0 ml nasyceného roztoku amoniaku v methanolu (přibližně 4M roztok).
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 4,0 hodin a poté byla rozpouštědla odstraněna.
Bylo získáno 1,158 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve kvantitativním výtěžku.
‘H-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
3,09 (d.d.; 1H); 3,35 (d.d.; 1H); 3,67 (s.; 2H); 4,56 (s.; 2H); 5,11 (m.; 1H); 6,87 (s.; 1H); 6,92 (d.; 1H); 7,18 (t.; 2H); 7,38 (t.; 2H); 7,53 (t.; 1H); 7,84 (sc.; 3H); 8,25 (široký s.; 1H); 8,38 (d.; 1H); 8,60 (široký s.; 1H); 10,25 (s.; 1H).
Stupeň 12B
Příprava N-/4-oxo-2-kyan-4H-l-benzopyran-8-yl/-2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2 (Stupeň D) byla za použití N-/4-oxo-2-karbamoyl-4II-l-benzopyran-8-yl/-2-(4'-fkiorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 12A) spolu s oxychloridem fosforečným jako výchozích materiálů, připravena reakcí v dimethylformamidu, probíhající při teplotě 0 °C po dobu 0,50 hodiny žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíí na sloupci se silikagelem za použití směsi petrolether:chloroform (1:1) jako elučního činidla. Výtěžek 77 %.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
3,10 (d.d.; 1H); 3,33 (d.d.; 1H); 3,70 (m.; 2H); 4,59 (d.d.; 2H); 5,10 (m.; 1H); 6,82 (s.; 1H); 6,89 (d.; 1H); 7,02 (t.; 2H); 7,38 (m.; 2H); 7,48 (t.; 1H); 7,72 (d.d.; 1H); 7,78 (s.; 1H); 7,88 (d.; 1H);
8,35 (s.; 1H); 8,79 (d.; 1H).
Stupeň 12C
Příprava N-/4-oxo-2-(lH-5-tetrazolyl)^lH-l-benzopyran-8-yl/-2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7 (Stupeň C) byla za použití N-/4-oxo-2-kyan-4H-l-benzopyran-8-yl/-2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 12B) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené, pevné látky, která byla přečištěna digescí v ethyletheru. Výtěžek 77,0 %.
Teplota tání: 229,0 až 232,0 °C.
‘H-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
-50CZ 296260 B6
3,12 (d.d.; 1H); 3,40 (d.d.; 1H); 3,72 (d.; 2H); 4,60 (d.d.; 2H); 5,12 (m.; 1H); 6,93 (d.; 1H); 7,05 (t.; 2H); 7,25 (s.; 1H); 7,33 (m.; 2H); 7,52 (t.; 1H); 7,89 (d.; 1H); 7,92 (s.; 1H); 7,96 (d.d.; 1H);
8,73 (d.; 1H); 10,05 (s.; 1H).
Příklad 13
Příprava 8-/7-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-4-oxo-4H-lbenzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupeň. 13A
Příprava methyl-3-chlor-^l—hydroxybenzoátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5 (Stupeň C) byla za použití
3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 87,0 %.
’Η-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,39 (t.; 3H); 4,37 (k.; 2H); 7,04 (d.; 1H); 7,89 (d.d.; 1H); 8,06 (d.; 1H).
Stupeň 13B
Příprava ethyl-4-allyloxy-3-chlorbenzoátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6 (Stupeň A) byla za použití ethyl-3-chlor-4-hydroxybenzoátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 13A) jako výchozího materiálu, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 91,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,39 (t.; 3H); 4,37 (k.; 2H); 4,69 (d.; 2H); 5,35 (d.d.; 1H); 5,49 (d.d.; 1H); 6,07 (m.; 1H); 6,94 (d.; 1H); 7,91 (d.d.; 1H); 8,07 (d.; 1H).
Stupeň 13C
Příprava ethyl-3-allyl-5-chlor-4-hydroxybenzoátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6 (Stupeň B) byla za použití ethyl-4-allyloxy-3-chlorbenzoátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B) jako výchozího materiálu připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna destilací za sníženého tlaku (26,664 Pa) ve kvantitativním výtěžku.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,38 (t.; 3H); 3,45 (d.; 2H); 4,35 (k.; 2H); 5,09 (d.; 1H); 5,14 (d.; 1H); 6,01 (m.; 1H); 7,76 (d.; 1H); 7,92 (d.; 1H).
Stupeň 13D
Příprava ethyl-7-chlor-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6 (Stupeň C) byla za použití ethyl-3-allyl-5-chlor-4-hydroxybenzoátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně C) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina v 80,0 % výtěžku.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,37 (t.; 3H); 3,19 (d.d.; 1H); 3,33 (d.d.; 1H); 3,78 (d.d.; 1H); 3,97 (d.d.; 1H); 4,33 (k.; 2H); 5,09 (m.; 1H); 7,74 (d.; 1H); 7,85 (d.; 1H).
-51 CZ 296260 B6
Stupeň 13E
Příprava ethyl-7-chlor-2-trifluormethansulfonyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 (Stupeň A) byla za použití ethyl-7-chlor-7-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně D) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve kvantitativním výtěžku.
’Η-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,38 (t.; 3H); 3,20 (d.d.; 1H); 3,53 (d.d.; 1H); 4,32 (k.; 2H); 4,67 (d.d.; 1H); 4,77 (d.d.; 1H); 5,28 (m.; 1H); 7,76 (d.; 1H); 7,88 (d.; 1H).
Stupeň 13F
Příprava ethyl-7-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 (Stupeň B) byla za použití ethyl-7-chlor-2-trifluormethansulfonyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně E) a 2-bromethylbenzenu jako výchozích materiálů, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíí na sloupci se silikagelem za použití směsi petrolether:ethylacetát (95:5) jako elučního činidla ve výtěžku 58 %.
’H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,36 (t.; 3H); 1,70 - 1,92 (m.; 4H); 2,68 (t.; 2H); 2,91 (d.d.; 1H); 3,34 (d.d.; 1H); 4,32 (k.; 2H); 4,95 (m.; 1H); 7,15 - 7,30 (sc.; 5H); 7,71 (d.; 1H); 7,86 (d.; 1H).
Stupeň 13G
Příprava 2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6 (Stupeň E) byla za použití ethyl-7-chlor-2-(fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 13F) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve 92% výtěžku.
’H-NMR (300 MHz; CD3OD); delta; ppm:
1,70 - 1,92 (m.; 4H); 2,70 (t.; 2H); 2,95 (d.d.; 1H); 3,40 (d.d.; 1H); 4,99 (m.; 1H); 7,15-7,30 (sc.; 5H); 7,73 (d.; 1H); 7,83 (d.; 1H).
Stupeň 13H
Příprava N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-7-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň K) byla za použití 7-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylové kyseliny (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 13G) jako výchozího materiálu; získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíí přes sloupec se silikagelem za použití směsi petrolether:chloroform (1:1) jako elučního činidla ve výtěžku 84,0 %.
’H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,60- 1,88 (m.; 4H); 2,50 (s.; 3H); 2,63 (t.; 2H); 2,82 (d.d.; 1H); 3,24 (d.d.; 1H); 4,84 (m.; 1H);
6,79 (t.; 1H); 7,11 - 7,25 (sc.; 5H); 7,29 (d.; 1H); 7,45 (s.; 1H); 7,63 (s.; 1H); 8,38 (s.; 1H); 8,58 (d.; 1H).
-52CZ 296260 B6
Stupeň 13-1
Příprava ethyl-8-/7-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-diyhdrobenzofuran-5-karboxamid/4-oxo4H-1 -benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň A) byla za použití N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-7-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 13H) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem za použití směsí petrolether z chloroformu, se zvyšující se polaritou ve výtěžku 57,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,47 (t.; 3H); 1,76- 1,96 (m.; 4H); 2,72 (t.; 2H); 3,0 (d.d.; 1H); 3,44 (d.d.; 1H); 4,51 (k.; 2H); 5,03 (m.; 1H); 7,16 (s.; 1H); 7,19 - 7,33 (sc.; 5H); 7,47 (t.; 1H); 7,71 (s.; 1H); 7,79 (s.; 1H); 7,89 (d.d.; 1H); 8,66 (s.; 1H); 8,88 (d.d.; 1H).
Stupeň 13J
Příprava 8-/7-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-A-oxo-4H-lbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň M) byla za použití ethyl-8-/7-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-4-oxo^lH-lbenzopyran-2-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 13-1) jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené, pevné látky, která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem za použití směsi chloroform:methanol (98:2) jako elučního činidla ve výtěžku 54,0 %.
Teplota tání: 224,0 až 225,0 °C;
‘H-NMR (300 MHz; CD3OD/CDC13 směsi); delta; ppm:
1,75 - 1,95 (m.; 4H); 2,73 (t.; 2H); 3,02 (d.d.; 1H); 3,46 (d.d.; 1H); 5,04 (m.; 1H); 7,15 (s.; 1H); 7,19 - 7,32 (sc.; 5H); 7,50 (t.; 1H); 7,74 (d.; 1H); 7,85 (d.; 1H); 7,94 (d.d.; 1H); 8,53 (d.d.; 1H).
Příklad 14
Příprava 8-/2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid-6-fluor-4—oxo-4H-lbenzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupeň 14A
Příprava 4-fluorfenylacetátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň G) byla za použití
4-fluorfenolu, jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence ve výtěžku 94,0%.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
2,29 (s.; 3H); 7,06 (d.; 4H).
Stupeň 14B
Příprava 5-íluor-2-hydroxyacetofenonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň H) byla za použití 4-fluorfenylacetátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 14A) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené pevné látky,
-53CZ 296260 B6 která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem za použití směsi petrolether:chloroform (9:1) jako elučního činidla ve výtěžku 78,0 %.
Teplota tání: 55,0 až 58,0 °C;
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
2,62 (s.; 3H); 6,95 (d.d.; 1H); 7,22 (d.t.; 1H); 7,40 (d.d.; 1H); 11,98 (s.; 1H).
Stupeň 14C
Příprava 5-fluor-2-hydroxy-3-nitroacetofenonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň J) byla za použití 5-fluor-2hydroxyacetofenonu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 14B); jako výchozího materiálu, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem za použití směsi petrolether:chloroform (1:1) jako elučního činidla ve výtěžku 52,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
2.72 (s.; 3H); 7,81 (d.d.; 1H); 7,96 (d.; 1H); 12,62 (s.; 1H).
Stupeň 14D
Příprava 3-amino-5-fluor-2-hydroxyacetofenonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň B) byla za použití
5-fluor-2-hydroxy-3-nitroacetofenonu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 14C) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve kvantitativním výtěžku.
'H-NMR (300 MHz; CD3OD); delta; ppm:
2,55 (s.; 3H); 6,68 (d.d.; 1H); 7,84 (d..d; 1H).
Stupeň 14E
Příprava N-(3-acetyl-5-fluor-2-hydroxyfenyl)-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň K.) byla za použití 2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylové kyseliny a 3-amino-5-fluor-2hydroxyacetofenonu (získaného v rámci předcházejícího výše popsaného Stupně 14D) jako výchozích materiálů, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem za použití směsi petrolether:chloroform (1:1) jako elučního činidla ve výtěžku 79,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,70 - 1,95 (m.; 4H); 2,58 (s.; 3H); 2,70 (t.; 2H); 2,89 (d.d.; 1H); 3,31 (d.d.; 1H); 4,79 (m.; 1H);
6.72 (d.; 1H); 7,11 - 7,25 (se.; 5H); 7,40 (d.; 1H); 7,62 (d.; 1H); 7,65 (s.; 1H); 8,19 (s.; 1H); 8,66 (d.; 1H).
Stupeň 14F
Příprava ethyl-8-/2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-6-fluor-4-oxo4H-1 -benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň A) byla za použití
N-(3-acetyl-5-fluor-2-hydroxyfenyl)-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 14E) a diethyloxalátu jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna krystalizaci z ethanolu. Výtěžek 55,0 %.
