DE69411243T2

DE69411243T2 - Verfahren zur herstellung eines lignan-derivats

Info

Publication number: DE69411243T2
Application number: DE69411243T
Authority: DE
Inventors: Shiro Kida; Sachio Mori; Shozo Takechi
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1993-04-16
Filing date: 1994-04-12
Publication date: 1998-11-19
Anticipated expiration: 2014-04-13
Also published as: CA2138264A1; US5488134A; WO1994024087A1; TW255886B; EP0646570A1; KR100277242B1; EP0646570A4; CN1109685A; CN1046937C; ATE167662T1; KR950701902A; AU666819B2; EP0646570B1; CA2138264C; JP3411036B2; DE69411243D1; ES2119190T3; DK0646570T3; AU6437994A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Lignanreihe. Insbesondere betrifft sie ein Verfähren zur Herstellung von Verbindungen der Lignanreihe mit einer Arylketonkette oder Alkylketonkette und ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Lignanreihe unter Verwendung der Diels-Alder-Reaktion.
Die Verbindungen der Lignanreihe sind zur Behandlung von Arteriosklerose, besonders Atherosklerose, verwendbar, und von den Erfindern wurden bereits verschiedene Verbindungen offenbart und beansprucht (japanische Patentveröffentlichung (Kokai) 5-310634 und WO 93/08155).
In Tetrahedron Letters, Bd. 10, Nr. 44 (1978), ist ein Verfähren zur Herstellung von polysubstituierten Naphthalinen aus Phthalidorthoestern und Dienophilen beschrieben. Eines der mit dem Verfahren dieses Dokuments verbundenen Probleme ist seine Anwendung auf die großtechnische Synthese. Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, das zur großtechnischen Synthese von Verbindungen der Lignanreihe geeignet ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfähren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
in der R¹ einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet;
jeder der Reste R² und R³ einen Alkoxyrest darstellt, wobei das Sauerstoffatom mit einem C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylrest substituiert ist, oder R² und R³ miteinander kombiniert sind, wobei ein Alkylendioxyrest gebildet wird;
R&sup4; einen Alkoxyrest bedeutet, wobei das Sauerstoffatom mit einem C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylrest oder einem Wasserstoffatom substituiert ist; und
jeder der Reste R&sup5; und R&sup6; einen linearen oder verzweigten C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylrest darstellt;
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lactonverbindung der Formel (II)
in der R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel R&sup7;Cl, in der R&sup7; einen Tri(niederalkyl)silylrest bedeutet, reagieren läßt, und anschließend die entstandene Verbindung einer Additionsreaktion mit einer Acetylenverbindung der Formel (III)
in der R¹ wie vorstehend definiert ist, unterzieht, wobei sich eine Verbindung der Formel (IV)
in der R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie vorstehend definiert sind, ergibt, die dann reduziert .wird.
In der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, wenn R¹ eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einem Trihalogemnethyl-, Niederalkoxy- oder Niederalkylrest substituiert ist, da die beabsichtigte Verbindung mit guter Regioselektivität hergestellt werden kann. Die Umsetzung wird zum Beispiel durch das folgende Schema ausgedrückt (siehe Beispiel 1 nachstehend) Reduktion
In den vorstehend erwähnten Reaktionsformeln werden in der Additionsreaktion zwei Arten von Produkten hergestellt. Die Selektivität für die in den Reaktionsformeln angegebene, beabsichtigte Verbindung gegenüber dem Nebenprodukt, das ein Stellungsisomer ist, ist hinsichtlich der Regioselektivität hoch, wie zum Beispiel 8,4:1 im Fall von Beispiel 1, 11:1 im Fall von Beispiel 4 und 13:1 im Fall von Beispiel 5, wie es nachstehend beschrieben wird. Als solches ist nun die Herstellung der beabsichtigten Verbindung mit hoher Selektivität möglich, wenn R¹ einen Arylrest bedeutet, und das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist ein praktisches Verfahren zur großtechnischen Synthese von Lignananaloga mit einer Arylketonkette.
In der Patentbeschreibung bedeutet der Begriff "Niederalkoxyrest" für R², R³ und R&sup4; ein Sauerstoffatom, das mit einem "Niederalkylrest" substituiert ist, der später erwähnt wird, und sein bevorzugtes Beispiel ist eine Methoxygruppe. Der Begriff "Alkylendioxyrest" für R² und R³ stellt einen C&sub1;- bis C&sub3;-Alkylendioxyrest, wie eine Methylendioxy-, Ethylendioxy- und Propylendioxygruppe, dar.
Der Begriff "Tri(niederalkyl)silylrest" für R&sup7; bedeutet eine Silylgruppe, die mit drei Resten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und aus dem später erwähnten "Niederalkylrest" ausgewählt sind, und Beispiele dafür sind eine Trimethylsilyl- und tert.-Butyldimethylsilylgruppe.
Der Begriff "Niederalkylrest" bedeutet einen linearen oder verzweigten C&sub1;- bis C&sub6;- Alkylrest, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, n- Pentyl-, 1-Ethylpropyl- und 2-Ethylbutylgruppe. Der Begriff "Niederalkylrest" für R&sup5; und R&sup6; hat dieselbe Bedeutung. Der Begriff "Cycloalkylrest" bedeutet einen C&sub5;- bis C&sub7;-Cycloalkylrest, wie eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe. Der Begriff "Cycloalkylniederalkylrest" bedeutet einen Rest, in dem der vorstehend definierte Niederalkylrest den vorstehend definierten Cycloalkylsubstituenten aufweist, und seine Beispiele sind eine Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylethylgruppe. Der Begriff "Aralkylrest" bedeutet einen Rest, in dem ein Niederalkylrest mit einem Arylrest substituiert ist, und seine Beispiele sind eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl- und Naphthylmethylgruppe.
Der Begriff "gegebenenfalls substituierter Arylrest" bedeutet zum Beispiel eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die mit einem Halogenatom, Trihalogenmethyl-, Niederalkoxy- oder Niederalkylrest substituiert sein kann. Bevorzugte Beispiele sind eine Phenylgruppe mit einem Halogensubstituenten (besonders bevorzugt eine 4-Chlorphenylgruppe etc.), eine Phenylgruppe mit einem Trihalogenmethylsubstituenten (besonders bevorzugt eine 4-(Trifluormethyl)phenylgruppe etc.), eine Phenylgruppe mit einem Niederalkoxysubstituenten (besonders bevorzugt eine 2-Methoxyphenylgruppe etc.) und eine Phenylgruppe mit einem Niederalkylsubstituenten (besonders bevorzugt eine 2-Methylphenylgruppe etc.).
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung besteht aus den folgenden Schritten. Schritt 1 Schritt 2 Schritt 3

Zusammenfassung jedes Schrittes

Der erste Schritt ist ein Schritt, in dem eine Lactonverbindung (II) unter Verwendung einer Base in ein Enolat überfüt wird, anschließend das Enolat unter Verwendung einer Silylverbindung (R&sup7;Cl), die ein Elektrophil ist, abgefangen wird, und die entstandene Verbindung mit einer Acetylenverbindung (III) in situ umgesetzt wird, wobei eine Verbindung (IV) hergestellt wird. Eine Isobenzofuranverbindung (II'), die eine Zwischenverbindung sein kann, muß nicht isoliert werden, und daher kann die Umsetzung in situ nacheinander durchgeführt werden.
Der zweite Schritt ist ein Schritt, in dem von dem Tri(niederalkyl)silyloxyrest (OR&sup7;) der Verbindung (IV) unter Verwendung einer Säure die Schutzgruppe abgespalten wird, wobei eine Hydroxydiketonverbindung (V) hergestellt wird.
Der dritte Schritt ist ein Schritt, in dem Verbindung (V) unter Verwendung eines Metalls oder eines Metallsalzes mit niedriger Wertigkeit in Gegenwart einer Säure reduziert wird, wobei eine Verbindung (I) hergestellt wird.
In einer anderen Ausführungsform ist die Herstellung einer Verbindung (I) möglich, indem ein Produkt (IV) des ersten Schrittes unter denselben Bedingungen für den dritten Schritt unter Weglassen des zweiten Schrittes direkt umgesetzt wird.

