JPH03157351A - ナフタレン誘導体及びその製法 - Google Patents
ナフタレン誘導体及びその製法Info
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- JPH03157351A JPH03157351A JP29432089A JP29432089A JPH03157351A JP H03157351 A JPH03157351 A JP H03157351A JP 29432089 A JP29432089 A JP 29432089A JP 29432089 A JP29432089 A JP 29432089A JP H03157351 A JPH03157351 A JP H03157351A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
(産業上の利用分野)
本発明は抗脂血剤として有用なナフタレン誘導体および
その製法に関する。 (従来技術と発明の解決ずへき課題) 高脂血症は成人病である動脈硬化症の主要原因の1つで
あると考えられており、クロフィブレート[化学名 2
−(4−クロロフェノキン)=2−メチルプロパン酸エ
チルエステル]、プロブコール
その製法に関する。 (従来技術と発明の解決ずへき課題) 高脂血症は成人病である動脈硬化症の主要原因の1つで
あると考えられており、クロフィブレート[化学名 2
−(4−クロロフェノキン)=2−メチルプロパン酸エ
チルエステル]、プロブコール
【化学名:4,4’−[
(1−メチルエヂリデン)ビス(ヂオ)]ビス[2,6
−ヒス(1,1−ジメヂルエチル)フェノール]】など
の抗脂血剤がその治療、予防剤として用いられている。 高脂血症のうち、高コレステロール面症は特に動脈硬化
症と強い関連性を有する。 一方、コレステロールは血中において超低比重リポタン
パク(VLDL)コレステロール、低比重リポタンパク
(LDL)コレステロール、高比重リホタンパ/(l(
DL)コレステロール等の形で存在しており、この内V
LDL及びL D Lは動脈壁へのコレステロールの沈
着を促進し動脈硬化症を弓き起こすが、I−I D L
はコレステロールの動脈壁への沈着を妨げ動脈便化症の
治療、予防効果を奏することがわかってきている[アナ
ルズ・オブ・インターナル・メディノン(Annals
of l nternalMedicine)、第9
0巻、第85〜91頁(1979年)]。従って、動脈
硬化症の治療、予防の分野では、近年血中の総コレステ
ロール量を減少させると同時にI(D L−コレステロ
ール量を増加させうる抗脂血剤の開発が望まれてきてい
る。 (課題を解決するための手段) 本発明の1つの目的は抗脂血作用を有するナフタレン誘
導体を提供ずろことにあり、さらに他の目的は該ナフタ
レン誘導体の製法を提供することにある。 すなわち、本発明は次の一般式で示されるナフタレン誘
導体またはその塩およびその製法に関する。 f’ll+ (式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ低級ア
ルキル基、R5、ReおよびR?は、いずれか1つが水
素原子またはフェニル低級アルキルJ+u、池が低級ア
ルキル誌を表わす)。 本発明のナフタレン誘導体(1)またはその薬理的に許
容しうろ塩は抗脂血作用を何し、とりわけ血中の総コレ
ステロール値を低下さけろ一方、IIDL−コレステロ
ール値を」二昇させるという点に特徴かある。例えば、
2 w/w%コレステロールおよび0.5w/w%コー
ル酸ナトリウム含0゛飼料に検体をl00m9%の割合
で〆尾大し、同飼料中でラットを3日間飼育して検体の
血/iIfコレステロール値低下作用およびHDL−コ
レステロール値上昇作用を調べたところ、本発明のナフ
タレン誘導体の一種である1−(3,4−ジメトキシフ
ェニル)2.3−ビス(メトキンカルボニル)−4,α
−ジヒドロキシ−7,8−ジメトキシナフタレンは対照
群に対し、55.8%の血清コレステロール値低下率お
よび89,0%のHD L−コレステロール値上昇率を
示した。 また本発明のナフタレン誘導体(I)は毒性
が低く、肝機能障害(例えば、脂肪肝)などの副作用も
ない。例えば、上記化合物をマウスに1000mg/k
g経口投与し、5日間観察しても死亡例は認められず、
体重増加の抑制もなかった。 本発明のナフタレン誘導体(1)としては、例えば、一
般式(1)において、R1、R1、R3およびR4が低
級アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル)で
あり、R5、R8およびR7のいずれか1つが水素原子
またはフェニル低級アルキル基(例えば、ベンジル、フ
ェネチル)で他が低級アルキル基(例えば、メチル、エ
チル、プロピル)である化合物を挙げることができる。 本発明のナフタレン誘導体(1)は遊離の形でも、その
塩としても医薬用途に用いろことができる。 塩としては、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、
カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カル7ウ
