SK278786B6 - Spôsob výroby 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-met - Google Patents

Spôsob výroby 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-met Download PDF

Info

Publication number
SK278786B6
SK278786B6 SK169-93A SK16993A SK278786B6 SK 278786 B6 SK278786 B6 SK 278786B6 SK 16993 A SK16993 A SK 16993A SK 278786 B6 SK278786 B6 SK 278786B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
acid
formula
imidazol
carbazol
Prior art date
Application number
SK169-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK16993A3 (en
Inventor
Juan H. Clotet
Jose M. C. Ges
Original Assignee
Vita-Invest
Quimica Sintetica
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vita-Invest, Quimica Sintetica filed Critical Vita-Invest
Publication of SK16993A3 publication Critical patent/SK16993A3/sk
Publication of SK278786B6 publication Critical patent/SK278786B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbozol-4-ónu vzorca (I), 5
čo je syntetická zlúčenina, ktorá selektívne antagonizuje receptory 5-HT3 a vykazuje zaujímavé vlastnosti ako antiemetiká v chemoterapii, ako aj pri liečbe bolestí hlavy, schizofrénie, úzkostných stavov, obezity a mánie.
Doterajší stav techniky
V patente ES 2000936 je opísaná výroba 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónu cyklizáciou anilínového derivátu všeobecného vzorca (VII)
kde X predstavuje atóm vodíka alebo halogénu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob výroby 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónu všeobecného vzorca (I)
V patente ES 548430 je opísaná výroba 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónu reakciou karbazolónu vzorca (III) o
(III),
ktorého podstata spočíva v tom, že sa 2-[(2-metyl-lH-imidazol-1 -yljmetyl] -4-( 1 -metylindol-2-yl)kyselina maslová vzorca (II) ch3 kde Y predstavuje metylénskupinu alebo halogénmetylskupinu, s 2-metylimidazolom.
V patente ES 556101 je opísaná výroba 1,2,3,9-tetra- 35 hydro-9-metyl-3-[(2-metyl-ÍH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónu oxidáciou karbazolu všeobecného vzorca (IV)
kde A predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu.
V patente ES 539852 je opísaná výroba 1,2,3,9-tetra- 45 hydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónu alkyláciou karbazolónu všeobecného vzorca (V)
kde Rj a/alebo R2 predstavuje atóm vodíka.
V patente ES 2000935 je opísaná výroba 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónu cyklizáciou fenylhydrazínového derivátu vzorca (VI)
ch3 h
cyklizuje za podmienok Friedel-Craftsovej acylačnej reakcie prostredníctvom aktivácie karboxylovej skupiny pomocou kyslej katalýzy, v prostredí vhodného rozpúšťadla, načo sa požadovaný produkt obvyklým spôsobom izoluje.
Aktivácia karboxylovej skupiny sa uskutočňuje prevádzaním karboxylovej kyseliny na halogenid kyseliny alebo zmesový anhydrid s kyselinou trifluóroctovou, metánsulťónovou alebo trifluórmetánsulfónovou, prednostne na zmesový anhydrid s kyselinou trifluóroctovou.
Ako kyslý katalyzátor sa môže použiť anorganická kyselina, ako kyselina chlorovodíková, sírová alebo fosforečná alebo Lewisova kyselina, ako je fluorid boritý, chlorid zinočnatý alebo chlorid hlinitý. Prednostne sa používa kyselina fosforečná.
Reakcia sa uskutočňuje v aprotickom organickom rozpúšťadle, ako je chloroform, dichlórmetán, dichlóretán, éter, tetrahydrofurán alebo acetonitril, prednostne v acetonitrile.
Cyklizácia sa účelne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od -60 do +50 °C, prednostne pri 0 °C.
Po dokončení reakcie sa požadovaný produkt konvenčným spôsobom izoluje a prekryštalizuje z organického rozpúšťadla, prednostne z metanolu. Získa sa chemicky čistý l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lHimidazol-1 -yl)metyl]-4H-karbazol-4-ón.
Zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa môže vyrobiť reakciou 2-metylén-4-(3-karboxy-1 -metylindol-2-yl)maslovej kyseliny vzorca (VIII).
COOH
s 2-etylimidazolom. Reakcia sa účelne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od 100 do 200 °C, prednostne pri 150 °C.
Reakcia sa uskutočňuje vo vysokovrúcom rozpúšťadle, ako je toluén, xylén alebo brómbenzén alebo ich zmesi, alebo bez rozpúšťadla.
Po dokončení reakcie sa požadovaný produkt konvenčnými prostriedkami izoluje a prekryštalizuje z organického rozpúšťadla, ako metanolu, toluénu, dimetoxyetánu alebo metoxyetanolu, prednostne dimetoxyetánu.