Reaktionsbedingungen

Bezogen auf das in dem ersten Schritt verwendete Verhältnis der Verbindung (II) zu Verbindung (III) besteht keine besondere Einschränkung, jedoch wird die Verbindung (III) in der Regel in einer äquivalenten oder überschüssigen Menge zu der Verbindung (II), bevorzugt in dem Verhältnis zwischen 1:1 und 1:1,5, verwendet. Das Verhältnis der Silylverbindung (R&sup7;Cl) zu der Verbindung (II) ist diesem ähnlich.
Beispiele der verwendeten Base sind übliche Dialkylmetallamide, wie Lithiumdiisopropylamid und Natriumdiethylamid etc., und Bis(trialkylsilyl)metallamide, wie Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Kaliumbis(trimethylsilyl)amid und Natriumbis(triethylsilyl)amid etc. Bevorzugt wird Lithiumbis(trimethylsilyl)amid verwendet.
Was das Lösungsmittel für die Umsetzung betrifft, können Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether und Dioxan), Kohlenwasserstoffe (z.B. n-Hexan), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol und Toluol) und halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid) entweder allein oder in Kombination verwendet werden. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Methylenchlorid verwendet.
Die Umsetzung dieses Schrittes ist in der Regel bei -100ºC 100ºC (bevorzugt -80ºC 20ºC) innerhalb von mehreren Minuten bis zu mehreren Stunden beendet.
Beispiele der in dem zweiten Schritt verwendeten Säure sind organische Säuren (z.B. Ameisensäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure) und anorganische Säuren (z.B. Borsäure, Salzsäure und Schwefelsäure), die gewöhnlich verwendet werden. Bevorzugt wird Schwefelsäure verwendet.
Was das Lösungsmittel für die Umsetzung betrifft, können Ether (z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan) und Alkohole (z.B. Methanol und Ethanol) zusammen mit Wasser entweder allein oder in Kombination verwendet werden, und bevorzugt wird wäßriges Dioxan verwendet. Die erforderliche Wassermenge beträgt etwa 1 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (IV).
Die Umsetzung dieses Schrittes wird in der Regel bei 0ºC 100ºC (bevorzugt bei 20ºC 50ºC) durchgeführt und ist innerhalb von mehreren Minuten bis mehreren Stunden beendet.
Beispiele der in dem dritten Schritt verwendeten Säure sind anorganische Säuren (z.B. Salzsäure und Schwefelsäure), die gewöhnlich verwendet werden. Bevorzugt wird Salzsäure verwendet.
Was das Metall betrifft, können Zinn, Zink, Eisen etc. verwendet werden, und was das Metallsalz mit niedriger Wertigkeit betrifft, können Zinn(II)-chlorid, Titantrichlorid, Eisen(II)-chlorid etc. verwendet werden. Bevorzugt wird Titantrichlorid verwendet.
Was das Lösungsmittel für die Umsetzung betrifft, können Ether (z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan) und Alkohole (z.B. Methanol und Ethanol) in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser entweder allein oder in Kombination verwendet werden. Bevorzugt wird ein gemischtes Lösungsmittel aus Dioxan und Methanol verwendet.
Die Umsetzung dieses Schrittes wird in der Regel bei Temperaturen zwischen 0ºC und 100ºC (bevorzugt bei 20ºC 70ºC) durchgeführt und ist innerhalb von mehreren Minuten bis mehreren Stunden beendet.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Referenzbeispiele und Arbeitsbeispiele, die jedoch den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht einschränken sollen, veranschaulicht.

Synthesebeispiele der Verbindung (II)

Herstellung 1

Synthese von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5,6-trimethoxy-1(3H)-isobenzofuranon: II-1

1. Schritt Synthese von 4,4-Dimethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-oxazolin: 2

Eine Lösung von 16,2 g (70 mmol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (Verbindung 1) in 40 ml trockenem Methylenchlorid wurde tropfenweise unter 30-minütigem Kühlen in einem Eisbad zu einer Lösung von 12,5 g (140 mmol) 2-Amino-2-methyl-1-propanol in 50 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch weitere 45 Minuten gerührt, und die Reaktionslösung wurde durch ein Glasfilter filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methylenchlorid gewaschen, und das Filtrat wurde mit der Waschlösung vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml trockenem Toluol gelöst, und 6,64 ml (91,0 mmol) Thionylchlorid wurden tropfenweise unter Kühlen in einem Eisbad zugegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, während weitere 45 Minuten gerührt wurde. Anschließend wurden 20 g Eis und wäßriges Natriumhydroxid (18 g NaOH in 60 ml Wasser) zu dem Gemisch gegeben, und dann wurde das Gemisch mit Toluol extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter reduziertem Druck wurde der Rückstand aus 70 ml n-Hexan kristallisiert, wobei sich 16,8 g (90,6 % aus Verbindung 1) der erwünschten Verbindung ergaben. Schmelzpunkt: 87-89ºC.
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 1,39 (6H, s), 3,88 (3H, s), 3,91 (6H, s), 4,10 (2H, s), 7,20 (2H, s)

2. Schritt Synthese der Verbindung II-1

Unter einem Stickstoffstrom wurden 40,0 ml (67,2 mmol) einer 1,68 N Lösung von n-Butyllithium in Hexan tropfenweise während 15 Minuten zu einer mit einem Kühlmittel auf -30ºC gekühlten Lösung von 16,8 g (63,4 mmol) der Verbindung 2 in 100 ml trockenem THF gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch weitere 45 Minuten bei derselben Temperatur gerührt, auf -78ºC gekühlt, und eine Lösung von 11,6 g (69,7 mmol) 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 30 ml trockenem THF wurde tropfenweise zugegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, während 1 Stunde gerührt wurde, anschließend wurden 20 ml gesättigtes, wäßriges Ammoniumchlorid und 20 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 70 ml 10 %iger Schwefelsäure gelöst und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Eiswasser wurde zu der Reaktionslösung gegeben, und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Das Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde aus 80 ml Methanol kristallisiert, wobei sich 20,6 g (90,4 % aus Verbindung 2) der erwünschten Verbindung II-1 ergaben. Schmelzpunkt: 141-142ºC.
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 3,52 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,32 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,86 (2H, s), 7,21 (1H, s)
Die vorstehende Umsetzung von Herstellung 1 wird durch das folgende Schema ausgedrückt.

Herstellung 2

Synthese von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5,6-methylendioxy-1(3H)-isobenzofuranon: II-2

1. Schritt Synthese von 2-(3,4-Dimethoxy-α-hydroxybenzyl)-4,5-methylendioxybenzaldehydethylendioxyacetal: 4

i) 14 ml Ethylenglykol und 465 mg p-Toluolsulfonsäure wurden zu einer Lösung von 28,0 g (122 mmol) 2-Brom-4,5-methylendioxybenzaldehyd (Verbindung 3) in 250 ml Benzol gegeben, und das Gemisch wurde zur Durchführung einer Dehydratisierung unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle 3 Stunden unter Rückflüß erhitzt. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wurde gesättigtes, wäßriges Natriumhydrogencarbonat zu der Reaktionslösung gegeben, und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich 33,2 g eines Rohprodukts des Acetals als Kristalle ergaben. Dieses wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Umsetzung verwendet.
ii) Unter einem Stickstoffstrom wurden 80 ml (131 mmol) einer 1,64 N Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan tropfenweise zu einer Lösung von 33,2 g des vorstehend erhaltenen rohen Acetals in 300 ml trockenem THF bei -78ºC gegeben. Nach weiterem 30-minütigem Rühren bei derselben Temperatur wurde eine Lösung von 20,3 g (122 mmol) 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 85 ml trockenem THF zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt. Gesättigtes, wäßriges Ammoniumchlorid wurde zu der Reaktionslösung gegeben, und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch eine Silicagelsäulenchromatographie unter Mitteldruck (600 g SiO&sub2;; Essigsäureethylester:Hexan = 1:2 bis 1:1) gereinigt, wobei sich 35,6 g (80,9 % aus Verbindung 3) der erwünschten Verbindung 4 als Öl ergaben.
¹H-NMR: δ (CD&sub3;OD): 3,77 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,90-4,17 (4H, m), 5,91 (1H, d, J=1,2Hz), 5,93 (1H, d, J=1,2Hz), 5,97 (1H, s), 6,13 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,88 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,02 (1H, s).

