DE3250049C2 - Aminoalkoxyaromatische Derivate - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft den Gegenstand des Patentanspruchs.
Die erfindungsgemäßen Derivate sind Zwischenprodukte zur Herstellung
von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
worin
R ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methyl-, Hydroxyl- oder Methoxygruppe bedeutet; m 2 oder 3 ist;
A eine Kette darstellt, die eine der folgenden Strukturformeln besitzt;
R ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methyl-, Hydroxyl- oder Methoxygruppe bedeutet; m 2 oder 3 ist;
A eine Kette darstellt, die eine der folgenden Strukturformeln besitzt;
wobei, wenn A
ist,
die aromatische Gruppe Ar mit der Position 1 dieser Kette verbunden ist, und R₁ und R₂ die Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe oder auch zusammen mit einem Stickstoffatom, das sie verbindet, eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe ist und
die aromatische Gruppe Ar mit der Position 1 dieser Kette verbunden ist, und R₁ und R₂ die Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe oder auch zusammen mit einem Stickstoffatom, das sie verbindet, eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe ist und
bedeutet:
entweder eine Phenylgruppe der allgemeinen Restformel
entweder eine Phenylgruppe der allgemeinen Restformel
worin R₃ ein Fluor- oder Chloratom oder eine Nitrogruppe ist, R₄ eine Methoxygruppe ist, p=0,1 oder 2,
q=1, 2, 3 oder 4 und p + q 4 ist,
oder eine Naphthalin- bzw. Benzodioxangruppe folgender Restformel
oder eine Naphthalin- bzw. Benzodioxangruppe folgender Restformel
oder
bedeutet, wenn A
ist,
die aromatische Gruppe Ar mit der Position 1 dieser Kette verbunden ist und
die aromatische Gruppe Ar mit der Position 1 dieser Kette verbunden ist und
R, m und NR₁R₂ die Bedeutungen
haben, und
wenn A CH₂-CH₂-CH₂ ist,
wenn A CH₂-CH₂-CH₂ ist,
R, m und NR₁R₂ die Bedeutungen
haben, und wenn A
ist, die aromatische Gruppe Ar mit der Position (1) dieser Kette verbunden ist und
R, m und NR₁R₂
die Bedeutungen
haben, sowie deren durch Addition mit Mineralsäuren und organischen Säuren gebildeten Salze.
A/Die Verbindungen (I), in denen A eine Kette der
Struktur CO-CH₂-CH₂ darstellt, werden erhalten:
- - entweder durch Reduktion durch katalytische Hydrierung, insbesondere mit Raney-Nickel, vorzugsweise in einem hydroalkoholischen Milieu der erfindungsgemäßen Derivate der Formel: worin R, m, R₁, R₂ und Ar die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) besitzen,
- - oder falls R eine Hydroxylgruppe ist durch Reduktion und gleichzeitige Entbenzylierung, insbesondere mit Palladium auf Kohle, vorzugsweise in einem hydroalkoholischen Milieu und in Gegenwart von Chlorwasser stoffsäure, der entsprechenden Verbindungen der Formel (II), bei denen R eine Benzyloxygruppe ist.
B/Die Verbindungen der Formel (I), in denen A eine Kette der
Struktur
ist, werden erhalten:
- a) durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der Formel (II), vorzugsweise durch einen Natriumborhydrid/Pyridin- Komplex, insbesondere in einem alkoholischen Milieu und in Gegenwart von vorzugsweise konzentrierter Natronlauge, wobei letztere in einer zumindest stöchiometrischen Menge vor liegt, wenn R in der Formel (II) eine Hydroxylgruppe darstellt;
- b) durch Reduktion vorzugsweise mit Natriumborhydrid allein, insbesondere in einem alkoholischen Milieu, der entsprechen den Verbindungen der Formel (I), in denen A eine Kette der Struktur CO-CH₂-CH₂ darstellt und dessen Herstellung vor stehend unter A/beschrieben ist;
- c) wenn in der Formel (I) R eine Hydroxylgruppe darstellt, durch Hydrogenolyse, insbesondere mit Palladium auf Kohle, vorzugsweise in einem hydroalkoholischen Milieu, gegebenen falls in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure, der ent sprechenden Derivate der Formel (I), in denen und R eine Benzyloxygruppe ist; oder
- d) wenn in der Formel (I) R die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, ausgenommen die Bedeutung von OH, durch Reduktion mit einem Überschuß an Natriumborhydrid der Verbindungen der Formel (II), mit Ausnahme derjenigen, in denen R=OH ist.
C/Die Verbindungen der Formel (I), in denen A eine Kette der
Struktur CH₂-CH₂-CH₂ darstellt, werden erhalten durch
Reduktion, vorzugsweise mit mit Triethylsilan in Gegenwart
von Trifluoressigsäure, der entsprechenden Verbindungen der
Formel (I), in denen A=CO-CH₂-CH₂ ist und dessen Herstellung
vorstehend unter A/beschrieben ist.
D/Die Verbindungen der Formel (I), in denen A eine Kette der
Struktur
ist und R die gleiche Bedeutung hat
wie in der Formel (I), jedoch keine Hydroxylgruppe darstellt,
werden erhalten durch Kondensation, vorzugsweise in Tetra
hydrofuran, in Gegenwart von Natriumhydrid der erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel:
worin Ar, m und NR₁R₂ die gleiche Bedeutung wie in der
Formel (I) haben mit Verbindungen der Formel:
worin X eine leicht entfernbare Gruppe darstellt, wie ein
Halogenatom oder eine Mesyloxy- oder Tosyloxy-Gruppe und
R die gleiche Bedeutung hat wie in der Formel (I), jedoch
keine Hydroxylgruppe darstellt.
E/Die Verbindungen der Formel (I), in denen A eine Kette der
Struktur
und R ein Hydroxylradikal ist, werden
erhalten durch katalytische Debenzylierung (oder Hydrogenolyse),
insbesondere in Gegenwart von Palladium auf Kohle in einem
alkoholischen Milieu, gegebenenfalls in Gegenwart von Chlor
wasserstoffsäure, der entsprechenden Verbindungen der Formel
(I), in denen
und R eine Benzyloxygruppe ist,
die entsprechend vorstehend nach D hergestellt werden.
