BG63433B1 - Бензопиранови производни, имащи антагонистично действие спрямо левкотриени - Google Patents

Бензопиранови производни, имащи антагонистично действие спрямо левкотриени Download PDF

Info

Publication number
BG63433B1
BG63433B1 BG102775A BG10277598A BG63433B1 BG 63433 B1 BG63433 B1 BG 63433B1 BG 102775 A BG102775 A BG 102775A BG 10277598 A BG10277598 A BG 10277598A BG 63433 B1 BG63433 B1 BG 63433B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
benzopyran
oxo
compound
phenyl
group
Prior art date
Application number
BG102775A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102775A (bg
Inventor
Germano Carganico
Casellas David Mauleon
Avellana Jaime Pascual
Perez Ma Luisa Garcia
Benet Albert Palomer
Original Assignee
Laboratorios Menarini S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Menarini S.A. filed Critical Laboratorios Menarini S.A.
Publication of BG102775A publication Critical patent/BG102775A/bg
Publication of BG63433B1 publication Critical patent/BG63433B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията проявяват левкотриенантагонистична активност и се използват като ценни антивъзпалителни и антиалергични медикаменти и при лечението на сърдечносъдови заболявания. Новите бензопиранови производни имат обща формула, в която А е кислороден или серен атом или метиленова група, В и С са: 1) когато В е кондензиран с бензол хетероцикъл, в който U e 0, S или N атом, Z-Y са два въглеродни атома, свързани с двойна или единична връзка, метиленова или карбонилна група, С може да бъде-СОNR7-, CSNR7-, -SO2NR7-, -CH20-, -CH=CH- група;2) когато В е фенилова група. С може да бъде -SO2NR7-, -CH20-, -CH=CH- група, D е 5-тетразолил или -СООR8 група, в която R8 е водород, (С1-С4)-алкилова или фенилалкилова група, и m и n са цели числа със стойност между 0 и 4.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася да нови бензопиранови производни ,фармацевтично приемливи соли и солвенти, като.техни производни и фармацевтични композиции и състави,състоящи се от тях и имащи антагонистична активност спрямо левкотриените.Настоящето изобретение също се отнася до методите за производство на новите бензопиранови производни с цел терапевтичното им приложение.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Добре известно е,че най-чвсто ейкозаноидите.простагландините,левкотриените и свързаните с тях съединения се получават от мастна киселина с 20 въглеродни атома и 4-та степен на ненаситеност,наречена арахидонова киселина (АА),която естерифицира хидроксилната група на 2-ра позиция на глицерина от фодфолипидите,съдържащи се в клетъчните мембрани.АА се освобождава от фосфолипидите, отделящи я под действието на липаза.фосфолипаза Ag (PLAg) (CRC Hamdbook of Eicosamoids amd Related Lipids .vol.II, Ed. A.L.Willis CRS Press Imc., Florida 9(1989)).След отделянето си АА се метаболизира в бозайниците главно по два различни начина или ензимни системи.Чрез циклооксигенеза тя произвежда простагландини и тромбоксани,най-значителните от коиъо са PGEg и TxAg ,които директно предизвикват възпаление (Higgs et al. Annals of Clinical Research, 16, 287, (1984)). Чрез липооксигенеза тя произвежда левкотриени,най-важният от които е LTB4 ,и пептид-левкотриените ИГС4 ,Ш)4 , и LTE4 . Всички те също участвуват във възбу дителни процеси .провокирайки хемотактична активност .стимулираща секрецията на лизосомните ензими и играеща важна роля в непосредствените хиперчувствителни реакции.(Bailey and Casey , Ann. Rep. Med. Chem.. 17, 203 (1982) .) .Левкотриенът ЬТВд e мощен хемотактичен агент,който активира инфилтрацията на левкоцитите и тяхната последваща дегранулация.(Salmon et al., Prog. Drug Res., 37, 9 (1991)).Показвано е подробно,че ЦГСд и ЕПц имат силно конструктивно действие върху човешките бронхи (Dahlen et al., Nature, 288, 484 ( 1980 )) ,причинявайки обструкция в алвеолите чрез инфилтрация и продукция на слуз.
(Marom et al., Am. Rev. Resp. Dis., 126. 449 (1982)),като ПО този начин се включват в патогенезиса на бронхиалната астма,хроничния бронхит, алергичните ринити и т.н.Пептид-левкотриените също имат отношение към кръвотеченията от дълбочина,причиняващи се от увеличената проницаемост на съдовете (Camp et al., Br. J. Pharmacol., 80, 497 (1883)), и се включват в някои възпалителни заболявания като атопичната астма и псориазиса.От друга страна се наблюдават и някои въздействия на пептид-левкотриените върху човешката сърдечно-съдова система;предимно те се включват в патогенезата на исхемичната кардиопатия.Тази връзка се потвърждава от факта,че коронарните артерии могат да произвеждат тези медиатори (Piomelli at al., J. Clin. Res., 33, 521A . (1985)). Изредените ефекти , заедно c мощните контракции,наблюдавани при сърдечните тъкани,предизвиквани от LTC4 и LTD4,позволяват допускането, че тези медиатори могат да съдействуват за други сърдечно-съдови заболявания, каквито са коронарния спазъм,сърдечния анафилаксис, церебралния оток и ендотоксичния шок.
От изложеното до тук следва , че контролът на биологичната активност на левкотриените чрез веществата, които инхибират тяхното освобождаване или антагонистичният им ефект, представлява нов,рационален подход за предотвратяване,елиминиране или подобряване на различни алергични , анафилактични, възпалителни и тромбозни състояния , при които тези медиатори се откриват.
-3От литературата,някои съединения , които са описани , могат да бъдат отнесени и структурно свързани със съединенията от настоящето изобретение, като освен това имащи инхибиращо въздействие върху левкотриените. Тофа м. et al* описват N- /4оксо-2 - (1Н-5-тетразолил) - 4Н - 1 - бензопиран - 8 - ил/ - 4 ( 4 - фенилбутокси ) бензамид и производните му (ЕР 173 7 516 ) ΚΔΤΰ йилмй антилевкотриени. Всички тези производни имат амидна или тиоамидна група в структурата си като връзка между лиофилната част и бензолното ядро , съдържащо киселинна част. Обаче, съединенията,представени в настоящето изобретение,освен другите функционални групи за връзка /мостове/ между липофилните и пблярните части ,могат да имат също така и амиди,а такива производни не са включени в патента на М*. at al. . От друга страна, производните в настоящето изобретение показват предимство поради висока орална биопригодност благодарение на тяхната метаболич^а или химическа стабилност.
От друга страна, Huang F, С, et (VS 4977162
5082849) са описали 4 - оксо - 7-//3-(2 - хинолинилметокси ) фенил / метилокси / - 2 - ( 1Н-5- тетразолил ) 4Н - 1 - бензопиран и производните му като потенциални антагонистици на левкотриените. Всички споменати съединения са производни на хинолина,включващи етери,тиоетери ,сулфокиси,ссулфони,амиди, кетони,винилени и амини като мостове между хромоцийлено ядро или съответно с киселинна функция и хинолинсъдържащата лиофилна част. Ето защо тези съединения се различават от описаните в настоящето изобретение,тъй като те съдържат хинолин в основните си формули, чието хетероциклено ядро не присъствува в основните формули и пре тенции на настоящето изобретение.
-4Обаче получаването на съединения с висока антагонистична активност спрямо левкотриените и добра орална биопригодност е все пак проблем,неделим от броя на антагонистиците в момента.Настоящото изобретение осигурява поредица от нови съединения,които показват по-горе споменатото антагонистично действие,като същевременно показват добра адсорбция прев устата и са напълно приложими за лечение.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение описва нови бензопиранови производни с обща формула I,
I където :
- А е кислороден или серен атом или метиленова група;
- В може да бъде :
а) кондензиран с бензол хетероцикъл
където :
е во
-5-U е кислороден или серен атом иди група,където дород или (С^-С^) - алкил, R^ групата е по избор заместена от заместител, съдържащ А ,когато описаният заместител е свързан с кондензиран с бензол хетероцикъл на I - ва позиция J
-γ;-Ζ означават два въглеродни атома,съединени: с единична или двойна връзка;
-Те единична връзка,метиленова група или карбонилна група;
и където :
-заместителят, включващ А , е свързан на някоя допустима позиция
1-, 2-, 3-, или 4-, в кондензиран, с бензол хе.тероцикъл .
-заместителят,съдържащ С , е свързан на 6- или 7- позиция в кондензиран, с бензол . хетероцикъл ;
б) фенилна група
където заместителят,съдържащ С , е свързан с фенилната група на
3-, 4-, или 5- позиция.
-Се двувалентен радикал,който представлява :
а) когато В е кондензиран с бензол хетероцикъл ,
-СОМ??-,-£ОТ7-,-ύΌ^^7-, -CHgO-, -СН=СН- група,където е водород ИЛИ МОТИЛ;
б) когато В е фенилна група, -SQgWR?-, -CHgO-, -СН=СНгрупа,където R е водород или метил;
-ре 5-тетразолил или -COOrS група, където R® е водород, (С^-С^)-алкил, или фенилалкилна група с по-малко от десет въг-6леродни атома;
- r} R2, R3, R4, hR5 са независимо водород,халоген, (С^-Сд) алкил, -OCHg или -OH ;
-И и п са цели числа от 0 до 4.
Настоящето изобретение осигурява също метод за производството на новите бензопиранови производни с цел терапевтичното им приложение.
Настоящето изобретение се отнася също до солватите и фармацевтично приемливите соли на съединенията с обща формула I и специално солите»представени чрез обща формула 1а,
където М+ е катион на алкален метал (например Па+ ,К+ ) ,или представлява 1/2 част от катион на алкалоземен метал (например 1/2 Са2+, 1/2 Mj>2+) , или катион .получен от амин или амониева сол (например етаноламин,диетаноламин,триетаноламин,три(хидрокси метил)метиламин.
Съединенията с обща формула I могат да имат един или повече асиметрични въглеродни атома в структурата си.Настоящето изобретение обхваща всички възможни стереоизомери,както и техните смеси.
2
Предпочетени съединения са такива,където R и са
Q _ил'и CI,.a D е 5-тетразолилна групаlb/която е водород, метилов .етилов или бензилов радикал.
-7Предпочетени съединения също са тези ,в които В е кондензиран с бензол хетероцикъл и С е -C0-NR7- или -СН=СН- група.
Освен това предпочитани са тези съединения с собща формула I,където В е фенилна група и С е -СН=СН-, -СН20или -SO^R7- група;
Специално предпочетени са съединенията с формула I, където R3 е водород или метил, С е -CO-/VR7- или -СН=СНгрупа,та иП са цели числа от 1 до 2, Be кондензиран с бензол хетероцикъл , .където У -Z представлява два въглеродни атома,съединени с двойна връзка, Т е единична връзка или карбонилна група и V е Λ/R5 група,където R3 е водород или метил или може да бъде заместен от заместител,съдържащ А и където заместителят,съдържащ е свързан на 6- позиция в кондензиран с бензол... хетероцикъл и заместителят , съдържащ А,е свързан1 на 1- или 2- позиция в кондензиран с бензол хетероцикъл.
Специално предпочетени са също съединенията с формула I .където R3 е водород, R4 е водород,флуор,хлор,метил или метоксид, С е -CONR -или -СН=СН- група ,то и η са числа от 1 до 2, Be кондензираният с бензол хетероцикъл .където У - 2 представлява два въглеродни атома.свързани с единична връзка или с двойна връзка ,Т е единична връзка или метиленова група, a V е кислороден атом и където заместителят,съдържащ С, е свързан на 6- позиция в кондензирания е бензол хетероцикъл и заместителят, съдържащ А,е свързан на 2- позиция в кондензирания, с бензол хетероцикъл съгласно подреждането ,описано по-горе.
Специално предпочетени също са съединенията с обща формула 1,зъдето С е -СН»СН-, -СН204-или -3O2a/R7 група
-δη е Ο , т е цяло число от 3 до 5 и В е фенилна група,в която заместителите ,съдържащи А и С,са свързани с фенилната група на съответната средна пара позиция.
Най-предпочетените съединения е формула I на настоящето изобретение са следните:
8-/2-(бензилоксиметил)хроман-б-:-:ар'боксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбснова киселина;
/У-/4-оксо-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ил/-2-бензилоксииетил)хроман-б-карбоксамйд;
8-/2-(3-фенилпропил)хроман 6 карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова. киеелина;
/V-/4-OKCO-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ил/-2-(3-фенил пропил)хроман-б^карбокоамид;
8-/2-(бензилоксиметил)бензофуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбонова· киселина;
8- (2-бензилоксиметил-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамидо)-4оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
/V-/4-OKCO-2- (1Н-5-тетразолил) -4Н-1-бензопиран-8- о/-2-бензилоксиметил-2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамид;
8-/2- (3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
ν ΛΖ-/4-ΟΚΟΟ-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-Ь-бензопиран-8-ИЛ/-2-(3-фенилпропил )-2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамид;
8-(2-бензилтиометил-2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамвдо)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
8-/2-(41 -флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-кар.бонова киселина;
//-/4-оксо-2- (1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ЯЛ/-2-(4' -флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид;
-98-/7-хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
8-/2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-бфлуоро-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
8-/4-хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
8-/6-хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
V-/4-OKCO-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-дл/-1-(4-фенил бутил)-З-метилиндол-5-карбоксамид;
8-//-('4-фенилбутокси)Фенил/метилокси/; -4-оксо-4Н-1-бензопиран-2- л карбонова киселина;
8-//4-(4-фенилбутокси)фенил/сулфониламино/-4-оксо-4Н-1-бензопи- ран-2-карбонова киселина;)£
8-/(Е)-2=/4-(4-фенилбутокси)фенил/етилен-1-ил/-4-оксо-4Н-1-бен- ·> зопиран -2-карбонова киселина;ж
8-/(Е)-2-/4-(4-фенилбутокси)фенил/етилен-1-ИЛ/-4-ОКСО-2-(5-1Н- 4 тетразолил)-4Н-1-бензопиран;л
8-/(Е)-2-/4-/4-(4-флуорофенил)бутокси/фенил/етилен-1-ял /-4-оксо4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
8-/(Е)-2-/4-/4-(4-флуорофенил)бут0кси/фенил/етилен-1-ял/-4-оксо-
2-(5-1Н-тетразолил)4Н-1-бензопиран;
8-/(Е)-2-/4-(4-фенилбутокси)-2-флуорофенил/етилен-1-ил/4-оксо4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
8-/(Е)-2-/2-(4' -флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-5ил/етилен-1-ил/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
8-/(Е)-2-/2-(4' -флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-
5-ил /етилен-1-ил/-4^оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
-1Θ-
8-/(Ε)-2-/4-/4-(4-хлорофенил)бутокси/фенил/етилен-1-иЯ/-4-оксо-
2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
8-/(Е)-2-/4-/4-(4-метилфенил)бутокси/фенил/етилен-1-ил/-4-оксо-
2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
8-/(Е)-2-/4-/4-(4-метоксифенил)бутокси/фенил/етилен-1-ил/-4-оксо
2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
8-/(Е)-2-/4-/4-/4-(изо-пропил)фенил/бутокси/фенил/-етилен-1-ил/-
4-ОКСО-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
8-/(Е)-2-/4-/4-/4-(три-бутил)фенил/бутокси/фенил/-етилен-1-ил/4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
8-/(Е)-2-/4-/4-(4-хлорфенил)пропилокси/фенил/етилен-1-ил/4-оксо2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
8-/(Е)-2-/4-/4-(4-флуорфенил)пропилокси/фенил/етилен-1-ил/-4оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
8-/(Е)-2-/4-/4-(4-метилфенил)пропилокси/фенил/етилен-1-ил/-4оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
8-/(Е)-2-/4-/4-(4-метоксифенил)пропилокси/фенил/етилен-1-илД4оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
8-/(Е)-2-/4-/4-/4-(изопропил)фенил/пропилокси/фенил/-етилен-1ил/-4-ОКСО-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
8-/(Е)-2-/4-/4-/4-(три-бутил)фенил/пропилокси/фенил/-етилен-1ИЛ/-4-ОКСО-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
така също естерите на карбоновата киселина,описани в примерите.
С^ъгласно настоящето изобретение съединенията с обща формулаI се получават чрез един от следните методи:
а) когато в обща, формула I D е -000₽θ, изходно съединение от обща- формула II,
където I?!, ,А, В, С, m и η имат гореспоменатите зна
чения,реагира с техническото съединение III,
0 0
η II II η III
0 — С — С — 0 Κθ
където е радикала ₽®?с изключение на водород,в присъствието на метален алкохолат като Уа-метилат или етилат ,в подходящоорганичен разтворител,какъвто е спрегнатият алкохол от съответ·^ ната основа,етилов етер,тетрахидрофуран или техни смеси,при температура, варираща от 50 до 85Яс?за време между 3 и 18 часа.Пол# ченият продукт е съединение IV,
което се подлага на обработка с концентрирана или разредена солна киселина в подходящ разтворител,какъвто е етанола,метанол, тетрахидрофуран или тяхна смес,при температура .варираща от 25° Д° температурата на кипене на разтворителя при обратен хладник,за времето от 1 до 24 часа,като се получава съединение V ,
-12V
което съвпада с I .където D е СООР^.или .когато D е СООН във формула I ,се превръща в I със заместване на R 9 групата чрез алкална хидролиза -обработка с подходяща основа,каквито са литиева, натриева или' калиева основа,във воден разтвор с подходящ органичен разтворител.каквитоса метанол,етанол или тетрахидрофуран при температура между Οθ С и до ^кипене на разтворителя , при обоатен хладник, за време от 30 минути до 18 часа.
б)когато в основна формула I Р е 5-тетразолилна група, начално съединение с формула VI,
VI където A , В,С ,m и η -имат гореспоменатите значения, реагира с натриев азид в присъствието на слаба киселина като амониев хлорид,или пиридин хидрохлорид,,в подходящ разтворител като /ν,/ν-диметилформамид.при температура варираща от 25° до- t КИПене на разтворителя при обратен хладник за воеме от 1 до 24 часа,като
-13VII се получава съединението VII,
което съответствува на 1,в което D е 5-тетразолилната група.
6)В алтернативен метод за получаването на съединение с обща формула I,където С е -CO-/VR?-,изходно съединение VIII, * където
(СН2)т— А— (СН2)П—В—СООН
R^, А, В, m и η
VIH имат гореспоменатите значения,реагира със съединение IX,
IX
ГЧ където R и R' имат гореспоменатите значения,а Е може да бъде съответно на групата D в I,или,когато D от формула I е СООН,
-14тогава Е съдържа подходяща карбокси-защитена група,например метилов,етилов или бензилов естер.Реакцията между VIII и IX се провежда между предварително получената.солна киселина от съединение VIII чрез реакция с оксалилхлоридния остатък при температура в границите между 50 и 80°Сза време от 30 минути до 1,5 часа и последващото й реагиране със съединение IX в присъствието на основа като триетиламин,4-диметиламинопиридин или пирвдин,в подходящ неутрален разтворител като хлороформ,метиленхлорид или У,У-диметилформамид,при температура ^границите между 0° и 40° С, за време от 3 до 24 часа.Получава се съединение с формула X,
X което съответствува на I,където С е -COMR?- или се превръща в I, където С е* -CCWR?- чрез преместване на някоя от СООН-защитените групи,присъствуващи в Е,така че,когато Е е например,метилов или етилов естер,той може да бъде изместен чрез алкална кидролиза като описаната по-горе за получаването на 1,в което D = СООН , започвайки от V.
л*) в метода за получаване на съединение с абща - формула I,където С е -С^О- .изходно съединение с формула XI,
(СНгк— A— (СН2)п—В—CH2—X
XI където r1, А, В,m и л имат гореспоменатите значения и X е хлорен или бромен атом или алкил или арил-сулфонатна група,реагира със съединение XII,
XII р
където R и Е имат гореспоменатите значения,в присъствието на метален хидроокис,алкохолат или карбонат в подходящ разтворител като етанол,метанол или А/Л-диметилформамид при температура в границите между 25' и 80°Cf3a време от 5 до 48 часа .Получава се съединение с формула XIII,
което съответствува на 1,в което С е -CHgO-, или се превръща в
I,където С е -CHgO- чрез преместването на някоя от СООН-защитените групи .присъствуващи в Е ,така че,когато Е е например метилов или етилов естер,той може да бъде.изместен чрез алкална хидролиза като описаната по-горе за получаването на I,където J) = СООН,започвайки от V.
Л) В. метода за получаване на съединение с обща формула
I,където С е -^OpIVR^- и А е кислород или сяра,изходно съеди -
А* нение XIV,
НА— (СН2)Л—3 — SO2NR
XIV където R^,
R?, В, Е, и η имат гореспоменатите значения и А е кислороден или серен атом,реагира със съединение XV, ·» XX XV (Сн^—X където X и m имат гореспоменатите значения.Реакцията между XIV и XV се провежда с предварително получената сол от XIV чрез реакция с основа,подходяща за рКа с алкохол или тиол,каквито са металниятхидрид.алкохолат,хидроокис или карбонат в подходящ разтворител като N, /V-диметилформамид или тетрахидрофуран , при.температура в границите между 25 и 80°С?за време от 2 до 18 часа.Полученото съединение XVI,
еднакво с I,където С е -.5¾ /VR?- и А е кислород или сяра ,или се превръща в I .където С е -5¾ /VR? и А е кислород или сяра чрез преместване на някоя от СООН-защитените групи,присъствуващи в Е, така че,когато Е е например метилов или етилов естер,той може да бъде изместен чрез алкална хидролиза като описаната при получа ването на I,където D=COOH .започвайки от V.
е)Съединенията с обща формула I .където С е -CS/VR?се получават,започвайки от съединенията с формула I .където А е -COJVR'- чрез обработка с реактива на Лавесон при условията,описани в литературата (Clausen К. et al., Tetrahedron , 1981, 37, 3635 ) .
Когато трябва да се получи сол с абща формула 1а,съеди нение I.може да бъде обработено с основа или йон заместител,удов летворяващ тази цел,съгласно обикновените химически методи.Така например Д може да бъде обработено с натриева основа или три(хидроксиметил)метиламин в подходящ разтворител като· воден разтвор на метанол или етанол за време от 15 минути до 2 часа, при температура в границите между 25° и рефлукс на разтворителя.
Изходно съединение с формула VI може да бъде получено от съединение с формула V по метода, показан на схема 1.
-18Схема 1
н2м-сч о
XVII
VI
-19В тази последователност съединение VI може да бъде полу чено чрез дехидратация на карбоксамид XVII, например с фосфорен оксихлорид.в разтворител като /V./V - диметилформамид.при температура в границите между 0° и 50° С ,за време от 3 до 24 часа (етап 2).Карбоксамида XVII може да бъде получен чрез аминолиза на естер V .например,чрез обработка с газообразен амоняк в под ходящ разтворител като метанол,етанол,тетрахидрофуран или смес от тях,при температура в границите между -30° и 25° С ,за време от 15 минути до 24 часа(етап 1) .
Изходно съединение с формула Па.т.е. с обща . формула II,където С е -CO-/VR7-,може да се получи например чрез реакция на съединение VIII със съединение XVIII,
XVIII р 7 където RR R имат гореспоменатите значения,като се следва същият метод «описан за получаването на съединение X,започвайки от VIII и IX.
Изходно съединение с формула Пб, т.е. с обща формула II .където С е -СН=СН-, може да се получи,например,по метода , показан на схема 2.
-20Схема 2
lib
В тази последователност,изходно съединение XX може да бъде получено ..например чрез реакцията на Wittig между съединение XIX и техническата метилфосфониева сол в присъствието на подходяща основа като литиев бутил,натриев амид или литиев би(триметилсилил)амид в подходящ инертен разтворител като тетрахидрофуран или етилов етер,при температура в границите между 0° и 25° С и за време от 45 минути до 36 часа (етап 3)..
Съединение 116 може да бъде получено от реакцията на съединение XX със съединение XXI в общите условия на реакци
-21ята за въвеждане на олефини,катализирана от паладиеви (0) комплекси - Неск реакция).Тогава реакцията между XX и XXI се осъществява в присъствието на паладиев (II) ацетат и триетиламин в подходящ разтворител като ацетонитрил,при обратен хладник и 1кипене на разтворителя и за време от 10 до 48 часа (етап 4).
Изходно съединение с формула Villa, т.е. с обща формула VIII,където В е кондензиран с бензол хетероцикъл
8 където R3, R4, У-Zh Т имат гореспоменатите значения, е кислород или сяра ,а групата -СООН е свързана с бензолния пръстен на пара-позиция към V атома,може да бъде получено,например, започвайки от съединение XXII,където R3, R4, Y-Z , Тип имат гореспоменатите значения и С е водороден,хлорен,бромен атом или групата COOR^,където R^ представлява групите,дефинирани погоре , следвайки някоя от синтезите .представени на схема 3.
-22Схема 2
XXV
Villa
-23В тази последователност съединение XXV е А = кислород , където кЧ R3, R4, Т, У-Z, С, ’т и η представляват групите и значенията,дефинирани по-горе и V е кислород или сяра,се получава ,например, като се подложи съединение XXII на действието на основа като натриева или калиева основа и последващото му реагиране със съединение XXIV,техническо или лесно достъпно : при: подобни химически .методи,където представлява групите,дефи нирани по-горе ,а М е,когато А е кислород ,бромен или хлорен атом или алкил-или арил- сулфонатна група,в подходящ органичен разтворител като бензол, /V, /V-диметилформамид или тетрахидрофуран, при температура в границите между 0° и 25° С ,за време от 3 до 24 часа (етап 6) .