-54CZ 296260 B6 'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,48 (t.; 3H); 1,70 - 1,92 (m.; 4H); 2,79 (t.; 2H); 2,90 (d.d.; 1H); 3,32 (d.d.; 1H); 4,48 (k.; 2H);
4,90 (m.; 1H); 6,80 (d.; 1H); 7,08 (s.; 1H); 7,18 - 7,32 (sc.; 5H); 7,42 (d.d.; 1H); 7,69 (d.d.; 1H); 7,77 (s.; 1H); 8,70 (d.d.; 1H); 8,71 (s.; 1H).
Stupeň 14G
Příprava 8-/2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-6-fluor-4-oxo-4H-lbenzopyran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň M) byla za použití ethyl-8/2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-6-fluor-4-oxo-4H-l-benzopyran2-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 14F) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené, pevné látky, která byla přečištěna chromatografii na sloupci se silikagelem, za použití směsi chloroform:methanol (95:5) jako elučního činidla. Výtěžek 66,0 %.
Teplota tání: 183,0 až 185,0 °C;
‘H-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
1,65 - 1,85 (m.; 4H); 2,64 (t.; 2H); 2,87 (d.d.; 1H); 3,31 (d.d.; 1H); 4,91 (m.; 1H); 6,83 (d.; 1H); 6,87 (s.; 1H); 7,15 - 7,32 (sc.; 5H); 7,49 (d.d.; 1H); 7,80 (d.; 1H); 7,82 (s.; 1H); 8,14 (d.d.; 1H); 10,17 (s.; 1H).
Příklad 15
Příprava 8-/4-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-4-oxo-4H-lbenzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupeň 15A
Příprava 4-allyloxy-2-chlorbenzonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6 (Stupeň A) byla za použití 2-chlor-4-hydroxybenzonitrilu jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené, pevné látky ve výtěžku 98 %.
Teplota tání: 50,0 až 52,0 °C;
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
4,59 (m.; 2H); 5,35 (d.d.; lh); 5,40 (d.d.; 1H); 6,00 (m.; 1H); 6,88 (d.d.; 1H); 7,03 (d.; 1H); 7,59 (d.; 1H).
Stupeň 15B
Příprava 5-allyl-2-chlor-4-hydroxybenzonitrilu a 3-allyl-2-chlor-4-hydroxybenzonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6 (Stupeň B) byla za použití
4-allyloxy-2-chlorbenzonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 15A) jako výchozího materiálu, získána směs 5-allyl-2-chlor-4-hydroxybenzonitrilu a 3—allyl— 2-chlor-4-hydroxybenzonitrilu.
Oba zmíněné izomery byly izolovány chromatografii na sloupci se silikagelem tak, že elucí se směsí petroletheru a ethyletheru v poměru 8 : 2 byl získán ve 39% výtěžku izomer 5—allyl—2— chlor-A-hydroxybenzonitril a elucí se směsí petrolether:ethylether v poměru 6:4 byl získán v 51,0% výtěžku izomer 3-allyl-2-chlor-4-hydroxybenzonitril.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
-55 CZ 296260 B6 (pro izomer 5)
3,39 (d.; 1H); 5,12 - 5,28 (m.; 2H); 5,98 (m.; 1H); 7,03 (s.; 1H); 7,44 (s.; 1H).
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
(pro izomer 3)
3,61 (d.; 1H); 5,07 - 5,18 (m.; 2H); 5,95 (m.; 1H); 6,86 (d.; 1H); 7,46 (d.; 1H).
Stupeň 15C
Příprava 4-chlor-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6 (Stupeň C) byla za použití 3-allyl2-chlor-4-hydroxybenzomtrilu (získaného v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně 15B) jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 92,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
3.14 (d.d.; 1H); 3,32 (d.d.; 1H); 3,79 (d.d.; 1H); 3,91 (d.d.; 1H); 5,08 (m.; 1H); 6,72 (d.; 1H); 7,41 (d.; 1H).
Stupeň 15D
Příprava 4-chlor-2-trifluormethansulfonyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 (Stupeň A) za použití 4-chlor-2hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 15C) jako výchozího materiálu byla připravena žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 64 %.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
3,19 (d.d.; 1H); 3,50 (d.d.; 1H); 4,68 (d.d.; 1H); 4,70 (d.d.; 1H); 5,30 (m.; 1H); 6,81 (d.; 1H); 7,50 (d.; 1H).
Stupeň 15E
Příprava 4-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 (Stupeň B) byla za použití 4-chlor-2-trifluormethansulfonyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 15D) a 2-bromethylbenzenu, jako výchozích materiálů připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíí na sloupci se silikagelem za použití směsi petrolether:ethylether (95:5); jako elučního činidla. Výtěžek 68,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,65 - 1,90 (m.; 4H); 2,68 (t.; 2H); 2,87 (d.d.; 1H); 3,12 (d.d.; 1H); 4,92 (m.; 1H); 6,69 (d.; 1H);
7.14 - 7,32 (se.; 5H); 7,40 (d.; 1H).
Stupeň 15F
Příprava 4-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5 (Stupeň G) byla za použití 4-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 15E) jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 89,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
-56CZ 296260 B6
1,65 - 1,90 (m.; 4H); 2,70 (t.; 2H); 2,91 (d.d.; 1H); 3,38 (d.d.; 1H); 4,93 (m.; 1H); 6,69 (d.; 1H);
7,14 - 7,32 (sc.; 5H); 7,98 (d.; 1H).
Stupeň 15G
Příprava N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)X-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň K) bylo za použití 4-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylové kyseliny (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 15F) a 3-amino-2-hydroxyacetofenonu jako výchozích materiálů připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 93,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,60 - 1,85 (m.; 4H); 2,60 (s.; 3H); 2,65 (t.; 2H); 2,90 (d.d.; 1H); 3,32 (d.d.; 1H); 4,88 (m.; 1H);
6,71 (d.; 1H); 6,92 (t.; 1H); 7,15 - 7,30 (sc.; 5H); 7,43 (d.; 1H); 7,67 (d.; lh); 8,75 (d.; 1H); 8,80 (s.; 1H); 12,92 (s.; 1H).
Stupeň 15H
Příprava ethyl-8-/4-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-4-oxo4H-l-benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň A) byla za použití N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-4-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuranu-5-karboxamidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 11G) a diethyloxalátu jako výchozích materiálů připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíí přes sloupec se silikagelem za použití směsi petrolether:chloroform (4:6) jako elučního činidla ve výtěžku 61,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,40 (t.; 3H); 1,70 - 1,92 (m.; 4H); 2,68 (t.; 2H); 2,91 (d.d.; 1H); 3,35 (d.d.; 1H); 4,42 (k.; 2H); 4,92 (m.; 1H); 6,72 (d.; 1H); 7,10 (s.; 1H); 7,15 - 7,32 (sc.; 5H); 7,40 (t.; 1H); 7,85 (d.d.; 1H);
7,90 (d.; 1H); 8,93 (d.; 1H); 9,42 (s.; 1H).
Stupeň 15-1
Příprava 8-/4-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-4-oxo-4H-lbenzopyran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň M) za použití ethyl-8-/4chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-4“Oxo-4H-l-benzopyran-2karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 15H) jako výchozího materiálu, byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutavě zbarvené, pevné látky, která se rozkládala při teplotě 265,0 °C. Výtěžek 81,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CD3OD/CDC13 směsi); delta; ppm:
1,65 - 1,92 (m.; 4H); 2,70 (t.; 2H); 2,94 (d.d.; 1H); 3,41 (d.d.; 1H); 4,92 (m.; 1H); 6,75 (d.; 1H); 7,11 (s.; 1H); 7,15 - 7,35 (sc.; 5H); 7,48 (m.; 2H); 7,94 (d.; 1H); 8,79 (d.; 1H).
Příklad 16
Příprava 8-/6-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-4-oxo-4H-lbenzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupeň 16A
Příprava 6-chlor-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbonitrilu
-57CZ 296260 B6
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6 (Stupeň C) byla za použití
5- allyl-2-chlor-4-hydroxybenzonitrilu, jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem za použití směsi petrolether:chloroform (1:4) jako elučního činidla. Výtěžek 79,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
3,10 (d.d.; 1H); 3,29 (d.d.; 1H); 3,77 (d.d.; 1H); 3,92 (d.d.; 1H); 5,08 (m.; 1H); 6,88 (d.; 1H);
7,41 (s.; 1H).
Stupeň 16B
Příprava 6-chlor-2-trifluormethansulfonyloxymethyl-2,3-dihydroxybenzofuran-5-karbonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 (Stupeň A) byla za použití
6- chlor-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 16A) jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 76,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
3,13 (d.d.; 1H); 3,49 (d.d.; 1H); 4,68 (d.d.; 1H); 4,69 (d.d.; 1H); 5,30 (m.; 1H); 6,93 (s.; 1H); 7,44 (s.; 1H).
Stupeň 16C
Příprava 6-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 (Stupeň B) byla za použití
6-chlor-2-trifluormethansulfonyloxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-3-karbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 16B) a 2-bromethylbenzenu jako výchozích materiálů připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem za použití směsi petrolether:ethylether (9:1) jako elučního činidla. Výtěžek 20,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,65 - 1,90 (m.; 4H); 2,66 (t.; 2H); 2,78 (d.d.; 1H); 3,23 (d.d.; 1H); 4,89 (m.; 1H); 6,78 (d.; 1H); 7,14-7,30 (sc.; 6H).
Stupeň 16D
Příprava 6-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5 (Stupeň G) za použití 6-chlor-2-(3fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 16C) jako výchozího materiálu, byla připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 77 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
7,65- 1,90 (m.; 4H); 2,62 (m.; 3H); 3,07 (m.; 1H); 4,76 (m.; 1H); 6,68 (s.; 1H); 7,14 - 7,32 (sc.; 5H); 7,71 (s.; 1H).
Stupeň 16E
Příprava N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-6-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň K) byla za použití
6-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylové kyseliny (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 16D) a 3-amino-2-hydroxyacetofenonu jako výchozích
-58CZ 296260 B6 materiálů, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíí na sloupci se silikagelem za použití směsi hexamethylacetát (1:1) jako elučního činidla. Výtěžek 42,0%.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,60 - 1,85 (m.; 4H); 2,56 (s.; 3H); 2,63 (t.; 2H); 2,74 (d.d.; 1H); 3,18 (d.d.; 1H); 4,80 (m.; 1H);
6,72 (d.; 1H); 6,87 (t.; 1H); 7,15-7,30 (sc.; 5H); 7,38 (d.d.; 1H); 7,59 (s.; 1H); 8,71 (d.; 1H);
8.86 (s.; 1H); 12,92 (s.; 1H).
Stupeň 16F
Příprava ethyl-8-/6-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/-^4-oxo4H-1 -benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň A) byla za použití N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-6-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 16E) a diethyloxalátu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíí na sloupci se silikagelem za použití směsi petrolether:chloroform (4:6) jako elučního činidla. Výtěžek 75,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,42 (t.; 3H); 1,70 - 1,92 (m.; 4H); 2,68 (t.; 2H); 2,85 (d.d.; 1H); 3,29 (d.d.; 1H); 4,45 (k.; 2H); 4,92 (m.; 1H); 6,81 (s.; 1H); 7,12 (s.; 1H); 7,15 - 7,32 (sc.; 5H); 7,43 (t.; 1H); 7,85 (d.d.; 1H);
7.86 (s.; 1H); 8,93 (d.; 1H); 9,52 (s.; 1H).
