CZ2002147A3 - Nový způsob přípravy derivátů spiro-[(4-cyklohexanon)-[3H]indol]-2´[1´H]-onu - Google Patents

Nový způsob přípravy derivátů spiro-[(4-cyklohexanon)-[3H]indol]-2´[1´H]-onu Download PDF

Info

Publication number
CZ2002147A3
CZ2002147A3 CZ2002147A CZ2002147A CZ2002147A3 CZ 2002147 A3 CZ2002147 A3 CZ 2002147A3 CZ 2002147 A CZ2002147 A CZ 2002147A CZ 2002147 A CZ2002147 A CZ 2002147A CZ 2002147 A3 CZ2002147 A3 CZ 2002147A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
protecting group
indol
protective group
Prior art date
Application number
CZ2002147A
Other languages
English (en)
Inventor
Csaba Gönczi
Éva Csikós
István Hermecz
Gergely Héja
Árpád Illár
Lajos Nagy
Csutor Andrea Sántáne
Kálmán Simon
Esek Ágota Smelkóné
Tiborné Szomor
Györgyné Szvoboda
Attila Simon
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ2002147A3 publication Critical patent/CZ2002147A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Nový způsob přípravy derivátů spiro[(4-cyklohexanon)-E3H]indol] -2' [1Ή]-onu
Dosavadní stav techniky
Deriváty spiro [ (4-cyklohexanon) - [3H] indol]-2' [1Ή]-onu a dispiro-[(1,3-dioxolan)-2,4' -cyklohexan-[3H]indol]-2' r [1''H]-onu jsou důležitými meziprodukty vedoucími k sloučenině antagonistické k vasopresinu V2, SR 121463. Například podle popisu v patentové přihlášce WO 97/15556 se může připravit dispiro-[(1,3-dioxolan)-2,4'-cyklohexan-1,3' ' - (5''ethoxy)-[3H]indol]-2'' [1''H]-on (sloučenina vzorce VII) reakcí 4-ethoxyfenylhydrazinu s natrium-4-(1,3-dioxolan)cyklohexankarboxylátem, po které následuje cyklizace výsledného l-(4'-ethoxyfenyl)-2-[4''-(l,3'-dioxolan)cyklohexankarbonyl]hydrazinu .
Podle jiného způsobu syntézy (EP 636608) se sloučenina obecného vzorce VII získá oxidací spiro[(4-hydroxycyklohexan)-1, 3'- (5'-ethoxy) - [3H] indol]-2' [1Ή]-onu na odpovídající cyklohexanonové deriváty, z kterých se připraví ketal obecného vzorce VII reakcí s ethylenglykolem.
Nevýhodou obou dříve uvedených syntéz jsou toxické výchozí látky, velký počet kroků syntézy, nízký výtěžek při některých krocích syntézy, drahé reagencie a extrémní reakční podmínky při určitých reakcích.
Ke svému překvapení původci zjistili, že v protikladu k analogickým reakcím popsaným v literatuře (Annalen, 548, 117 až 146 (1941); J. Am. Chem. Soc., 7 5, 5301 až 5305 (1953); J. Chem. Soc. C, 796 až 800 (1970); J. Med. Chem., 36, 2459 až 2469 (1993)) přídavek methyl- nebo ethylakrylátu k 5-ethoxyΦ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φφφ φφφ φ» φφφφ indolinonu, po kterém následuje Dieckmannova kondenzace, hydrolýza a dekarboxylace, nevedou k homogennímu produktu, což je důvodem proč postupy popsané ve dříve uvedené literatuře nejsou vhodné pro průmyslovou syntézu. Původci zjistili, že vodík v pozici 2 v 5-ethoxyindolinonu musí být substituován ochrannou skupinou, jestliže chtějí, aby následné reakce probíhaly žádoucím směrem.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy derivátů spiro[(4-cyklohexanon)-[3H]indol]-2' [1'H]-onu obecného vzorce I - ve kterém R1 a R2 nezávisle znamenají vodík, Ci-4 alkyl,
Ci-4 alkoxy, C1-4 alkylthio, C1-4 polyfluoralkyl, C1-4 polyfluoralkoxy, C3-7 cykloalkoxy, C3-7 cykloalkylthio, fenoxy, benzyloxy nebo nitroskupinu - charakterizovaných reakcí derivátů indolin-2-onu obecného vzorce II - ve kterém R1 a R2 mají dříve uvedený význam - se sloučeninou schopnou zavést ochrannou skupinu, kondenzací takto získané sloučeniny obecného vzorce III - ve kterém R1 a R2 mají dříve uvedený význam a A znamená ochrannou skupinu - s C1-4 esterem kyseliny akrylové, cyklizací výsledné sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém R1 a R2 mají dříve uvedený význam, R3 znamená C1-4 alkyl a A znamená ochrannou skupinu - eliminací skupiny -COOR3 a ochranné skupiny A ketoesteru obecného vzorce V - ve kterém R1 a R2 mají dříve uvedený význam, R3 znamená C1-4 alkyl a A znamená ochrannou skupinu - popřípadě bez izolace sloučenin obecného vzorce IV a/nebo V a/nebo VI (viz. obr. 1 a 2) . Jako sloučeniny schopné zavést ochrannou skupinu mohou být aplikovány výhodně 2,3-dihydropyran, triethyl-orthoformiát nebo C1-4 ester kyseliny akrylové.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II - ve kterém R1 a R2 mají dříve uvedený význam - se sloučeninou schopnou zavést ochrannou skupinu je výhodně prováděna za přítomnosti katalyzátoru, výhodně za přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové. Jako rozpouštědlo mohou být použity halogenované uhlovodíky, výhodně dichlormethan.
Reakce sloučenin obecného vzorce II nebo III - ve kterém R1, R2 a A mají dříve uvedený význam - s C1-4 esterem kyseliny akrylové je prováděna za přítomnosti katalyzátoru, výhodně za přítomnosti alkoholátu alkalického kovu výhodně alkoholátu sodného.
Cyklizace sloučenin obecného vzorce IV je prováděna za přítomnosti alkoholátu alkalického kovu, výhodně za přítomnosti ethylátu sodného nebo terc-butylátu draselného.
Proces použití C1-4 esteru kyseliny akrylové jako ochranné skupiny může být výhodně proveden jako způsob v jedné nádobě, v polárním rozpouštědle za přítomnosti báze.
Sloučeniny obecného vzorce III, IV, V a VI - ve kterém R1, R2 a A mají dříve uvedený význam - jsou nové sloučeniny.
Další podrobnosti tohoto vynálezu jsou vysvětleny pomocí následujících příkladů, aniž by patentové nároky byly na tyto příklady omezeny.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K 38,33 g 5-ethoxyindan-2-onu se přidá 2,12 g kyseliny ptoluensulfonové a 880 ml dichlormethanu a potom za míchání 59 ml dihydropyranu. Reakční směs se míchá do úplného rozpuštění (přibližně 2 hodiny), potom se nechá stát po 36 hodin.
Výsledný hnědý roztok se promyje 8% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se síranem sodným a odpařuje se. Odparek se pomalu nalije do 500 ml petroletheru. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se malým množstvím petroletheru. Tak se získá 42,4 g 1-(2-tetrahydropyranyl)-5-ethoxyindolin-2-onu. Teplota tání: 108 až 110 °C. Výtěžek: 75 %.
K 41,8 g 1-(2-tetrahydropyranyl)-5-ethoxyindolin-2-onu se přidá 1,2 g ethylátu sodného a 44 0 ml toluenu. K výslednému roztoku se pomalu, za míchání při 25 °C, v průběhu 4 hodin, přidá 34 ml ethyl-akrylátu. Reakční směs se míchá po další 2 hodiny, potom se promyje 8% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se síranem sodným, čiří se aktivním uhlím, filtruje se a odpaří se ve vakuu.
Odparek se pomalu nalije do 250 ml petroletheru. Výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje se petroletherem. Získá se 58 g 1-(2-tetrahydropyranyl)-3-[di(ethoxykarbonylethyl)]-5-ethoxyindolin-2-onu, teplota tání: 84 až 86 °C. Výtěžek: 78
178 g 1-(2-tetrahydropyranyl)-3-[di(ethoxykarbonylethyl)] 5-ethoxyindolin-2-onu v 1300 ml toluenu se míchá s 60,4 g ethylátu sodného a 6 g tetrabutylamoniumbromidu při 55 °C po 3,5 hodiny. Po ochlazení se reakční směs extrahuje postupně 300 ml ledové vody, 300 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 150 ml vody, čiří se aktivním uhlím a Fullerovou hlinkou a filtruje se. Filtrát se odpaří ve vakuu, odparek se ve směsi s 790 ml 50% ethanolu a 315 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové zahřívá za míchání při teplotě refluxu po 3,5 hodiny. Směs se potom nalije do 3000 ml vody, vodná fáze se extrahuje 2 x 600 ml a 3 x 300 ml toluenu, suší se síranem sodným, odpařuje se ve vakuu. Odparek se krystalizuje v diisopropyletheru.
• *
Výsledná látka se odfiltruje a promyje diisopropyletherem. Tak se získá 60,1 g spiro[(4-cyklohexanon)-1,3'-(5'-ethoxy)-[3H]indol]-2'[1'H]-onu, teplota tání: 171 až 172 °C. Výtěžek: 60 %.
Příklad 2
Do 318 ml dimethylsulfoxidu se přidá 112,7 g 5-ethoxyindan-2-onu, potom za míchání 3,82 g terc-butylátu draselného. K této suspenzi se po 10 minutách míchání přidá, po kapkách, při teplotě 40 až 45 °C, v průběhu 70 minut, 172,1 g methylakrylátu. Směs se při této teplotě míchá po dalších 65 minut, potom se v průběhu 30 minut, za udržování teploty pod 60 °C, přidá 161 g terc-butylátu draselného. Oddestiluje se terč—butanol, hustý odparek se nalije do 1780 ml vody, roztok se čiří aktivním uhlím a filtruje se. Filtrát se míchá v lázni o teplotě 85 °C. Když dosáhne 68 °C (přibližně 25 minut), očkuje se, potom pokračuje míchání po další 3 hodiny při teplotě maximálně 81 °C. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti, výsledná sraženina se odfiltruje a opatrně promyje vodou. Tak se získá 110,7 g spiro[(4-cyklohexanon)-1,3'_ (5'-ethoxy)-[3H]indol]-2 ' [1'H]-onu, teplota tání: 184 až 186 °C je vhodná pro příští krok. Výtěžek: 67 %.
Příklad 3
11,2 g 5-ethoxyindan-2-onu a 220 ml triethyl-orthoformiátu se míchá po 20 hodin při 135 až 140 °C, potom se reakční směs odpaří ve vakuu. Jako olej se získá 17,2 g 1-(diethoxymethylen)-5-ethoxyindolin-2-onu. Jeho struktura se potvrdí NMR spektroskopií. Výtěžek: 92 %.
K směsi 17,2 g 1-(diethoxymethylen)-5-ethoxyindolin-26
-onu, 1,5 g terc-butylátu draselného a 170 ml toluenu se po kapkách při 20 až 30 °C přidá v průběhu 1 hodiny 12,6 ml ethyl-akrylátu. Po dalších 90 minutách míchání se do reakční směsi přidá 50 ml vody, fáze se oddělí, organická fáze se promyje vodou, suší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 22,2 g 1-(diethoxymethylen)-3-[di(ethoxykarbonyl)]-5-ethoxyindolin-2-onu ve formě žluto-hnědého krystalizujícího oleje, který se krystalizuje z 110 ml n-hexanu. Získá se 15,1 g krystalického produktu, teplota tání: 82 až 83 °C. Výtěžek: 62 %.
g 1-(diethoxymethylen)-3-[di(ethoxykarbonylethyl)]-5-ethoxyindolin-2-onu se rozpustí v 150 ml toluenu a k roztoku se v průběhu 10 minut za míchání přidá roztok 7,2 g terc-butylátu draselného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po 2 hodiny, potom se do ní přidá voda, oddělí se fáze, organická fáze se promyje vodou, suší se síranem sodným, odpařuje se ve vakuu. Tak se získá 10,2 g spiro[(3-ethoxykarbonyl-4-cyklohexanon)-1,3' -(1'-diethoxymethylen-5'-ethoxy)-[3H]indol]-2'-onu ve formě hnědého oleje, jehož struktura se potvrdí NMR spektroskopií. Výtěžek 76 %.
4,05 g spiro[(3-ethoxykarbonyl-4-cyklohexanon)-1,3'-(1'-diethoxymethylen-5'-ethoxy)-[3H]indol]-2'-onu se míchá po 2 hodiny při teplotě místnosti ve směsi 20 ml 96% ethanolu a 0,5 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se potom ochladí ledovou vodou na 5 °C. Sraženina spiro[(3-ethoxykarbonyl-4-cyklohexanon)-1,3'-(1'-formyl-5'-ethoxy)-[3H]indol]-2' -onu se odfiltruje, teplota tání: 133 až 136 °C. Výtěžek: 52 %.
g spiro[(3-ethoxykarbonyl-4-cyklohexanon)-l,3'-(l'-formyl-5'-ethoxy)-[3H]indol]-2'-onu se rozpustí ve 100 ml kyseliny octové a přidá se 25 ml 5N kyseliny sírové. Směs se za míchání refluxuje a potom se odpařuje ve vakuu. K odparku se přidá voda a pH se roztokem hydroxidu sodného upraví na pH
7. Získá se 3,1 g solidifikované olejnaté sraženiny, která je totožná se spiro[{4-cyklohexanon)—1,3' —(5ř—ethoxy)-[3H] indol] -2' [1'H]-oněm získaným jiným způsobem. Teplota tání: 139 až 140 °C. Výtěžek: 86 %.
IIjor Petr Kalenský
-,rl £>’
SP^lECNÁ advokátní kancelář VSt i ECKA ZtcCNÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ Λ PARTNEŘI u-'.' 00 Praha 2. Haikova 2 České republika

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NAROKT
    1. Způsob přípravy derivátů spiro[(4-cyklohexanon)- {3H)indol]-2' (l'H)-onu obecného vzorce I - ve kterém R1 a R2 nezávisle znamenají vodík, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4alkylthio, C1-4 polyfluoralkyl, C1-4 polyfluoralkoxy, C3-7cykloalkoxy, C3_t cykloalkylthio, fenoxy, benzyloxy nebo nitroskupinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát indolin-2-onu obecného vzorce II, ve kterém R1 a R2 mají dříve uvedený význam, se sloučeninou schopnou zavést ochrannou skupinu, kondenzuje takto získaná sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R1 a R2 mají dříve uvedený význam a A znamená ochrannou skupinu, s C1-4 esterem kyseliny akrylové, cyklízuje výsledná sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R1 a R2 mají dříve uvedený význam, R3 znamená C1-4 alkyl a A znamená ochrannou skupinu, eliminuje skupina -COOR3 a ochranná skupina A ketoesteru obecného vzorce V, ve kterém R1 a R2 mají dříve uvedený význam, R3 znamená C1-4 alkyl a A znamená ochrannou skupinu, popřípadě bez izolace sloučenin obecného vzorce IV a/nebo V a/nebo VI.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako sloučenina schopná zavedení ochranné skupiny se používá 2,3-dihydropyran, triethyl-orthoformiát nebo C1-4 ester kyseliny akrylové.
  3. 3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou schopnou zavést ochrannou skupinu, provádí za přítomnosti katalyzátoru.
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučenin obecného vzorce II nebo III, ve • * kterém R1, R2 a A mají význam uvedený v nároku 1, s C1-4 esterem kyseliny akrylové provádí za přítomnosti katalyzátoru.
  5. 5. Způsob podle nároků 3 a 4, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor používá katalyzátor kyselý nebo alkalický, výhodně kyselina p-toluensulfonová nebo alkoholát alkalického kovu.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R1, R2 a A mají význam uvedený v nároku 1.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R1, R2 a A mají význam uvedený v nároku 1.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R1, R2 a A mají význam uvedený v nároku 1.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém R1, R2 a A mají význam uvedený v nároku 1.
CZ2002147A 1999-07-15 2000-07-13 Nový způsob přípravy derivátů spiro-[(4-cyklohexanon)-[3H]indol]-2´[1´H]-onu CZ2002147A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9902374A HUP9902374A3 (en) 1999-07-15 1999-07-15 Process for producing spiro[(4-cyclohexanone)-[3h]indol-2'[1'h]-on derivatives and intermediates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002147A3 true CZ2002147A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=89998733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002147A CZ2002147A3 (cs) 1999-07-15 2000-07-13 Nový způsob přípravy derivátů spiro-[(4-cyklohexanon)-[3H]indol]-2´[1´H]-onu

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6573386B1 (cs)
EP (1) EP1200404B1 (cs)
JP (1) JP2003505371A (cs)
CN (1) CN1149194C (cs)
AT (1) ATE238989T1 (cs)
AU (1) AU6308400A (cs)
BR (1) BR0012473B1 (cs)
CA (1) CA2378201C (cs)
CZ (1) CZ2002147A3 (cs)
DE (1) DE60002472T2 (cs)
ES (1) ES2197106T3 (cs)
HR (1) HRP20020143B1 (cs)
HU (1) HUP9902374A3 (cs)
MX (1) MXPA01013341A (cs)
PL (1) PL198521B1 (cs)
SK (1) SK286875B6 (cs)
WO (1) WO2001005760A2 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7638548B2 (en) * 2006-11-09 2009-12-29 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
BR112017000762A2 (pt) 2014-07-15 2017-11-21 Gruenenthal Gmbh derivados de azaspiro(4.5)decano substituído.
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3395156A (en) * 1965-08-16 1968-07-30 American Home Prod 1'-phenylspiro (cyclohexane-1, 3'-indoline)-2', 4-dione
US5849780A (en) * 1992-01-30 1998-12-15 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5663431A (en) * 1992-01-30 1997-09-02 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2740136B1 (fr) 1995-10-24 1998-01-09 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
FR2757157B1 (fr) * 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AU2206699A (en) * 1997-12-23 1999-07-12 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions

Also Published As

Publication number Publication date
HU9902374D0 (en) 1999-10-28
CN1149194C (zh) 2004-05-12
ES2197106T3 (es) 2004-01-01
HRP20020143B1 (en) 2010-11-30
US20030212278A1 (en) 2003-11-13
DE60002472D1 (de) 2003-06-05
CN1360576A (zh) 2002-07-24
PL352477A1 (en) 2003-08-25
CA2378201A1 (en) 2001-01-25
EP1200404B1 (en) 2003-05-02
WO2001005760A2 (en) 2001-01-25
HRP20020143A2 (en) 2003-10-31
HUP9902374A3 (en) 2002-11-28
US6573386B1 (en) 2003-06-03
CA2378201C (en) 2007-10-16
DE60002472T2 (de) 2004-02-26
AU6308400A (en) 2001-02-05
EP1200404A2 (en) 2002-05-02
US6884895B2 (en) 2005-04-26
SK286875B6 (sk) 2009-07-06
HUP9902374A2 (hu) 2001-05-28
ATE238989T1 (de) 2003-05-15
WO2001005760A3 (en) 2001-07-19
BR0012473B1 (pt) 2011-05-03
PL198521B1 (pl) 2008-06-30
MXPA01013341A (es) 2002-08-12
JP2003505371A (ja) 2003-02-12
SK482002A3 (en) 2003-05-02
BR0012473A (pt) 2002-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100277242B1 (ko) 리그난계 화합물의 제조방법
RU2094428C1 (ru) Способ получения бензопирановых соединений, промежуточные соединения и способы их получения
IE49170B1 (en) Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives,pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
NO146775B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive racemiske eller optisk aktive kondenserte pyrimidinderivater
CZ2002147A3 (cs) Nový způsob přípravy derivátů spiro-[(4-cyklohexanon)-[3H]indol]-2´[1´H]-onu
WO2009059765A2 (en) Process for the preparation of drospirenone
US5731433A (en) Process for the preparation of rufloxacin and salts thereof
DK156391B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater
US5703233A (en) Quinilone disulfide as intermediates
FI105098B (fi) Menetelmä 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-[(2-metyyli-1H-imidatsol-1-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-onin valmistamiseksi
Prager et al. The chemistry of 5-oxodihydroisoxazoles. XI. The photolysis of 3-hydroxy-4-phenylisoxazol-5 (2H)-ones (phenyldisic acids)
Castro-Castillo et al. Synthesis of a-ring-substituted 5, 6, 8, 12b-tetrahydroisoindolo [1, 2-a] isoquinolin-8-ones
US5243053A (en) Methylene meldrum's acid precursors
HUP0201570A2 (en) New process for the preparation of spiro [(4-cyclohexanone)-[3h]indol]-2'[1'h]-one derivatives
JP6742316B2 (ja) スピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオンおよびスピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオンの調製のための新規なプロセス
SU332625A1 (cs)
NO751362L (cs)
NO152132B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av karbazolderivater
Pete et al. A facile synthesis of 4‐, 6‐and 7‐formyl‐1H‐indole‐2‐carboxylates: The CH2SO3H functionality as a masked formyl group
HU193186B (en) Process for producing benzothiazine derivative
NO140929B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-3-benzoyl- og 2-amino-5-benzoylfenyl-eddiksyrer
JPH0753532A (ja) チアゾリン−２−チオン誘導体
HU207042B (en) Process for producing substituted indolinone derivatives
HU212967B (en) Process for producing 7-chloro-quinaldine
PL61414B1 (cs)