2. Schritt Synthese von 2-(3,4-Dimethoxy-α-acetoxybenzyl)-4,5-methylendioxybenzaldehyd: 5

i) Unter einem Stickstoffstrom wurden 12,1 ml (128 mmol) Essigsäureanhydrid zu einer Lösung von 35,6 g (98,3 mmol) der vorstehend erhaltenen Verbindung 4, 360 mg N,N- Dimethylaminopyridin und 21 ml Triethylamin in 170 ml trockenem THF unter Kühlen in einem Eisbad gegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, während 50 Minuten gerührt wurde. 4,4 ml Methanol wurden zugegeben, das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt und unter reduziertem Druck eingeengt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich 39,6 g eines Rohprodukts des erwünschten Acetats als Öl ergaben. Dieses wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Umsetzung verwendet.
ii) 35 ml 1 N Salzsäure wurden unter Kühlen in einem Eisbad zu einer Lösung von 39,6 g des vorstehend erhaltenen Rohprodukts des Acetats in 350 ml Aceton gegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, während 1 Stunde gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und unter reduziertem Druck eingeengt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich 39,0 g eines Rohprodukts des erwünschten Aldehyds 5 als Öl ergaben. Dieses wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Umsetzung verwendet.
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 2,16 (3H, s), 3,85 (6H, s), 6,09 (2H, s), 6,80-6,89 (3H, m), 7,09 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,58 (1H, s).

3. Schritt Synthese von Verbindung II-2.

39,0 g des vorstehend erhaltenen Rohprodukts des Aldehyds 5 wurden in einem Gemisch aus 500 ml Methanol und 250 ml Dioxan gelöst, und dann wurden 130 ml 2-Methyl-2- buten zugegeben. Anschließend wurde eine wäßrige Lösung von 44 g (486 mmol) Natriumchlorit und 57 g (365 mmol) Natriumdihydrogenphosphatdihydrat in 250 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 160 ml 5 N wäßrigem Natriumhydroxid zu der Reaktionslösung wurde das Gemisch 25 Minuten gerührt, dann wurden 160 ml 6 N Salzsäure zugegeben und anschließend wurde weitere 20 Minuten gerührt. Eiswasser wurde zu der Reaktionslösung gegeben, und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser, gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen unter reduziertem Druck wurde der kristalline, rohe Rückstand mit Ether gewaschen und anschließend aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 27,0 g (86,2 % aus der Verbindung 4) des erwünschten Lactons II-2 als Kristalle ergaben.
Schmelzpunkt: 176-178ºC (Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 3,83 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,12 (2H, AB-Typ, J=1,2Hz), 6,20 (1H, s), 6,66 (2H, d, J=1,2Hz), 6,86 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,25 (1H, s)
Die vorstehende Umsetzung von Herstellung 2 wird durch das folgende Schema ausgedrückt. 1 N HCl/Aceton aq. MeOH - Dioxan

Synthesebeispiele der Verbindung (III)

Herstellung 3

Synthese von 4-Oxo-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2-butinsäuremethylester: III-a

1. Schritt Synthese von 4-[4-(Trifluormethyl)phenyl)-4-(trimethylsilyloxy)-2-butinsäuremethylester: 8a

Unter einem Stickstoffstrom wurden 61 ml (100 mmol) einer 1,64 M Lösung von n- Butyllithium in n-Hexan tropfenweise zu einer Lösung von 21,1 g (100 mmol) (TMS)&sub2;NH in 100 ml trockenem THF bei -20ºC bis -30ºC gegeben. Unter Kühlen in einem Trockeneis- Aceton-Bad wurde eine Lösung von 8,41 g (100 mmol) Propiolsäuremethylester (Verbindung 6) in 15 ml trockenem THF während 9 Minuten tropfenweise zu der Reaktionslösung gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 36 Minuten gerührt, und eine Lösung von 17,4 g (100 mmol) 4-(Trifluormethyl)benzaldehyd (Verbindung 7a) in 60 ml trockenem THF wurde während 15 Minuten tropfenweise zugegeben. Nach weiterem 55-minütigem Rühren wurden 14,0 ml (110 mmol) Trimethylsilylchlorid während 7 Minuten zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde weitere 37 Minuten gerührt, das Kühlbad wurde entfernt und anschließend wurde 16 Minuten weiter gerührt. 100 ml 1 N Salzsäure wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich ein Rohprodukt des erwünschten Silylethers (8a) als Öl ergab. Dieses wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung verwendet.

2. Schritt Synthese von Verbindung III-a

Unter Kühlen in einem Eisbad wurden 50 ml 8 N Jones-Reagens während 15 Minuten tropfenweise zu einer Lösung des vorstehend erhaltenen Rohprodukts des Silylethers 8a in 170 ml Aceton gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 35 Minuten gerührt, und anschließend wurden 11,4 ml (150 mmol) 2-Propanol zugegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, während 1 Stunde gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das verbliebene Chrom(III)-sulfat wurde mit Aceton gewaschen. Die Waschlösung wurde mit dem Reaktionsgemisch vereinigt, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 40 ml Essigsäureethylester gelöst, 150 ml Wasser und 120 ml n-Hexan wurden zu der Lösung gegeben, und anschließend wurde die Lösung extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. 80 ml n- Hexan wurden zu dem Rückstand gegeben, die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde unter reduziertem Druck 30 Minuten bei 40ºC unter Rühren getrocknet, wobei sich 21,6 g (84,6 % aus Verbindung 7a) des Rohprodukts der erwünschten Verbindung III-a als Öl ergaben. Während dem Aufbewahren dieses Öls über Nacht in einem Kühlschrank ergaben sich Kristalle mit niedrigem Schmelzpunkt. Diese wurden jedoch ohne weitere Reinigung in der nächsten Umsetzung verwendet. Schmelzpunkt: 28-29ºC (Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 3,92 (3H, s), 7,80 (2H, d, J=8,2Hz), 8,24 (2H, d, J=8,2Hz)

Herstellung 4

Synthese von 4-(4-Chlorphenyl)-4-oxo-2-butinsäuremethylester: III-b

Die Umsetzung wurde, ausgehend von 4-Chlorbenzaldehyd (Verbindung 7b), in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Herstellung 3 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung III-b ergab. Schmelzpunkt: 49-50ºC.
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 3,90 (3H, s), 7,50 (2H, d, J=8,8Hz), 8,05 (2H, d, J=8,8Hz)

Herstellung 5

Synthese von 4-(3-Chlorphenyl)-4-oxo-2-butinsäuremethylester: III-c

Die Umsetzung wurde, ausgehend von 3-Chlorbenzaldehyd (Verbindung 7c), in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Herstellung 3 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung III-c ergab. Schmelzpunkt: 73-75ºC.
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 3,91 (3H, s), 7,48 (1H, t, J=8,0HZ), 7,62-7,68 (1H, m), 7,97-8,09 (2H, m)

Herstellung 6

Synthese von 4-(2-Chlorphenyl)-4-oxo-2-butinsäuremethylester: III-d

Die Umsetzung wurde, ausgehend von 2-Chlorbenzaldehyd (Verbindung 7d), in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Herstellung 3 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung III-d ergab. Ein Öl.
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 3,89 (3H, s), 7,38-7,59 (3H, m), 8,01-8,09 (1H, m)

Herstellung 7

Synthese von 4-Oxo-4-phenyl-2-butinsäuremethylester: III-e

Die Umsetzung wurde, ausgehend von Benzaldehyd (Verbindung 7e), in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Herstellung 3 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung III-e ergab. Schmelzpunkt: 31-35ºC.
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 3,90 (3H, s), 7,47-7,58 (2H, m), 7,63-7,73 (1H, m), 8,09-8,17 (2H, m)

Herstellung 8

Synthese von 4-(4-Methoxyphenyl)-4-oxo-2-butinsäuremethylester: III-f

Die Umsetzung wurde, ausgehend von 4-Methoxybenzaldehyd (Verbindung 7f), in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Herstellung 3 durchgeführt, wobei sich die erwunschte Verbindung III-f ergab. Schmelzpunkt: 67-68ºC.
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 3,89 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,98 (2H, d, J=9,0Hz), 8,09 (2H, d, J=9,0Hz)

Herstellung 9

Synthese von 4-(3-Methoxyphenyl)-4-oxo-2-butinsäuremethylester: III-g

Die Umsetzung wurde, ausgehend von 3-Methoxybenzaldehyd (Verbindung 7g), in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Herstellung 3 durchgeführt, wobei sich die erwunschte Verbindung III-g ergab. Schmelzpunkt: 32-34ºC.
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 3,87 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,18-7,25 (1H, m), 7,48 (1H, t, J=8,0Hz), 7,56-7,61 (1H, m), 7,70-7,77 (1H, m)

Herstellung 10

Synthese von 4-(2-Methoxyphenyl)-4-oxo-2-butinsäuremethylester: III-h

Die Umsetzung wurde, ausgehend von 3-Methoxybenzaldehyd (Verbindung 7h), in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Herstellung 3 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung III-h ergab. Ein Öl.
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,98-7,10 (2H, m), 7,53-7,64 (1H, m), 7,97 (1H, dd, 3=7,8Hz, 1,8Hz)

Herstellung 11

Synthese von 4-(2-Methylphenyl)-4-oxo-2-butinsäuremethylester: III-i

Die Umsetzung wurde, ausgehend von 2-Methylbenzaldehyd (Verbindung 7i), in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Herstellung 3 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung III-i ergab. Schmelzpunkt: 43-45ºC.
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 2,63 (3H, s), 3,89 (3H, s), 7,25-7,56 (3H, m), 8,18 (1H, d, J=7,8Hz)
Die vorstehenden Umsetzungen für die Herstellungen 3 bis 11 werden durch das folgende Schema ausgedrückt.