ム塩)、第4級アンモニウム塩(例えば、テトラメチル
アンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩)等を挙
げることかできる。 本発明のナフタレン誘導体(r)の投与量は、疾但の種
類及び程度、患者の年令、体重および状態などによるが
、通常!日当たりの投与量が1.5〜35mg/kg、
とりわけ5〜25 mg/kgであるのが好ましい。 さらに本発明のナフタレン誘導体(+)は経口的にも非
経口的にも投与することができる。経口的に投与する場
合は、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等の固形
剤として投与することができ、これらは慣用の賦形剤を
含んでいてもよく、さらに結合剤、希釈剤、崩壊剤、湿
潤剤等を含むしのであってもよい。また、水性または油
性の懸劇液、溶液、シロップ、エリキシル等の液剤とし
ても経口投与することができる。一方、非経口的に投与
する場合には、注射剤、坐剤等としてら用いることがで
き、注射剤は精製水、精油、疎水性溶媒などを含む溶液
または@濁液として投与することができる。さらに、こ
れら製剤は滅菌されていてもよく、また安定化剤、湿潤
剤、乳化剤などの添加剤を含むものであってもよい。 上記の如く、本発明のナフタレン誘導体(1)およびそ
の薬理的に許容しうろ塩は優れた抗脂血作用を有し、と
りわけ血中の全コレステロール値を低下さ仕ながらもH
DL−コレステロール値を上昇させるという特徴を有す
るため、高脂血症(例えば、高コレステロール血症)、
動脈硬化症(例えば、粥状動脈硬化症、メンケベルク動
脈硬化症)等の治療、予防に使用することができる。 本発明によれば、上記ナフタレン誘導体(r)は、例え
ば一般式: %式%() (式中、R1およびR2は前記と同一色味を膏する)で
示されるアセチレン化合物と一般式:(式中、R3、R
4、R5、R8およびR7は前記と同一意味を有する) で示されるアルデヒド化合物もしくはそのジ低級アルキ
ルアセクール体またはその塩とを反応させることにより
製造することができる。 上記アセチレン化合物(II)とアルデヒド化合物(I
II)らしくはそのジ低級アルキルアセクール体または
その塩との反応はいわゆるディールスアルダー反応であ
って、通常のディールスアルダー反応で用いられる条件
下に行うことができ、例えば、無溶媒または適当な溶媒
中、酸の存在下に実施することかできる。アルデヒド化
合物(III)のジ低級アルキルアセクール体としては
、例えばツメチルアセタール体、ジエヂルアセクール体
、ノブロピルアセタール体、ジブチルアセタール体等を
挙げることができる。アルデヒド化合物(III)また
はそのジ低級アルキルアセタール体の塩としてはアルカ
リ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カルウム塩)、アル
カリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩)等を挙げるこ
とができる。反応に用いる酸としては、無機酸(例えば
、塩酸、硫酸)、および有機酸(例えば、蟻酸、酢酸、
p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸)のいずれ
も用いることができ、溶媒としてはベンゼン、トルエン
、キンレン、ジメチルホルムアミド等を好適に用いるこ
とができる。反応は0−150℃、とりわけ50〜10
0℃で実施するのが好ましい。 さらに、本発明のナフタレン誘導体(1)の中、一般式
: (式中、n l Sn2、R3およびR4は前記と同じ
、R511RII +およびR”は、いずれか1つがフ
ェニル低級アルキル基、他か低級アルキル基を表わす)
で示される化合物を、接触水素添加することにより、一
般式: (式中、R1、R1、R3およびR4は前記に同じ、R
”、R11′およびR”は、いずれか1つが水素原子、
他が低級アルキル基を表わす) で示される本発明の池の化合物を得ることができる。該
接触水素添加は通常の接触水素添加反応で用いられる条
件下に行うことができ、例えば、水素気流中、触媒(例
えば、パラノウムー炭素、l(ラジウム黒)の存在下、
10〜50°Cで実施することができる。 ナフタレン誘導体(])からその塩への変換は、該化合
物を適当な溶媒中、例えば水酸化アルカリ金属(例えば
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)、水酸化アルカ
リ土類金属(例えば、水酸化カルシウム)、第4級アン
モニウムヒドロキッド(例えば、テトラエチルアンモニ
ウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキ
シド)等で処理ずろことにより実施することができる。 上記反応に用いる原料化合物(III)またはそのジ低
級アルキルアセクール体は一般式 (式中、R3およびR′は前記と同一意味を存する)で
示されるベンズアルデヒド化合物(IV)を一般式:(
式中、R8は低級アルキル基、R5、R6およびYエフ