Съединение XXV,където А е сяра,може да бъде получено,например,чрез реакция със съединение XXIII, където R3, R4, G· и η са с гореспоменатите значения и TfO представлява трифлуорметансулфонатната група,със съединение XXIV ,където М е ό'Η група(тиол), техническо или лесно достъпно за подобни химически методи .,в присъствието на основа като калиева основа,натриев метилат или натриев етилат,в подходящ разтворител като етанол,метанол, ди метилсулфонат или JV, JV-диметиламин формамид,при температура в границите от 0° - 25° С, за време от 4 до 24 часа (етап 7).
Съединение XXV ,където А е метиленова група,се получава чрез реакция със съединение XXIII, където R3, R4, G- и η имат гореуказаните значения,със съединение XXIV,където М е М^Вггрупа, в присъствието на катализатор- :като медна (I ) сол, в присъствието на подходящ разтворител като’етилов етер или тетра хидрофуран, при температура между 0°Си ^квпене на разтворителя , при обратен хладник и за време от 2 до 24 часа (етап 7).
Съединение XXIV 'с М = МдВг се получава от технически бром и
-24магнезий,следвайки методите,показани за получаването на Grignard реагенти.
Съединение XXIII се получава,започвайки от съединение XXII чрез реакция с трифлуорометансулфонов анхидрид в присъствие на пиридин или триетиламин в метиленхлорид,при температура между -10° и 25° С?за време от 4 до 24 часа (етап 5).
Съединение Villa може да бъде получено ,започвайки от XXV с &?еднакъв с групата COOR^ (етап 8)?през алкална хидролиза като описаната за получаването на I с Т) = СООН,започвайки от V.
Съединение Villa може да бъде произведено ,започвайки от XXV,в което & е водород,като се постави в условията на VilsmeierHaackреакция и последващо окисление на получения алдехид XXVI до съответната карбонова киселина посредством,например,на реагента на Джоне.Съединение XXVI се произвежда също така при реакцията на XXV с фосфорен оксихлорид в /V,/V- диметилформамид или W-метилформамид при температура между 25 и 100° С,за време от 1 до 24 часа (етап 9).Обработката на XXVI с хромен триоксид в присъствие на сярна киселина и вода в подходящ разтворител като ацетон ,при температура между 0° и 25°С и за време от 4 до 24 часа позволява да се получи съединението Villa (етап 10).
Съединение Villa може да бъде получено също така,стартирайки от XXV,където G- е хлорен или бромен атом,чрез заместване на халогена с нитрилна група в условията на реакцията на Rosenmund yon Braun и последваща хидролиза на алкилцианидната група до карбонова киселина.По този начин съединение XXVII се получава по реакцията на съединение XXV ,където G- е хлорен или бромен атом с меден(1) цианид в подходящ висококипящ разтворител като М-метилпиролидинон,при температура в границите от 15Θ до 230°С, за време от 2 до 18 часа (етап 11). Алтернативно,съединение
-25XXVII,където А е кислород;може да бъде получено,обръщайки реда , по който етапи 6 и 11 се изпълняват.Накрая,съединение Villa може да бъде получено,започвайки от XXVII чрез алкална хидролиза в присъствието на натриева или калиева основа в подходящ разтворител като етанол,тетрахидрофуран или диоксан.при температура между 25° и tKiraeHe на разтворителя при .обратен хладник , за време от 2 до 24 часа (етап 12).
Изходно съединение с формула VIlib,
соон
Vlllb ft
т.е. с обща' формула VIII,където В е кондензиран· с бензол
хетероцикъл R3 \ 4 т 5 r4
X 3 1 * 6
2 У it
- 1 8
където R3, R4, Ύ-2 и т имат гореуказаните значения,V е кислород
или сяра и групата -СООН е свързана на 7- позиция в кондензираният с бензол хетероникъл ,може да бъде получено,започвайки от съединение XXVIII,
G
XXVIII
-26където G- е хлорен или бромен атом,следвайки същият синтез като описаният за получаването на Villa,започвайки от XXV съгласно етапи (11) и (12).
Съединение с формула XXVIII може да бъде получено,започвайки от съединение XXIX,
G
XXIX където r3, R4, т, и η имат гореуказаните значения, V е кислород или сяра и G- е хлорен или бромен атом,по един от методите за синтез,описани по-горе за получаването на XXV .започвайки от XXII.
Изходно съединение с формула VIПс, т.е. с обща формула VIII,където В е кондензиран с бензол хетерицикъл
където V е азотен атом,заместен със заместител,включващ А, Т е единична връзка и Υ-2 е СН=СН, R·*·, R^, R4, A,m и η имат гореуказаните значения,a R3 е (С^-Сд)-алкил на З-позиция в хетероцикленото ядро,може да бъде получено,например,следвайки последователността в синтеза,показан на схема 4.
-27Схема
-28В тази последователност съединение XXXI може да бъде получено чрез естерификация на търговското съединение XXX,следвайки показаният синтез (етап 13).Когато се започне от XXXI,съединение XXXII може да бъде получено (етап 14) прй осигуряване на условията ,обикновено описвани за реакцията на Vilsmeier-Xaack.
Съединение XXXIV може да бъде получено чрез /V-алкилиране на съединение XXXII със съединение XXXIII,търговско и лесно достъпно за подобни химически трансформации,където 0. е лесно откъсваща се група като хлорен яли бромен атом или алкил-или арилсулфонатна група , в присъствието на подходяща основа като калиев третичен бутилат,в подходящ разтворител като /V, /V-диметилформамид при температура между 25° и 100°С, за време от 2 до 24 часа.(етап 15).
Съединение XXXV, където R3 е метил, се получава чрез редукция на формилната група на съединение XXXIV (етап 16).Тази трансформация може да бъде проведена,например,с натриев цианоборохидрид в присъствието на цинков йодид в подходящ разтворител,при температура между 25° и 90°С и за време от 1 до 18 часа.Съединение XXXV:.,където R3 е (СрСд)-алкилна група,различна от метилна група, може да бъде получено по реакцията HaWittig с подходяща фосфониева сол,последвано от редукция на резултантния олефин чрез хидрогенолиза във водородна атмосфера в присъствието на паладиев катализатор и лВ подходящ разтворител (етап; 16).
Съединение VIIIc може да бъде получено ,започвайки от XXXV (етап 17) при алкална хидролиза като описаната за получаване на I с D=COOH,започвайки от V.
-29Изходно съединение с формула VIIId, т»е. с обща формула VIII, където В е кондензиран с бензол хетероцикъл
8
- в коетоVe /VR5 група, Т е карбонилна група и Y-Ζ е СН=СН група, R3 е водород, R& е (С1-С4)-алкил, a R1, R2, Х,т и η са групите и значенията,дефинирани по-горе,може да бъде получено, например, следвайки синтеза в реда,показан на схема 5.
-30Схема
-^следва продължение-31•продължение-
-32В този ред на синтезиране съединение XXXVI може да бъде получено лесно чрез реакцията на техническата киселина на Meldrum със серовъглерод,последвано от метилиране с метилйодид съгласно методите, описани в литературата.Съединение XXXVIII се получава при реакцията на XXXVI с реагента HaGrignard XXXVII,получаван, започвайки от съответния бромид,като се следват методите,показани за получаването на органомагнезиеви съединения,съгласно меописан за получаването на XXV с A=CHg,започвайки от XXIII
(етап 18).Реакцията на XXXVIII със съединение XXXIX позволява да се получи 4-хинолон XI (етап 19).Съединение XL I се получава от ^V-алкилиране на съединението XL в присъствието на подходяща основа като натриева или калиева основа,в подходящ разтворител като /V, /V-диметилформамид или бензол,при температура между 0° и 100°С; за време от 4 до 24 часа (етап 20).Алкалната хидролиза на съединение XL I съгласно методите ,описани по-горе,например,при получаването на I с D = СООН,започвайки от V,позволява да се изготви съединение VIII (етап 21).
ИзхоДйо ; съединение с формула Ville,
СООН
Ville
т.е. с обща . формула ΥΙΙΙ,където В е фенилна група,заместена в някоя от свободните позиции с Ρθ група,може да се получи,като се започне от съединение XL II, хш
-зз?·
техническо и лесно достъпно при подобни химически процеси,където r6 и η имат гореуказаните значения,а К може да бъде G или формилна група (К=СНО),следвайки един от методите за синтез,използувани за получаването на Villa,започвайки от XXII.
За уточнение,когато η е 0,съединение Ville може да се получи,като се следва двуетапен метод.Първият етап включва реакцията на съединение XL II,където п=0 и к=С00Я9,техническр или лесно достъпно, започвайки от обичайни химически методи,със съединение XXIV,където М е -0Н при -общите условия на реакцията ‘ HaMitsunobu » т.е. при реакцията на XLII (с η =0) с XXIV(*c М=ОН) в присъствието на дяетилазодикарбоксилат и трифенилфосфин в подходящ разтворител като тетрахидрофуран,при стайна температура и за време от 24 до 72 часа.Алтернативно,реакцията HaMitsunobu може да бъде заместена от О-алкилиране по реакцията на Williamson, подлагайки съединението XL II с п=0 и K=COOR9 на въздействието на основа като метален хидроксид или карбонат и последващото му реагиране със съединение XXIV ,където М е хлорен или бромен атом или алкил- или арил-сулфонатна група,в подходящ органичен разтворител като /V, А-диметилформамид,при температура между 0° и 100°С, за време от 2 до 24 часа.При вторият етап съединение VII1е се получава чрез хидролиза на естера,получен в предшествуващия етап, като се следва методът.,описан за получаването на I сГ=СООН,започвайки от V.
-34Изходните съединения XI и XIX могат да бъдат получени,например, следвайки метода на синтезиране .показан на схема 6.
-35·
Схема х ο ο ο I
CQ I е
Ο
£Ε
-36В тази последователност съединение ХЩ1 може да се изработи чрез редукция на съединение VIII,например,с литиево-алуминиев хидрид или бороводород в инертен разтворител като етилов етер или тетрахидрофуран ,при температура в границите от 25° до^ипене на. разтворителя;обратен хладник ,за време от 2 до 24 часа (етап 22).Съединение XI, където X е алкил- или арил- сулфонатна група, ре получава .започвайки от съединение ХЦП Чрйз взаимодействие с алкил- или арил- сулфонатхлорид, например, метил сулфонижлоряд или толуолсулфонилхлорид .използувайки пиридин за разтворител, или в присъствието на триетиламин в подходящ разтворител като хлороформ или дихлорметан при температура между -20° и 25°С,за време от 8 до 24 часа (етап 23).Съединение XIX може да бъде получено чрез окисление на съединение XLIII,следвайки химически методи, подробно описани в литературата,например, по реакцията с пиридинхлорохромат или с манганов диоксид в инертен разтворител като дихлорметан при стайна температура за време от 2 до 24 часа(етап 24).Алтернативно,съединение :.Х1Х, където \А е кислород,може да бъде получено по реакцията на съединение ХЩ с К=СНО (формил)със съединение XXIV, следвайки един от иетадагте, описани за получаването _на VII1е, започвайки от XLII и XXIV.
Начално съединение с формула XLVII, т.-е. с обща формула XIV, където Е е -COOR9, може да се изработи .следвайки «вкадца на синтезиране, представен на схема-7.
Схема
НА— (CH2)n-B-SO2NR
-38В тази последователност съединение XLIV ,в което В и η имат гореуказаните значения, А е кислород или серен атом и е подходяща хидрокси-или тиол- защитена група, например, когато В е фенилна група и п= 0, β^θ може да бъде метилова група,взаимодействува със съединение XVIII (етап 25) при условията , юписани за получаването на съединението с обща формула Па,изхождайки от VIII и XVIII, като се получава съединение XLV. Съединение XLVI може да се получи чрез взаимодействието на съединение XLV със съединение III, последвано от обработка със солна киселина по метода , описан по-горе за получаването на V,изхождайки от II (етап 26).Разцепването на защитената група R10 в съединение XLVI (етап 27) дава съединение XLVII.Когато В е фенилна група,η=0 и >R10 е метилова група, тази трансформация е ефективна при обработка с борен трибромид в подходящ разтворител като дихлорметан или етилов етер при температура в границите от -40°С до стайна температура;за време от 4 до 24 часа.
Изходно съединение XLIV,когато не е технически достъпно, може да бъде получено ,изхождайки от технически съединения чрез подобни химически процеси.Например ,хлорсулфонилна група може да бъде получена чрез изместване от съответната диазониева сол с газообразен серен двуокис съгласно методите ,описани в литературата (cdrriish Е. J. et al.q MJ. ?harm. Pharmac.,1966q, 18, 65).Диазониевата СОЛ
I ' може да се получи от съответния ароматен амин ,получен,когато не е технически достъпен,изхождайки от съответната карбонова киселина , при Curtius прегрупиране от ацилазиди съгласно методите,описани в литературата (Campiani G. et al., jJ. Org. Chem., 1993, 58, 7665).
Изходно съединение XXIla,
XXIIa
т.е. c обща формула XXII с T=CHg, y-2=CHgCHg : , ΐ/= кислород , &=водород и η =1,може да бъде получено, изхождайки от технически 2-хидроксиацетофенон съгласно методите за синтезиране, описани в литературата.Така съединение XXI1а с хидроксиметилова група на 2позиция в дихидробензопирановия пръстен може да се получи съгласно методите?описани,например,в Augstein J. et al., J. Med. Chem., 1968, 11, 844 r u Urban F.J. et al., J. Heterocycllic Chem., 1991, 29 , 431. Съединение XXIIa c хидроксиметилова група на 3- позиция в дихидробензопирановия пръстен може да се получи съгласно методси, ОПИСан ,например, от Okumura К. et al ., Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 331. Съединение XXIIa c хидроксиметилова група на 4- позиция в дихидробензопирановия пръстен може да се получи съгласно процесо , описан ,например, ОТ Solladie G. et al., Synthesis. 1991, 569 .
Изходно съединение XXI1Ь ,
COOR® ххпь
т.е: с обща формула . XXII с Т= единична връзка, У -Z=CH2CH2,C=COOR® U=0, η =1 и с хидроксиметиловата група на 2- позиция в дихидробензопирановия пръстен,може да бъде получено^ивхождайки от подходящ технически естер от 4-хидроксибензоена киселина,като се следват методите, описани в литературата ( Eggler J.F. et al., US 4703052 ).
-40Изходно съединение с XXI1с, т.е. с обща формула XXII с Т= единична връзка, У-2=СН2СН2, С=Вг или CI, V=0 ,п=1 и с хидроксиметиловата група на 3- позиция в дихидробензопирановия пръстен може да бъде получено^като се подложи съединение XLVIII на действието на подходящ метален хидрид като натриев борохидрид.в разтворител като метанол,етанол или тетрахидрофуран, в присъствието на количество катализатор вода,при температура между 20°С и температурата на кипене на разтворителя при обратен хладник^за време от 3 до 24 часа (етап 28) .
(28)
ХХПс
Съединение XLVIII може да бъде получено^като се следват методите .описани в литературата (воу1е е.А. ет al., J. Med . Chem., 1986, 29, 894).
Изходно съединение ХХПс£ ,
XXIIcL
т.е. с обща формула .XXII с Т= единична връзка,У-2=СН=СН, С=Вг или CI, 17=0 и η=1 , може да бъде получено съгласно методите, описани в литературата или чрез подобни трансформации на продукти,описани в литературата. Така съединение XXII с хидроксиметиловата група на 2- позиция в бензофурановия пръстен може да бъде получено, например,съгласно метода, описан от
1982 , 1836.
-41Dann 0 et al., Liebigs Ann. Chem., нение XXII c хидроксиметилова група на 3- позиция в бензофурановия пръстен може да бъде получено съгласно условията , описани в етап 28, чрез редукция на подходящ естер на бензофуран-3-карбонова киселина, получавано при неговото обръщане,съгласно методите, описани в литературата * - (Mustafa A., Chem.
Heterocycl. Coftipd., Weissberger-Taylor Eds., John Wiley 4 Sons , N. Y.,1974, vol. 29, 114-117).
Изходните съединения c обща формула XXIX могат да бъдат получени съгласно'един от методите, описани по-горе за получаването на съединенията с обща формула XXII, изхождайки от технически и лесно достъпни съединения по подобни методи за синтезиране.
Изходно съединение IX, в което R е водород, може да бъде получено, например,съгласно метода за синтезиране .представен на схема 8.
Съеди-
с Е = 5-тетразолил
Схема
-43Съединение L може да бъде получено,като сезапочне от съединение XLIX,лесно достъпно,следвайки метода на синтезиране, описан в литературата ( JP 03095144, 1991 ), където R^ представлява групите, дефинирани по-гореща W може да .бъде бромен ' или хромен атом , чрез реакция-със съединение III (етап 29) в условията , описани за получаването на V ,изхождайки от съединенията II и III. Чрез дехидриране на съединение L ,например,с мравчена киселина, в присъствието на катализатор паладий върху активен въглен в количество 10% ,в подходящ разтворител като Ν,Ν-диметилформамид,при температура между 100° С и температурата на кипене на разтворителя при обратен хладник,за време от 2 до 8 часа може да се получи съединение LI (етап 30). Редукцията на нитрогрупата в съединение LI ,например, чрез хидриране в присъствието на катализатор паладий върху активен въглен в количество 5% ,при стайна температура и налягане,в подходящ разтворител като метанол, етанол или метанол в смес с хлороформ,за време от 1 до 8 часа, води до съединение с обща формула IX с E=COOR9 (етап 31).Трансформацията на LI в тетразол-съединението LIV включва триетапен метод (32, 33, 34), идентичен с методхх, описан по-горе за получаването на съединение VII ,изхождайки от V . Съединение с обща формула IX в което Е е 5-тетразолилна група, може да се получи чрез хидриране на съединението LIV в условията ,описани по-горе за получаването на съединение IX с 2>=C00R9 .изхождайки от LI.
Изходно съединение XVIII- , в което R? е водород, се получава съгласно метода, .описан в литературата (JP 03095144,1991)
Изходно съединение XXI може да бъде получено, изхождайки от съединение XVIII, в което К? е водород .първоначално чрез реакцията му с натриев нитрит в смес от концентрирана сярна кисе
-44лина и вода при температура между -10° С и 10° С ? за време от 20 минути до 2 часа,след което указаната реактивна смес се обра ботва с калиев йодид в присъствието на. медна прах при 75°С за 2 часа .
Съединенията с общи формули IX и XVIII , в които е метилова група,могат да бъдат получени,изхождайки ' от съответните съединения, в които е водород, съгласно химически методи, подобни на тези за моноалкилирането на първични амини, описани в литературата (Johnstone R.A.W. et al. J. Chem. Soc. C, 1969, 2223 ) .
Изходно съединение XII може да бъде получено съгласно методите, описани в литературата (Huan F. С. et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 1704 ).
Съединенията в настоящето изобретение показват забележителна антагонистична активност при ефекти от левкотриени, а също и добра орална биопригодност,следователно те имат антивъзпалителни и антиалергични свойства, което ги прави йодходящи при лечение на заболявания,където тези медиатори се откриват.Следва,че указаните съединения могат да се използуват в хуманната терапия за предотвратяване и лечение на алергични ринити,бронхиална астма,хиперчувствителни реакции като алергични конюктивити,различни възпалителни състояния ,като ревматични.;артрити,остеоартрити,тендинити , бурсити,псориазис и сродни възпаления.
Съединенията от настоящето изобретение могат също да бъдат използувани при лечение на заболявания на сърдечносъдовата система, като исхемична болест на сърцето, миокар. ден инфаркт, коронарен спазъм,кардиоанафилаксис,церебрален оток и ендотоксичен шок.
За терапевтична употреба съгласно това предназначение,съединенията от изобретението са формулирани в подходящи фармацев -45тични композиции,като се използуват техники и методи,каквито са описаните В Remington s Pharmaceutical Science Handbook , Mack Pub. Co., Ν. Y. U. S. .A .
Примери на указаните формулировки включват капсули,таблетки,сиропи и подобни,съдържащи от 1 до 1000 мг активен принцип за доза.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Следв.ащите^примери илюстрират получаването на съединенията в настоящето изобретение.
Пример 1: 8-/2-(бензилоксиметил)хроман-6карбоксамидо/-4-оксо4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина _
1А Етилов 4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат
Към 2,68М разтвор на натриев етоксвд в етанол (21,9 мл) се добавя бавно разтвор на 2-хидроксиацетофенон (1,76 мл; 14,7 мол)
I и диетилоксалат (3.98 мл, 29.4 ммол) в смес от сух етилов етер (20 мл) и абсолютен етанол (20 мл).Тази смес се разбърква при нагряване под обратен хладник 3 часа.След това се разрежда с етилов етер (40 мл), прибавя се IM HCI (25 мл) и се екстрахира с етилов етер (3x40 мл) . Събраните фази, съдържащи етери ,се подлагат на изсушаване, като разтворителите се връщат чрез изпарение при понижено налягане.Полученият остатък се разтваря в абсолютен етанол (60 мл)?като се прибавят 0,380 мл концентрирана солна киселина. Тази смес с разбърква при 75° С 3 часа.След изтичане на указаното време в сместа се вливат 50 мл вода и същата се екстрахира с етилацетат (3x50 мл).Органичната фаза се измива последователно с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на NaCI, суши се^като разтворителите се изпаряват при понижено налягане до получаване на суровина, която се пречиства чрез кристализация
-46с етилов етер, в резултат на което се получават 2,660 г от прр? - . дукта в заглавието (83% добив).
1К (300' €DCI3)5 ppm: 1.41 (t, ЗН) ; 4.43 (q, 2Н);
7.08 9 ('s, 1Н); 7.42 (t, 1H); 7.59 (d, 1H);.7.71 (,. 1H);
8.16 ( dd, 1H).
1Б Етилов 2-хром'анкар,бо.ксилат
Разтвор на етилов 4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат (2.0 г, 9.17 ммол) в метанол (60 мл),хлороформ (25 мл) и ледена оцетна киселина (20 мл) се смесва с 10½ паладий върху активен въглен и сместа се разбърква при стайна температура и налягане в продължение на 24 часа, в атмосфера на водород.След това катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява до изсушаване.Остатъкът се разтваря отново в етилов етер и се промива последователно с 5% разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид.Сместа се концентрираjкато разтворителят се изпарява при понижено налягане до получаването на 1,575 г от продукта в заглавието (84% добив).
ХН N.M.R. (300MHz, CDCI3)5 ppm; 1.38 (t,3H); 2.01-2.29 (sc,
2H); 2*78(m,2H); 4*21 (q, 2H); 4.69 (dd, 1H); 6.82 ( t,
1H); 6^90 (d, 1H); 7.01 ( d, 1H); 7.09 (t, 1H).
IB 2-хроманмет.анол
Към разтвор на етилов 2-хромокарбоксилат (1,575 г,7.68 ммол) в‘ смес на тетрахидрофуран (75 мл) и вода (2мл) се добавя натриев бороводород (0.686 г, 18.2 ммол) на малки порции и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа.След това тази смес се охлажда до -10°С и към нея се при бавя ацетон (47 мл) и отново се разбърква при стайна температура в продължение на 0,5 часа.По-нататък се прибавя допълнително вода (100 мл) и се провежда екстракция с дихлорметан.Събраните органични фази се концентрират,като разтворителят се отделя чрез изпарение при понижено налягане,до получаването на 1.218 г от продукта в заглавието (97 % добив) .
ХН N.M.R. (300 MHz, CDCI3) δ ppm: 1.87 (m, 1H); 1.94 (m, 1H);
2.18 (Broad s, 1H); 2.76 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 3.76 (dd, 1H); 3.85 (dd, 1H); 4.13 (m, 1H); 6.84 (§e, 2H);
7.07 (sc, 2H).
1Γ 2-(Бензилоксиметил)хроман
Суспензия от 60% натриев хидрид , диспергиран в минерално масло (0.711 г ,17.8 ммол,предварително измито с бензолев петролев етер), се поставя в безводен Ν,Ν-диметилформамид (30 мл) ;, в инертна атмосфера, с 2-хроманетанол (1.218 г, 7.43 ммол) разтворен в Ν,Ν-диметилформамид (15 мл) и сместа се разбърква в4 продължение на един час при стайна температура.След това се прибавят разтвор на бензилов бромид (2.12 мл, 17.8 ммол) в Ν,Νдиметилформамид (20 мл) и няколко кристалчета тетрабутиламониев йодид ,като разбъркването продължава при стайна температура още 18 часа.След това се добавя вода (10 мл) и разтворителят се изпарява при понижено налягане.Полученият остатък се разделя на фази със смес на вода (70 мл) и етилов етер (70 мл),сл,ед което фазите се разделят помежду им, като водната се екстрахира с етилов етер (3x70). Събраните органични фази се концентрират,,като разтворителят се изпарява при понижено налягане,: а получената суровина се пречиства на флаш хроматограф през колона от силикагел. Елюира се с петролев етер:метилов етер в съотношение 9:1 , при което се получават 1.569 г от продукта в заглавието ( 83% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDCI3) § ppm: 1.85 (m, 1H); 2.04 (m, 1H); 2.74 (m, IK); 2.87 (m, 1H); 3.61 (dd, 1H); 3.71
-48(dd, 1H); 4.21 (m, 1H); 4.62 (s, 2H); 6.79-6.85 (sc,
2H); 7.00-7.10 (sc, 2H); 7.25-7.36 (sc, 5H).