Stupeň 16G
Příprava 8-/6-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid-/-A-oxo-4H-lbenzopyran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň M) byla za použití ethyl-8-/6-chlor-2-(3-fenylpropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid/4-oxo-4H-lbenzopyran-2-karboxylátu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 16F) jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutavě zbarvené, pevné látky, která se rozkládala při teplotě 265,0 °C. Výtěžek 78,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CD3OD/CDC13 směsi); delta; ppm:
1,65 - 1,92 (m.; 4H); 2,70 (t.; 2H); 2,80 (d.d.; 1H); 3,22 (d.d.; 1H); 4,80 (m.; 1H); 6,73 (s.; 1H); 7,11 (s.; 1H); 7,15 - 7,35 (sc.; 5H); 7,42 (t.; 1H); 7,65 (s.; 1H); 7,86 (d.d.; 1H); 8,81 (d.; 1H).
Příklad 17
Příprava N-/4-oxo-2-( 1 H-5-tetrazolyl)-4II-l-benzopyran-8-yl/-l-(4-fenylbiityl)-3-methylindol-5-karbamidu
Stupeň 17A
Příprava methylindol-5-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 13 byla za použití indol-5-karboxylové kyseliny jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 92,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
3,98 (s.; 3H); 6,64 (t.; 1H); 7,26 (t.; 1H); 7,40 (d.; 1H); 7,91 (d.d.; 1H); 8,43 (s.; 1H); 8,53 (široký s.; 1H).
-59CZ 296260 B6
Stupeň 17B
Příprava methyl-3-formylindol-5-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň E) byla za použití methylindol-5-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 17A) jako výchozího materiálu, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 90,0 %.
’Η-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
3,90 (s.; 3H); 6,63 (d.; 1H); 7,90 (d.; 1H); 8,45 (s.; 1H); 8,80 (s.; 1H); 10,00 (s.; 1H); 12,46 (široký s.; 1H).
Stupeň 17C
Příprava methyl-1 -(4-fenylbutyl)-3-formylindol-5-karboxylátu
Roztok, připravený rozpuštěním 2,234 g (11,00 mmol) methyl-3-formylindol-5-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 17B) a 1,259 g (11,20 mmol) íerc-butoxidu draselného ve 50,0 ml vysušeného Ν,Ν-dimethylformamidu, byl smíchán se 2,385 g (11,20 mmol) l-brom-4-fenylbutanu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno a výsledný zbytek byl vytřepán mezi 50,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 50,0 ml chloroformu. Po oddělení vodné a organické fáze byla vodná fáze extrahována postupně 3x se 50,0 ml chloroformu. Po vysušení a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku, byl výsledný surový produkt přečištěn chromatografíí přes sloupec se silikagelem za použití směsi w-hexan:ethylacetát (70:30) jako elučního činidla.
Bylo získáno 2,847 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 87,0 %.
’Η-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,66 (m.; 2H); 1,91 (m.; 2H); 2,64 (t.; 2H); 3,93 (s.; 3H); 4,16 (t.; 2H); 7,11 (d.; 2H); 7,19 (m.; 1H); 7,25 (d.; 2H); 7,33 (d.; 1H); 7,70 (s.; 1H); 8,01 (d.d.; 1H); 8,99 (s.; 1H); 9,98 (s.; 1H).
Stupeň 17D
Příprava methyl-1 -(4-fenylbutyl)-3-methylindol-5-karboxylátu
K roztoku, připravenému rozpuštěním 600,0 mg (1,79 mmol) methyl-l-(4-fenylbutyl)-3formylindol-5-karboxylátu (získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 17C) v 15,0 ml vysušeného dichlormethanu, byl postupně přidán jodid zinečnatý (857,0 mg; 2,69 mmol) a 843,0 mg (13,41 mmol) kyantetrahydroboritanu sodného.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 85,0 °C po dobu 1,50 hodiny a poté byla zfíltrována přes oxid křemičitý a pevná látka, zachycená na filtru; byla promyta s 200,0 ml dichlormethanu. Po odpaření rozpouštědla z filtrátu za sníženého tlaku, byl výsledný surový produkt přečištěn chromatografíí přes sloupec se silikagelem; za použití směsi «-hexamethylacetát (98:2) jako elučního činidla.
Bylo získáno 459,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 80 %.
’H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,59 (m.; 2H); 1,80 (m.; 2H); 2,32 (s.; 3H); 2,58 (t.; 2H); 3,91 (s.; 3H); 4,00 (t.; 2H); 6,84 (s.; 1H); 7,08 (d.; 2H); 7,17 (m.; 1H); 7,20 - 7,27 (m.; 3H); 7,87 (d.d.; 1H); 8,34 (d.; 1H).
-60CZ 296260 B6
Stupeň 17E
Příprava l-(4-íěnylbutyl)-3-methylindol-5-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6 (Stupeň E) byla za použití methyl-l-(4-fenylbutyl)-3-methylindol-5-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 17D) jako výchozího materiálu, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve kvantitativním výtěžku.
’Η-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,60 (m.; 2H); 1,80 (m.; 2H); 2,34 (s.; 3H); 2,59 (t.; 2H); 4,02 (t.; 2H); 6,86 (s.; 1H); 7,10 (d.; 2H); 7,18 (d.; 1H); 7,22 - 7,26 (m.; 3H); 7,97 (d.d.; 1H); 8,45 (d.; 1H).
Stupeň 17F
Příprava N-/4-oxo-2-(lH-5-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran-8-yl/-l-(4-fenylbutyl)-3-methylindol-5-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň K) byla za použití l-(4-fenylbutyl)-3-methylindol-5-karboxylové kyseliny (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 17E) a 8-amino-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-l-benzopyran jako výchozích materiálů, byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, která byla přečištěna krystalizací zmethanolu. Výtěžek 54,0 %.
Teplota tání: 186,0 až 187,0 °C;
’H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,53 (m.; 2H); 1,78 (m.; 2H); 2,35 (s.; 3H); 2,59 (t.; 2H); 4,21 (t.; 2H); 7,13 - 7,18 (sc.; 4H); 7,23 - 7,29 (sc.; 3H); 7,57 (m.; 2H); 7,83 (d.d.; 1H); 8,87 (d.d.; 1H); 8,33 (s.; 1H); 8,38 (d.; 1H); 10,05 (s.; 1H).
Příklad 18
Příprava 8-//4-(4-fenylbutoxy)fenyl/methyloxy/-4-oxo^4H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupeň 18A
Příprava methyl-4-(4-fenylbutoxy)-benzoátu
Směs, připravená smícháním 3,0 g (19,70 mmol) methyl-4-hydroxybenzoátu, 3,04 ml (19,70 mmol), 4-fenyIbutanolu a 7,74 g (29,60 mmol) trifenylfosfínu ve 110,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla přidána ku 4,65 ml (29,60 mmol) diethylazodikarboxylátu a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 36,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace bylo ku reakční směsi přidáno 500,0 ml ethyletheru a směs byla ponechána krystalizovat při teplotě 0 °C po dobu 24,0 hodin. Poté byla pevná látka odfiltrována a filtrát byl postupně promyt s 0,2M roztokem kyseliny chlorovodíkové 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.
Po vysušení filtrátu a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byl vzniklý zbytek přečištěn chromatografii přes sloupec se silikagelem za použití směsí petrolether : chloroform za zvyšující se polarity jako elučního činidla.
Bylo získáno 3,856 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 70,0 %.
Ή-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
-61 CZ 296260 B6
1,82 (m.; 4H); 2,69 (t.; 2H); 3,87 (s.; 3H); 4,00 (t.; 2H); 6,88 (d.; 2H); 7,18 - 7,31 (sc.; 5H); 7,98 (d.; 2H).
Stupeň 18B
Příprava 4-(4-fenylbutoxy)-benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Přikladu 10 (Stupeň B) byla za použití methyl-4-(4-fenylbutoxy)-benzoátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 18A) jako výchozího materiálu, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna digescí s ethyletherem. Výtěžek 92,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CD3OD); delta; ppm:
1,81 (m.; 4H); 2,68 (t.; 2H); 4,01 (t.; 2H); 6,90 (d.; 2H); 7,16-7,31 (sc.; 5H); 7,97 (d.; 2H).
Stupeň 18C
Příprava 4-(4-fenylbutoxy)-benzylalkoholu
Suspenze, získaná nasuspendováním 309,0 mg (7,62 mmol) tetrahydrohlinitanu lithného v 65,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu, byla přidána v inertní atmosféře k roztoku, připravenému rozpuštěním 1,03 g (3,81 mmol) 4-(4—fenylbutoxy)benzoové kyseliny ve 20,0 ml vysušeného ethyletheru a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace byla reakční směs přidána pomalu k 80,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze byly obě fáze odděleny a vodná fáze byla extrahována postupně 3x s 50,0 ml ethylacetátu. Organické extrakty byly vysušeny a rozpouštědla byla odpařena a byl získán surový produkt, který byl digerován s ethyletherem.
Digerované extrakty byly za sníženého tlaku odpařeny a bylo získáno 556,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 57,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,79 (m.; 4H); 2,65 (t.; 2H); 3,92 (t.; 2H); 4,54 (s.; 2H); 6,85 (d.; 2H); 7,13 - 7,28 (sc.; 7H).
Stupeň 18D
Příprava 4-(4-fenylbutoxy)benzylchloridu
Roztok, připravený rozpuštěním 556,0 mg (2,17 mmol) 4—(4-fenylbutoxy)benzylalkoholu (získaného v rámci předcházejícího; výše popsaného Stupně 18C) (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 18C) v 10,0 ml chloroformu, byl přidán k 0,288 ml thionylchloridu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku do sucha a bylo získáno 595,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny v kvantitativním výtěžku.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,76 (m.; 4H); 2,64 (t.; 2H); 3,89 (t.; 2H); 4,49 (s.; 2H); 6,81 (d.; 2H); 7,13 - 7,28 (sc.; 7H).
Stupeň 18E
Příprava 2-(2,3-dimethoxyfenyl)ethan-2-olu
Roztok, připravený rozpuštěním 10,00 g (60,20 mmol) 2,3-dimethoxybenzaldehydu ve 100,0 ml vysušeného ethyletheru, byl přidán při teplotě 0 °C k 3M roztoku methylmagneziumbromidu, ve
35,0 ml ethyletheru a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 0,50 hodiny.
-62CZ 296260 B6
Poté byla reakční směs přidána ku dvojfázové směsi ethyletheru a nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a po extrakci a oddělení organické a vodné fáze, byly organické extrakty vysušeny a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Bylo získáno 10,06 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 92,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,45 (d.; 3H); 3,02 (široký s.; 1H); 3,83 (s.; 3H); 3,84 (s.; 3H); 5,12 (m.; 1H); 6,81 (d.d.; 1H); 6,96 - 7,06 (sc.; 2H).
Stupeň 18F
Příprava 2' ,3 '-dimethoxyacetofenonu
Roztok, připravený smícháním 24,75 g dichromanu draselného, 124,0 ml vody a 12,0 ml koncentrované kyseliny sírové, byl přidán k 10,06 g (55,30 mmol) 2-(2,3-dimethoxyfenyl)ethan-2-olu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 18E) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 minut.
Po skončení výše zmíněné operace byla reakční směs extrahována s ethyletherem a poté byla postupně promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného (2 x 150 ml) s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml). Po vysušení rozpouštědla a jeho odpaření za sníženého tlaku byl získaný zbytek přečištěn destilací za vysokého vakua při tlaku 39,996 Pa a teplotě 85,0 °C.
Bylo získáno 6,47 g žádaného, v nadpise uvedeného destilovaného produktu ve výtěžku 65,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
2,62 (s.; 3H); 3,88 (s.; 3H); 3,90 (s.; 3H); 7,05 - 7,10 (sc.; 2H); 7,21 (d.d.; 1H).
Stupeň 18G
Příprava 2' ,3 '-dihydroxyacetofenonu
Roztok, připravený rozpuštěním 2',3'-dimethoxyacetofenonu; (4,85 g; 26,90 mmol) ve 100,0 ml dichlormethanu, byl přidán při teplotě minus 70,0 °C k 68,0 ml 1M roztoku boridu bromitého a vzniklá reakční směs byla po ochlazení míchána při teplotě místnosti po dobu 2,50 hodiny a poté, co byla přidána k 70,0 ml methanolu byla míchána po dobu 1,0 hodiny a poté byla odpařena do sucha.
Vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 250,0 ml ethylacetátu a získaný roztok byl promyt s 2% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 30 ml) a po vysušení bylo rozpouštědlo odpařeno. V7sledný surový produkt byl přečištěn krystalizací z methanolu a bylo tak získáno 3,10 g žádané; v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené, pevné látky ve výtěžku 76,0%.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
2,61 (s.; 3H); 7,05-6,77 (t; 1H); 7,02 (d.d.; 1H); 7,36 (d.d.; 1H).
Stupeň 18H
Příprava ethyl-8-hydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň A) byla za použití 2',3'-dihydroxyacetofenonu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 18G) připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 83 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,47 (t.; 3H); 4,52 (k.; 2H); 7,10 (s.; 1H); 7,30 (m.; 2H); 7,61 (d.d.; 1H).
-63CZ 296260 B6
Stupeň 18-1
Příprava ethyl-8-//4—(4-fenylbutoxy)fenyl/methyloxy/-A-oxo-4H-l-benzopyran-2karboxylátu
Roztok, připravený smícháním 330,0 mg (2,39 mmol) uhličitanu draselného s 15,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu (vysušeného) byl přidán ku 520,0 mg (2,39 mmol)) ethyl-8-hydroxy4-oxo-lH-l-benzopyran-2-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 18H) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Poté byl ku reakční směsi přidán 4-(4-fenylbutoxy)benzylchlorid (získaný v rámci výše popsaného Stupně 18D) (595,0 mg; 2,17 mmol) a tato reakční směs byla míchána při teplotě 60,0 °C po dobu 18,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace byla reakční směs, po přidání 25,0 ml vody extrahována postupně 3 x 50,0 ml ethyletheru. Po vysušení extraktu a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl výsledný zbytek přečištěn chromatografíí přes sloupec se silikagelem za použití směsi petrolether:chloroform (7:3) jako elučního činidla.
Bylo získáno 740,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny v 66% výtěžku.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,40 (t.; 3H); 1,80 (m.; 4H); 2,66 (t.; 2H); 3,95 (t.; 2H); 4,41 (k.; 2H); 5,16 (s.; 2H); 6,89 (d.; 2H); 7,09 (s.; 1H); 7,16 - 7,29 (sc.; 7H); 7,40 (d.; 2H); 7,71 (d.d.; 1H).
Stupeň 18J
Příprava 8-//4-(4-fenylbutoxy)fenyl/methyloxy/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň M) byla za použití ethyl-8-//4-(4-fenylbutoxy)fenyl/methyloxy/-A-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 18-1) jako výchozího materiálu, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina; ve formě slabě žlutavě zbarvené, polotuhé látky v 78% výtěžku.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,78 (m.; 4H); 2,66 (široký t.; 2H); 3,95 (široký t.; 2H); 5,20 (s.; 2H); 6,87 (d.; 2H); 7,10 (s.; 1H); 7,14 - 7,34 (sc.; 7H); 7,40 (d.; 2H); 7,69 (d.d.; 1H).
Příklad 19
Příprava 8-//4-(4-fenylbutoxy)fenyl/sulfonylamino/-4-oxo^lH-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Stupeň 19A
Příprava N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-4-methoxybenzensulfonamidu
Roztok, připravený rozpuštěním 1,282 g (5,52 mmol) 3'-amino-2'-hydroxyacetofenonu hydrobromidu ve 25,0 ml pyridinu byl smíchán při teplotě 0 °C s 1,18 g (5,71 mmol) 4-methoxybenzensulfonylchloridu rozpuštěných v minimálním množství pyridinu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace byla reakční směs odpařena do sucha a výsledný zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a získaný roztok byl promyt s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové a po vysušení bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
-64CZ 296260 B6
Bylo získáno 1,479 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 81,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
2,58 (s.; 3H); 3,80 (s.; 3H); 6,85 (d.; 2H); 6,86 (t.; 1H); 7,11 (s.; 1H); 7,45 (d.; 1H); 7,72 (d.; 2H);
7,77 (d.; 1H); 12,59 (s.; 1H).
Stupeň 19B
Příprava ethyl-8-(4-methoxyfenyl)sulfonylamino/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň A) byla za použití N-(3-acetyl-2-hydroxyfenyl)-4-methoxybenzensulfonamidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 18A) a diethyloxalátu, jako výchozích materiálů připravena, žádaná v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna přes sloupec se silikagelem za použití směsi petrolether:chloroform (4:6) jako elučního činidla ve výtěžku 90,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,43 (t.; 3H); 3,74 (s.; 3H); 4,45 (k.; 2H); 6,77 (d.; 2H); 6,99 (s.; 1H); 7,34 (d.d.; 1H); 7,71 (d.; 2H); 7,80 (d.d.; 1H); 7,88 (d.; 1H); 8,66 (s.; 1H).
Stupeň 19C
Příprava ethy l-8-/(4-hydroxyfenyl)sulfonylamino-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem popsaným výše v rámci Příkladu 18 (Stupeň G) byla za použití ethyl-8-(4-methoxyfenyl)sulfonylamino/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 19B) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíi přes sloupec se silikagelem, za použití směsi petrolether:chloroform (25:75) jako elučního činidla v 67% výtěžku.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,43 (t.; 3H); 4,47 (k.; 2H); 6,80 (d.; 2H); 6,99 (s.; 1H); 7,24 (s.; 1H); 7,38 (t.; 1H); 7,61 (d.; 2H); 7,85 (d.; 1H); 7,96 (d.; 1H); 12,51 (s.; 1H).
Stupeň 19D
Příprava 8-//4-(4-fenylbutoxy)fenyl/sulfonylamino/-A-oxo-4H-1 -benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním 200,0 mg (0,26 mmol) ethyl-8-/(4-hydroxyfenyl)sulfonylamino/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 19C) ve 3,0 ml dimethylformamidu byl smíchán s 0,194 ml (1,04 mmol) 5,3M roztoku methoxidu sodného v methanolu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 50,0 °C po dobu 2,0 hodin.
Poté, co byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C bylo k ní přidáno 57,0 mg (0,26 mmol) l-brom-4-fenylbutanu a tato směs byla míchána nejprve při teplotě 50,0 °C po dobu 2,0 hodin a poté ještě při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace byla reakční směs odpařena do sucha a vytřepána ve směsi voda:ethylacetát (1:1) a po extrakci s ethylacetátem (3 x 25 ml) byla promyta s 0,2M roztokem kyseliny chlorovodíkové a po vysušení bylo rozpouštědlo odpařeno.
Výsledný surový produkt byl přečištěn chromatografíi přes sloupec se silikagelem za použití směsí chloroform:methanol se zvyšující se polaritou, jako elučního činidla.
-65 CZ 296260 B6
Bylo získáno 70,0 mg žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 54 %.
’Η-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,76 (m.; 4H); 2,65 (široký t.; 2H); 3,95 (široký t.; 2H); 6,83 (d.; 2H); 6,99 (s.; 1H); 7,14 - 7,25 (sc.; 5H); 7,42 (t.; 1H); 7,68 (d.; 2H); 7,87 (d.; 1H); 7,97 (d.; 1H).
Příklad 20
Příprava 4-oxo-8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)fenyl/ethen-l-yl/-4H-l-benzopyran-2karboxylové kyseliny
Stupeň 20A
Příprava 2'-hydroxy-3 '-j odacetofenonu
Suspenze, připravená rozmícháním 2,50 g (10,80 mmol) 3'-amino-2'-hydroxyacetofenonu hydrobromidu v 10,0 ml vody, byla při teplotě 0 °C přidána postupně k 0,70 ml koncentrované kyseliny sírové a 0,783 g (11,30 mmol) dusitanu sodného rozpuštěného v 1,50 ml vody a takto připravená reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 20 minut.
Po skončení výše zmíněné operace bylo k směsi přidáno 0,20 ml koncentrované kyseliny sírové a výsledná reakční směs byla nalita do roztoku, připraveného rozpuštěním 2,20 g jodidu draselného ve 2,0 ml vody a vychlazeného na teplotu 0 °C. Po uplynutí několika minut byla k reakční směsi přidána měď v práškovité formě (11,0 mg) a tato reakční směs byla míchána při teplotě 75,0 °C; po dobu 2,0 hodin. Poté byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti a následně byla extrahována postupně 3 x se 50,0 ml chloroformu. Oddělená organická fáze byla promyta 5% roztokem thiosíranu sodného a po vysušení bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografíi přes sloupec za použití směsi petrolether: chloroform (6:4); jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,95 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 69 %.
’H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
2,64 (s.; 3H); 6,69 (t.; 1H); 7,71 (d.; 1H); 7,90 (ď; 1H); 13,15 (s.; 1H).
Stupeň 20B
Příprava 4-(4-fenylbutoxy)benzaldehydu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 18 (Stupeň A) byla za použití 4-hydroxybenzaldehydu a 4-fenyl-l-butanolu jako výchozích materiálů připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 63,0 %.
’Η-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,80 (m.; 4H); 2,66 (t.; 2H); 4,00 (t.; 2H); 6,93 (d.; 2H); 7,16 (sc.; 5H); 7,78 (d.; 2H); 9,83 (s.; 1H).
Stupeň 20C
Příprava 4-(4-fenylbutoxy)styrenu
Roztok, připravený rozpuštěním 4,98 g (13,90 mmol) methyltrifenylfosfoniumbromidu ve
130,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C v inertní atmosféře byl přidán k 8,69 ml
1,6M roztoku butyllithia v hexanu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu
2,0 hodin.
-66CZ 296260 B6
Po skončení výše zmíněné operace byl k reakční směsi přidán roztok, získaný rozpuštěním 2,50 g (9,84 mmol) 4-(4-fenylbutoxy)benzaldehydu (získaného v rámci výše popsaného Stupně 20B) v 10,0 ml tetrahydrofuranu a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 36,0 hodin. Poté bylo k reakční směsi přidáno opatrně 20,0 ml vody a směs byla extrahována postupně 4 x s 50,0 ml ethyletheru. Po oddělení byly organické extrakty vysušeny a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.
Výsledný surový produkt byl přečištěn chromatografíí přes sloupec se silikagelem za použití směsi petrolether:ethylether (95:5) jako elučního činidla.
Bylo získáno 4,20 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 62,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1.78 (m.; 4H); 2,67 (široký t.; 2H); 3,95 (široký t.; 2H); 5,10 (d.; 1H); 5,58 (d.; 1H); 6,64 (d.d.; 1H); 6,82 (d.; 2H); 7,17 - 7,33 (sc.; 7H).
Stupeň 20D
Příprava 3'-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)fenyl/ethen-l-yl/-2'-hydroxyacetofenonu
Směs, připravená smícháním 742,0 mg (2,92 mmol) 4-(4-fenylbutoxy)styrenu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 20C), 612,0 mg (2,33 mmol) 2'-hydroxy-3'jodacetofenonu (získaného v rámci výše popsaného Stupně 20A) 0,408 ml (3,01 mmol) triethylaminu a 14,0 mg (0,06 mmol) octanu palladnatého v 15,0 ml acetonitrilu byla míchána při teplotě 100,0 °C po dobu 24,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace byla reakční směs přidána k 15,0 ml vody a poté byla extrahována postupně 4 x se 30,0 ml ethyletheru a následně po vysušení bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografíí přes sloupec se silikagelem; za použití směsi petrolether:ethylether (9:1) jako elučního činidla.
Bylo získáno 633,0 mg žádané; v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 70,0 %.
’Η-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1.79 (m.; 4H); 2,62 (s.; 3H); 2,68 (široký t.; 2H); 3,95 (široký t.; 2H); 6,85 (d.; 2H); 6,86 (t.; 1H); 7,08 - 7,36 (sc.; 7H); 7,45 (d.; 2H); 7,59 (d.d.; 1H); 7,73 (d.d.; 1H); 12,51 (s.; 1H).