よ前記と同−意味を有する) で示されるアセタール化合物と反応させ、所望により生
成物を酸処理して製造することができろ。 ベンズアルデヒド化合物(TV)とアセタール化合物(
V)またはそのジ低級アルキルアセタール体との反応は
適当な溶媒中、アルキルリチウム(例えば、メチルリチ
ウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、n−ブチル
リチウム、sec、−ブチルリチウム、tert、−ブ
チルリチウム)の存在下、−80°C〜室温で実施する
のが好ましく、生成物の酸処P1はアセタール加水分解
の常法に従って適宜実施することができる。 尚、本明細書において゛低級アルキル基″とは炭素数1
〜4のアルキル基を意味する。 薬理実験 (血清コレステロール値低下作用およびHDLコレステ
ロール値上値上用作 用D系系外性ラット体重:I I O〜170fr11
n5匹)にコレステロール2w/w%およびコール酸ナ
トリウム0.5w/w%を含有する飼料を4日間自由摂
取させた。この後、対照群には上記飼料を、検体投与群
には上記飼料に検体を100mg%の割合で加えた飼料
を継続して自由摂取さ仕た。 30後ラットをエーテル麻酔し、体重測定および腹部大
動脈よりの採血を行った。該血液を室温に1時間放置後
、遠心分離して血清を得、これより血清コレステロール
量を酵素法〔クリニカル・ケミストリー(CIin、
Chem、 )、第20巻、470頁(1974年)〕
により測定した。また該血清の一部からデキストラン硫
酸を用いたリポ蛋白沈澱法〔カナデイアン・ジャーナル
・オブ・バイオケミストリー(CBn、 J 、B i
ochem、)、第47巻、l043頁(1969年)
〕により、〕HDL−コレステローを分離し、これより
HDL−コレステロール量を上記酵素法により測定した
。この結果より下式に従って血清コレステロール値低下
率およびHD L−コレステロール値上昇率を求めた。 *: 対照群の平均血清コレステロール量は152〜
230 xg/d(lてあった。 **:対照群の平均HD L−コレステロール量は13
,6〜27 、6 H/d(lてあった。 結果を次表に示す。 検体化合物 1”Ill *: 血清コレステロール低下率 * * : HD L−コレステロール上昇率また上記
薬理実験において採血俊速やかに肝臓を抽出して計重量
を測定し、先の体重測定の結果と併せて下式に従って相
対計重量を求め、検体投与群の平均相対計重量を対照群
のそれと比較したところ、上記表の化合物を投与した群
は相対計重量の実質的増加を示さなかった。 体重 実施例! (+) 62.6%水素化ナトリウム1.939をヘ
キサンで洗浄後、ツメチルホルムアミド30mQに@劇
させ、これに、0〜5°Cで攪拌下、2−ブロモ−3,
5−ジメトキシ−4−ヒドロキンベンズアルデヒド11
9のジメチルポルムアミド140rtrQ溶液を20分
間要して加える。室温にて1時間攪拌後、さらに臭化ベ
ンジル799を一気に加え、室温にて一夜攪拌後、溶媒
を減圧留去する。 得られた残渣をエーテル500M(!て抽出し、2回水
洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得
られる結晶をメタノール/水混液から再結晶して無色結
晶の2−ブロモ−3,5−ジフトキン−4−ペンジルオ
キンベンズアルデヒド10゜5gを得る。 融点・ 53℃ (2)上記(1)で得られる2−ブロモ−35−ノメト
キノー4−ヘンンルオキンベンズアルデヒド68.79
、メタノール75吋、トリメトキノメタン1001ρお
よび陽イオン交換樹脂アシパーライトIR−120(1
−1)Iyを混合し、攪拌しながら3時間加熱還流する
。不溶物を濾去し、濾液を減圧乾固することにより、黄
色ソロツブ状の2−ブロモ−3,5−ノメトキンー4−
ペンノルオキンベンズアルデヒドジメチルアセタール7
89(収率100%)を得る。 (3)上記(2)で得られる2−ブロモ−35−ノメト
キノー・1−ペンジルオキシヘンズアルデヒドノメヂル
アセクール6.39のテトラヒドロフラン溶液30mQ
、に、窒素気流下、−70°Cにて、1.6Mブヂルリ
ヂウムのヘキサン溶液11.2meを15分間要して加
える。その混液を同温度で30分間攪拌後、該〆混液に
ベラトラルアルデヒド2.629のテトラヒドロフラン
3011(!溶液を5分間要して17口える。同温度に
て1時間攪拌後、反応液温度を−IO°Cまで徐々に上
げ、反応液を酢酸エヂル100a(!と水100ff(
!の混液に注ぎ込み反応を停止する。有機層を分取し、
水洗後、硫酸マグネノウムにて乾燥し、ついで溶媒を留
去して淡黄色ンロプブを得ろ。 上、氾シロップにアセヂレンジカルボン酸ツメチル2.
27gと酢酸64肩ρを加え、攪拌下に4時間加熱還流
ずろ。反応液を冷却後、メタノール100iCを加えて
無色結晶の1」約物、1−(3,1ンメトキノフエニル
)−2,3−ヒス(メトキシカルボニル)−4−ヒドロ
キン−6,8−ノメトギノ7−ベンジルオキンナフタレ
ン5.19を得ろ。 融点 199〜200°C N M R(CD CI23)63.26(s、:3N
)、3.47(s、3H)、3.82(s、6)D、3
.91(s、3H)、3.99(s、3l−()、5.
