DE2804894A1 - Halogen-benzofuranon-carbonsaeuren - Google Patents

Halogen-benzofuranon-carbonsaeuren

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DE2804894A1
DE2804894A1 DE19782804894 DE2804894A DE2804894A1 DE 2804894 A1 DE2804894 A1 DE 2804894A1 DE 19782804894 DE19782804894 DE 19782804894 DE 2804894 A DE2804894 A DE 2804894A DE 2804894 A1 DE2804894 A1 DE 2804894A1
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Hans Bosshard
Niklaus Dr Buehler
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Description

Halogen-benzofuranon-carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Halogenbenzofuranon-carbonsäuren, sowie ein neues Verfahren zu deren Herstellung.
Die neuen Ilalogen-benzofuranon-carbonsüuren entsprechen der Formel I
R,
J=C(X)-COOH
CX),
worin
X Chlor, Brom oder Fluor,
R^ und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe,
R-j Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Niederalkylgruppe und
R4 Wasserstoff, ein Ilalogenatom, eine Hydroxyl-,
Carboxyl-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Acyl- oder gegebenenfalls substituierte Arainogruppe bedeuten
oder, wenn R~ und ]
-mit den in ortho-Stellung stehenden Bindungs-C-Atomen eine <Jycloalkylgruppe oder einen ankondensierten Benzolring bilden.
Wasserstoff darstellen, R, und R„ zusammen
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75.11.330
2604894 G
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können als eis- oder trans-Isomere oder als Gemische von cis/trans-I-someren bezüglich der exocyclischen C=C-Doppelbindung vorliegen. Solche Isomerengemische können auf Grund der Unterschiede der physikalisch-chemischen Eigenschaften in Üblicher Weise, z.B. chromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation, in ihre Bestandteile aufgetrennt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in hoher Reinheit auf einfache und wirtschaftliche Weise unter Verwendung von leicht zugänglichen Ausgangsprodukten und in guten bis sehr guten Ausbeuten dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel II
in)
in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel III
(HD
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zu einer Verbindung der Formel IV
O X'Xf
C-C=C-COOH
(IV)
umsetzt und die Verbindung der Formel IV anschliessend au einer Verbindung der Formel I eyclisiert.
In den obigen Formeln II bis IV haben R,, R^, R^ und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung, die beiden X1 in den Formeln III und IV stellen unabhängig voneinander Chlor, Brom oder Fluor dar und eines von Y, und Y^ bedeutet Halogen, besonders Chlor oder Brom, und das andere -OH oder -O-Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Y1 und Y2 bilden zusammen die Gruppierung -0-. ·
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren entsteht bei der Cyclisierung überraschenderweise nicht der gemä'ss Literaturangaben EU erwartende 6-Ring unter Bildung eines Chromanon- bzw.
Chromonderivats, sondern der definitionsgemässe 5-Ring mit
exoeyclischer Doppelbindung. Aus der Literatur ist nämlich
bekannt, dass durch Friedel-Crafts Acylierung von Phenol mit
Maleinsäureanhydrid bei 2ö°C in 2,5- bis 4%iger Ausbeute
3-(Hydroxybenzoyl)-acrylsäure hergestellt werden kann. ' Diese kann unter Einwirkung von Alkali, wie Na CO , in die 4-Chromanon-2-carbonsäure übergeführt werden, die ihrerseits zur Chromon-2-carbonsäure dehydriert werden kann [vgl. beispielsweise
CA,5_3,5186d(1959) und Liebigs Annalen Chem.,177,1552-53(1973) sowie deutsche Offenlegungsschrift No. 1 802 961].
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In Formel I stellt X bevorzugt Brom und insbesondere Chlor dar. Y1 und Y2 bilden zusammen bevorzugt die Gruppierung -0-.
Durch R. bis R, dargestellte Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen weisen insbesondere 1-7 und vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome auf, wie die Methyl-, Aethyl- n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, n-Pentyl-, n-Heptyl-; Methoxy-, Aethoxy-, n-Propoxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, tert.Butyloxy-, n-Pentyloxy- und n-Hexyloxygruppe. Besonders bevorzugt sind Niederalkyl- und Niederalkoxygruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, vor allem die Methyl- und Methoxygruppe.
Bedeutet Ro oder R, ein Halogenatom, so handelt es sich beispielsweise um Fluor-, insbesondere aber um Brom- oder Chloratome.
Durch R^ und R2 zusammen mit den Bindungs-C-Atomen gebildete ankondensierte Benzolringe können unsubstituiert oder substituiert sein, beispielsweise durch Halogenatome, vor allem Chlor, oder Alkylgruppen, insbesondere solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Vorzugsweise bilden R1 und R2 in Formel I zusammen mit den Bindungs-C-Atomen jedoch einen unsubstituierten, in 4,5-Steilung gebundenen Benzolring.