Herstellung 12

Synthese von 4-Cyclohexyl-4-oxo-2-butinsäuremethylester: III-k

1. Schritt Synthese von 4-Cyclohexyl-4-hydroxy-2-butinsäuremethylester: 10k

Unter einem Stickstoffstrom wurde eine Lösung von 1,68 g (20,0 mmol) Propiolsäuremethylester (Verbindung 6) in 4 ml trockenem THF tropfenweise zu einer Lösung von 20,0 ml (20,0 mmol) 1 M LiN(TMS)&sub2;-THF in 40 ml trockenem THF bei -78ºC gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionslösung 1 Stunde gerührt, und eine Lösung von 2,24 g (20,0 mmol) Cyclohexancarboxaldehyd (Verbindung 9k) in 5 ml trockenem THF wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt, gesättigtes, wäßriges Ammoniumchlorid wurde zu der Reaktionslösung gegeben, und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich ein Rohprodukt des erwünschten Alkohols 10k als Öl ergab. Dieses wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Umsetzung verwendet.

2. Schritt Synthese von Verbindung III-k

Unter Kühlen in einem Eisbad wurden 10 ml 8 N Jones-Reagens während 7 Minuten tropfenweise zu einer Lösung des vorstehend erhaltenen Rohprodukts des Alkohols 10k in 30 ml Aceton gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 35 Minuten gerührt. Und anschließend wurden 5 ml 2-Propanol zu der Reaktionslösung gegeben, und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, während 1,5 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde filtriert, und das verbliebene Chrom(III)-sulfat wurde mit Aceton gewaschen. Die Waschlösung wurde mit der Reaktionslösung vereinigt, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Wasser und Essigsäureethylester wurden zu dem entstandenen Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie unter Mitteldruck (60 g SiO&sub2;; Essigsäureethylester:n-Hexan = 1:10) gereinigt, wobei sich 3,26 g (84 % aus Verbindung 9k) der erwünschten Verbindung III-k als Öl ergaben.
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 1,10-2,03 (10H, m), 2,40-2,54 (1H, m), 3,85 (3H, s)

Herstellung 13

Synthese von 5-Ethyl-4-oxo-2-heptinsäuremethylester: III-l

Die Umsetzung wurde, ausgehend von (2-Ethyl)butyraldehyd (Verbindung 9l), in einem ähnlichen Verfabren wie dem von Herstellung 12 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung III-l als Öl ergab. ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 0,91 (6H, t, J=7,4Hz), 1,49-1,87 (4H, m), 2,36-2,51 (1H, m), 3,85 (3H, s)

Herstellung 14

Synthese von 6-Ethyl-4-oxo-2-octinsäuremethylester: III-m

Die Umsetzung wurde, ausgehend von (3-Ethyl)valeraldehyd (Verbindung 9m), in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Herstellung 12 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung III-m als Öl ergab.
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;): 0,88 (6H, t, J=7,2Hz), 1,20-1,50 (4H, m), 1,93-2,01 (1H, m), 2,55 (2H, d, J=7,0Hz), 3,85 (3H, s)
Die vorstehenden Umsetzungen für die Herstellungen 12 bis 14 werden durch das folgende Schema ausgedrückt.

Herstellung 15

Synthese von 4-(3-Methylphenyl)-4-oxo-2-butinsäuremethylester: III-n

Die Umsetzung wurde, ausgehend von 3-Methylbenzaldehyd, in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Herstellung 3 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung ergab. Schmelzpunkt: 36-38ºC.
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 2,44 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,36-7,52 (2H, m), 7,89-7,96 (2H, m)

Herstellung 16

Synthese von 4-(4-Methylphenyl)-4-oxo-2-butinsäuremethylester: III-o

Die Umsetzung wurde, ausgehend von 4-Methylbenzaldehyd, in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Herstellung 3 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung ergab. Schmelzpunkt: 44-47ºC.
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 2,45 (3H, s), 3,89 (3H, s), 7,32 (2H, d, J=8,2Hz), 8,01 (2H, d, J=8,2Hz)

Herstellung 17

Synthese von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxo-2-butinsäuremethylester: III-p

Die Umsetzung wurde, ausgehend von 3,4-Dichlorbenzaldehyd, in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Herstellung 3 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung ergab. Schmelzpunkt: 58-59ºC.
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 3,92 (3H, s), 7,63 (2H, d, J=8,4Hz), 7,95 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,0Hz), 8,18 (2H, d, J=2,0Hz)

Beispiele für die Verbindungen (I)

Beispiel 1

Synthese von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)-3-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-6,7,8-trimethoxynaphthalin: I-a

1. Schritt Synthese von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2-(methoxycarbonyl)-3-[4- (trifluormethyl)benzoyl]-6,7,8-trimethoxy-4-(trimethylsilyloxy)-1,4-epoxynaphthalin: IV-a

Unter einem Stickstoffstrom wurden 44,8 ml (73,5 mmol) einer 1,64 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan tropfenweise zu einer Lösung von 15,5 ml (73,5 mmol) (TMS)&sub2;NH in 90 ml trockenem THF bei -20ºC -30ºC gegeben. Eine Lösung von 25,2 g (70,0 mmol) der Verbindung II-1 (Herstellung 1) in 50 ml trockenem Methylenchlorid wurde unter Kühlen durch Verwendung eines Trockeneis-Aceton-Bades während 25 Minuten tropfenweise zu der Reaktionslösung gegeben. Nach weiterem 30-minütigem Rühren wurden 10,3 ml (81 mmol) Trimethylsilylchlorid während 5 Minuten zu der Reaktionslösung gegeben, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt. Eine Lösung von 1,48 g (14 mmol) tert.-Butylalkohol in 3 ml trockenem THF wurde zu der Reaktionslösung gegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Schließlich wurde eine Lösung von 21,6 g des Rohprodukts der Verbindung III-a (Herstellung 3) in 50 ml trockenem THF während 25 Minuten tropfenweise zugegeben, und anschließend wurde das Gemisch weitere 25 Minuten gerührt. 75 ml 1 N Salzsäure wurden zu der Reaktionslösung gegeben, und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich ein Rohprodukt des erwünschten Silylethers IV-a als Öl ergab. Dieses wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Umsetzung verwendet.