06(s、2H)、681(s、3F()、7.2−7
.6(m、5H)、7.65(s、N()、12.29
(s、1)−D実施例2 l−(3,4−−ジメI・キンフェニル)−2,3−ヒ
ス(メトキシカルボニル)−4−ヒドロキノ−68−ノ
メトキノ−7−ベンノル才キノナフタレン419gをテ
トラヒドロフランI00.v(!、)オキサン50mQ
およびエタノール50a(に加熱溶解−4−る。該混液
に10%パラノウム炭素29を加え、3気圧で・1時間
接触水素添加を行う。不溶物を濾去し、濾液を減FTE
FにaWF乾固する。得られた浅漬にメタノールを加え
、析出品を77取して無色結晶の1−(3,1−ノメト
キノフェニル)−2,3ビス(メトキノカルボニル)−
4,7−ノヒドロキノー6.8−ジメトキノナフタレン
2.3gを得る。 、融点 200〜202°C NMR(CI) CCU)63.22(s、:5H)、
3.5(s、、31() 3.83(s、311
)、 3.91(s、6H)=1..06(s、3
1()、6.12(siH)、6.81(s21り、
6.88(s、I 1−1)、 7.69(s、l
H)12.30(s、l11) 実j、1!i例3 2−ブロモ−3−ヒドロキン−4,5−ノメトキノヘン
ズアルデヒトを実施例1と同様に処理づ−ることにより
I−(3,4,−ノメトキノフェニル)2.3−ビス(
メトキンカルボニ、′l/)−1−ヒドロキノ−6,7
〜ノメトキノー8−へノノルオキンナフタレノを得る(
収率6I%)。 融点・ 196〜197℃ N S□i R(CD Cl2t)δ: 3.43(s
、31D、3.7.3(s、3H)、3.75(s、3
H)、3.83(s、3l−1) 、 3.9
0(s、3)1)、 4.0 2(s、31()
、 455(s、2)1)、6.5−7.4(m、
8H) 7.70(s、 I H)、 l 2.3
0(s、 I Iり実j庇例・1 l−(3,4−ジメトキノフェニル)、−2,3−ビス
(メトキシカルボニル)−1−ヒト〔1キノ−6フージ
メトキンー8−ベンノルオキノナフタレンを実施例2と
同+゛pに処理する二とにより、黄色プリズム結晶の1
−(3,4−ノメトキノフェニル)−2,3−ビス(メ
トキンカルボニル)−4,8−ノビトロキシ−6,フー
ンメトキシナフタレンを得る(収率95%)。該目的物
は1/2ノオギサンを結晶溶媒として存している。 1融点・ 204℃ N M R(CD CQ3)δ: 3.48(s、3
H)、3.66(s、4H,ジオキサン)、3.82(
s、31−[)、386(s、3H)、3.90(s、
6r−0,4,00(s。 3l−I)、6.08(s、IH)、6.86(s、3
H)7.49(s、IH)、12.27(s、IH)実
施例5 2−ブロモ−34−ジメトキシ−5−ヒドロキシベンズ
アルデヒドを実施例1と同様に処理することにより1−
(3,4−ジメトキシフェニル)2.3−ビス(メトキ
シカルボニル)−4−ヒドロキシ−6−ベンジルオキシ
−7,8−ジメトキシナフタレンを得る(収率73%)
。 融点: 180〜181℃ NMR(CDCI23)δ: 3.27(s、3H)、
3.47(s、3H)、3.84(s、3H)、3.9
1(s 6H)、3.92(s、3H)、5.28(s
、2H)、687(s、3H)、7.2−7.5(m、
5H)、7.76(s、IH)、] 2.38(s、I
f()実施例6 l−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3−ビス(
メトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−6ペンジルオ
キンー7.8−ジメトキシナフタレンを実施例2と同様
に処理することにより、無色結晶の1−(3,4−ジメ
トキシフェニル)−23ヒス(メトキシカルボニル)−
4,6−シヒドロキシー7.8−ジメトキシナフタレン
を得る(収率89%)。該目的物は!/2ノオキサンを
結晶溶媒として有している。 融点: 179℃ NMR(CDC(h)6: 3.24(s、3H)、3
50(s、3H)、3.72(s、4H,ジオキサン)
、3゜84(s、3H) 、 3.91(s、31−D
、3.93(s。
(1−メチルエヂリデン)ビス(ヂオ)]ビス[2,6
−ヒス(1,1−ジメヂルエチル)フェノール]】など
の抗脂血剤がその治療、予防剤として用いられている。 高脂血症のうち、高コレステロール面症は特に動脈硬化
症と強い関連性を有する。 一方、コレステロールは血中において超低比重リポタン
パク(VLDL)コレステロール、低比重リポタンパク
(LDL)コレステロール、高比重リホタンパ/(l(
DL)コレステロール等の形で存在しており、この内V
LDL及びL D Lは動脈壁へのコレステロールの沈
着を促進し動脈硬化症を弓き起こすが、I−I D L
はコレステロールの動脈壁への沈着を妨げ動脈便化症の
治療、予防効果を奏することがわかってきている[アナ
ルズ・オブ・インターナル・メディノン(Annals
of l nternalMedicine)、第9
0巻、第85〜91頁(1979年)]。従って、動脈
硬化症の治療、予防の分野では、近年血中の総コレステ
ロール量を減少させると同時にI(D L−コレステロ
ール量を増加させうる抗脂血剤の開発が望まれてきてい
る。 (課題を解決するための手段) 本発明の1つの目的は抗脂血作用を有するナフタレン誘