Bilden R1 und R2 bei R^ und R^ » H zusammen mit den in ortho-Stellung stehenden Bindungs-C-Atomen eine Cycloalky!gruppe, so weist diese insbesondere 5-7 Ringglieder auf und kann substituiert
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sein, z.B. durch Alkylgruppen mit 1-4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind derartige Cycloalky!gruppen jedoch unsubstituiert und in 5,6-Stellung des Benzofuranons gebunden; insbesondere bilden R, und R? zusammen mit den Bindungs-C-Atomen einen in 5,6-Stellung gebundenen Cyclopentan- oder Cyclohexanring.
Als Cycloalky!gruppen R, kommen bevorzugt unsubstituierte Cycloalkylgruppen mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen in Betracht, wie die Cyclopentyl-, Cycloheptyl-," Cyclooctyl- und vor ^allem die Cyclohexy!gruppe.
Phenoxygruppen R, sind bevorzugt unsubstituiert, können aber auch durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1-4 und insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- oder Methoxygruppe, oder durch Halogenatome, z.B. Chlor, substituiert sein.
Acylgruppen R, leiten sich z.B. von aliphatischen, carbocyclischaromatischen oder heterocyclisch-aromatischen Carbonsäuren ab. Insbesondere handelt es sich um Aroyl- und Alkanoylgruppen, z.B. um Benzoy!gruppen, die durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1-4 und besonders 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome, wie Chlor, substituiert sein können, bevorzugt aber unsubstituiert sind, oder um -CO-Alkylgruppen mit 1-6 und insbesondere 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeroyl- und Pivaloylgruppe.
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-ir- 230489A
AO
Stellt R, eine substituierte Aminogruppe dar, so kommen insbesondere Gruppen der Formeln
/Ql
-IT und -NHCO-Q0
in Betracht, worin Q~ Niederalkyl, Q1 Wasserstoff oder Nieder- alkyl und Q2 Niederalkyl oder Q, und Q„ zusammen Alkylen mit 4-7 Kohlenstoffatomen darstellen, das durch -S-, -0- oder -N-
unterbrochen sein kann, wobei Q, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet. Durch Q, bis Q, dargestellte Niederalkylgruppen weisen insbesondere 1-6 und vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome auf. Besonders bevorzugt bedeuten Q1, Q9 oder Q Methyl oder Aethyl oder Q, und Q_ stellen zusammen die Gruppierung -(CIy4-, -(CH2)5-, -(CH2)20(GH2)2- oder - (CH2)2N(CH2)2« dar
% und Q/ bedeutet Wasserstoff oder Methyl.
Stellt eines von R, bis R, Wasserstoff dar, so befinden sich die restlichen Substituenten in den Verbindungen der Formel I bevorzugt in 5-, 6- und/oder 7-Stellung. Gemäss einer weiteren Bevorzugung stellen zwei der Substituenten R, bis R, Wasserstoff dar und die restlichen Substituenten befinden sich in den genannten bevorzugten Stellungen, insbesondere in 5- und/oder 6-Stellung.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin X Chlor, R^ und Rp unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4, besonders 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R-Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom oder eine Alkylgruppe mit 1-4, besonders 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R, Wasserstoff,
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Chlor, Fluor, Brom, -OH, -COOH, Cyclohexyl, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4, vor allem 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoy!gruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyl, eine Alkanoylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetylamino, oder eine Ν,Ν-Dialkylaminogruppe mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen darstellen.
Ferner sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin X Chlor, Ro und R, Wasserstoff darstellen und R, und R« zusammen eine in 5,6-Stellung gebundene Alkylengruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen oder eine in 4,5-Stellung gebundene 1,4-Buta· dieny!gruppe bilden.
Gemä'ss einer weiteren Bevorzugung stellen R, , R2 und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff dar und R. bedeutet Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 und insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, -OH, Chlor, Fluor, Brom oder Cyclohexyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel la
C(Cl)-COOH
worin R. und R„ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, und R3 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl
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und MeLhoxy oder -OH bedeuten, oder vorin R, und R_ zusammen 1,4-Butadienylen bilden und R.. Wasserstoff ist, oder R, Wasserstoff bedeutet und R„ und R zusammen Alkylen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, z.B. 1,3-Propylen, bilden.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia, worin R, Wasserstoff oder Methyl und einer der Reste R0 und Ro Methyl und der andere Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder worin R, Wasserstoff und R2 und Rg zusammen Trimethylen darstellen.
Die Ausgangsprodukte der Formel II und III sind an sich bekannt oder können nach Üblichen Methoden hergestellt werden. Als Verbindungen der Formel III verwendet man bevorzugt solche, worin die beiden X' die gleiche Bedeutung haben und Y, und Y2 zusammen die Gruppierung -O- darstellen, vor allem Dichlormaleinsäureanhydrid.