F/Die Verbindungen der Formel (I), in denen A eine Kette
der Struktur
ist, werden erhalten durch
Reduktion, insbesondere mit Natriumborhydrid, vorzugsweise
in einem alkoholischen Milieu, der entsprechenden Verbindungen
der Formel (I), in denen
ist, welche entsprechend vorstehend nach D1 und E1 herge
stellt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) werden durch Kondensation
der Verbindungen der Formel:
worin m, -NR₁R₂ und Ar die gleiche Bedeutung wie in der
Formel (II) haben, mit aromatischen Aldehyden der Formel:
worin R die gleiche Bedeutung wie in der Formel (II)
hat, erhalten.
Die Kondensation kann entweder in Äthanol in Gegenwart von
Natriumethylat oder in Methanol in Gegenwart von Natrium
methylat oder in Alkohol in Gegenwart wäßriger Natronlauge
durchgeführt werden, falls R in der Formel (VI) eine
Hydroxylgruppe ist.
Die Verbindungen der Formel (II), in denen R eine Hydroxyl
gruppe ist, können gleichfalls durch saure Hydrolyse,
vorzugsweise mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, der
Verbindungen der Formel:
worin Ar, m und NR₁R₂ die gleiche Bedeutung wie in der
Formel (II) haben, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (IIa) werden ihrerseits nach der
Vorschrift hergestellt, die für die Herstellung der Ver
bindungen der Formel (II) beschrieben ist, ausgehend von den
Verbindungen der Formel (V), jedoch in dem letztere mit
aromatischen Aldehyden der Formel
worin n 1 oder 2 ist, kondensiert werden.
Die Verbindungen der Formel (III) und jene der Formel (V)
werden ihrerseits erhalten:
- - entweder durch Kondensation der Derivate der Formel worin m und NR₁R₂ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben mit geeigneten Verbindungen der Formel worin Ar die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) hat und R₅ eine Methyl- oder Isopropylgruppe ist, wobei diese Kondensation vorzugsweise in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie in Aceton, Acetonitril, DMF, THF, in Gegenwart von Kaliumcarbonat erfolgt,
- - oder durch Kondensation der Amine der Formel worin NR₁R₂ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) hat, mit geeigneten Verbindungen der Formel worin R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIII) hat und m 2 oder 3 ist, wobei die Kondensation in einem aprotischen Lösungsmittel (Toluol, THF, CH₃CN) in Gegenwart entweder eines Überschusses des Amins der Formel (IX) oder einer organischen Base, wie Triethylamin, oder einer mineralischen Base, wie Kaliumcarbonat, in Gegenwart von Natriumjodid erfolgt.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bereits bekannt oder werden durch katalytische Entbenzylierung der
Verbindungen der Formel
worin Ar und R₅, die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIII) haben, in Gegenwart von Palladium auf Kohle in
einem alkoholischen Milieu erhalten.
Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Struktur
worin R₄ eine Methoxygruppe ist und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XI) hat und X′ ein Chlor- oder
Bromatom ist, können auch durch Einwirkung von in Tetrachlorkohlenstoff gelöstem N-Chlorsuccinimid oder
N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Eisen und Azobisisobutyronitril (A. I. B. N.) auf Verbindungen der Formel
worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIa) haben, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Struktur:
worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel (VIIIb), können erhalten werden durch
Einwirkung von Salpetersäure auf Verbindungen der Formel (VIIIb) in Essigsäure.
Die Verbindungen der Formel (X) und jene der Formel (XI) sind bereits bekannt oder können, falls sie die
speziellen Strukturformeln
worin R₃ die gleiche Bedeutung hat wie im Anspruch 1, R₄ eine Methoxygruppe ist, R₅ die gleiche Bedeutung hat
wie in der Formel (XI) und OR₆ eine Benzyloxygruppe oder eine Kette -O-(CH₂)mCl ist, in der m=2 oder 3 ist,
besitzen, erhalten werden durch eine dreistufige Synthese, die besteht aus (a) einer Behandlung der Verbindun
gen der Formeln
worin R₃ und R₅ die gleiche Bedeutung haben wie in den Formeln (XII) und (XIIa), in Acetonitril und gegebenen
falls Äthylacetat oder einem chlorierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart von Kalzium-,
Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsulfat, und entweder Benzylalkohol (falls in den Formeln (XII) und (XIIa)
OR₆=OCH₂-Φ ist) oder einem Alkohol der Formel:
HO-(CH₂)mCl (XIV),
worin m=2 oder 3 (falls OR₆=O-(CH₂)m-Cl in den Formeln (XII) und (XIIa) ist) ist, mit Kupfer (I)-Chlorid in
einer Sauerstoffatmosphäre oder in einem Gemisch aus Sauerstofff und einem Inertgas (Stickstoff, Argon),
gefolgt von (b) einer Behandlung der erhaltenen Rohprodukte mit Natriumhydrogensulfit (oder Dithionit) in
Gegenwart von Natriumbicarbonat in einem wäßrigen Milieu, und schließlich (c) einer Behandlung der so
erhaltenen Rohprodukte entweder mit einem Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat [der Formel R₄Br, R₄Cl
oder (R₄)₂SO₄, worin R₄ die gleiche Bedeutung wie in den Formeln (XII) und (XIIa) hat], in Lösung in einem
aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumcarbonat.
Die Verbindungen der Formel (XIII) werden durch Fries′sche Umlagerung der Verbindungen der Formel
worin R₃ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XII) hat, erhalten.
Die Verbindungen der Formel (XIII) der speziellen Struktur
worin R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIII) und R₄ eine Methoxygruppe ist, werden erhalten durch
Fries′sche Umlagerung der Verbindungen der Formel
worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIId) haben.
Die Verbindungen der Formel (XVI) werden durch Oxidation mit 36%igem Wasserstoffperoxid der Verbin
dungen der Formel
worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XVI) haben, in Gegenwart von Ameisensäure
erhalten.
Die Verbindungen der Formel (XVII) werden durch eine fünfstufige Synthese ausgehend von den Verbindun
gen der Formel
worin R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XVII) hat, erhalten, die besteht aus (a) einer Behandlung der
besagten Verbindungen der Formel (XVIII) mit 36%igem Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Ameisensäure
(sogenannte BAYER-WILLIGER-Reaktion), gefolgt von b) einer Behandlung der erhaltenen Verbindungen mit
Aluminiumchlorid in Gegenwart eines Säurechlorids der Formel R₅COCl, worin R₅ die gleiche Bedeutung wie in
der Formel (XVII) hat, in Lösung in Methylenchlorid (sogenannte Fries′sche Reaktion), gefolgt von (c) einer
Behandlung der erhaltenen Verbindungen mit einem Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat der Formel R₄Br,
R₄Cl oder (R₄)₂SO₄, worin R₄ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XVII) hat, in Gegenwart von Kaliumcar
bonat in einem aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Aceton), gefolgt von (d) einer Behandlung der erhalte
nen Verbindungen mit Kaliumcarbonat in einem alkoholischen Milieu (vorzugsweise Methanol), und schließlich
(e) einer Behandlung der erhaltenen Verbindung mit einem Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat der Formel
R₄Br, R₄Cl oder (R₄)₂SO₄, worin R₄ die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben hat, in Gegenwart von
Kaliumcarbonat in einem aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Aceton).
Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturformel
worin R₄ eine Methoxygruppe ist und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIII) hat, werden erhalten,
durch Einwirkung von Chlor in Chloroform bei 20°C auf Verbindungen der Formel
worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIe) aufweisen, wobei die Verbindungen der Formel
(VIIIn) durch katalytische Debenzylierung (H₂, Pd/C, EtOH) der entsprechenden Verbindungen der Formel (XII)
erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturformel
worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIe) haben, werden erhalten durch Einwirkung von
Chlor in Chloroform bei 20°C auf Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturformel
worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIf) aufweisen.
Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturformel
worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIe) aufweisen, werden erhalten durch Einwirkung
von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff auf Verbindungen der Formel (VIIIg).
Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturformel
worin R₄ eine Methoxygruppe ist, werden entsprechend der Arbeitsanleitung hergestellt, die im Chem. Abst. 83,
9792f beschrieben ist.
Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturformel
worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIe) aufweisen, werden erhalten durch Reaktion von
Natriumnitrit in verdünnter Schwefelsäure und anschließender Reaktion von Kupfer-(I)-Chlorid sowie Chlor
wasserstoffsäure mit Verbindungen der Formel
worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIl) aufweisen, wobei die Verbindungen der Formel
XIIIm) nach der Arbeitsanleitung erhalten werden, die in J. C. S. 1963, 2374 beschrieben ist.
Die Verbindung der Formel (XIIIa), in der R₅ durch eine Isopropylgruppe wiedergegeben wird, wird wie die
Verbindung der Formel (XIIIa), in der R₅=CH₃ ist (siehe J. C. S. 1973, 240), erhalten, jedoch mit den entsprechen
den Reaktionspartnern.
Die Verbindungen der Formel (XV) werden durch Behandlung der entsprechenden Hydrochinonderivate mit
Säurechloriden oder Anhydriden der Formel R₅ COCl oder (R₅CO)₂O, worin R₅ die gleiche Bedeutung wie in der
Formel (XV) hat, in Gegenwart einer Base (beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin) in Lösung in einem
aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid) erhalten.
Die Verbindungen der Formel (XVIII) werden schließlich durch Methylierung der entsprechenden hydrox
ylierten Verbindungen mit Methylsulfat in Gegenwart einer Base (NaOH oder K₂CO₃) erhalten. Die hydrox
ylierten Verbindungen werden wie Acetyl-5-hydroxy-8-benzodioxan-1,4 (Fries′sche Reaktion siehe Chem. Abst.
65.2251 h) erhalten, jedoch aus den entsprechenden Reaktionspartnern.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) werden in herkömmlicher Weise hergestellt, beispielsweise durch
Reaktion einer mineralischen Säure oder einer organischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mit den
besagten Derivaten der Formel (I), die ebenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst sind.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen
Zwischenprodukte und der daraus hergestellten Endprodukte.
Zu einer Lösung von 9,6 g Parahydroxyphenyl-3-[chloro-4-(piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1-prop-en-2-on-1
[(II. Bezugsnummer 114, hergestellt nach der Arbeitsvorschrift des Beispiels 10] in 100 ml Äthanol werden 2 g
Raney-Nickel gegeben, worauf ein Wasserstoffstrom hindurchgeleitet wird. Nach zwölfstündiger Hydrierung
wird filtriert, der Niederschlag mit Aceton gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit
einer Kieselgelsäure (Flüssigkeitschromatographie mit mittlerem Druck; Elutionsmittel: Methylenchlorid 95%
- Methanol 5%) chromatographiert und es werden so 6 g (Ausbeute 62%) des gewünschten Produkts erhalten.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die
Verbindungen der Formel (I) erhalten, die in den Tabellen I und I′ unter den Bezugsnummern 1, 2 und 61
wiedergegeben sind.
Eine Lösung von 9,5 g Parabenzyloxyphenyl-3[chloro-4-methoxy-3,6-(piperidino-2)-ethoxy-2]--phenyl-1-pro
pen-2-on-1 [(II) Bezugsnummer 100] in 200 ml Alkohol und 18 ml chlorwasserstoffhaltigem ca. 4 N Äthanol wird
in Gegenwart von 1 g Palladium (10%) auf Kohle bei Umgebungstemperatur unter einem Druck von
120×10² Pa Wasserstoff zwei Stunden hydriert. Danach wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand
in Chloroform aufgenommen, mit Ammoniak neutralisiert, dekantiert, die organische Phase mit Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschro
matographie bei mittlerem Druck; Elutionsmittel: Chloroform 95% - Methanol 5%) chromatographiert und
man erhält so 4,5 g (Ausbeute 60%) des gewünschten Produkts.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die
Verbindungen der Formel (I) erhalten, die in der Tabelle I bzw. I′ unter den Bezugsnummern 1, 2 und 87
wiedergegeben sind.
Ein Gemisch aus 8,4 g Parahydroxyphenyl-3[dichloro-3,6-(piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1-p-ropen-2-on-1
[(II), Bezugsnummer 113], 3,8 g Natriumborhydrid, 8 ml Pyridin und 2 g Natronlaugeplätzchen in 150 ml Äthanol
wird eine Stunde und dreißig Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird mit Eiswasser und Chlorwas
serstoffsäure verdünnt, mit Ammoniak neutralisiert, mit Äthylacetat extrahiert, die organische Phase mit Wasser
gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit einer
Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck; Elutionsmittel reines Chloroform, dann ein
Gemisch aus Chloroform 98% - Methanol 2%) chromatographiert und man erhält so 6,2 g (Ausbeute 74% des
gewünschten Produkts).