導体を提供ずろことにあり、さらに他の目的は該ナフタ
レン誘導体の製法を提供することにある。 すなわち、本発明は次の一般式で示されるナフタレン誘
導体またはその塩およびその製法に関する。 f’ll+ (式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ低級ア
ルキル基、R5、ReおよびR?は、いずれか1つが水
素原子またはフェニル低級アルキルJ+u、池が低級ア
ルキル誌を表わす)。 本発明のナフタレン誘導体(1)またはその薬理的に許
容しうろ塩は抗脂血作用を何し、とりわけ血中の総コレ
ステロール値を低下さけろ一方、IIDL−コレステロ
ール値を」二昇させるという点に特徴かある。例えば、
2 w/w%コレステロールおよび0.5w/w%コー
ル酸ナトリウム含0゛飼料に検体をl00m9%の割合
で〆尾大し、同飼料中でラットを3日間飼育して検体の
血/iIfコレステロール値低下作用およびHDL−コ
レステロール値上昇作用を調べたところ、本発明のナフ
タレン誘導体の一種である1−(3,4−ジメトキシフ
ェニル)2.3−ビス(メトキンカルボニル)−4,α
−ジヒドロキシ−7,8−ジメトキシナフタレンは対照
群に対し、55.8%の血清コレステロール値低下率お
よび89,0%のHD L−コレステロール値上昇率を
示した。 また本発明のナフタレン誘導体(I)は毒性
が低く、肝機能障害(例えば、脂肪肝)などの副作用も
ない。例えば、上記化合物をマウスに1000mg/k
g経口投与し、5日間観察しても死亡例は認められず、
体重増加の抑制もなかった。 本発明のナフタレン誘導体(1)としては、例えば、一
般式(1)において、R1、R1、R3およびR4が低
級アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル)で
あり、R5、R8およびR7のいずれか1つが水素原子
またはフェニル低級アルキル基(例えば、ベンジル、フ
ェネチル)で他が低級アルキル基(例えば、メチル、エ
チル、プロピル)である化合物を挙げることができる。 本発明のナフタレン誘導体(1)は遊離の形でも、その
塩としても医薬用途に用いろことができる。 塩としては、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、
カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カル7ウ
ム塩)、第4級アンモニウム塩(例えば、テトラメチル
アンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩)等を挙
げることかできる。 本発明のナフタレン誘導体(r)の投与量は、疾但の種
類及び程度、患者の年令、体重および状態などによるが
、通常!日当たりの投与量が1.5〜35mg/kg、
とりわけ5〜25 mg/kgであるのが好ましい。 さらに本発明のナフタレン誘導体(+)は経口的にも非
経口的にも投与することができる。経口的に投与する場
合は、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等の固形
剤として投与することができ、これらは慣用の賦形剤を
含んでいてもよく、さらに結合剤、希釈剤、崩壊剤、湿
潤剤等を含むしのであってもよい。また、水性または油
性の懸劇液、溶液、シロップ、エリキシル等の液剤とし
ても経口投与することができる。一方、非経口的に投与
する場合には、注射剤、坐剤等としてら用いることがで
き、注射剤は精製水、精油、疎水性溶媒などを含む溶液
または@濁液として投与することができる。さらに、こ
れら製剤は滅菌されていてもよく、また安定化剤、湿潤
剤、乳化剤などの添加剤を含むものであってもよい。 上記の如く、本発明のナフタレン誘導体(1)およびそ
の薬理的に許容しうろ塩は優れた抗脂血作用を有し、と
りわけ血中の全コレステロール値を低下さ仕ながらもH
DL−コレステロール値を上昇させるという特徴を有す
るため、高脂血症(例えば、高コレステロール血症)、
動脈硬化症(例えば、粥状動脈硬化症、メンケベルク動
脈硬化症)等の治療、予防に使用することができる。 本発明によれば、上記ナフタレン誘導体(r)は、例え
ば一般式: %式%() (式中、R1およびR2は前記と同一色味を膏する)で
示されるアセチレン化合物と一般式:(式中、R3、R
4、R5、R8およびR7は前記と同一意味を有する) で示されるアルデヒド化合物もしくはそのジ低級アルキ
ルアセクール体またはその塩とを反応させることにより
製造することができる。 上記アセチレン化合物(II)とアルデヒド化合物(I
II)らしくはそのジ低級アルキルアセクール体または
その塩との反応はいわゆるディールスアルダー反応であ
って、通常のディールスアルダー反応で用いられる条件
下に行うことができ、例えば、無溶媒または適当な溶媒
中、酸の存在下に実施することかできる。アルデヒド化
合物(III)のジ低級アルキルアセクール体としては
、例えばツメチルアセタール体、ジエヂルアセクール体
、ノブロピルアセタール体、ジブチルアセタール体等を
挙げることができる。アルデヒド化合物(III)また
はそのジ低級アルキルアセタール体の塩としてはアルカ
リ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カルウム塩)、アル
カリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩)等を挙げるこ
とができる。反応に用いる酸としては、無機酸(例えば
、塩酸、硫酸)、および有機酸(例えば、蟻酸、酢酸、
p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸)のいずれ
も用いることができ、溶媒としてはベンゼン、トルエン
、キンレン、ジメチルホルムアミド等を好適に用いるこ
とができる。反応は0−150℃、とりわけ50〜10
0℃で実施するのが好ましい。 さらに、本発明のナフタレン誘導体(1)の中、一般式
: (式中、n l Sn2、R3およびR4は前記と同じ
、R511RII +およびR”は、いずれか1つがフ
ェニル低級アルキル基、他か低級アルキル基を表わす)
で示される化合物を、接触水素添加することにより、一
般式: (式中、R1、R1、R3およびR4は前記に同じ、R
”、R11′およびR”は、いずれか1つが水素原子、
他が低級アルキル基を表わす) で示される本発明の池の化合物を得ることができる。該
接触水素添加は通常の接触水素添加反応で用いられる条
件下に行うことができ、例えば、水素気流中、触媒(例
えば、パラノウムー炭素、l(ラジウム黒)の存在下、
10〜50°Cで実施することができる。 ナフタレン誘導体(])からその塩への変換は、該化合
物を適当な溶媒中、例えば水酸化アルカリ金属(例えば
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)、水酸化アルカ
リ土類金属(例えば、水酸化カルシウム)、第4級アン
モニウムヒドロキッド(例えば、テトラエチルアンモニ
ウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキ
シド)等で処理ずろことにより実施することができる。 上記反応に用いる原料化合物(III)またはそのジ低
級アルキルアセクール体は一般式 (式中、R3およびR′は前記と同一意味を存する)で
示されるベンズアルデヒド化合物(IV)を一般式:(
式中、R8は低級アルキル基、R5、R6およびYエフ
よ前記と同−意味を有する) で示されるアセタール化合物と反応させ、所望により生
成物を酸処理して製造することができろ。 ベンズアルデヒド化合物(TV)とアセタール化合物(
V)またはそのジ低級アルキルアセタール体との反応は
適当な溶媒中、アルキルリチウム(例えば、メチルリチ
ウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、n−ブチル
リチウム、sec、−ブチルリチウム、tert、−ブ
チルリチウム)の存在下、−80°C〜室温で実施する
のが好ましく、生成物の酸処P1はアセタール加水分解
の常法に従って適宜実施することができる。 尚、本明細書において゛低級アルキル基″とは炭素数1
〜4のアルキル基を意味する。 薬理実験 (血清コレステロール値低下作用およびHDLコレステ
ロール値上値上用作 用D系系外性ラット体重:I I O〜170fr11
n5匹)にコレステロール2w/w%およびコール酸ナ
トリウム0.5w/w%を含有する飼料を4日間自由摂
取させた。この後、対照群には上記飼料を、検体投与群
には上記飼料に検体を100mg%の割合で加えた飼料
を継続して自由摂取さ仕た。 30後ラットをエーテル麻酔し、体重測定および腹部大
動脈よりの採血を行った。該血液を室温に1時間放置後
、遠心分離して血清を得、これより血清コレステロール
量を酵素法〔クリニカル・ケミストリー(CIin、
Chem、 )、第20巻、470頁(1974年)〕
により測定した。また該血清の一部からデキストラン硫
酸を用いたリポ蛋白沈澱法〔カナデイアン・ジャーナル
・オブ・バイオケミストリー(CBn、 J 、B i
ochem、)、第47巻、l043頁(1969年)
〕により、〕HDL−コレステローを分離し、これより
HDL−コレステロール量を上記酵素法により測定した
。この結果より下式に従って血清コレステロール値低下
率およびHD L−コレステロール値上昇率を求めた。 *: 対照群の平均血清コレステロール量は152〜
230 xg/d(lてあった。 **:対照群の平均HD L−コレステロール量は13
,6〜27 、6 H/d(lてあった。 結果を次表に示す。 検体化合物 1”Ill *: 血清コレステロール低下率 * * : HD L−コレステロール上昇率また上記
薬理実験において採血俊速やかに肝臓を抽出して計重量
を測定し、先の体重測定の結果と併せて下式に従って相
対計重量を求め、検体投与群の平均相対計重量を対照群
のそれと比較したところ、上記表の化合物を投与した群
は相対計重量の実質的増加を示さなかった。 体重 実施例! (+) 62.6%水素化ナトリウム1.939をヘ
キサンで洗浄後、ツメチルホルムアミド30mQに@劇
させ、これに、0〜5°Cで攪拌下、2−ブロモ−3,
5−ジメトキシ−4−ヒドロキンベンズアルデヒド11
9のジメチルポルムアミド140rtrQ溶液を20分
間要して加える。室温にて1時間攪拌後、さらに臭化ベ
ンジル799を一気に加え、室温にて一夜攪拌後、溶媒
を減圧留去する。 得られた残渣をエーテル500M(!て抽出し、2回水
洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得
られる結晶をメタノール/水混液から再結晶して無色結
晶の2−ブロモ−3,5−ジフトキン−4−ペンジルオ
キンベンズアルデヒド10゜5gを得る。 融点・ 53℃ (2)上記(1)で得られる2−ブロモ−35−ノメト
キノー4−ヘンンルオキンベンズアルデヒド68.79
、メタノール75吋、トリメトキノメタン1001ρお
よび陽イオン交換樹脂アシパーライトIR−120(1
−1)Iyを混合し、攪拌しながら3時間加熱還流する
。不溶物を濾去し、濾液を減圧乾固することにより、黄
色ソロツブ状の2−ブロモ−3,5−ノメトキンー4−
ペンノルオキンベンズアルデヒドジメチルアセタール7
89(収率100%)を得る。 (3)上記(2)で得られる2−ブロモ−35−ノメト
キノー・1−ペンジルオキシヘンズアルデヒドノメヂル
アセクール6.39のテトラヒドロフラン溶液30mQ
、に、窒素気流下、−70°Cにて、1.6Mブヂルリ
ヂウムのヘキサン溶液11.2meを15分間要して加
える。その混液を同温度で30分間攪拌後、該〆混液に
ベラトラルアルデヒド2.629のテトラヒドロフラン
3011(!溶液を5分間要して17口える。同温度に
て1時間攪拌後、反応液温度を−IO°Cまで徐々に上
げ、反応液を酢酸エヂル100a(!と水100ff(
!の混液に注ぎ込み反応を停止する。有機層を分取し、
水洗後、硫酸マグネノウムにて乾燥し、ついで溶媒を留
去して淡黄色ンロプブを得ろ。 上、氾シロップにアセヂレンジカルボン酸ツメチル2.
27gと酢酸64肩ρを加え、攪拌下に4時間加熱還流
ずろ。反応液を冷却後、メタノール100iCを加えて
無色結晶の1」約物、1−(3,1ンメトキノフエニル
)−2,3−ヒス(メトキシカルボニル)−4−ヒドロ
キン−6,8−ノメトギノ7−ベンジルオキンナフタレ
ン5.19を得ろ。 融点 199〜200°C N M R(CD CI23)63.26(s、:3N
)、3.47(s、3H)、3.82(s、6)D、3
.91(s、3H)、3.99(s、3l−()、5.
06(s、2H)、681(s、3F()、7.2−7
.6(m、5H)、7.65(s、N()、12.29
(s、1)−D実施例2 l−(3,4−−ジメI・キンフェニル)−2,3−ヒ
ス(メトキシカルボニル)−4−ヒドロキノ−68−ノ
メトキノ−7−ベンノル才キノナフタレン419gをテ
トラヒドロフランI00.v(!、)オキサン50mQ
およびエタノール50a(に加熱溶解−4−る。該混液
に10%パラノウム炭素29を加え、3気圧で・1時間
接触水素添加を行う。不溶物を濾去し、濾液を減FTE
FにaWF乾固する。得られた浅漬にメタノールを加え
、析出品を77取して無色結晶の1−(3,1−ノメト
キノフェニル)−2,3ビス(メトキノカルボニル)−
4,7−ノヒドロキノー6.8−ジメトキノナフタレン
2.3gを得る。 、融点 200〜202°C NMR(CI) CCU)63.22(s、:5H)、
3.5(s、、31() 3.83(s、311
)、 3.91(s、6H)=1..06(s、3
1()、6.12(siH)、6.81(s21り、
6.88(s、I 1−1)、 7.69(s、l
H)12.30(s、l11) 実j、1!i例3 2−ブロモ−3−ヒドロキン−4,5−ノメトキノヘン
ズアルデヒトを実施例1と同様に処理づ−ることにより
I−(3,4,−ノメトキノフェニル)2.3−ビス(
メトキンカルボニ、′l/)−1−ヒドロキノ−6,7
〜ノメトキノー8−へノノルオキンナフタレノを得る(
収率6I%)。 融点・ 196〜197℃ N S□i R(CD Cl2t)δ: 3.43(s
、31D、3.7.3(s、3H)、3.75(s、3
H)、3.83(s、3l−1) 、 3.9
0(s、3)1)、 4.0 2(s、31()
、 455(s、2)1)、6.5−7.4(m、
8H) 7.70(s、 I H)、 l 2.3
0(s、 I Iり実j庇例・1 l−(3,4−ジメトキノフェニル)、−2,3−ビス
(メトキシカルボニル)−1−ヒト〔1キノ−6フージ
メトキンー8−ベンノルオキノナフタレンを実施例2と
同+゛pに処理する二とにより、黄色プリズム結晶の1
−(3,4−ノメトキノフェニル)−2,3−ビス(メ
トキンカルボニル)−4,8−ノビトロキシ−6,フー
ンメトキシナフタレンを得る(収率95%)。該目的物
は1/2ノオギサンを結晶溶媒として存している。 1融点・ 204℃ N M R(CD CQ3)δ: 3.48(s、3
H)、3.66(s、4H,ジオキサン)、3.82(
s、31−[)、386(s、3H)、3.90(s、
6r−0,4,00(s。 3l−I)、6.08(s、IH)、6.86(s、3
H)7.49(s、IH)、12.27(s、IH)実
施例5 2−ブロモ−34−ジメトキシ−5−ヒドロキシベンズ
アルデヒドを実施例1と同様に処理することにより1−
(3,4−ジメトキシフェニル)2.3−ビス(メトキ
シカルボニル)−4−ヒドロキシ−6−ベンジルオキシ
−7,8−ジメトキシナフタレンを得る(収率73%)
。 融点: 180〜181℃ NMR(CDCI23)δ: 3.27(s、3H)、
3.47(s、3H)、3.84(s、3H)、3.9
1(s 6H)、3.92(s、3H)、5.28(s