Stupeň 20E
Příprava ethyl-4-oxo-8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)fenyl/ethen-1 -yl/-4H-1 -benzopyran-2karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň A) byla za použití 3'-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)fenyl/ethen-l-yl/-2'-hydroxyacetofenonu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 20D) a diethyloxalátu, jako výchozích materiálů; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíí na sloupci se silikagelem za použití směsi petrolether:chloroform (6:4) jako elučního činidla ve výtěžku 66,0 %.
’H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,41 (t.; 3H); 1,80 (m.; 4H); 2,67 (široký t.; 2H); 3,95 (široký t.; 2H); 4,39 (k.; 2H); 6,85 (d.; 2H);
7,03 (s.; 1H); 7,17 - 7,32 (sc.; 8H); 7,44 (d.; 2H); 7,77 (d.; 1H); 7,93 (d.d.; 1H).
-67CZ 296260 B6
Stupeň 2 OF
Příprava 4-oxo-8-/(E)-2-/4—(4-fenylbutoxy)fenyl/ethen-l-yl/-AH-l-benzopyran-2karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň M) byla za použití ethyl-4-oxo-8-/(E)-2-/4-(4—fenylbutoxy) fenyl/ethen-1 -yl/-4H-1 -benzopyran-2-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 20E) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené pevné látky. Výtěžek 78 %.
Teplota tání: 159,0 až 161,0 °C.
'H-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
1,74 (široký m.; 4H); 2,65 (široký t.; 2H); 4,03 (široký t.; 2H); 6,94 (s.; 1H); 6,99 (d.; 2H);
7,17-7,32 (sc.; 5H); 7,40 (d.; 1H); 7,52 (t.; 1H); 7,54 (d.; 2H); 7,67 (d.; 1H); 7,92 (d.d.; 1H); 8,13 (d.d.; 1H).
Příklad 21
Příprava 8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)fenyl/ethen-l-yl/-A-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl/-4H-lbenzopyranu
Stupeň 21A
Příprava 8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)fenyl/ethen-l-yl/-A-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12 (Stupeň A) byla aminolytickou reakcí ethyl-8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)fenyl/ethen-1 -yl/-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2-karboxylátu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky ve výtěžku 83,0 %.
'H-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
1,73 (široký m.; 4H); 2,65 (široký t.; 2H); 4,03 (široký t.; 2H); 6,91 (s.; 1H); 6,99 (d.; 2H);
7,17-7,32 (sc.; 5H); 7,49 (d.; 1H); 7,51 (t.; 1H); 7,70 (d.; 2H); 7,72 (d.; 1H); 7,93 (d.; 1H); 8,21 (d.; 1H); 8,28 (široký s.; 1H); 8,53 (široký s.; 1H).
Stupeň 21B
Příprava 8-/(E)-2-/4-(4-íěnylbutoxy)fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karbonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2; (Stupeň D) byla za použití 8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)fenyl/ethen-l-yl/—4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxamidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 21 A) jako výchozího materiálu, spolu s oxychloridem fosforečným v dimethylformamidu při reakci, probíhající 0,5 hodiny při teplotě 0 °C připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 97 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,80 (širokým.; 4H); 2,67 (široký t.; 2H); 3,93 (široký t.; 2H); 6,70 (s.; 1H); 6,85 (d.; 2H); 7,08 - 7,30 (sc.; 7H); 7,38 (t.; 1H); 7,43 (d.; 2H); 7,91 (d.; 1H); 7,98 (d.; 1H).
Stupeň 21C
Příprava 8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)fenyl/ethen-l-yl/-2,4-oxo-(5-lH-tetrazolyl/-4H-lbenzopyranu
-68CZ 296260 B6
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7 (Stupeň C) byla za použití 8—/(E)—2— /4-(4-fenylbutoxy)fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 18B) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené pevné látky, která byla přečištěna digescí s methanolem. Výtěžek 95 %.
Teplota tání: 191,40 až 192,10 °C;
'H-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
1,74 (široký m.; 4H); 2,66 (široký t.; 2H); 4,03 (široký t.; 2H); 7,01 (d.; 2H); 7,12 (s.; 1H);
7,18-7,32 (sc.; 5H); 7,53 (t.; 1H); 7,61 (s.; 2H); 7,65 (d.; 2H); 7,95 (d.d.; 1H); 8,19 (d.d.; 1H).
Příklad 22
Příprava 8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-1 —yl/—4—oxo-4H-1 -benzopyran-2karboxylové kyseliny
Stupeň 22A
Příprava 4-(4-fluorfenyl)-1 -butanolu
Suspenze, připravená z 10,20 g (76,50 mmol) chloridu hlinitého ve 250,0 ml dichlormethanu, při teplotě 0 °C byla přidána ku komplexu boran-fórc-butylaminu (13,20 g, 153,0 mmol) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 15,0 minut.
Po skončení výše zmíněné operace byla reakční směs smíchána s 5,0 g 3-(4-fluorbenzoyl)propionové kyseliny (25,50 mmol) a tato směs, poté co byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin byla pomalu přidán k 75,0 ml 0,2M roztoku kyseliny chlorovodíkové a poté byla extrahována postupně 3 x se 100,0 ml ethylacetátu.
Spojené organické fáze byly promyty nejprve s 0,2M roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a po vysušení byla rozpouštědla za sníženého tlaku odstraněna.
Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografíí přes sloupec se silikagelem; za použití směsi hexan:ethylacetát (8:2) jako elučního činidla.
Bylo získáno 2,70 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence ve výtěžku 63 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,59 (m.; 4H); 2,58 (t.; 2H); 3,60 (t.; 2H); 6,90 - 7,12 (m.; 5H).
Stupeň 22B
Příprava 4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/benzaldehydu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 18 (Stupeň A) byla za použití 4—hydroxybenzaldehydu a 4-(4—fluorfenylý-l-butanolu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 22A) jako výchozích materiálů, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 43 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,80 (m.; 4H); 2,65 (t.; 2H); 4,03 (t.; 2H); 6,95 (m.; 3H); 7,12 (m.; 2H); 7,81 (d.; 2H); 9,85 (s.; lh).
-69CZ 296260 B6
Stupeň 22C
Příprava 4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/styrenu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 20 (Stupeň C) byla za použití 4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/benzaldehydu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 22B) jako výchozího materiálu, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíí přes sloupec se silikagelem za použití směsi petrolether:ethylether (98:2) jako elučního činidla ve výtěžku 58,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,75 (m.; 4H); 2,56 (t.; 2H); 3,87 (t.; 2H); 5,06 (d.d.; 1H); 5,56 (d.d.; 1H); 6,60 (m.; 1H); 6,79 (m.; 2H); 6,91 (m.; 2H); 7,05 (m.; 2H); 7,26 (m.; 2H).
Stupeň 22D
Příprava 8'-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-l-yl/-2'-hydroxyacetofenonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 20 (Stupeň D) byla za použití 4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/styrenu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 22C) a 2'-hydroxy-3'-jodacetofenonu jako výchozích materiálů, byla připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíí na sloupci se silikagelem za použití směsi petroletheru a ethyletheru (95:5) jako elučního činidla ve výtěžku 70,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,78 (m.; 4H); 2,63 (t.; 2H); 3,95 (t.; 2H); 6,84-6,99 (sc.; 5H); 7,14 (m.; 3H); 7,34 (d.; 1H); 7,45 (d.; 2H); 7,62 (d.; 1H); 7,75 (d.; 1H); 12,55 (s.; 1H).
Stupeň 22E
Příprava ethy l-8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-1 -yl/-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň A) byla za použití 3'-/ (E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-1 —yl/—2 '-hydroxyacetofenonu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 22D) a diethyloxalátu jako výchozích materiálů připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografii na sloupci se silikagelem za použití směsi petrolether:chloroform (8:2) jako elučního činidla. Výtěžek 65,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,42 (t.; 3H); 1,79 (m.; 4H); 2,65 (široký t.; 2H); 3,97 (široký t.; 2H); 4,42 (k.; 2H); 6,87 (d.; 2H); 6,95 (t.; 2H); 7,05 (s.; 1H); 7,13 (t.; 2H); 7,28 (d.; 1H); 7,33 (široký s.; 2H); 7,46 (d.; 2H); 7,81 (d.; 1H); 7,97 (d.; 1H).
Stupeň 22F
Příprava 8-/(E)-2-/4—/4—(4-fluorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň M) byla za použití ethyl-8/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-1 -yl/-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 22E) jako výchozího materiálu, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, která byla přečištěna krystalizací z methanolu. Výtěžek 71,0 %.
Teplota tání: 161,0 až 162,0 °C;
'H-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
-70CZ 296260 B6
1.73 (m.; 4H); 2,65 (široký t.; 2H); 4,04 (široký t.; 2H); 6,96 (s.; 1H); 7,01 (d.; 2H); 7,11 (t.; 2H); 7,27 (t.; 2H); 7,43 (d.; 1H); 7,53 (m.; 3H); 7,68 (d.; 1H); 7,94 (d.; 1H); 8,15 (d.; 1H).
Příklad 23
Příprava 8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-1 -yl/-4-oxo-2-(5-1 H-tetrazolyl)4H-1 -benzopyranu
Stupeň 23A
Příprava 8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12 (Stupeň A) byla aminolytickou reakcí ethyl-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-l - yl/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2karboxylátu, jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené, pevné látky ve výtěžku 93 %.
'H-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
1,75 (široký m.; 4H); 2,67 (široký t.; 2H); 4,06 (široký t.; 2H); 6,93 (s.; 1H); 7,01 (d.; 2H); 7,13 (t.; 2H); 2,29 (t.; 2H); 7,50 (d.; 1H); 7,56 (t.; 1H); 7,71 (d.; 2H); 7,76 (d.; 1H); 7,98 (d.d.; 1H); 8,25 (d.d.; 1H); 8,28 (široký s.; 1H); 8,55 (široký s.; 1H).
Stupeň 23B
Příprava 8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-l-yl/- 4-oxo-4H-l-benzopyran-2karbonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2 (Stupeň D) byla za použití reakce 8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxamidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 23A) s oxychloridem fosforečným v dimethylformamidu při reakční teplotě 0 °C a průběhu reakce během 0,50 hodiny připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 95 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,82 (široký m.; 4H); 2,68 (široký t.; 2H); 4,01 (široký t.; 2H); 6,81 (s.; 1H); 6,90 - 7,52 (sc.; 1H); 8,02 (t.; 2H).
Stupeň 23 C
Příprava 8-/(E)-2-/4—/4-(4-fhiorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl/4H-1 -benzopyranu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7 (Stupeň C) byla za použití 8-/(E)-2/4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-l-yl/M-oxo-4H-l-benzopyran-2-karbomtrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 23B) jako výchozího materiálu, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, která byla přečištěna krystalizaci z methanolu. Výtěžek 83,0 %.
Teplota tání: 173,6 až 174,7 °C;
'H-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
1.74 (široký m.; 4H); 2,66 (široký t.; 2H); 4,04 (široký t.; 2H); 7,01 (d.; 2H); 7,13 (m.; 3H); 7,27 (m.; 2H); 7,53 (t.; 1H); 7,61 (s.; 2H); 7,65 (d.; 2H); 7,95 (d.d.; 1H); 8,19 (d.d.; 1H).
-71 CZ 296260 B6
Příklad 24
Příprava 8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorfenyl/ethen-l-yl/-A—oxo-4H-l-benzopyran-2karboxylové kyseliny
Stupeň 24A
Příprava 2-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5 (Stupeň G) byla za použití 2-fluor-2-hydroxybenzonitrilu jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve kvantitativním výtěžku.
'H-NMR (300 MHz; CD3OD); delta; ppm:
6,61 (d.d.; 1H); 6,69 (d.d.; 1H); 7,87 (t.; 1H); 12,51 (s.; 1H).
