NO300973B1 - Fremgangsmåte til fremstilling av 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-£(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl|-4H-karbazol-4-on - Google Patents
Fremgangsmåte til fremstilling av 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-£(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl|-4H-karbazol-4-on Download PDFInfo
- Publication number
- NO300973B1 NO300973B1 NO930887A NO930887A NO300973B1 NO 300973 B1 NO300973 B1 NO 300973B1 NO 930887 A NO930887 A NO 930887A NO 930887 A NO930887 A NO 930887A NO 300973 B1 NO300973 B1 NO 300973B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- imidazol
- formula
- tetrahydro
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title description 7
- -1 2-methyl-1H-imidazol-1-yl Chemical group 0.000 title description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTAOHVAQDLTDBP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethoxycarbonyl-1-methylindol-2-yl)-2-methylidenebutanoic acid Chemical compound C=C(C(=O)O)CCC=1N(C2=CC=CC=C2C=1C(=O)OCC)C OTAOHVAQDLTDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMLYRCOEFHJSFS-UHFFFAOYSA-N carbazol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC(=O)C3=NC2=C1 AMLYRCOEFHJSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZFPUZZSDVPSGFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-carboxybut-3-enyl)-1-methylindole-3-carboxylic acid Chemical compound C=C(C(=O)O)CCC=1N(C2=CC=CC=C2C=1C(=O)O)C ZFPUZZSDVPSGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXGFEPITRBHDB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-4-(1-methylindol-2-yl)butanoic acid Chemical compound CC=1N(C=CN=1)CC(C(=O)O)CCC=1N(C2=CC=CC=C2C=1)C GUXGFEPITRBHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- RQRUAENQOVZHNW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,2-dimethylindole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC)=C(C)N(C)C2=C1 RQRUAENQOVZHNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[ (2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on med formelen I.
En syntetisk forbindelse som selektivt motvirker 5-HT3 reseptorene og har interessante egenskaper som antiemetikum i kjemoterapien, samt ved behandling av hodepine, schizofreni, angst, fedme og manier.
Patentet ES 548430 beskriver fremstillingen av 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[ (2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl] -4H-karbazol-4-on ved omsetning av et karbazolon med formelen III med 2-metylimidazol.
hvor Y er et metylenradikal eller et halogenmetylradikal.
Patentet ES 556101 beskriver fremstillingen av 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[ (2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on ved oksidasjon av et karbazol med formelen IV.
hvor A er et hydrogenatom eller et hydroksyradikal.
Patentet ES 539852 beskriver fremstillingen av 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[ (2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on ved alkylerinq av et karbazolon med formelen V.
hvor R]_ og/eller R2 er et hydrogenatom.
Patentet ES 2 000 935 beskriver fremstillingen av 1,2,3,9-t e t r ahy dr o - 9-mety1-3-[(2-mety1-1H-imida z o1-1-y1)mety1]-4 H - karbazol-4-on ved syklisering av et fenylhydrasinderivat med formelen VI.
Patentet ES 2000936 beskriver fremstillingen av 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3- [ (2-metyl-lH-imidazol-l-yl) metyl] -4H-karbazol-4-on ved syklisering av et anilinderivat med formelen
VII.
hvor X er et hydrogenatom eller et halogen.
Den foreliggende oppfinnelse beskriver og krever en ny fremgangsmåte for fremstilling av 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on med formelen
I.
som omfatter syklisering av 2-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl] -4-(l-metylindol-2-yl]smørsyre med formelen II.
under Friedel Crafts<1> acyleringsreaksjonsbetingelser ved aktivering av karboksylgruppen ved hjelp av sur katalyse i et egnet løsningsmiddelmedium og videre isolering av det ønskede produkt på konvensjonell måte.
Aktiveringen av karboksylsyren utføres ved omdanning av den til et acylhalogenid eller til et blandet trifluoreddiksyre-, metansulfonsyre- eller "triflic"anhydrid, fortrinnsvis til et blandet triflureddiksyreanhydrid.