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch ausgehend von den entsprechenden Reaktionspartnern, werden die
Verbindungen der Formel (I) erhalten, die in der Tabelle I bzw. I′ mit den Bezugsnummern 3 bis 20, 62, 64 bis 74,
88, 89 und 92 wiedergegeben sind.
Ein Gemisch aus 11,8 g para-Hydroxyphenyl-3-dimethyl-2,2[(piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1--propanon-1
[(I), Bezugsnummer 81] und 1,7 g Natriumborhydrid in 200 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur zwölf
Stunden stehengelassen. Danach werden 1,2 g Natriumborhydrid und zwei Tropfen konzentrierte Natronlauge
hinzugegeben und dann das Gemisch fünf Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Lösungsmit
tel abgedampft, der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewa
schen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Nach der Rekristallisation aus Pentan
werden 8 g der gewünschten Verbindung (in Form der Base) erhalten, die einen Schmelzpunkt von 80°C
aufweist. Diese wird in Äther gelöst, es wird chlorwasserstoffhaltiges Äthanol zugegeben und das erhaltene
Präzipitat das dem entsprechenden gewünschten Salz entspricht, abfiltriert (Ausbeute 54%).
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die
Verbindungen der Formel (I) erhalten, die in den Tabellen I und I′ mit den Bezugsnummern 3 bis 16, 18 bis 20, 62,
64 bis 75, 78, 88 bis 90 und 92 wiedergegeben sind.
Eine Suspension von 4,3 g para-Benzyloxyphenyl-3[(piperidino-2)-ethoxy-3-dimethoxy-1,4-naphtha-lenyl-
2]-1-propanol1 [(I), Bezugsnummer 86] und 0,45 g Palladium (10%) auf Kohle in 500 ml Äthanol wird fünfzehn
Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 5×10⁵ Pa bei einer Temperatur von 50°C hydriert. Danach wird
filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit einer Silicagelsäule (Elutionsmittel Chloroform) chroma
tographiert. Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch aus Äther und Pentan rekristallisiert, wodurch 1,4 g
(Ausbeute 40%) des gewünschten Produkts erhalten werden.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die
Verbindungen der Formel (I) erhalten, die in den Tabellen I und I′ mit den Bezugsnummern 8 bis 16, 18 bis 20, 62,
64 bis 67, 69 bis 75, 77, 88 bis 90 und 92 wiedergegeben sind.
Eine Lösung von 1,7 g para-Hydroxyphenyl-3[chloro-4-dimethoxy-3,6-(piperidino-2)-ethoxy-2]--phenyl-1-pro
panon-1 [(I), Bezugsnummer 61] in 8 ml Trifluoressigsäure wird auf 50° C erwärmt und nach der Zugabe von 3 ml
Triethylsilan 42 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird mit Eiswasser verdünnt, mit Ammoniak neutralisiert,
mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat
eingedampft, wobei der Rückstand mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck;
Elutionsmittel: Gemisch aus Chloroform 99% - Methanol 1%) chromatographiert wird. Man erhält so ein
reines Produkt, das man in Aceton löst. Zu der acetonischen Lösung wird Oxalsäure gegeben und der erhaltene
Niederschlag (0,5 g; Ausbeute 26%) der dem gewünschten Salz entspricht, filtriert.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, wird die
Verbindung der Formel (I) erhalten, die in der Tabelle I′ mit der Bezugsnummer 60 wiedergegeben ist.
Eine Lösung von 6 g para(Tetrahydropyranyl-2-oxy)-phenyl-3-dimethoxy-3,6-nitro-5-(piperi-dino-2)-ethoxy-
2]-phenyl-1-propen-2-on-1 [(IIa), Bezugsnummer 112] in verdünnter, etwa 2N normaler Salzsäure wird 24
Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird mit Ammoniak neutralisiert, mit Chloroform extra
hiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält
5,2 g des gewünschten Produkts (ölig), dessen Spektraleigenschaften in der Tabelle II wiedergegeben sind.
Ein Gemisch aus 9,6 g Dichloro-3,6-(piperidino-2)-ethoxy-2-acetophenon[(V), Bezugsnummer 142], 3,7 g para-
Hydroxybenzaldehyd und 12 ml konzentrierte Natronlauge in 100 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur 12
Stunden stehengelassen. Es wird dann mit Eiswasser und Salzsäure verdünnt, mit Chloroform extrahiert, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure aufgenom
men, mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht, mit Äther gewaschen, die wäßri
ge Phase erneut mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Ammoniak neutralisiert, mit Chloroform extra
hiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 8,4 g des gewünschten
Produkts in kristallisierter Form, dessen Spektraleigenschaften in der Tabelle II′ wiedergegeben sind.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die
Verbindungen der Formel (II) erhalten, die in der Tabelle II bez. II′ mit den Bezugsnummern 24 bis 34 und 36 bis
43, 100 bis 103 und 105 bis 111 und 114 bis 116 und 118 wiedergegeben sind.
Ein Gemisch aus 3 g Hydroxy-2-phenyl-1-methyl-2-propanon-1(VIII), 4 g N-chloro-2-äthyl-piperidin-chlorhy
drat und 8,2 g Kaliumcarbonat in 50 ml Acetonitril wird drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Herstellung der
Verbindung VIII ist in J. Org. Chem. 37, S. 2957 (1972) beschrieben. Dann wird filtriert, das Filtrat eingedampft,
der Rückstand mit 1 N normaler Salzsäure aufgenommen, mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Natronlau
ge basisch gemacht, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das
Filtrat eingedampft. Man erhält 4,7 g (Ausbeute 85%) des gewünschten Produkts (ölig), dessen Spektraleigen
schaften in der Tabelle III wiedergegeben sind.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die
Verbindungen der Formel (V) bzw. (III) erhalten, die in der Tabelle III bzw. III′ mit den Bezugsnummern 45 bis 48
und 50 bis 54, 130, 131, 133 und 135 bis 143 und 145 bis 148 wiedergegeben sind.
Ein Gemisch aus 7 g[Dimethoxy-1,4-(chloro-2)-ethoxy-3-naphthalenyl-2]-1-äthanon(X), 4,5 ml Piperidin, 3,4 g
Natriumjodid und 6,2 g Kaliumcarbonat in 70 ml Acetonitril werden fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die
Verbindung X entspricht der Verbindung XIIa in Beispiel 16. Danach wird mit Eiswasser verdünnt, mit Äther
gewaschen und die ausgeätherte Phase mit 2 N normaler Salzsäure extrahiert, worauf die wäßrigen Phasen
vereinigt und mit konzentriertem Kaliumhydroxid alkalisch gemacht werden. Es wird mit Chloroform extrahiert,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält so 5,1 g (Ausbeute 65%) des
gewünschten Produkts (ölig), dessen Spektraleigenschaften in der Tabelle III′ wiedergegeben sind.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die
Verbindungen der Formel (III) bzw. (V) erhalten, die in der Tabelle III bzw. III′ mit den Bezugsnummern 45 bis 48
und 50 bis 54, 130, 131, 133, 135 und 137 bis 148 wiedergegeben sind.
Eine Lösung aus 50 g Diethoxy-3,6-benzyloxy-2-acetophenon (XI) in 500 ml Äthanol wird in Gegenwart von
5 g Palladium (10%) auf Kohle mit Wasserstoff unter einem Druck von 4×10⁵ Pa bei 40°C einer Hydrogenolyse
unterworfen. Die Verbindung XI wurde nach C. A. 47, 6445i hergestellt. Danach wird filtriert, das Filtrat
eingedampft und man erhält das gewünschte Produkt (kristallin).
- Schmelzpunkt: 64°C
- Ausbeute: 99%
- NNR-Spektrum (CDCl₃) δppm = 13,7, s (OH); 6,2, d und 6,98, d(J = 9 Hz): (2 benzolische H);
4,02, q, (J = 7 Hz): (2 OCH₂); 2,68, s (CO-CH₃);
1,4 und 1,44 2t (J = 7 Hz): (2 OˆCH₃)
- IR-Spektrum (KBr): CO-Bande bei 1610 cm-1
- Ausbeute: 99%
- NNR-Spektrum (CDCl₃) δppm = 13,7, s (OH); 6,2, d und 6,98, d(J = 9 Hz): (2 benzolische H);
4,02, q, (J = 7 Hz): (2 OCH₂); 2,68, s (CO-CH₃);
1,4 und 1,44 2t (J = 7 Hz): (2 OˆCH₃)
- IR-Spektrum (KBr): CO-Bande bei 1610 cm-1
Eine Lösung aus 10 g Dimethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenon(VIIIb), 7 g N-Chlorsuccinimid, einer Spatelspit
ze Azobisisobutyronitril (A. I. B. N.) und einer Spatelspitze Eisen in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wird sechs
Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Verbindung VIIIb wurde nach C. A 47, 6445i hergestellt. Danach wird mit
Celit filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Alkohol kristallisiert, wobei 7 g des gewünschten
Produkts erhalten werden.
- Schmelzpunkt: 108°C
- Ausbeute: 61%
- NMR-Spektrum(CDCl₃) δ ppm: 13,3,s (OH); 7, s (1 benzolischer H); 3,85, s (2 OCH₃); 2,72, s (COCH₃)
- Ausbeute: 61%
- NMR-Spektrum(CDCl₃) δ ppm: 13,3,s (OH); 7, s (1 benzolischer H); 3,85, s (2 OCH₃); 2,72, s (COCH₃)
Zu einer Lösung von 5 g Dimethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenon(VIIIb) in 20 ml auf 10°C gekühlter Essigsäu
re wird langsam unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 10°C eine Lösung von 1,9 ml Salpetersäure von
40° B (d=1,38) in 2 ml Essigsäure gegeben; es wird dreißig Minuten bei 10°C stehengelassen; danach wird das
Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser gegossen und das erhaltene gelb-orangefarbene Präzipitat filtriert. Das
Präzipitat wird mit Petroläther gewaschen und es werden 3,1 g (Ausbeute 52%) des gewünschten Produkts
erhalten.
- Schmelzpunkt: 120°C
- NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm = 11,5, s (OH); 7,6, s (1 aromatischer H); 3,98, s (2 OCH₃); und 2,78, s (COCH₃)
- NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm = 11,5, s (OH); 7,6, s (1 aromatischer H); 3,98, s (2 OCH₃); und 2,78, s (COCH₃)
Zu einer auf 50°C erwärmten Lösung aus 6,6 g [Dihydroxy-1,4-naphthalenyl-2]-1-äthanon (XIIIa) und 10 ml
Chlor-2-äthanol in 100 ml Äthylacetat werden 10 g Kupfer(I)-Chlorid, 50 g Kalziumsulfat und 100 ml Acetonitril
gegeben, worauf ein Sauerstoffstrom vier Stunden hindurchgeleitet wird. Die Verbindung XIIIa wurde nach
J. C. S. 1973, S. 240 hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in eine Lösung von 26 g Dithionit
(Na₂S₂O₄) und 10 g Bicarbonat in 500 ml Wasser und 500 ml Äthylacetat gegossen. Es wird das erhaltene braune
Präzipitat mit Celit filtriert, dekantiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das
Filtrat eingedampft. Man erhält 8,3 g des Produkts, das in Acetonitril (125 ml) gelöst wird, worauf 125 ml
Methylsulfat zugegeben werden. Es wird auf 12°C abgekühlt, und bei einer Temperatur von 12°C werden
langsam 93 g Kaliumcarbonat zugegeben. Es wird zwölf Stunden bei -30°C stehengelassen, worauf mit Äther
verdünnt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Äther zugegeben, dekantiert, die organische Phase über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel mit einem guten Vakuum abgezogen und der Rückstand
mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck; Elutionsmittel: Gemischhexan 90%,
Äthylacetat 10%) chromatographiert wird. Man erhält so 14 g (Ausbeute 35%) des gewünschten Produkts (ölig).
- NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm = 8,0 und 7,5, m (4 aromatische Protonen); 4,35, t (O-CH₂); 3,88 und 3,92,
s (2 OCH₃); 3,7, 5 (CH₂-Cl); 2,6, s (-COCH₃)
- IR-Spektrum (Mikrozelle) CO-Bande bei 1702 cm-1
- IR-Spektrum (Mikrozelle) CO-Bande bei 1702 cm-1
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die
übrigen Verbindungen der Formel (XIIa) sowie die Verbindungen der Formel (XII) erhalten, beispielsweise
Benzyloxy-2-diethoxy-3,6-acetophenon:
- Öl
- NMR-Spektrum (CDCl₃); 7,25, m (5 aromatische Benzyl-Protonen); 6,42 und 6,8 d (J = 9 Hz) (2 aromatische Protonen);
5,02, s (CH₂-O); 3,85 und 3,98, q (J = 7 Hz) (2 OCH₂);
2,4, s (COCH₃); 1,25 und 1,37, t (J = 7 Hz) (2 O H₃)
- IR-Spektrum (Mikrozelle) CO-Bande bei 1703 cm-1
- NMR-Spektrum (CDCl₃); 7,25, m (5 aromatische Benzyl-Protonen); 6,42 und 6,8 d (J = 9 Hz) (2 aromatische Protonen);
5,02, s (CH₂-O); 3,85 und 3,98, q (J = 7 Hz) (2 OCH₂);
2,4, s (COCH₃); 1,25 und 1,37, t (J = 7 Hz) (2 O H₃)
- IR-Spektrum (Mikrozelle) CO-Bande bei 1703 cm-1
Ein Gemisch aus 15 g Diacetoxy-1,4-fluor-2-benzol (XV) und 19 g Aluminiumchlorid in 100 ml Nitrobenzol
wird eine Stunde auf 140°C erwärmt. Die Verbindung XV wurde nach dem vorstehend genannten Verfahren
hergestellt, wobei das Hydrochinon-Derivat 2-Fluor-hydrochinon ist, dessen Herstellung in J. Org. Chem. 40, S.
2543-2544 (1975) beschrieben wird. Danach wird das Gemisch in 6 N Salzsäure und Äthylacetat gegossen und
dekantiert; die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der
Rückstand wird in Isopropyläther kristallisiert, und es werden 8 g (Ausbeute 66%) des gewünschten Produkts
erhalten.
- Schmelzpunkt: 210°C
- NMR-Spektrum (DMSO) ppm = 12,3 m und 11,3, m (2 OH); 7,45 und 6,8 d (JH-F = 10 Hz) (2 aromatische H);
2,62, s (COCH₃)
- IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1640 cm-1
- NMR-Spektrum (DMSO) ppm = 12,3 m und 11,3, m (2 OH); 7,45 und 6,8 d (JH-F = 10 Hz) (2 aromatische H);
2,62, s (COCH₃)
- IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1640 cm-1
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, wird Dihydro
xy-2,5-chloro-4-phenyl-1-methyl-2-propanon-1 (Schmelzpunkt 90°C) erhalten.
Zu 13,3 g auf 0°C gekühltem Aluminiumchlorid wird tropfenweise eine Lösung aus 23,8 g Acetyloxy-6-dime
thoxy-5,8-benzodioxan-1,4 (XVI) in 70 ml Dichlor-1,2-äthan gegeben Die Verbindung XVI wird nach dem Bei
spiel 19 hergestellt. Anschließend wird das Gemisch auf 60°C eine Stunde erwärmt, worauf das Gemisch in
verdünnte eiskalte Salzsäure gegossen wird. Es wird mit Methylenchlorid und anschließend mit 1 N wäßriger
Natronlauge extrahiert, mit Methylenchlorid gewaschen, mit 2 N Salzsäure angesäuert, mit Methylenchlorid
extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit einer Silica
gelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck; Elutionsmittel: Gemischheptan 60% - Äthylacetat
40%) chromatographiert. Man erhält so 7,5 g (Ausbeute 30%) des gewünschten Produkts.
- Schmelzpunkt: 120°C
- NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm = 13,0, s (OH); 4,3, m (-O-CH₂-CH₂-O-); 3,9, s (2 OCH₃); 2,6, s (COCH₃)
- IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1630 cm-1
- NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm = 13,0, s (OH); 4,3, m (-O-CH₂-CH₂-O-); 3,9, s (2 OCH₃); 2,6, s (COCH₃)
- IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1630 cm-1
Zu 122 ml Ameisensäure werden tropfenweise 21,5 ml 36%iges Wasserstoffperoxid bei Raumtemperatur
gegeben; es wird eine Stunde gerührt und eine Lösung von 60 g Acetyl-6-dimethoxy-5,8-benzodioxan-1,4(XVII)
in 388 ml Ameisensäure zugegeben, wobei eine Temperatur zwischen -5 und -3°C aufrechterhalten wird. Die
Verbindung XVII wird nach dem Beispiel 20 hergestellt. Es wird bei 0°C 26 Stunden stehengelassen, in 1200 ml
Eiswasser gegossen, das gebildete Präzipitat filtriert, dasselbe in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält so 38 g (Ausbeute
60%) des gewünschten Produkts in kristallisierter Form, das mit Äther gewaschen wird.
- Schmelzpunkt: 102°C
- NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm = 6,2, s (1 aromatischer H)
= 4,3, s (O-CH₂-CH₂-O-)
= 3,8, s (2 OCH₃)
= 2,3, s (OCOCH₃)
- NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm = 6,2, s (1 aromatischer H)
= 4,3, s (O-CH₂-CH₂-O-)
= 3,8, s (2 OCH₃)
= 2,3, s (OCOCH₃)
Die Verbindung XVIII wird nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren aus 5-Acetyl-8-hydroxy-1,4-di
benzodioxan hergestellt, das nach C. A. 65, 2251 h erhalten wird.
- Schmelzpunkt: 121°C
- Ausbeute: 74%
- NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm = 6,5, m (2 aromatische Protonen);
- 4,2, s (-O-CH₂-CH₂-O-); 3,8, s (OCH₃); 2,2, s (-OCOCH₃)
- IR-Spektrum COO-Bande bei 1765 cm-1
- Ausbeute: 74%
- NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm = 6,5, m (2 aromatische Protonen);
- 4,2, s (-O-CH₂-CH₂-O-); 3,8, s (OCH₃); 2,2, s (-OCOCH₃)
- IR-Spektrum COO-Bande bei 1765 cm-1
Zu einer Suspension von 133,3 g Aluminiumchlorid in 150 ml Methylenchlorid, die auf 10°C gekühlt ist, wird
eine Lösung aus 112,1 g Acetyloxy-5-methoxy-8-benzodioxan-1,4 in 350 ml Methylenchlorid gegeben, worauf
unter Rückfluß erhitzt wird, und tropfenweise 71,5 g Acetylchlorid unter Rückfluß zugegeben werden. Danach
wird unter Rückfluß zwei Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die flüssige Phase beseitigt und der feste
Rückstand in einem Gemisch aus Eiswasser und Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Auflösen wird
dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingedampft und der
Rückstand in Äthylacetat kristallisiert, wodurch 87 g (Ausbeute 69%) des gewünschten Produkts erhalten
werden.
- Schmelzpunkt: 138°C
- NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm = 14,3, s (OH); 7, s (1 aromatisches Proton);
4,3, s (O-CH₂-CH₂-O-);
2,5, ss (COCH₃); 2,2, s (OCOCH₃)
- IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1640 cm-1; COO-Bande bei 1770 cm-1
- NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm = 14,3, s (OH); 7, s (1 aromatisches Proton);
4,3, s (O-CH₂-CH₂-O-);
2,5, ss (COCH₃); 2,2, s (OCOCH₃)
- IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1640 cm-1; COO-Bande bei 1770 cm-1
Zu einer Suspension aus 257,4 g Acetyl-6-acetyloxy-8-hydroxy-5-benzodioxan-1,4, das bei der vorausgegange
nen Stufe erhalten worden ist, und 552 g Kaliumcarbonat in 2500 ml Aceton werden langsam 189 ml Methylsul
fat zugegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird filtriert, das Filtrat eingedampft,
der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen, mit einer verdünnten Natronlaugenlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält so 265 g (Ausbeute 98%) des ge
wünschten Produkts (ölig).
- NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm = 7,1 s (1 aromatischer H);
4,4, s (O-CH₂-CH₂-O-); 3,9, s (OCH₃); 2,6, s (COCH₃); 2,2, s (OCOCH₃)
- IR-Spektrum (Mikrozelle) CO-Bande bei 1675 cm-1; COO-Bande bei 1770 cm-1
4,4, s (O-CH₂-CH₂-O-); 3,9, s (OCH₃); 2,6, s (COCH₃); 2,2, s (OCOCH₃)
- IR-Spektrum (Mikrozelle) CO-Bande bei 1675 cm-1; COO-Bande bei 1770 cm-1
Eine Suspension aus 2,6 g Acetyl-6-acetyloxy-8-methoxy-5-benzodioxan-1,4 und 4 g Kaliumcarbonat in 20 ml
Methanol werden unter Stickstoff eine Stunde stehengelassen. Danach wird filtriert, das Filtrat eingedampft, der
erhaltene gelbe Rückstand in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, das erhaltene Präzipitat
filtriert und dasselbe mit Wasser auf einem Filter gewaschen. Man erhält 1,4 g (Ausbeute 63%) des gewünschten
Produkts.
- Schmelzpunkt: 86°C
- NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm = 6,9, s (1 aromatischer H); 5,7, s (OH);
4,3, s (O-CH₂-CH₂-O-); 3,8, s
(OCH₃);2,5,s(COCH₃)
- IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1640 cm-1
- NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm = 6,9, s (1 aromatischer H); 5,7, s (OH);
4,3, s (O-CH₂-CH₂-O-); 3,8, s
(OCH₃);2,5,s(COCH₃)
- IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1640 cm-1
Es wird nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren der dritten Stufe erhalten, jedoch ausgehend von
Acetyl-6-hydroxy-8-methoxy-5-benzodioxan-1,4
- Schmelzpunkt: 123°C
- Ausbeute: 73%
- NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm = 6,9, s (1 aromatischer H); 4,3, s (O-CH₂-CH₂-O-);
3,9, s (2 OCH₃); 2,5, s (COCH₃);
- IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1650 cm-1
- Ausbeute: 73%
- NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm = 6,9, s (1 aromatischer H); 4,3, s (O-CH₂-CH₂-O-);
3,9, s (2 OCH₃); 2,5, s (COCH₃);
- IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1650 cm-1
Durch eine Suspension von 1,7 g Hydroxy-2-methoxy-6-acetophenon (VIIIg) in 10 ml Chloroform wird bei
Raumtemperatur ein Chlorgasstrom geleitet. Die Verbindung VIIIg wird nach C. A. 33, 6844² hergestellt. Nach
dreißig Minuten wird mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropyläther kristallisiert. Man erhält so 1 g
(Ausbeute 50%) des gewünschten Produkts (Schmelzpunkt 99°C).
Durch eine Suspension von 16,6 g Hydroxy-2-methoxy-6-acetophenon (VIIIg) in 100 ml Tetrachlorkohlen
stoff, die auf -20°C gekühlt ist, wird ein Chlorgasstrom geleitet. Nach einer Stunde wird mit einer wäßrigen
Natriumthiosulfatlösung gewaschen, mit Äther extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat
eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 12,4 g (Ausbeute 62%) des gewünschten Produkts
(Siedepunkt2 mm Hg=120°C). Das Produkt kristallisiert beim Stehenlassen (Schmelzpunkt 30 bis 35°C).
Es wird entsprechend der im Beispiel 21 angegebenen Vorschrift hergestellt, jedoch ausgehend von Chlor-
4-dimethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenon (VIIIn), wobei das gewünschte Produkt (Schmelzpunkt 96°C) mit einer
Ausbeute von 57% erhalten wird. Die Verbindung VIIIn wird nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren
aus 4-Chlor-2,5-dihydroxylacetophenon hergestellt, das nach C. A. 61, 13227d erhalten wird.
Zu einer Lösung von 12 g Amino-3-hydroxy-2-methoxy-6-acetophenon (VIIIm) in 150 ml 20%iger Schwefel
säure wird eine Lösung von 15 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser unter Kühlen auf 0°C gegeben. Die Verbindung
VIIIm wird nach J. C. S. 1963, S. 2374-2381 hergestellt. Es wird dreißig Minuten bei 0°C stehengelassen, worauf
das Reaktionsgemisch zu einer Suspension von 12 g Kupfer(I)-Chlorid in 24 ml 2 N normaler Chlorwasserstoff
säure, die auf 100=C erwärmt ist, gegeben wird. Man läßt eine Stunde bei 100°C stehen, schüttet dann das
Gemisch in Eiswasser und extrahiert mit Äther. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat
eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck;
Elutionsmittel: Methylenchlorid) chromatographiert. Man erhält so 6,8 g (Ausbeute 37%) des gewünschten
Produkts, das bei 82°C schmilzt.
Die Derivate der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze wurden an Labortieren untersucht
und zeigten pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Aktivität als Kalzium-Antagonist.
Diese Aktivitäten wurden insbesondere durch den Depolarisationstest mit isolierten Hundekoronararterien
nachgewiesen, der nach folgender Vorschrift durchgeführt wurde.
Hunde beiderlei Geschlechts mit 12 bis 25 kg wurden mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg/i. v.) anästhesiert,
und der interventale Zweig der linken Koronararterie wird entnommen. Die Teile werden in einen proximalen
Abschnitt (Länge 1,5 cm und Durchmesser 2 mm) und einen distalen Abschnitt (Länge 0,5 bis 1 cm und
Durchmesser 0,5 mm) zerschnitten und in einem Tyrode-Bad bei 37°C aufbewahrt, das sich im Gleichgewicht
mit einem konstanten Strom eines Gemischs aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxidgas befindet. Sie werden
mit einem isotonischen Myographen verbunden, und zwar mit einer Spannung von 1,5 g für den Teil, der vom
proximalen Abschnitt (proximaler Teil) stammt und mit 0,2 g für den Teil, der vom distalen Abschnitt (distaler
Teil) stammt. Eine Stunde nach Einstellung des Gleichgewichts wird das überlebende Milieu durch ein hyperkali
haltiges Milieu (35 m M/l) ersetzt, wobei sich die geglätteten Muskeln zusammenziehen. Die Zugabe der
Derivate der Formel (I) und deren Salze ruft dann eine Relaxation dieser Muskeln hervor.
Einige Ergebnisse, die mit den Derivaten der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen bei
dem vorstehend genannten Test erhalten worden sind, sind als Beispiele in der nachstehenden Tabelle IV
zusammengefaßt, in der außerdem die starke Toxizität der untersuchten Verbindungen aufgelistet ist, die mit
Mäusen nach der Methode von Miller und Tainter bestimmt wurde (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1944), 57, 261).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit Etafenon verglichen worden. Etafenon wurde bei Labor
tieren
entsprechend dem vorstehenden Versuch eingesetzt. Die Dosis an Etafenon, die eine 50%ige Herabsetzung der
Koronararterienkontraktion hervorruft, die in einem hyperkalihaltigen Milieu auftritt [Cl₅₀(mol)], beträgt:
Proximales Teil 1,55 · 10-5; Distales Teil 1,44 · 10-5.
Wie der Tabelle IV zu entnehmen ist, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen (mit Ausnahme der Verbin
dung Nr. 76) in einer nicht vorhersehbaren Weise eine Aktivität als Kalziumantagonist, die 10 bis 100mal größer
ist als die von Etafenon.
Was die Toxizität betrifft, ist festzustellen, daß die letale Dosis 50 (DL₅₀) von Etafenon bei intravenöser
Verabreichung an Mäusen und Ratten etwa 20 bis 30 mg/kg beträgt. Wie der Tabelle IV zu entnehmen ist, liegt die
Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen in der gleichen Größenordnung, abgesehen von der Verbin
dung Nr. 72, deren Toxizität deutlich über der von Etafenon liegt. Dennoch beträgt auch für die Verbindung Nr. 72
der Cl₅₀/DL₅₀-Wert 1,4 · 10-8 3,4=0,4 · 10-8.
Demgegenüber beträgt der Cl₅₀/DL₅₀-Wert für Etafenon 1,44 · 10-5/20=70 · 10-8 bis
1,44 · 10-5/30=50 · 10-8.
D. h., dieser Wert ist für die Verbindung Nr. 72 viel günstiger als für Etafenon.
Etafenon ist ein anerkannt gutes Arzneimittel dieser Wirkungsrichtung auf dem Markt. Der Unter
schied
zwischen der toxischen Dosis und der wirksamen Dosis wird aus pharmakologischer Sicht in der Human- und
Tiertherapie mit Etafenon als ausreichend angesehen.
Demgegenüber weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei gleicher Toxizität eine pharmakologi
sche
Wirksamkeit auf, die der von Etafenon deutlich überlegen ist.
Darüberhinaus haben in-vivo-Untersuchungen mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen ergeben, und
zwar mit den Verbindungen Nr. 10, 68 und 69, daß sie sich von Etafenon auch darin unterscheiden, daß sie eine
besonders interessante antiischämische kardiale Wirksamkeit und eine antihypertensive Wirksamkeit besit
zen.
Sie wurde an anästhesierten Hunden nach temporärer Ligatur der Koronararterie untersucht. Die getesteten
Substanzen wurden intravenös verabreicht und die prozentuale Herabsetzung der Ischämie im Wirksamkeits
maximum gemessen.
Die Ergebnisse zeigen, daß Etafenon 10mal weniger wirksam gegen Ischämie ist als die erfindungsgemä
ße
Verbindung Nr. 10, und dies bei kürzerer Wirksamkeitsdauer.
Sie wurde mit einer Haus-Ratte auf intravenösem Weg untersucht.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen 10, 68 und 69 eine antihypertensive
Wirksamkeit besitzen, während Etafenon keine derartige Wirksamkeit aufweist.
Claims (1)
- Aminoalkoxyaromatische Derivate der folgenden allgemeinen Formel oder worin in der Formel (II):
R ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methyl-, Hydroxyl-, Methoxy- oder Benzyloxygruppe, m 2 oder 3 ist,
R₁ und R₂ die Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe oder auch zusammen mit einem Stickstoffatom, das sie verbindet, eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe ist und bedeutet:
entweder eine Phenylgruppe der allgemeinen Restformel worin R₃ ein Fluor- oder Chloratom oder eine Nitrogruppe ist, R₄ eine Methoxygruppe ist, p=0,1 oder 2, q=1, 2, 3 oder 4 und p+q4 ist,
oder eine Naphthalin- bzw. Benzodioxangruppe folgender Restformel bedeutet, und
in der Formel (III) m und NR₁R₂ die Bedeutungen haben.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8124244A FR2518992A1 (fr) | 1981-12-24 | 1981-12-24 | Nouveaux derives aminoalcoxy aromatiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR8221053A FR2537970B1 (fr) | 1982-12-15 | 1982-12-15 | Nouveaux derives aminoalkoxy aromatiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| DE19823247860 DE3247860A1 (de) | 1981-12-24 | 1982-12-23 | Aromatische aminoalkoxyderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren therapeutische verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3250049C2 true DE3250049C2 (de) | 1994-02-10 |
Family
ID=27190600
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE3250049A Expired - Fee Related DE3250049C2 (de) | 1981-12-24 | 1982-12-23 | Aminoalkoxyaromatische Derivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3250049C2 (de) |
-
1982
- 1982-12-23 DE DE3250049A patent/DE3250049C2/de not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Chemical Abstracts, Bd. 71, 1969, 61202e * |
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