Als Lewis-Säuren, die bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit der Verbindung der Formel III verwendet werden können, seien beispielsweise genannt: Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Zinntetrachlorid, Bortrifluorid, Eisen(III)chlorid, Titantetrachlorid, Phosphortrichlorld, Phosphoroxychlorid, Antimonpentafluorid und Antimonpentachlorid. Bevorzugt verwendet man Aluminiumchlorid.
Die Lewis-Sa'ure wird zweckmässig im Ueberschuss eingesetzt, z.B. in einer etwa 2- bis 10-fachen molaren Menge. Die Reaktionskomponenten der Formel II und III werden bevorzugt tn im wesentlichen stöehiometrischen Mengen eingesetzt.
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Die Umsetzung zu den Zwischenprodukten der Formel IV kann in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in der Schmelze durchgeführt werden. Geeignete organische Lösungsmittel sind beispielsweise: chlorierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, 1,2,3-Trichlorpropan, 1,1,2,2-Tetrachloräthan und o-Dichlorbenzol; n-Pentan und η-Hexan; Nitromethan, Nitrobenzol und Schwefelkohlenstoff.
Die Umsetzung in der Schmelze wird zweckmä'ssig in Gegenwart von tiefschmelzenden Salzgemischen vorgenommen, z.B. Gemischen
von Aluminiumchlorid mit anorganischen oder organischen Salzen, wie Ammonium-, Erdalkalimetall- und Alkalimetallhalogenide, beispielsweise Ammoniumchlorid, Magnesium- und Calciumchlorid, insbesondere jedoch Natrium- und Kaliumchlorid sowie Pyridiniumsalze, z.B. N-Alkyl-pyridinium-halogenide. Bevorzugt sind eutektische Salzgemische, insbesondere Gemische aus Aluminiumehlorid und Natriumchlorid und/oder Kaliumchlorid. Es können aber an sich beliebige Salzgemische eingesetzt werden, sofern damit eine ausreichende Schmelzpunkterniedrigung erreicht wird.
Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen etwa 0 und 13O0C. Für die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel werden je nach Art des Lösungsmittels Reaktionstemperaturen zwischen etwa 0 und 900C bevorzugt. In den meisten Fällen kann die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels aber schon bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 30'C vorgenommen werden.
Die Umsetzung in der Schmelze wird mit Vorteil bei Temperaturen zwischen etwa 70 und 1200C durchgeführt.
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Bevorzugt wird die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan oder 1,1,2,2-Tetrachloräthan, oder aber in der Schmelze unter Zusatz von Natrium- und/oder Kaliumchlorid durchgeführt.
Nach Beendigung der Umsetzung wird der entstandene Komplex zweckmässig durch Eingiessen in ein Wasser/Eis-Gemisch oder durch Zugabe von verdünnter Mineralsäure, wie Salzsäure, unter Kühlung zersetzt, und das allfällige Lösungsmittel wird entfernt.
Die Zwischenprodukte der Formel IV können in den. meisten Fällen auf an sich Übliche Weise isoliert und gereinigt werden. Eine solche Isolierung und Reinigung ist jedoch nicht erforderlich.
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel IV unter Abspaltung von HX' kann in organischem oder wässerig-organischem Medium vorgenommen werden; bevorzugt erfolgt die Cyclisierung jedoch in wässerigem Medium. Die Cyclisierungstemperatur und -dauer können je nach Art des Zwischenproduktes der Formel IV und des gewählten Reaktionsmediums stark variieren.
FUr die Cyclisierung in organischem oder wässerig-organischem Medium verwendet man zweckmässig Gemische einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, mit geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln und gegebenenfalls Wasser. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind z.B. gegebenenfalls chlorierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe und Alkanole, wie Methanol, Aethanol, 1,2-Dichloräthan, Benzol, Toluol und
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AS
Chlorbenzoli aliphatische oder cyclische Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan; Aethylenglykolmono- und ■ -dialkylather mit je 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen, wie Aethylenglykolmonomethyl- und -monoäthylather, Aethylenglykoldimethyl- und -diäthyläther.
In manchen Fällen kann der Ringschluss in stark saurem bis neutralem wässerigem Medium (pH zwischen ca. 0 und 7) bei einer Temperatur bis etwa 1000C vorgenommen werden.
Bilden R, und Rp bei R-, und R, <= H beispielsweise zusammen mit den Bindungs-C-Atomen einen ankondensierten Benzolring, so kann das entsprechende Zwischenprodukt der Formel IV bereits durch blosses Eingiessen in verdünnte wässerige Mineralsäure cyclisiert werden.
Bevorzugt wird die Cyclisierung jedoch in wässerigem Medium in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt. Als solche können beispielsweise tertiäre Amine, wie Trimethyl- oder Triethylamin, Pyridin, Pyridinbasen oder Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide oder -carbonate verwendet werden,· bevorzugt sind Alkalimetallhydroxide, besonders Natrium- und Kaiiumhydroxid. Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zweckmässig zwischen etwa 0 und 6O0C und bevorzugt zwischen etwa 0 und 300C.
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Geinä'ss einer besonders bevorzugten Aus fuhrung s form wird die Cyclisierung in wässerigem Medium unter Zusatz von vorteilhaft 4 bis 6 Mol Alkalimetallhydroxid, besonders Natrium- oder Kaliumhydroxid, pro Mol Zwischenprodukt der Formel IV bei einer Temperatur zwischen etwa O und 3O0C vorgenommen. Bei einer Reaktionstemperatur von ca. 25-3O°C ist die Umsetzung im allgemeinen in wenigen Minuten beendet; bei etwa 00C dauert sie ca. ein bis zwei Stunden. Nach dieser AusfUhrungsform werden besonders hohe Ausbeuten und reine Produkte erzielt. Dabei ist es überraschend, dass bei der erfindungsgemässen Cyclisierung nicht der erwartete 6-Ring, sondern ein 5-Ring mit exocyclischer C=C-Doppelbindung gebildet wird und dass in alkalischem Medium nicht auch das zweite Halogenatom abgespalten wird, obwohl dieses eine hohe Reaktivität gegenüber Nukleophilen, z.B. gegenüber Hydroxylionen in wässerig-alkalischem Medium, besitzt.
Nach Beendigung der Umsetzung können die Verbindungen der Formel I auf übliche Weise isoliert werden, beispielsweise durch Ansäuern des Reaktionsgemisches mit Salzsäure, Filtrieren und Waschen mit Wasser. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I enthalten im allgemeinen nur geringfügige Verunreinigungen und können direkt für präparative Zwecke verwendet werden.
Gewünschtenfalls können sie durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Essisäure, Essigsäurea'thylester, Methanol, Aethanol, Dioxan oder Toluol, in analysenreine Form gebracht werden. Die Verbindungen der Formel I fallen in Form von blassgelben bis orangefarbenen Kristallen an und stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharma-Wirkstoffen mit antiallergischer
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Wirkung dar, z.B. 3-Hydroxy-benzofuryl-2-glyoxylsä'uren und Estern oder Salzen davon.
In den Beispielen ist die Herstellung einiger Pharma-Wirkstoffe mit antiallergischen Eigenschaften beschrieben, die z.B. bei der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, Heufieber, Konjunktivitis, Urticaria und Ekzemen verwendbar sind.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Halogen-benzofuranon-carbonsäuren können auch zur Herstellung von bioziden Wirkstoffen verwendet werden. Die Wirkstoffe eignen sich zur Bekämpfung verschiedenartiger pflanzlicher und tierischer Schädlinge, vor allem phytopathogene Bakterien und Pilze, wie Vertreter der Klassen Phycomycetes und Basiodiomycetes. Zur Herstellung solcher Wirkstoffe werden die erfindungsgemäss erhaltenen Halogencarboxymethylen-benzofuranone,vor allem solche, worin R, und R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, besonders die Methylgruppe und R, Wasserstoff, ein Ilalogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen, auf an sich bekannte Weise in 2-Alkoxycarbonylhalogenmethylenbenzofuranone Übergeführt. Diese 2-Alkoxycarbonylhalogenmethylen-benzofuranone besitzen beispielsweise sowohl präventive als auch kurative Wirkung gegen phytopathogene Pilze an Kulturpflanzen, wie Getreide, Kaffee, Gemüse, ZucLorrUben, Soya, Srdnüsse und Zierpflanzen, vor allem aber an Reben und Hopfen. In den Beispielen ist die Herstellung einiger biozider Wirkstoffe beschrieben.
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ΑΪ
Beispiel 1
In einem mit: einer HCl-Ableitung versehenen Rtihrkolben werden 250 ml 1,2-Dlchloräthan und 265 g pulverisiertes wasserfreies AlCl- vorgelegt. Dann fügt man bei 20-3O0C innerhalb von etwa 30 Minuten unter Rühren 54 g (0,5 Mol) m-Kresol und dann im Verlaufe von 1,5 Stunden 87,5 g (0,5 Mol) 2, S-Dichlormaleinsnureanhyclrld (957«ig) hinzu. Nach weiteren 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur (ca. 20-25cC) wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 250 ml konz.Salzsäure, Wasser und Eis eingetragen (Endvoluinen ca. 3 Liter). Die Dichloräthanlösung wird abgetrennt, mit 500 ml Wasser versetzt und das organische Lösungsmittel unter .vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer bei ca. 500C Ueizbad-Temperatur entfernt. Der-Rückstand wird in 3 Liter Wasser unter Zusatz von 200 ml Natronlauge (30%ig) gelöst, während 10 Minuten bei 2O-25°C gerührt und dann unter Verwendung eines KieseIgur-Filterhilfsmittels durch Filtration geklärt. Aus dem Filtrat wird bei 0-50C durch Zusatz Überschüssiger Salzsäure das Reaktionsprodukt ausgefällt, abfiltriert und mit etwas Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 600C erhält man 95 g (79% d.Th.) rotstichiggelbes 2-Carboxychlormethylen-6-methyl-[2Hl-benzofuran-3-on; Smp. 164°C.