Stupeň 24B
Příprava methyl-2-fluor-4—hydroxybenzoátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5 (Stupeň C) byla za použití 2-íluor-4-hydroxybenzoové kyseliny (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 24A) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 86,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CD3OD); delta; ppm:
3,83 (s.; 3H); 6,55 (d.d.; 1H); 6,65 (d.d.; 1H); 7,80 (t.; 1H); 12,35 (s.; 1H).
Stupeň 24C
Příprava methyl-4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorbenzoátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 18 (Stupeň A) za použití methyl-2-fluor-4-hydroxybenzoátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 24B) jako výchozího materiálu a 4-fenyl-l-butanolu byla připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíí na sloupci se silikagelem za použití směsi hexan:ethylácetát (95:5) jako elučního činidla. Výtěžek 97 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,80 (m.; 4H); 2,67 (t.; 2H); 3,87 (s.; 3H); 3,96 (t.; 2H); 6,58 (d.d.; 1H); 6,67 (d.d.; 1H); 7,17 - 7,29 (m.; 5H); 7,87 (t.; 1H).
Stupeň 24D
Příprava 4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorbenzylalkoholu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň C) byla za použití methyl4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorbenzoátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 24C) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve kvantitativním výtěžku.
‘H-NMR (300 MHz; CD3OD); delta; ppm:
1,69 (m.; 4H); 2,57 (t.; 2H); 3,81 (t; 2H); 4,59 (s.; 2H); 6,57 (d.d.; 1H); 6,54 (d.d.; 1H); 7,09 - 7,24 (m.; 5H); 7,28 (t.; 1H).
Stupeň 24E
Příprava 4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorbenzaldehydu
-72CZ 296260 B6
Roztok, připravený rozpuštěním 1,38 g (5,03 mmol) 4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorbenzylalkoholu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 24D) v 50,0 ml dichlormethanu byl smíchán s 1,63 g (7,54 mmol) pyridiniumchlorchromanu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení výše zmíněné operace byla reakční směs zfíltrována přes oxid křemičitý a promyta s dichlormethanem. Poté po vysušení a odstranění rozpouštědla byl výsledný surový produkt přečištěn chromatografii přes sloupec se silikagelem za použití dichlormethanu jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,02 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 74,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CD3OD); delta; ppm:
1,83 (m.; 4H); 2,69 (t.; 2H); 4,01 (t.; 2H); 6,57 (d.d.; 1H); 6,73 (d.d.; 1H); 7,17 - 7,31 (m.; 5H); 7,79 (t.; 1H); 10,18 (s.; 1H).
Stupeň 24F
Příprava 4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorstyrenu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 20 (Stupeň C) byla za použití 4—(4-fenylbutoxy)-2-fluorbenzaldehydu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 24E) a methyltrifenylfosfoniové sole jako výchozích materiálů připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografii přes sloupec se silikagelem za použití směsi hexan:ethylacetát (1:1) jako elučního činidla ve výtěžku 65,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CD3OD); delta; ppm:
1,78 (m.; 4H); 2,66 (t.; 2H); 3,90 (t; 2H); 5,21 (d.d.; 1H); 5,65 (d.d.; 1H); 6,55 (d.d.; 1H); 6,62 (d.; 1H); 6,78 (d.d.; 1H); 7,17-7,31 (m.; 5H); 7,35 (t.; 1H).
Stupeň 24G
Příprava 3'-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-2-íluorfenyl/ethen-l-yl/-2'-hydroxyacetofenonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 20 (Stupeň D) byla za použití 4—(4-fenylbutoxy)-2-fluorstyrenu; (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 24F) a 2'-hydroxy-3'-jodacetofenonu jako výchozích materiálů připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna urychlenou chromatografii, přes sloupec za použití směsi petrolether:ethylacetát (95:5) jako elučního činidla ve výtěžku 67,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CD3OD); delta; ppm:
1,78 (m.; H); 2,59 (s.; 3H); 2,66 (t.; 2H); 3,91 (t.; 2H); 6,56 (d.d.; 1H); 6,64 (d.d.; 1H); 6,86 (t.; 1H); 7,17-7,30 (m.; 6H); 7,40 (d.; 1H); 7,53 (t.; 1H); 7,59 (d.d.; 1H); 7,74 (d.d.; 1H); 12,88 (s.; 1H).
Stupeň 24H
Příprava ethyl-8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorfenyl/ethen-l-yl/-A-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň A) byla za použití 3'-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorfenyl/ethen-l-yl/-2'-hydroxyacetofenonu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 24G) a diethyloxalátu jako výchozích materiálů, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve kvantitativním výtěžku.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,40 (t.; 3H); 1,79 (m.; 4H); 2,66 (t.; 2H); 4,40 (k.; 2H); 3,91 (t.; 2H); 6,57 (d.d.; 1H); 6,64 (d.d.; 1H); 7,02 (s.; 1H); 7,17 - 7,32 (m.; 6H); 7,37 (d.; 2H); 7,46 (t.; 1H); 7,78 (d.; 1H); 7,95 (d.; 1H).
-73 CZ 296260 B6
Stupeň 24-1
Příprava 8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorfenyl/ethen-1 -yl/-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň M) byla za použití ethyl-8-/ (E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorfenyl/ethen-1 -yl/-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 24H) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, která byla přečištěna krystalizací z methanolu ve výtěžku 52 %.
Teplota tání: 73,40 až 73,50 °C;
'H-NMR (300 MHz; CDC13/CD3OD směsi); delta; ppm:
1,81 (široký m.; 4H); 2,69 (široký t.; 2H); 3,95 (široký t.; 2H); 6,60 (d.; 1H); 6,69 (d.; 1H); 7,17 - 7,32 (m.; 6H); 7,41 (t; 1H); 7,52 (s.; 2H); 7,58 (t; 1H); 7,94 (d.; 1H); 8,06 (d.; 1H).
Příklad 25
Příprava 8-/(E)-2-/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethen-1 —y 1/—4— ΟΧΟ-4Η-1 -benzopyrankarboxylové kyseliny
Stupeň 25A
Příprava 2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-5-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuranu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 18 (Stupeň C) byla za použití 7,0 g (23,20 mmol) ethyl-2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylátu a 3,51 g (92,60 mmol) tetrahydrohlinitanu lithného ve 300,0 ml vysušeného ethyletheru, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 83,0 %.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
2,90 (d.d.; 1H); 3,08 (široký s.; 1H); 3,14 (d.d.; 1H); 3,55 (d.d.; 1H); 3,61 (d.d.; 1H); 4,44 (s.; 2H); 4,50 (d.d.; 2H); 4,90 (m.; 1H); 6,70 (d.; 1H); 6,98 (m.; 3H); 7,08 (s.; 1H); 7,26 (m.; 2H).
Stupeň 25B
Příprava 2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-5-formyl-2,3-dihydrobenzofuranu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 24 (Stupeň E) byla připravena za použití 2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-5-hydroxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuranu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 25A) jako výchozího materiálu žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve 72% výtěžku.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
3,06 (d.d.; 1H); 3,30 (d.d.; 1H); 4,56 (d.; 2H); 4,44 (s.; 2H); 5,09 (m.; 1H); 6,89 (d.; 1H); 7,01 (t.; 2H); 7,27 (m.; 2H); 7,67 (d.; 1H); 7,71 (s.; 1H); 9,82 (s.; 1H).
Stupeň 25C
Příprava 2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-5-vinyl-2,3-dihydrobenzofuranu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 20 (Stupeň C) byla za použití
2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-5-fomiyl-2,3-dihydrobenzofuranu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 25B) jako výchozího materiálu, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií přes sloupec se silikagelem za použití směsi petrolether:ethylacetát (95:5) jako elučního činidla ve výtěžku 58 %.
-74CZ 296260 B6 'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
2,98 (d.d.; 1H); 3,21 (d.d.; 1H); 4,58 (d.d.; 1H); 4,66 (d.d.; 1H); 4,52 (d.; 1H); 4,56 (d.; 1H); 4,95 (m.; 1H); 5,06 (d.; 1H); 5,55 (d.; 1H); 6,62 (d.d.; 1H); 6,73 (d.; 1H); 7,00 (t.; 2H); 7,12 (d.d.; 1H); 7,23 - 7,29 (m.; 3H).
Stupeň 25D
Příprava 3'-/(E)-2-/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethen-l-yl/-2'hydroxyacetofenonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 20 (Stupeň D) byla za použití 2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-5-vinyl-2,3-dihydrobenzofuranu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 25C) a 2'-hydroxy-3'-jodacetofenonu, jako výchozích materiálů připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií na sloupci se silikagelem za použití směsi petrolether:ethylacetát (85:15) jako elučního činidla ve výtěžku 63,0 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
2,58 (s.; 3H); 2,96 (d.d.; lh); 3,22 (d.d.; 1H); 3,63 (m.; 2H); 4,50 (d.; 1H); 4,56 (d.; 1H); 4,96 (m.; 1H); 6,76 (d.; 1H); 6,85 (t.; 1H); 6,99 (t.; 2H); 7,08 (d.; 1H); 7,22 - 7,32 (m.; 4H); 7,37 (s.; 1H); 7,57 (d.; 1H); 7,70 (d.; 1H); 12,88 (s.; 1H).
Stupeň 25E
Příprava ethyl-8-/(E)-2-/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethen-lyl/-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2-karboxylátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň A) byla za použití 3'-/(E)-2-/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethen-l-yl/-2'-hydroxyacetofenonu a diethyloxalátu jako výchozích materiálů, připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve kvantitativním výtěžku.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
1,43 (t.; 3H); 3,01 (d.d.; lh); 3,26 (d.d.; 1H); 3,66 (m.; 2H); 4,42 (k.; 2H); 4,53 (d.; 1H); 4,58 (d.; 1H); 6,78 (d.; 1H); 7,01 (m.; 3H); 7,27 - 7,38 (m.; 7H); 7,81 (d.d.; 1H); 7,96 (d.; 1H).
Stupeň 25F
Příprava 8-/(E)-2-/2-(4'-íluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethen-l-yl/-Aoxo-4H-1 -benzopyran-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 (Stupeň M) byla za použití ethyl-8-/(E)-2-/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethen-1 -yl/-Aoxo^H-l- benzopyran-2-karboxylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 25E) jako výchozího materiálu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené pevné látky, která byla přečištěna digescí sethyletherem. Výtěžek 53,0 %.
Teplota tání: 203,6 až 205,40 °C.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13/CD3OD směsi); delta; ppm:
3,03 (d.d.; 1H); 3,31 (d.d.; 1H); 3,69 (m.; 2H); 4,55 (d.; 1H); 4,60 (d.; 1H); 5,02 (m.; 1H); 6,79 (d.; 1H); 7,03 (t.; 2H); 7,14 (s.; 1H); 7,32 (m.; 3H); 7,38- 7,45 (m.; 4H); 7,92 (d.d.; 1H); 8,01 (d.d.; 1H).
-75 CZ 296260 B6
Příklad 26
Příprava 8-/(E)-2-/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethen-l-yl/4oxo-2-(5-1 H-tetrazolyl/MH-1 -benzopyran-2-karboxamidu
Stupeň 26A
Příprava 8-7(E)-2-/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethen-l-yl/-4— οχο^ΙΗ-1 -benzopyran-2-karboxamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12 (Stupeň A) byla aminolytickou reakcí ethyl-8-/(E)-2-/2-(4-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethen-l-yl/4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylátu připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené, pevné látky ve výtěžku 83 %.
‘H-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
3,02 (d.d.; 1H); 3,31 (d.d.; 1H); 3,67 (m.; 2H); 4,55 (s.; 2H); 5,04 (m.; 1H); 6,81 (d.; 1H); 6,93 (s.; 1H); 7,17 (t.; 2H); 7,35 - 7,53 (m.; 5H); 7,65 - 7,72 (m.; 2H); 7,94 (d.; 1H); 8,17 (d.; 3H); 8,28 (široký s.); 8,53 (široký s.; 1H).