、2H)、687(s、3H)、7.2−7.5(m、
5H)、7.76(s、IH)、] 2.38(s、I
f()実施例6 l−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3−ビス(
メトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−6ペンジルオ
キンー7.8−ジメトキシナフタレンを実施例2と同様
に処理することにより、無色結晶の1−(3,4−ジメ
トキシフェニル)−23ヒス(メトキシカルボニル)−
4,6−シヒドロキシー7.8−ジメトキシナフタレン
を得る(収率89%)。該目的物は!/2ノオキサンを
結晶溶媒として有している。 融点: 179℃ NMR(CDC(h)6: 3.24(s、3H)、3
50(s、3H)、3.72(s、4H,ジオキサン)
、3゜84(s、3H) 、 3.91(s、31−D
、3.93(s。
Claims (3)
- (1)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^3およびR^4はそれぞ
れ低級アルキル基、R^5、R^6およびR^7は、い
ずれか1つが水素原子またはフェニル低級アルキル基、
他が低級アルキル基を表わす) で示されるナフタレン誘導体またはその塩。 - (2)一般式: R^1OOC−C≡C−COOR^2 (式中、R^1およびR^2はそれぞれ低級アルキル基
を表す) で示される化合物と一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^3およびR^4はそれぞれ低級アルキル基
、R^5、R^6およびR^7は後記に同じ)で示され
る化合物もしくはその低級ジアルキルアセタール体また
はその塩を反応させることを特徴とする一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^3およびR^4はそれぞ
れ低級アルキル基、R^5、R^6およびR^7は、い
ずれか1つが水素原子またはフェニル低級アルキル基、
池が低級アルキル基を表わす) で示されるナフタレン誘導体又はその塩の製法。 - (3)一般式; ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^3およびR^4はそれぞ
れ低級アルキル基、R^5^1、R^6^1およびR^
7^1は、いずれか1つがフェニル低級アルキル基、他
が低級アルキル基を表わす) で示される化合物を接触水素添加することを特徴とする
一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^3およびR^4はそれぞ
れ低級アルキル基、R^5^2、R^6^2およびR^
7^2はいずれか1つが水素原子、他が低級アルキル基
を表わす)で示されるナフタレン誘導体またはその塩の
製法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP29432089A JPH03157351A (ja) | 1989-11-13 | 1989-11-13 | ナフタレン誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP29432089A JPH03157351A (ja) | 1989-11-13 | 1989-11-13 | ナフタレン誘導体及びその製法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03157351A true JPH03157351A (ja) | 1991-07-05 |
Family
ID=17806171
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP29432089A Pending JPH03157351A (ja) | 1989-11-13 | 1989-11-13 | ナフタレン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH03157351A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994024087A1 (en) * | 1993-04-16 | 1994-10-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for producing lignan compound |
-
1989
- 1989-11-13 JP JP29432089A patent/JPH03157351A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994024087A1 (en) * | 1993-04-16 | 1994-10-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for producing lignan compound |
CN1046937C (zh) * | 1993-04-16 | 1999-12-01 | 盐野义制药株式会社 | 木酚素系化合物的制备方法 |
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