1Д 2-(Бензилокси метил)-6-хроманкарбалдехид
Фосфорен оксихлорид (0.863 мл, 9.26 ммол) се смесва' бавно под инертна атмсфера с N-метилформамид (1.14 мл, 9.26 ммол) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути.След това се прибавя при разбъркване 2-(бензилоксиметил)хроман при 65° С в продължение на 1.5 часа.Последователно сместа се разрежда с дихлорметан (30 мл),добавя се 15% разтвор на натриев ацетат (20 мл), фазите се разделят и органичната фаза се измива внимателно с 1М разтвор на солна киселина,наситен разтвор на натриев хлорид.След концентриране иотделяне на разтворителя чрез изпаряване под понижено налягане,полученият остатък се пречиства на флаш хроматограф през колона със силикагел.Елюира се с хексан:етилов ацетат,в съотношение 10:1 ,като се получават 0.921 г от продукта в заглавието (53% добив) .
ХН N,M.R. (300MHz, CDCI3) & ppm: 1.92 (m, 1H); 2.04 (m,
1H); 2.89 (m, 2H); 3.70 (dd, 1H); 3.76 (dd, 1H); 4.38 (m, 1H); 4.68 (s, 2H); 6.98 (d, 1H); 7.32-7.41 (sc, 5H);
7.64 (sc, 2H); 9.87 (s, 1H).
IE 2.-(Бензилоксиметил)-6-хроманкарбонова киселина
Към разтвор на 2-(бензилокси метил)-6-хроман-карбалдехид (0.921 г, 3.27 ммол) в ацетон (5 мл) при 0° С се прибавя реагент на Jones ,като се консистира със смес от хромен триоксид (0.326 г, 3.27 ммол),вода (0.95 мл) .и концентрирана сярна киселина (0.27 мл). Сместа се разбърква при стайна температура в про* дължение на 18 часа.След това се добавя смес от изопропилов алкохол (10 мл)и и вода (50мл) и се екстрахира с етилов етер (3x30 мл). Органичната фаза се изсушава^като разтворителите се изпаря
-49ват при понижено налягане до получаване на утайка,която се пречиства чрез хроматография през колона съсссиликагел..Елюира се с хексаметилов ацетат в съотношение 7:3, -получават се 0.580 г от съединението в заглавието (60% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDCI3)5 ppm: 1.87 (m, 1H); 2.08 ( m,
1H); 2.84 (m, 2H); 3.65 (dd, 1H); 3.72 (dd, 1H); 4.29 (m, 1H); 4.62 (s, 2H); 6.88 (d, 1H); 7.32-7.40 (sc,5H);
7.82 (sc, 2H).
lffi 4-Бромфенилацетат
Разтвор на 4-бромфенил (25 г, 0.145 мол) в 100 мл хлороформ се смесва при 0° С с триетиламин (20.1 мл) и оцетен анхидрвд (16.4 мл) м се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа.След това сместа се мие с 0.2М разтвор на солна киселина, концентрира се 7като разтворителят се изпарява под понижен но налягане, при което се получава съединението в заглавието под формата на безцветно масло (количествен добив).
5-Бромо-2-хидроксиацетофенон
Смес от 4-бромфенол ацетат (31.3 г, 0.145 мол) и AICI3 (47.3 г ) се нагрява при 120° С в продължение на 2 часа.След това сместа се оставя да се охлади - до около 50°С и внимателно се смесва със смес от лед (70 г) и концентрирана солна киселина ( 15 мл). Получената смес се нагрява при 100°С до постигане на хомогенен разтвор.След това се охлажда ·, до стайна температура и се екстрахира с етилов ацетат (4x100 мл).Органичната фаза се кон· центрира като разтворителят се изпарява под понижено налягане до получаването на суровина,която се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел,елюира се с хексан: хлороформ в съотношение 9:1 и се стига до .съединението в заглавието в количество
23.7 г (76* Добив).
1H N.M.R. (300 MHz, CDCI3) в ppm: 2.56 (s, ЗН); 6.78 (d,
1H); 7.43 (dd, 1H); 7.72 (d, 1H); 12.10 (s, 1H) .
1И 5-Бромо-2-хидрокси-3-нитроацетофенон
Разтвор на 5-бромо-2-хидроксиацетофенон (23.7 г, 0.110 мол) в тетрахлорметан (90 мл) се смесва с концентрирана азотна киселина (17.2 мл). Сместа се разбърква в продължение на 50 минути при 75° С, след което се оставя да изстине до стайна тмпература Утаената твърда частица се отделя чрез филтрация и измиване със студен тетрахлорметан.След изсушаване под вакуум се получават 20.9 г от продукта в заглавието във вид на светложълта твърда частица (73% добив).
ХН N.M.R. (300 MH?, CDCI3) 5 PPm! 2·73 <s> ЗН); 8.14 ( d,
1Н); 8.31 (d, 1H); 12.92 (s, 1H).
IK 3-Амино-2-хидроксиацетофен9н
Като се следва метода,описан в точка В, изхождайки от 5бромо-2-хидрокси-З-нитроацетофенон,разтворен в метанол:дихлор метан в съотношение 9:1, се получава съединението в заглавието във вид на хидробромид (количествен добив).
N.M.R. (300 MHz, CD30D)S ppm: 2.72 (s, ЗК); 7.13 (t,lH);
7.69 (dd, 1H); 8.08 (dd, 1H).
1Л 11-( З-Ацетил-2-хидроксифенил) -2- (бензилоксиметил) хроман-
6-карбоксамид
Суспензия на 2-(бензилоксиметил)-6-хроменкарбонова киселина (0.700 г, 2.35 ммол) в оксалилхлорид (5.98 мл) се нагрява при 75° С в продължение на 35 минути. Излишният оксалилхлорид се изпарява с течен азот,като полученият остатък се разтваря в минимално количество сух метиленхлорид. Този разтвор се прибавя при 0° С под инертна атмосфера към разтвор на З-амино-2-хидроксиацетофенон (0.550 г, 2.37 ммол), пиридин (7 мл) и сух мети ленхлорид (40 мл).Получената смес се разбърква при стайна темпе
-51ратура в продължение на 18 часа,след което се разрежда с метиленхлорид (40 мл), измива се внимателно с IM HCI и наситен разтвор на натриев хлорид, концентрира се като разтворителят се изпарява под понижено налягане.Получава се суровина, която се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел,елюира се със смеси на петролев етер и хлороформ с нарастваща полярност. При пропорция,съдържаща 40% хлороформ^се получават 0.732 г от съединението в заглавието (72% добив).
(300 MHz , CDCI3) 5 ppm: 1.92 (m, 1H)j 2.14 (m,lH); 2»70 (s, 3H); 2.93 (m, 2H); 3.70 (dd, 1H)j 3.78 (dd, 1H); 4.33 (m, 1H); 4.62 (s, 2H); 7.00 (m, 2H); 7.307.42 (sc, 5H); 7.51 (d, 1H); 7.70 (sc, 2H); 8.09 (s,
1H); 8.80 (d, 1H); 13.01 (s, 1H).
IM Етилов 8-/2-(бензилоксиметил)хроман-6-карбоксамидо / 4оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат
Като се следва методът ,описан в точка А,изхождайки;: от 11- (З-ацетил-2-хидроксифенил) -2- (бензилоксиметил) хроман-6карбоксамид и диетилов оксалат, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез кристализация с подгряване в етилов ацетат (66% добив).
*Н N.M.R. (300MHz, CDCI3)5 ppm: 1.47 (t, ЗН); 1.90 (m,
1Н); 2.11 (m, 1H); 2.89 (m, 2H); 3.67 (dd, 1H); 3.75
(dd, 1H); 4.32 (m, 1H); 4.49 (q, 2H); 4.65 (s, 2H);
6.95 (d, 1H)·, 7. 15 (s. , 1H); 7.30-7.40 (sc, 5H); 7.47 (t ,
1H); 7.70 (dd, 1H); 7.78 (d, 1H); 7,88 (dd, 1H); 8.74
(s, 1H); 8.93 (dd, 1H).
1H 8-/2-(бензилоксиметил)хроман-6-карбоксамидо/-4-оксо-4Н -1бензопиран-2-карбонова киселина
-52Суспензия на етилов 8-/2-(бензилоксиметил)хроман-6карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат (0.240 г, 0.47 ммол) в смес на метанол с тетрахидрофуран (15 мл) се смесва с 0.510 мл разтвор на IM - НаОН при разбъркване в продължение .на 1.3 часа и стайна температура.След това сместа се изпарява до сухо и полученият остатък се суспендира във вода,съдържаща 0.2М солна киселина до слаба киселинност (рН=4-5).Твърдата част се отделя чрез филтрация,измива се с метанол и се изсушава с фосфорен петоокис под вакуум, при което се получават 0.221 г от съединението в заглавието като бяло твърдо тяло,разпадащо се при около 283°С (97% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CD3OD/CDCI31 смеси .)6 ppm 1.82 (т,1Н); 2.12 (m, 1H); 2.85 (m, 2H); 3.62 (dd, 1H); 3.67 (dd,
1H); 4.23 (m, 1H); 4.57 (s, 2H); 6.85 (d, 1H); 7.01(s,
1H); 7.20-7.30 (sc, 5H); 7.38 (t, 1H); 7.69(m,2H);
7.83 (dd, 1H); 8.48 (dd,1H).
Пример 2: П-/4-0ксо-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ил/2-(бензилоксиметил)хроман-6-карбоксамид
2A Етилов 6-бромо-8-нитро-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка А),изхождайки от 5-бромо-2-хидрокси-3-нитроацетофенон и диетилов оксалат.се получава съединението от заглавието,което се пречиства чрез кристализация в смеси на тетрахидрофуран:етанол (77% добив). 1Н N.M.R. (300 MHz, CDCI3) & ppm: 1.45 (t, ЗН); 4.49 (q, 2H); 7.21 (s, 1H); 8.48 (d, 1H); 8.58 (d, ΙΗ) . 2Б Етилов 8-нитро-4-оксо-4Н-бензопиран-2-карбоксилат
Смес на етилов 6-бромо-8-нитро-4-оксо-4Н-1-бензопиран2-карбоксилат (5.0 г , 14.6 ммол), 10% паладий върху активен въглен (0.541 г), мравчена киселина (7.90 мл) и Ν,Ν-диметил
-53формамид (42 мл) се разбърква при 145°С и инертна атмосфера в продължение на 5.75 часа. След изтичане на това време сместа се оставя да се охлади и катализатора се.отстранява чрезфилтрация и измиването му с Ν,Ν-диметилформамид. Събраният филтрат се изпарява до сухо като полученият остатък се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел.Елюирайки с хексан:хлороформ в съотношение 85:15, се получават 2.109 г от продукта в заглавието (55% добив).
ХН N.M.H. ( 300 MHz, CDCL3) 8 ppm: 1.46 (t, /ЗН); 4.50 (q, 2H);
7.21 (s, 1H); 7.61 (t, 1H); 8.41 (dd, 1H); 8.49 ( dd, 1H).
2B 8-Нитро-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксамид
Газообразен амоняк барбутира в продължение на 30 минути в разтвор на етилов 8-нитро-4-оксо-4Н-бензопиран-2-карбоксилат (2.109 г, 8.02) в безводен етанол (50 мл) и безводен тетрахи,дрофуран (50 мл).След това сместа се изпарява до сухо и получения /твърд, остатък се суспендира в концентрирана солна киселина (20 мл) чрез разбъркване при стайна температура в продължение на 4 часа. След изтичане на указаното време сместа се разрежда с вода и твърдата част се отделя чрез филтрация и многократно измиване с вода,изсушава се под вакуум с фосфорен пен-
таоксид до получаване на 1.515 г от продукта в заглавието (81%
добив ). •
1Н N.M.R. (300 MHz, DMSO) £ ppm: 7.01 (s, 1Н); 7.75 (t,
1Н); 8.01 ( ширина s, 1Н); 8.37 (ширина s, 1Н); 8.43 (dd,
1Н); 8.61 (dd, 1Н) •
2Г 8-Ни‘гро-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонитрил
Фосфорен оксихлорид (2.86 мл) се прибавя, много в нима-;· телно и бавно при 0° С към сух Η,N-диметилформамид (40 мл)
-54и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 35 минути.След това разтвор на 8-нитро-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксамид (1.515 г, 6.47 ммол) в N, N-диметилформамид (10 мл) се добавя към първоначалната смес и цялото количество се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа.След изтичане на това време,реагиралата смес се излива в ледено-водна смес (100 мл) й .се... провежда... екстракция-с етилов ацетат (4x40 мл).След концентриране и извеждането на разредителите под понижено налягане, остатъкът който се получава,се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел.Елюира се с хексан':хлороформ,в съотношение 7:3, при което се получават 1.094 г от съединението в заглавието (78% добив).
1Н N.M.R. (300MHz, DMSO)S ppm: 7.01 (s, 1H); 7.70 (t,
1H); 8.38 (dd, 1H); 8.56 (dd, 1H).
2Д 8-Нитро-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран
Смес от 8-нитро-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонитрил (1.094 г, 5.06 ммол), натриев азид (1.638 г, 25.3 ммол), амониев хлорид (1.349 г, 25.3 ммол) и сух Ν,Ν-диметилформамид (50 мл) се разбърква при 100° С в продължение на 1.25 часа. След това сместа се охлажда до стайна температура и се излива в 1М разтвор на солна киселина (50 мл) ,след което се извлича твърдата фаза,отделила се в разтвора, чрез филтрация.Полученият твърд остатък се суспендира в концентрирана солна ки селина (12 мл) при разбъркване и стайна температура в продължение на 2.5 часа.След изтичане на указаното време,киселинната смес се разрежда с вода (50 мл) и се екстрахира с етилов ацетат (4x30 мл).Органичната фаза се суши? като разтворителят се изпарява под понижено налягане,при което се получават 0.896 г от съединението в заглавието (69% добив).
-552Е 8-Амино-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Б ), чрез хидриране в:· продължение на 4 часа на 8-нитро-4-оксо-2(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран ( 0.896 г, 3,46 ммол) с 5 % паладий върху активен въглен (91 мг) в смес на метанол (65 мл), хлороформ (20 мл) и концентрирана солна киселина (2 мл), се получава съединението в заглавието.като оъответствуващият му хидрохлорид (количествен добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CD3OD) S' ppm: 7.25 (s, 1H); 7.62 (t,
1H)j 7.94 (d, 1H); 8.14 (d,lH).
2K N-/4-0KCO-2-(ΙΗ-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ил/-2(бензилоксиметил)хроман-б-карбоксамид
Като се следва мтодът, описан в пример 1 (точка Л) изхождайки от 2-(бензилоксиметил)-6-хроманкарбонова киселина и 8-амино-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран,се получава съединението в заглавието под формата на твърдо тяло с бял цвят и точка на топене 214-216° С, което се пречиства чрез кристализация в метанол (57% добив) .
1Н N.M.R. (300 MHz, CD3OD/CDCL3 ΟΜΘΟΙί -) ppm: 1.82 (m, 1H); 2.12 (m,lH); 2.85 (m, 2H); 3.62 (dd, 1H); 3.67 (dd, 1H); 4.23 (m, 1H); 4.58 (s, 2Η}; 6.89 (d, 1H); 7.18 (^, 1H); 7.20-7.34 (sc, 5H); 7.44 (¢, 1H); 7.72 (dd,
2H); 7.87 (dd, 1H); 8.59 (dd, 1H); 8.80 (iuupo.ko s, 1H).
Пример 3: 8-/2-(З-Фенилпропил)хроман-6-карбоксамидо/-4-оксо-4Н1-бензопиран-2-карбонова киселина
ЗА 2-Хроменметил трифлуорометансулфонат
Смес на 2-хроманметанол (0.765 г, 4.67 ммол) и пиридин
-56(1.05 мл) в сух дихлорметан (25 мл) при 0° С и под инертна атмосфера се смесва с трифлуорметансулфонов анхидрид (1.10 мл, 6.53 ммол)^ като сместа се разбърква при 0° С в продължение на 18 часа, след което се разрежда с дихлорметан (20 мл) ,добавя се вода (25 мл) и водната фаза се екстрахира с дихлорметан (Зх 20 мл) . Събраните органични фази се измиват последователно с разтвори на IN HCI, 5% КаНСОз и наситен разтвор на натриев хлорид.След концентриране и отделяне на разтворителите , полученият остатък се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюира се с .хексан: етилацетат в съотношение 9:1, при което се получават 1.381 г от съединението в заглавието (82% добив).
*Η N.M.R. (300 MHz, CDCLj ) б ppm: 1.90 (m, 1H); 2.05(m,
1Н); 2.82 (m, 1Н); 2,93 (т, 1Н); 4.33 (т, 1Н); 4.64
(d, 2Н); 6.86 (m, 2Н); ‘ 7.07 (т, 2Н).
ЗБ 2-(З-Фенилпропил)хроман
Суспензия на магнезий (0.304 г, 12.6 ммол) в- '· сух тетра-
хидрофуран (5 мл) със йоден кристал се смесва капка по капка под инертна атмосфера с разтвор на 2-брометилбензол (1.72 мл, 12.6 ммол) в сух тетрахидрофуран (12 мл) .Реакцията,започнала по време на прибавянето на бромида,продължава в продължение на 2.5 часа при стайна температура.След това разтвор на CuBr.(C^gS* (163 мг, 0.79 ммол) в тетрахидрофуран (2 мл) и разтвор на 2-хроманметилтрихлорметансулфонат (1.381 г, 4.67 ммол) в тетрахидрофуран (5 мл) се прибавят последователно при 0°С и сместа се оставя на разбъркване при 0° С в продължение на 2.5 часа.След изтичане на времето сместа се влива бавно в смес на дихлорметан (25 мл) и насит.ен воден разтвор на амониев хлорид (20 мл) . Става разделяне на фази^като водната фаза се екстрахира с дихлорметан (4x25 мл).
-57Събраните органични екстракти се концентрират?като разтворителят се изпарява под понижено налягане,получената суровина се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел,елюира се с хексан:дихлорметан в съотношение 9:1 ,като се полу чават 0.990 г от продукта в заглавието (85% (добив).
*Н N.M.R. (300 MHz, CDCL3) 5 ppm: 1.60-2.00 (sc, 6Н);
2.67 (t, 2Н); 2.70-2.88 (sc, 2Н); 3.98 (m, 1Н); 6.80 (m, 2Н); 7.03 (m, 2Н); 7.17-7.28 (sc, 5Н).
ЗВ 2-(3-$енилпропил)-6-хроманкарбалдехиД
Като се следва методът,описан в пример 1 (точка Д), из;хождайки от 2-(3-фенилпропил.) хроман се получава съединението в заглавието (66% добив).
ХН M.M.R. (300MHz, CDIL3) % ppm: 1.60-2.00 (sc, 6Н);2.68 (t, 2Н); 2.82 (m, 2Н); 4.08 (m, 1Н); 6.88 (d, 1Н);
7.18 (m, ЗН); 7.26 (m, 2Н); 7.60 (m, 2Н); 9.81 (зл 1Н).
ЗГ 2-(З-Фенилпропил)-6-хроманкарбонова киселина
Като се следва методът,описан в примрр 1 (точка Е), изхождайки от 2-(3-фенилпропил)-6-хроманкарбалдехид,се получава съединението в заглавието (66% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDCL3) ppm: 1.70-2.10 ( sc, 6Н);2.73 (t, 2Н); 2.88 ( m, 2Н); 4.12 (m, 1Н); 6.87 (d, 1H); 7.20' (n, 3H); 7.31 (m, 2H); 7.88 (m, 2H) .
ЗД 11-(3-Ацетил-2-хидроксифенил)-2-(3-фенилпропил)хроман-6карбоксамид
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Л),изхождайки от 2-(3-фенилпропил)-6-хроманкарбонова киселина и 3амино-2-хидроксацетофенон,се получава съединението от заглавието (45% добив).
-58XH N.M.R. (300 MHz, CDCL3) 6 ppm: 1.65-2.10 (sc, 6H);
2.70 (s, 3H); 2.73 (m, 2H); 2.88 (m, 2H); 4.10 (tn, 1H); 6.89 (d, 1H); 6,99 (t, 1H); 7.20-7.35 (sc, 5H); 7.51 (d, 1H); 7.68 (m, 2H); 8.58 (широко s, 1H); 8.79 (d, 1H);
13.01 (s, 1H).
3E Етилов 8-/2-(3-фенилпропил)хроман-6-карбоксамидо/-4оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка А), изхождайки от Г1-(3-ацетил-2-хидроксифенил)-2-(3-фенилпропил) хроман-6-карбоксамид и диетилов оксалат, се получава съединението в заглавието,което се пречиства чрез хроматография през колона от силикагел, елюирайки с хлороформ (47% добив) 1Н N.M.R. (300 MHz, CDCL3) § ppm: 1.48 (t, ЗН); 1.65-
2.10 (sc, 6H); 2.71 (t, 2H); 2.89 (пц 2H); 4.10 (m, 1H);
4.50 (q, 2H); 6.90 (d, 1H); 7.17 (s, 1H); 7.20-7.35 (sc,
5H); 7.48 (t, 1H); 7.70 (dd, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.88 (da,
1H).
33 8-/2-(З-Фенилпр- опил) хроман-6-карбоксамид о/-4-оксо-4 LH-1-
бензопиран-2-карбонова киселина
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Н), изхождайки от етилов 8-/2-(3-фенилпропил)хроман-6-карбокс амидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо тяло с температура на топене 325-328° С (80% добив).
гН N.M.R. (300 MHz, CD30D/CDCL3cmecu) . § ppm: 1.65-2.10 (sc, 6H); 2.73 (t, 2H); 2.90 (m, 2H); 4.10 (m, 1H);6.89 (d, 1H); 7.09 (s, 1H); 7.20-7.35 (Sc , 6H); 7.47 (t, 1H);
7.77 (m, 2H); 7.92 (de, 1H); 8.56 (dd, 1H).
Пример 4: л/-/4-0ксо-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ил/ 2-(3-фенилпропил)хроман-6-карбоксамид
Следвайки методът , описан в пример 2 (точка Л),се изхожда от 2-(3-фенилпропил)-6-хроманкарбонова киселина и 8амино-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо тяло.което се разлага при температура.^ по-висока от 370°С и се пречис-
тва чрез кристализация в метанол (65% добив).
1Н‘ N . M.R. (300. MHz,CD3OD/CDC13 смеси , ) S ppm:1.65-2.10
(sc , 6Н ); 2.71 (t., 2Н ); 2.90 ( m, 2H); 4.11 (tn, 1H);
6.89 (d, 1Н); 7.15-7.35 (sc, 6H); 7.49 (t, 1H); 7.79
(nt, 2Н); 7.95 ( d, 1H); 8.60 (d, 1H) ?.
Пример 5: 8-/2-(Бензилоксиметил)бензофуран-5-карбоксамидо/4-ойсо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина 5А (4-Бромо-2-формил)фенилоксиацетонитрил
Смес от 5-бромосалицилалдехид (5 г , 24.8 ммол),кали ев карбонат (3.78 г, 26.8 ммол) и... А/,/V-диметилформамид (70 мл) се смесва с разтвор на хлороацетонитрил (1.87 г 24.8 ммол) в д/,Л/-диметилформамид (10 мл), след което се добавя калиев йодид като катализатор.Получената смес се разбърква при 80°С в продължение на 1.5 часа,прибавят се вода(бО-мл) и се екстрахира с етилов ацетат (4x75 мл).Събраните органични фази се концентрират и разтворителите се отделят под понижено налягане,до получаване на 5,126 г от съединението в заглавието (98% добив). 1H„N.M.R. (300 MHz, CDCL3) S- ppm: 4.93 (s, 2H); 7.01 (d,
1H); 7.73 (dd, 1H); 8. (d, 1H).
5Б 5-Бромо-2-бензофуранкарбонова киселина
Смес от (4-бромо-2-формил)фенилокси-ацетонитрил (5.11 г?
21.3 ммол), калиев хйдроксид (6.0 г) и абсолютен етанол (250 мл се нагрява под обратен хладник в продължение на 24 часа, след което се разрежда с вода (75 мл) и се подкислява със солна киселина. Летливата част се изпарява под понижено налягане,а полученият воден остатък се екстрахира с етилов ацетат (4x100 мл).Събраните органични фази се концентрират и разтворителят се изпарява под понижено налягане, до получаването на съединението от заглавието под формата на жълто твърдо тяло с температура на топене 249-252° С (98% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CD3OD/CDCI3 смеси) § ррш: 7.50 (т,
ЗН); 7.80 ( s, 1Н).
5В Етилов 5-бромо-2-бензофуранкарбоксилат
Разтвор на 5-бромо-2-бензофуранкарбонова киселина (5.01 г, 20.8 ммол) в абсолютен етанол (150 мл) се смесва с концен трирана сярна киселина (15 мл) и сместа се нагрява под обратен хладник и разбъркване в продължение на 2 часа.След изтичане.на указаното време летливите вещества се изпаряват под понижено налягане, а полученият остатък се неутрализира с наситен разтвор на натриев бикарбонат и се провежда екстракция с етилов етер (4x100 мл).Сместа се концентрира и разтворителят се изпарява под понижено налягане до получаване на 5.19 г от съединението в заглавието под формата на бяло твърдо тяло с температура на топене 58-бО°С (93% добив).
N.M.R. (300 mMHz, CDCI3) 6 ppm: 1.34 (t, ЗН); 4=.35 (q, 2Н); 7.39 (m, ЗН); 7.71 (d, 1Н).
5Г (5-Бромо-2-бензофуранил)метанол
Разтвор на етилов 5-бромо-2-бензофуранкарбоксилат (2.20 г
8.19 ммол) в тетрахидрофуран (75 мл) се смесва с натриев борохид· рид (1.24 г ) и няколко капки вода.Сместа се нагрява под понижено налягане и разбъркване в продължение на 18 часа , след което се добавят няколко капки концентрирана солна киселина.Летливите вещества се изпаряват под понижено налягане и полученият остатък се разрежда с вода и екстрахира с етилов етер (3x75 мл). След концентриране и изпаряване на разтворителя под понижено налягане, продуктът ,който се получава,се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел,елюира се с петролев етер хлороформ в съотношение 60:40,при което се получава съединението от заглавието под формата на бяло твърдо тяло с точка на топене 101-103 °C (64% добив).