Den sure katalysator kan være en uorganisk syre såsom saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller en Lewissyre, såsom bor trifluorid, sinkklorid eller aluminiumtriklorid, fortrinnsvis fosforsyre.
Reaksjonen gjennomføres i et aprotisk organisk løsningsmiddel såsom kloroform, diklormetan, dikloretan, eter, tetrahydrofuran eller acetonitril, fortrinnsvis acetonitril.
Sykliseringsreaksjonen kan passende gjennomføres ved temperaturer i området fra -60°C til +50°C, fortrinnsvis ved 0°C.
Etter fullstendig omsetning blir det ønskede produkt isolert på konvensjonell måte og omkrystallisert fra et organisk løsnings-middel, fortrinnsvis metanol, og gir kjemisk rent 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on.
Forbindelsen med formelen II kan fremstilles ved en omsetning av 2-metylen-4-(3-karboksy-l-metylindol-2-yl) smørsyre med formelen VIII med 2-metylimidazol.
Omsetningen gjennomføres beleilig ved temperaturer i området fra 100°C til 200°C, fortrinnsvis ved 150°C.
Omsetningen utføres i et høytkokende løsningsmiddel såsom toluen, xylen eller brombenzen, eller blandinger derav, eller uten løsningsmiddel, fortrinnsvis uten løsningsmiddel.
Etter fullstendig omsetning blir det ønskede produkt isolert på konvensjonell måte og omkrystallisert fra et organisk løsnings-middel såsom metanol, toluen, dimetoksyetan eller metoksy-etanol, fortrinnsvis dimetoksyetan.
Disyren med formel VIII fremstilles ved hydrolyse av 2-metylen-4-(3-etoksykarbonyl-l-metylindol-2-yl) smørsyre med formelen IX.
som i sin tur kan fremstilles ved omsetning av etyl 1,2-dimetylindol-3-karboksylat-anionet med formelen X fremstilt ifølge John E. Macor, Kewin Ryan, Michael E. Newman i J. Org. Chem. 54. 4785 (1989) fra a-(brommetylakrylsyre) med formelen XI.
Fremgangsmåten beskrevet i den foreliggende beskrivelse skal ytterligere detaljeres gjennom de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
2- metylen- 4-( 3- etoksykarbonyl- l- metylindol- 2- vl) smørsyre Til en løsning av litiumsaltet fremstilt fra 4,34 g (20 mmol) av etyl 1,2-dimetylindol-3-karboksylat i 150 ml tetrahydrofuran, holdt ved -60°C, blir tilsatt i løpet av 10 s en løsning av 4,98 g (30 mmol) av a-(brommetylakrylsyre) i 20 ml tetrahydrofuran. Temperaturen bør ikke overskride -50°C. Etter 2 h omrøring ved -60°C helles løsningen over i en blanding omfattende 400 g is, 15 ml konsentrert saltsyre, og 2 00 ml etylacetat. Etter fordeling blir fasene adskilt, og det vandige sjikt ekstraheres med etylacetat (2 x 2 00 ml). De samlede
organiske ekstrakter tørkes over MgS04 og inndampes deretter. Det resulterende faste stoff omkrystalliseres fra toluen og deretter fra metanol, hvorved det oppnås 3,0 g (50 %) av den analyttisk rene tittelforbindelse i form av et hvitt fast stoff.
sm.p. 138°C-140°C
1- H-NMRS (CDCI3) : 1,46 (t, J=7,l, 3H, -CH2) , 2,63-
2,71 (m, 2H, -CH2-C=C), 3,36-3,48 (m,
2H, indole-CH2) 3,78 (s, 3H, N-CH3),
4,41 (q, J = 7,1, 2H, -CH2-CH3), 5,81
(d, J = 1,2, 1H, -C=CH), 6,37 (d, J =
1,2, 1H, -C=CH), 7,15-7,40 (m, 3H, aromatisk), 8,10-8,20 (m, 1H, aromatisk).