Dikarboxylová kyselina vzorca (VIII) sa získa hydrolýzou 2-metylén-4-(3-etoxykarbonyl-l-metylindol-2-yljmaslovej kyseliny vzorca (IX)
Túto zlúčeninu je potom možné vyrobiť reakciou etyl l,2-dimetylindol-3-karboxylátu vzorca (X) ,,,
N CH3 k
CH-j (ktorý sa získa spôsobom opísaným v John E. Macor, Kewin Ryan, Michael E. Newman, J. Org. Chem. 54, 4785, 1989) s α-brómmetylakrylovou kyselinou vzorca (XI)
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-Mety lén-4-(3-etoxykarbony 1-1 -metylindol-2-y ljmaslová kyselina
K roztoku lítnej soli, ktorá bola vyrobená z 4,34 g (20 mmol) etyl l,2-dimetylindol-3-karboxylátu, vo 150 ml tetrahydrofuránu, udržiavaného pri -60 °C, sa v priebehu 10 s pridá roztok 4,98 g (30 mmol) α-brómmetylakrylovej kyseliny v 20 ml tetrahydrofuránu. Teplota by nemala prestúpiť -50 °C. Po dvojhodinovom miešaní pri -60 °C sa roztok naleje do zmesi obsahujúcej 400 g ľadu, 15 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 200 ml etylacetátu. Po rozdelení sa fáza oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty' sa vysušia síranom horečnatým a odparia. Výsledná pevná látka sa prekryštalizuje z toluénu a potom z metanolu. Získa sa 3,0 g (50 %) analyticky čistej titulnej zlúčeniny, vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 138 až 140 °C ‘H-NMRÓjCDClj): 1,46 (t, J - 7,1, 3H, -CH2-CH3), 2,62 - 2,71 (m, 2H, -CH2-C=C), 3,36 - 3,48 (m, 2H, indol-CH2), 3,78 (s, 3H, N-CH3), 4,41 (q, J = 7,1, 2H, -CH2-CH3), 5,81 (d, J = 1,2, 1H, -C=CH), 6,37 (d, J = = 1,2, 1H, -C=CH), 7,15 - 7,40 (m, 3H, aromatický), 8,10 - 8,20 (m, 1H, aromatický)
Príklad 2
2-Metylén-4-(3-karboxy-l -metylindol-2-yl)maslová kyseliny
K suspenzii 5,7 g (18,9 mmol) zlúčeniny z príkladu 1 v 15 ml metanolu a 15 ml vody sa pridá 19 g hydroxidu draselného a vzniknutá zmes sa 30 minút varí pod spätným chladičom. Potom sa zmes naleje do zmesi 200 g ľadu a 200 ml vody a okyslí 30 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa odfiltruje a suspenduje vo 250 ml toluénu. Potom sa 100 ml toluénu zo zmesi oddestiluje a po ochladení na 20 °C a ďalšou filtráciou sa získa 4,5 g (87 %) analyticky čistej titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 194 až 196 °C lH-NMR8(CDCl3): 2,40 - 2,60 (m, 2H, indol-CH2-CH2-). 3,20 - 3,50 (m, 2H, indol-CH2-CH2-), 3,77 (s, 3H, N-CH3), 5,59 (d, J = 1,5, 1H, -C=C-II), 6,07 (d, J = 1,5, 1H, -C=C-H), 7,10 - 7,25 (m, 2H, aromatický), 7,46 - 7,54 (m, 1H, aromatický), 7,96 - 8,05 (m, 1H, aromatický).
Príklad 3
2-[(2-mety 1-1 H-imidazol-1 -y l]-4-( 1 -metylindol-2-yl)maslová kyselina.
Zmes 2,73 g (10 mmol) zlúčeniny z príkladu 2 a 2,46 g (30 mmol) 2-metylimidazolu sa 2 minúty zahrieva na 160 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes rozpustí v chloroforme, nanesie na chromatografický stĺpec oxidu kremičitého a eluuje zmesou metylénchlorid/metanol, 70 : 30. Tak sa získa 2,21 g (71 %) titulnej zlúčeniny vo forme analyticky čistej nažltkavej pevnej látky.
Teplota topenia: 198 až 199 °C ’H-NMRS(CDC13): 1,65 - 2,05 (m, 2H, indol-CH2-CH2-), 2,27 (s, 3H, C-CHj), 2,65 - 2,95 (m, 3H, indol-CH2- a -HC-COOH), 3,63 (s, 3H, N-CH3), 3,95 - 4,25 (m, 2H, imidazol-CH2-), 6,15 (s, 1H, indol-H), 6,74 (d, J = 1,6, 1H, imidazol-H), 6,90 - 7,10 (m, 3H), vrátane pri 7,06 (d, J = 1,6, 1H, imidazol-H), 7,30 - 7,45 (m, 2H, aromatický)
Príklad 4 l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-y l)mety 1] -4H-karbazo 1-4-ón
K suspenzii 311 mg (1 mmol) zlúčeniny z príkladu 3 v 10 ml acetonitrilu sa pridá 28 μΐ (0,28 mmol) 85 % kyseliny fosforečnej. Reakčná zmes sa ochladí naO °C a prikvapká sa k nej 353 μΐ (2,5 mmol) anhydridu trifluór3 octovej kyseliny. Po 15 minútach sa zmes naleje do zmesi 50 g ľadu a 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia. Pevný zvyšok sa prekryštali- 5 žuje z metanolu a tak sa získa 160 mg (55 %) titulnej zlúčeniny vo forme analyticky čistej bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 227 až 228,5 °C ’H-NMRô(CDC13): 1,70 - 2,05 (m, 1H, H-C(2)), 2,10 - 2,30 (m, 1H, H-C(2)), 2,45 (s, 3H, CH3), 2,75 - 3,15 (m, 10
3H, H-C(l) a H-C(3)), 3,72 (s, 3H, N-CII3), 4,10 (dd, J = = 8,15, 1H, N-CH2), 4,70 (dd, J = 4,15, 1H, N-CH2), 6,85 - 7,05 (m, 2H, aromatický), 7,20 - 7,40 (m, 3H, imidazol-H a aromatický), 8,20 - 8,30 (m, 1H, aromatický).