1Н N.M.R. (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 2.10 (uiupokd s, 1H); 4.76 (s, 1H); 6.60 (s, 1H); 7.33 (m, 2H); 7.66 (s,lH). 5Д 2-Хидроксиметил)бензофуран-5-карбонитрил
Разтвор от 5-бромо-2-бензофуранилметанол (1.19 г,5.24 ммол), меден(1) цианид (0.470 г, 5.25 ммол) и Л/-метилпиролидинон (15 мл) се разбърква при 200°С в продължение на 3,5 часа, след което се влива в разтвор на етилендиамин (6 г) във вода (80 мл) и се провежда екстракция с етилов ацетат (3x75 мл).Органичната фаза се концентрира като разтворителите се изпаряват под по нижено налягане.Получената суровина се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел,като се елюира със омеси ......
n-хексанМетилов ацетат с нарастваща полярност, като при това се получават 0.7671 г от съединението в заглавието под формата на жълто твърдо тяло с точка на топене 113-114° С (74% добив). ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) $. ppm: 4.82 (s, 2H);6.74 (s, 1H); 7.54 (m, 2H); 7.84 (s, 1H); .
5E 2-Бензилоксиметил)бензофуран-5-карбонитрил
Дисперсия на калиев хидрид (0.990 г , 5.04 ммол) в 20% минерално масло се промива чрез декантиране с безводен хексан, след което се пресуспендира в безводен бензол (25 мл). Тази суспензия се смесва при 0°С и под инертна атмосфера с разтвор на 2-62(хидроксиметил)бензофуран-5-карбонитрил (0.671 мг, 3.89 ммол) в бензол (10 мл) при разбъркване и стайна температура в продължение на 15 минути,след което се добавят бензилов бромид и тетрабутиламониев йодид като катализатор.Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на. 4 часа,след което се прибавя вода (50 мл) и се провежда екстракция с етилов ацетат (4x50 мл). Органичната фазасе ясенцентрира чрез отстраняване на разтворителя получава се суровина,която се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел,елюирайки със смеси п-хексан:етилов ацетат : с? нарастваща полярност,като се отделят 1.087 г от съединението в заглавието под формата на хълтеникаво масло (82 % добив).
ХН N.M.R. (300MHz, CDC13) 8 ppm: 4.54 (s,2H); 4.55 (s, 2H); 6.66 (s, 1H); 7.28 (.;m, 5H); 7.45 (s, 2H); 7.79 (s, 1H).
5ffi 2-(Бензилоксиметил)бензофуран-5-карбонова киселина
Разтвор на 2-(бензилоксиметил )бензофуран-5-карбонитрил (1.087 г, 4.13 ммол) в етанол ί 150 мл) се смесва с 35% /VaOH (55 мл) и се нагрява под обратен хладник и при разбъркване в . продължение на 3 часа.След това сместа се подкислява с IM HCI, летливите вещества се изпаряват и остатъкът се екстрахира с етилов ацетат (4х100.'мл). Органичната фаза се концентрира и изсушава като разтворителят се отделя при понижено налягане, при което се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо тяло с температура на топене 129-132°С (количествен добив). ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) § ’ ppm: 4.67 (s, 4H); 6.81 (s,
1H); 7.40 (m, 5H); 7.56 (d, 1H); 8.12 (d, 1H); 8.41 (s, 1H).
-6353 Λ/- (З-Ацетил-2-хидроксифенил) -2- (бензилоксиметил) бензофуран-
5-карбоксамид
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Л), изхождайки от 2-(бензилоксиметил)бензофуран-5-карбонова киселина и З-амино-2-хидроксиацетофенон, се получава съединението от заглавието под формата на жълтеникаво твърдо тяло с точка на топене 92-94°С, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел (98% добив).
ХН N.M.R. (300MHz, CDCI3) δ ppm: 2.58 (s, ЗН); 4.60' (s,
4Н); 6.74 (d, 1Н); 6.91 (t, 1H); 7.34 (m, 5H); 7.41
(d, 1Н); 7.51 (d, 1Н); 7.82 (d, 1H); 8.10 (d, 1H);
8.63 (s, 1Н); 8.73 (d, 1H).
5И 8-/2- (Бензилоксиметил) бензофуран-5-карбоксамидо/ -4-оксо-
4-1-бензопиран-2-карбонова киселина
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка А),изхождайки от Л/-(3-ацетил-2-хидроксифенил)-2-бензилоксиметил) бензофуран- 5-карбоксамид и диетилов оксалат, като полученият етилов 8-/2- (бензилоксиметил) бензофуран-5-карбоксамидо/. -4-оксо-4Н-1-* бензопиран-2-карбоксилат се подлага впоследствие на хидролиза съгласно методът,описан в пример 1 (точка Н.) до добив на съединението в заглавието под формата на твърдо тяло с бял цвят и точка на топене 215-218°С (65% общ добив).
XH N.M.R. (300 MHz, DMSO) δ ppm: 4.61 (s, 2H); 4.72 (
2H); 6.97 (s, 1H); 7.11 (s, 1H); 7.38 . (m, 5H); 7.57
(t, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 8.02 (d, 1H);
8.09 (d, 1H); 8.38 (s, 1H).
Пример. 6: 8-(2-Бензилоксиметил-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамидо)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина
6А Етилов 4-алилоксибензоат
Смес от етилов 4-хидроксибензоат (10.0 г, 60.2 ммол) и
-64калиев карбонат (8.32 г, 60.2 ммол) в ацетон (50 мл) се смесва с алилов бромид (7.22 мл,66.2 ммол) и сместа се нагрява на обратен хладник в продължение на 18 часа.След това калиевия карбонат се отделя чрез филтруване, а разтворителят се отстранява под понижено налягане, при което получените 12.3 г от суровия продукт съдържат само съединението в заглавието (99% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDCI3) $ ppm: 1.36 (t, ЗН); 4.32(q,
2H); 4.54 (d, 2H); 5.28 (dd, 1H); 5.40 (dd, 1H);6.03 (m, 1H); 6.90 (d, 2H); 7.98 (d,2H).
6Б Етилов З-алил-4-хидроксибензоат
Смес от етилов 4-алилоксибензоат (10.0 г , 48.5 ммол) и л/,А/-диметиланилин (20 мл.) се разбърква при 200°С в προ* дължение на 48 часа,след което се разрежда с етилов ацетат (150 мл) и се промива с IM HCI. Разредителят се изпарява ,получената концентрирана суровина се пречиства чрез хроматография през ко лона със силикагел,елюирайки с η -хексан:етилов ацетат в съотношение 95:5, при което се добиват 6.85 г от продукта в заглавието (69% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) 8* ppm: 1.37 (t, ЗН); 3.45 (d,
2H); 4.35 (q, 2H); 5.14 (d, 2H); 6.02 (m, 1H); 6.89 (d,
1H); 7.81 (dd, 1H); 7.83 (s, 1H) .
6B Етилов 2-хидроксиметил-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксилат
Разтвор на етилов З-алил-4-хидроксибензоат (6.74 г, 32.7 ммол) в хлороформ (105 мл) се смесва с мета-хлоропербензоена киселина (11.40 г, 66.1 ммол) и сместа се нагрява под обратен хладник с разбъркване в продължение на 4 часа.След това разтворителят се изпарява .получената суровина се разтваря отново в етилов ацетат и се измива с разтвор на 1М Λ/аОН.След концентриране с отделяне на разтворителя,полученият продукт се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки с п -хексан:
-65етилов ацетат в съотношение 90:10,до добиване на 5.95 г от съединението в заглавието (82% добив).
1Н N.M.R. (300 MHzO, CDC13) S ppm: 1.35 (t, ЗН); 3.02 (dd, 1Н); 3.20 (dd, 1H); 3.74 (dd, 1H); 3.84 (dd, 1H);
4.29 (q, 2H); 4.95 (m, 1H); 6.69 (d, 1H); 7.78 (s, 1H);
7.79 (d, 1H).
6ГЕтилов 2-бензилоксиметил-2,З-дихидробензофуран-2-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Г ),изхождайки от етилов 2-хидроксиметил-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксилат и бензилов бромид,съединението ,което се получава,се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел,елюирайки с η-хексан:етилов ацетат в съотношение 95:5 и се добива продукта в заглавието. (65% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDCI3) £ ppm; 1.32 (t, ЗН); 2.93 ' (dd, 1Н); 3.13 (dd, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.59 (dd, IB);
4.27 (q, 2H); 4.51 (dd, 2H); 4.94 (m, 1H); 6.75 (d,!H);
7.19-7.27 (sc, 5H); 7.78 (s, 1H); 7.85 (dd, 1H) .
6Д 2-Бензилоксиметил-2,3-дихидробензофуран-2-карбонова киселина
Разтвор на етилов 2-бензилоксиметил-2,3-дихидробензофуран-2-карбоксилат (1.62 г, 5.47 ммол) в метанол (70 мл) се смесва с разтвор на литиев хидроксид (54.7 мл). Сместа се нагрява под обратен хладник с разбъркване в продължение’на 3 часа, след което се неутрализира с IM HCI и метанол и се изпарява под понижено налягане ^Полученият продукт се суспендира във вода (20 мл) и екс трахира с етилов ацетат (4x25 мл). Органичната фаза се концентрира^като разтворителят се изпарява под понижено налягане до получаването на 1.436 г от съединението в заглавието „коетосе пречиства чрез кристализация, в метанол (»98%..добив}^ ХН N.M.R. (300 MHz, CDCI3) s ppm: 3.02 (dd, 1Н); 3.26
-665.05 (m, 1H); 6.82 (d, 1H); 7.22-7.33 (sc, 5H); 7.90 (s,
1H); 7.94 (d, 1H).
6E ΛΖ-(З-Ацетил-2-ходроксифенил)-2-бензилоксиметил-2,3дихидробензофуран-5-карбоксамид
Като се следва методът,описан в пример 1 (точка .,Л)изхождайки от 2-бензилоксиметил-2,3®дихидробензофуран-2-карбонова киселина и З-амино-2-хидроксиацетофенон, съединението в заглавието се получава под формата на жълтеникаво твърдо тяло , с температура на топене 103-105 °C,което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел (74% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) δ ppm: 2.64 (s, ЗН); 3.06 (dd, 1H); 3.31 (dd, 1H); 3.66 (dd, 1H); 3.70 (dd, 1H);
4.61 (dd, 2H); 5.06 (m, 1H); 6.86 (d, 1H); 6.85 (t,
1H); 7.26-7.34 (sc, 5H); 7.46 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.74 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.74 (d, 1H); 12.96 (s, 1H).
6Ж Етилов 8-(2-бензилоксиметил-2,3-дихидробензофуран-5карбоксамидо)-4-оксо-4Н-1-бензофуран-2-карбоксилат
Като се следва методът,описан в пример 1 (точка А), изхождайки от /У-(3-ацетил-2-хидроксифенил)-2-бензилоксиметил-
2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид и диетилов оксалат,се получава съединението в заглавието, под формата на жълто твърдо
тяло с температура на топене 166-168°С ,което се пречиства чрез
кристализация, в етанол (73% добив).
2Н N. M.R. (300 MHz, CDC13) S' ppm: 1.47 (t, 3H); 3.12
(dd, 1Н); 3.36 (dd, 1Н); 3.70 (dd, 1H); 3.73 (dd, 1H);
4.50 (q, 2Н), 4.63 (dd, 2H); 5.11(m, 1H); 6.91 (d, 1H);
7.15 (s, 1Н); 7.30- 7.38 ( sc, 5H); 7.47 (t, 1H);7.79 (d,
1Н); 7.87 (s, 1Н); 7.88 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 8.92 (d,lH).
8-(2-Бензилоксиметил-2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамидо)4гОксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Н), изхождайки от етилов 8-(2-оксимСтил-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамидо) -4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат,се получава съединението в заглавието под формата на жълто твърдо тяло с точка на топене 184-188°С (60% добив).
ХН N.M.R.(300 MHz, CD3OD/CDC13 смеси- ) £ г. ppm: 3.12 (dd, 1Н); 3.36 (dd, 1H); 3.70 (dd, 1H); 3.73 (dd, 1H);4.63 (s, 2H); 5.11 (m, 1H); 6.91 (d, 1H); 7.10 (s,1H);
7.30-7.38 (sc, 5H); 7.49 (t, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.85(s,
1H); 7.90 (dd, 1H); 8.73' (dd, 1H).
Пример 7: л/-/4-0ксо-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1- бензопирангЗ-ил/ 2-бензилоксиметил-2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамид
7А /У-/4-оксо-2-карбамоил-4Н-1-бензопиран-8-ил/-2-бензилоксиметил-2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамид
В разтвор на етилов 8-(бензилоксиметил-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамидо)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат. (528 мг, 1.06 ммол) в метанол (25 мл)и безводен тетрахидрофуран (25 мл), барбутира газообразен амоняк в продължение на 30 минути. След изпаряване до сухо се получава твърд остатък, който се разтваря в смес на тетрахидрофуран:метанол в съотношение 1:1(15 мл} и се смесва с концентрирана солна киселина (0,5 мл).Сместа се нагрява под обратен хладник и разбъркване в продължение на 1.5 часа, след което разтворителите се изпаряват под понижено налягане. Получената суровина се суспендира във вода и неразтворимата твърда част се отделя чрез филтруване,измива се многократно
-68с вода и се изсушава под вакуум с фосфорен петоксид,след което се получават 527 мг от съединението в заглавието (количествен добив).
ХН N.M.R. (300MHz, DMSO) 5, ppm: 3.08 (dd, 1H); 3.36 (dd, 1H); 3.70 (m, 2H>; 4.57 (s, 2H); 5.12 (m, 1H);
6.84 (s, 1H); 6.92 (d, 1H); 7.28-7.38 (sc, 5H); 7.53 (t,
1H); 7.83-7.89 (sc, 4H); 8.24 ( широко }s, 1H) ; 8.32 (d,lH); 8.65(широко s, 1H).
?Б /У-/4-0ксо-2-циано-4Н->1-бензопиран-8-ил/-2-бензилоксиметил-
2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид
Като се следва методът, описан в пример 2 (точка Г), изхождайки от /\/-/4-оксо-2-карбамоил-4Н-1-бензопиран-8-ил/-2-бензилоксиметил-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел,елюирайки със f смеси петролев етер: хлороформ с нарастваща полярност (56% добив).
ХН N. .M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 3.12 (dd, 1H); 3.35
(dd, 1Н); 3.71 (m, 2H); 4.64 (dd, 2H); 5.10 (m, 1H);
6.85 (s, 1Н); 6.92 (d, 1H); 7.28-7.35 (sc, 5H); 7.50
(t, 1Н); 7.73 (d, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.88 (dd, 1H);
8.30 (s, 1Н); 8.83 (d, 1H).
7В Д/-/4- Оксо-2- (1H-E >-тетразолил)-4H-1-бензопиран- •8-ил/- -2-
бензилоксиметил-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид
Смес от А/-/4-оксо-2-циано-4Н-1-бензопиран-8-ил/-2-бензилоксиметил-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид (300 мл, 0.66 ммол), натриев азид (129 мг, 1.99 ммол),амониев хлорид (107 мг, 1.99 ммол),и сух А/,А/-диметилформамид (10 мл) се разбърква при 100°С в продължение на 1.25 часа.След това сместа, охладена до
-69стайна температура, се влива в разтвор на 1М солна киселина (10 мл).образуваната утайка се отделя чрез филтруване,при което се получават 111 мг от съединението в заглавието под формата на бя— ло твърдо тяло с точка на топене 200-202°С,същото се пречиства чрез кристализация в смес.-.; метанол:дихлорметан (68% добив).
1Н N.M.R. (300 MHz, DMSO) § ppm: 3.09 (dd, ΙΗ);3.37 (dd, 1H); 3.70 (m, 2H); 4.58 (s, 2H); 5.13 (m,1H);
6.94 (d, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.28-7.35 (sc, 5H); 7.57(t,
1H); 7.87-7.95 (m, 3H); 8.25 (dd, 1H); 10.00(s,1Ή).
Пример 8: 8-/2-(З-Фенилпропил)-2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина
8А Етилов 2-трифлуорометансулфонилоксиметил-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксилат“
Като се следва методът, описан в пример 3 (точка А, започвайки от етилов 2-хидроксиметил-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксилат, се получава съединението в заглавието (88% добив).
1Н N.M.R. (300 MHz, CDC13) δ ppm: 1.38 (t, ЗН); 3.07
(dd, 1Н); 3.44 (dd, 1H); 4,34 (q, 2H); 4.60 (dd, 1H);
4.67 (dd, 1H); 5.17 (m, 1H); 6.84 (d, 1H); 7.90 (s,
1H); 7.91 (.d, 1H).
8Б Етилов 2-(3-фенилпропил)-2,З-дихидробензофуран-5-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 3 (точка Б),изхождайки от етилов 2-трифлуорометансулфонилоксиметил-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксилат и 2-бромоетилбензол, се получава съединението в заглавието ,което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел,елюирайки с п-хексан:етилов ацетат в съотношение 95:5 (75% добив).
ХН N.M.R. (300 МН2, CDC13) δ ppm: 1.31 (t, ЗН); 1.60-70-
1.83 (т, 4Н); 2.60 (t, 2Н); 2.73 (dd, 1Н); 3.15 (dd,
1Н); 4.29 (q, 2Н); 4.74 (т, 1Н); 6.70 (d, 1H); 7.10-
7.29 (sc, 5Н); 7.80 (s, 1Н); 7.82- (d, 1H) .
8В 2-(3-Фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбонова киселина
Като се следва методът, описан в пример 6 (точка Д,изхождайки от етилов 2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5карбоксилат, се получава съединението в заглавието (98% добив). ХН N.M.R. (300 MHz, CD3OD) 6 ppm: 1.60-1.85 (m, 4Н); 2.62 (t, 2Н); 2.76 (dd, ΙΗ); 3.21 (dd, ΙΗ); 4.78 (m, ΙΗ);
6.65 (d, ΙΗ); 7.10-7.29 (sc, 5Н); 7.81 (sc, 2Н).
8Г /У-(3- .Ацетил-2-хидроксифенил)-2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Л),изхождайки от 2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбонова киселина и З-амино-2-хидроксиацетофенон, се получава съединението в заглавието(60% добив).
гН N.M.R. (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1.60-1.85 (m, 4H);
2.55 (s, 3H); . 2.63 (t, 2H); 2.80 (dd, 1H); 3.22 (dd,
in); 4.79 (m, 1H); 6.71 (d, 1H); 6.86 (t, 1H); 7.11-
7.25 (sc, 5H); 7.38 (d, 1H) ; 7.62 (d, 1H); 7.64 (s,
1H); 8.34 (s, 1H-); 8.66 Cd, 1H ).
8ДЕтилов8-/2-(З-фенилпропил)-2,З-дихидробензифуран-5-карбокс амидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка А), изг хождайки от /у-(3-ацетил-2-хидроксифенил)-2-(3-фенилпропил)-2,3 дихидробензофуран-5-карбоксамид и диетилов оксалат, се получава съединението в заглавието ,което се пречиства чрез кристализация в горещ етанол (67% добив).
-71N.M.R. (300 MHz, CDCI3) § ppm: 1.45 (t, 3H); 1.701.92 (m, 4H); 2.71 (t, 2H); 2.93 (dd, 1H); 3.38 (dd,
1H); 4.50 (q, 2H); 4.93 (m, 1H); 6.85 (d, 1H); 7.16 (s, 1H); 7.18-7.32 (sc, 5H);, 7.47 (t, 1H); 7.77 (dd, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.87 (dd, 1H); 8.71(s,.lH); 8.93(dd,lH>.
8E 8-/2- (З-Фенилпропил) -2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-
4- OKCO-4H-1- бензопиран-2-карбонова киселина
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Н)' .изхождайки от етилов 8-/2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-
5- карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат, се получава съединението от заглавието под формата на твърдо жълто тяло с точка на топене 184-185°С,което се пречиства чрез изваряване в метанол (41% добив ).
XH li.M.R. (300 MHz, DMSO ) S ppm: 1.65-1.85 (m, 4H ); 2.68
(t, 2H); 2.91 (dd, 1H); 3.38 (dd, 1H); 4.95 (m, 1H);
6.88 (d, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.15- 7.32 (sc, 5H); 7.54 (t,
1H); 7.83 (dd, 1H) ; 7.88 (m, 2H); 8.07 (dd, 1H); 10.01
(s, 1Н);.
Пример 9 : Д/-/4-0ксо-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ил/
2- (3-фенилпропил) -2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид
9А Л/-/4-Оксо-2-карбамоил-4Н-1-бензопиран-8-ил/-2-(3-фенилпропил ) -2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамид.
Като се следва методът, описан в пример 7 _(точка А,изхождайки от етилов 8-/(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат, се получава съединението в заглавието (количествен добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, DMSO) 8 ppm: 1.65-1.85 (m, 4H); 2.68 (t, 2H); 2.91 (dd, ΙΗ); 3.38 (dd, 1H); 4.95 (m, 1H);
6.85 (s, 1H); 6.88 (d, 1H); 7.15-7.32 (sc, 5H); 7.55(t,
1H); 7.82-7.95 (m, ЗН) ; 8.24( широко s, 1Н) ; 8.30 (d, 1Н);
8.75 ( широко s, 1Н).
9Б /У-/4-0ксо-2-циано-4Н-1-бензопиран-8-ил/-2-(3-фенилпропил)2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамид
Като се следва методът, описан в пример 2 (точка Г),изхождайки от Л/-/4-оксо-2-карбамоил-4Н-1-бензопиран-8-ил/г(3-фе.нилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел,елюирайки със смеси петролев етер:етилов етер с нарастваща полярност (55%добив).
ХН N.M.R. (300MHz, CDC13) 5 ppm: 1.70-1.95 (m, 4H);
2.71 (t, 2H); 2.90 (dd, 1H); 3.34 (dd, 1H); 5.00 (m,lH);
6.80 (s, 1H); 6.84 (d, 1H); 7.15-7.32 (sc, 5H); 7.48 (t, 1H)|
7.70 (d, 1H);'7.74.(s, 1H); 7.86 (d, 1H);. 8.32(s,lH);8.80(d,lH); 9B /V-/4-0KCO-2- (1Н.-*5-тетразолил) -4Н-1-бензопиран-8-ил/-2- (3-фенилпропил) -2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид
Като се следва методът, описан в пример 7 (точка В) изхождайки от /У-/4-оксо-циано-4Н-1-бензопиран-8-ил/-2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид, се получава съединението в заглавието под формата на жълтеникаво твърдо тяло с точчка на топене 234-235°С,което се пречиства чрез кристализация в смеси метанол:дихлорметан (61% добив).
^•Н N.M.R. (300 MHz, DMSO) 6 ppm: 1.65-1.85 (m, 4H); 2.66
(t, 1H); 2.92 (dd, 1H); 3.39 (dd, 1H); 4.96 (m, 1H);
6.90 (d, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.15-7.32 (sc, 5H); 7.56 ,(t,
1H); 7.87 (dd, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.92 (s, 1H); 8.24
(dd, 1H); 9.98 (s, 1H).
-73Пример 10: 8-(Бензилтиометил-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамидо)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина
10А Етилов 2-бензилтиометил-2,3-дихидробензофуран-2-карбоксилат
Разтвор на бензилмеркаптан (0.992 мл, 8.47 ммол) в абсолютен етанол (Юмл) под инертна атмосфера се смесва с разтвор на калиев хидроксид в абсолютен етанол (10 мл).След разбъркване в продължение на 15 минути при стайна температура,се прибавя разтвор на етилов трифлуорометансулфонилоксиметил-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксилат (3.00 г, 8.47 ммол). в етанол (15 мл).Получената смес се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа.След това летливата съставка се изпарява под понижено налягане,като полученият остатък се разделя на фази в смес на вода (50 мл) с етилов ацетат (50 мл) и водната фаза се екстрахира с етилов ацетат (3x40 мл).Събраните органични фази се концентрират^като разтворителят се изпарява под понижено налягане до получаването на 2.810 г от съединението в заглавието под формата на тъмнооцветено масло (количествен добив) . ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) S' ppm: 1.34 (t, ЗН); 2.68 (dd, 1H); 2.77 (dd, 1H); 2.98 (dd, 1H); 3.25 (dd, 1H);
3.78 (s, 2H); 4.31 (q, 2H); 4.92 (m, 1H); 6.76 (d, 1H);
7.19-7.27 (sc, 5H); 7.82 (s, 1H); 7.86 (dd, 1H) .
10Б 2-Бензилтиометил-2,З-дихидробензофуран-2-карбонова киселина
Разтвор на етилов 2-бензилтиометил-2,3-дихидробензофуран2-карбоксилат (2.70 г, 8.53 ммол) в-етанол ТТОО мл) се смесва с разтвор на 1М калиев хидроксид (42.6 мл).Сместа се нагрява под
-74обратен хладник и разбъркване в продължение на 3 часа,след което се неутрализира с IM HCI и етанола се изпарява под понижено налягане.Полученият продукт се суспендира във вода (30 мл) й се екстрахира с етилов ацетат (4x30 мл).Органичната фаза се концентрира и разтворителят се изпарява под понижено налягане,
получават се 2.172 г от съединението в заглавието под формата
на кафяво твърдо тяло c точка на топене 125-127°С (85% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 2.70 (dd, 1H); 2.81
(dd, 1Н) ; 3.02 (dd, 1Н); 3.32 (dd, 1H); 3 .79 (s, 2H);
4.98 (т, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.20-7.27 (sc, 5H); 7.89
(s, 1Н); 7.97 (d, 1H);.