EKSEMPEL 2
2- Metylen- 4-( 3- karboksv- l- metvlindol- 2- yl)- smørsyre Til en oppslemming av 5,7 g (18,9 mmol) av forbindelsen fra eksempel 1 i 15 ml metanol og 15 ml vann tilsettes 19 g kaliumhydroksid, og den resulterende blanding oppvarmes til tilbakeløp i 30 min. Deretter helles den over i en blanding av 200 g is og 200 ml vann, og surgjøres med 30 ml konsentrert saltsyre. Produktet gjenvinnes ved filtrering og slemmes opp i 250 ml toluen, 100 ml derav blir avdestillert, og etter avkjøling ved 20°C og ytterligere filtrering oppnås 4,5 g (87 %) av den analyttisk rene tittelf orbindelse som et hvitt fast stoff.
sm.p. 194°C-196°C
^■H-NMRiS (CDCI3) : 2,40-2,60 (m, 2H, indol-CH2-CH2~) ,
3,20-3,50 (m, 2H, indol-CH2-CH2-),
3,77 (s, N-CH3), 5,59 (d, J = 1,5,
1H, -C=C-H), 6,07 (d, J = 1,5, 1H,
-C=C-H), 7,10-7,25 (m, 2H, aromatisk), 7,46-7,54 (m, 1H, aromatisk), 7,96-8,05
(m, 1H, aromatisk).
EKSEMPEL 3
2- r f2- metvl- lH- imidazol- l- yl1- 4- fl- metylindol- 2- yl) smørsyre En blanding av 2,73 g (10 mmol) av forbindelsen fra eksempel 2 og 2,46 g (30 mmol) av 2-metylimidazol blir oppvarmet ved 160°C i 2 min. Etter avkjøling til romtemperatur løses blandingen i kloroform, påsettes på en silisiumdioksid kromatografikolonne og elueres med 70:30 metylenklorid/metanol. På denne måte fremstilles 2,21 g (71 %) av tittelforbindelsen som et analyttisk rent gulaktig fast stoff.
sm.p. 198°C-199°C
<1>H-NMR5(DMS0): 1,65-2,05 (m, 2H, indol-CH2-CH2-),
2,27 (S, 3H, C-CH3), 2,65-2,95 (m, 3H, indol-CH2- og -HC-COOH), 3,63 (s,
3H, N-CH3), 3,95-4,25 (m, 2H, imidazol-CH2-), 6,15 (s, 1H, indol-H),
6,79 (d, J = 1,6, 1H, imidazol-H),
6,90-7,10 (m, 3H) inkludert ved 7,06
(d, J = 1,6, 1H, imidazol-H), 7,30-
7,45 (m, 2H, aromatisk).
EKSEMPEL 4
1. 2. 3, 9- Tetrahvdro- 9- metvl- 3 f f2- metyl- lH- imidazol- l- yl)- metyl1-4H- karbazol- 4- on
Til en oppslemming av 311 mg (1 mmol) av forbindelsen fra eksempel 3 i 10 ml acetonitril tilsettes 28 ul (0,28 mmol) 85 % fosforsyre. Reaksjonsblandingen kjøles ned til 0°C, og 353 /il (2,5 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid tilsettes dråpevis. Etter 15 min helles den over i en blanding av 50 g is og 50 ml natriumhydrogenkarbonatmettet løsning, og ekstraheres med metylenklorid (3 x 10 ml). De samlede organiske ekstrakter tørkes (MgS04) og inndampes. Den faste rest omkrystalliseres fra metanol og gir 160 mg (55 %) av tittelforbindelsen som et analyttisk rent hvitt fast stoff.
sm.p. 227°C-228,5°C
1-H-NMRcS (CDCI3) : 1,70-2,05 (m, 1H, H-C(2)), 2,10-2,30
(m, 1H, H-C(2)), 2,45 (s, 3H, CH3), 2,75-3,15 (m, 3H, H-C(l) ogH-C(3)), 3,72 (s, 3H, N-CH3), 4,10 (dd, J= 8,15, 1H, N-CH2), 4,70 (dd, J = 4,15, 1H, N-CH2), 6,85-7,05 (m, 2H, aromatisk), 7,20-7,40 (m, 3H, imidazol, H og aromatisk), 8,20-8,30 (m, 1H, aromatisk).