2. Schritt Synthese von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-3-(methoxycarbonyl)-2-[4- (trifluormethyl)benzoyl]-5,6,7-trimethoxy-1(4R)-naphthalinon: V-a

15 ml 10 %ige Schwefelsäure wurden zu einer Lösung des vorstehend erhaltenen Rohprodukts des Silylethers IV-a in 250 ml Dioxan gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde und 40 Minuten gerührt. Nach Abdampfen des Dioxans unter reduziertem Druck wurden 100 ml Wasser zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen unter reduziertem Druck wurde der Rückstand aus 300 ml Methanol kristallisiert, wobei sich 37,1 g (86,0 % aus Verbindung II-1) des Diketons V-a ergaben. Schmelzpunkt: 161-163ºC.
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 3,26 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,39 (1H, s, -OH), 6,82 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,71 (2H, d, J=8,4Hz), 7,94 (2H, d, J=8,4Hz)

3. Schritt Synthese der Verbindung I-a

Unter einem Stickstoffstrom wurden 75 ml einer Lösung von Titantrichlorid in Salzsäure und 55 ml Methanol zu einer Lösung von 32,8 g (53,2 mmol) des vorstehend erhaltenen Diketons V-a in 160 ml Dioxan gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Nach Abdampfen des Dioxans unter reduziertem Druck wurden Wasser und Essigsäureethylester zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde extrahiert. Das Extrakt wurde mit 1 N Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumchlorid getrocknet. Nach Einengen unter reduziertem Druck wurde der Rückstand aus 99 %igem Ethanol kristallisiert, wobei sich 23,1 g (72,4 %) der erwünschten Verbindung I-a ergaben. Schmelzpunkt: 114-117ºC.
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 2,69 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,07 (3H, s), 6,76-6,84 (3H, m), 7,62-7,73 (4H, m), 7,76 (1H, s), 12,57 (1H, s)
IR: ν (CHCl&sub3;) 1737, 1711, 1605, 1580, 1511, 1488, 1461, 1433, 1410, 1373, 1323, 1171, 1135, 1064, 1017 cm&supmin;¹
Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub7;F&sub3;O&sub9;: C 62,00 %, H 4,53 %, F 9,49 %
Gefunden: C 61,80 %, H 4,57 %, F 9,46 %

Beispiel 2

Synthese von 3-(4-Chlorbenzoyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)- 6,7,8-trimethoxynaphthalin: I-b

1. Schritt Synthese von 2-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-3-(methoxycarbonyl)-5,6,7-trimethoxy-1(4H)-naphthalinon: V-b

Die Umsetzungen wurden, ausgehend von Verbindung II-1 (Herstellung 1) und Verbindung III-b (Herstellung 4), in ähnlichen Verfahren wie denen der Schritte 1 und 2 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich das erwünschte Diketon V-b ergab. Schmelzpunkt: 133- 134ºC (Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 3,26 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,39 (1H, br.s), 6,81 (2H, br.s), 7,07 (1H, s), 7,41 (2H, d, J=8,4Hz), 7,45 (1H, s), 7,76 (2H, d, J=8,4Hz)

2. Schritt Synthese der Verbindung I-b

Die Umsetzung wurde, ausgehend von der vorstehend erhaltenen Verbindung V-b, in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Schritt 3 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung I-b ergab. Schmelzpunkt: 167-169ºC (Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 2,79 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,78-6,86 (3H, m), 7,38 (2H, d, J=8,8Hz), 7,58 (2H, d, J=8,8Hz), 7,73 (1H, s), 12,30 (1H, s)
IR: ν (CHCl&sub3;) 1739, 1712, 1602, 1583, 1512, 1489, 1462, 1411, 1131, 1090, 1056 cm&supmin;¹
Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub7;ClO&sub9;: C 63,55 %, H 4,80 %, Cl 6,25 %
Gefunden: C 63,65 %, H 4,84 %, Cl 6,54 %

Beispiel 3

Synthese von 3-(3-Chlorbenzoyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)- 6,7,8-trimethoxynaphthalin: I-c

1. Schritt Synthese von 2-(3-Chlorbenzoyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-3-(methoxycarbonyl)-5,6,7-trimethoxy-1(4H)-naphthalinon: V-c

Die Umsetzungen wurden, ausgehend von Verbindung II-1 (Herstellung 1) und Verbindung III-c (Herstellung 5), in ähnlichen Verfahren wie denen der Schritte 1 und 2 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich das erwünschte Diketon V-c ergab. Schmelzpunkt: 135- 136ºC (Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 3,26 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,39 (1H, s), 6,78-6,90 (2H, m), 7,07 (1H, d, J=1,6Hz), 7,37 (1H, t, J=7,6Hz), 7,45 (1H, s), 7,50-7,56 (1H, m), 7,68 (1H, dt, J=7,6Hz, 1,4Hz), 7,81 (1H, t, J=1,6Hz)

2. Schritt Synthese der Verbindung I-c

Die Umsetzung wurde, ausgehend von der vorstehend erhaltenen Verbindung V-c, in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Schritt 3 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung I-c ergab. Schmelzpunkt: 141-142ºC (Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 2,78 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,76-6,86 (3H, m), 7,29-7,64 (4H, m), 7,74 (1H, s), 12,45 (1H, s)
IR: ν (CHCl&sub3;) 1735, 1711, 1603, 1581, 1514, 1487, 1461, 1434, 1413, 1371, 1220, 1133, 1055 cm&supmin;¹
Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub7;ClO&sub9;: C 63,55 %, H 4,80 %, Cl 6,25 %
Gefunden: C 63,38 %, H 4,86 %, Cl 6,46 %

Beispiel 4

Synthese von 3-(2-Chlorbenzoyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)- 6,7,8-trimethoxynaphthalin: I-d

1. Schritt Synthese von 2-(2-Chlorbenzoyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-3-(methoxycarbonyl)-5,6,7-trimethoxy-1(4H)-naphthalinon: V-d

Die Umsetzungen wurden, ausgehend von Verbindung II-1 (Herstellung 1) und Verbindung III-d (Herstellung 6), in ähnlichen Verfahren wie denen der Schritte 1 und 2 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich das erwünschte Diketon V-d ergab. Ein Öl.
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 3,23 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,31 (1H, s), 6,76-6,86 (2H, m), 7,00 (1H, br.s), 7,30-7,54 (4H, m), 7,70-7,81 (1H, s)

2. Schritt Synthese von Verbindung I-d

Die Umsetzung wurde, ausgehend von der vorstehend erhaltenen Verbindung V-d, in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Schritt 3 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung I-d ergab. Schmelzpunkt: 157-158ºC (Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 2,74 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,77 (3H, s), 7,21-7,44 (4H, m), 7,79 (1H, s), 13,70 (1H, s)
IR: ν (CHCl&sub3;) 1735, 1713, 1601, 1513, 1487, 1461, 1437, 1412, 1375, 1306, 1283, 1238, 1133, 1065, 1047, 1028 cm&supmin;¹
Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub7;ClO&sub9;: C 63,55 %, H 4,80 %, Cl 6,25 %
Gefunden C 63,35 %, H 4,84 %, Cl 6,13 %

Beispiel 5

Synthese von 3-Benzoyl-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)-6,7,8-trimethoxynaphthalin: I-e

1. Schritt Synthese von 2-Benzoyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-3-(methoxycarbonyl)-5,6,7-trimethoxy-1(4H)-naphthalinon: V-e

Die Umsetzungen wurden, ausgehend von Verbindung II-1 (Herstellung 1) und Verbindung III-e (Herstellung 7), in ähnlichen Verfahren wie denen der Schritte 1 und 2 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich das erwünschte Diketon V-e ergab. Schmelzpunkt: 152- 153ºC (Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 3,26 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,44 (1H, br.s), 6,87-6,90 (2H, m), 7,08 (2H, d, J=0,4Hz), 7,38-7,63 (4H, m), 7,83 (2H, d, J=7,0Hz)

2. Schritt Synthese der Verbindung I-e

Die Umsetzung wurde, ausgehend von der vorstehend erhaltenen Verbindung V-e, in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Schritt 3 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung I-e ergab. Schmelzpunkt: 139-140ºC (Essigsäureethylester-Isopropylether).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 2,71 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,78-6,83 (3H, m), 7,34-7,68 (5H, m), 7,41 (1H, s), 12,44 (1H, s)
IR: ν (Nujol) 1727, 1598, 1573, 1509, 1486, 1409, 1213, 1125, 1049, 1022 cm&supmin;¹
Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub8;O&sub9;: C 67,66 %, H 5,30 %
Gefunden: C 67,62 %, H 5,39 %

Beispiel 6

Synthese von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-3-(4-methoxybenzoyl)-2-(methoxycarbonyl)-6,7,8-trimethoxynaphthalin: I-f

1. Schritt Synthese von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-2-(4-methoxybenzoyl)-3- (methoxycarbonyl)-5,6,7-trimethoxy-1(4H)-naphthalinon: V-f

Die Umsetzungen wurden, ausgehend von Verbindung II-1 (Herstellung 1) und Verbindung III-f (Herstellung 8), in ähnlichen Verfahren wie denen der Schritte 1 und 2 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich das erwünschte Diketon V-f ergab. Schmelzpunkt: 134- 136ºC (Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 3,26 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,86 (6H, s), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,44 (1H, s), 6,78-6,95 (4H, m), 7,06 (1H, d, J=1,8Hz), 7,47 (1H, s), 7,80 (2H, d, J=8,8Hz)

