DE2345192A1

DE2345192A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen

Info

Publication number: DE2345192A1
Application number: DE19732345192
Authority: DE
Inventors: Jean-Michel Bastian; Klaus Hasspacher; Michael Strasser
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1972-09-11
Filing date: 1973-09-07
Publication date: 1974-03-28
Also published as: ES418619A1; IL43186A0; SU548206A3; HU167372B; US3903111A; NL7312262A; AU6017073A; JPS4969661A; FR2198756A1; ATA780273A; FR2198756B1; GB1440380A; DD108533A5

Description

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyeiischer Verblndjanaer.

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Hersteilung von neuen Verbindungen der Formel J, worin R-^ für Wasserstoff/ niederes Alkyl, Fluor, Chlor, Brom oder niederes Alkoxy und R» für Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor oder niederes Alkoxy stehen oder R. vcziä R₂ zusammen die Methylendioxygruppe bilden, R-, Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, η für eine ganze Zahl von 1 bis 2 steht, R. Hydroxyl, niederes Alkoxy, eine niedere,Alkylcarboxygruppe oder, falls

niedere

η für 1 stehtj auch eine/Monoalkylcarbamoyloxygruppe bedeutet, R₅ Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet und A für die Carbonylgruppe, die l,3-Dioxolan-2-yliden-Gruppe oder die 1,3-Dioxan-2-yliden-Gruppe steht, und ihren Säureadditionssalzen und umfasst auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.

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- 2 - Case IGO-2845

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen,indem man

a) Verbindungen der Formel II, worin R,, R₃, R₃, R. und η obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R₁- obige Bedeutung besitzt, A für die Carbonylgruppe oder eine durch Ketalbildung geschützte Carbonylgruppe steht und

X Chlor, Brom, Jod oder den Rest einer organischen Sulfonsäure bedeutet, umsetzt und aus allfällig erhaltenen Verbindungen der Formel Ia, worin R,, R„, R~, R., R₁. und η obige Bedeutung besitzen und A -- für eine durch Ketalbildung geschützte Carbonylgruppe, jedoch nicht die 1,3-Dioxolan-2-yliden-Gruppe oder die l,3-Dioxan-2-yliden~ Gruppe steht, die Schutzgruppe wieder abspaltet, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin R,, R-, R-, Rl, η und A obige Bedeutung besitzen, Rg niederes Alkyl bedeutet und Y für eine -CO-Gfruppe oder, falls η für. 1 steht/ auch für eine -CO-NH-Gruppe steht. Verbindungen der Formel Ic, worin R,, R₂, R_, R₅, η und A obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen·der Formel IV, worin R, obige Bedeu—

I I I

tung besitzt und Y für eine X -CO-Gruppe, worin X Chlor, Brom oder den Säurerest einer niederen Carbonsäure bedeutet, steht, oder,falls η in den Verbingungen der Formel Ic für 1 steht, auch für eine OCN-Gruppe steht, umsetzt und aus allfällig erhaltenen Verbindungen der Formel Id, worin R₁, R₅, R.,

II
R₅, Rg, n, A und Y obige Bedeutung besitzen, die

Schutzgruppe wieder abspaltet, oder

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- 3 - Case 100-3846 .

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ie, worin R₁, R₂, R₃/ R₄, R₅ und η obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel V worin R₁, R₃, R₃/ R , R und η obige Bedeutung besitzen, oxidiert oder

d). für Herstellung von Verbindungen der Formel I g, .- worin R₁, R₂, R₃, R₅ und R₅ obige Bedeutung besitzen. Verbindungen der Formel I h, worin R₁,.R₃^ R und R₅ obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkohol R_C-OH verethert

und gewünschtenfalls aus allfälligen Verbindungen der Formel If, worin R₁, R₉, R,, R., Rj- und η obige

III
Bedeutung besitzen und A für die_ 1 _, SrDioxolaH-S—-----yliden-Gruppe oder die l,3-Dioxan-2~yliden-Gruppe steht, zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ie, die Schutzgruppe abspaltet und/oder die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

In den Verbindungen der Formel I stehen die Substituenten R, und R*₂ vorzugsweise für Viasserstoff oder Chlor. Der Substituent R_ steht vorzugsweise für Wasserstoff.

Die durch R ,_R und R₃ symbolisierten niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl- oder Methoxygruppen dar. Der Rest R. steht vorzugsweise für eine Hydroxylgruppe, welche auch verestert sein kann.Die in dem Rest R. enthaltenen niederen Alkylgruppen R_g besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und können gerade oder verzweigt sein. Falls R, für eine Alkoxygruppe steht, so besitzt, diese vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere die Methoxygruppe dar. Vorzugsweise steht der Substi-

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- 4 - Case 100-3846

tuent R₅ für Fluor. A steht vorzugsweise für die Carbonylgruppe und η bedeutet vorzugsweise 2.

Die erfindungsgemässe Umsetzung von Verbindungen der Formel II. mit Verbindungen der Formel III gemäss Verfahren a) kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkalimetallkarbonates wie Natrium- oder Kaliumkarbonat oder einer organischen Base wie z. B. Pyridin oder Triäthylamin bei Temperaturen zwischen vorzugsweise ca. 50 und 150°. Als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, cyclische Aether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, niedex'e ■ Alkohole wie Aethanol, Dimethylformamid oder Aceton.

Als Schutzgruppen der Carbonylfunktion eignen sich z. B. Ketale, welche sich bei niederen Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen von höchstens 25° und ohne Verwendung von höher konzentrierten Säuren spalten lassen, wie beispielsweise gegebenenfalls gemischte Ketale von niederen 1- oder 2-wertigen Alkylalkoholen. Vorzugsweise sind cyclische Ketale mit 5 bis 6 Ringgliedern, insbesondere das Dioxolan geeignet. Die Abspaltung der Schutzgruppe nach Beendigung der Reaktion erfolgt aus den gebildeten rohen Ketalen in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Hydrolyse mit verdünnten Mineralsäuren wie z. B. mit ca. 2N SaIz-

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- 5 - Cass 100-3846

säure, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und ca. 25°. Falls R₄ in den Verbindungen der Formel I eine Estergruppe enthalten soll, müssen die ^eaktionsbedingungen für die Ketalspaltung derart milde gewählt werden, dass eine gleichzeitige Esterspaltung vermieden wird.

Die Umsetzung gemäss Verfahren b) kann nach zur Veresterung bzw. zur Carbaminatbxldung üblichen Methoden ausgeführt werden, z. B. kann man Verbindungen der Formel Ic mit Säureanhydriden oder -halogeniden der Formel IVa, worin R_fi und X obige Bedeutung besitzen, bzw. mit Aky!isocyanaten der Formel IVb, worin R, obige Bedeutung besitzt, bei Temperaturen zwischen ca. 10 und 80° gegebenenfalls in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol oder in einem cyclischen Aether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform umsetzen, wobei die Reaktionszeit zwischen 1 und 50 Stunden betragen kann. Die Veresterung der Verbindungen der Formel Ic mit Verbindungen der Formel IVa kann gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkalimetallkarbonates wie beispielsweise Natriumkarbonat, Natrium- oder Kaliumkarbonat oder einer organischen Base wie Pyridin oder Triäthylamin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, erfolgen.

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- ₆ - Cacs IOO-3o4C

Die Ueberführung der sekundären Alkoholgruppe der Verbindungen der Formel V in die Carbonylgruppe gemäss Verfahren c) kann nach zur Herstellung von Ketonen aus Alkoholen üblichen Methoden unter Verwendung der zur Oxidation von Alkoholen gebräuchlichen Oxidation^mittel erfolgen. So eignen sich z. B. anorganische Oxidationsmittel wie beispielsweise Mangandioxid oder Chromsäure bzw.

ein Chroinat in Gegenv/art von Säure

u. a.,Als besonders günstig erweist sich auch die Verwendung eines Eetons oder Aldehyds in Gegenwart eines Aluminiumalkoholate als Oxidationsmittel, z. B. Aceton/ Aluminiumisopropylat nach dem von Oppenauer beschriebenen Verfahren.

Gut bewährt hat sich auch die Verwendung von Dimethylsulfoxid. Andere geeignete Oxidationsmittel sind ferner Wasserstoffperoxid, Persäuren usw.. Die Oxidation kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel ausgeführt werden, Bei Verwendung eines anorganischen Oxidationsmittels wixd die Reaktion vorzugsweise in wässrigem Medium, gegebenenfalls unter Zusatz eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels wie z. B» Aceton oder Essigsäure_/ durchgeführt. Für die Oxidation in wasserfreiem Medium geeignete Lösungsmittel sind z» B. Kohlenwasserstoffe wie Petroläther, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, aromatische Kohlenv/asserstoffe wie Benzol, Aceton oder Pyridin.

Falls R₄ in den Verbindungen der Formel V für Hydroxyl steht, müssen die Oxidationsbedingungen so schonend gewählt werden, dass nur die Benzy!alkoholgruppe angegriffen wird. Vorzugsweise verwendet man stöchiometrische Mengen oder einen .geringen Ueberschuss an Oxidatiansrait-

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- η - Case 100"3d4o

i'.el und arbeitet bei niederen Temperaturen, beispielsweise bei Raumtemperatur. Als schonende Oxidationsmsthoden für die selektive Oxidation der sekundären Bensylgruppe eignen sich insbesondere die Oxidation nach Oppenauer, die Oxidation mit Dimethylsulfoxid oder mit Chrojnat in Pyridin.