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on med formelen I,
karakterisert ved å syklisere 2-[2-(metyl-lH-imidazol-l-yl=-metyl]-4-(l-metylindol-2-yl) smørsyre med formelen II.
under Friedel Crafts acyleringsreaksjonsbetingelser, gjennom aktivering av karboksylgruppen ved sur katalyse i et egnet løsningsmiddel, og isolering av det ønskede produkt på konvensjonell måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at forbindelsen med formel II blir aktivert ved dannelse av et blandet anhydrid, fortrinnsvis et trifluoreddiksyreanhydrid.
3. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 eller 2, karakterisert ved at sykliseringen gjennom-føres i et egnet løsningsmiddel og i nærvær av en sur katalysator.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at reaksjonsmediet er et aprotisk organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis acetonitril.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3,
karakterisert ved at det anvendes en sur katalysator som er fosforsyre.
6. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-4, karakterisert ved at sykliseringsreaksjonen gjennomføres ved temperaturer i området fra -60°C til +50°C, fortrinnsvis ved 0°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES09200552A ES2043535B1 (es) | 1992-03-13 | 1992-03-13 | Procedimiento para la obtencion de la 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-1h-imidazol-1-il)metil*-4h-carbazol-4-ona. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO930887D0 NO930887D0 (no) | 1993-03-11 |
| NO930887L NO930887L (no) | 1993-09-14 |
| NO300973B1 true NO300973B1 (no) | 1997-08-25 |
Family
ID=8276385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO930887A NO300973B1 (no) | 1992-03-13 | 1993-03-11 | Fremgangsmåte til fremstilling av 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-£(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl|-4H-karbazol-4-on |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100277414B1 (no) |
| AR (1) | AR248019A1 (no) |
| AT (1) | AT402730B (no) |
| CZ (1) | CZ281753B6 (no) |
| EG (1) | EG20262A (no) |
| ES (1) | ES2043535B1 (no) |
| FI (1) | FI105098B (no) |
| GR (1) | GR930100094A (no) |
| HU (1) | HU210775B (no) |
| IS (1) | IS1783B (no) |
| NO (1) | NO300973B1 (no) |
| PL (1) | PL170751B1 (no) |
| PT (1) | PT101216B (no) |
| RU (1) | RU2109741C1 (no) |
| SK (1) | SK278786B6 (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100368895B1 (ko) * | 2000-03-30 | 2003-01-24 | 하나제약 주식회사 | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO164025C (no) * | 1984-01-25 | 1990-08-22 | Glaxo Group Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-imidazolylmetyl-tetrahydrokarbazolon-derivater. |
| GB8518741D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8518742D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8518743D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8617994D0 (en) * | 1986-07-23 | 1986-08-28 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
-
1992
- 1992-03-13 ES ES09200552A patent/ES2043535B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-08 SK SK169-93A patent/SK278786B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 GR GR930100094A patent/GR930100094A/el not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 EG EG14493A patent/EG20262A/xx active
- 1993-03-10 CZ CZ93396A patent/CZ281753B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-11 PT PT101216A patent/PT101216B/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-03-11 IS IS3985A patent/IS1783B/is unknown
- 1993-03-11 KR KR1019930003609A patent/KR100277414B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-11 NO NO930887A patent/NO300973B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-11 AR AR93324474A patent/AR248019A1/es active