10В д/-(З-Ацетил-2-хидроксифенил)-2-бензилтиометил-2,3-дихид-..
робензофуран-5-карбоксамид.
Като се следва :методът, описан в пример 1 (точка Л^,изхождайки от 2-бензилтиометил-2,3-дихидробензофуран-2-карбонова киселина и 3-амино-2-хидроксилацетофенон,се получава съединението в заглавието като жълто твърдо тяло с точка на топене 119121°С , което се пречиства,чрез хроматография през колона със силикагел,елюирайки с η-хексан:етилов ацетат в съотношение 90:10 (86% добив).
ХН N.M.R. (300MHz, CDC13) 8 ppm: 2.61 (s, ЗН); 2.68 (dd, 1H); 2.80 (dd, 1H); 3.06 (dd, 1H); 3.34 (dd, 1Η)·;
3.79 (s, 3H); 4.95 (m, 1H); 6.83 (d, 1H); 6.93 (t, 1H); 7.21-7.35 (sc, 5tf); 7.46 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.73 (s, 1H); 3,53 (S) ih); 8.74 (d, 1H) .
ЮГ Етилов 8-(2-бензилтиометил-2,3-дихидробензофуран-5карбоксамидо)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка А),из -75хождайки от д/-(3-ацетил-2-хидроксифенил)-2-бензилтиометил-2, З-дихидробензофуран-5-карбоксамид и диетилов оксалат, се получава съединението в заглавието под формата на крехко жълто твърдо тяло с точка на топене 175-177°С ,което се колона със силикагел,елюирайки с пречиства на хроматограф през (81% добив).
хлороформ
ХН N. M.R. (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1»47 (t, 3H); 2.72
(dd, 1H); 2.34 (dd, 1H ); 3.09 (dd, 1H) ; 3. 38 (dd, 1H)
3.80 (s, 3H); 4.49 (q, 2H); 4.99 (m, 1H)S 6.85 (d,
1Н); 7.12 (s, 1H); 7.21-7.35 (sc, 5H); 7.43 (t, 1H);
7.76 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.70 (s,
1Н); 8.89 (d, 1H).
юд 8-(2- Бензи. лтиомет 'ил-2,3-дихидробензофур ан-5-ι карбокс-
амидо)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Н),; изхождайки от етилов 8-(2-бензилтиометил-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамидо)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат,съединението в заглавието се получава под формата на жълто твърдо тяло с точка на топене 122-125°С (81% добив).
гН N.M.R. (300MHz, DMSO) 5 ppm: 2.80 (d, 2H); 3.05(dd,
1H); 3.20 (dd, 1H); 3.85 (s, 3H); 5.08 (m, 1H);
(s,lH); 6.92 (d, 1H); 7.27 (tn, 1H); 7.34 (d,4H);
(t, 1H); 7.86 (d, 1H); 7.88 (d, 1H)·, 7.90 (s,lH>;
(dd, 1H); 10.04 (s, 1H) .
6.91
7.54
8.08
Пример 11: 8-/2-(4’-Флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбокса.мидо/-4-оксо--4Н-1-бензопиран-2-карбонова - ки селина
-7611А Етилов 2 -(4,-флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-2-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Г), изхождайки от етилов 2-хидроксиметил-2,3-дихидробензофуран-5карбоксилат и 4’-флуорсбензилов бромид, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки с n-хексан:етилов ацетат в съотношение 95:5 (68% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.34 (t, ЗН); 2.99 (dd,
1Н); 3.23 (dd, 1H); 3.62 (dd, 1H); 3.68 (dd, 1H); 4.30
<Ч» 2Н); 4.52 (dd, 2H); 5.03 (m, 1H); 6.79 (d, 1H);
7.00 (t, 2H); 7.26 (dd, 2H); 7.83 (s, 1H); 7.87 (dd,
1Н).
11Б 2-(4» -Флуоробензилоксиметил)-2,З-дихидробензофуран-2-кар-
бонова киселина
Като се следва методът, описан в пример 6 (точка Д),· изхождайки от етилов 2-(4»-флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-2-карбоксилат, се получава съединението в заглавието, / което се пречиства чрез кристализация в метанол (94% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) ξ ppm: 3.01 (dd, 1H); 3.27 (dd, 1H); 3.655 (m, 2H); 4.58 (dd, 2H); 5.05 (m, 1H);
6.81 (d, 1H()·, 7.00 (t, 2H); '7.27 (dd, 2H); 7.86 (s, 1H); 7.92 (dd, 1H); 12.20( широк знак , 1H).
11B AZ-(З-Ацетил-2-хидроксифенил)-2-(4 *-флуоробензилоксиметил)
2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Л),
-77изхождайки от 2-(4’-флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-2-карбонова киселина, се получава съединението в заглавието,което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки с η-хексан:хлороформ в съотношение 1:1 (81% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) £ ppms 2.60 (s, ЗН);3.05 (dd, 1H); 3.30 (dd, 1H); 3.65 (m, 2H>; 4.58 (dd, 2H);
5.05 (m, 1H); 6.84 (d, 1H); 6.92 ( t, 1H); 7.01(t,
2H); 7.27 (tn, 2H); 7.43 (d, 1H); 7.71 (d, 1H);7.73 (s, 1H); 8.51 (s, 1H)j 8.71 (d, 1H); 12.96 (s,1H).
11Г Етилов 8-/2-(4*-флуоробензилоксометил)-2,3-дихидробензо фуран-5-карбоксамидо)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат
Като се се следва методът, описан в пример 1 (точка А), изхождайки от /V-(З-ацетил-2-хидроксифенил)-2-(4»-флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид и диетилов оксалат^.се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматография през колна със силикагел,елюирайки с η-хексан: хлороформ в съотношение 1:2 (53% добив).
ХН N.M.R. (300MHz, CDC13) § ppm: 1.46 (t, ЗН); 3.10 (dd, 1H); 3.35 (dd, 1H); 3.70 (m, 2H); 4.49 (q, 2H); 4.58 (dd, 2H); 5.10 (m, 1H); 6.88 (d, 1H); 7.01 (t, 2H); 7.13 (s, 1H); 7.30 (m, 2H); 7.44 (t, 1H); 7.77 (dd,
1H); 7.83 (s, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.71 (s, 1H); 8.90 (d, 1H). 11Д 8-/2-(4’-Флуоробензилоксиметил)-2,З-дихидробензофуран-5-78карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Н), изхождайки от етилов 8-/2-(4»-флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат, се получава съединението в заглавието под формата на жълто твърдо тяло с точка на топене 195-197°С, което се пречиства чрез кристализация в метанол.
ХН N.M.R. (300 MHz, DMSO ); $ ppm; 3.10 ( dd, 1H); 3.37 (dd, 1H); 3.68 (d, 2H); 4.56 (s, 2H); 5.12 (m, 1H);
6.91 (d, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.17 (t, 2H); 7.38.(t, 2H); 7.54 (t, 1H); 7.88 (sc, 3H); 8.08 (dd, 1H); 10.03 (s, 1H) .
Пример 12: /У,-/4-Оксо-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8ил / -2- (4 * -флуоробензилоксиметил) -2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамид
12А /У-/4-0ксо-2-карбамоил-4Н-1-бензопиран-8-ил/-2-(4’-флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид
Разтвор на етилов 8-/2-(4»-флуоробензилоксиметил)-2,3дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат (1.219 г, 2.36 ммол) в сух тетрахидрофуран (100 мл) се смесва с наситен разтвор на амоняк в метанол (12 мл,приблизително 4М разтвор),при температура -20°С.Получената смес серазбърква при 0°С в продължение на 4 часа, след което разтворителите се отстраняват и се получават 1.158 г от съединението в заглавието (количествен добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, DMSO) & ppm: 3.09 (dd, 1H); 3.35 (dd, 1H); 3.67 (s, 2H); 4.56 (s, 2H); 5.11 (m, 1H);
-796.87 (s, 1H); 6.92 (d, 1H); 7.18 (t, 2H); 7.38 (t, 2H); 7.53 (t, 1H); 7.84 (sc, 3H); 8.25 (широко s, 1H); 8.38 (d, 1H);
8.60 (широко st, 1H); ;10.25 (s, 1H) i
12Б Л/-/4-0ксо-2-циано-4Н-1-бензопиран-8-ил/-2-(4>флуоробензилоксиметил )-2, З-дихидробензофуран-5-карбоксамид
Като се следва методът, описан в пример 2 (точка Г), чрез реагирането на /\/-/4-оксо-2-карбамоил-4Н-1-бензопиран-8ил/-2-(4»-флуоробензилоксиметил)-2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамид с фосфорен оксихлорид в dmf при 0°С в продължение на 0.5 часа, се получава съединението в заглавието , което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел., елюирайки с петролев етер:хлороформ в съотношение 1:1 (77% добив). ХН N.M.R. (300MHz, CDC13) S' ppm: 3.10 (dd, 1H); 3.33 (dd, 1H); 3.70 (m, 2H); 4.59 (dd, 2H); 5.10 (m, 1H);
6.82 (s, 1H); 6.89 (d, 1H)j 7.02 (t, 2H); 7.38 (m, 2H); 7.48 (t, 1H); 7.72 (dd, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.88 (d, 1H);
8.35 (s, 1H); 8.79 (d, 1H).
12B д/-/4-0ксо-2-(1И-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ил/-2(4 >-флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид
Като се следва методът, описан в пример 7 (точка В), изхождайки от Д/-/4-оксо-2-циано-4Н-1-бензопиран-8-ил/-2-(4»флуоробензилоксиметил)-2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамид, се получава съединението в заглавието под формата на жълто твърдо
тяло с точка на топене 229-232°С, което се пречиства чрез из-
варяване в етилов етер (77% добив).
гн N. M.R. (300 MHz, DMSO) S- ppm: 3.12 (dd, 1H); 3.40
(dd, 1H); 3.72 (d, 2Н); 4.60 (dd, ' 2Н) ; 5.12 (m, 1H);
6.93 (d, 1Н); 7.05 (t, 2Н); 7.25 (s, 1H); 7.33 (m, 2H);
7.52 (t, 1Н); 7.89 (d, 1Н); 7.92 (s, 1Н); 7.96 (dd, 1Н);
-808.73 (d, 1H); 10.05 (s, 1H).
Пример 13: 8-/7-Хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран
5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина 13А Метилов .'З-хлоро-4-хидроксибензоат
Като се следва методът, описан в пример 5 (точка В), изхождайки от З-хлоро-4-хидроксибензоена киселина, се получава съединението в заглавието (87% добив).
гН N.M.R. (300 MHz, CDCI3) § ppm: 1.39 (t, ЗН); 4.37 (q, 2Н); 7.04 (d, 1Н); 7.89 (dd, 1Н); 8.06 (d, 1Н).
13Б Етилов 4-алилокси-З-хлоробензоат
Като се следва методът, описан в пример 6 (точка А), изхождайки от етилов 3-хлоро-4-хидроксибензоат,се получава съе-
динението в заглавието (91% добив).
1Н N.M.R. (300 MHz, CDC13) S’ ppm; 1.39 (t, 3H); 4.37 (q,
2Н); 4.69 (d, 2Н); 5.35 (dd, 1H); 5.49 (dd, 1H); 6.07 (m,
1Н); 6.94 (d, 1Н); 7.91 (dd, 1H); 8.07 (d, 1H).
13В Етилов З-алил-5 -хлоро-4-хидроксибензоат
Като се следва методът, описан в пример 6 (точка Б), изхождайки от етилов 4-алилокси-З-хлоробензоат,.се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез дестилация под понижено налягане (0.2 тора) (количествен добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) S' ppm: 1.38 (t, ЗН); 3.45 (d, 2H); 4.35 (q, 2H); 5.09 (d, 1H); 5.14 (d, 1H); 6.01 (m, 1H);
7.76 (d, 1H); 7.92 (1H),
13Г Етилов 7-хлоро-2-хидроксиметил-2,3-дихидробензофуран-5карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 6 (точка С),
-81изхождайки от етилов 3-алил-5-хлоро-4-хидроксибензоат, се получава съединението в заглавието (80% добив). .
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) g ppm: 1.37 (t, ЗН); 3.19 (dd, 1H); 3.33 (dd, 1H); 3.78 (dd, 1H); 3.97 (dd, 1H); 4.33 (q ., 2H); 5.09 (m, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.85(d,lH) 13Д Етилов 7-хлоро-2-трифлуорометансулфонилоксиметил-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 3 (точка А)»^изхождайки от етилов 7-хлоро-2-хидроксиметил-2,Здихидробензофуран карбоксилат, се получава съединението в заглавието (количествен добив) .
*Н N.M.R. (300 MHz, CDC13) g ppm: 1.38 (t, ЗН); 3.20 . .... (dd, 1H); 3.53 (dd, 1H); 4.32 (q,, 2H)< 4.67 (dd,lH); 4;77(d<, 1H); 5.28(m;iH); 7.76 (d,,4lH);. 7,76 . (a, 1H); 7.88 (d, 1H);
13E Етилов 7-хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 3 (точка Б )., изхождайки от етилов 7-хлоро-2-трифлуорометансулфонилоксиметил-
2,3-дихидробензофуран-5-карбоксилат и 2-бромоетилбензол, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки с петролев етер : етилов ацетат в съотношение 95:5 (58% добив).;.
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1.36 (t, 3H-); 1.70-
1.92 (m, 4Н); 2.68 (t, 2Н), 2.91 (dd, 1H); 3.34 (dd,
1Н); 4.32 (q, 2H); 4.95 (m, 1H); 7.15-7.30 (sc, 5H);
7.71 (d, 1H); 7.86 (d, 1H).
13Ж 2-(3-Фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбонова кисе
лина
-82Като се следва методът, описан в пример 6 ( точка Д ), изхождайки от етилов 7-хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксилат, се получава съединението в заглавието (92% добив).
1Н N.M.R. (300 MHz, CDaOD) S' ppm: 1.70-1.92 (m,1H);
2.70 (t, 2H); 2.95 (dd, 1H); 3.40 (dd, 1H); 4.99(m,
1H); 7.15-7.30 (sc, 5H); 7.73 (d, 1H); 7.83 (d,1H).
133 /V-(З-Ацетил-2-хидроксифенил)-7-хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,3 дихидробензофуран-5-карбоксамид
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Л) .изхождайки от ' 7-хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5карбонова киселина, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюит— райки с петролев етер:хлороформ в съотношение 1:1 (84% добив).
1H N.M.R. (300 MHz, cdci3) 8 ppm: 2.82 1.60-1*88 (m, 4H);
2.50 (s, 3H); 2.63 (t, 2H); (dd, 1H); 3.24 (dd,
1H); 4.84 (m, 1H) ; 6.79 (t, 1H)j 7.11-7.25 (sc, 5H);
7.29 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 8.38 (s,
1H); 8.58 (d, 1H).
13И Етилов 8-/7-хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-
5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 1 ( точка А ),изхождайки от А/-(3-ацетил-2-хидроксифенил')-7-хлоро-2-(3-фенил пропил) -2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел,елюирайки със смеси петролев етер:хлороформ с нарастваща полярност (57% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDCl3)u S ppm: 1.47 (t, ЗН); 1.761.96 (m, 4H); 2.72 (t, 2H); 3.01 (dd, 1H); 3.44 (dd,
-831H),4.51 (q, 2Н); 5.03 (tn, IH); 7.16 (s,lH); 7.197.33(sc, 5H); 7.47 (t, 1H); 7.71 (s, IH); 7.79 (s, IH); 7.89 (dd, 1H); 8.66 (s, 1H).; 8.88 (dd, 1H).
13K 8-/7-Хлоро-2-.( 3-фенилпропил)-2,З-дихидробензофуран-5карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Н ) изхождайки от етилов 8-/7-хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат,се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо тяло с точка на топене 224-225°С, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел,елюирайки с хлороформ: метанол в съотношение 98:2 (54% добив); '
гН N.M.R. (300 MHz , CD3OD/CDCI3 смеси ) 7) ppm,: 1.75-
1.95 (m, 4H); 2.73 (t, 2H0); 3.02 (dd, IH); 3.46
(dd, 1Н); 5.04 (m, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.19-7.32 (sc,
5Н); 7.50 (t, 1H); 7.74 (d, IH); 7.85 (d, 1H); 7.94
(dd,lH); 8 .53 (dd, 1H).
Пример 14: 8-/2-(3-Фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5карбоксамидо/-6-флуоро-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина
14А 4-Флуорофенилов ацетат
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Ж),изхождайки от 4-флуорофенол, се получава съединението в заглавието под формата на безцветно масло (94% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) S' ppm: 2.29 (s, ЗН); 7.06 (d, 4H).
14Б 5-Флуоро-2-хидроксиацетофенон
Като се следва методът, описан в пример 1, (точка 3) ,
-84изхождайки от 4-флуорофенилов ацетат, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо тяло с точка на топене 55-58°С, което се пречиства чрез.хроматография през колона със силикагел, елюирайки с петролев етер:хлороформ в съотношение 9:1 (78% добив).
2Н N.M.R. (300 MHz, CDC13) S ppm: 2.62 (s, ЗН); 6.95 (dd, 1H); 7.22 (dt, 1H); 7.40 (dd, 1H); 11.98 (s, 1H).
14B 5-Флуоро-2-хидроксит3^нитроацетофенон
Като .се следва методът, описан в пример 1 (точка И), изхождайки от 5-флуоро-2-хидроксиацетофенон, се получава съединението в заглавието под формата на жълто твърдо тяло,което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел,елюирайки с петролев етер .’хлороформ в съотношение 1:1 (52% добив). ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) δ ppm: 2.72 (s, ЗН); 7.81 (dd, 1H); 7.96 (d, 1H); 12.62 (s, 1H).
14Г 3-Амино-5-флуоро-2-хидроксиацетофенон
Като се следва методът , описан в пример 1 (точка Б ), изхождайки от 5-флуоро-2-хидрокси-3-нитроацетофенон, се получава съединението в заглавието (количествен добив).
1Н N.M.R. (300 MHz, CD3OD) 5 ppm: 2.55 (s, ЗН); 6.68 (dd, 1H); 7.84 (dd, 1H).
14Д AZ-(3-Ацетил-5-флуоро-2-хидроксифенил)-2-(3-фенилпропил)2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамид
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Л ), изхождайки от 2-(3-фенилпропил)-2,З-дихидробензофуран-5-карбонова киселина и 3-амино-5-флуоро-2-хвдроксиацетофенон, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел,елюирайки с петролев етер:хлороформ в съотношение 1:1 (79 -% добив).
-85N.M.R. (300 MHz, CDC13) ppm: 1.70-1.95 (m, 4H);
2.58 (s, ЗН); 2.70 (t, 2H); 2.89 (dd, 1H); 3.31 (dd,
1H); 4.79 (m, 1H); 6.72 (d, 1H); 7.11-7.25 (sc, 5H);
7.40 (d, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.65 (s, 1H); 8.19 (s,
1H); 8.66 (d, 1H).
14E Етилов 8-/2 -(3-фенилпропил) -2,З-дихидробензофуран-5 —
карбоксамидо/-6-флуоро-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка А), изхождайки от Л/-(3-ацетил-5-флуоро-2-хидроксифенил)-2-(3-фенилпропил)-2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамид и диетилов оксалат, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез
кристализация в етанол (55% добив).
ХН N .M.R. (300 MHz, CDCI3) S ppm: 1.48 (t, 3H); 1.70-
1.92 (tn, 4Н); 2.79 (t, 2Н); 2.90 (dd, 1H); 3.32 (dd,
1Н); 4.48 (q, 2Н); 4.90 (m, 1Н); 6.80 (d, 1H); 7.08
(s, ιη) ; 7.18-7.32 (sc, 5Н); 7.42 (dd, 1H); 7.69 (dd,
1Н); 7.77 (s, 1Н); 8.70 (dd, 1H); 8.71 (s, 1H).
14Ж 8-/2-(З-Фенилпропил)-2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамидсУ
6-флуоро-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Н), изхождайки от етилов 8-/2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-
5-карбоксамидо/-6-флуоро-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо тяло с точка на топене 183-185°С, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел,елюирайки с хлороформ: метанол в съотношение 95:5 (66% добив).
ХН N.M.R. (300MHz, DMSO) S ppm: 1.65-1.85 (m, 4H);.
2.64 (t, 2H); 2.87 (dd, 1H); 3.31 (dd, 1H); 4.91 (m,
1H);6.83 (d, 1H); 6.87 (s, 1H); 7.15-7.32 (sc, 5H);
-867.49 (dd, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.82 (SIH); 8.14 (dd,
1H); 10.17 (s, 1H).
Пример 15: 8-/4-Хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензо фуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина
15А 4-Алилокси-2-хлоробензонитрил
Като се следва методът, описан в пример 6 (точка А), изхождайки от 2-хлоро-4-хидроксибензонитрил,се получава съедине* нието в заглавието под формата на бяло твърдо тяло с точка на топене 50-52°С (98% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 4.59 (m, 2H); 5.35 (dd, 1H); 5.40 (dd, 1H); 6.00 (m, 1H); 6.88 (dd, 1H);
7.03 (d, 1H); 7.59 (d).
15Б 5-Алил-2-хлоро-4-хидроксибензонитрил и 3-алил-2-хлоро-4хидроксибензонитрил
Като се следва методът, описан в пример 6 (точка Б), изхождайки от 4-алилокси-2-хлоробензонитрил, се получава смес от
5-алил-2-хлорог:4-хидроксибензонитрил и 3-алил-2-хлоро-4-хидроксибензонитрил.Двата изомера се разделят чрез хроматография през колона със силикагел,елюирайки с петролев етер:етилов етер в съотношение 8:2, се извлича изомерът 5-алил-2-хлоро-4-хидрсксибензонитрил (39% добив) и елюирайки с петролев етер:етилов етер в съотношение 6:4?се извлича изомерът 3-алил-2-хлоро-4-хидроксибензонитрил (51 % добив).
^Н N.M.R. (300 MHz, CDC13) S’ ppm: (и^омер 5): 3.39 (d,
5.12-5.28 (m, 2H); 5.98 (m, 1H ); 7.03 (s, 1H); 7.44 (s, 1H);.
-87N.M.R. (300 MHz, CDCI3) S ppm: (и^омер 3) : 3.61 (d,
5.07-5.18 (m, 2H); 5.95 (m, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.46 (d,lH).
15B 4-Хлоро-2-хидроксиметил-2,З-дихидробензофуран-5-карбонитрил
Като се следва методът, описан в пример 6 (точка В ),изхождайки от 3-алил-2-хлоро-4-хидроксибензонитрил, се получава съединението в заглавието (92% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 3.14 (dd, ΙΗ); 3.32 (dd, 1Н); 3.79 (dd, 1H); 3.91 (dd, 1H); 5.08 (m, 1H);
6.72 (d, 1H); 7.41 (d, 1H).
15Г 4-Хлоро-2-трифлуорометансулфонилоксиметил-2,3-дихидробензофуран-5-карбонитрил
Като се следва методът, описан в пример 3 (точка А) .изхождайки от 4-хлоро-2-хидроксиметил-2,3-дихидробензофуран-5карбонитрил, се получава съединието в заглавието (64 % добив). 1Н N.M.R. (300 MHz, CDCI3) И ppm: 3.19 (dd, 1Н); 3.50 (dd, 1Н); 4.68 (dd,lH); 4.70 (dd, 1H); 5.30 (m, 1H);
6.81 (d, 1H); 7.50 (d, 1H).
15Д 4-Хлоро-2- (3-фенилпропил) -2,З-дихидробензофуран-5карбонитрил
Като се следва методът, описан в пример 3 (точка Б), изхождайки от 4-хлоро-2-трифлуорометансулфонилоксиметил-2,3-дихидробензофуран-5-карбонитрил и 2-бромоетйлбензол, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки с петролев етер:етилов етер в съотношение 95:5 (68% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDCI3) РРга· 1.65-1.90 (m, 4Н);
2.68 (t, 2Н); 2.87 (dd, 1Н); 3.12 (dd, 1Н); 4.92 (т, 1Н); 6.69 (d, 1Н); 7.14-7.32 (sc, 5Н); 7.40 (d, 1Н).
15Е 4-Хлоро-2- (3-фенилпропил) -2,З-дихидробензофуран-5карбонова киселина
Като се следва методът, описан.в пример 5 (точка Ж)^ изхождайки от 4-хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-
5-карбонитрил, се получава съединението в заглавието (89% добив). 1Н N.M.R. (300 MHz, CDCl^) & ppm: 1.65-1.90 (m, 4Н);
2.70 (t, 2Н); 2.91 (dd, 1Н); 3.38 (dd, ΙΗ); 4.93 (m, 1Н); 6.69 (d, 1H); 7.14-7.32 (sc,5H); 7.98 ‘(d, 1H).
15Ж AZ - (3-Ацетил-2-хидроксифенил) -4-хлоро-2- (3-фенилпропил) -
2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид
Като се- следва методът, описан в пример 1(точка Л), изхождайки от 4-хлоро-2-( 3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран5-карбонова киселина и З-амино-2-хидроксиацетофенон, се получава съединението в заглавието (93% добив).