Gemäss Dünnschichtcbromatogramm enthält das Produkt nur geringfügige Verunreinigungen und kann daher direkt für weitere Umsetzungen verwendet werden. Das aus Essigsäureäthylester unikristallisierte Produkt Schmilzt bei 172-174°C.
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NMR-Spektrum (60- Megahertz, 5-Werte in ppm; Lösung in CDCIo
2,6 (s, 3H, "CH.); 7,1 (m, 211 aromat.); 7,7 (d, IH aromat. J/Λ/δ Hz); ca. 13,8 (breites Signal, 1 H,D2O austauschbar, -COOIl) .
Die chemische Analyse und das NMR-Spektrum. entsprechen der Formel
(Cl) -COOH
(2-Carboxychlormethylen-ö-methyl-f211] -benzofuran-3-on) .
Auf analoge Weise wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Benzofurane der Formel I hergestellt. Die Cyclisierung wurde in allen Beispielen wie oben beschrieben vorgenommen.
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TaDeJLJLe
freispiel Kr.
Verbindung der Formel II
ft
X>
Lösungsmittel
Reaktions-
dauer
h
temper. 0C
Verbindung der
Formel I
Ausbeute
d.Th.
υ inkristalli siert aus
O CO CXJ CO CO
CH
X » Cl
,OH
CH,
X-Cl
20-30
76
C(Cl)COOH
Aethylenglykol- dimethyläther
do.
do,
(Cl)COOH
21
Essigsäure äthylester
197
170-171
OH
X - Cl
do.
do,
fO
35
COOH
7O7cige Essigsäure
168· 169
CH.
OH
X - Br
1,2-Dichloräthan
do.
C(Br)COOH
Essigsäur e äthylester
190-191
OH
X - Br
do.
do.
J>
CK^C(Br)COOH
180-
182
Tabelle (Fortsetzung)
H5C2'
1H
X-Cl
1,2-Dl-
chloräthan
20-30
H,C
C(Cl)COOK
80
Toluol
146-147
CH
X-Cl
do.
do.
CH.
^C(Cl)COOH
69
Toluol
208
er cc cc co co
CH,
OH CH,
X - Cl
do.
do.
63
Toluol
(Cl)COOH
10
OH
X-Cl
do.
do.
65
Cyclo
hexan
0/k C (Cl)COOH
214
119-122
11
X-Cl
CH2Cl2
do.
44
(Cl)COOH
(Na-SaIz schwerlöslich)
CH3OH
183
12
OH
X - Cl
do.
do.
90
Dioxan
*1
C(Cl)COOH
212· 213
Tabelle (Fortsetzung)
co >
Ω Z
1,2-Di chlor-
c-ithan
CD Sr cc·
20
Verwendet man im Beispiel 1 bei sonst gleicher Arbeitsweise anstelle von 0,5 Mol 2,3-Dichlormaleinsäureanhydrid eine äquimolekulare Menge von 2,3-Dichlorrnaleinsä'ure monomethylester-säurechiorid, so erhält man das 2-Carboxychlormethylen-6-methyl[2H] benzofuran-3-on in ähnlicher Ausbeute. Schmelzpunkt des Rohprodukts 171°C.
Beispiel 21
120 g pulverisiertes wasserfreies AlCl3 werden in 230 ml 1,2-Dichloräthan nach in Beispiel 1 beschriebener Arbeitsweise mit 33 g (0,3 Mol) Resorcin und 52,7 g (0,3 Mol) Dichlor-maleinsäureanhydrid (95%ig) umgesetzt. Nach einer Reaktionsdauer von 3 Stunden bei 450C wird die erhaltene zähflüssige, blasig aufgetriebene Reaktionsmasse mit 1,5 Liter Wasser und 30 ml konzentrierter Salzsäure umgerührt und abfiltriert. Anschliessend zerkleinert man den Filterrückstand in einem Mixer zu einer feinen wässrigen Suspension (Volumen ca. 1 Liter) und rührt diese unter Zusatz von 20 ml konz.Salzsäure während 16 Stunden. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 6O0C getrocknet. Ausbeute 52,5 g (72,5% d.Th.) leicht verunreinigtes Rohprodukt. Durch Umkristallisieren aus Aethylenglykolmonoäthyläther erhält man die Verbindung der Formel
-coon
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in reiner Form,* Smp. 258°C. (2-Carboxychlormethylen-6-
hydroxy- [211] -benzofuran-3-on) .
NMR-Spektrum (60 Megahertz,6 -Werte in ppmj Lösung in 3
6,7 (m, 2 H aromat., Jn. 2,5 Hz); 7,5 (d, 1 H aromat., J^ 9 Hz); 12,5 (breites Signal, 2 H, austauschbar D2O, -OH und -COOH).
Beispiel 22
Ein Gemisch von 250 g Aluminiumchlorid, 45,5 g Natriumchlorid, 15,3 g Kaliumchlorid und 48,3 g (0,29 Mol) Dichlormaleinsäureanhydrid wird bei 10O0C zusammengeschmolzen. Dann trägt man bei 800C langsam 37 g (0,25 Mol) m-N,N-Dimethylaminophenol in die Schmelze ein und rührt das Reaktionsgemisch während 60 Stunden bei 800C. Nun giesst man die dickflüssige Schmelze auf Eis und filtriert den Niederschlag ab. Dieser wird in 900 ml 1N-Natronlauge während 2 Stunden gerührt und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure erhält man 48,3 g (62,4% d.Th.) 2-Chlorcarboxymethylen-6-N,N-dimethylamino-[2H]-benzofuran-3-on der Formel
(CH3) 21K - " C(Cl)-COOH
in Form gelber Kristalle vom Smp. 2250C.
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Beispiele 23-26
Auf analoge Weise wie im Beispiel 22 beschrieben werden unter Verwendung äquimolarer Mengen m-Acetylaminophenol, 2,4-Dimethyl-5-hydroxyphenol, 2,4-Dichlor-3,5-dimethylphenol und 4-Hydroxybenzoesäure die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Chlorcarboxymethylen-6-acetylamlno-[2H]-benzofuran~3-on; Smp. Über 225°C (Umsetzung 4 Stunden bei 12O0C);
2-Chlorcarboxymethvlen-4-hydroxy-5,7-ditnethyl-[2H] -benzofuran-3-on; Smp. 225-223cC (Umsetzung 2 Stunden bei 80°C, ohne Behandlung mit verdünnter Natronlauge bei der Aufarbeitung; aber aus Essigsäure umkristallisiert.) ;
2-Chlorcarboxymethylen-4s6-dimethyl-5,7-dichlor-[2H]-benzofuran-3-on vom Smp. 179-18O°C (Umsetzung 1 Stunde bei 80CC, ohne Behandlung mit Natronlauge bei der Aufarbeitung, aber aus 1,2-Dimethoxyäthan umkristallisiert);
2-Chlorcarboxymethylen-S-carboxy-[2H]-benzofuran-3-on vom Smp. 132 - 1330C (Umsetzung 1,5 Stunden bei 13O0C5 ohne Nachbehandlung mit verdünnter Natronlauge bei der Aufarbeitung j aus einem 1:3 Volumengemisch von 1,2-Dimethoxyäthan und Wasser umkristallisiertj das Produkt kristallisiert mit 0,5 Mol 1,2-Dimethoxyäthan).
I. Herstellung von Wirkstoffen mit pharmakologischen Eigenschaften (antiallergische Wirkung)
a) Eine Suspension von 9,55 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten 2-Carboxychlormethylen-6-methyl-[2H]-benzofuran-3-ons in 250 ml Isopropanol versetzt man unter Rühren bei Raumtemperatur auf einmal mit.16 g 4-Methylpiperazin und rührt während 16 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Nach dem Eindampfen der fluchtigen Anteile
ZS
unter vermindertem Druck wird das zurückbleibende Harz, welches das 2-Carboxy-a-(4-methylpiperazino)-methylen-6-methyl-[2H]-benzofuran-2-on der Formel
-C(N N-CII )-COOH
enthält, in 150 ml warmem Wasser gelöst, mit Aktivkohle filtriert, und das Filtrat wird unter Eiskühlung vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure stark angesäuert. Es fällt ein schmieriges Produkt aus, welches beim Verreiben bald kristallisiert. Man erhält so die 3-Hydroxy-6-methylbenzofuryl-2-glyoxylsäure der Formel
die ncca dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser bei 224-226°C schmilzt.
b) Eine Suspension von 120 g Z-Carboxychlormethylen-omethyl[2Hl benzofuran-3-on in 600 ml Wasser wird durch langsame Zugabe einer wässrigen Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 7,0 neutralisiert und bei 20-250C innerhalb von 5 Stunden tropfenweise mit 150 ml Dimethylsulfat versetzt, wobei man unter Rühren durch stetige Zxigabe einer etwa 10%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung den pH-Wert zwischen 6,7 und 7,0 hält. Man filtriert das Pro-
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dukt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter vermindertem Druck bei 600C. Man erhält so das chromatographisch einheitliche 2-Methoxycarbonyl-chlormethylen-6-me.th.yl-[2H]benzofuran-3-on, das nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 120-1210C schmilzt.
Eine Suspension von 20,2 g 2-Methoxycarbonylchlormethylen-
[2H]benzofuran-3-on in 800 ml absolutem Aethanol wird unter Rühren auf einmal mit 33 g einer 33%igen äthanolischen Dimethylaminlösung versetzt. Man rührt anschliessend während 3 Stunden bei 20-250C weiter. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf beim Anreiben mit etwas Wasser das 2- (cc-Dimethylamino-oc-methoxycarbonyl-methylen)-6-methyl[ 2H] benzo furan-3-on auskristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Petroläther schmilzt das Produkt bei 137-139°C. Eine Lösung von 37,2 g dieses Produkts in 1000 ml 6-n-Salzsäure wird bei 20-25°C gerührt. Nach 2 Stunden filtriert man das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral und kristallisiert das getrocknete Rohprodukt aus Essigsäureäthylester um. Man erhält so den 3-Hydroxy-6-methylbenzofuryl-2-glyoxylsäuremethylester; Smp. 159-161°C.
c) Eine Suspension von 71,6 g 2-Carboxychlormethylen-5-methyl[2H]benzofuran-3-on in 500 ml Eisessig wird langsam mit 54 g Guanidincarbonat versetzt. Man hält das Reaktionsgemisch während 16 Stunden unter Rühren auf 6O-65°C, kühlt dann auf 2O-25°C ab, fügt 200 ml Wasser zu und filtriert das ausgeschiedene Produkt ab. Dieses wird in einem Gemisch von 350 ml Aethanol und 350 ml Wasser ktirz auf Sie-
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2%
detemperatur erhitzt und mit 200 ml konz. Salzsäure versetzt. Das kristalline Material wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck bei 600C erhält man die 3-Hydroxy-5-methylbenzofuryl-2-glyoxylsäure; Smp. 239°C (unter Zersetzung).
d) Ein Gemisch von 30 g 3-Hydroxy-5-methylbenzofuryl-2-glyoxylsa'ure, 250 ml reinem Methanol und 0,6 ml konz. Schwefelsäure wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man tropft das Reaktionsgemisch in Eiswasser (Volumen etwa 1500 ml), neutralisiert mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 7, filtriert ab und trocknet den FiIterrückstand bei 600C unter vermindertem Druck. Man erhält so den 3-Hydroxy-5-methyIbenzofury1-2-glyoxylsäuremethylester, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 150-1510C schmilzt.
e) Auf analoge Weise können ausgehend vom 2-Carboxy-chlor methylen-5,6-diemthyli 2H> enzo furan-3-on bzw. dem 2-Carboxychlormethylen-5,6-trimethylenbenzofuran-3-on der 5,6-Dimethyl-3-hydroxy-benzofuryl-2-glyoxylsäuremethylester (Smp. 172-173°C) bzw. der 3-Hydroxy-5,6-trimethylenbenzofuryl-2-glyoxylsäuremethylester (Smp. 189-1910C) hergestellt werden.
Die obigen Wirkstoffe a) - e) können auf an sich bekannte Weise zu Tabletten für die orale Anwendung verarbeitet werden.
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A) Tabletten, enthaltend 0,1 g Wirkstoff, z.B. den 3-Hydroxy-6-methyl-benzofuryl-2-glyoxylsäuremethylester, werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (fllr 1000 Tabletten)
Wirkstoff 100 g
Lactose 50 g
Weizenstärke 73 g
Kolloidale Kieselsäure 13 g
Magnesiumstearat · 2 g
Talk 12 g
Wasser q.s.
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt, und das Gemisch wird durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenbreite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt, und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g verpresst,
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B). Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%ige wässerige Lösung eines in freier Form oder in Form des'Natriumsalzes wasserlöslichen Wirkstoffes kann z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Zusammensetzung
Wirkstoff, z.B. Natrium-(3-hydroxy-6- 2000 mg methylbenzofuryl-2)-glyoxylat
Stabilisator, z.B. Aethylendiamintetraessigsäure-Dlnatriumsalz 10 mg
Konservierungsmittel, z.B. Benzalkonium- 10 mg chlorid
Wasser, frisch destilliert ad 100 ml
Herstellung
Der Wirkstoff wird unter Zusatz der äquimolekularen Menge 2n-Natronlauge in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.
II. Herstellung von bioziden Wirkstoffen zur Bekämpfung von phytopathogenen Pilzen und Bakterien.
c) 10 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten 2-Carboxychlormethylen-6-methyl-[2H]-benzofuran-3-ons, 100 ml Aethylenglykol-monomethylather und 10 ml konz.Schwefelsäure werden während 7 Stunden auf 60°C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser getropft, und
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durch Zugabe von Natriumcarbonat wird ein pH von ca. 8 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man das 2- [ex- (2-Methoxyäthoxy) -carbonylchlormethylen] - 6-
methyl-[2H]-benzofuran-3-on der Formel
C(CI)-COOCH2CH2OCh3
in kristalliner Form; Snip. 114-1150C.
d) Eine Suspension von 48 g des gemäss Beispiel 2 hergestellten 2-Carboxychlormethylen-5-methyl-[2H]-benzofuran-3-ons in 260 ml Wasser wird durch Zugabe von Natronlauge bis pH 7 neutralisiert. Anschliessend tropft man unter gutem Rühren bei 2O-25°C innerhalb von 5 Stunden 60 ml Dimethylsulfat zu, wobei durch gleichzeitige Zugabe von Sodalö'sung der pH-Wert zwischen 7 und 7,5 gehalten wird. Der ausgeschiedene Ester (2-Methoxycarbonylchlormethylen-5-methyl-[2H]-benzofuran-3-on) wird abfiltriert, gewaschen und im Vakuum bei 4O0C getrocknet. Er schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 79-810C.