- 1993-03-12 PL PL93298037A patent/PL170751B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-03-12 HU HU9300718A patent/HU210775B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-03-12 RU RU93004833/04A patent/RU2109741C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-03-12 AT AT0048793A patent/AT402730B/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-12 FI FI931104A patent/FI105098B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK16993A3 (en) | 1993-11-10 |
| PT101216B (pt) | 1999-10-29 |
| RU2109741C1 (ru) | 1998-04-27 |
| AT402730B (de) | 1997-08-25 |
| PL170751B1 (pl) | 1997-01-31 |
| HU210775B (en) | 1995-07-28 |
| SK278786B6 (sk) | 1998-02-04 |
| PT101216A (pt) | 1994-03-31 |
| FI931104A (fi) | 1993-09-14 |
| AR248019A1 (es) | 1995-05-31 |
| KR100277414B1 (ko) | 2001-01-15 |
| KR930019665A (ko) | 1993-10-18 |
| FI105098B (fi) | 2000-06-15 |
| ES2043535A1 (es) | 1993-12-16 |
| EG20262A (en) | 1998-05-31 |
| ES2043535B1 (es) | 1994-08-01 |
| NO930887L (no) | 1993-09-14 |
| CZ281753B6 (cs) | 1997-01-15 |
| CZ39693A3 (en) | 1994-01-19 |
| PL298037A1 (en) | 1993-12-27 |
| HUT64537A (en) | 1994-01-28 |
| IS3985A (is) | 1993-09-14 |
| IS1783B (is) | 2001-10-22 |
| HU9300718D0 (en) | 1993-05-28 |
| ATA48793A (de) | 1996-12-15 |
| GR930100094A (el) | 1993-11-30 |
| FI931104A0 (fi) | 1993-03-12 |
| NO930887D0 (no) | 1993-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hauser et al. | A new procedure for regiospecific syntheses of benzopyran-1-ones | |
| US4263437A (en) | Acetic acid derivatives of 5,6-dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f]thiepine and oxepine | |
| SK69695A3 (en) | Process for preparing benzofuran compounds | |
| HU195488B (en) | Process for producing quinolon-carboxylic acid-nitril derivatives | |
| Andrews et al. | Pyrrole-2, 3-quinodimethane analogues in the synthesis of indoles. Part 2.1 Synthesis and diels-alder reactions of 1, 6-dihydropyrano [4, 3-b] pyrrol-6 (1H)-ones | |
| HU198670B (en) | Process for producing intermediates of sertralin intermedier | |
| NO300973B1 (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-£(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl|-4H-karbazol-4-on | |
| GB2225006A (en) | Preparation of fungicidal cyclopentane derivatives | |
| US20060058532A1 (en) | Process for the scalable synthesis of 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indole derivatives | |
| US4559356A (en) | 2-(Inden-2-yl)-imidazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4709048A (en) | Production of substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives | |
| Nozoe et al. | The Synthesis and Reactions of 2-Chloro-5-hydroxytropone | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| EP0083566A1 (en) | Isoxazolyl indoles | |
| US4595767A (en) | 1,4-benzodioxine and 1,4-benzodioxine derivatives and production thereof | |
| US4798893A (en) | Process for producing 1-(5-substituted-2-ethynylphenyl)-2-propanones | |
| Santo et al. | Novel pyrrole‐annulated heterocyclic systems. Synthesis of 10H‐pyrrolo [1, 2‐b][1, 2, 6] benzothiadiazocin‐11 (12H)‐one 5, 5‐dioxide | |
| Dordor et al. | Reaction of oxazolines with phosphorus oxychloride | |
| JP2549997B2 (ja) | 新規ハロケタール化合物 | |
| CZ2002147A3 (cs) | Nový způsob přípravy derivátů spiro-[(4-cyklohexanon)-[3H]indol]-2´[1´H]-onu | |
| NO122754B (no) | ||
| KR810001979B1 (ko) | 2, 5-디히드로-1, 2-티아지노 [5, 6-b] 인돌-3-카복사미드1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| Müller et al. | The Synthesis of n, n‐Dimethyl‐2‐(1‐phenyl‐2, 5‐cyclohexadien‐1‐yl)‐ethylamine and of Mesembrine‐Like Metabolites of this Potential Analgesic | |
| KR920005417B1 (ko) | 디벤조티에핀 유도체의 제조방법 | |
| Gatta et al. | Chromium trioxide oxidation products from 4‐spiro‐1‐phenylisochromans |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |