KR100277242B1 - 리그난계 화합물의 제조방법 - Google Patents

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시오노 요시히코
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Abstract

본 발명은 염기의 존재하에 하기 일반식 (II)의 락톤 화합물을 일반식 R7Cl의 화합물(여기서, R7은 트리(저급 알킬)실릴기이다)과 반응시킨 다음, 생성된 화합물에 하기 일반식 (III)의 아세틸렌 화합물을 생성된 화합물과 첨가 반응시키고, 생성물을 환원시킴으로써 리그난 화합물을 위치선택적으로 생성하는 방법이다. 하기 일반식에서, R1은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 아르 알킬 등을 나타내고; R2및 R3은 각각 저급 알킬 등을 나타내고; R4는 저급 알콕시 또는 수소를 나타내고; R5및 R6은 각각 저급 알킬을 나타낸다.

Description

리그난계 화합물의 제조방법
본 발명은 리그난계 화합물의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 좀더 구체적으로 본 발명은 아릴 케톤 사슬 또는 알킬 케톤 사슬을 가지는 리그난계 화합물을 제조하는 방법 및 딜스-알더(Deils-Alder) 반응을 이용하여 상기 리그난계 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
리그난계 화합물은 동맥경화증, 특히 죽상 동맥경화증의 치료에 유용하며 다양한 화합물이 본 발명자들에 의해 이미 개시 및 특허청구되어 있다[일본국 특허 공개 제 93-310634 호 및 국제 특허 출원 공개 제 WO93/08155 호].
본 발명은 염기의 존재하에 하기 일반식 (II) 의 락톤을 일반식 R7Cl 의 화합물(여기서, R7은 트리(저급 알킬)실릴이다)과 반응시킨 다음; 생성된 화합물을 하기 일반식 (III) 의 아세틸렌 화합물과 부가 반응시켜 하기 일반식 (IV) 의 화합물을 생성하고; 그 다음 이 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식 (I) 의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, R1은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 아르알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고; R2및 R3각각은 저급 알콕시이거나 또는 R2와 R3은 함께 결합하여 알킬렌디옥시를 형성하고; R4는 저급 알콕시 또는 수소이고; R5및 R6각각은 저급 알킬이다.
본 발명에서, 특히 R1이 할로겐, 트리할로메틸, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 페닐일 경우 목적 화합물을 우수한 위치선택성으로 제조할 수 있기 때문에 특히 바람직하다. 예컨대 반응은 하기 도식으로 표시된다(하기 실시예 1 참조).
상기 반응 도식에서, 두 종류의 생성물이 부가 반응에서 생성될 것이다. 위치 이성질체인 부산물에 대하여 반응식에 주어진 목적 화합물의 선택성은 하기에서 기술하는 바와 같이 예컨대 실시예 1 의 경우에는 8.4:1, 실시예 4 의 경우에는 11:1, 실시예 5 의 경우에는 13:1과 같이 위치 선택성의 관점에서 높다. 이와 같이 R1이 아릴일 경우 높은 선택성으로 목적 화합물을 제조할 수 있으며 본 발명의 방법은 아릴 케톤 사슬을 가지는 리그난 유사체의 대규모 합성을 위한 실제적인 제조 방법이다.
명세서에서, R2, R3및 R4에 대한 “저급 알콕시”는 하기에서 기술하는 “저급 알킬”로 치환된 옥시 그룹을 의미하며 바람직한 예는 메톡시이다. R2및 R3에 대한 “알킬렌디옥시”는 메틸렌디옥시, 에틸덴디옥시 및 프로필렌디옥시와 같은 C1내지 C3알킬렌디옥시이다.
R7에 대한 “트리(저급 알킬)실릴”은 하기에서 기술하는 “저급 알킬”로부터 선택되는, 같거나 다른 3 개의 그룹으로 치환된 실릴 그룹을 의미하며 그 예로는 트리메틸실릴 및 3 급-부틸디메틸실릴이다.
R1에 대한 “알킬”은 C1내지 C10알킬을 의미하며 “저급 알킬”은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2 급-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필 및 2-에틸부틸과 같은 선형 또는 분지형 C1내지 C6알킬을 의미한다. R5및 R6에 대한 “저급 알킬”은 동일한 의미를 가진다. “사이클로알킬”은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸과 같은 C5내지 C7사이클로알킬을 의미한다. “사이클로알킬 저급 알킬”은 상기 정의된 저급 알킬이 상기 정의된 사이클로알킬 치환체를 가지는 그룹을 의미하며 그 예로는 사이클로헥실메틸 및 사이클로펜틸에틸 등을 들 수 있다. “아르알킬”은 저급 알킬이 아릴로 치환된 그룹을 의미하며 그 예로는 벤질, p-메톡시벤질, 페닐프로필 및 나프틸메틸 등을 들 수 있다.
“임의로-치환된 아릴”은 예컨대 할로겐, 트리할로메틸, 저급알콕시 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 바람직한 예로는 하나의 할로겐 치환체를 가지는 페닐(더욱 바람직하게는 4-클로로페닐 등), 하나의 트리할로메틸 치환체를 가지는 페닐(더욱 바람직하게는 4-(트리플루오로메틸)페닐 등), 하나의 저급 알콕시 치환체를 가지는 페닐(더욱 바람직하게는, 2-메톡시페닐 등), 및 하나의 저급 알킬 치환체를 가지는 페닐(더욱 바람직하게는 2-메틸페닐 등)을 들 수 있다.
본 발명의 방법은 하기 단계로 이루어 진다.
[각 단계의 요약]
단계 1 은 염기를 이용하여 락톤 화합물 (II) 을 에놀레이트로 만든 다음, 에놀레이트를 친전자체인 실릴 화합물 (R7Cl) 을 이용하여 트래핑하고 생성된 화합물을 동일 반응계에서 아세틸렌 화합물 (III) 과 반응시켜 화합물 (IV) 을 합성하는 단계이다. 중간 화합물일 수 있는 이소벤조퓨란 화합물 (II′) 는 단리할 필요가 없으므로 반응은 동일 반응계에서 계속 실시한다.
단계 2는 산을 이용하여 화합물 (IV) 의 트리(저급 알킬)실릴 옥시(OR7) 을 탈보호시켜 하이드록시디케톤 화합물 (V) 를 합성하는 단계이다.
단계 3은 산의 존재하에서 저가의 금속 또는 금속 염을 이용하여 화합물 (V) 을 환원시켜 화합물 (I) 을 합성하는 단계이다.
다른 한편으로는 단계 2를 없애고, 단계 3과 동일한 조건하에 단계 1의 생성물 (IV) 을 직접 반응시킴으로써 화합물 (I) 을 제조할 수 있다.
[반응 조건]
단계 1 에서 사용되는 화합물 (II) 대 (III) 의 비에 대한 특별한 제한은 없으나 화합물 (III) 는 일반적으로 화합물 (II) 에 비해 과량 또는 동량, 바람직하게는 1:1 내지 1:1.5 의 비로 사용한다. 화합물 (II)에 대한 실릴 화합물 (R7Cl) 의 비는 이와 비슷하다.
사용되는 염기의 예로는 리튬 디이소프로필아미드 및 나트륨 디에틸아미드와 같은 통상의 디알킬 금속 아미드, 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨(트리메틸실릴)아미드 및 나트륨 비스(트리에틸실릴)아미드와 같은 비스(트리알킬실릴) 금속 아미드이다. 바람직하게는 리륨 비스(트리메틸실릴)아미드가 사용된다.
반응을 위한 용매에 관해서는 에테르(예컨대, 테트라하이드로퓨란, 디에틸 에테르 및 디옥산), 탄화수소(예컨대, n-헥산), 방향족 탄화수소(예컨대, 벤젠 및 톨루엔) 및 할로겐화 탄화수소(예컨대, 염화 메틸렌) 등이 단독 또는 결합하여 사용될 수 있다. 테트라하이드로푸란과 염화 메틸렌의 혼합물이 바람직하게 사용된다.
이 단계의 반응은 일반적으로 -100 내지 100 ℃(바람직하게는 -80 내지 20℃) 의 온도에서 수분 내지 수시간내에 완결된다.
단계 2 에서 사용되는 산의 예로는 일반직으로 사용되는 유기산(예컨대, 포름산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산) 및 무기산(예컨대, 붕산, 염산 및 황산) 등을 들 수 있다. 황산이 바람직하게 사용된다.
반을을 위한 용매에 관해서는, 에테르(예컨데, 테트라하이드로퓨란 및 디옥산) 및 알콜(예컨대, 메탄올 및 에탄올)이 단독 또는 결합하여 물과 함께 사용될 수 있으며 수성 디옥산이 바람직하게 사용된다. 필요한 물의 양은 화합물 (IV) 에 대하여 약 1 몰 당량이다.
이 단계의 반응은 0 내지 100 ℃(바람직하게는 20 내지 50 ℃) 의 온도에서 일반적으로 실시하며 수분 내지 수시간내에 완결한다.
단계 3 에서 사용되는 산의 예로는 일반적으로 사용되는 무기산(예컨대 염산 및 황산) 을 들 수 있다. 염산이 바람직하게 사용된다.
금속에 대해서는 주석, 아연, 철 등이 사용되며 저가의 금속염에 대해서는 염화 제 1 주석, 삼염화 티탄, 염화 제 1 철 등이 사용될 수 있다. 삼염화 티탄이 바람직하게 사용된다.
반응을 위한 용매에 대해서는, 에테르(예컨대 테트라하이드로퓨란 및 디옥산), 및 알콜(예컨대, 메탄올 및 에탄올)을 단독 또는 결합하여 물의 존재 또는 부재하에서 사용할 수 있다. 메탄올과 디옥산의 혼합 용매가 바람직하게 사용된다.
이 단계의 반응은 일반적으로 0 내지 100 ℃(바람직하게는 20 내지 70 ℃)의 온도에서 실시하며 수분 내지 수시간내에 완결한다.
이하 참조 실시예 및 실시예를 통하여 본 발명을 좀더 구체적으로 예시하고자 하나, 이들 실시예는 븐 발명의 범위를 한정하고자 함은 아니다.
[화합물 (II) 의 합성 실시예]
[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,5,6-트리메톡시-1(3H)-이소벤조퓨라논: II-1 의 합성]
[단계 1. 4,4-디메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-옥사졸린: 2의 합성]
무수 염화 메틸렌 40 ㎖ 중의 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드(화합물 1) 16.2 g (70 밀리몰)의 용액을 무수 염화 메틸렌 50 ㎖ 중의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 12.5 g (140 밀리몰)의 용액에 얼음 욕에서 냉각하면서 30 분간 적가하였다. 첨가가 종료된 후 혼합물을 45 분동안 더 교반하고 반응 혼합물을 유리 필터로 여과하였다. 여과된 케이크를 염화 메틸렌으로 세척하고 여액을 세척액으로 모은 다음 진공에서 농축하였다. 잔사를 무수 톨루엔 30 ㎖ 에 용해하고 여기에 티오닐 클로라이드 6.64 ㎖(91.0 밀리몰)을 얼음 욕에서 냉각시키면서 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하면서 45 분간 더 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 수성 수산화 나트륨(물 60 ㎖ 중의 NaOH 18 g) 및 얼음 20 g 을 첨가한 다음 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 진공에서 농축한 후 잔사를 n-헥산 70 ㎖ 로부터 결정화하여 목적하는 화합물 16.8 g(화합물 1 로부터 90.6 %) 을 얻었다. 융점: 87-89℃
[단계 2. 화합물 II-1 의 합성]
질소 기류하에서, n-부틸리튬(40.0 ㎖; 62.7 밀리몰)의 1.68 N 헥산 용액을 무수 THF 100 ㎖ 중의 화합물 2 16.8 g(63.4 밀리몰)의 용액에 15 분간에 걸쳐 적가하고, 이를 -30 ℃에서 냉각제로 냉각하였다. 첨가가 종료된 후 혼합물을 동일한 온도에서 45 분간 더 교반하고 -78 ℃ 까지 냉각시키고, 무수 THF 30 ㎖ 중의 3,4-디메톡시벤즈 알데하이드 11.6 g(69.7 밀리몰)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 1 시간동안 교반하면서 실온까지 가온한 다음 포화 수성 염화 암모늄 20 ㎖ 및 물 20 ㎖ 을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔사를 10% 황산 70 ㎖ 에 용해하고 30 분동안 가열 환류하였다. 반응 용액에 얼음 물을 넣고 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하고 잔사를 메탄올 80 ㎖ 로부터 결정화시켜 목적하는 화합물 II-1 20.6 g(화합물 2 로부터 90.4%)을 얻었다. 융점: 141-142 ℃.
제조 실시예 1 의 상기 반응은 하기 도식으로 표시된다.
[제조 실시예 2]
[3-(3,4-디메톡시페닐)-5,6-메틸렌디옥시-1(3H)-이소벤조퓨라논: II-2 의 합성]
[단계 1. 2-(3,4-디메톡시-α-하이드록시벤질)-4,5-메틸렌디옥시벤즈알데하이드 에틸렌디옥시아세탈: 4의 합성]
i) 벤젠 250 ㎖ 중의 2-브로모-4,5-메틸렌디옥시벤즈알데하이드(화합물 3) 28.0 g(122 밀리몰)의 용액에 에틸렌 글리콜(14 ㎖) 및 p-톨루엔설폰산 465 ㎎ 을 첨가하고 혼합물을 3 시간동안 가열 환류시키고 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩을 이용하여 탈수시켰다. 얼음 욕에서 냉각시킨 후 포화 수성 중탄산 나트륨을 반응 용액에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 결정 형태의 아세탈 조생성물 33.2 g 을 얻었다. 이 화합물을 더 이상 정제 하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
ii) 질소 기류하에서, n-헥산(80 ㎖)(131 밀리몰)중의 n-부틸 리튬 1.64 N 용액을 -78℃ 에서 무수 THF 300 ㎖ 중의 상기 수득된 조아세탈 33.2 g 용액에 적가하였다. 동일한 온도에서 30 분간 더 교반한 다음 무수 THF 85 ㎖ 중의 3,4-디메톡시벤즈알데하이드 20.3 g(122 밀리몰)의 용액을 첨가하고 혼합물을 30 분 더 교반하였다. 포화 수성 염화 암모늄을 반응 용액에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조 시키고 진공에서 농축하였다. 잔사를 중간 압력 실리카겔 크로마토 그래피(SiO2600 g, 에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:2 내지 1:1) 로 정제하여 오일 형태의 목적하는 화합물 4 35.6 g(화합물 3 으로부터 80.9%) 35.6 g 을 얻었다.
[단계 2. 2-(3,4-디메톡시-α-아세톡시벤질)-4,5-메틸렌디옥시벤즈알데하이드: 5의 합성]
i) 질소 기류하에서, 무수 아세트산(12.1㎖, 128 밀리몰)을 얼음욕하에서 냉각시키면서 무수 THF 170 ㎖ 중의 상기 수득된 화합물 4 35.6 g(98.3 밀리몰), N,N-디메틸아미노피리딘 360 ㎎ 및 트리에틸아민 21 ㎖의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50 분동안 교반하면서 실온까지 가온하였다. 여기에 메탄올(4.4 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반하고 진공에서 농축하였다. 물을 잔사에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 오일 형태의 목적하는 조 생성물 39.6 g 을 얻었다. 이 화합물을 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
ii) 아세톤 350 ㎖ 중의 상기 수득된 아세테이트 조 생성물 39.6 g 의 용액에 얼음 욕에서 냉각시키면서 1 N 염산 35 ㎖ 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 더 교반하면서 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산 나트륨을 첨가하여 중화시키고 진공에서 농축하였다. 잔사에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 오일 형태의 목적하는 알데하이드 5 의 조 생성물 39.0 g 을 얻었다. 이 화합물을 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
[단계 3. 화합물 II-2 의 합성]
상기에서 얻어진 알데하이드 5 의 조 생성물(39.0 g) 을 디옥산 250 ㎖ 및 메탄올 500 ㎖ 의 혼합물에 용해한 다음 이 혼합물에 2-메틸-2-부텐 130 ㎖ 을 첨가하였다. 그 다음 물 250 ㎖ 중의 나트륨 디하이드로겐포스페이트 디하이드레이트 57 g(365 밀리몰) 및 아염소산 나트륨 44 g(486 밀리몰) 의 수용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응용액에 5N 수성 수산화 나트륨(160 ㎖)을 첨가한 후 혼합물을 25분간 교반한 다음 6N 염산 160㎖을 첨가하고 그 다음 20분 더 교반하였다. 얼음 물을 반응 용액에 첨가하고 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 수성 중탄산 나트튬 및 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조시켰다. 진공에서 농축후 결정성 조 잔사를 에테르로 세척한 다음 메탄올로부터 재결정화하여 결정 형태의 목적하는 락톤 II-2 27.0 g(화합물 4 로부터 86.2%) 을 얻었다. 융점: 176-178 ℃ (메탄올).
제조 실시예 2 의 상기 반응은 하기 도식으로 표시된다.
[화합물 III 의 합성 실시예]
[제조 실시예 3]
[메틸 4-옥소-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-부티노에이트: III-a 의 합성]
[단계 1. 메틸 4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(트리메틸실릴옥시)-2-부티노에이트: 8a 의 합성]
질소 기류하에서, n-헥산중의 1.64 M n-부틸리튬 용액(61 ㎖; 100 밀리몰)을 -20 ℃ 내지 -30 ℃의 온도에서 무수 THF 100㎖중의 (TMS)2NH 의 21.1 ㎖(100 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 무수 얼음-아세톤 욕에서 냉각시키면서 무수 THF 15 ㎖ 중의 메틸 프로피오네이트(화합물 6) 8.41 g(100 밀리몰) 용액을 9 분간 걸쳐 반응 용액에 적가하였다. 첨가가 종료된 후 반응 혼합물을 36 분간 교반하고 무수 THF 60 ㎖ 중의 4-(트리플루 오로메틸)벤즈알데하이드(화합물 7a) 17.4 g(100 밀리몰)의 용액을 15 분간에 걸쳐 적가하였다. 55 분간 더 교반한 후 염화 트리메틸실릴 14.0 ㎖(110 밀리몰)을 7 분간에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 37 분간 더 교반하고 냉각 욕을 제거한 다음 16 분간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 100 ㎖ 을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오일 형태의 목적하는 실릴 에테르(8a) 의 조 생성물을 얻었다. 이 화합물을 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
[단계 2. 화합물 III-a 의 합성]
얼음 욕에서 냉각시키면서, 아세톤 170 ㎖ 중의 상기 수득된 실릴 에테르 8a 의 조 생성물 용액에 8 N 존스 시약(Johns′ reagent) 50 ㎖ 을 15 분간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 종료된 후 혼합물을 35 분간 교반한 다음 2-프로판 11.4㎖(150 밀리몰)을 첨가하였다. 1 시간동안 교반하면서 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 여과하고 잔류 황산 크롬은 아세톤으로 세척하였다. 반응 혼합물로 세척액을 모으고 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 40 ㎖ 에 용해하고 n-헥산 120 ㎖ 및 물 150㎖ 을 용액에 첨가한 다음 용액을 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. n-헥산(80㎖)를 잔사에 첨가하고, 불용성 물질을 여과로 제거하고 여액을 진공에서 농축하고 잔사를 40 ℃ 진공에서 30 분간 교반하면서 건조시켜 오일 형태의 목적하는 화합물 III-a 의 조 생성물 21.6 g(화합물 7a로부터 84.6%)을 얻었다. 이 화합물을 냉장고에 하룻밤동안 저장할 경우 저융점의 결정을 얻었다. 그러나 이 화합물을 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 융점: 28-29 ℃(메탄올).
[제조 실시예 4]
[메틸 4-(4-클로로페닐)-4-옥소-2-부티노에이트: III-b 의 합성]
4-클로로벤즈알데하이드(화합물 7b) 로부터 출발하여 제조 실시예 3 의 방법과 유사한 방법에 따라 반응을 실시하여 목적하는 화합물 III-b 을 얻었다. 융점: 49 내지 50 ℃.
[제조 실시예 5]
[메틸 4-(3-클로로페닐)-4-옥소-2-부티노에이트: III-c 의 합성]
3-클로로벤즈알데하이드(화합물 7c) 로부터 출발하여 제조 실시예 3 의 방법과 유사한 방법에 따라 반응을 실시하여 목적하는 화합물 III-c 를 제조하였다. 융점 : 73-75 ℃.
[제조 실시예 6]
[메틸 4-(2-클로로페닐)-4-옥소-2-부티노에이트: III-d 의 합성]
2-클로로벤즈알데하이드(화합물 7d) 로부터 출발하여 제조 실시예 3 의 방법과 유사한 방법에 따라 반응을 실시하여 목적하는 화합물 III-d 을 얻었다. 오일.
[제조 실시예 7]
[메틸 4-옥소-4-페닐-2-부티노에이트: III-e 의 합성]
벤즈알데하이드(화합물 7e) 로부터 출발하여 제조 실시예 3 의 방법과 유사한 방법에 따라 반응을 실시하여 목적하는 화합물 III-e 을 얻었다. 융점 : 31-35 ℃.
[제조 실시예 8]
[메틸 4-(4-메톡시페닐)-4-옥소-2-부티노에이트: III-f 의 합성]
4-메톡시벤즈알데하이드(화합물 7 f) 로부터 출발하여 제조 실시예 3 의 방법과 유사한 방법에 따라 반응을 실시하여 목적하는 화합물 III-f 을 얻었다. 융점 : 67-68 ℃.
[제조 실시예 9]
[메틸 4-(3-메톡시페닐)-4-옥소-2-부티노에이트: III-g 의 합성]
3-메톡시벤즈알데하이드(화합물 7g) 로부터 출발하여 제조 실시예 3 의 방법과 유사한 방법에 따라 반응을 실시하여 목적하는 화합물 III-g 을 얻었다. 융점 : 32-34 ℃.
[제조 실시예 10]
[메틸 4-(2-메톡시페닐)-4-옥소-2-부티노에이트: III-h 의 합성]
3-메톡시벤즈알데하이드(화합물 7h) 로부터 출발하여 제조 실시예 3 의 방법과 유사한 방법에 따라 반응을 실시하여 목적하는 화합물 III-h 을 얻었다. 오일.
[제조 실시예 11]
[메틸 4-(2-메틸페닐)-4-옥소-2-부티노에이트: III-i 의 합성]
2-메틸벤즈알데하이드(화합물 7 i) 로부터 출발하여 제조 실시예 3 의 방법과 유사한 방법에 따라 반응을 실시하여 목적하는 화합물 III-i 을 얻었다. 융점 : 43-45 ℃.
제조 실시예 3 내지 11 에 대한 상기 반응은 하기 반응 도식으로 표시된다.
[제조 실시예 12]
[메틸 4-사이클로헥실-4-옥소-2-부티노에이트: III-k 의 합성]
[단계 1. 메틸 4-사이클로헥실-4-하이드록시-2-부티노에이트: 10 k 의 합성]
질소 기류하에서, 무수 THF 4 ㎖ 중의 메틸 프로피오네이트(화합물 6)(1.68 g; 20.0 밀리몰)의 용액을 -78℃ 에서 무수 THF 40 ㎖ 중의 1 M LiN(TMS)2-THF 20.0 ㎖(20.0 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 용액을 1 시간동안 교반하고, 무수 THF 5 ㎖ 중의 사이클로헥산카복시알데하이드(화합물 9k) 2.24 g(20.0 밀리몰)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 1 시간동안 더 교반한 후 포화 수성 염화 암모늄을 반응 용액에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오일 형태의 목적하는 알콜 10k 의 조생성물을 얻었다. 이 화합물을 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
[단계 2. 화합물 III-k 의 합성]
얼음 욕중에서 냉각시키면서 아세톤 30 ㎖ 중의 상기 수득된 알콜 10 k 의 조생성물 용액에 8 N 존스 시약(Johns′ reagent) 10 ㎖ 을 7 분간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 종료된 후 혼합물을 35 분동안 교반하였다. 그 다음 2-프로판올 5 ㎖ 을 반응 용액에 첨가하고 혼합물을 1.5 시간 더 교반하면서 실온까지 가온하였다. 반응 용액을 여과하고 잔류 황산 크롬을 아세톤으로 세척하였다. 세척액을 반응 용액으로 모으고 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 잔사에 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축후 잔사를 중간 압력 실리카겔 크로마토그래피(SiO260 g; 에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:10) 으로 정제하여 오일 형태의 목적하는 화합물 III-k 3.26 g(화합물 9k 로부터 84 %) 을 얻었다.
[제조 실시예 13]
[메틸 5-에틸-4-옥소-2-헵티노에이트: III-l 의 합성]
(2-에틸)부티르알데하이드(화합물 9l) 로부터 출발하여 제조 실시예 12 의 방법과 유사한 방법에 따라 반응을 실시하여 오일 형태의 목적하는 화합물 III-l 을 얻었다.
[제조 실시예 14]
[메틸 6-에틸-4-옥소-2-옥티노에이트: III-m 의 합성]
(3-에틸)발레르알데하이드(화합물 9m) 로부터 출발하여 제조 실시예 12 의 방법과 유사한 방법에 따라 반응을 실시하여 오일 형태의 목적하는 화합물 III-m 을 얻었다.
제조 실시예 12 내지 14 에 대한 상기 반응은 하기 반응 도식으로 표시된다.
[제조 실시예 15]
[메틸 4-(3-메틸페닐)-4-옥소-2-부티노에이트: III-n 의 합성]
3-메틸벤즈알데하이드로부터 출발하여 제조 실시예 3 의 방법과 유사한 방법에 따라 반응을 실시하여 목적하는 화합물을 얻었다. 융점 : 36-38 ℃.
[제조 실시예 16]
[메틸 4-(4-메틸페닐)-4-옥소-2-부티노에이트: III-o 의 합성]
4-메틸벤즈알데하이드로부터 출발하여 제조 실시예 3 의 방법과 유사한 방법에 따라 반응을 실시하여 목적하는 화합물을 얻었다. 융점 : 44-47 ℃.
[제조 실시예 17]
[메틸 4-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소-2-부티노에이트: III-p의 합성]
3,4-디클로로벤즈알데하이드로부터 출발하여 제조 실시예 3 의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 화합물을 수득하였다. 융점 : 58-59 ℃.
[화합물 (I)의 실시예]
[실시예 1]
[1-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-2-(메톡시카보닐)-3-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-6,7,8-트리메톡시나프탈렌: I-a의 합성.]
[단계 1. 1-(3,4-디메톡시페닐)-1,4-디하이드로-2-(메톡시카보닐)-3-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-6,7,8-트리메톡시-4-(트리메틸실릴옥시-1,4-에폭시나프탈렌: IV-a의 합성.]
질소 기류하에, -20℃ 내지 -30℃에서 무수 THF 90 ㎖중의 (TMS)2NH 15.5 ㎖ (73.5 밀리몰)의 용액에 헥산 (44.8 ㎖; 73.5 밀리몰) 중의 1.64M n-부틸리튬의 용액을 적가하였다. 드라이 아이스-아세톤 욕을 사용하여, 냉각하에 무수 염화 메틸렌 50 ㎖중의 화합물 (II-1) (제조 실시예 1) 25.2 g (70.0 밀리몰)의 용액을 반응 용액에 25분에 걸쳐서 적가하였다. 추가로 30분동안 교반한 후, 트리메틸 실릴 클로라이드 10.3 ㎖ (81 밀리몰)을 5분에 걸쳐서 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간동안 교반하였다. 반응 용액에 무수 THF 3㎖ 중의 3급-부틸 알콜 1.48 g (14 밀리몰)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 15분동안 교반하였다. 최종적으로, 무수 THF 50 ㎖중의 화합물 (III-a) (제조 실시예 3)의 조생성물 21.6 g의 용액을 25분에 걸쳐서 적가하고, 이어서 혼합물을 추가로 25분동안 교반하였다. 반응 용액에 1N 염산 75 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 오일 형태의 목적하는 실릴 에테르 (IV-a)의 조 생성물을 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
[단계 2. 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-3-(메톡시카보닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-5,6,7-트리메톡시-1(4H)-나프탈레논: V-a의 합성.]
10% 황산 (15 ㎖)을 디옥산 250 ㎖중의 상기 수득된 실릴 에테르 (IV-a)의 조 생성물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 40분동안 교반하였다. 진공하에 디옥산을 기화시킨 후, 물 100 ㎖를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시겼다. 진공하에 농축시킨 후, 잔사를 메탄올 300 ㎖로부터 결정화시켜, 디케톤 (V-a) 37.1 g (화합물 (II-a)로부터 86.0%)을 수득하였다.
[단계 3. 화합물 (I-a)의 합성.]
질소 기류하에서, 염산 (75 ㎖) 및 메탄올 55 ㎖중의 삼염화 티타늄의 용액을 디옥산 160 ㎖중의 상기 수득된 디케톤 (V-a) 32.8 g(53.2 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 50℃에서 교반하였다. 진공하에 디옥산을 기화시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 잔사에 첨가하고 혼합물을 추출하였다. 추출물을 1N 염산, 물 및 염수로 세척하고, 무수 염화 마그네슘상에서 건조시켰다. 진공하에 농축시킨 후, 잔사를 99% 에탄올로부터 결정화시켜, 목적하는 화합물 (I-a) 23.1 g(72.4%)을 수득하였다. 융점: 114-117℃.
[실시예 2]
[3-(4-클로로벤조일)-1-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-2-(메톡시카보닐)-6,7,8-트리메톡시나프탈렌: I-b의 합성.]
[단계 1. 2-(4-클로로벤조일)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-3-(메톡시카보닐)-5,6,7-트리메톡시-1(4H)-나프탈레논: V-b의 합성.]
화합물 (II-a) (제조 실시예 1) 및 화합물 (III-b) (제조 실시예 4)로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 1 및 2의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 오일로서 목적하는 디케톤 (V-b)을 수득하였다.
융점: 133-l34℃ (메탄올).
[단계 2. 화합물 (I-b)의 합성.]
상기 수득된 화합물 (V-b)로부터 출발하여 실시예 1의 단계 3의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 화합물 (I-b)을 수득하였다. 융점: 167-l69℃ (메탄올).
[실시예 3]
[3-(3-클로로벤조일)-1-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-2-(메톡시카보닐)-6,7,8-트리메톡시나프탈렌: I-c의 합성.]
[단계 1 : 2-(3-클로로벤조일)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-3-(메톡시카보닐)-5,6,7-트리메톡시-1(4H)-나프탈레논: V-c의 합성.]
화합물 (II-1) (제조 실시예 1) 및 화합물 (III-b) (제조 실시예 5)로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 1 및 2의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 디케톤 (V-c)을 수득하였다. 융점: 135-l36℃ (메탄올).
[단계 2 : 화합물 (I-c)의 합성.]
상기 수득된 화합물 (V-c)로부터 출발하여 실시예 1의 단계 3의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 화합물 (I-c)을 수득하였다. 융점: 141-l42℃ (메탄올).
[실시예 4]
[3-(2-클로로벤조일)-1-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-2-(메톡시카보닐)-6,7,8-트리메톡시나프탈렌: I-d의 합성.]
[단계 1 : 2-(2-클로로벤조일)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-3-(메톡시카보닐)-5,6,7-트리메톡시-1(4H)-나프탈레논: V-d의 합성.]
화합물 (II-1) (제조 실시예 1) 및 화합물 (III-d) (제조 실시예 6)로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 1 및 2의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 디케톤 (V-d)을 수득하였다.
[단계 2 : 화합물 (I-d)의 합성.]
상기 수득된 화합물 (V-d)로부터 출발하여 실시예 1의 단계 3의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 화합물 (I-d)을 수득하였다. 융점: 157-l58℃ (메탄올).
[실시예 5]
[3-벤조일-1-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-2-(메톡시카보닐)-6,7,8-트리메톡시나프탈렌: I-e의 합성.]
[단계 1 : 2-벤조일-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-3-(메톡시카보닐)-5,6,7-트리메톡시-1(4H)-나프탈레논: V-e의 합성.]
화합물 (II-1) (제조 실시예 1) 및 화합물 (III-e) (제조 실시예 7)로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 1 및 2의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 디케톤 (V-e)을 수득하였다.
융점: 152-l53℃ (메탄올).
[단계 2 : 화합물 (I-e)의 합성.]
상기 수득된 화합물 (V-e)로부터 출발하여 실시예 1의 단계 3의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 화합물 (I-e)을 수득하였다. 융점: 139-l40℃ (에틸 아세테이트-이소프로필에테르).
[실시예 6]
[1-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-3-(4-메톡시벤조일)-2-(메톡시카보닐)-6,7,8-트리메톡시나프탈렌: I-f의 합성.]
[단계 1 : 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-2-(4-메톡시벤조일)-3-(메톡시카보닐)-5,6,7-트리메톡시-1(4H)-나프탈레논: V-f의 합성.]
화합물 (II-1) (제조 실시예 1) 및 화합물 (III-f) (제조 실시예 8)로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 1 및 2의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 디케톤 (V-f)을 수득하였다.
융점: 134-l36℃ (메탄올).
[단계 2 : 화합물 (I-f)의 합성.]
상기 수득된 화합물 (V-f)로부터 출발하여 실시예 1의 단계 3의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 화합물 (I-f)을 수득하였다. 융점: 151-l52℃ (염화 메틸렌-이소프로필 에테르).
[실시예 7]
[1-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-3-(3-메톡시벤조일)-2-(메톡시카보닐)-6,7,8-트리메톡시나프탈렌: I-g의 합성.]
[단계 1 : 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-2-(3-메톡시벤조일)-3-(메톡시카보닐)-5,6,7-트리메톡시-1(4H)-나프탈레논: V-g의 합성.]
화합물 (II-1) (제조 실시예 1) 및 화합물 (III-g) (제조 실시예 9)로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 1 및 2의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 디케톤 (V-g)을 수득하였다.
융점: 146-148℃ (메탄올).
[단계 2 : 화합물 (I-g)의 합성.]
상기 수득된 화합물 (V-g)로부터 출발하여 실시예 1의 단계 3의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 화합물 (I-g)을 수득하였다. 융점: 119-l21℃ (이소프로필 에테르).
[실시예 8]
[1-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-3-(2-메톡시벤조일)-2-(메톡시카보닐)-6,7,8-트리메톡시나프탈렌: I-h의 합성.]
[단계 1 : 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-2-(4-메톡시벤조일)-3-(메톡시카보닐)-5,6,7-트리메톡시-1(4H)-나프탈레논: V-h의 합성.]
화합물 (II-1) (제조 실시예 1) 및 화합물 (III-g) (제조 실시예 10)로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 1 및 2의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 디케톤 (V-h)을 수득하였다.
융점: 168-l69℃ (메탄올).
[단계 2 : 화합물 (I-h)의 합성.]
상기 수득된 화합물 (V-h)로부터 출발하여 실시예 1의 단계 3의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 화합물 (I-h)을 수득하였다. 융점: 183-l84℃ (염화 메틸렌-이소프로필 에테르).
[실시예 9]
[1-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-2-(메톡시카보닐)-3-(2-메틸벤조일)-6,7,8-트리메톡시나프탈렌: I-i의 합성.]
[단계 1 : 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-3-(메톡시카보닐)-2-(2-메틸벤조일)-5,6,7-트리메톡시-1(4H)-나프탈레논: V-i의 합성.]
화합물 (II-1) (제조 실시예 1) 및 화합물 (III-i) (제조 실시예 11)로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 1 및 2의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 디케톤 (V-i)을 수득하였다.
융점: 137-l40℃ (메탄올).
[단계 2 : 화합물 (I-i)의 합성.]
상기 수득된 화합물 (V-i)로부터 출발하여 실시예 1의 단계 3의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 화합물 (I-i)을 수득하였다. 융점: 159-l60℃ (염화 메틸렌-이소프로필 에테르).
[실시예 10]
[1-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-2-(메톡시카보닐)-6,7-메틸렌디옥시-3-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-나프탈렌: I-j의 합성.]
[단계 1 : 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-3-(메톡시카보닐)-6,7-메틸렌디옥시-2-[4-(트리플루오로메틸)-벤조일]-1(4H)-나프탈레논: V-j의 합성.]
화합물 (II-2) (제조 실시예 2) 및 화합물 (III-a) (제조 실시예 3)로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 1 및 2의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 디케톤 (V-j)을 수득하였다.
[단계 2 : 화합물 (I-j)의 합성.]
상기 수득된 화합물 (V-j)로부터 출발하여 실시예 1의 단계 3의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 화합물 (I-j)을 수득하였다. 융점: 208-209℃ (염화 메틸렌-메탄올).
[실시예 11]
[3-(사이클로헥산카보닐)-1-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-2-(메톡시카보닐)-6,7,8-트리메톡시나프탈렌: I-k의 합성.]
[단계 1 : 2-(사이클로헥산카보닐)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-3-(메톡시카보닐)-5,6,7-트리메톡시-1(4H)-나프탈레논: V-k의 합성.]
화합물 (II-1) (제조 실시예 1) 및 화합물 (III-k) (제조 실시예 12)로부터 출발하여 실시예 1의 단계 1 및 2의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하고, 이어서 실리카 겔상에서 정제시키고 결정화하여, 목적하는 디케톤 (V-k)를 수득하였다. 융점: 173-l74℃ (염화 메틸렌-메탄올).
[단계 2 : 화합물 (I-k)의 합성.]
상기 수득된 화합물 (V-k)로부터 출발하여 실시예 1의 단계 3의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 화합물 (I-k)을 수득하였다. 융점: 150-l51℃ (염화 메틸렌-메탄올).
[실시예 12]
[1-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2-에틸-1-옥소부틸)-4-하이드록시-2-(메톡시카보닐)-6,7,8-트리메톡시나프탈렌: I-l의 합성.]
[단계 1 : 4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-에틸-1-옥소부틸)-4-하이드록시-3-(메톡시카보닐)-5,6,7-트리메톡시-1(4H)-나프탈레논: V-l의 합성.]
화합물 (II-1) (제조 실시예 1) 및 화합물 (III-l) (제조 실시예 13)로부터 출발하여, 실시예 11의 단계 1의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 디케톤 (V-l)을 수득하였다.
융점: 115-l16℃ (염화 메틸렌-메탄올).
[단계 2 : 화합물 (I-l)의 합성.]
상기 수득된 화합물 (V-l)로부터 출발하여 실시예 1의 단계 3의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 화합물 (I-l)을 수득하였다. 융점: 113-115℃ (아세톤-n-헥산).
[실시예 13]
[1-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에틸-1-옥소펜틸)-4-하이드록시-2-(메톡시카보닐)-6,7,8-트리메톡시나프탈렌: I-m의 합성.]
[단계 1 : 4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-에틸-1-옥소펜틸)-4-하이드록시-3-(메톡시카보닐)-5,6,7-트리메톡시-1(4H)-나프탈레논: V-m의 합성.]
화합물 (II-1) (제조 실시예 1) 및 화합물 (III-m) (제조 실시예 14)로부터 출발하여, 실시예 11의 단계 1의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 디케톤 (V-m)을 수득하였다.
융점: 141-l42℃ (염화 메틸렌-메탄올).
[단계 2 : 화합물 (I-m)의 합성.]
상기 수득된 화합물 (V-m)로부터 출발하여 실시예 1의 단계 3의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 화합물 (I-m)을 수득하였다. 융점: 128.5-129.5℃ (염화 메틸렌-메탄올).
[실시예 14]
[화합물 (IV-a)로부터 직접 생성된 화합물 (I-a) (실시예 1에서 제조)의 합성.]
[단계 1 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-1,4-디하이드로-2-(메톡시카보닐)-3-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-6,7,8-트리메톡시-4-(트리메틸실릴옥시)-1,4-에폭시나프탈레논: IV-a의 합성.]
화합물 (II-1) (제조 실시예 1) 9.00 g (25.0 밀리몰) 및 화합물 (III-a) (제조 실시예 3) 7.04 g (27.5 밀리몰)으로부터 출발하여 실시예 1의 단계 1의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 화합물 (IV-a)의 조 생성물을 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
[단계 2 : 화합물 (I-a)의 합성.]
질소 기류하에서, 염산 (30.8 ㎖) 및 메탄올 30 ㎖중의 삼염화티타늄의 용액을 디옥산 100 ㎖중의 상기 수득된 화합물 (IV-a)의 조 생성물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간동안 50℃에서 교반하였다. 진공하에서 디옥산을 기화시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 잔사에 첨가하고 혼합물을 추출하였다. 추출물을 1N 염산, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 진공하에서 농축시킨 후, 잔사를 99% 에탄올로부터 결정화시켜, 목적한 화합물 (I-a) 9.25 g (61.5%)을 수득하였다. 생성 화합물의 물리적 특성은 실시예 1에서 수득된 화합물의 특성과 전반적으로 동일하였다.
[실시예 15]
[1-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-2-(메톡시카보닐)-3-(3-메틸벤조일)-6,7,8-트리메톡시나프탈렌: I-n의 합성.]
[단계 1 : 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-3-(메톡시카보닐)-2-(3-메틸벤조일)-5,6,7-트리메톡시-1(4H)-나프탈레논: V-n의 합성.]
화합물 (II-1) (제조 실시예 1) 및 화합물 (III-n) (제조 실시예 15)로부터 출발하여 실시예 1의 단계 1 및 2의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 디케톤 (V-n)을 수득하였다.
융점: 143-l44℃ (염화 메틸렌-메탄올).
[단계 2 : 화합물 (I-n)의 합성.]
상기 수득된 화합물 (V-n)로부터 출발하여 실시예 1의 단계 3의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 화합물 (I-n)을 수득하였다. 융점: 125-126℃ (염화 메틸렌-이소프로필 알콜).
[실시예 16]
[1-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-2-(메톡시카보닐)-3-(4-메틸벤조일)-6,7,8-트리메톡시나프탈렌: I-o의 합성.]
[단계 1 : 4-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-3-(메톡시카보닐)-2-(4-메틸벤조일)-5,6,7-트리메톡시-1(4H)-나프탈레논: V-o의 합성.]
화합물 (II-1) (제조 실시예 1) 및 화합물 (III-o) (제조 실시예 16)로부터 출발하여 실시예 1의 단계 1 및 2의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 디케톤 (V-o)을 수득하였다.
융점: 107-110℃ (메탄올).
[단계 2 : 화합물 (I-o)의 합성.]
상기 수득된 화합물 (V-o)로부터 출발하여 실시예 1의 단계 3의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 화합물 (I-o)을 수득하였다. 융점: 165-167℃ (염화 메틸렌-메탄올).
[실시예 17]
[3-(3,4-디클로로벤조일)-1-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-2-(메톡시카보닐)-6,7,8-트리메톡시나프탈렌: I-p의 합성.]