Die fungizide Wirkung der obigen Wirkstoffe c) und d) vmrde wie folgt geprüft:
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3Ä
Wirkung gegen Puccinia triticina auf Triticnm vulgäre.
Weizenpflanzen wurden 6 Tage nach der Aussaat mit einer aus Spritzpulver des Wirkstoffs hergestellten Spritzbrühe (0,05 Gew. 7» Aktivsubstanz) besprüht. Nach 24 Stunden wurden die behandelten Pflanzen mit einer Uredosporensuspension des Pilzes infiziert. Nach einer Inkubation während 43 Stunden bei 95-100% relativer Luftfeuchtigkeit und ca. 20cC
wurden die infizierten Pflanzen in einem Gewächshaus bei ca. 22°C aufgestellt. Die Beurteilung der Rostpustelentwicklung erfolgte 12 Tage nach der Infektion.
Wirkung; tse2en Plasir.opara viticola auf Vitis vinifera.
Im 6-8 Blattstadium wurden Rebenstecklinge mit einer aus Spritzpulver des Wirkstoffs hergestellten Spritzbrühe (0,05 Gew.% Aktivsubstanz) besprüht. Nach 24 Stunden wurden die behandelten Pflanzen mit einer Sporangiensuspension des Pilzes infiziert. Nach einer Inkubationwährend 6 Tagen bei 95-1007o relativer Luftfeuchtigkeit und 200C wurde der Pilzbefall beurteilt.
Die Wirkstoffe c) und d) zeigten gute Wirkung.
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Claims (11)

Patentanspriiche
1. Eine Verbindung der Formel I
2"
R3 y^ ^ o^:\ c (χ) -coon
X Chlor, Brom oder Fluor,
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Niederalky!gruppe,
R3 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Niederalkylgruppe und
R4 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Carboxyl-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Acyl- oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeuten
oder, wenn R3 und R4 Wasserstoff darstellen, R1 und R3 zusammen mit den in ortho-Stellung stehenden Bindungs-C-Atomen eine Cycloalkylgruppe oder einen ankondensierten Benzolring
bilden.
2. Eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin X Chlor, R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R, Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, -OH, -COOH, Cyclohexyl, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlen-
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stoffatorn,η, eine Alkanoylgruppe miL 2-7 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoy!aminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder eine Ν,Ν-Dialkylaaiinogruppe mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen. bedeuten.
3. Eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin X Chlor, Ro und R^ Wasserstoff darstellen und R-, und R0 zusammen eine in 5,6-Stellung gebundene Alkylcngruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen oder eine in 4,5-Stellung gebundene 1,4-Butadienylgruppe bilden.
4. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia
-COOK
worin R, und λ« unablru-ngi^ -.-onein'.n-ier Wi.nrercto'if oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Ro Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder -OH bedeuten, oder worin R, und R^ zusammen 1,4-Butadienyl bilden und Ro Wasserstoff ist, oder R, Wasserstoff bedeutet und R0 und Ro zusammen Alkylen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bilden.
5. Eine Verbindung der Formel Ia nach Anspruch 4, worin R. Wasserstoff oder Methyl und einer der Reste R^ und Ro Methyl und der andere Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder ttorin R-t Wasserstoff und R0 und R~ zusammen Trimethylen darstellen.
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ORIGINAL INSPECTED
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6. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Foraiel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
R-,
(II)
in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel III . .
(III)
zu einer Verbindung der Formel IV
0 X1X1
■ I t (
C-C=C-COOH
(IV)
umsetzt, wobei fur R-, Rr,, R~ und R, das unter Formel I Angegebene gilt, die beiden X1 in Formel III und IV unabhängig voneinander Chlor, Fluor oder Brom bedeuten und eines von Y-, und Y^ Halogen und das andere -OH
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oder -O-Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeuten oder Y^ und Y^ zusammen die Gruppierung -0- bilden, und die Verbindung der Formel IV anschliessend zu einer Verbindung der Formel I cyclisiert.
7. Ein Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III Dichlormaleinsäureanhydrid verwendet.
8. Ein Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt.
9. Ein Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in der Schmelze unter Zusatz von Natrium- und/oder Kaliumchlorid durchführt.
10. Ein Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel IV in wässrigem Medium allein oder in wässrigem Medium in Gegenwart eines Erdalkalimetall- oder Alkalimetallhydroxide oder -carbonats bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 1000G cyclisiert.
11. Ein Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III verwendet, worin Y- und Y« zusammen die Gruppierung -0- bilden.
FO 7.3 (Ho) Ho/ra
23. November 1977
809833/0843
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