Die Veretherung von Verbindungen der Formel I h geinäss Verfahren d) kann nach an sich zur Aetherbildung unter schonenden Bedingungen üblichen Methoden durchgeführt werden. Nach einer bevorzugten /^usführungsform fies Verfahrens v/erden z. E. die Verbindungen der Formel I h in Sulfonsäureester überführt und diese auf an sich bekannte Weise mit Metallalkoholaten umgesetzt. Die Veretherung wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur^. B. bei ca. 50 - 150° durchgeführt- Ais Lösungsmittel eignen sich insbesondere Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid. Bevorzugte Sulfonsäureester der Verbindungen der Formel I h sind nieder-Alkylsulfensäureester, insbesondere Methylsulfonsäureester oder Arylsulfonsäureester, insbesondere Benzol- oder p-Toluolsulfonsäureester. Zur Ueberführung in ihre Sulfonsäureester können die Verbindungen der Formel I h auf an sich bekannte Weise mit einem Sulfonsäurehalogenid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, verestert v/erden.

Die Verbindungen der Formel 1 können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.

4 0 3 8 1 3 / Ί U R

- 8 - Case 1OO-3846 .

Die Ausgangsverbindungen können beispielsweise wie folgt erhalten werden:

a¹) Verbindungen der Formel Ha, worin R , R₃, R_ und η obige Bedeutung besitzen und W für eine Y-R_g-Gruppe steht, worin R_g und Y obige Bedeutung besitzen oder,falls η 1 bedeutet, W für R, steht, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Hb, wor-in R.., R , R und η obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise zu Verbindungen der Formel VI, worin R,, R_, R₃ und η obige Bedeutung besitzen, benzyliert und diese anschliessend wie unter Verfahren b) beschrieben mit Verbindungen der Formel IV umsetzt oder wie unter Verfahren d) beschrieben veräthert und aus den erhaltenen Reaktionsprodukten die Benzylgruppe auf an sich bekannte Weise, z. B. hydrogenolytisch, wieder abspaltet. Die Benzylierung der Verbindungen der Formel II b kann in an sich bekannter Weise, ^v z. B, durch Umsetzen mit der molaren Menge eines Benzylhalogenids, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels erfolgen.

b¹) Verbindungen der Formel Hc, worin R₁, R , R_ und η obige Bedeutung besitzen und R_ für Wasserstoff oder, falls η 2 bedeutet, auch für niederes Alkyl steht, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R-, R₃ und R₃ obige Bedeutung besitzen und B für eine

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- 9 - * . Case 100-3346

(CH₂) ,-COORg-Gruppe, worin n obige Bedeutung besitzt un^{d R}o niederes Alkyl bedeutet, oder für eine (CH₂J₂-OH-GrUPPe, oder für eine (CH₂J₃-OR₆-GrUpPe, worin &g obige Bedeutung besitzt, steht, reduziert.

Die Reduktion kann beispielsweise mit zur Reduktion von Estern und Amiden· geeigneten, gegebenenfalls komplexen Metallhydriden, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, 2. B. einem Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan erfolgen. Geeignete Metallhydride sind z. B. gegebenenfalls komplexe Aluminiumhydride wie Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid , Diisobutylaluminiumhydrid, Trialkoxylithiumaluminiumhydride, Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)aluminat oder Diboran oder Lithlumborhydrid. Anstelle der Verbindungen der Formel VII können auch die entsprechenden am Stickstoff benzylierten Verbindungen eingesetzt und die dann bei der Reduktion erhaltenen Reaktionsprodukte anschliessend detenzyliert werden. Anstelle von Verbindungen der Formel VII,worin B für eine (CH₃) ,-COORg-Gruppe steht, können auch die daraus durch Hydrolyse der Estergruppe erhältlichen Säuren eingesetzt werden.

c¹) Verbindungen der Formel VII können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R₁, R₃, R₃, R_g und B obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Katalysators cycli-

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- IO - Case

sierend hydriert.. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 100° im Autoklaven bei ca. 7O bis 9O atü Wasserstoff-

druck in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkohols, und kann ca. 10 bis Stunden dauern. Als Katalysator eignet sich beispielsvreise Raney-Nickel.

d¹) Verbindungen der Formel VIII a, vorin R« , R_ , ΚΙ ^j und R_fl obige Bedeutung besitzen und B für eine

CH -COORo-Qruppe, worin R₀ obige Bedeutung besitzt, eine (CH₂)'-OH-Gruppe oder eine (CH₂)₂~0-R,~Gruppe, worin R_fi obige Bedeutung besitzt, steht, können ζ. B. hergestellt werden _f indem man Verbindungen der Formel IX, worin R., R₂, R_ und R_g obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel X, worin B obige Bedeutung besitzt und X für Chlor 'oder vorzugsweise für Brom steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. Natriumamid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem absoluten Aether umsetzt.

e¹) Verbindungen der Formel IX können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel XI, worin R₁, R₃, R₃ und R_g obige Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkohols der Formel XII, worin R„ obige Bedeutung besitzt, mit einer wässrigen Alkali-

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- 11 - Case 100-3846

metallcyanidlösung umsetzt. Die "Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 100° und kann zwischen 10 und 20 Stunden dauern.

f) Verbindungen der Formel XI können z. B. erhalten . werden, indem man Verbindungen der Formel XIII, worin R,, "R_? und R_ obige Bedeutung besitzen, mit Malonsäureestern der_ Formel XIV, vzorin R₀ obige

Bedeutung besitzt, auf an sich bekannte Weise umsetzt.

g¹) Verbindungen der Formel V können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel XV, worin R₁- und X obige Bedeutung besitzen, umsetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise bei den unter Verfahren a) zur Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III. genannten Reaktionsbedingungen erfolgen.

h') Verbindungen der Formel VIII b, worin R₁, R₃, R₃ und R_ß obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel XVI, worin R-, R₂, R₃ und R_ß obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel XVII, worin X und R_g obige Bedeutung besitzen, umsetzt.

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- 12 - Case 1GO-334C

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie analgetische Eigenschaften. Diese zeigen sich beispielsweise im Tail-Flick-Test an der Maus mit Dosen von ca. 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht s. c, sowie durch Hemmung des Phenylbenzochinon-Syndroms an der Maus mit Dosen von ca. 1,5 bis 30 mg/kg p.o..

Aufgrund ihrer analgetischen Wirksamkeit können die Substanzen zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigen-, de Resultate mit einer Dosis von ca. 0,5* bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis 300 mg. So enthalten z. B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 12 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Als besonders geeignet erweisen sich z. B. das 4-[3-p-Chlorphenyl~3-(2-hydroxyathyl)pyrrolidin-l-yl]~p-fluorbutyrophenon und seine Säureadditionssalze.

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- 13 - Case 100-3846

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I
bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung
näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise
einschränken sollen, erfolgen alle Temperatürangaben
in Celsiusgraden.

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- 14 ~ Case ±00-3846

Beispiel It Bl

6,6 g 3-(2-Hydroxyäthyl)-3-phenylpyrrolidin und 7,0 g 4-Chlor-p-fluorbutyrophenon werden mit 6,5 g Natriumkarbonat in 100 ml Toluol 6 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Dann filtriert man ab, verdampft das Lösungsmittel und nimmt den öligen Rückstand in 1OO ml 2N Salzsäure auf.Die saure Lösung wird zweimal, mit je 50 ml Chloroform gewaschen,dann unter Kühlung mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt und 3-mal mit je 5D ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; die zurückbleibende rohe Titelverbindung wird in ihr 1,5-Naphthalindisulfonat überführt, Snip. 169 bis 171° (aus Aethanol) .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden;

a) 200 g Malonsäurediätbylester, 144 g Benzaldehyd,

14 ml Piperidin, 11,7 g Benzoesäure werden in 400 ml Benzol 14 Stunden am Wasserabscheiderrückfluss erhitzt (Badtemperatur 13O bis 140°, Wasserabscheidung etwa 25 ml). Nach dem Abkühlen wird mit 200 ml Benzol versetzt und nacheinander mit zweimal 200 ml Wasser, zweimal 200 ml IN-Salzsäure und 100 ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung gewaschen und das Benzol am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der zurückbleibende Benzalmalonsäurediäthylester wird durch Destillation gereinigt, Kp. „ 143 bis 152°.

b) 120 g Benzalmalonsäurediäthylester, 33,6 g Kaliumcyanid, 1600 ml Aethanol und 160 ml Wasser werden 12 bis 14 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 60° gerührt. Dann wird mit Eiswasser gekühlt, von dem auskristallisierten Kaliumbikarbonat abfiltriert,

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15 - ^Case lGO-3846

das Filtrat mit etwa 15 ml IN Salzsäure neutralisiert, 1 Stunde lang mit der Wasserstrahlpumpe Luft durch die Lösung gesaugt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert, der ölige Rückstand mit 100 ml Wasser zersetzt und mit 6mal je 250 ml Aether extrahiert. Der nach Abdestillieren des Aethers zurückbleibende 3-Cyan-3-phenylpropionsäureäthylester wird durch Vakuumdestillation gereinigt. Kp. ~ ,_c

u, Xd

125 bis 130°.

c) Zu einer Lösung von 158 g 3-Cyan-3~phenylproplonsäureäthylester und 144 g Bromessigsäureäthylester in einem 1 absolutem Aether tropft man bei Raumtemperatur 42 g Natriumamid in 400 ml absolutem Aether suspendiert zu. Nach Zugabe von etwa der halben Menge der"Suspension färbt sich die Reaktionslösung hellbraun und kommt zum Sieden. Nach beendetem Eintropfen, erhitzt man 2 Stunden am Rückfluss, kühlt ab, zersetzt überschüssiges Natriumamid durch vorsichtiges Zutropfen von Wasser, wäscht die Aetherlösung mit je 250 ml 2N Salzsäure und 250 ml Wasser und dampft ein. Der zurückbleibende 3-Cyan~3--phenylglutarsäurediäthylester wird durch Vakuumdestillation gereinigt.