Stupeň 26B
Příprava 8-/(E)-2-/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethen-l-yl/-4oxo-4H-1 -benzopyran-2-karbonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2 (Stupeň D) byla reakcí 8—/(E)—2—/2— (4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethen-l-yl/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxamidu s oxychloridem fosforečným v dimethylformamidu při teplotě 0 °C a průběhu reakce 0,50 hodiny připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 76 %.
'H-NMR (300 MHz; CDC13); delta; ppm:
3,06 (d.d.; 1H); 3,32 (d.d.; 1H); 3,67 (m.; 2H); 4,55 (d.; 1H); 4,61 (d.; 1H); 5,03 (m.; 1H); 6,80 (s.; 1H); 6,82 (d.; 1H); 7,03 (t.; 2H); 7,16 (d.; 1H); 7,26-7,33 (m.; 4H); 7,42 - 7,45 (m.; 2H); 7,98 (d.; 1H); 8,02 (d.; 1H).
Stupeň 26C
Příprava 8-/(E)-2-/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethen-l-yl/-4oxo-2-(5-1 H-tetrazolyl/-4H-1 -benzopyranu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7 (Stupeň C) byla za použití 8-/(E)-2/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethen-1 -yl/-A-oxo-4H-1 -benzopyran-2-karbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně 26B) jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, která byla krystalizována ze směsi pentan:chloroform a překrystalizována z benzenu. Výtěžek 42,0 %.
Teplota tání: 137,50 až 140,8 °C.
‘H-NMR (300 MHz; DMSO); delta; ppm:
3,05 (d.d.; 1H); 3,33 (d.d.; 1H); 3,67 (m.; 2H); 4,55 (s.; 2H); 5,04 (m.; 1H); 6,84 (d.; 1H); 7,1 (s.; 1H); 7,18 (t.; 2H); 7,35 - 7,40 (m.; 2H); 7,45 (d.; 1H); 7,52 (t.; 1H); 7,54-7,61 (m.; 3H); 7,94 (d.; 1H); 8,17 (d.; 1H).
-76CZ 296260 B6
Biologická účinnost
Antagonistickou účinnost sloučenin podle vynálezu proti LTD4 je možno prokázat zkouškou na inhibicí vazby na receptor 3H-LTD4 v membránách morčecích plic. Zkouška byla provedena následujícím způsobem:
Buněčné membrány morčecích plic, které obsahují receptory LTD4 se čistí způsobem podle publikace Mong a další, Prostaglandins, 1984, 28, 805. Tyto čištěné membrány v koncentraci 150 mikrogramů/ml se přidají kinkubační směsi, obsahující 10 mM pufru PIPES s obsahem kyseliny piperazin-N,N'-bis(2-ethansulfonové) o pH 7,4, 10 mM CaCl2, 10 mM MgCl2, 2 mM glycinu, 0,5 nM 3H-LTD4 v množství 4700 až 6400 GBq/mmol a různé koncentrace zkoumané látky v konečném objemu 310 mikrolitrů. Reakční směs se inkubuje 30minut při teplotě 25 °C.
Radioaktivní vazná látka, vázaná na membrány se oddělí od volné látky tak, že se směs zředí 4 ml promývacího pufru, obsahujícího 10 mM Tris-HCl o pH 7,4 a 100 mM NaCl při teplotě 0 °C a pak se směs zfiltruje přes filtr Whatman GF/B příslušným zařízením (Brandel Cell Harvester). Filtry se čtyřikrát promyjí celkovým objemem 16 ml promývacího pufru při 0 °C. Radioaktivita, zachycená na filtrech se stanoví kapalinovou scintilací.
Specifická vazba se stanoví jako rozdíl mezi celkovou vazbou 3H-LTD4 a nespecifickou vazbou, stanovenou v přítomnosti 1 mikroM LTD4. Údaje, získané při zkouškách na kompetici se analyzují počítačovým programem, který určí inhibiční konstantu K; pro každou sloučeninu pomocí Cheng-Prusoffovy rovnice podle publikace Cheng a další, Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3094.
Kj= IC50/(l + /L//Kd), kde IC50 je koncentrace sloučeniny, která nahradí 50 % vázané radioaktivně značené vazné látky, /L/je koncentrace volného 3H-LTD4 v průběhu zkoušky a Kd je disociační konstanta pro LTD4, stanovená nezávislým způsobem pomocí Scathardovy analýzy.
Vybrané sloučeniny obecného vzorce I mají v popsaném testu na inhibicí vazby na receptor inhibiční konstanty Kj v rozmezí 1000 a 0,1 nM. Účinnost pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu je uvedena v následující tabulce 1.
Tabulka 1 sloučenina z příkladu
Kj pro inhibicí vazby na receptor 3H-LTD4 (nM)
145+34 12,0+4 5,6+0,5 2,3+0,2 24,0+3 6,0+2,1 1,88+0,2 1,73+0,2 1,1+0,2 9,0+0,8 1,9+0,04 0,39+0,1 9,3+3
4,2+1,1
102+48
169+24
1200+440
174+43
-77CZ 296260 B6
Pokračování tabulky 1 sloučenina z příkladu
Kj pro inhibici vazby na receptor 3H-LTD4 (nM)
6,0+1,0
6,2+1,3
0,5+0,2
6,0+3
0,39+0,1
22,3+0,1
1,25+0,3
0,46+0,1

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzopyranové deriváty obecného vzorce I
    A znamená atom kyslíku nebo síry nebo methylenovou skupinu,
    B znamená
    a) heterocyklický zbytek, kondenzovaný s benzenovou skupinou vzorce kde
    U znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NR5, v níž R5 znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a skupina je popřípadě substituována substituentem, obsahujícím A v případě, že tento substituent je vázán v poloze 1 heterocyklické skupiny, vázané na benzenovou skupinu,
    Z a Y znamenají atomy uhlíku, vázané jednoduchou nebo dvojnou vazbou,
    T znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu, přičemž
    -78CZ 296260 B6 substituent, obsahující A je vázán v kterékoli z poloh 1, 2, 3 nebo 4 heterocyklické skupiny, kondenzované s benzenovou skupinou a substituent obsahující C je vázán v poloze 6 nebo 7 této heterocyklické skupiny,
    b) fenylovou skupinu vzorce v níž substituent, obsahující C je vázán na fenylovou skupinu v poloze 3,4 nebo 5,
    C znamená dvojvazný zbytek, a to
    a) v případě, že B znamená heterocyklickou skupinu, kondenzovanou s benzenovou skupinou, znamená C skupinu -CSNR7-, -SO2NR7-, -CH2O-, -CH=CH-, kde R7 je atom vodíku nebo methyl,
    b) v případě, že B znamená fenylovou skupinu, znamená C skupinu -SO2NR7-, -CH2O-CH=CH-, kde R7 znamená atom vodíku nebo methyl,
    D znamená 5-tetrazolyl nebo skupinu -COOR8, kde R8 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o méně než 10 atomech uhlíku,
    R1, R2, R3, R4 a R6 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu -OCH3 nebo OH a m a n jsou celá čísla 0 až 4.
  2. 2. Benzopyranové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v nichž R1 a R2 znamenají atom vodíku, fluoru nebo chloru a D znamená 5-tetrazolyl nebo skupinu COOR8, v níž R8 znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo benzyl.
  3. 3. Benzopyranové deriváty podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, v nichž B znamená heterocyklický zbytek, kondenzovaný s benzenovým kruhem, vzorce kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1 a
    C znamená skupinu -CH=CH
  4. 4. Benzopyranové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, v nichž R3 znamená atom vodíku nebo methyl, U znamená skupinu NR5, kde R5 znamená atom vodíku nebo methyl nebo může být substituován A, obsahujícím substituent.
    -79CZ 296260 B6
  5. 5. Benzopyranové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, v nichž R3 znamená atom vodíku, R4 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, methylovou nebo methoxidovou skupinu a U znamená atom kyslíku.
  6. 6. Benzopyranové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, v nichž C, obsahující substituent je tímto substituentem vázán na polohu 6 heterocyklické skupiny, kondenzované s benzenovým kruhem.
  7. 7. Benzopyranové deriváty podle některého z nároků 4 a 6 obecného vzorce I, v nichž T znamená jednoduchou chemickou vazbu nebo karbonylovou skupinu, Y-Z znamená skupinu -CH=CH- a substituent skupiny A je vázán na polohu 1 nebo 2 heterocyklické skupiny, kondenzované s benzenovým kruhem.
  8. 8. Benzopyranové deriváty podle některého z nároků 5 a 6 obecného vzorce I, v nichž substituent skupiny A je vázán na polohu 2 heterocyklické skupiny, kondenzované s benzenovým kruhem.
  9. 9. Benzopyranové deriváty podle některého z nároků 3 až 8 obecného vzorce I, v nichž m a n jsou celá čísla 1 nebo 2.
  10. 10. Benzopyranové deriváty podle některého z nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, v nichž B a C znamená -CH=CH-, -CH2O- nebo -SO2NR7-, kde R7 znamená atom vodíku nebo methyl.
  11. 11. Benzopyranové deriváty podle nároku 10 obecného vzorce I, v nichž jsou substituenty skupin A a C vázány na fenylovou skupinu ve vzájemné poloze para.
  12. 12. Benzopyranové deriváty podle některého z nároků 10 a 11 obecného vzorce I, v nichž R6 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, methylovou nebo methoxidovou skupinu, n = 0, A znamená atom kyslíku nebo síry a m = 3 až 5.
  13. 13. Benzopyranové deriváty vzorce I podle nároku 1 ze skupiny:
    kyselina 8-//4-(4-fenylbutoxy)fenyl/methyloxy/-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová, kyselina 8-//4-(4-fenylbutoxy)fenyl/sulfonylamino/—4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová, kyselina 8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)fenyl/ethen- 1 -yl/-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2karboxylová,
    8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)fenyl/ethen-l-yl/-A-oxo-2-(5“lH-tetrazolyl)^lH-l-benzopyran, kyselina 8-/(E)-2-/4-/4-(4-fluorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-1 -yl/-4-oxo~4H~ 1 -benzopyran-2~ karboxylová,
    8-/(E)-2-/4—/4-(4-fluorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-l-yl/—4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-lbenzopyran, kyselina 8-/(E)-2-/4-(4-fenylbutoxy)-2-fluorfenyl/ethen-l-yl/—4-oxo-4H-l-benzopyran-2karboxylová,
    -80CZ 296260 B6 kyselina 8-/(E)-2-/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethen-l-yl/-4OXO-4H-1 -benzopyran-2-karboxylová,
    8-/(E)-2-/2-(4'-fluorbenzyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethen-l-yl/-^l-oxo-2-(51 H-tetrazolyl)-4H-1 -benzopyran,
    8-/(E)-2-/4-/4-(4-chlorfenyl)butoxy/fenyl/ethen-1 -yl/-4-oxo-2-(5-1 H-tetrazolyl)-4H-1 benzopyran,
    8-/(E)-2-/4-/4-(4-methylfenyl)butoxy/fenyl/ethen-1 -yl/-4-oxo-2-(5-l H-tetrazolyl)-4H-1 benzopyran,
    8-/(E)-2-/4-/4-(4-methoxy fenyl)-butoxy/fenyl/ethen-1 -yl/-4-oxo-2-(5-1 H-tetrazoly l)-4H1-benzopyran,
    8-/(E)2-/4-/4-/4-(izopropyl)fcnyl/butoxy/fenyl/ethen4-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H1-benzopyran,
    8-/(E)-2-/4-/4-/4-(terc-butyl)fenyl/butoxy/fenyl/ethen-l-yl/M-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H1-benzopyran,
    8-/(E)-2-/4-/4-(4-chlorfenyl)propyloxy/fenyl/ethen-1 -yl/-4-oxo-2-(5-1 EÍ-tetrazolyl)-4H-1 benzopyran,
    8—/(E)—2—/4—/4—(4—fluorfenyl)propyloxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H-lbenzopyran,
    8-/(E)-2-/4-/4-(4-methylfenyl)propyloxy/fenyl/ethcn-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)^4H1-benzopyran,
    8-/(E)-2-/4-/4-(4-methoxyfenyl)propyloxy/fenyl/ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)-4H1-benzopyran,
    8-/(E)-2-/4-/4-/4-(izopropyl)fenyl/propyloxy/fenyl/-ethen-l-yl/-4-oxo-2-(5-lH-tetrazolyl)4H-1 -benzopyran,
    8-/(E)-2-/4-/4-/4-(íerc-butyl)fenyl/propyloxy/fenyl/ethen-1 -yl/-4-oxo-2-(5-1 H-tetrazolyl)4H-1-benzopyran.