^N.M.R. (300MHz, CDCI3) 8 ppm: 1.60-1.85 (m, 4H);
2.60 (s, ЗН); 2.65 (t, 2H); 2.90 (dd, 1H); 3.32 (dd, 1H); 4.88((m, 1H); 6.71 (d, 1H); 6.92 (t, 1H); 7.15-7.30 (sc, 5H)
7.43 (d,lH); 7.67(d,lH);8.75(d,lH); 8.80(s,lH);\12i92(s, 1H ). 153 Етилов 8-/4-хлоро-2-( 3-фенилпропил )-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка А), изхождайки от А/-(3-ацетил-2-хидроксифенил)-4-хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид и Диетилов оксалат, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки с петролев етер:хлороформ в съотношение: 4:3 (61% добив). 1Н N.M.R. (300 MHz, CDC13) % ppm: 1.40 (t, ЗН); 1.70-1.92 (m, 4Н); 2.68 (t, 2Н); 2.91 (dd, 1Н); 3.35 (dd, 1Н); 4.42 (q, 2Н); 4.92 (m, ΙΗ); 6.72 (d, 1Н); 7.10 (s, ΙΗ)5 7.15-897.32 (sc, 5Н); 7.40 (t , 1Н); 7.85 (dd, 1Н); 7.90 (d, 1Н); 8.93 (d, 1H); 9.42 (s, 1H);
15И 8-/4-Хлоро-2- (3-фенилпропил) -2, ЗтДихидробензофуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4Г-1-бензопиран-2-карбонова киселина
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Н), изхождайки от етилов 8-/4-хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат, се получава съединението в заглавието под формата на жълтеникаво твърдо тяло, което се разлага при температура 265°С (81% добив).'
Η N .M.R. (300 MHz, CD3OD/CDCL3 смеси .) ζ ppm: 1.65-1.92
m, 4H); 2.70 (t, 2H); 2.94 (dd, 1H); 3.41 (dd, 1H);
.92 (m, 1H); 6.75 (d, 1H); 7.11 (s, 1H); 7.15-7.35
sc, 5H); 7.48 (m, 2H); 7.94 (d, 1H) ; 8.79 (d, 1H>.
Пример 16λ: 8-/6-Хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4В-1-бензопиоан-2-карбонова киселина
16А 6-Хлоро-2-хидроксиметил-2,3-дихидробензофуран-5карбонитрил
Като се следва методът, описан в пример 6 (точка В), изхождайки от 5-алил-2-хлоро-4-хидроксибензонитрил, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки с петролев етер хлороформ в съотношение 1:4 (79% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDCI3 ) & ppm: 3.10 (dd, 1Н); 3.29 (dd, 1Н); 3.77(dd, 1H); 3.92 (dd, 1H); 5.08 (tn, 1H);
6.88 (d, 1H); 7.41 (s, 1H).
16Б 6-Хлоро-2-трифлуорометансулфонилоксиметил-2,3-дихидробензо фуран-5-карбонитрил
-90Като се следва методът, описан в пример 3 (точка А), изхождайки от 6-хлоро-2-хидроксиметил-2,3-дихидробензофуран-5карбонитрил, се получава съединението.в заглавието (76% добив). ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm; 3.13 (dd, 1H); 3.49 (dd, 1H); 4.68 (dd, 1H); 4.69 (dd, 1H); 5.30 (m, 1H);
6.93 (s, 1H); 7.44 (s, 1H).
16B б-Хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,З-дихидробензофуран-5карбонитрил
Като се следва методът, описан в пример 3 (точка Б), изхождайки от 6-хлоро-2-трифлуорометансулфонилоксиметил-2,3-дихидробензофуран-5-карбонитрил и 2-бромоетилбензол, се получава съединението в заглавието , което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки с петролев етер:етилов етер в съотношение 9:1 (20% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) S ppm; 1.65-1.90 (m, 4H);
2.66 (t, 2H); 2.78 (dd. 1H); 3.23 (dd, 1H) ; 4.89 (m, 1H); 6.78 (d, 1H); 7.14-7.30 (sc, 6H).
16Г 6-Хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,З-дихидробензофуран-5карбонова киселина
Като се следва методът, описан в пример 5 (точка Ж), изхождайки от 6-хлоро-2- (3-фенилпропил) -2,3-дихидробензофуран-5карбонитрил, се получава съединението в заглавието (77% добив). ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) Б ppm; 1.65-1.90 (m, 4Н);
2.62 (m, ЗН); 3.07 (m, 1Н); 4.76 (m, 1Н); 6.68 (s,
1Н); 7.14-7.32 (sc, 5H); 7.71 (s, 1H).
16Д A/- (З-Ацетил-2-хидроксифенил) -6-хлоро-2- (3-фенилпропил) 2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид
Като се следва методът, описан в пример 1(точка Л), изхождайки от 6-хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5-91карбонова киселина и З-амино-2-хидроксиацетофенон, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматогра-
фия през колона със силикагел,елюирайки с n-хексан:етилацетат :
съотношение 1:1 (42% добив).
ХН N. M.R. (300 MHz, CDCI3) $ ppm: 1 .60-1.85 (m, 4H);
2.56 (s, ЗН); 2.63 (t, 2H); 2.74 (dd, 1H); 3.18 (dd,
1Н); 4.80 (m, 1H); 6.72 (d, 1H); 6.87 (t, 1H); 7.15-
7.30 (sc, 5Н); 7.38 (dd, 1H); 7.59 (s, 1H); 8.71 (d,
1Н); 8.86 (s, 1H); 12.92 (s, 1H).
16Е Етилов 8-/.6- ХЛ0Р0-2-(3-фенилпропил)- 2,3-дихидробензофуран-
5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка А), изхождайки от /У-(3-ацетил-2-хидроксифенил)-6-хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид и диетилов оксалат се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки с петролев етер:хлороформ в съотношение 4:6 (75% добив).
XH N. .M.R. (300 MHz, CDC13) δ 1.42 (t, 3H); 1.70-1.92
(m, 4H); 2.68 (t, 2H); 2.85 (dd, 1H); 3.29 (dd, 1H);
4.45 (q> 2H)S 4.92 (m, 1H); 6.81 (s, 1H); 7.12 (s,
1H); 7.15-7.32 (sc, 5H); -7.43 (t, 1H); 7.85 (dd, 1H);
7.86 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 9.52 (s, 1H).
16Ж 8-/6-ХЛОРО· -2-(3-фенилпропил)-2,З-дихидробензофуран-5-
карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Н), изхождайки от етилов 8-/6-хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат, се получава съединението в заглавието под формата на жълтеникаво твърдо тяло, което се разлага при 265°С (78% добив).
гн N. ,M.R. (300 MHz, CD^ODj /CDC13 смеси ) Ϊ ppm: 1.65-1.92
(т, 4H); 2.70 (t, 2H); 2.80 (dd, 1H); 3.22 (dd, 1H);
4.80 (т, 1Н); 6.73 (s, 1H); 7.11 (s, 1H); 7 .15-7.35
(sc, 5Н); 7.42 (t, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.86 (dd, 1H);
8.81 (d, 1H).
Пример 17: Л/-/4-0ксо-2-(1Н-5-тетразолил)-4Нг1-бензопиран-8ил/-1-(4-фенилбутил)-З-метилиндол-5-карбоксамид
17А- Метилов индол-5-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 13 (точка А),изхождайки от индол-5-карбонова киселина, се получава съединението в заглавието (92% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 3.98 (s, ЗН); 6.64 (t, 1H); 7.26 (t, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.91 (dd, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.53 ( щироко s, 1H).
17Б Метилов З-формилиндол-5-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Д), изхождайки от метилов индол-5-карбоксилат, се получава съединението в заглавието (90% добив).
ХН N.M.R. (300MHz, DMSO) 5 ppm: 3.90 (s, ЗН); 6.63 (d,
1H); 7.90 (d, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.80 (s, 1H) ·, 10.00 (s, 1H); 12.46 (широко s, 1H).
17B Метилов 1-(4-фенилбутил)-3-формилиндол-5-карбоксилат
Разтвор на метилов З-формилиндол-5-карбоксилат (2.234 г, 11.0 ммол ) и калиев три-бутоксид (1.259 г,11.2 ммол) в сух /У,/V-диметилформамид (50мл ) се смесва с 1-бромо-4-фенилбутан (2.385 г, 11.2 ммол) и се разбърква 18 часа при стайна температура. После разтворителят се изпарява при понижено налягане,а остатъкът се разделя на фази между наситзн разтвор на Λ/aCI (50 мл) и хлороформ (50 мл) и водната фаза се екстрахира с хлороформ
-93(3x50 мл).След концентриране и изпаряване на разтворителя под понижено налягане, полученият продукт се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки с η-хексан:ети-
лов ацетат в съотношение 70:30, като се получават 2.847 г OT
продукта в заглавието (87% добив).
1Н N .M.S. (300 MHz, CDC13) ppm: 1.66 (tn, 2H); 1.91 (m,
2Н); 2.64 (t, 2H); 3.93 (s, 3H) ; 4.16 (t, 2H); 7. 11
(d, 2Н); 7.19 (m, 1H); 7.25 (d, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.70
(s, 1Н); 8.01 (dd, 1H); 8.99(s, 9.98 (s, 1H).
17Г Метилов 1· - (4-фенилбутил) -З-метилиндол-5-карбоксилат
Към разтвор на метилов 1-(4-фенилбутил)-3-формилиндол-
5-карбоксилат (600 мг, 1.79 ммол) в сух дихлорметан (15 мл) ; се добавят внимателно цинков йодид (857 мг, 2.69 ммол) и натриев цианоборохидрид (843 мг, 13.41 ммол).Получената смес се разбърква при температура 85°С в продължение на 1.5 часа. След това сместа се филтрува през целит , измивайки твърдата част с дихлорметан (200 мл). Разтворителят се изпарява под понижено налягане, а получената суровина се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки с п-хексан:етилов ацетат в съотношение 98:2, при което се извличат 459 мг от съединение-
TO B заглавието (80% добив). -
1H N. M.R. (300 MHz, CDCL3 ) 8 ppm: 1.59 (m, 2H); 1.80
(m, 2H); 2.32 (s, 3H); 2 ,58 (t, 2H); 3.91' (s, 3H);
4.00 (t, 2H); 6 .84 ( >, 1H); 7.08 (d, 2H); 7.17 (m, 1H);
7.20-7.27 (т, ЗН>; 7.87 (dd,- 1Н); 8.34 (d, 1Н).
17Д 1-(4-Фенилбутил)-3-метилиндол-5-карбонова киселина
Като се следва методът, описан в пример 6 (точка Д), изхождайки от метилов 1-(4-фенилбутил)-3-метилиндол-5-карбоксилат, се получава съединението в заглавието (количествен добив).
-94N.M.R. (300 MHz, CDCI3) § ppm: 1.60 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 2.34 (s, 3H); 2.59 (t, 2H); 4.02 (t, 2H);
6.86 (s, 1H); 7.10 (d, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.22-7.26 (m,
3H); 7.97 (dd, 1H); 8.45 (d, 1H)«
17E /у-/4-0ксо-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ил/-1(4-фенилбутил) -З-метилиндол-5-карбоксамид
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Л), изхождайки от 1—(4-фенилбутил)-3-метилиндол-5-карбонова киселина и 8-амино-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран, се получава съединението в заглавието под формата на жълто твърдо тяло с точка на топене 186°-187°С, което се пречиства чрез кристализация в метанол (54% добив).
ХН N. M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.53 (m, 2H) ; 1.78 (m,2H)
2.35 (s, ЗН); 2.59 (t, 2H); 4.21 (t, 2K); 7.13-7.18
(sc, 4Н); 7.23-7.29 (sc, 3H ); 7.57 (m, 2H); 7.83 (dd,
1Н); 8.87 (dd, 1Н) ; 8.33 (s, 1H); 8.38 (d, 1H); 10.05
(s, 1Н).
Пример 18:..8-//.4-(4-Фенилбутокси) фенил/метйлокси/-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбонова киселина
18А Метилов 4-(4-фенилбутокси)бензоат
Смес от метилов 4-хидроксибензоат (3 г, 19.7 ммол), 4фенилбутанол (3.04 мл, 19.7 ммол) и трифенилфосфин (7.74 г,
29.6 ммол) в безводен тетрахидрофуран '(110 мл) се смесва с диетилов азодикарбоксилат (4.65 мл, 29.6 ммол).; Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 36 часа, след което се смесва с етилов етер (500 мл) и се оставя да кристализира в продължение на 24 часа при температура 0°С.След това твърдата чест се филтрува и филтратът се измива внимателно с 0.2М солна киселина, 5% натриев бикарбонат и на ситен разтвор на натриев хлорид.След концентриране и отделяне на разтворителя под понижено налягане, остатъкът, който се получава, се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки със смеси петролев етер:хлороформ с нарастваща полярност, при което се извличат 3.856 г от съединението в заглавието (70% добив).
1Н N.M.R. (300 MHz, CDC13) S' ppm: 1.82 (m, 4H); 2.69 (t,
2H); 3.87 (s, 3H); 4.00 (t, 2H ); 6.88 (d, 2H); 7.187.31 (sc, 5H); 7.98 (d, 2H).
18Б 4-(4-Фенилбутокси)бензоена киселина
Като се следва методът, описан в пример 10 (точка Б), изхождайки от метилов 4-(4-фенилбутокси)бензоат, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез изваряване в етилов етер (92% добив).
1Н N.M.R. (300 MHz, CD3OD) ξ ppm: 1.81 (m, 4H); 2.68 (t, 2H); 4.01 (t, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.16-7.31 (sc,
5H); 7.97 (d, 2H).
18B 4-(4-Фенилбутокси)бензилов алкохол
Суспензия на литиево-алуминиев хидрид (309 мг,7.62 .ммол) в безводен тетрахидрофуран (65 мл) се смесва под инертна атмосфера с разтвор на 4-(4-фенилбутокси)бензоена киселина (1.03 г
3.81 ммол) в 20 мл сух етилов етер. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, след което бавно се смесва с наситен воден разтвор на натриев хлорид (80 мл),двете фази се разделят,като водната фаза се екстрахира с етилов аце тат (3x50 мл).Органичните екстракти се концентрират и разтворителят се изпарява до получаване на суровина, която се изварява с етилов етер .Изварените екстракти се изпаряват под понижено ~ налягане до получаването на 556 мг от съединението в заглавието (57% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) S ppm: 1.79 (m, 4H) ; 2.65 (t, 2H); 3.92 (t,2H); 4.54 (s, 2H); 6.85 (d, 2H); 7.13-
7.28 (sc, 7H).
18Г 4-(4-Фенилбутокси)бензилов хлорид
Разтвор на 4-(4-фенилбутокси)бензилов алкохол (556 мг, 2.17 ммол) в хлороформ (10 мл) се смесва с тионилхлорид (0.288 мл) и се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа, след което се изпарява до сухо под понижено налягане до получаване на 595 мг от съединението в заглавието (количествен добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) S’ ppm: 1.76 (m, 4H); 2.64 (t, 2H); 3.89 (t,2H); 4.49 (s, 2H); 6.81 (d, 2H); 7.13-
7.28 (sc, 7H).
18Д 2-(2,З-Диметоксифенил}етан-2-ол
Разтвор на 2,3-диметоксибензалдехид (10.0 г, 60.2 ммол) в сух етилов етер . (100. мл) се смесва при 0°С с ЗМ разтвор на метилмагнезиев бромид в етилов етер (35 мл) , като след това се оставя под разбъркване при температура 0°С в продължение на 0.5 часа. .. j Реагиралата смес се прибавя към двуфазна смес от етилов етер и наситен разтвор на амониев хлорид, като водната фаза се екстрахира с етилов етер.Органичните екстракти се концентрират J като разтворителят се изпарява под понижено налягане, при което се получават 10.06 г от съединението в заглавието (92% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.45 (d, ЗН); 3.02 (tuupoko s, 1Н); 3.83 (s, ЗН); 3.84 (s, ЗН); 5.12 (m,
1H); 6.81 (dd, 1H); 6.96-7.06 (sc, 2H).
18E 2 *,3 *-Диметоксиацетофенон
-97Разтвор на калиев бихромат (24,.76 г), вода (124 мл) и концентрирана сярна киселина (12 мл) се смесва с 2-(2,3-диметоксифенил)етан-2-ол (10.06 г, 55.3 ммол)и се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути.След това сместа се екстрахира с етилов етер и внимателно се промива с 5% разтвор : на калиев карбонат (2x150 мл) и с наситен разтвор на натриев хлорид (1x100 мл).Разтворителят се изпарява под понижено налягане до получаването на остатък, който се пречиства чрез дестилация под висок вакуум. При налягане 0.3 тора и температура 85°С се получават 6.47 г от съединението в заглавието като дестилат (65% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) δ ppm: 2.62 (s, ЗН); 3.88 (s, ЗН); 3.90 (s, ЗН); 7.05-7.10 (sc, 2H); 7.21 (dd, 1H).
18Ш 2’,3»-Дихидроацетофенон
Разтвор на 2»,3»-диметоксиацетофенон (4.85 г, 26.9 ммол) в дихлорметан (100 мл) се смесва при -70°С с 1М разтвор на борен трибромид в дихлорметан (68 мл). Сместа се оставя .на спокоен въздух, след което се разбърква при стайна температура в продължение на 2.5 часа, прибавя се метанол (70 мл),отново се разбърква в продължение на 1 час, след което се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в етилов ацетат (250 мл), промива се с 2% Д/aHCOg (1x30 мл ’), концентрира се като разтворителят се изпарява, получава се суровина, която се пречиства чрез кристализация в метанол, при това се получават 3.10 г от съединението в заглавието под формата на жълто твърдо тяло (76% добив). ХН N.M.R. (300 :Hz, CDC13) S' ppm: 2.61 (s, ЗН); 7.056.77(t, 1H); 7.02 (dd, 1H); 7.36 (dd, 1H).
183 Етилов 8-хидрокси-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка А), из-98хождайки от 2»,3»-дихидроксиацетофенон, се получава съединението в заглавието (83% добив).
ХН N.M.R. (300MHz, CDC13) б ppm:, 1.47 (t, ЗН); 4.52 (q,
2Н); 7.10 (s, 1Н); 7.30 (m, 2H); 7.61 (dd, ΙΗ).
18И Етилов 8-//4-(4-Фенилбутокси)фенил/метилокси/-4-оксо-4НЗ.-бензопиран-2-карбоксилат
Разтвор на калиев карбонат (330 мг, 2.39 ммол) в сух /V, /У-диметилформамид (15 мл) се смесва с етилов 8-хидрокси-4оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат (520 мг, 2.39 ммол)с разбъркване при стайна температура в продължение на 10 минути. След това към реакторната .-смес се:'прибавя ’4-(4-фенилбутокси)бензилов хлорид (595 мг, 2.17 ммол) и се разбърква при температура 60°С в продължение на 18 часа, внимателно се смесва с вода (25 мл), екстрахира се с етилов етер (3x50 мл), концентрира се като разтворителят се изпарява под понижено налягане и се получава остатък,който се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел,елюирайки с петролев етер:хлороформ, в съотношение 7:3, при което се извличат 740 мг от съединението в заглавието (66% добив).
ХН N. M.R. (300 MHz, CDCI3) & ppm: 1.40 (t, 3H) 5 1.80 (m,
4Н); 2.66 (t, 2Н); 3.95 (t, 2H); 4.41 (q, 2H); 5.16 (s,
2Н); 6.89 (d, 2Н); 7.09 (s, 1H); 7.16-7,29 (sc, 7H);
7.40 (d, 2Н); 7.71 (dd, ΙΗ) «
18К 8-//4-(4-Фенилбутокси)фенил/метилокси/-4-оксо-4Н -1-бензопиран-2-карбонова киселина
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Н) изхождайки от етилов 8-//4-(4-фенилбутокси)фенил/метилокси/-4-оксо4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат, се получава съединението в заглавието под формата на слабожълто полутвърдо тяло (78% добив).
-991H N.M.R. (300 MHz, CD30D) 8 ppm: 1.78 (m, 4H); 2.66 (широко t, 2H); 3.95 (широко t, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.87 (d, 2H); 7.10 (s, 1H); 7.14-7.34, (sc, 7H); 7.40 (d, 2H)
7.69 (dd, 1H).
Пример 19: 8-//4-(4-Фенилбутокси)фенил/сулфониламино/-4- оксо4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина
19А А/- (3-Ацетил-2-хидроксифенил) -4-метоксибензолсулфонамид Разтвор на 3>-амино-2»-хидроксиацетофенон хидробромид (1.282 г 5.52 ммол) в пиридин (25 мл) се смесва при 0°С с 4-метоксибензолсулфонилов хлорид (1.18 г, 5.71 ммол), разтворен в минимално количество пиридин и сместа се оставя при стайна температура в продължение на 18 часа.След това се изпарява до сухо,преразт,варя се в дихлорметан, промива се с IM HCI, концентрира се чрез изпаряване на разтворителя под понижено налягане,при което се получават 1.479 г от съединението в заглавието (81% добив). ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) δ ppm; 2.58 (s, ЗН); 3.80 (s, ЗН); 6.85 (d, 2H); 6.86 (t, 1H); 7.11 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.72 (d, 2H); 7.77 (d, 1H); 12.59 (s, 1H).
19Б Етилов 8-(4-метоксифенил)сулфониламино/-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка А) , изхождайки от /у-(3_аиетил-2-хидроксифенил)-4-метоксибензолсулфонамид и диетилов оксалат, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки с петролев етер:хлороформ в съотношение 4:6 (90% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) £ ppm: 1.43 (d, 3H); 3.74 (s,
ЗН); 4.45 (q, 2Н); 6.77 (d, 2H); 6.99 (s, 1H); 7.34 (dd,
1Н); 7.71 (d, 2Н); 7.80 (dd, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.66 (s,lH).
-10019В Етилов 8-/(4-хидроксифенил)сулфониламино)/-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 18 (точка Ю, изхождайки от етилов 8-(4-метоксифенил)сулфониламино/-4-оксо-4Н1-бензопиран-2-карбоксилат, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки с петролев етер хлороформ в съотношение 25:75 (67% добив).
1Н N.M.R. (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1.43 (t, 3H); 4.47 (q,
2Н); 6.80 (d, 2Н); 6.99 (s, 1H); 7.24 (s, 1H); 7.38 (t,
1Н); 7.61 (d, 2Н); 7.85 (d, 1H); 7.96 (d, 1H); 12.51 (s,
1Н).
19Г 8-//4-(4-Фенилбутокси)фенил/сулфониламинр7-4оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина
Разтвор на етилов 8-/(4-хидроксифенил)сулфониламино)/-4оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат (200 мг, 0.26 ммол) в DMF (3 мл) се смесва с 5.3М разтвор на натриев метоксид в метанол (0.194 мл, 1.04 ммол) и сместа се разбърква при температура 50°С в продължение на 2 часа, охлажда се до температура 0°С , добавя се 1-бромо-4-фенилбутан (57 мг, 0.26 ммол),ό; разбъркване при 50°С . в продължение на 2 часа и при стайна температура- в продължение на 18 часа. След това сместа се изпарява до сухо, разделя се на фази в смес от вода и етилов ацетат в съотношение 1:1 , екстрахира се с етилов ацетат (3x25 мл), промива -се с 0.2М HCI, концентрира се като-разтворителят се изпарява,получава се суровина, която се пречиства чрез хроматография през ко лона със силикагел,елюирайки със смеси хлороформ:метанол с нарастваща полярност, като по този начин се получават 70 мг от съединението в заглавието (54% добив).
-1011H N.M.R. (300 MHz, CD3OD-CDC13 смеси ) 6 ppm: 1.76 (m, 4H); 2.65 (tuupoko t, 2H); 3.95 (iuupoko t, 2H); 6.83 (d, 2H); 6.99 (s, IH); 7.14-7.25 (sc, 5H); 7.42 (t, IH); 7.68 (d, 2H); 7.87 (d, IH);, 7.97 (d, IH).
Пример 20: 4-Оксо-8-/СЕ )-2-/4-(4-фенилбутокси)-фенил/-етен-1ил/-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина 20А 2-Хидрокси-3 >-йодоацетофенон
Суспензия на 3»-амино-2*-хидроксиацетофенонов хидробромцц (2.5 г, 10.8 ммол) във вода (10 мл) при 0°С се смесва внимателно с концентрирана сярна киселина (0.70 мл) и натриев нитрит (0.783 г, 11.3 ммол), разтворен във вода (1.5 мл),.след.‘ което сместа се разбърква при 0°С в продължение на 20 минути. Прибавят се концентрирана сярна киселина (0.2 мл) й получената смес се излива в разтвор на калиев йодид (2.2 г) във вода ( .2мл), охладен до 0°С, След няколко минути се добавя меден прах (11 мг) и сместа се разбърква при 75°С в продължение на 2 часа. След изтичане на указаното време сместа се охлажда до стайна температура и се провежда екстракция с хлороформ (3x50 мл).Органичната фаза се промива с 5% разтвор на натриев тиосулфат.и се концентрира като разтворителят се изпарява под понижено налягане. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография през колона , елюирайки с петролев етер:хлороформ в съотношение Q:4, с което се извличат 1.95 г от съединението в заглавието (69% добив).
N.M.R. (300 MHz, CDC13) S' ppm: 2.64 (s, ЗН); '6.69 (t,
IH); 7.71 (d, IH); 7.90 (d, IH); 13.15 (s, 1 H),.
20Б 4-(4-Фенилбутокси)бензалдехид
Като се следва методът, описан в пример 18 (точка А), изхождайки от 4-хидроксибензалдехид и 4-фенил-1-бутанол, се по-102-
лучава съединението в заглавието (63% добив).
1Н N.M.R. (300 MHz, CDC13)S ppm: 1.80 (m, 4Н) 2.66 (t, 2Н);
4.00 (t, 2H); 6.93 (d, 2H); 7.16 (sc, 5Н); 7.78.(d,
2H); 9.83 (s, 1Н).