Kp._{0 08} 172 bis 175°.

d) Man gibt zu 254,2 g 3-Cyan~3~phenylglutarsäurediäthylester in 1,5 1 absolutem Methanol 45 g Raney-Nickel und hydriert im 5 1 Autoklaven 30 Stunden lang bei 80°' und 80 atü Wasserstoff druck. Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abfiltriert, am Rotationsverdampfer eingeengt, das zux^ückbleibende hellgelbe OeI in 1,5 1 Chloroform aufgenommen und mit je 25 ml 2N Salzsäure, 100 ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen. Der nach Einengen der Chloroformphase zurückbleibende 5-Oxo-3~phenyl-3-pyr-

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- 16 - Casn 100-3846

rolidinessigsäureäthy!ester kristallisiert beim Anreiben mit Aether. Snip. 49 bis 51° (aus Essigester/ Petroläther).

e) 195 g S-Oxo-S-phenyl-S-pyrrolidinessigsäureäthylester v/erden in einer Mischung aus 200 ml V7asser, g Natriumhydroxyd und 750 ml Aethanol unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur ist das Ncitriumsalz der 5-Oxo-3-phenyl-3-pyrrolidinessigsäure auskristallisiert. Es wird in 600 ml Wasser gelöst und unter Eiskühlung mit etwa 600 ml 2N Salzsäure angesäuert, wobei sich die 5"Oxo~3-phenyl-3-pyrrolidinessigsäure kristallin abscheidet. Smp. 186 bis 188° {aus Aethanol).

f) 18/5 g 5-"Oxo-3-phenyl-3-pyrrolidinessigsäure reduziert man durch Erhitzen mit 9,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 600 ml Tetrahydrofuran zu 3-(2-Hydroxyäthyl)-3-phenylpyrrolidin. Smp. 112 bis 114° (aus Essigester/Petroläther).

Beispiel 2: ^-JS-g-

8,5 g 3-p-Chlorphenyl-3--hydroxymethy!pyrrolidin, 11,2 g 2- (3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)-1,3-dioxolan, 8,5 g Natriumkarbonat und 0,1 g Natriumjodid werden in 60 ml Dimethylformamid 12 Stunden bei 120° gerührt. Anschliessend filtriert man und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird mit 120 ml 2O%iger Salzsäure eine Stunde bei 20° gerührt? die saure Lösung wäscht man mit 50 ml Chloroform, stellt dann mit 2N Katronlauge alkalisch und extrahiert zweimal mit je 50 ml Chloroform. Die nach Einengen der über Natriumsulfat getrockneten Chloroformphase zurückbleibende rohe Titelverbindung wird in ihr

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„ 17 - ■ Case 100-3β46

Naphthalin-1,5-disulfonat'überführt.. Smp. 200 bis 202° (aus Aethanoiy.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden;

a) Zu einer Suspension von 2,4 g Natriumhydrid in 40 ml Toluol tropft man unter Rühren zuerst eine Lösung von 22/3 g p-Chlor-phenyl-cyanessigester in 10 ml Toluol und anschliessend 16,7 g Bromessigsäureäthylester. Man erhitzt dann eine Stunde am Rückfluss, filtriert und destilliert das Lösungsmittel ab. Das zurückbleibende gelbe OeI löst man in 1 1 Cyclohexan und hydriert mit Raney-Nickel bei 80° und 80 atü Wasserstoffdruck 15 Stunden lang. Nach dem Abkühlen filtriert man den Katalysator ab, dampft ein und kristallisiert das zurückbleibende 3-Carbäthoxy-3--pchlorphenyl-5-pyrrolidon aus. Smp..129 bis 131° (aus · Aethanol).

b) 6,6 g der vorstehend beschriebenen Verbindung werden • mit 3,6 g Lithiumaluminiumhydrid durch Erhitzen in 150 ml Tetrahydrofuran reduziert zu 3-p-Chlorphenyl-3-hydroxymethylpyrrolidin und die Verbindung in ihr Hydrochlorid überführt. Smp. 152 bis 154° (aus Aethanol/Aether).

Beispiel 3: i-jS-g-

15,5 g 3-tp-Chlorpheny1-3-(2-hydroxyäthyl)!pyrrolidin und 20,2 g 2- (3-Chlorpropyl) -2- (p-fluorphenyD-1,3¹-dioxolan werden zusammen mit 15 g Natriumcarbonat (wasserfrei) in 200 ml Dimethylformamid 5 Stunden bei 100° gerührt. Dann wird filtriert und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende hellbraune

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- 18 - Case 100-3846

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OeI wird in 100 BiI Chloroform aufgenommen und 1 1/2 Stunden zusammen rait 200 ral 2M Salzsäure bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Katronlauge alkalisch gestellt und wiederholt mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die nach Einengen der über Natriumsulfat getrockneten Chloroformlösungen verbleibende rohe Titelverbindung wird mit einer Lösung von Naphtha lin--l, 5- distil fonsäure in Aethanol versetzt. Das Naphthalin-1,5-disulfonat der Titelverbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Aethanol bei 195 bis 197°.

Das Ausgangsmaterial kann vzie folgt erhalten werden:

a) p-Chlorbenzalmalohsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel la) , Kp. _o 135 bis 142°

b) 3- {p-ChlorphenylJ-3-cyanpropionsäureäthy!ester, hergestellt analog Beispiel Ib), Kp. " 141 bis 145°

υ, j

β) 3-(p-Chlorphenyli-B-cyanglutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel lc), Kp. , 166 bis 169°

d) 3- (p-Chlorphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel Id) . Das Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet

e) 3-(p-Chlorphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel Ie). Die alkalische Reaktionslösung wird einmal mit 100 ml Methylenchlorid durchgeschüttelt,, um Nebenprodukte der Hydrierung zu entfernen. Dann wird mit 750 ml 2N Salzsäure und 5mal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridphase eingeengt und die zurückbleibende Verbindung aus Aethanol umkristallisiert.

Smp. 190 bis 191°.

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- 19 - Case 1OO--3846

f) 3-p-Chlorphenyl-3- (2-hyäroxyäthyl)pyrx'olJ.din_/ hergestellt analog Beispiel If) . Das Rohprodukt vzird direkt weiterverarbeitet.

/inalog Beispiel 1/2 oder 3 können auch folgende Verbindungen durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel II mit 4--Chlor-p-f luorbutyropbenon bzvr. 2- (3-Chlorpropyl) -2- (p-f luorphenyl)-1,3-dIoxolen erhalten v/erden:

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CD

OO

co cn

Bei spiel	Substanz	hergestellt analog Rsp-	Physikal. Konstanten, ,,.Bemerkungfsn
4	p-Fluor-4-C3-hydroxymethy1-3- pheny l-l-pyrrolidinyll butyrophenon	2	Srnp. des Hydrogenfumarats: 149 bis 151° ■
	Ausgangs'iraterial:
	3-Hydroxyroethy1-3-pheny!pyrrolidin	2a+b	■Smp. 9 8 bis 100° (aus Essig ester)
5	p-Fluor-4-[3-(2-methoxyäthyl)-3- phenyl-1-pyrrolidinyl 3 butyrophenon	2	Srnp. des Naphthalin-1,5- disulf or.ats :* 179 bis 181°
	Ausgangsmaterial:
	a) 3-Cyan-5-ir<ethoxy-3-phenyl- valeriansäureäthylester	Ic	Kp._{0 χ}*152 bis 155°
	b) 3- (2-Methoxyäthyl)-5-OXO-3- pheny!pyrrolidin	ld	öliges Rohprodukt.
	c) 3- (2-Methoxyäthyl)-3-phenyl- pyrrolidin	If
6	p-Fluor-4-[3-(2-hydroxyäthyl)-3- ip-isopropylphenyl)-l-pyrrolidinyl]- butyrophenon	3	Smp. des Naphthalin-1,5- disulfonats: 148 bis 149° (aus Aethanol)
	Ausgangsrnaterial:	•
	a) 4-Isopropylbenzalroalonsäure- äthylester	la	Kp. ₄= 152 bis 154°
.' r ·'' '	b) 3-Cyan-3- (4-isopropylphenyl)-^! "" prcDionsäureätfry!ester	Ib ^{! C}""^r	'Kp.Q^₁= 146 bis-149°

to

ro

CO

Bei·«·
spiel

Substanz

hergestellt analog Bsp.

Physikal. Konstanten,

Bemerkungen

c) 3-Cyan-3-(4-isopropylphenyl)-glutarsäurediäthylester

d) 3-(4-Isopropy!phenyl)-5-oxo-3-pyrroliöinessigsäureäthylester

e) 3-(4-Isopropy!phenyl)-5~oxo-3-pyrrolidinessigsäure

f) 3- (2-Hydroxyäthyl)-3-fe-isopropylpheny^pyrrolidin

Ic

Id

3e

If

" ^1ββ

¹⁹⁰

Rohprodukt direkt weiterverarbeitet

Smp. 175 bis 178'

Rohprodukt direkt weiterverarbeitet

p-Fluor-4- [3- (2-hydroxyäthyl}-3-(m-methoxyphenyl)-1-pyrrolidinyl]-butyrophenon

Ausgangsmaterial:

a) in-Methoxybenzälinalonsäurediäthyl· ester

b) 3-Cyan-3-(m-methoxypheny1)propionsäureäthylester

c) 3-Cyan-3-(m-methoxypheny1)glutarsäurediäthy !ester

d) 3-(m-Methoxyphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäureäthylester

la Ib Ic Id

Smp. des Naphthalin-!,5-disulfonats: 169 bis 171° (aus Aethanol)

140 bis 150°, Sm?. 45

Kp.. _= 140 bis 150°

•0,2"

163 bis 168°

öliges Rohprodukt, direkt weiterverarbeitet

O)

C 1

Bei-. spiel	Substanz	hergestellt analog Bsp.	Physikal. Konstanten, Bemerkungen
	e) 3-(m-Methoxyphenyl) -5-OXO- 3-pyrrolidinessigsäure f) 3- (2-Kydroxyäthyl) -3- im ine thoxyphenyi) pyrrolidin	3e If	Smp. 144 bis 146° (aus Aethanol) Rohprodukt direkt weiter verarbeitet
δ	p-Fluor-4- [3- (2-hydroxyäthyl)- 3-(p-methoxyphenyl)-l-pyrroli- dinyl3butyrcphenon Ausgangsmaterial: a) p-Methoxybensalmalonsiäure- diäthylester b) 3-Cyan~3- (p-methoxyphenyl)- propionsäureKthylester c) 3-Cyan-3- (p-methoxyphenyl)- glutarsäurediäthy!ester d) 3- (p-Methoxyphenyl)-5-oxo- 3-pyrrolidinessicrsäureäthyl- ester e) 3-(p-Methoxyphenyl)-5-oxo- 3-pyrrolidinessigsäure f) 3-(2-Kydroxyäthyl)-3-(p- methoxyphenyl)pyrrolidin	3 la Ib Ic Id 3e If	. Smp. des !\^Taphthalin-l,5- disulfonats: 168 bis 169° (aus Aethanol) Kp._Λ .= 145 bis ISO*» Kp._{0 3}» 190 bis 200° Smp. 65 bis 75° (aus Aether/Petroläther) Rohprodukt direkt weiter verarbeitet Smp. 172 bis 175? Rohprodukt direkt weiter verarbeitet
9	p-Fluor-4-[3-(2-hydroxyäthyl)- 3- (3,4-methylendioxyphenyl)-l- pyrrolidinyllbutyrophenon	3	Smp. des Naphthalin-1,5- disulfonats: 158 bis 159° (aus Aethanol)

ρ co OD

co

Beispiel Nr. i	Substanz	hergestellt analog Bsp.	Physikal. Konstanten, Bemerkungen i
	Ausgangsrr.aterial: a) 3,4~Methy\Lendioxybenzal- nalonsäurediäthylGster b) 3-Cyan-3-(3,4-nethylendioxy- phenyl)propionsSureMthyl- ester c) 3-Cyan~3-(3,4-methylendioxy- phenyl)glutarsäurediäthyl- estcr d) 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)- 5-oxo-3~pyrrolidinessigsäure- äthylester e) 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)- 5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure f) 3- (2-Hydroxyäthyl)-3-(3,4- methyiandioxyphenyl)pyrroli din	.la Ib lc ld 3e If	I Kp._ _= 195 bis 204° 0,7 Kp._{0 4}- 161 bis 162° ' i öliges Rohprodukt, direkt weiterverarbeitet Rohprodukt direkt weiter verarbeitet Smp. 220 bis 222° Rohprodukt direkt weiter verarbeitet •
10	p-Fluor-[3-(2-hydroxyäthyl)-3- (2 ,4-aiirethoxyphenyl) -1-pyrroli- diny1]butyrophenon Ausgangsmaterial: a) 2 ,4-Dimethoxybenzalmalonsäure- diäthy!ester b) 3-Cyan-3- (2 ,4-diir.ethoxyphenyl) - propionsäureätHy!ester	3 la Ib	Snp. des Naphtha1in-1,5~ disulfonats: 170 bis 172° (aus Aethanol) Kp. β 200 bis 210° Kp. ,.« 212 bis 217° £J 4> ! ι „ <n ι

to OJ

cn

■ c

ω cn

cn

	Beispiel Nr.	j	11	Substanz	hergestellt analog Bsp.	Physikal. Konstanten, Bemerkungen
I	c) 3-Cyan-3- (2,4-dimethoxyphenyl)- glutarsäurediäthy!ester d) 3- (2,4-Dimethoxyphenyl) -5-oxor· 3-pyrrolidinessigsäureäthyl- ester e) 3-(2,4-Dinethoxyphenyl)-5-oxo- 3-pyrroiidinessigsäurs f) 3-(2-Kydroxyäthyl)-3-(2,4-di- methoxyphenyl)pyrrolidin	lc ld 3e If	Rohprodukt direkt weiterver arbeitet Rohprodukt direkt weiterver arbeitet Sinp. 175 bis 177° Rohprodukt direkt weiterver arbeitet
•C- σ CD co co __k 4>> CO	p-Fluor-4-[3-(p-fluorphenyl)-3-(2- hydroxyäthyl)-1-pyrrolidinyi]- butyrophenon Ausgangsmaterial: a) p-Fluorbenzalmalonsäurediäthyl- ester b) S-Cyan-S-(p-fluorphenyl)pro- pionsäureäthylester c) 3-Cyan-3-(p-fluorphenyl)glu- tarsäureciäthy!ester d) 3-(p-Fluorphenyl)-5-oxo-3- pyrrolidinessigsäureäthyl- ester e) 3-(p-Fluorphenyl)-5-oxo-3- pyrrolidinessigsäure f) 3-(p-Fluorphenyl)-3-(2- hydrox^/Sthvl) oyrroiidin	3 la Ib lc ld 3e If	Smp. des Naphthalin-1,5- disulfonats: 184 bis 185° (aus Aethanoi) Kp._ » 149 bis 153° V r ^J Kp. _= 146 bis 160° Smp. 68 bis 70° (aus Aether/Petroläther) öliges Rohprodukt, direkt weiterverarbeitet Smp. 174 bis 176° Rohprodukt direkt weiterverarbeitet

O P) to (D

co

00 co

-c-

Beispiel Nr.	Substanz	hergestellt analog Bsp.	Physikai. Konstanten, Bemerkungen
12	p-Fluor-4-[3-(2-hydroxyäthyl)- 3-(p-tolyl)-l-pyrrolidinyllbutyro- phenon	3	Smp. des Naphthalin-1,5-, disulfonats: 210 bis 211° (aus Aethanoi)
	Ausgangsir.aterial:
	a) nv-Methylbenzalmalonsäuredi- äthylester	la	Kp._n .= 135 bis 140°
	b) 3-Cyan-3-(m-tolyl)propion- säureäthylester	Ib	Kp. « 143 bis 148°
	c) 3-Cyan-3-(m-tolyl)glutar- säurediäthy!ester	lc	Kp. _Q8= 160 bis 167° -
	d) 5-0xo- 3- (m-tolyl) -3-pyrroli- dinessigsäureäthylester	ld	Rohprodukt direkt weiter verarbeitet
	e) 5-OXO-3- (ir-tolyl) -3-pyrro.li- diriessigsä,ure	3e	Smp. 152 bis 154°
	f) 3-(2-Hydroxyäthyl)-3-(p- tolyl)pyrrolidin	If	Rohprodukt direkt weiterverarbeitet

to

cn Φ

i-¹ O

cn

CD KJ

O (D OO —ι GO

Beispiel Nr.	Substanz;	hergestellt analog Bsp.	•	lc	Physikal.Konstanten, Bemerkungen
13	4- [3-p-Chlorphenyl--3- (2-methoxy- äthyl)-1-pyrrolidinyl] -p~fluor- butyrophenon	2	ld	Smp. des Naphthalin-1,5- disulfonats: 203° bis 205°
	Ausgangsmaterial:	If
	a) 3-p-Chlorphenyl-3-cyan-5- methoxy-pentan-säureäthylester	3	^ΚΡ·Ο,Ο2^{=132 bis 134}°
	b) 3-p~Chlorphenyl-3-(2-:methoxy- äthyl)-5-oxopyrrolidin		öliges Rohprodukt
	c) S-p-Chlorphenyl-S- (2-iuethoxy- äthyl)pyrrolidin	la	^Κ?·0,2^{= 147}"¹⁵⁵° .
14	p-Fluor-4-[3- (2-hydroxyäthyl)-3- (3, 4, 5-trimethoxyphenyI)-1-pyrro lidinyl] -butyrophenon	Chromatographisehe Reinigung an Kieselgel Analyse: % C' % H % F % N berechnet:67,4 7,2 4,3 3,1 gefunden: 67,9 7,1 3,9 3,0
	Ausgangsmaterial:
	a) 3, 4, 5-Trimethoxybenzalmalon- säureäthy!ester	Kp._ ,=184 bis 185°

ro cn

O O) cn

ro

CO σ.

CD

Beispiel·

Nr.

Substanz

hergestellt analog Bsp.

Physikal.Konstanten, Bemerkungen

b) 3-Cyan-3-(3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-propionsäureäthylester

σ) 3-Cyan-3- (3, 4, 5~trimethoxyphenyl)-glutarsäurediäthylester

d) 3-(3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-5-ojso-3-pyrrolidinessigs8ureäthylester

e) 3-(2-Hydroxyäthyl)-3--(3, 4, 5-trimethoxyphenyl)pyrrolidin

'0,15

190 bis 198°

Rohprodukt durch Umkriatcilliöation aus Petroläther gereinigt,Sinp.68-70°

Rohprodukt direkt weiterverarbeitet

15

p-Fluor-4- [3- (2-hydroxyäthy3^-3-(3, 4-dimethoxyphenyl)-1-pyrrolidinyl]-butyrophenon

Ausgangsiuaterial:

a) 3, 4-Dimethoxybsnzalmalonsäure-. ' diäthy !ester

hellgelbes OeI chromatographisch gereinigt an Kieselgel (Elutionsmittel: Aether/ Petroläther 1:1)
Analyse: %C %H %F %N berechnet:69,5 7,2 4,6 3,4 gefunden: 69,7 7,1 4,2 3,4