2. Schritt Synthese der Verbindung I-f

Die Umsetzung wurde, ausgehend von der vorstehend erhaltenen Verbindung V-f, in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Schritt 3 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung I-f ergab. Schmelzpunkt: 151-152ºC (Methylenchlorid-Isopropylether).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 2,83 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,83 (6H, s), 3,90 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,05 (3H, s), 6,80-6,93 (5H, m), 7,66 (2H, d, J=6,9Hz), 7,71 (1H, s), 11,97 (1H, s)
IR: ν (CHCl&sub3;) 1738, 1713, 1600, 1510, 1461, 1412, 1168, 1055, 1028 cm&supmin;¹
Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub0;O&sub1;&sub0;: C 66,19 %, H 5,38 %
Gefunden: C 66,46 %, H 5,48 %

Beispiel 7

Synthese von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-3-(3-methoxybenzoyl)-2-(methoxycarbonyl)-6,7,8-trimethoxynaphthalin: I-g

1. Schritt Synthese von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-2-(3-methoxybenzoyl)-3- (methoxycarbonyl)-5,6,7-trimethoxy-1(4H)-naphthalinon: V-g

Die Umsetzungen wurden, ausgehend von Verbindung II-1 (Herstellung 1) und Verbindung III-g (Herstellung 9), in ähnlichen Verfahren wie denen der Schritte 1 und 2 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich das erwünschte Diketon V-g ergab. Schmelzpunkt: 146- 148ºC (Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 3,26 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,43 (1H, br.s), 6,77-6,91 (2H, m), 7,06-7,14 (2H, m), 7,25-7,44 (3H, m), 7,47 (1H, s)

2. Schritt Synthese der Verbindung I-g

Die Umsetzung wurde, ausgehend von der vorstehend erhaltenen Verbindung V-g, in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Schritt 3 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung I-g ergab. Schmelzpunkt: 119-121ºC (Isopropylether).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 2,77 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,83 (6H, s), 3,89 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,77-6,85 (3H, m), 7,00-7,07 (1H, m), 7,16-7,34 (3H, m), 7,74 (1H, s), 12,41 (1H, s)
IR: ν (CHCl&sub3;) 1738, 1711, 1598, 1581, 1511, 1487, 1460, 1410, 1130, 1055 cm&supmin;¹
Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub0;O&sub1;&sub0;: C 66,19 %, H 5,38 %
Gefunden: C 66,14 %, H 5,40 %

Beispiel 8

Synthese von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-3-(2-methoxybenzoyl)-2-(methoxycarbonyl)-6,7,8-trimethoxynaphthalin: I-h

1. Schritt Synthese von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-2-(4-methoxybenzoyl)-3- (methoxycarbonyl)-5,6,7-trimethoxy-1(4H)-naphthalinon: V-h

Die Umsetzungen wurden, ausgehend von Verbindung II-1 (Herstellung 1) und Verbindung III-h (Herstellung 10), in ähnlichen Verfahren wie denen der Schritte 1 und 2 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich das erwünschte Diketon V-h ergab. Schmelzpunkt: 168- 169ºC (Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 3,24 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,36 (1H, s), 6,72-6,84 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=8,0Hz), 7,01-7,14 (2H, m), 7,48 (1H, s), 7,46-7,56 (1H, m), 7,95 (1H, dd, 3=7,8Hz, 1,8Hz)

2. Schritt Synthese von Verbindung I-h

Die Umsetzung wurde, ausgehend von der vorstehend erhaltenen Verbindung V-h, in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Schritt 3 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung I-h ergab. Schmelzpunkt: 183-184ºC (Methylenchlorid-Isopropylether).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 2,70 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,76 (3H, br.s), 6,84-7,00 (2H, m), 7,27-7,43 (2H, m), 7,78 (1H, s,) 13,68 (1H, s)
IR: ν (CHCl&sub3;) 1738, 1714, 1601, 1582, 1514, 1490, 1463, 1412, 1135, 1058 cm&supmin;¹
Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub0;O&sub1;&sub0;: C 66,19 %, H 5,38 %
Gefunden: C 66,30 %, H 5,44 %

Beispiel 9

Synthese von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)-3-(2-methylbenzoyl)-6,7,8-trimethoxynaphthalin: I-i

1. Schritt Synthese von 4-(3,4- Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-3-(methoxycarbonyl)-2-(2- methylbenzoyl)-5,6,7-trimethoxy-1(4H)-naphthalinon: V-i

Die Umsetzungen wurden, ausgehend von Verbindung II-1 (Herstellung 1) und Verbindung III-i (Herstellung 11), in ähnlichen Verfahren wie denen der Schritte 1 und 2 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich das erwünschte Diketon V-i ergab. Schmelzpunkt: 137- 140ºC (Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 2,63 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,86 (6H, s), 3,90 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,39 (1H, br.s), 6,77-6,87 (2H, m), 6,99-7,54 (6H, m).

2. Schritt Synthese von Verbindung I-i

Die Umsetzung wurde, ausgehend von der vorstehend erhaltenen Verbindung V-i, in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Schritt 3 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung I-i ergab. Schmelzpunkt: 159-160ºC (Methylenchlorid-Isopropylether).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 2,40 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,77 (3H, br.s), 7,08-7,35 (4H, m), 7,77 (1H, s), 13,57 (1H, s)
IR: ν (CHCl&sub3;) 1740, 1712, 1604, 1583, 1514, 1489, 1462, 1411, 1138, 1056 cm&supmin;¹
Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub0;O&sub9;: C 68,12 %, H 5,53 %
Gefunden: C 68,03 %, H 5,52 %

Beispiel 10

Synthese von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)-6,7-methylendioxy- 3-[4-(trifluormethyl)benzoyl]naphthalin: I-j

1. Schritt Synthese von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-3-(methoxycarbonyl)-6,7- methylendioxy-2-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-1(4H)-naphthalinon: V-j

Die Umsetzungen wurden, ausgehend von Verbindung II-2 (Herstellung 2) und Verbindung III-a (Herstellung 3), in ähnlichen Verfahren wie denen der Schritte 1 und 2 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich das erwünschte Diketon V-j ergab.
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 3,43 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,35 (1H, s), 6,00 (1H, s), 6,04 (1H, s), 6,82-6,99 (3H, m), 7,03 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=8,2Hz), 8,00 (2H, d, J=8,2Hz)

2. Schritt Synthese von Verbindung I-j

Die Umsetzung wurde, ausgehend von der vorstehend erhaltenen Verbindung V-j, in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Schritt 3 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung I-j ergab. Schmelzpunkt: 208-209ºC (Methylenchlorid-Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 2,76 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,11 (2H, s), 6,72 (1H, d, J= 1,8Hz), 6,79 (1H, dd, J=8,2Hz, 1,8Hz), 6,88 (1H, s), 6,92 (1H, d, J=8,2Hz), 7,66 (1H, d, J= 8,4Hz), 7,74 (1H, d, J=8,4Hz), 7,84 (1H, s), 12,40 (1H, s)
IR: ν (CHCl&sub3;) 1732, 1713, 1620, 1586, 1515, 1460, 1321, 1240, 1173, 1135, 1039 cm&supmin;¹
Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub1;F&sub3;O&sub8;: C 62,82 %, H 3,82 %, F 10,28 %
Gefunden: C 62,53 %, H 3,93 %, F 10,20 %

Beispiel 11

Synthese von 3-(Cyclohexancarbonyl)-1(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)-6,7,8-trimethoxynaphthalin: I-k

1. Schritt Synthese von 2-(Cyclohexancarbonyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-3- (methoxycarbonyl)-5,6,7-trimethoxy-1(4H)-naphthalinon: V-k

Die Umsetzungen wurden, ausgehend von Verbindung II-1 (Herstellung 1) und Verbindung III-k (Herstellung 12), in ähnlichen Verfahren wie denen der Schritte 1 und 2 in Beispiel 1 mit anschließender Reinigung über Silicagelchromatographie und Kristallisation durchgeführt, wobei sich das erwünschte Diketon V-k ergab. Schmelzpunkt: 173-174ºC (Methylenchlorid-Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 1,04-2,08 (10H, m), 2,63-2,82 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,97 (3H, s), 5,29 (1H, s), 6,77 (2H, br.s), 6,93 (1H, s), 7,49 (1H,s)