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob výroby l,2,3-9-tetrahydro-9-mctyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónu vzor- 20 ca (I) vyznačujúci sa tým, že sa 2-[(2-metyl-1 H-imidazol-1 -y l)mety l]-4-( 1 -mety lindol-2-yl)maslová kyselina vzorca (II) cyklizuje za podmienok Friedel-Craftsovej acylačnej reakcie prostredníctvom aktivácie karboxylovej skupiny pomocou kyslej katalýzy, v prostredí vhodného rozpúšťadla, na čo sa požadovaný produkt izoluje.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa zlúčenina vzorca (II) aktivuje vytvorením zmesového anhydridu, prednostne zmesového anhydridu s kyselinou trifluóroctovou.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa cyklizácia uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle a za prítomnosti kyslého katalyzátora.
  4. 4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa ako reakčné prostredie použije aprotické organické rozpúšťadlo, prednostne acetonitril.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa ako kyslý katalyzátor použije kyselina fosforečná.
  6. 6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa cyklizácia uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od -60 do +50 °C, prednostne pri 0 °C.
SK169-93A 1992-03-13 1993-03-08 Spôsob výroby 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-met SK278786B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES09200552A ES2043535B1 (es) 1992-03-13 1992-03-13 Procedimiento para la obtencion de la 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-1h-imidazol-1-il)metil*-4h-carbazol-4-ona.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16993A3 SK16993A3 (en) 1993-11-10
SK278786B6 true SK278786B6 (sk) 1998-02-04

Family

ID=8276385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK169-93A SK278786B6 (sk) 1992-03-13 1993-03-08 Spôsob výroby 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-met

Country Status (15)