Kp._n , = 182 bis 185

5°

OI

co

O CD OO

CO

Bei spiel	Substanz	hergestellt analog Bsp.	Physikal. Konstanten, Bemerkungen
	b) 3-Cyan-3-(3, 4-dimethoxyphenyl) propionsaureäthylester c) 3-Cyan-3-(3, 4-dimethoxyphenyl) glutarsäurediäthylester d) 3-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-5-OXO-3- pyrrolidinessigsäureäthylester e) 3-(2-Hydroxyäthyl)-3- (3, 4-dimethoxy phenyl) pyrrolidin	Ib lc ld If	Kp _{0 i5}= 192 bis 195° Kp. = 206 bis 210° ^' ■*·,. Smp. 122 - 124° (Aether / Petroläther) Smp, des Tris-Hydrogen- fumarats 105 - 108° (aus Aether / Petroläther)
16	4- [3- (3, 4-Dichlorphenyl)-3-(2-hydroxy- äthyl)-1-pyrrolidinyl] -p-fluorbutyro- phenon Ausgangsmaterial: a) 3-(3, 4-Dichlorphenyl)-3-cyan- glutarsäurediäthylester	2 lc	Smp. des Naphthalin-1,5- disulfonats: 217 bis 219° (aus Aethanol) Smp. 65° (aus Aether/Petroläther)

co

■ 0) K (D

OJ

cn

co

O CO 00

co

Bei spiel	Substanz	• hergestellt analog Bsp.	Physikal.Konstanten, Bemerkungen
	b) 3-(3, 4 Dichlorphenyl)-5-OXO-3- pyrrolidinessigsäureäthylester -phenyl c) 3-(3, 4-Dichlay-3-(2-hydroxyäthyl) pyrrolidin	ld If	Smp. 91 bis 93° Rohprodukt direkt weiterverarbeitet
17 *	p-Fluor-4-[3-(2-methoxyäthyl)-3- (3,4-dimethoxyphenyl)-1-pyrrolidinyl] butyrophenon Ausgangsmaterialien: a) 3-Cyan-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5- methoxy-pentansäureäthylester b) 3-rC3_f4-Dimethoxyphenyl)-3-(2- methoxyäthyl)-5-oxopyrrolidin c) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(2- methoxyäthyl)pyrrolidin	3 ' 1 c 1 d 1 f	Smp. des Trishydrogenfu- marat 127 - 130° (aus Aethanol) ^KP 0,05= ¹⁷⁶ - ¹⁸⁰° gelbes "ÖelT das roh weiter verarbeitet wird wird roh weiterver arbeitet

10

O O

ω oo

_ 3O - Case 100-3846

Beispiel 18: ^-ja-J^-

8 g 3- (2-Hydroxyäthyl)-3-phenylpyrrolidin und 9,2 g 4-Chlorbutyrophenon vrerden mit 9 g Natriumkarbonat in 100 ml Dimethylformamid 5 Stunden lang unter Rühren bei 100° erhitzt und das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Die zurückbleibende rohe Titelverbindung wird in ihr 1,5-Naphthalindisulfonat überführt, Smp. 168 - 170° (aus Aethanol).

Beispiel 19: p-

10 g S-p-Chlorphenyl-S-hydroxymethylpyrrolidin, 11,6 g 4,4'^Dichlorbutyrophenon, 9,5 g Natriumkarbonat und 0,1 g Natriumiodid werden in 100 ml Dimethylformamid 5 Stun-'den bei 100° gerührt. Anschliessend filtriert man und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird mit 120 ml 20%iger Salzsäure eine Stunde bei 20° gerührt; die saure Lösung wäscht man mit 5O ml Chloroform, stellt dann mit 2N Natronlauge alkalisch und extrahiert zweimal mit je 50 ml Chloroform. Die nach Einengen der über Natriumsulfat getrockneten Chloroformphase zurückbleibende rohe Titelverbindung wird in ihr Hydrochlorid überführt. Smp. 155 - 158° (aus Aethanol).

409 813/1146

- 31 - Case 1OO-3846

Beispiel 20: 42^3-AethoxYmethvl-3-EhenYl-lrS

13,2 g 3-Aethoxymethyl-3-phenylpyrrolidin und 20 g 2- [3-Chlorpropyl)-2- (p-f luorphenyl)-:j.,3-dioxolan werden zusammen mit 15 g Natriumkarbonat in 2OO ml Dimethylformamid 5 Stunden bei 100° gerührt. Änschliessend wird die Reaktionsmischung wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet. Nach Eindampfen der Chloroformphase bleibt die Titelverbindung als dickflüssiges hellgelbes OeI zurück.

Analyse: berechnet F. 5,1% N 3,8% gefunden 5,3% ' 3_f5%

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) 21 g 3-Hydroxymethyl-3-phenylpyrrolidin und 15 g Benzylbromid werden zusammen mit 20 g Natriumkarbonat in 200 ml Dimethylformamid 12 Stunden bei 80° gerührt. Dann filtriert man und dampft das Filtrat ein. Zur Reinigung löst man den Rückstand in 200 ml Chloroform, extrahiert mit 75 ml 2N Salzsäure, stellt den salzsauren Extrakt wieder alkalisch und extrahiert wiederum mit 100 ml Chloroform. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 ml Dimethylformamid, versetzt mit 15 g Pyridin und tropfenweise unter Rühren und Kühlen bei 5 - 10° mit 11 g Methansulfochlorid. Man rührt noch 40 Minuten bei 40°, giesst die Mischung dann auf Eis und extrahiert 2mal mit je 1OO ml Chloroform. Die Chloroformextrakte trocknet man mittels Natriumsulfat, dampft ein, löst den Rückstand in 50 ml Dimethylformamid und rührt 3 Stunden bei 9O° Kit 4 g Kaliumaethylat. An-

409 813/1U6

- 32 - case 100-3846

schliessend dampft man ein, verteilt den Rückstand zwischen Chloroform und Wasser, trennt die Chloroformphase ab und destilliert das Lösungsmittel nach dem Trocknen über Natriumsulfat ab. Das zurückbleibende 3-Aethoxymethyl-l-benzyl-3-phenylpyrrolidin löst man in 200 ml Aethanol*und hydriert mit. Palladium/Kohle bei 50* und 80 atü Wasserstoffdruck. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt das 3~Aethoxy-3-phenylpyrrolidin als helles OeI, das rein genug 1st für die Weiterverarbeitung.

Beispiel 21; i-^-J^-kcetoxvJthj^^

3-(2- Acetoxyäthyl)~3-phenylpyrrolidin wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit 4-Chlor-p-fluorbutyrophenon umgesetzt. Die als OeI erhaltene rohe Titelverbindung wird mit Fumarsäure in ihr Hydrogenfumarat überführt, das man aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Smp. 152 - 153°.

409813/1. U6

- 33 - ' Case 100-3846

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) 10 g 3-(2-Hydroxyäthyl)~3-phenylpyrrolidin werden in einem Gemisch von 50 ml Dimethylformamid und 50 ml Toluol gelöst und mit 15 g Natriumkarbonat versetzt. Dann werden 10 g Benzylbromid in 20 ml Toluol zugetropft und die Reaktionsmischung 3 Stunden auf 100° erhitzt. Man kühlt nach beendeter Reaktion ab und filtriert, denn wird das Lösungsmittel abgedampft. Das ölig zurückbleibende l-Benzyl-3-(2-hydroxyäthyl)-3-phenylpyrrolidin wird roh weiterverarbeitet.

b) 15 g rohes 1~Benzyl-3-(2-hydroxyäthyl)-3-phenylpyrrolidin werden zusammen mit 7,5 g Pyridin und 7,5 g

• Acetanhydrid 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird auf Eis gegossen und mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert 3mal mit je 50 ml Aether. Die vereinigten Aetherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als OeI verbleibende rohe 3-(2-Acetoxyäthyl)-l-benzyl-3-■ phenylpyrrolidin wird direkt weiterverarbeitet.

c) 10 g rohes 3-(2-Acetoxyäthyl)-l-benzyl-3-pheny!pyrrolidin werden in 100 ml Aethanol gelöst und mit Palladiumkatalysator (10% auf Kohle) versetzt. Anschliessend hydriert man bei 50° und 100 atü Wasserstoffdruck 12 Stunden lang. Dann filtriert man ab und dampft ein. Das als gelbes OeI zurückbleibende 3-(2-Acetoxyäthyl)-3-phenylpyrrolidin wird roh weiterverarbeitet.

409813/1146

_ 34 - Case 1OO-3846

Beispiel 221 4-JS-g-

9,3 g S-p-Chlorphenyl-S-methylcarbamoyloxymethyl-Pyrrolidin, 11,5 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-p-fluorphenyl-1,3-diQXolan, 8,5 g Natriumkarbonat und 0,1 g Natriumjodid werden in 6O ml Dimethylformamid 12 Stunden bei 120° gerührt. Anschliessend filtriert man und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird mit 120 ml 20%iger Salzsäure eine Stunde bei 20° gerührt; die saure Lösung wäscht man mit 5O ml Chloroform, stellt dann mit 2 N Natronlauge alkalisch und extrahiert zweimal mit je 50 ml Chloroform. Die nach Einengen der über Natriumsulfat getrockneten Chloroformphase zurückbleibende Titelverbindung wird mit 1,5-Naphthalindisulfonsäure in ihr Naphthalin-l,5-disulfonat überführt. Smp. 186-187°

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

21 g S-p-Chlorphenyl-S-hydroxymethylpyrrolidin und 17 g Benzylbromid werden zusammen mit 20 g Natriumkarbonat in 200 ml Dimethylformamid 12 Stunden bei 80° gerührt. Dann filtriert man und dampft das Filtrat ein. Zur Reinigung löst man den Rückstand in 2OO ml Chloroform, extrahiert mit 75 ml 2. N Salzsäure, stellt den salzsauren Extrakt wieder alkalisch und extrahiert wiederum mit 100 ml Chloroform. Den getrockneten Chloroformextrakt versetzt man mit 6,0 g Methylisocyanat und lässt 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und das ölig zurückbleibende l-Benzyl-S-p-chlorphenyl-S-methylcarbamoyloxymethylpyrrolidin in 200 ml Aethanol mit Pd-Kohle bei 50° und 75 atü Wasserstoffdruck hydriert. Nach dem Abfiltrieren

409813/1146

- 35 - Case 100-3846

des Katalysators und dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt das S-p-Chlorphenyl-S-methylcarbamoyloxymethy!pyrrolidin als helles OeI zurück.