2. Schritt Synthese von Verbindung I-k

Die Umsetzung wurde, ausgehend von der vorstehend erhaltenen Verbindung V-k, in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Schritt 3 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung I-k ergab. Schmelzpunkt: 150-151ºC (Methylenchlorid-Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 1,15-1,90 (10H, m), 2,70-2,90 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,03 (3H, s), 6,81-6,87 (3H, m), 7,71 (1H, s), 13,99 (1H, s)
IR: ν (Nujol) 1714, 1606, 1580, 1516, 1489, 1410, 1240, 1197, 1142, 1107, 1063, 1027, 1004 cm&supmin;¹
Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;O&sub9;: C 66,90 %, H 6,36 %
Gefunden: C 66,82 %, H 6,38 %

Beispiel 12

Synthese von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(2-ethyl-1-oxobutyl)-4-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)-6,7,8-trimethoxynaphthalin: I-l

1. Schritt Synthese von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2-ethyl-1-oxobutyl)-4-hydroxy-3- (methoxycarbonyl)-5,6,7-trimethoxy-1(4H)-naphthalinon: V-l

Die Umsetzungen wurden, ausgehend von Verbindung II-1 (Herstellung 1) und Verbindung III-1 (Herstellung 13), in ähnlichen Verfahren wie denen des Schrittes 1 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich das erwünschte Diketon V-l ergab. Schmelzpunkt: 115- 116ºC (Methylenchlorid-Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 0,91 (3H, t, J=7,4Hz), 0,93 (3H, t, J=7,4Hz), 1,40-1,82 (4H, m), 2,85- 2,99 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,97 (3H, s), 5,29 (1H, br.s), 6,70-6,82 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=1,6Hz), 7,50 (1H, s)

2. Schritt Synthese von Verbindung I-l

Die Umsetzung wurde, ausgehend von der vorstehend erhaltenen Verbindung V-l, in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Schritt 3 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung I-l ergab. Schmelzpunkt: 113-115ºC (Aceton-n-Hexan).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 0,82 (3H, t, J=8Hz), 0,83 (3H, t, J=8Hz), 1,42-1,60 (2H, m), 1,64-1,81 (2H, m), 2,78-2,90 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,03 (3H, s), 6,81-6,87 (3H, m), 7,72 (1H, s), 14,18 (1H, s)
IR: ν (CHCl&sub3;) 1730, 1606, 1575, 1523, 1490, 1463, 1412, 1137, 1062, 1029 cm&supmin;¹
Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;O&sub9;: C 66,14 %, H 6,51 %
Gefunden: C 66,11 %, H 6,60 %

Beispiel 13

Synthese von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3-ethyl-1-oxopentyl)-4-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)-6,7,8-trimethoxynaphthalin: I-m

1. Schritt Synthese von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(3-ethyl-1-oxopentyl)-4-hydroxy-3- (methoxycarbonyl)-5,6,7-trimethoxy-1(4H)-naphthalinon: V-m

Die Umsetzungen wurden, ausgehend von Verbindung II-1 (Herstellung 1) und Verbindung III-m (Herstellung 14), in ähnlichen Verfahren wie denen des Schrittes 1 in Beispiel 11 durchgeführt, wobei sich das erwünschte Diketon V-m ergab. Schmelzpunkt: 141- 142ºC (Methylenchlorid-Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 0,86 (3H, t, J=7,4Hz), 0,88 (3H, t, 3=7,4Hz), 1,28-1,44 (4H, m), 1,82- 1,99 (1H, m), 2,62-2,83 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,29 (1H, s), 6,68-6,80 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=1,8Hz), 7,49 (1H, s)

2. Schritt Synthese von Verbindung I-m

Die Umsetzung wurde, ausgehend von der vorstehend erhaltenen Verbindung V-m, in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Schritt 3 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung I-m ergab. Schmelzpunkt: 128,5-129,5ºC (Methylenchlorid-Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 0,83 (6H, t, 3=7Hz), 1,20-1,42 (4H, m), 1,96-2,12 (1H, m), 2,73 (2H, d, J=6Hz), 3,25 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,04 (3H, s), 6,78- 6,90 (3H, m), 7,73 (1H, s), 14,38 (1H, s)
IR: ν (CHCl&sub3;) 2968, 1729, 1606, 1576, 1514, 1489, 1464, 1412, 1139, 1064, 1028 cm&supmin;¹
Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;O&sub9;: C 66,65 %, H 6,71 %
Gefunden: C 66,62 %, H 6,71 %

Beispiel 14

Synthese von Verbindung I-a (die in Beispiel 1 hergestellt wird) direkt aus Verbindung IV-a

1. Schritt Synthese von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,4-dihydro-2-(methoxycarbonyl)-3-[(4- (trifluormethyl)benzoyl]-6,7,8-trimethoxy-4-(trimethylsilyloxy)-1,4-epoxynaphthalin: IV-a

Die Umsetzung wurde, ausgehend von 9,00 g (25,0 mmol) der Verbindung II-1 (Herstellung 1) und 7,04 g (27,5 mmol) der Verbindung III-a (Herstellung 3), in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Schritt 1 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich das Rohprodukt der erwünschten Verbindung IV-a ergab. Dieses wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Umsetzung verwendet.

2. Schritt Synthese von Verbindung I-a

Unter einem Stickstoffstrom wurden eine Lösung von Titantrichlorid in 30,8 ml Salzsäure und 30 ml Methanol zu einer Lösung des vorstehend erhaltenen Rohprodukts von Verbindung IV-a in 100 ml Dioxan gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 50ºC gerührt. Nach Abdampfen des Dioxans unter reduziertem Druck wurden Wasser und Essigsäureethylester zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde extrahiert. Das Extrakt wurde mit 1 N Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter reduziertem Druck wurde der Rückstand aus 99 %igem Ethanol kristallisiert, wobei sich 9,25 g (61,5 %) der erwünschten Verbindung I-a ergaben. Die physikalischen Eigenschaften der entstandenen Verbindung waren mit denen der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung völlig identisch.

Beispiel 15

Synthese von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)-3-(3-methylbenzoyl)-6,7,8-trimethoxynaphthalin: I-n

1. Schritt Synthese von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-3-(methoxycarbonyl)-2-(3- methylbenzoyl)-5,6,7-trimethoxy-1(4H)-naphthalinon: V-n

Die Umsetzungen wurden, ausgehend von Verbindung II-1 (Herstellung 1) und Verbindung III-n (Herstellung 15), in ähnlichen Verfahren wie denen der Schritte 1 und 2 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich das erwünschte Diketon V-n ergab. Schmelzpunkt: 143- 144ºC (Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 2,37 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,45 (1H, br.s), 6,77-6,90 (2H, m), 7,08 (1H, d, J=2,0Hz), 7,27-7,40 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,57-7,69 (2H, m)

2. Schritt Synthese von Verbindung I-n

Die Umsetzung wurde, ausgehend von der vorstehend erhaltenen Verbindung V-n, in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Schritt 3 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung I-n ergab. Schmelzpunkt: 125-126ºC (Methylenchlorid-Isopropylalkohol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 2,36 (3H, s), 2,72 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,77-6,84 (3H, m), 7,25-7,47 (4H, m), 7,74 (1H, s), 12,47 (1H, s)
IR: ν (CHCl&sub3;) 1739, 1713, 1601, 1583, 1514, 1488, 1462, 1411, 1130, 1057, 1027 cm&supmin;¹
Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub0;O&sub9;: C 68,12 %, H 5,53 %
Gefunden: C 67,93 %, H 5,52 %

Beispiel 16

Synthese von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)-3-(4-methylbenzoyl)-6,7,8-trimethoxynaphthalin: I-o

1. Schritt Synthese von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-3-(methoxycarbonyl)-2-(4- methylbenzoyl)-5,6,7-trimethoxy-1(4H)-naphthalinon: V-o

Die Umsetzungen wurden, ausgehend von Verbindung II-1 (Herstellung 1) und Verbindung III-o (Herstellung 16), in ähnlichen Verfahren wie denen der Schritte 1 und 2 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich das erwünschte Diketon V-o ergab. Schmelzpunkt: 107- 110ºC (Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 2,40 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,87 (6H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,45 (1H, br.s), 6,78-6,92 (2H, m), 7,07 (1H, d, J=1,6Hz), 7,24 (2H, d, J=8,0Hz), 7,48 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8,0Hz)