Country Link
KR (1) KR100277414B1 (sk)
AR (1) AR248019A1 (sk)
AT (1) AT402730B (sk)
CZ (1) CZ281753B6 (sk)
EG (1) EG20262A (sk)
ES (1) ES2043535B1 (sk)
FI (1) FI105098B (sk)
GR (1) GR930100094A (sk)
HU (1) HU210775B (sk)
IS (1) IS1783B (sk)
NO (1) NO300973B1 (sk)
PL (1) PL170751B1 (sk)
PT (1) PT101216B (sk)
RU (1) RU2109741C1 (sk)
SK (1) SK278786B6 (sk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100368895B1 (ko) * 2000-03-30 2003-01-24 하나제약 주식회사 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR920003064B1 (ko) * 1984-01-25 1992-04-13 글락소 그룹 리미티드 헤테로시클릭 화합물의 제조방법
GB8518741D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Process
GB8518743D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8518742D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Process
GB8617994D0 (en) * 1986-07-23 1986-08-28 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SK16993A3 (en) 1993-11-10
CZ281753B6 (cs) 1997-01-15
ES2043535B1 (es) 1994-08-01
ATA48793A (de) 1996-12-15
RU2109741C1 (ru) 1998-04-27
PL170751B1 (pl) 1997-01-31
FI931104A0 (fi) 1993-03-12
IS1783B (is) 2001-10-22
KR100277414B1 (ko) 2001-01-15
KR930019665A (ko) 1993-10-18
PL298037A1 (en) 1993-12-27
HU9300718D0 (en) 1993-05-28
AR248019A1 (es) 1995-05-31
PT101216A (pt) 1994-03-31
NO930887L (no) 1993-09-14
CZ39693A3 (en) 1994-01-19
GR930100094A (el) 1993-11-30
HU210775B (en) 1995-07-28
FI105098B (fi) 2000-06-15
NO300973B1 (no) 1997-08-25
EG20262A (en) 1998-05-31
PT101216B (pt) 1999-10-29
FI931104A (fi) 1993-09-14
AT402730B (de) 1997-08-25
IS3985A (is) 1993-09-14
NO930887D0 (no) 1993-03-11
ES2043535A1 (es) 1993-12-16
HUT64537A (en) 1994-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5708018A (en) 2-aminoindans as selective dopamine D3 ligands
US4675332A (en) Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents
DE3834204C2 (sk)
US5348962A (en) Hydroxyquinolone derivatives compounds which have pharmaceutical utility
JP3914575B2 (ja) ロイコトリエンアンタゴニスト作用を有するベンゾピラン誘導体
US4751230A (en) 2,3-dihydrobenzofuran compounds, composition and their method of use
Garanti et al. Thermochemical behavior of o-azidocinnamonitriles
Andrews et al. Pyrrole-2, 3-quinodimethane analogues in the synthesis of indoles. Part 2.1 Synthesis and diels-alder reactions of 1, 6-dihydropyrano [4, 3-b] pyrrol-6 (1H)-ones
Molina et al. Fused carbazoles by tandem Aza Wittig/electrocyclic ring closure. Preparation of 6H-pyrido [4, 3-b] carbazole, 11H-pyrido [4, 3-a] carbazole and 11H-pyrido [3, 4-a] carbazole derivatives
SK278786B6 (sk) Spôsob výroby 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-met
EP0024807A1 (en) Benzocycloheptapyrrolealkanoic acids and their derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4598086A (en) α2 antagonistic 2-(4,5-dihydro-2-1H-imidazolyl)-2,3-dihydro-1H-indoles
KR100221108B1 (ko) 3-{2-[4-(6-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]-에틸}-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 제조방법 및 이를 위한 중간체
JPS60130567A (ja) ３−置換−２−フエニルインド−ル誘導体
CZ614690A3 (en) 3-methoxy-4-£1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorobutylcarbamoyl) indol-3-ylmethyl|-n-(2-methylphenylsulfonyl)benzamide, pharmaceutically acceptable salt thereof, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US4559356A (en) 2-(Inden-2-yl)-imidazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2209336A (en) Germinally substituted cyclic ether carboxylic acids
US4798893A (en) Process for producing 1-(5-substituted-2-ethynylphenyl)-2-propanones
JP2008534462A (ja) ６，７，８，９−テトラヒドロ−５−アミノ−５ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オール誘導体類及び抗炎症剤として使用される関連する化合物類
JPH0288576A (ja) ラセミ型スピロヒダントインの新規な分割方法
SU475770A3 (ru) Способ получени изомеров 1 ( -оксифенэтил)-1-фенил-2,3,дигидроизоиндолов
US4260545A (en) N-Substituted halogenomethyleneindoxyls
JPH06345695A (ja) リグナン類縁体の製法
JPH0613504B2 (ja) チアナフテン誘導体の製法
Yoon et al. synthesis of 1-alkylbenzimidazoline-2-thiones was expected to give 1-(2-methylbenzy1) benzimidazoline-2

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110308