Beispiel 23: ^

l_x3-dioxglan

8_f5 g S-p-Chlorphenyl-S-hydroxymethy!pyrrolidin, 11,2 g 2-(3-Chlorpropyl-2-(p-fluorphenyl)-1,3-dioxolan, 8,5 g Natriumkarbonat und 0,1 g Natriumjodid werden in 60 ml Dimethylformamid 12 Stunden bei 120° gerührt. Anschliessend filtriert man und dampft das Filtrat ein. Die als

«■■■

OeI zurückbleibende Titelverbindung wird chromatographisch gereinigt.

Analyse:	%	C	%	H	%	N	%	F
berechnet:	65	,9	6	,5	3	,3	4	/5
gefunden:	65	,5	6	,5	3	,1	4	_t2

Smp. des Naphthalin-l,5-disulfonats des durch Hydrolyse der Ketalgruppierung der Titelverbindung erhaltenen 4-[3-(p-Chlorphenyl)-S-hydroxymethyl-l-pyrrolidinyll-pfluorbutyrophenon: 200 bis 202° (aus Aethanol).

S 4

Zur Hydrolyse wird die Tltelverbindüng mit 120 ml 20%iger Salzsäure 1 Stunde bei 20° gerührt. Dann stellt man mit 2N Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Das nach Einengen der Chloroformphase zurückbleibende • 4-[3-(p-Chlorphenyl)-S-hydröxymethyl-l-pyrrolidinylJ-pfluorbutyrophenon wird sodann in sein Naphthalin-1,5-disulfonat überführt.

4098 137 1 U 6

Case 100-38

JJ 6

Analog Beispiel 23 können auch folgende Verbindungen der Formel Ii durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel II mit 2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)-l,3-dioxolan_%hergestellt werden und durch das durch Hydrolyse der Verbindung erhaltene Butyrophenonderivat charakterisiert werden:

Ii

409813/1 146

co

OO co

co

Beispiel Nr.	^Rl	^R2	R 4	η	Analyse *	% C	% H	% N	% F	Butyrophenonderivat
24	4-Cl	H	OH	2	66,3 (66,6)	6,6 (6,7)	3,1 (3,2)	4,0 (4,4)	Smp, des Naphthaiin-l,5-disulfonats: 195-197° (aus Methanol)
25	H	H	OH	1	71,2 (71,4)	7,2 (7,3)	3,3 (3,6)	4,7 (4,9)	Smp, des Hydrogenfumarats: 149-151°
26	H	H	OCH₃	2	72,7 (72,5)	8,0 (7,8)	3,1 (3,4)	4,5 (4,6)	Snip, des Naphthalin-l,5-disulfonats: 179-181°
27	4-Iso- propy1	H	OH	2	73,6 (73,4)	8,3 (8,2)	3,1 (3,2)	4,0 (4,3)	Smp. des Naphthalin-l,5-disulfonats: 148-149° (aus Aethanol)
28	3-OCH₃	H	OH	2	70,2 (70,0)	7,4 (7,5)	3,1 (3,3)	3,9 (4,4)	Smp. des Naphthalin-l,5-disulfonats: 169-171° (aus Aethanol)
29	4-OCH₃	H	OH	2	69,7 (70,0)	7,3 (7,5)	3,5 (3,3)	4,1 (4,4)	Smp. des Naphthalin-l,5-disulfonats: 168-169° (aus Aethanol)
30	3,4-Methylen- dioxy	OH	2	67,9 (67,8)	6,8 (6,8)	3,1 (3,2)	4,0 (4,3)	Smp. des Naphthalin-l,5-disulfonats: 158-159° (aus Aethanol)

* in Klammern berechnete Werte

!-■ O O I OJ

CFi

cn

co
K)

O CD CX)

CO

00

Beispiel Nr.	2-OCH	^R2	^R4	η	Analyse *	% C	Z H	% N	% F	Butyrophenonderivat
31	4-F	4-OCH₃	OH	2	68,1 (68,4)	7,2 (7,3)	3,0 (3,2)	4,1 (3,8)	Smp. des Naphthalin-l,5-disulfonats: 170-172° (aus Aethanol)
32	4-CH₃	H	OH	2	69,4 (6-9,0)	7,2 (7,0)	3,3 (3,3)	8,7 (9,1)	Smp. des Naphthalin-l,5-disulfonats; 184-185" (aus Aethanol).
33	4-Cl	H	OH	2	72,6 (72,8)	7,7 (7,8)	3,5 (3,4)	4,2 (4,6)	Smp. des Naphthalin-l.,5-disulfonats: 210-211° (aus Aethanol)
34	4-Cl	H	OCH₃	•2	67,6 (67,1)	6,8 (6,9)	3,1 (3,1)	4,0 (4,2)	Smp. des Naphthalin-l,5-disulfonats: 203-205°
35	• 4-Cl	H	OCOCH₃	2	66,3 (66,8)	6,1 (6,3)	3,1 (3,2)	4,0 (4,4)	Smp. des Bis-/Ikse7-tr:iSiydrogen- 156-157° fumarates
36	H	OCONHCH₃	1	64,9 (65,2)	6,7 (6,6)	5,9 (6,1)	3>8 (4,1)	Smp. des Naphthalin-l,5-disulfonats: 186-187°

CD

cn ro

O O

CO

* in Klammern berechnete Werte

CD
K>

- 39 - Case 100-3646

Beispiel 37; 4-i^-

18,2 g p-Fluor-4-(3-hydroxymethyl-3-phenyl-l-pyrroli~ dinyl)-butyrophenpn löst man in einer Mischung von 20 ml Pyridin und 20 ml Acetanhydrid. Nach 12—stündigem Stehen bei Raumtemperatur giesst man auf Eis, stellt . mit 2 N Natronlauge alkalisch und extrahiert zweimal mit je 100 ml Aether. Die vereinigten Aetherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende rohe Titelverbindung wird mit Naph thalin~l,5~disulfonsäure ih ihr Raphthalin-l,5-disulfonat vom Smp. 200 bis 202° (aus Aethanol/Aether) über geführt.

Analog Beispiel 37 können auch folgende Verbindungen aus entsprechenden 4-{3-Acyloxyalkyl-3-phenyl-l-pyrrolidinyl)-butyrophenon-derivaten und entsprechenden Säureanhydriden hergestellt werden.

409813/1 1 46

	3elspiel Nr.	Substanz	Bemerkungen	Smp. des Hydrogenfumarats: 164 bis 165° (aus Aethanol/Aether)
		4-[3-(2-Acetoxyäthyl)-3-phenyl- .	Smp. des Kydrogenfianarats: 152 bis 153°
		l-pyrrolidinyl]-p-£luorbutyrophenon	(aus Aethanol/Aether)	Smp.des Bis[Base]-tris-hydrogenfumarats:
		p-Fluor-4-[3~phenyl-3-(2-propionyl-	Smp. des Hydrogenfuir.arats: 153 bis 154°	158 - 159° (aus Aethanol)
	39	oxyäthyl)-l-pyrrolidinyl]butyrophenonj (aus Aethanol/Aether)
E- O CO OO	40	p-Fluor-4-[3-phenyl-3-(2-pivaloyl- oxyäthyl)-l-pyrrolidinyllbutyro-	■ Smp.des Bis[Base3-tris-hydrogenfumarats:
co		phenon	138 - 139° (aus Aethanol)
-F-		4-[3-(2-Acetoxyäthyl)-3-(p-tolyl)-
CD	41	1-pyrrolidinyl]-p-fluorbutyro-	i Anstelle von Acetanhydrid wurde Eisessig
		phenon	verwendet. Srnp. des Tris-Hydrogenfumarats:
		p-Fluor-4-E3-(p-methoxyphenyl)-3-	141 bis 142° (aus Aethanol)
	42	(2-propionyloxyäthyl)-l~pyrroli-
		diny1]butyrophenon
		4-[3-(2-AcetoxySthyl)-3-(2,4-di-
	43	methoxyphenyl)-l-pyrrolidinyl]-
		p-fluorbutyrophenon

CD CO __i

Bei spiel	Substanz	Bemerkungen
44	4- [3- (2-Acetoxyäthyl) -3-p-chlorphenyl-l-pyrroli- diny1]-ρ-fluorbutyrophenon	Smp. des Bis[Base]- tris-hydrcwsKafiainarats: 156 - 157° (aus Aethanol)
45	4- [S-p-Chlorphenyl-S- (2-propionyloxyätJayl) -1- pyrrolidiny1]-ρ-fluorbutyrophenon	Snip, des Bis[Base]- tris-hydrogenfttmarats: · 153-154° (aus Aethanol)
46	p-Fluor-4-[-3-(2-propionyloxyäthyl)-3-(3_f4,5-tri- methoxypheny ])- 1-pyr rolidiny 1 ] butyr ophenon	Reaktionszeit 20 Stunden smp. des BisFBasel- tris-hydrogenfumarats: 154 - 156° (aus Aethanol)
47	4-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3- (2-propionyloxyäthyl)- l-pyrrolidinyl]-p-fluorbutyrophenon	Reaktionszeit 20 Stunden Smp. des Bis[Base]- tris-hydrogenfumarats: 139 - 141° (aus Aethanol).
48	4- [3-(p-Chlorphenyl)-3-(2-pivaloyloxyäthyl)-1- pyrrolidinyl]-ρ-fluorbutyrophenon	Smp. des Bis[Base]- tris-hydroqenfumarats: 115 - 117° (aus Aethanol)

- 42 - Case 100-3846

Beispiel 49: i-JS-g^Chlorghenyl-S-methYlcarbamgYl-

5 g 4~O-p-Chlorphenyl-a-hydroxymethyl-l-pyrrolidinyl) -p-fluorbutyroplienon und 1,4 g Methylisocyanat läset man in 50 ml Methylenchlorid 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, die ölig zurückbleibende Titelverbindung wird mit Naphthalin- I₁5-disulfonsäure in ihr Naphthalin-l,5-disu,lfonat vom Smp. 186 - 187° überführt.