20В 4-(4-Фенилбутокси)стирол
Разтвор на метилтрифенилфосфониев бромид (4.98 г, 13,9 . ммол) в безводен тетрахидрофуран (130 мл) при 0°С и инертна атмосфера се смесва с 1.6М разтвор на литиев бутил в хексан (8.69 мл) и сместа се разбърква при 0°С в продължение на 2 часа. След това се прибавя разтвор на 4-(4-фенилбутокси)бензалдехид (2.5 г, 9.84 ммол) в тетрахидрофуран (10 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 36 часа,след което внимателно се смесва с вода (20 мл) и се екстрахира с етилов етер (4x50 мл).Органичните екстракти се концентрират като разтворителите се изпаряват под понижено налягане.Полученият продукт се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки с петролев етер:етилов етер в съотношение 95: 5, при което се извличат 4.20 г от заглавието (62% добив). ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1.78 (m, 4Н); 2.67 (tuupoko t, 2H); 3.95 (uiupoko t, 2H); 5.10 (d, 1H); 5.58 (d, 1H); 6.64 (dd, 1H); 6.'82 (d, 2H); 7.17-7.33 (sc,
7H).
20Г 3 >-Z(E)-2-/4-(4-Фенилбутокси)фенил/етен-1-ил/-2»-хидроксиацетофенон
Смес на 4-(4-фенилбутокси)стирол (742 мг, 2.92 ммол), 2»-хидрокси-3»-йодоацетофенон (612 мг, 2.33 ммол), триетиламин (0.408 мл, 3.01 ммол), паладиев(П) ацетат (14 мг, 0.06 ммол) в ацетонитрил (15 мл) се разбърква при 100°С в продължение на 24 часа. След това в сместа.се влива.вода (15 мл), екстрахира
-103се с етилов етер (4x30 мл), концентрира се.като разтворителите се изпаряват под понижено налягане.Полученият остатък се пречиства чрез хроматография през колона, със силикагел, елюирайки с петролев етер:етилов етер, в съотношение 9:1, като се извличат 633 г от съединението в заглавието (70% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) S ppm: 1.79 (m, 4H); 2.62 (s, 3H); 2.68 (широко t, 2H); 3.95 (широко t, 2H); 6.85 (d,
2H); 6.86 (t, 1H); 7.08-7.36 (sc, 7H); 7.45 (d, 2H); 7.59 (dd, 1H); 7.73 (dd, 1H); 12.51 (s, 1H).
20Д Етилов 4-оксо-8-/(Е)-2-/4-(4-фенилбутокси)фенил/ етен-1ил/-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка А), изхождайки от 3»-/(Е)-2-/4-(4-фенилбутокси)фенил/ етен-1-ил/-2’хидроксиацетофенон и диетилов оксалат, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки с петролев етер:хлороформ в съотношение 6:4 (66% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) & ppm: 1.41 (t, ЗН); 1.80 (m,
4Н) 5 2.67 (широко t , 2H); 3.95 (Широко t, 2Н); 4. 39 (q, 2H)
6.85 (d, 2Н); 7.03 (s, 1Н); 7.17-7.32 (sc, 8H); 7.44 (d,
2Н); 7.77 (d, 1Н); 7.93 (dd, 1Н).
20Е 4-0КСО-8-/(Е)-2-/4-(4-фенилбутокси)фенил/етен-1-ил/-4Н-1бензопиран-2-карбонова киселина
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Н),изхождайки от етилов 4-оксо-8-/(Е)-2-/4-(4-фенилбутокси)фенил/етен-1-ил/-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат, се получава съединението в заглавието под формата на жълто твърдо тяло с точка на топене 159-161°С (78% добив).
-104N.M.R. (300 MHz, DMSO) δ ppm: 1.74 (широко m, 4H);
2.65 (широко t, 2H); 4,03 (широко t,2H); 6.94 (s, 1H); 6.99 (d, 2H); 7.17-7.32 (sc, 5H); 7.40 (d, 1H); 7.52 (t, 1H);
7.54 (d, 2H); 7.67 (d, 1H); 7.9,2 (dd, 1H); 8.13 (dd, 1H). Пример 21: 8-/(E)-2-/4-(4-(-Фенилбутокси)фенил/етен-1-ил/-4OKCO-2-(5-1Н-тетразолил/-4Н-1-бензопиран 21A 8-/(E)-2-/4-(4-Фенилбутокси)фенил/етен-1-ил/-4-оксо-4Н-
1-бензопиран-2-карбоксамид
Като се следва методът, описан в пример 12 (точка А),· чре.з аминолиза на етилов 8-/(Е)-2-/4-(4-фенилбутокси)фенил/ етен-1-ил/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат, се получава съединението в заглавието под формата на жълто твърдо тяло (83% дотбив).
N.M.R. (300 MHz, DMSO) δ ppm: 1.73 (широко m, 4H); 2.65 (широко t, 2Н); 4.03 (широко t, 2Н); 6.91 (s, 1Н); 6.99 (d,
2Н); 7.17-7.32 (sc, 5Н); 7.49 (d, 1Н); 7.51 (t, 1H); 7.70 (d, 2H); 7.72 (d, 1H); 7.93 (d, 1H) 8.21 (d, 1H); 8.28 (широко s, 1H); 8.53 (широко s, 1H).
21Б 8-/(E)-2-/4-(4-Фенилбутокси)фенил/етен-1-ил/-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбонитрил
Като се следва методът, описан в пример 2 (точка Г), чрез реакцията на 8-/(Е)-2-/4-(4-фенилбутокси)фенил/етен-1-ил/г4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксамид с фосфорен оксихлорид в PMF в продължение на 0.5 часа при температура 0°С, се получава съединението в заглавието (97% добив).
^Н N.M.R. (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1.80 9( широко m, 4Н);
2.67 (широко t, 2Н); 3.93 (широко t, 2Н); 6.70 (s, 1H);
6.85 (d, 2Н); 7.08-7.30 (sc, 7Н); 7.38 (t, 1H); 7.43 (d,
2Н); 7.91 (d, 1Н); 7.98 (d, 1H).
-10521В 8-/(Е)-2-/4-(4-Фенилбутокси)фенил/етен-1-ил/г2^4-оксо-(51Н-тетразолил/-4Н-1-бензопиран
Като се следва методът, описан в пример 7 (точка В), изхождайки от 8-/(Е)-2-/4-(4-фенилбутокси)фенил/ етен-1-ил/-4оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонитрил, се получава съединението в заглавието под формата на жълто твърдо тяло с точка на топене
191.4-192.1°С, което се пречиства чрез изваряване в метанол (95% добив).
N.M.R. (300 MHz, DMSO) 6 ppm: 1.74 ( широко m, 4H); 2.66 (широко t, 2Н); 4.03 (широко t, 2Н); 7.01 (d, 2Н); 7.12 (s,
1Н); 7.18-7.32 (sc, 5H); 7.53 (t, 1H); 7.61 (s, 2H); 7.65 (d, 2H); 7.95 (dd, 1H); 8.19 (dd, 1H).
Пример 22: 8-/(Е)-2-/4-/4-(4-Флуорофенил)-бутокси/Фенил/етен1-ил/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина
22А 4-(4-Флуорофенил)-1-бутанол
Суспензия на алуминиев трихлорид (10.2 г, 76.5 ммол) в дихлорметан (250 мл) се смесва при температура 0°С с боран-трибутиламинов комплекс (13.2 г, 153 ммол) и сместа се разбърква при същата температура в продължение на 15 минути. След това към нея се прибавя 3-(4-флуоробензоил)пропионова киселина (5г;
25.5 ммол) при разбъркване при стайна температура в продължение на 20 часа, след което бавно се добавя 0.2М HCI (75 мл) и се екстрахира с етилов ацетат (3x100 мл). Събраните органични фази се измиват с 0.2М HCI и с наситен разтвор на натриев хлорид, концентрират се като се отделят разтворителите под:понижено налягане.Полученият остатък се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки с хексан:етилов ацетат в съотношение 8:2, при което се извличат 2.70 г от съединението в заглавието под формата на безцветно масло (63% добив).
-106- XH N.M.R. (300 MHz, CDCI3) 6 ppm: 1.59 (m, 4H); 2.58 (t, 2H); 3.60 (t, 2H) 6.90-7.12 (m, 5H).
22Б 4-/4-(4-Флуорофенил)бутокси/бензалдехид
Като се следва методът, описан в пример 18 (точка А), изхождайки от 4-хидроксибензалдехид и 4-(4-флуорофенил)-1-бутанол, се получава съединението в заглавието (43% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1.80 (m, 4Н); 2.65 (t,
2Н); 4.03 (t, 2Н); 6.95 (m, ЗН); 7.12 (m, 2Н); 7.81 (d, 2Н);
9.85 (s, 1Н).
22B 4-/4-(4-Флуорофенил)бутокси)стирол
Като се следва методът, описан в пример 20 (точка В), изхождайки от 4-/4-(4-флуорофенил)бутокси/ бензалдехид, се получава съединението в заглавието, което се пречиства хроматографски през колона със силикагел, елюирайки с петролев етер:етилов етер в съотношение 98:2 (58% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1.75 (m, 4Н); 2.56 (t,
2Н); 3.87 (t, 2Н); 5.06 (dd, 1Н); 5.56 (dd, 1Н); 6.60 (m, 1Н); 6.79 (m, 2H); 6.91 ( m,2H); 7.05 (m, 2H); 7.26 (m, 2H).
22Г 3 >-/(E)-2-/4-/4-(4-Флуорофенил)бутокси/фенил/етен-1-ил/2»-хидроксиацетофенон
Като се следва, методът, описан в пример 20 (точка Г), изхождайки от 4-/4-(4-флуорофенил)бутокси/стирол и 2»-хидрокси-3’-йодоацетофенон, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки с петролев етер:етилов етер в съотношение 95:5 (70% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1.78 (m, 4Н); 2.63 (t,
2Н); 3.95 (t, 2Н); 6.84-6.99 (sc, 5Н); 7.14 (m, ЗН); 7.34
-107(d, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.62 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 12.55 (s, 1H).
22Д Етилов 8-/(Е)-2-/4-/4-(4-флуорофенил)бутокси/фенил/ етен1-ил/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка А ), изхождайки от 3»-/(Е)-2-/4-/4-(4-флуорофенил)бутокси/фенил/етен-1-ил/-2’-хидрокси-ацетофонон и щиетилов. оксалат, се получава -съединение то в заглавието,. което се.пречиства чрез хроматография през колона със силикагел,елюирайки с петролев етер: хлороформ в съотношение 8:2 (65% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) δ ppm: 1.42 (t, ЗН); 1.79 (m, 4H); 2.65 ( широко t, 2H); 3.97 (широко t, 2H); 4.42 (q, 2H); 6.87 (d, 2H); 6.95 (t, 2H); 7.05 (s, 1H); 7.13 (t,
2H); 7.28 (d, 1H); 7.33 ( широко s, 2H); 7.46 (d, 2H); 7.81 (d, 1H); 7.97 (d, 1H).
22E 8-/(E)-2-/4-/4-(4-Флуорофенил)бутокси/фенил/-етен-1-ил/4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Н) , изхождайки от етилов 8-/(Е)-2-/4-/4-(4-флуорофенил) бутокси/фенил/етен-1-ил/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат, се по.лучава съединението в заглавието под формата на жълто твърдо тяло с точка на топене 161-162°С, което се пречиства чрез кристализация в метанол (71% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, DMSO) 6 ppm: 1.73 (tn, 4Н); 2.65 (широко t, 2Н); 4.04 (широко t, 2Н); 6.96 (s, 1Н); 7.01 (d, 2H); 7.11 (t, 2H); 7.27 (t, 2H); 7.43 (d, 1H); 7.53 (m,3H>;
7.68 (d, 1H); 7.94 (d, 1H); 8.15 (d, 1H).
Пример 23: 8-/(E)-2-/4-/4-(4- Флуорофенил)бутокси/фенил/етен1-ил/-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4H-1-бензопиран
-10823А 8-/(Е)-2-/4-/4-(4-Флуорофенил)бутокси/фенил/етен-1-ил/-4оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксамид
Като се следва,методът описан· в· пример 12 (точка А),чрез аминолиза на етилов 8-/(Е)-2-/4-/4-(4-флуорофенил)бутокси/фенил/етен-1-ил/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат, се получава съединението в заглавието под формата на жълто твърдо тяло (93% добив).
N.M.R. (300 MHz, DMSO) S ppm: 1.75 ( широко m, 4H);
2.67 (широко t, 2Н); 4.06 (широко t, 2Н); 6.93 (s, 1Н);
7.01 (d, 2H); 7.13 (t, 2H); 7.29 (t, 2H); 7.50 (d, ΙΗ);
7.56 (t, 1H); 7.71 (d, 2H); 7.76 (d, 1H); 7.98 (dd, 1H);
8.25 (dd, 1H); 8.28 ( широко s, 1H); 8.55 ( широко s, 1H).
23Б 8-/(E)-2-/4-/4-(4-Флуорофенил)бутокси/фенил/етен-1-ил/-4OKCO -4Н-1-бензопиран-2-карбонитрил
Като се следва методът, описан в пример 2(точка Г), при реакцията на 8-/(Е )-2-/4-/4-(4-флуорофенил)бутокси/фенил/етен1-ил/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксамид с фосфорен оксихлорид в DMF в продължение на 0.5 часа при температура 0°С, се получава съединението в заглавието (95% добив).
^Н N.M.R. (300 MHz, CDCI3) 8 ppni: 1.82 ( широко m, 4Н);
2.68 ( широко t, 2Н); 4.01 ( широко t, 2Н); 6.81 (s, 1Н);
6.90 - 7.52 (sc, 11Н); 8.02 (t, 2Н).
23В 8-/ (Е )-2--/4-/4- (4-ФлуороФенил) бутокси/фенил/-етен-1-ил/4-ОКСО-2-(5-1Н-тетразолил/-4Н-1-бензопиран
Като се следва методът, описан в пример 7 (точка В), изхождайки от 8-/(Е)-2-/4-/4-(4-флуорофенил)бутокси/фенил/етен-1-ил/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонитрил, се получава съединението в заглавието под формата'на жълто твърдо тяло с точка на топене 173.6-174.7°С, което се пречиства чрез криста-109лизация в метанол (83% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, DMSO) 5 ppm: 1.74 (широко m, 4H);
2.66 (широко t, 2Н); 4.04 ( luupoko t, 2H); 7.01 (d, 2H);
7.13 (m, ЗН); 7.27 (m, 2H); 7.53 (t, 1H); 7.61 (s, 2H);
7.65 (d, 2H); 7.95 (dd, 1H) 8.19 (dd, 1H).
Пример 24:__8-/(Е)-2-/4-(4-ФенилбУТОкси)-2-ФлуороФенил/етен1-ил/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова. .киселина
24А _2--Фдуоро-4-хидроксибензоена киселина
Като се следва методът, описан в пример 5 (точка Е), изхождайки от 2-флуоро-2-хидроксибензонитрил, се получава съединението в заглавието (количествен добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CD3OD) 6 ppm: 6.61 (dd,lH); 6.&9 (dd, 1H); 7.87 (t .., 1H); 12.51 (s, 1H), . .
24Б Метилов 2-флуоро-4-хидроксибензоат
Като се следва методът, описан в пример 5 (точка В) изхождайки от 2-флуоро-4-хидроксибензоена киселина се получава ; съединението в заглавието (86% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CD3OD) ppm; 3.83 (s, ЗН); 6.55 (dd,
1H); 6.65 (dd, 1H); 7.80 (t, 1H); 12.35 (s, 1H).
24B Метилов 4-(4-фенилбутокси)-2-флуоробензоат
Като се следва методът,описан в пример 18 (точка А ), изхождайки от метилов 2-флуоро-4-хидроксибензоат и 4-фенил-1бутанол, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки с хексан:етилов ацетат в съотношение 95:5 (97% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) δ ppm: 1.80 9(m, 4H); 2.67 (t,
2H); 3.87 (s, ЗН); 3.96 (t, 2H); 6.58 (dd, 1H); 6.67 (dd,
1H); 7.17-7.29 (m, 5H); 7.87 (t, 1H).
24Г 4-(4-Фенилбутокси)-2-флуоробензилов алкохол
-110Като се следва методът, описан в пример 1 (точка В), изхождайки от метилов 4-(4-фенилбутокси)-2-флуоробензоат, се получава съединението в заглавието (количествен добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CD3OD) 8 ppm: 1.69 (m, 4Н); 2.57 (t, 2Н);
3.81 (t, 2Н); 4.59 (s, 2Н); 6.57 (dd, 1Н); 6.64 (dd, 1Н); 7.09-7.24 (m, 5H); 7.28 (t, 1H) .
24Д 4-(4-Фенилбутокси)-2-флуоробензалдехид
Разтвор на 4-(4-фенилбутокси)-2-флуоробензилов алкохол (1.38 г, 5.03 ммол) в дихлорметан (50 мл) се смесва с пиридинов хлорохромат (1.63 г, 7.54 ммол),при разбъркване при стайна температура в продължение на 1 час. След това реактивната смес ч се филтрува през целит,измивайки с дихлорметан. След концентриране и отделяне на разтворителя, полученият продукт се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки с дихлорметан, при което се извличат 1.02 г от съединението в заглавието (74% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDCI3) 6 ppm: 1.83 (m, 4Н); 2.69 (t,2H);
4.01 (t, 2H); 6.57 (dd, 1H); 6.73 (dd, 1H); 7.17-7.31 (m,
5H); 7.79 (t, 1H); 10.18 (s, 1H).
24E 4-(4-Фенилбутокси)-2-флуоростирол
Като се следва методът, описан в пример 20 (точка В), изхождайки от 4-(4-фенилбутокси)-2-флуоробензалдехид и трифенилфосфониева сол, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел,елюирайки с хексан:етилов ацетат в съотношене 1:1 (65% добив). гн N.M.R. (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1.78 (m, 4Н); 2.66 (t,
2Н); 3.90 (t, 2Н); 5.21 (dd, 1Н); 5.65 (dd, 1H); 6.55 (dd,
1Н); 6.62 (dd, 1H); 6.78 (dd, 1H); 7.17-7.31 (m, 5H); 7.35 (t, 1H).
-11124Ж 3»-/(E)-2-/4-(4-Фенилбутокси)-2-флуорофенил/етен-1-ил/2»-хидроксиацетофенон
Като се следва методът, описан-в пример 20 (точка Г), изхождайки от 4-(4-фенилбутокси)-2-флуоростирол и 2’-хидрокси· 3»-йодоацетофенон, се получава съединението в заглавието,което се пречиства чрез флаш хроматография през колона, елюирайки с петролев етер:етилов ацетат в съотношение 95:5 (67% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz,
ЗН); 2.66 (t, 2Н);
CDClg) 5 ppm; 1.78 (m, 4H); 2.59 (s,
3.91 (t, 2H); 6.56 (dd, 1H); 6.64 (dd,
1H); 6.86 (t, 1H); 7.17-7.30 (m, 6H); 7.40 (d, 1H); 7.53 (t, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.74 (dd, 1H); 12.88(s, 1H).
243 Етилов 8-/(Е)-2-/4-(4-фенилбутокси)-2-флуорофенил/ етен1-ил/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка А), изхождайки от 3»-/(Е)-2-/4-(4-фенилбутокси)-2-флуорофенил/ етен-1-ил/-2»-хидрокси-ацетофенон и диетилов оксалат, се получава съединението в заглавието (количествен добив).
ХН N.M.R. .(300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1.4Q (t, ЗН); 1.79 (m,
4H); 2.6'6 (t, 2H); 4.40 (Q q, 2H); 3.91 (t, 2H); 6.57 (dd,
1H); 6.64 (dd, 1H); 7.02 (s,- 1H); 7.17-7.32 (m, 6H); 7.37 (d, 2H); 7.46 (t, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.95 (d, 1H).
24И 8-/(E)-2-/4-(4-Фенилбутокси)-2-флуорофенил/етен-1-ил/-4оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова.киселина
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Н), изхождайки от етилов 8-/(Е)-2-/4-(4-фенилбутокси)-2-флуорофенил/етен-1-ил/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат, се получава съединението в заглавието под формата на жълто твърдо тяло с температура на топене 73.4-73.5°С, което се пречиства
-112чрез кристализация в метанол (52% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDCI3/CD3OD смеси) 6 ppm: 1.81 (широ-ko m, 4Н); 2.69 ( Широко t, 2Н); 3.95 ( широко t, 2Н);
6.60 (d, 1Н); 6.69 (d, 1Н); . 7.17-7.32 (т, 6Н); 7.41 (t, 1Н); 7.52 (s, 2Н); 7.58 (t, 1Н)·, 7.94 (d, 1Н);
8.06 (d, 1Н).
Пример 25; 8-/(Е)-2-/2-(4»-Флуоробензилоксиметил)-2,З-дихидробензофуран-5-ил/етен-1-ил/-4-оксо-4Н-1-бензопиран- 2-карбонова киселина
25А 2-(4 *-Флуоробензилоксиметил)-5-хидроксиметил-2,3-дихидробензофуран
Като се следва методът, описан в пример 18 (точка В), изхождайки от етилов 2-(4»-флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-2-карбоксилат (7.00 г, 23.2 ммол), LIAIH4 (3.51г
92.6 ммол) и сух етилов етер (300 мл), се получава съединението в заглавието (83% добив).
. ХН N.M.R. (300 MHz, CDCI3) S' ppm: 2.90 (dd, ΙΗ); 3.08 (широко s, ΙΗ); 3.14 (dd, 1H) 3.55 (dd, 1H>; 3.61 (dd, 1H);
4.44 (s, 2H); 4.50 (dd, 2H); 4.90 (m, 1H); 6.70 (d, 1H);* 6.98 (m, 3H); 7.08 (s, 1H);- 7.26 (m, 2H) .
25Б 2- (4 ’ -Флуоробензилоксиметил) -5-формил-2,3-дихидробензоФУРан
Като се следва методът, описан в пример 24 (точка Д), изхождайки от 2-(4»-флуоробензилоксиметил)-5-хидроксиметил-2,
3- дихидробензофуран, се получава съединението в заглавието (72% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 3.06 (dd, 1H); 3.30 (dd, 1H); 4.56 (d, 2H); 4.44 (s, 2H); 5.09 (m, 1H); 6.89
-113(d, 1H); 7.01 (t, 2H); 7.27 (m, 2H); 7.67 (d, 1H); 7.71 (s, 1H); 9.82 (s, 1H).
25B 2- (4»-Флуоробензилоксиметил) -5-винил-2.3-дихидробензофуран
Като се следва методът, описан в пример 20 (точка В), изхождайки от 2-(4»-флуоробензилоксиметил )-5-формил-2,3-дихид* робензофуран, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, елюирайки с петролев етер:етилов ацетат в съотношение 95:5 (58% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDCI3) δ ppm: 2.98 (dd, 1H); 3.21 (dd, 1H); 4.58 (dd, 1H); 4.66 (dd, 1H); 4.52 (d, 1H); 4.56 (d, 1H); 4.95 (m, 1H); 5.06 (d, 1H); 5.55 (d, 1H); 6.62 (dd, 1H); 6.73 (d, 1H); 7.00 (t, 2H); 7.12 (dd, 1H); 7.23-
7.29 (m, 3H).
25Г 3’-/(E)-2-/2-(4 >-Флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил/етен-1-ил/-2,-хидроксиацетофенон
Като се следва методът, описан в пример 20 (точка Г), изхождайки от 2-(4’-флуоробензилоксиметил )-5-винил-2,3-дихидробензофуран и 2»-хидрокси-3»-йодоацетофенон, се получава съединението в заглавието, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел,.елюирайки с петролев етер етилов ацетат в съотношение 85:15 (63% добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDCl^) 8 ppm: 2.58 (s, ЗН); 2.96 (dd, 1H); 3.22 (dd, 1H); 3.63 (m, 2H); 4.50 (d, 1H); 4.56 (d, 1H); 4,96 (m, 1H); 6.76 (d, 1H); 6.85 (t, 1H); 6.99 (t, 2H); 7.08 (d, 1H); 7.22-7.32 (m, 4H); 7.37 (s, 1H);
7.57 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 12.88 (s, 1H).
-11425Д Етилов 8-/(Е)-2-/2-(4,-Флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил/етен-1-ил/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка А), изхождайки от 3»-/(Е)-2-/2-(4»-флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил/етен-1-ил/-2»-хидроксиацетофенон и диетилов оксалат, се получава съединението в заглавието (количествен добив).
ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1.43 (t, ЗН); 3.01 (dd, 1H); 3.26 (dd, 1H); 3.66 (ф, 2H); 4.42 (q, 2H); 4.53 (d,lH)
4.58 (d, 1H); 6.78 (d, 1H); 7.01 (m, 3H); 7.27-7.38 (m, 7H);
7.81 (dd, 1H); 7.96 (d, 1H).
25E 8-/(E)-2-/2-(4 >-флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил/етен-1-ил/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова 'киселина
Като се следва методът, описан в пример 1 (точка Н), изхождайки от етилов 8-/(Е)-2-/2-(4»-флуоробензилоксиметил)-
2,3-дихидробензофуран-5-ил/етен-1-ил/-4-оксо-4Н-1-бензопиран2-карбоксилат, се получава съединението в заглавието под формата на жълто твърдо тяло с точка на топене 203.6-205.4°С, което се пречиства чрез изваряване с етилов етер (53% добив). гн N.M.R. (300 MHz, CDCI3/CD3OD смеси ) 6 ppm: 3.03 (dd,lH); 3.31 (dd, 1H); 3.69 (m, 2H); -4.55 (d, 1H); 4.60 (d, 1H);
5.02 (m, 1H); 6.79 (d, 1H); 7.03 (t, 2H); 7.14 (s, 1H); 7.32 (m, 3H); 7.38-7.45 (m, 4H); 7.92 (dd, 1H); 8.01 (dd, 1H).