  14. 14. Způsob výroby benzopyranových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačujících se tím, že
    a) v případě, že v obecném vzorci I znamená D skupinu -COOR8, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II h3c (II) kde R1, R2, A, B, C, m a n mají význam, uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III
    -81 CZ 296260 B6 (III), kde R9 má význam, uvedený pro R8 s výjimkou atomu vodíku, v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV)
    COOR5 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, na tuto sloučeninu se působí kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (V), která již odpovídá sloučenině obecného vzorce I v případě, že D znamená COOR8 nebo
    10 v případě, že D ve vzorci I má znamenat skupinu COOH, odštěpí se skupina R9 hydrolýzou v alkalickém prostředí,
    b) v případě, že v obecném vzorci I znamená D 5-tetrazolylovou skupinu, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce VI
    -82CZ 296260 B6 kde R1, R2, A,B, C, man mají svrchu uvedený význam, s azidem sodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
    5 která odpovídá sloučenině obecného vzorce I v případě, že D znamená 5-tetrazolylovou skupinu,
    c) v případě, že v obecném vzorci I znamená C skupinu -CH2O~, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce XI (XI), io kde R1, A, B, m a n mají svrchu uvedený význam a
    X znamená atom chloru nebo bromu, alkylsulfonátovou nebo arylsulfonátovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XII
    OH (XII) kde R2 a E mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII
    -83 CZ 296260 B6 (ΧΙΠ) která odpovídá sloučenině obecného vzorce I v případě, že C znamená skupinu -CH2O- nebo je možno ji na tuto sloučeninu převést odstraněním jakékoliv ochranné skupiny na skupině COOH ve významu E,
    d) v případě, že v obecném vzorci I znamená C skupinu -SO2NR7- a A znamená atom kyslíku nebo síry, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce XIV (XIV) kde
    10 R2, R7, Β, E a n mají svrchu uvedený význam a
    A znamená atom kyslíku nebo síry, se sloučeninou obecného vzorce XV kde R1, X a m mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI
    -84CZ 296260 B6 (xvi), která odpovídá sloučenině obecného vzorce I v případě, že C znamená skupinu -SO2NR7 a A znamená atom kyslíku nebo síry nebo je možno ji na tuto sloučeninu převést odstraněním jakékoliv ochranné skupiny ve významu E,
    e) načež se popřípadě výsledná látka obecného vzorce I převede na některou ze svých solí působením báze nebo vhodného iontoměniče běžným způsobem.
  15. 15. Použití benzopyranových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 12 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob, při jejichž vzniku se účastní leukotrieny.
  16. 16. Použití podle nároku 15, při němž je chorobou, při jejímž vzniku se účastní leukotrieny choroba zánětlivého nebo alergického typu.
  17. 17. Použití podle nároku 15, při němž je chorobou zánětlivého nebo alergického typu průdušková asthma, alergická rýma, alergický zánět spojivek, rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, tendinitis, bursitis nebo lupenka.
  18. 18. Použití podle nároku 15, při němž je chorobou, při jejímž vzniku se účastní leukotrieny choroba kardiovaskulárního typu.
  19. 19. Použití podle nároku 18, při němž je chorobou kardiovaskulárního typu ischemie srdečního svalu, infarkt srdečního svalu, křeče koronárních cév, srdeční anafylaxe, otok mozku nebo endotoxický šok.
CZ0299598A 1996-03-21 1997-03-20 Benzopyranové deriváty, zpusob jejich výroby a farmaceutický prostredek CZ296260B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009600682A ES2127106B1 (es) 1996-03-21 1996-03-21 Derivados benzopiranicos con accion antagonista de los leucotrienos, procedimiento para su preparacion y utilizacion de los mismos.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ299598A3 CZ299598A3 (cs) 1999-03-17
CZ296260B6 true CZ296260B6 (cs) 2006-02-15

Family

ID=8294261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0299598A CZ296260B6 (cs) 1996-03-21 1997-03-20 Benzopyranové deriváty, zpusob jejich výroby a farmaceutický prostredek

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5990142A (cs)
EP (1) EP0888327B1 (cs)
JP (1) JP3914575B2 (cs)
KR (1) KR100378892B1 (cs)
CN (1) CN1182129C (cs)
AT (1) ATE219073T1 (cs)
AU (1) AU707282B2 (cs)
BG (1) BG63433B1 (cs)
BR (1) BR9708215A (cs)
CA (1) CA2249402C (cs)
CU (1) CU22777A3 (cs)
CZ (1) CZ296260B6 (cs)
DE (1) DE69713300T2 (cs)
DK (1) DK0888327T3 (cs)
EA (1) EA001680B1 (cs)
EE (1) EE03526B1 (cs)
ES (2) ES2127106B1 (cs)
GE (1) GEP20012416B (cs)
HK (1) HK1018701A1 (cs)
HU (1) HUP9901326A3 (cs)
IL (1) IL126296A (cs)
NO (1) NO319612B1 (cs)
NZ (1) NZ331953A (cs)
PL (1) PL189562B1 (cs)
PT (1) PT888327E (cs)
RS (1) RS49588B (cs)
SI (1) SI0888327T1 (cs)
SK (1) SK282979B6 (cs)
TR (1) TR199801857T2 (cs)
UA (1) UA65535C2 (cs)
WO (1) WO1997034885A1 (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE397672T1 (de) 1999-11-24 2008-06-15 Univ New York State Res Found Katalytische rnas mit aminoacylierender aktivität
CA2476425C (en) * 2002-02-15 2012-04-17 The Research Foundation Of State University Of New York At Buffalo Ribozymes with broad trna aminoacylation activity
WO2004035741A2 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction; methods of treatment
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
US20050065099A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Gail Walkinshaw Treatment of mitochondrial diseases
CN100475781C (zh) * 2004-02-13 2009-04-08 沃尼尔·朗伯有限责任公司 雄激素受体调节剂
AP2006003700A0 (en) 2004-02-13 2006-08-31 Warner Lambert Co Androgen receptor modulators
US7507860B2 (en) 2004-04-13 2009-03-24 Pfizer Inc. Androgen modulators
BRPI0513020A (pt) * 2004-07-08 2008-04-22 Warner Lambert Co moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação
EP1781599A1 (en) * 2004-08-18 2007-05-09 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
TW200724139A (en) * 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US20090170886A1 (en) * 2005-08-08 2009-07-02 Pfizer Inc Androgen modulators
JP5119444B2 (ja) * 2005-12-06 2013-01-16 国立大学法人 東京大学 多目的アシル化触媒とその用途
ITMI20061606A1 (it) * 2006-08-09 2008-02-10 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di composti nitrilici
CN102304052A (zh) * 2011-07-28 2012-01-04 浙江大学 一种制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法
CN103980257B (zh) * 2014-05-28 2016-04-27 苏州开元民生科技股份有限公司 8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法
CN104402711A (zh) * 2014-11-12 2015-03-11 平湖优康药物研发有限公司 一种抗哮喘药物普伦斯特中间体的合成工艺
CN113651788B (zh) * 2021-09-16 2023-11-21 东华理工大学 一种3-胺烷基色酮化合物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4977162A (en) * 1989-07-13 1990-12-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Quinolinyl-chromone derivatives and use for treatment of hypersensitive ailments
JPH0395144A (ja) * 1989-08-04 1991-04-19 Ono Pharmaceut Co Ltd アミノフェノール誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2127106B1 (es) 1999-11-16
CA2249402A1 (en) 1997-09-25
PL329027A1 (en) 1999-03-01
HUP9901326A3 (en) 2000-12-28
AU2158797A (en) 1997-10-10
US5990142A (en) 1999-11-23
GEP20012416B (en) 2001-04-25
SK282979B6 (sk) 2003-01-09
CN1214048A (zh) 1999-04-14
WO1997034885A1 (en) 1997-09-25
EP0888327B1 (en) 2002-06-12
HK1018701A1 (en) 1999-12-30
DE69713300T2 (de) 2002-09-26
DK0888327T3 (da) 2002-09-16
JP3914575B2 (ja) 2007-05-16
CA2249402C (en) 2006-10-24
EA001680B1 (ru) 2001-06-25
NO984330D0 (no) 1998-09-17
CN1182129C (zh) 2004-12-29
EE9800318A (et) 1999-04-15
PT888327E (pt) 2002-11-29
SI0888327T1 (en) 2002-10-31
SK127298A3 (en) 1999-03-12
DE69713300D1 (de) 2002-07-18
NZ331953A (en) 1999-03-29
ATE219073T1 (de) 2002-06-15
EA199800738A1 (ru) 1999-06-24
HUP9901326A2 (hu) 1999-08-30
TR199801857T2 (xx) 1998-12-21
CU22777A3 (es) 2002-07-24
BR9708215A (pt) 2000-01-04
KR20000064682A (ko) 2000-11-06
BG102775A (en) 1999-08-31
KR100378892B1 (ko) 2005-11-14
NO984330L (no) 1998-10-09
NO319612B1 (no) 2005-08-29
IL126296A (en) 2002-08-14
EP0888327A1 (en) 1999-01-07
ES2127106A1 (es) 1999-04-01
YU40798A (en) 1999-11-22
AU707282B2 (en) 1999-07-08
BG63433B1 (bg) 2002-01-31
JP2000506878A (ja) 2000-06-06
EE03526B1 (et) 2001-10-15
PL189562B1 (pl) 2005-08-31
UA65535C2 (en) 2004-04-15
IL126296A0 (en) 1999-05-09
RS49588B (sr) 2007-06-04
CZ299598A3 (cs) 1999-03-17
ES2176719T3 (es) 2002-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296260B6 (cs) Benzopyranové deriváty, zpusob jejich výroby a farmaceutický prostredek
RU2128655C1 (ru) Бензопирановые и бензоконденсированные соединения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования
EP0061800B1 (en) Anti srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical formulations containing them
JP2003508387A (ja) 二環式アンドロゲンおよびプロゲステロン受容体モジュレーター化合物および方法
JPH1029962A (ja) カルコン誘導体及びこれを含有する医薬
WO1999020309A1 (fr) Agonistes de l&#39;acide retinoique, agents preventifs et therapeutiques des nephrites
US6117874A (en) Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene B4 (LTB4 ) antagonists
RU2012554C1 (ru) Способ получения производных бензоциклоалкенилдигидрооксиалкановых кислот
CZ280133B6 (cs) Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US4548948A (en) Anti-inflammatory and analgesic benzothiophene and benzafuran derivatives, compositions, and method of use therefor
DE69521132T2 (de) Naphthalenamide als leukotrien antagonisten
JPS5910356B2 (ja) ベンゾフラン誘導体の製造方法
CA2022812A1 (en) Chalcone derivatives
US5149834A (en) 4-hydroxytetrahydropyran-2-one derivatives
MX2010005769A (es) Derivados de pirimidina fusionados como moduladores del trpv3.
JPH08508515A (ja) 二環式カルボン酸ロイコトリエンｂ▲下４▼拮抗物質
US4071516A (en) 4-(Acyloxyphenyl)-quinazolin-2(1H)-ones
JPH03115274A (ja) β―ラクトン誘導体及びこれを含有する高コレステロール血症治療薬
Landek et al. Full Text HTML
Landek et al. Bogdanović, 2 Mladen Merćep, 3 and Milan Mesić
Macchia Synthesis and cascade reactions of new heterocyclic compounds
JPH0250113B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100320