- 43 - Case 100-3846

'Beispiel 50:

10 g l-p-Fluorphenyl~4-t3- (2-hydroxyäthyl)-3-phenyll-*pyrrolidinyl3-l~butanol werden zusammen mit 2,5 g Aluminiumisopropylat in einer Lösung von 100 ml Aceton und 400 ml Benzol 72 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen der Lösung wird mit 100 ml 2N Natronlauge durchgeschüttelt, die Benzolphase abgetrennt und die alkalische, wässerige Phase 3-mal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die rohe Titelverbindung bleibt als klares, gelbes OeI zurü ': und wird mit 1,5-Naphthalindisulfonsäure in ihr 1,1 -N'iplithalindisulfonat übergeführt, das nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 169 - 171 ° schmilzt.

Herstellung des Ausgangsmaterials:

a) 7,0 g 4-Chlor-l-p~fluorphenyl~l~butanol und 6,5 g 3-(2-Hydroxyäthyl)-3-phenylpyrrolidin werden mit 6,5 g Natriumkarbonat in 100 ml Toluol 6 Stunden unter Rühren am Rückfluss"gekocht. Dann filtriert man ab, verdampft das Lösungsmittel und nimmt den öligen Rückstand in 100 ml 2N Salzsäure auf. Die saure Lösung wird mit je 50 ml Chloroform 2-mal gewaschen, dann unter Kühlung mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt und 3-mal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende rohe l-p-Fluorphenyl-4-[3-(2-hydroxyäthyl)-3-phonyl-l-pyrrolidinyll-l-butanol wird direkt weiterverv-cnoet.

£0981 3/1H6

- 44 - Case 100-3846

Beispiel 51;

10 g l-p-Fluorphenyl-4-[3-(2-methoxyäthyl)-3-phenyl~lpyrrolidinyl]--l-butanol werden in Chloroform gelöst und mit 12 gMangandioxid versetzt.Dann wird 24 Stunden am Rückfluss gekocht ,vom Mangandioxid abfiltriert und die klare Chloroformlösung eingedampft. Die rohe Titelverbindung bleibt als gelbes OeI zurück und wird mit Naphthalin-1,5-disulfonsäure in-ihr Naphthalin-1,5-dislulfonat überführt, welches nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 179 - 181 ° schmilzt.

Herstellung des Ausgangsmaterials:

15 g 3-(2~Methoxyäthyl)~3-phenylpyrrolidin werden zusaramer mit 16 g 4-Chlor-l-p-fluorphenyl-l-butanol und 20 g Natriumkarbonat in 150 ml Toluol 6 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht und das rohe 1-p-Fluorphenyl-4-[3-(2-methoxyäthyl)-S-phenyl-l-pyrrclidinyl]-. 1-butanol wie in Beispiel 50a beschrieben aufgearbeitet.

Beispiel 52:

non

12 g rohes l-p-Fluorphenyl-4-t3-p-methoxyphenyl~3- (2 propionyloxyäthyl)-l-pyrrolinyl]-1-butanol werden zu sammen mit 6 g Chromsäure in 100 ml Pyridin bei 20 ° über Nacht gerührt. Dann wird filtriert und das Pyri din weitgehend entfernt; das zurückbleibende dunkle OeI wird in Chloroform aufgenommen und 3-mal mit je

40981 3/1H6

~ ⁴⁵ - Case 100-3846

100 ml kalter 2N Salzsäure extrahiert. Dann wird mit Natriumbikarbonatlösung und Wasser nachgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende dunkle OeI wird mit einer Lösung von Fumarsäure in Aethanol versetzt. Es wird das Trisliydrogenfumarat der Titelverbindung erhalten, das nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 138 - 139 ° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

a) l--Benzyl-3- (2~hydroxyäthyl-3~p--methoxy phenylpyrrolidin hergestellt analog Beispiel 21 a, roh v/eiterverarbeitet

b) l-Benzyl-3-p--methoxyphenyl~3- (2-propionyloxyäthyl) pyrrolidin hergestellt analog Beispiel 21 b aus 60 g des vorstehend beschriebenen Produktes und 120 g Propionsäureanhydrid, roh v/eiterverarbeitet

c) 3 p-Methoxypheny1-3-(2-propionyloxyäthyl)pyrrolidin hergestellt analog Beispiel 21 c, roh weiterverarbeitet

d) l-p-Fluorphenyl-4-[3-p-methoxyphenyl-3-(2-propionyloxyäthyl) -1-pyrrolidinyl]-1-butanol hergestellt analog Beispiel 50 a, roh weiterverarbeitet

Analog' Beispiel 50 können auch die folgenden Butyrophenonderivate durch Oxidation der entsprechenden 1-Phenyl-l-butanolderivate erhalten werden:

4098I3/11A6

CD 00 -Jl U)

CD

Bei spiel	Substanz	Physikal. Konstanten, Bemerkungen
53	4- O-p-Chlorphenyl-S-hydroxymethyl-l- pyrrolidinyl)-p-fluorbutyrophenon	Smp. des Naphthalin-l,5-disulfonats 200-202° (aus Aethanol)
54	4-[S-p-Chlorphenyl-S-(2-hydroxyäthyl)-1-pyrroli- dinyl]-p-fluorbutyrophenon	Smp. des Naphthalin-l,5-disulfonats 195-197° (aus Aethanol)
55	p-Fluor-4-[3-hydroxymethyl-3-phenyl~l- . pyrrolidiny13butyropheno«	Smp. des Hydrogenfumarats: 149 - 151°
56	p-Fluor-4-[3-(2-methoxyäthyl)-3-phenyl-l- pyrrolidiny1]butyrophenon	Smp. des Naphthalin-l,5-disulfonats 179 - 181°
57	p-Fluor-4-[3-(2-hydroxyäthyl)-3-(p-isopropyl- phenyl)-l-pyrrolidinyl] butyrophenon	Smp. des Naphthalin-l,5-disulfonats 148-149° (aus Aethanol)
58	p-Fluor-4- [3- (2-hydroxyäthyl)-3- (rn-methoxy- phenyl)-l-pyrrolidinyl]butyrophenon	Smp. des Naphthalin-!,5~disuifonats 169 - 171° (aus Aethanol)
59	p-Fluor-4- [3- (2-hydroxyäthyl) -3- (p-methoxyphenyl) - 1-pyrrolidinyl]butyrophenon	I Smp. des Naphthalin-l,5-disulfonats I 168-169° (aus Aethanol)

CA

cn

(Q

(-■ O O I CO

N)

O CD OO

Bei spiel	Substanz	Physikal. Konstanten, Bemerkungen
60	p-Fluor-[3-(2-hydroxyäthyl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)- 1-pyrrolidinyl3 butyrophenon	Smp. des Naphthalin-l,5-disul~ fonats: 170 - 172° (aus Aethanol)
61	4-Fluor-[3- (p-f luorphenyl) -3- (2-hydroxyäthyl) -1- pyrrolidinyl3butyrophenon	Smp. des Naphthalin-l,5-disulfo- nats:184-185° (aus Aethanol)
62	p-Fluor-4-[3-(2-hydroxyäthyl)-3-(p-tolyl)-1- pyrrolidiny13butyrophenon . -	Smp. des Naphthalin-l/5-disulfo- nats:210-211° (aus Aethanol)
63	4-[S-p-Chlorphenyl-S-(2-methoxyäthyl)-1-pyrroli- dinyl3-p-fluor butyrophenon.	Smp. des Naphthalin-1,5-disulfo- nats:203-205°
64	p-Fluor-4-[3-(2-hydroxyäthyl)-3-(3,4,5-trimethoxy-, phenyl)-1-pyrrolidinyl3 butyrophenon	Chromatographische Reinigung an Kieselgel Analyse: % C % H % P % N berechnet:. 67,4 7,2 4,3 3,1 gefunden: 67,9 7,1 3,9 3,0
65	p-Fluor-4- [3- (2-hydroxyäthy 1^-3- (3,4-dimethoxy- phenyl)-1-pyrrolidinylibutyrophenon ■	hellgelbes OeI chromatographisch gereinigt an Kieselgel (Elutions- mittel:Aether/Petroläther 1:1) Analyse: % C % K % F % N berechnet: 69,5 7,2 4,6 3,4 gefunden: '69,7 7,1 4,2 3,4

CD CO OO

CO

Bei spiel	Substanz	Physikal, Konstanten, Bemerkungen
66	4-[3- (3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-1- pyrrolidinyl]~p-fluorbutyrophenon	Smp. des Naphthalin-l,5-disul£o- nats:217-219* (aus Aethanol)
67	p-Fluor-4-[3- (2-methoxyäthyl)-3-(3,4-dimethoxy- phenyl)-1-pyrrolidinyl3butyrophenon	Smp. des Naphthalin-l,5~disul£o- nats:158-159° (aus Aethanol)
68	4-(S-p-Chlorphenyl-S-methylcarbamoyloxymethyl-l- pyrrolidinyl)-p-fluorbutyrophenon	Smp. des Naphthalin-l,5-disulfo- nats:lS6-187° (aus Aethanol)
69	p-Fluor-4-[3- (2-hydroxyäthyl)-3-(3,4-methylen- dioxyphenyl)-1-pyrrolidinyl]butyrophenon	Smp. des Naphthalin-1,5-disulfo- nats:158-159° (aus Aethanol)

ca S

H O O

CO

- 49 - Case 100-3846

Beispiel 70t B~

12 g S-Methoxymethyl-S-phenylpyrrolidin und 20 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)~l,3-dioxolan werden nach dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren umgesetzt und die Titelverbindung als helles OeI erhalten.

Analyse* berechnet P 5,3% N 3,9% gefunden 4,9% 4,1%

Das Ausgangsmaterial erhält man, wenn in der im Beispiel 20 a gegebenen Vorschrift Natriummethylat anstelle des Kaliumaethylats verwendet wird.

Beispiel 71: 4-I^-Aethoxyjmethj;!-3-

9,0 g p-Fluor-4-[3-mesyloxymethyl-3-phenyl-l-pyrrolidinyl]butyrophenon erhitzt man unter Rühren 3 Stunden mit einer Lösung von 2 g Kaliumaethylat in 50 ml Dimethylformamid auf 90 - 100*. Anschliessend wird eingedampft und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroformphase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhäit man die Titelverbindung als dickflüssiges, hellgelbes OeI.