Пример 26: 8-/(Е)-2-/2-.С4>-Флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил/етен-1-ил/-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил/4Н-1-бензопиран
-11526А 8-/(Е)-2-/2-(4 ’„-гФлуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил/етилен-1-ил/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксамид
Като се следва методът,описан в. пример 12 (точка А), чрез амйнализа на етилов 8-/(Е)-2-/2-(4’-флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил/етилен-1-ил/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат, се получава съединението в заглавието под формата на жълто твърдо тяло (83% добив).
JH N.M.R.(300 MHz, DMSO) 5 ppm: 3.02 (dd, 1H); 3.31 (dd
1H); 3.67 (m, 2H); 4.55 (s, 2H); 5.04 (m, 1H); 6.81 (d, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.17 (t, 2H); 7.35-7.53 (m, ;5H); 7.65-7.72 (m, 2H); 7.94 (d, 1H); 8.17 (d, 1H);
8.28 (широко s, 1H); 8.53 (широко s, 1H).
26Б 8-/(E)-2-/2-(4· -Флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензо- :. фуран-5-ил/етилен-1-ил/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонитрил
Като се следва методът, описан в пример 2 (точка Г), чрез реакцията на 8-/(Е)-2-/2-(4’-флуоробензилоксиметил)-2,3дихидробензофуран-5-ил/етилен-1-ил/-4-оксо-4Нт1-бензопиран-2карбоксамид с фосфорен оксихлорид в DMF в продължение на 0.5 часа при 0°С, се получава съединението в заглавието (76% добив). ' - »7-ХН N.M.R. (300 MHz, CDC13) & ppm: 3.06 (dd, 1Н ); 3.32 (dd, 1H); 3.67 (m, 2H); 4.55 (d, 1H).; 4.61 (d, 1H); 5.03 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); .6.82 (d, 1H); 7.03 (t, 2H); 7.16 (d, 1H);. 7.26-7.33 (m, 4H); 7.42-7.45 (m, 2H); 7.98 (d,lH) 8.02 (d, 1H).
26B 8-/(E)-2-/2-(4»-Флуоробензилоксимет ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил/етилен-1-ил/-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил/-4Н-1-бензопиран
Като се следва методът, описан в пример 7 (точка В),
-116изхождайки от 8-/(Е)-2-/2-(4»-флуоробензилоксиметил)-2,3-ди.хидробензо*уран-5-ил/етилен-1-ил/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонитрил, се получава съединението в заглавието под формата на жълто твърдо тяло с точка на топене 137.5-140.8°С, което се подлага на кристализация от смеси пентан:хлороформ и се прекристализира в бензол (42% добив).
1Н N.M.R. (300 MHz, DMSO) S ppm: 3.05 (dd, 1H); 3.33(dd,
1H); 3.67 (m, 2H); 4.55 (s, 2H); 5.04 (m, 1H); 6.84(d,
1H); 7.11 (s, 1H); 7.18 (t, 2H); 7.35-7.40 (m, 2H)·7.45 (d, 1H); 7.52 (t, 1H); 7.54-7.61 (m, 3H); 7.94 (d, 1H); 8.17 (d, 1H).
ТЕСТОВЕ ЗА БИОЛОГИЧНА АКТИВНОСТ
Антагонистичната активност спрямо ЪТД4 на съединенията от настоящето изобретение се определя посредством тест за ичхибиране на /3Н/ - БТД4 рецептора, присъединяваш се към белодробни мембрани на морски свинчета.
ТЕСТ ЗА УСТАНОВЯВАНЕ ИНХИБИРАНЕТО НА ПРИСЪЕДИНИМОСТТА НА /Н/-ВТД4 РЕЦЕПТОР КЪМ БЕЛОДРОБНИ
МЕМБРАНИ НА МОРСКИ СВИНЧЕТА ' ' Белодробни мембрани на морски свинчета, съдържащи ЪТД4 рецептори, се пречистват като се следва методът, описан от Mong and col. (Mong et al., Prostaglandins, 1984, 28, 805 ).
Така пречистените мембрани (150 мг/мл) се поставят в инкубаторна смес, съдържаща 10 мМ PIPES буфер (пиперазин-/У,Л/’-би(2етансулфонова киселина) (pH 7.4), 10 мМ CaCIg, 10 мМ M^CIg, 2 мМ цистеин, 2 мМ глицин, 0.5 ПМ /^Н/-ЪТД4 (4700-6400СВ^7ммсл) и различни концентрации от тествания продукт с краен обем 310 мл. Реактивната смес се инкубира в продължение на 30 минути
-117при температура 25°С.
Радиолиганцът, закрепен към мембраните,се отделя от свободния радиолиганд чрез разреждане с 4 мл промиващ буфер ( 10 мл Tris - НСТ (pH 7.4) и 100 м.М /VaCI) при температура 0°С И филтруване ' С Whatman GF/В филтри,посредством Brandel Cell Harvester, филтрите се промиват 4 пъти о промиваш буфер в общ обем 16 мл при температура СаС' .Радиоактивността върху филтрите се измерва чрез течностна сцинтилация.
Специфичната присъединимост се определя като разлика между обшата присъединимост на /^Н/-ЬТД4 и неспецифичната присъединимост, установена в присъствието на 1мкМ ИДд. Данните, получени от компетентните тестове.се анализират чрез компютърна програма, която определя инхибиторната константа на всяко съединение (К ) посредством уравнението на Cheng-Prusoff (Cheng et al., Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3094 ).
Ki = IC50 /(1+ [L] / Kd) , в което IC50 е концентрацията на съединението, която .измества ‘50% от свъпза□ ният радиолиганд, /Ь/ е концентрацията на свободния / Н/- 1.ТД4 в тестваната проба и К1 е дисоциационната константа на 1ТД4, получена независимо чрез Scatchard анализ.
Подбраните съединения с обща формула I показват в описания тест за инхибиране на рецепторната присъединимост константи между 1000 и 0. М. Стойностите за активност на някои от представените съединения са показани в таблица 1.

Claims (19)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ където:
    - А е кислороден или серен атом или метиленова група;
    - В може да бъде:
    а) кондензиран с бензол хетероцикъл където:
    - U е кислороден или серен атом или Л/₽ група, където R5 е водород или (Cj-C4)-алкил, R° групата е по избор заместена от заместител, включващ А, когато описаният заместител е свързан на 1- позиция в кондензираният с бензол хетероцикъл;
    - 7 и Y означават два въглеродни атома , съединени с единична или двойна връзка;
    -Те единична връзка, метиленова група или карбонилна група;
    и където:
    -120-заместителят, съдържащ А е свързан на някоя от допустимите позиции 1-, 2-, 3- или 4- в кондензираният с бензол хетероцикъл ;
    -заместителят, съдържащ С, е свързан на 6- или 7- позиция в кондензирания с бензол хетероцикъл;
    където заместителят, съдържащ С,е свързан с фенилната група на
    3-, 4-, или 5- позиция;
    -Се двувалентен радикал, който представлява:
    а) когато В е кондензиран с бензол хетероцикъл, -CO/yR? -C0WR7-,-50pA/R7,-CHg0-,-CH=CH- група, където R7 е водород или метил;
    б) когато В е фенилна група, -SOgA/R~-, -CHgO-, -СН=СН- група, където R' е водород или.метил;
    -De 5-тетразолил или -COOR^ група, където R^ е водород, (С^-С^)-алкидна или фенилалкилна група с по-малко от 10 въглеродни атома;
    - r1, r3, R^ и са независимо водород, халоген, (Ср
    С^)-алкил, -ОСН^ или -0Н;
    - m и η са цели числа от 0 до 4;
    съшо и солватите и фармацевтично приемливите соли от тях, както и всички възможни стереоизомери или смеси от тях.
  2. 2. Съединенията съгласно претнция 1, в които R^ и R^ са
    Q водород, флуоо или хлор и D е 5- тетразолил или COOR- група
    -121р където R е водород, метил, етил или бензил.
  3. 3. Съединение съгласно . някоя 'от претенции 1 или 2, където В е кондензиран с бензол хетероцикъл, и С е -CO/VR?- или -СН=СН- .
  4. 4. Съединение съгласно претенция 3, където R , е водород или
  5. 5 5 метил и U е Λ/R група, където Re е водород или метил или може да бъде заместен със заместител, съдържащ А.
    5. Съединение съгласно претенция 3, където R° е водород, е
    Н, F,. хлор,метил или метоксид и U е кислород.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 3, където заместителят, съдържащ С, е свързан на 6- позиция в централния кондензиран с бензол хетероцикъл.
  7. 7. Съединение съгласно претенции 4 и 6, където Т е единична връзка или карбонилна група, У-Z е -СН=СН- група и заместителят, съдържащ А , е свързан на 1- или 2- позиция в централния кондензиран с бензол хетероцикъл.
  8. 8. Съединение съгласно претенции 5 и 6, където заместителят,съпържащ А , е свързан на 2- позиция на централния кондензиран с бензол хетероцикъл.
  9. 9. Съединение съгласно някоя от претенции от 3 до 8, където т и η са пели числа от 1 до 2.
  10. 10. Съединение съгласно някоя от претенции от 1 или 2, където Е е заместен фенил
    -122- и С е -СН=СН-, -СН2О- или -SOgA/R7-, където R7 е водород или метил.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 10, където заместителите съдържащи А и С ? са свързани с фенилната група на съответна пара позиция.
  12. 12. Съединение съгласно претенции 10 и 11, където R® е водород,'флуор, хлор метил или метоксид, η е 0, А е кислород или сяра и m е от 3 до 5.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 1, избрано от следните:
    8-/2-( бензилоксиметил )хроман-о-карбоЕсамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбснова киселина;
    /V-/4-okco-2-( 1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ил/-2-бензилокси· метил) хроман-б-карбоксауид;
    8-/2-(3-фенилпропил)хроман б карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран -2-карбонова. киселина;
    /У-/4-оксо-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ил/-2-(3-фенил пропил) хроман-бт-карбокоамиц;
    8-/2-(бензилоксиметил)бензофуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбонова киселина;
    8- (2-бензилоксиметил-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамидо) -4оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
    АГ-/4-оксо-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ВЛ/-2-бензилоксиметил-2,3-дихидробензсфуран-5-карбоксамид;
    -1238-/2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-4оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
    Л/-/4-ОКСО-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ил/-2-(З-фенилпропил)-2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамид;
    8-(2-бензилтиометил-2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамидо)-4оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
    8-/2-(4»-флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
    /V-/4-okco-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ил/-2-(4>флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамид;
    8-/7-хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
    8-/2-(3-фенилпропил)-2,3-дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-6флуоро-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
    8-/хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,З-дихидробензофуран-5-карбокс- амидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
    8-/6-хлоро-2-(3-фенилпропил)-2,З-дихидробензофуран-5-карбоксамидо/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
    /V-/4-OKCO-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ил/-1-(4фенилбутил)-3-метилиндол-5-карбоксамид;
    8-//4-(4-фенилбутокси)фенил/метилокси/-4-окоо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
    8-//4-(4-фе_нилбутокси) фенил/сулфониламино/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
    8-/(Е)-2-/4-(4-фенилбутокси)фенил/етилен-1-ил/-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбонова киселина;
    8-/(Е)-2-/4-(4-фенилбутокси)фенил/етилен-1-ил/-4-оксо-2-(51Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
    8-/ (Е)-2-/4-/4-(4-флуорофенил)бутокси/фенил/етилен-1-ил/-4-124оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
    8/(Е)-2-/4-/4-(4-флуорофенил)бутокси/фенил/етилен-1-ил/-4оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
    8-/(Е)-2-/4-(4-фенилбутокси)-2-флуорофенил/етилен-1-ил/-4оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
    8-/ (Е) -2-/2Ц 4 ’ -флуоробензилоксиметил) -2,3-дихидробензофуран5-ил/етилен-1-ил/-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонова киселина;
    8-/(Е)-2-/2-(4’-флуоробензилоксиметил)-2,3-дихидробензофуран5-ил/етилен-1-ил/-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
    8-/(Е)-2-/4-/4-(4-хлорофенил)бутокси/фенил/етилен-1-ил/-4оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
    8-/(Е)-2-/4-/4-(4-метилфенил)бутокси/фенил/етилен-1-ил/-4оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
    8-/(Е)-2-/4-/4-(4-метоксифенил)бутокси/фенил/етилен-1-ил/-4оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
    8-/(Е)-2-/4-/4-/4-(изо-пропил)фенил/бутокси/фенил/-етилен-1ил/-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
    8-/(Е )-2-/4-/4-/4-(три-бутил)фенил/бутокси/фенил/-етилен-1ил/-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
    8-/(Е)-2-/4-/4-(4-хлорофенил)пропилокси/фенил/етилен-1-ил/-
    4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
    8-/(Е)-2-/4-/4-(4-флуорофенил)пропилокси/фенил/етилен-1-ил/-
    4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
    8-/(Е)-2-/4-/4-(4-метилфенил)пропилокси/фенил/етилен-1-ил/4-ОКСО-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
    8-/(Е )-2-/4-/4-(4-метоксифенил)пропилокси/фенил/етилен-1-ил/4-ОКСО-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
    8-/(Е)-2-/4-/4-/4-(изо-пропил)фенил/пропилокси/фенил/ етилен1-ил/-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
    -1258-/(Е)-2-/4-/4-/4-(три-бутил)фенил/пропилоксй/фенил/ етилен1-ил/-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран.
  14. 14. Метод за получаването на съединенията с обща формула I, от патентна претенция 1 и фармацевтично приемливите соли от тях, характеризиращ се с:
    а) когато в обща формула I е -COOR^, съединение с обща формула II, · където R1, . R^,
    А, В, С, м и η имат гореуказаните зна чения, реагира с техническото съединение III,
    III
    където твието е остатъкът R^c изключение на водород, на основа до получаване на съединение IV, в присъс- R1’< 7— (СНг)т—A—(CHj)n —В—С—/ =γ2 /) <___// 'COOR9 НО 0 0
    което се подлага на киселинна обработка до получаване на съ единение V,
    -126-
    Q което съвпада с I, къдетоD е COOR , или , когато 3 е СООН във формула I, се превръща в I при разцепване на групата R9 чрез алкална хидролиза;
    б) когато в обща формула I Д е 5-тетразолилна група,съединение с формула VI,
    1 2 където R , R , А, В, 0, гп и η имат гореуказаните значения, реагира с натриев азил до получаването на съединение V VII,
    -127което съвпада с I, където В е 5-тетразолилна група;
    в) алтернативно, когато в обща Формула I С е -CO-/VR -, тогава съединение VIII,
    R1 —А— (СН2)П—В“ СООИ
    VIII където ,
    А, В, m и η имат гореуказаните значения, реагира със съединение
    NHR7
    IX
    2 7 където R и R' имат гореуказаните значения и може да бъде еквивалент на групата 3 в I, или когато В във формула I е СООМ, тогава Е съдържа подходяща карбоксизащитена група,при което реакцията се провежда..като предварително се получава хлооанхлорид от съединение VIII по конвенционални методи,след което хлоранхлоридът реагира със съединение IX в присъствието на основа до получаването н= съединение с формула X,
    X което съвпада С I, където С е -COA/R'- или се превоъща в I,
    -1287 където С е -СОЛ/£измествайки някоя СООН-защитена.група, присъствуваща в Е;
    г) когато в обша формула I С е -СН2О-, тогава съединение с формула XI, (CH2)m— А— (сн2)п—В —СН2_ X
    XI където R·*·, А, В, тип имат гореупоменатите значения и
    X е хлорен или бромен атом или алкил- или арил- сулфонатна група, реагира със съединение XII,
    XII р
    където R и
    Е имат гореупоменатите значения, в присъстви ето на основа, до получаването на съединение с формула XIII, което съвпада с I, пъдете 0 е -СН9О- иди се превръша в I, къдетс С е -СН^О- измествайки някоя от защитените СООН-групи?
    -129присъствуваши в Е;
    д) когато във формула I С е -SOgA/R7- и А е кислород или сяра, тогава съединение XIV,
    XIV
    където 2 7 R, Rf, В, Е и п имат гореупоменатите значения и А е кислороден или серен атом, реагира със съединение XV r1>£ \ xv Г V- (CH2)m— X където Rx, X и τη имат гореупоменатите значения, в присъс-
    твието на основе до получаването на съединение XVI, което съвпада с I, където С е -509a/R7- и А е кислооод или сяра или се превръща в I, където 0 е -SDg/VR?- и А е кислород или сяра, Измествайки някоя от заситените СООН- групи^
    -130присъствуващи в Е;
    е) и, ако е необходимо, съединение с формула I се превръща в желана сол чрез обработка с основа .или подходящ йонен обмен съгласно конвенционални методи.
  15. 15. Употреба на което и да .е от съединенията в .претенциите от 1 до 12 при получаването на медикаменти за терапевтично приложение срещу левкотриен-медиаторни заболявания.
  16. 16. Употребата съгласно претенция 14, където левкотриенмедиаторните заболявания са от възпалителен, или алергичен тип.
  17. 17. Употребата съгласно претенция 15, където възпалителните или алергични заболявания са: бронхиална астма, алергични ринити, алергични конюктивити, ревматоидни артрити,остеоартрити, тендовагинити,бурсити или псориазис.
  18. 18. Употребата съгласно.претенция 14, където_левкотриен-медиа~ торните заболявания са от сърдечносъдов тип.
  19. 19. Употребата съгласно патентна претенция 17, където болестите от сърдечносъдов тип са: кардиоисхемия, сърдечен инфаркт, коронарен спазъм, сърдечен анафилаксис, церебрален оток или ендотоксичен шок.
BG102775A 1996-03-21 1998-09-17 Бензопиранови производни, имащи антагонистично действие спрямо левкотриени BG63433B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009600682A ES2127106B1 (es) 1996-03-21 1996-03-21 Derivados benzopiranicos con accion antagonista de los leucotrienos, procedimiento para su preparacion y utilizacion de los mismos.
PCT/EP1997/001418 WO1997034885A1 (en) 1996-03-21 1997-03-20 Benzopyran derivatives having leukotriene-antagonistic action

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102775A BG102775A (bg) 1999-08-31
BG63433B1 true BG63433B1 (bg) 2002-01-31

Family

ID=8294261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102775A BG63433B1 (bg) 1996-03-21 1998-09-17 Бензопиранови производни, имащи антагонистично действие спрямо левкотриени

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5990142A (bg)
EP (1) EP0888327B1 (bg)
JP (1) JP3914575B2 (bg)
KR (1) KR100378892B1 (bg)
CN (1) CN1182129C (bg)
AT (1) ATE219073T1 (bg)
AU (1) AU707282B2 (bg)
BG (1) BG63433B1 (bg)
BR (1) BR9708215A (bg)
CA (1) CA2249402C (bg)
CU (1) CU22777A3 (bg)
CZ (1) CZ296260B6 (bg)
DE (1) DE69713300T2 (bg)
DK (1) DK0888327T3 (bg)
EA (1) EA001680B1 (bg)
EE (1) EE03526B1 (bg)
ES (2) ES2127106B1 (bg)
GE (1) GEP20012416B (bg)
HK (1) HK1018701A1 (bg)
HU (1) HUP9901326A3 (bg)
IL (1) IL126296A (bg)
NO (1) NO319612B1 (bg)
NZ (1) NZ331953A (bg)
PL (1) PL189562B1 (bg)
PT (1) PT888327E (bg)
RS (1) RS49588B (bg)
SI (1) SI0888327T1 (bg)
SK (1) SK282979B6 (bg)
TR (1) TR199801857T2 (bg)
UA (1) UA65535C2 (bg)
WO (1) WO1997034885A1 (bg)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE397672T1 (de) 1999-11-24 2008-06-15 Univ New York State Res Found Katalytische rnas mit aminoacylierender aktivität
ATE437946T1 (de) * 2002-02-15 2009-08-15 Univ New York State Res Found Ribozyme mit breiter trna-aminoacylierungswirkung
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
CA2502357A1 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction; methods of treatment
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
US7470798B2 (en) * 2003-09-19 2008-12-30 Edison Pharmaceuticals, Inc. 7,8-bicycloalkyl-chroman derivatives
CA2554696C (en) * 2004-02-13 2009-06-30 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
CN100475781C (zh) * 2004-02-13 2009-04-08 沃尼尔·朗伯有限责任公司 雄激素受体调节剂
EP1737813A1 (en) 2004-04-13 2007-01-03 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
WO2006006065A1 (en) 2004-07-08 2006-01-19 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
MX2007001248A (es) * 2004-08-18 2007-03-23 Warner Lambert Co Moduladores de androgenos.
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US20090170886A1 (en) * 2005-08-08 2009-07-02 Pfizer Inc Androgen modulators
JP5119444B2 (ja) * 2005-12-06 2013-01-16 国立大学法人 東京大学 多目的アシル化触媒とその用途
ITMI20061606A1 (it) * 2006-08-09 2008-02-10 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di composti nitrilici
CN102304052A (zh) * 2011-07-28 2012-01-04 浙江大学 一种制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法
CN103980257B (zh) * 2014-05-28 2016-04-27 苏州开元民生科技股份有限公司 8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法
CN104402711A (zh) * 2014-11-12 2015-03-11 平湖优康药物研发有限公司 一种抗哮喘药物普伦斯特中间体的合成工艺
CN113651788B (zh) * 2021-09-16 2023-11-21 东华理工大学 一种3-胺烷基色酮化合物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4977162A (en) * 1989-07-13 1990-12-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Quinolinyl-chromone derivatives and use for treatment of hypersensitive ailments
JPH0395144A (ja) * 1989-08-04 1991-04-19 Ono Pharmaceut Co Ltd アミノフェノール誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CZ296260B6 (cs) 2006-02-15
JP3914575B2 (ja) 2007-05-16
CN1182129C (zh) 2004-12-29
EP0888327A1 (en) 1999-01-07
ES2127106B1 (es) 1999-11-16
KR100378892B1 (ko) 2005-11-14
EE03526B1 (et) 2001-10-15
US5990142A (en) 1999-11-23
NO984330L (no) 1998-10-09
DK0888327T3 (da) 2002-09-16
NO319612B1 (no) 2005-08-29
EP0888327B1 (en) 2002-06-12
AU707282B2 (en) 1999-07-08
DE69713300D1 (de) 2002-07-18
ES2127106A1 (es) 1999-04-01
SI0888327T1 (en) 2002-10-31
SK127298A3 (en) 1999-03-12
CA2249402C (en) 2006-10-24
NZ331953A (en) 1999-03-29
SK282979B6 (sk) 2003-01-09
HK1018701A1 (en) 1999-12-30
WO1997034885A1 (en) 1997-09-25
CZ299598A3 (cs) 1999-03-17
HUP9901326A2 (hu) 1999-08-30
AU2158797A (en) 1997-10-10
ATE219073T1 (de) 2002-06-15
PT888327E (pt) 2002-11-29
RS49588B (sr) 2007-06-04
ES2176719T3 (es) 2002-12-01
IL126296A (en) 2002-08-14
EA001680B1 (ru) 2001-06-25
KR20000064682A (ko) 2000-11-06
EE9800318A (et) 1999-04-15
BR9708215A (pt) 2000-01-04
CA2249402A1 (en) 1997-09-25
PL329027A1 (en) 1999-03-01
CN1214048A (zh) 1999-04-14
HUP9901326A3 (en) 2000-12-28
BG102775A (bg) 1999-08-31
IL126296A0 (en) 1999-05-09
CU22777A3 (es) 2002-07-24
TR199801857T2 (xx) 1998-12-21
PL189562B1 (pl) 2005-08-31
UA65535C2 (en) 2004-04-15
EA199800738A1 (ru) 1999-06-24
DE69713300T2 (de) 2002-09-26
GEP20012416B (en) 2001-04-25
NO984330D0 (no) 1998-09-17
JP2000506878A (ja) 2000-06-06
YU40798A (en) 1999-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63433B1 (bg) Бензопиранови производни, имащи антагонистично действие спрямо левкотриени
JPH0653736B2 (ja) 新規な酸性インド−ル化合物
US5175173A (en) Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US5684046A (en) Hydrogenated naphthalenes and related LTB4 antagonists
EP0775133B1 (en) Naphthalene amides having leukotriene-antagonistic action
JP2939280B2 (ja) フッ素置換メトキシキノロンカルボン酸誘導体
US4778903A (en) Substituted dihydrobenzopyrans
FI101300B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 1,2,3,4-tetrahydrokinoliini-6-e tikkahappojohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteena käytettävät k inoliinijohdannaiset
JPS6023112B2 (ja) 新規なベンゾ〔ｃ〕キノリン類製造用中間体
US5236935A (en) Benzopyran derivatives and processes for the preparation thereof
Gao et al. Synthesis and Cyclization of 8‐Formyl‐2‐(phenoxymethyl) quinoline‐3‐carboxylic Acids
RU2429235C2 (ru) Способ получения замещенных бензофуран-5,6-дикарбонитрилов
JPH07215952A (ja) カテコール誘導体
JP2992033B2 (ja) オキソキノリンカルボン酸誘導体の製造中間体
KR101620158B1 (ko) 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론의 제조방법
Rapposelli et al. Synthesis and affinity evaluation for AT1 receptor of phenylsalicylaldoxime-derivatives structurally related to sartans
Ayoub Synthetic Study of Ethyl (2E)-4-bromo-3-ethoxybut-2-enoate: Synthesis of New 1, 4-Benzoxazines and Pyrrole-2-ones
JPH0250113B2 (bg)
SK278786B6 (sk) Spôsob výroby 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-met
IE43737B1 (en) 3-hydroxymethylene-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid esters
JPH05230053A (ja) ジベンゾオキセピン誘導体