[단계 1 : 2-(3,4-디클로로벤조일)-4-(3,4-디메톡시페닐)-4-하이드록시-3-(메톡시카보닐)-5,6,7-트리메톡시-1(4H)-나프탈레논: V-p의 합성.]
화합물 (II-1) (제조 실시예 1) 및 화합물 (III-p) (제조 실시예 17)로부터 출발하여 실시예 1의 단계 1 및 2의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 디케톤 (V-p)을 수득하였다.
융점: 160-l61℃ (메탄올).
[단계 2 : 화합물 (I-p)의 합성.]
상기 수득된 화합물 (V-p)로부터 출발하여 실시예 1의 단계 3의 방법과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 목적하는 화합물 (I-p)을 수득하였다. 융점: 139-141℃ (메탄올).
상기 실시예에서 제조한 화합물을 하기 표에 나타낸다.
[표 1]
[표 2]
[발명의 효과]
본 발명의 방법은 리그난계 화합물의 효율적인 합성을 허용한다. 특히, 본 발명의 방법은 우수한 위치 선택성을 가진 아릴 케톤쇄를 갖는 리그난계 화합물의 합성을 허용하고, 따라서 본 발명은 공업용에서 유용하다.
실시예 1 및 2에서 수득한 화합물을 사용하여 약학적 실험을 수행하였다.
[실험 1]
LDL의 산화 변성에 대한 억제 작용
[시험 및 평가 방법]
문헌 [National Academy of Sciences, USA, volume 84, pages 5928 (1987)]에 기재된 기따 등 (Kita, et al.)의 방법에 따라서 하기와 같이 실험을 수행한다.
우선, 0.5% 콜레스테롤 함유 사료를 3주동안 섭취시킨 뉴질랜드 흰 토끼의 혈액에서 LDL을 분리하고, 인산 완충화 생리 식염수 (최종 LDL 농도: 0.2 ㎎ 단백질/㎖)중에 용해시켰다. 이것에 각 시험 화합물의 에탄올성 용액을 첨가하고, 이어서 황산동을 첨가하고 (최종 Cu2+농도: 0.5 μM), 혼합물을 24시간동안 37℃에서 온치시켰다.
각각의 온치된 용액중에 과산화 지질 함량을 티오바르비투르산 반응물질 (TBA 반응물질)로 측정하고, 화합물 농도 및 LDL 산화 변성 억제율의 회귀직선으로부터 50% 억제 농도 (IC50)를 구했다. TBA 반응물질의 정량은 (온치된 용액으로부터 단백질을 제거하여 제조한) 상등액중에 TBA 반응물질을 TBA 방법에 의해 측정하였다.
결과를 하기 표 3에 나타낸다.
본 발명의 방법에 의해 수득한 화합물의 IC50값은 10 μM이하이고, 따라서, 상기 화합물이 LDL에 대해 강한 항산화 작용을 나타내는 것으로 이해된다.
[실험 2]
콜레스테롤 저하 작용
[시험 및 평가 방법]
수컷 ICR 마우스 (체중: 30 내지 40 그램)에 시험 화합물을 0.12% 첨가 (대조군에 있어서는 어떠한 화합물도 첨가하지 않는다)한 콜레스테롤 1% 및 나트륨 콜레이트 0.5% 함유 사료를 7일동안 자유로이 섭취시키고, 이어서 마우스로부터 채혈하고, 문헌 [Clinical Chemistry, volume 20, page 470 (1974)]에 기재된 알라인 (Allain)의 방법에 의해 혈청중의 총 콜레스테롤을 측정하였다.
총 콜레스테롤량으로부터 HDL 콜레스테롤량을 빼어 VLDL 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤의 총량을 계산하였다. 문헌 [Clinical Chemistry, volume 24, page 2180 (1978)]에 기재된 아쉬 (Ash) 및 헨젤 (Hentschel)의 방법에 의해 HDL 콜레스테롤을 측정하였다.
하기 식으로부터 계산된 콜레스테롤 저하율에 의해 시험 화합물의 콜레스테롤 저하 작용을 평가하였다.
총 콜레스테롤 저하율 = {1-[(시험 화합물 투여군의 총 콜레스테롤량)/(대조군의 총 콜레스테롤량)]} x 100
(VLDL + LDL) 콜레스테롤 저하율 = {1-[(시험 화합물 투여군의 VLDL + LDL 콜레스테롤량)/(대조군의 VLDL + LDL 콜레스테롤량)]} x 100
결과를 표 3에 나타낸다.
[표 3]
시험한 화합물 모두 (VLDL + LDL) 콜레스테롤에 대해 우수한 저하 작용을 갖지만, HDL 콜레스테롤의 감소를 나타내지 않은 것으로부터, 본 발명에 의해 수득된 화합물은 강력하고 선택적인 콜레스테롤 저하 작용을 나타내는 것으로 이해된다.

Claims (6)

  1. 염기의 존재하에 하기 일반식 (II) 의 락톤 화합물을 일반식 R7Cl 의 화합물(여기서, R7은 트리(저급 알킬)실릴기이다)과 반응시킨 다음; 생성된 화합물을 하기 일반식 (III) 의 아세틸렌 화합물을 부가 반응시켜 하기 일반식 (IV) 의 화합물을 생성하고; 그 다음 이 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식 (I) 의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서, R1은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 아르알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고; R2및 R3각각은 저급 알콕시이거나 또는 R2와 R3는 함께 결합하여 알킬렌디옥시를 형성하고; R4는 저급 알콕시 또는 수소이고; R5및 R6각각은 저급 알킬이다.
  2. 일반식 (IV) 화합물중의 트리(저릅 알킬)실릴옥시 그룹: OR7을 탈보호시키고, 생성된 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환원 반응을 산의 존재하에서 금속 또는 금속 염을 이용하여 실시함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 (1) C1내지 C6알킬, (2) C5내지 C7사이클로알킬, (3) C5내지 C7사이클로알킬 (C1내지 C6알킬) 또는 (4) 비치환되거나, 또는 트리할로메틸, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐인 방법.
  5. 제4항에 있어서, R1이 할로겐, 트리할로메틸, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 일-치환된 페닐인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2, R3및 R4가 메톡시인 방법.
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