Analyse: berechnet ^F 5,1 * ^N 38* gefunden 5,0 % 4,1 %

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

31 g p-Fluor-4-[3-hydroxymethyl-3-phenyl-l-pyrrolidinyl]butyrophenon und 16,5 g Pyridin löst man in ml Dimethylformamid. Unter Rühren und Kühlen tropft

.09813/1146

- 5O - Case 100-3846

man bei 0 - 10° 12,6 g Methansulfochlorid dazu. Man rührt noch eine Stunde bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 40° und giesst die Mischung dann auf Eis. Zur Isolierung des Produkts extrahiert man 3mal mit je 1OO ml Chloroform, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Das zurückbleibende p-Fluor-4-[3-mesyloxymethyl-3-phenyl-l-pyrrolidinyl]butyrophenon wird in das Hydrogenfumarat überführt, Smp. 139 - 140°.

Beispiel 72:

Nach dem in Beispiel 71 angegebenen Verfahren erhält nan unter Verwendung von 1,3 g Natriummethylat an Stelle von 2g Kaliumaethylat die Titelverbindung als OeI.

Analyse: berechnet F 5,3% N 3,9% gefunden 5,1 4,2

409813/1U 6.

(CHo) Case 1OO-3G46

R-:

(CH₂)_n-R₄

3 "

(CH₂J₃-A-¹

(CH₂)

Ia

v-v_Q

(CH₂)_n-0-Y-E₆

Ib

(CH₂)₃-A

(CH₂) _n-0H

Ic (CH₂J₃-A

R-(CH₂)_n-0-Y-R₆

Id

(CH₂) 3-A¹¹¹ V

(CH₂)J₁-R₄

If

40981 3/1H6

100-3846

ι g

CH₂-OH

I h

II

N.

-O-- W

R-

Ha

R-

^R3 (CH₂J_n-OH

Ufa

-P

(CH₂J_n-OR₇ Hc

X- (CH₂) 3-A¹ (/ \— R_c

R₆-Y-

III IV

A03813/1U6

Case 100-3846

23A5192

R₆-CO-X

R₆-NCO

IVa IVb

(CH₂)3-CH OH

(CH₂J_n-R₄

R-

R2

CN

C-CH₂-COOR₈

VII VIII

CN

!-CH₂-COORg

VIII a

C-CH₂-COORg

COOR

VIII b

40981 3/1U6

Case 100-3846 .

CN

C-CH₂-COOR₈

IX X -1

^R3

CH=C

XI.

COOR₈ Rg-OH

XII

CHO

H₂-C

COOR8 COOR₈

XIII XIV

OH
X- (CH₂) ₃-CH— ([

CN

OOR

R.

XV XVI

-.03313/

Case 100-3646

X^i:C-CH_o-C00R

XVII

409813/1 1Ä6

Claims

Patentansprüche

' " v/orin R·^ für Wasserstoff, niederes /ilkyl, Fluor, Chlor, Brom oder niederes Alkoxy und R₂ für Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor oder niederes Alkoxy stehen oder R₁ und R₂ zusammen die. Methylendioxygruppe bilden, R₃ Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, η für eine ganze Zahl von 1 bis 2 steht, R₄ Hydroxyl, niederes Alkoxy^ eine niedere. Alkylcarboxygruppe oder, falls η für 1 steht; auch ein^Monoalkylcarbair.oyloxygruppe bedeutet, R₁- Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet und A für die Carbonylgruppe, die l,3-Dioxolan-2-yliden-Gruppe oder die 1,3-Dioxan-2-yliden~Gruppe

steht, und ihren ßäureadditionssalzen dadurch gekennzeichnet, dass man

aj Verbindungen der Formel II,

w.

v_Q

I
(CH₂J_n-R₄

II

worm

und.η obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen 4098 13/1 U6

— ζ 7 —

Case 100-3816

der Formel III,

III

worin R- obige Bedeutung besitzt,

A für die Carbonylgruppe oder eine durch Ketalbildung geschützte Carbonylgruppe steht und

X Chlor, Brom, Jod oder den Rest einer organischen Sulfonsäure bedeutet, ■ umsetzt und aus allfällig erhaltenen Verbindungen der Formel Ia,

(CH₂) 3-A

(CH₂J_n-R₄

Ia

worin R,

,, Ry, R , R., R₁. und η obige Bedeutung besitzen und A ¹^ für eine durch Ketalbildung geschützte Carbonylgruppe, jedoch nicht die 1,3-Dioxolan-2-yliden-Gruppe oder die 1,3-Dioxan-2-yliden-Gruppe steht, die Schutzgruppe wieder abspaltet, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib

b 1 3 / 1 U 6

Gate 100-3846

(CH₂)3~^A

(CH₂)n"°"^Y~^R6

in R, , R-/ R₃, Rj-,

Ib , wor-

η und A obige Bedeutung besitzen.

R,. niederes Alkyl bedeutet und Y für eine -CO-Grup-

pe oder, falls η für 1 steht, auch für eine -CO-NH-Gruppe steht, Verbindungen der Formel Ic,

(CH₂J₃-A

R-

(CH₂)_n-

Ic

■ worin

R„, R_, Rj-, η und A . obige Bedeutting besitzen, mit Verbindungen der Formel IV

R₆-Y¹

IV

/ worin R,. obige Bedeu-

I τ ^ü τ

tung besitzt und Y für eine X -CO-Gruppe, worin X Chlor, Brom oder den Säurerest einer niederen Carbonsäure bedeutet, steht, oder, falls η in den Verbingungen der Formel Ic für 1 steht, auch für eine

; 3 3 8 1 3 / I U 6

Case 100-38Ί6

OCN-Gruppe steht, umsetzt und aus allfällig erhaltenen Verbindungen der Formel Id,

(CH₂)3-

II.

R-.

(CH₂J_n-O-Y-R₆ Id

II

v;orin R,, R„

R₁., R,., η, Λ und Y obige Bedeutung besitzen, die

DD.

Schutzgruppe wieder abspaltet, oder c) vur Herstellung von Verbindungen der Formel Te,

(CH₂) 3-CO —

.N

(CH₂) n-^R

Ie

in R, , R_, R , R , R_n. und η obige Bedeutung besitzen. Verbindungen der Formel V

(CH₂) 3-CH-I OH

R-.

, R₃,

worm R₁ , R und η obige Bedeutung besitzen, oxidiert oder

4 0 9 8 13/1146

Case 100-3846

d) für Herstellung von Verbindungen der Formel Ig,

Rr

worin R, , R_, R_, R₁. und R_ obige Bedeutung be-

X / J D D

sitzen, Verbindungen der Formel I h_r

CH₂-OH

I h

worin R,, R₂* R₃ und R^ obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkohol Rg-OH veräthert und gewünschten- falls aus allfälligen Verbindungen der Formel If,

(CH₂J₃-A

ΙΙΪ-/Λ

If

worin R₁, R₀, R-., R., R,- und η obige

III
Bedeutung besitzen und A ' für die l,3-Dioxolan-2-yliden-Gruppe oder die 3., 3-Dioxan-2--ylic3en-Gruppe steht, zur Herstellung von Verbindungen der Formel

409813/1146

- 61 - Case 100-384

846

Ie, die Schutzgruppe abspaltet und/oder die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
2.) Verfahren nach Anspruch I dadurch gekennzeichnet, ■ dass man

a)Verbindungen der Formel Hd,

(CH₂J₂-OH

XId

worin R,, R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III a

worin X und A obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und, sofern A für eine durch Ketalbildung geschützte Carbonylgruppe steht, die Schutzgruppe wieder abspaltet oder

3/1U6

.- 62 - Sase 100-3846

b)Verbindungen der Formel V b,

OH
N

Η—(/ ^ F

(CH₂J₂-OH

^{1 X} Vb

worin R,, R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen, oxidiert.
3.J Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) 3- [p-Chlorphenyl-3-(2-hydroxyäthyl)]pyrrolidin mit Verbindungen der Formel III al umsetzt und, sofern A für eine durch Ketalbildung geschützte CarbonyIgruppe steht, die Schutzgruppe wieder abspaltet oder

b) 4- [S-p-Chlorphenyl-a- (2-hydroxyäthyl) -1-pyrrolidinyl]-l-p-fluorphenyl-1-butanol oxidiert

4098 13/1146
4.) Verbindungen der Formel I₁

(CH₂) 3-A

Deutschland West Case 100-3*346

worin R^ für Wasserstoff, niederes Alkyl, Fluor, Chlor, Brom oder niederes Alkoxy und R- für Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor oder niederes Alkoxy stehen oder R₁ und R₂ zusammen die Methylendioxygruppe bilden, R₃ Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, η für eine ganze Zahl von 1 bis 2 steht, R₄ Hydroxyl, niederes Alkoxy, eine niedere Alkylcarboxygruppe oder, falls

niedere η für 1 stehtj auch eine/M

bedeutet, R₁- Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet und A für die Carbonylgruppe, die l,3~Dioxoian-2-yliden-Gruppe oder die 1,3~Dioxan-2~yliden~Gruppe steht, und ihre Säureadditionssalze
5.) Verbindungen der Formel I h,

(CH₂) 3- C

(CH») „-O-H

I h

worin R^, R₃ und R₃ obige Bedeutung besitzen und ihre Säureadditionssalze

£098 1 3/ 1 1 4 6

- G4 -

Deutsch .land Vie ε t

1OC-3S46
6.) 4- [3--p-Ch:Lorphenyl-3- (2-hydroxyäthyl)py_rrolidinl~yl]-p~fluorbutyrophenon und seine Säureadditionssalze
7.) Heilmittel dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze enthalten.

9CX9CXOXXXJ0OCXSCX

4098 13/1H6