2. Schritt Synthese von Verbindung I-o

Die Umsetzung wurde, ausgehend von der vorstehend erhaltenen Verbindung V-o, in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Schritt 3 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung I-o ergab. Schmelzpunkt: 165-167ºC (Methylenchlorid-Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 2,37 (3H, s), 2,76 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,78-6,86 (3H, m), 7,20 (2H, d, J=8,0Hz), 7,55 (2H, d, J=8,0HZ), 7,73 (1H, s), 12,26 (1H, s)
IR: ν (CHCl&sub3;) 1739, 1713, 1605, 1585, 1514, 1489, 1464, 1411, 1131, 1056 cm&supmin;¹
Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub0;O&sub9;: C 68,12 %, H 5,53 %
Gefunden C 68,31%, H 5,61%

Beispiel 17

Synthese von 3-(3,4-Dichlorbenzoyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)-6,7,8-trimethoxynaphthalin: I-p

1. Schritt Synthese von 2-(3,4-Dichlorbenzoyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-3- (methoxycarbonyl)-5,6,7-trimethoxy-1(4H)-naphthalinon: V-p

Die Umsetzungen wurden, ausgehend von Verbindung II-1 (Herstellung 1) und Verbindung III-p (Herstellung 17), in ähnlichen Verfahren wie denen der Schritte 1 und 2 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich das erwünschte Diketon V-p ergab. Schmelzpunkt: 160- 161ºC (Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 3,25 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,38 (1H, br.s), 6,81 (2H, s), 7,07 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=8,2Hz), 7,63 (1H, dd, J=8,2Hz, 2,0Hz), 7,90 (1H, d, J=2,0Hz)

2. Schritt Synthese von Verbindung I-p

Die Umsetzung wurde, ausgehend von der vorstehend erhaltenen Verbindung V-p, in einem ähnlichen Verfahren wie dem von Schritt 3 in Beispiel 1 durchgeführt, wobei sich die erwünschte Verbindung I-p ergab. Schmelzpunkt: 139-141ºC (Methanol).
¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 2,82 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,74-6,86 (3H, m), 7,48 (2H, s), 7,73 (2H, s)
IR: ν (CHCl&sub3;) 1735, 1710, 1603, 1583, 1513, 1487, 1461, 1434, 1412, 1372, 1306, 1283, 1237, 1131, 1056, 1029 cm&supmin;¹
Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;O&sub9;: C 59,91 %, H 4,36 %, Cl 11,79 %
Gefunden C 59,88 %, H 4,43 %, Cl 11,66 %
Die in den vorstehenden Beispielen hergestellten Verbindungen sind in den folgenden Tabellen aufgeführt. Tabelle 1 Tabelle 2

Wirkung der Erfindung

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung erlaubt eine effiziente Synthese von Lignananaloga. Im besonderen erlaubt das vorliegende Verfahren eine Synthese der Lignananaloga mit einer Arylketonkette mit guter Regioselektivität, und daher ist die vorliegende Erfindung im großtechnischen Maßstab verwendbar.

Pharmakologische Experimente wurden unter Verwendung der in den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Verbindungen durchgeführt.

Experiment 1

Hemmende Wirkung gegenüber oxidativer Modifikation von LDL

Prüf- und Beurteilungsverfahren

Die Experimente wurden gemäß dem Verfahren von Kita et al., das in Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, Band 84, Seite 5928 (1987), beschrieben ist, durchgeführt.
Zuerst wurde LDL aus dem Blut von weißen Neuseeland-Kaninchen, die drei Wochen mit einem Futter mit 0,5 % Cholesterin gefüttert wurden, abgetrennt und in phosphatgepufferter, physiologischer Kochsalzlösung (LDL-Endkonzentration: 0,2 mg Protein/ml) gelöst. Eine ethanolische Lösung jeder Testverbindung wurde zu dieser Lösung gegeben, anschließend wurde Kupfer(II)-sulfat (Cu²&spplus;-Endkonzentration: 0,5 uM) zugegeben, und das Gemisch wurde 24 Stunden bei 37ºC inkubiert.
Die Menge an Lipidperoxiden in jeder der inkubierten Lösungen wurde als mit Thiobarbitursäure reagierende Substanzen (TBA-reaktive Substanzen) gemessen, und die Konzentration der 50 %igen Hemmung (IC&sub5;&sub0;) wurde aus der Regressionsgeraden des Grades der Hemmung der oxidativen Modifikation von LDL und der Konzentration der Verbindung berechnet. Die quantitative Bestimmung der TBA-reaktiven Substanzen wurde durch Messen der TBA-reaktiven Substanzen im Überstand (hergestellt durch Entfernen des Proteins aus der inkubierten Lösung) durch das TBA-Verfahren durchgeführt.
Das Ergebnis ist in Tabelle 3 nachstehend gezeigt.
Die IC&sub5;&sub0;-Werte der durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen betrugen nicht mehr als 10 uM, und folglich versteht es sich, daß die Verbindungen eine starke antioxidative Wirkung gegenüber LDL zeigen.

Experiment 2

Cholesterin-senkende Wirkung

Prüf- und Beurteilungsverfahren

Männliche ICR-Mäuse (Körpergewicht: 30-40 g) wurden 7 Tage mit einem Futter mit 1 % Cholesterin und 0,5 % Natriumcholat, zu dem 0,12 % der Testverbindung gegeben wurden (keine dieser Verbindungen wurde zu der Kontrollgruppe gegeben), uneingeschränkt gefüttert, anschließend wurde den Mäusen Blut entnommen, und das Gesamtcholesterin im Serum wurde durch das in Clinical Chemistry, Band 20, Seite 470 (1974), beschriebene Verfahren von Allain gemessen.
Die Gesamtmenge an VLDL-Cholesterin und LDL-Cholesterin wurde durch Subtrahieren der Menge an HDL-Cholesterin von der Menge an Gesamtcholesterin berechnet. Die Menge des HDL-Cholesterins wurde durch das in Clinical Chemistry, Band 24, Seite 2180 (1980), beschriebene Verfahren von Ash und Hentschel gemessen.
Die Cholesterin-senkende Wirkung der Testverbindung wurde aus dem Grad der Cholesterinsenkung, der aus den folgenden Formeln berechnet wurde, beurteilt.
Grad der Senkung des Gesamtcholesterins = {1-[(Gesamtcholesterin in der Gruppe mit der Testverbindung)/(Gesamtcholesterin in der Kontrollgruppe)]} x 100
Grad der Senkung des (VLDL + LDL)-Cholesterins = {1-[(VLDL- + LDL-Cholesterin in der Gruppe mit der Testverbindung)/(VLDL- + LDL- Cholesterin in der Kontrollgruppe)]} x 100
Das Ergebnis ist in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3
Beide geprüften Verbindungen zeigten eine ausgezeichnete senkende Wirkung für (VLDL + LDL)-Cholesterin und zeigen keine Abnahme des HDL-Cholesterins und daher versteht es sich, daß die durch die vorliegende Erfindung erhaltenen Verbindungen eine starke und selektive Cholesterin-senkende Wirkung zeigen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

in der R¹ einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet;

jeder der Reste R² und R³ einen Alkoxyrest darstellt, wobei das Sauerstoffatom mit einem C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylrest substituiert ist, oder R² und R³ miteinander kombiniert sind, wobei ein Alkylendioxyrest gebildet wird;

R&sup4; einen Alkoxyrest bedeutet, wobei das Sauerstoffatom mit einem C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylrest oder einem Wasserstoffatom substituiert ist; und

jeder der Reste R&sup5; und R&sup6; einen linearen oder verzweigten C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylrest darstellt;

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lactonverbindung der Formel (II)

der R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel R&sup7;Cl, in der R&sup7; einen Tri(niederalkyl)silylrest bedeutet, reagieren läßt, und anschließend die entstandene Verbindung einer Additionsreaktion mit einer Acetylenverbindung der Formel (III)

in der R¹ wie vorstehend definiert ist, unterzieht, wobei sich eine Verbindung der Formel (IV)

in der R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie vorstehend definiert sind, ergibt, die dann reduziert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei von dem Tri(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)silyloxyrest OR&sup7; in der Verbindung der Formel (IV) die Schutzgruppe abgespalten wird, und die entstandene Verbindung reduziert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Reduktion unter Verwendung eines Metalls oder eines Metallsalzes in Gegenwart einer Säure durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom, Trihalogenmethylrest, Alkoxyrest, wobei das Sauerstoffatom mit einem C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylrest substituiert ist, oder C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylrest mono- oder disubstituiert ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R², R³ und R&sup4; eine Methoxygruppe bedeuten.