CH631452A5

CH631452A5 - Halogen-benzofuranon-carbonsaeuren und verfahren zu deren herstellung.

Info

Publication number: CH631452A5
Application number: CH139878A
Authority: CH
Inventors: Hans Bosshard; Niklaus Dr Buehler
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1977-02-11
Filing date: 1978-02-08
Publication date: 1982-08-13
Also published as: GB1557541A; FR2380271B1; JPS53101359A; CA1123447A; NL7801584A; US4154743A; DE2804894A1; FR2380271A1; LU76756A1

Description

ss Die vorliegende Erfindung betrifft neue Halogenbenzofu-ranon-carbonsäuren sowie ein neues Verfahren zu deren Herstellung.

Die neuen Halogen-benzofuranon-carbonsäuren entsprechen der Formel I

65

\

Ï3

0

6Ä' Y 2

=C(X)-C00H

(I),

R

3

631452

worin

X Chlor, Brom oder Fluor,

Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe,

R3 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder

Niederalkylgruppe und

R4 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Car-boxyl-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Acyl- oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeuten,

oder wenn R3 und R4 Wasserstoff darstellen, Ri und R2 zusammen mit den in ortho-Stellung stehenden Bindungs-C-Atomen eine unsubstituierte oder substituierte Cycloalkyl-gruppe oder einen unsubstituierten oder substituierten Benzolring bilden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können als eis- oder trans-Isomere oder als Gemische von cis/trans-Isomeren bezüglich der exocyclischen C ^-Doppelbindung vorliegen. Solche Isomerengemische können auf Grund der Unterschiede der physikalisch-chemischen Eigenschaften in üblicher Weise, z. B. chromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation, in ihre Bestandteile aufgetrennt werden.

Die Verbindungen der Formel I werden in hoher Reinheit auf einfache und wirtschaftliche Weise unter Verwendung von leicht zugänglichen Ausgangsprodukten und in guten bis sehr guten Ausbeuten dadurch hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II

H

R_. i

.OH

*2 f I

/X

R3 R4

in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel III

(III)

X\ /C"Y1

II

X,/ YY2

zu einer Verbindung der Formel IV 0 X'X'

Uli

R„ iy \/-OC-C00H

(IV)

R.

3

OH

umsetzt und die Verbindung der Formel IV anschliessend zu einer Verbindung der Formel I cyclisiert. In den obigen Formeln II bis IV haben Ri, R2, R3 und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung, die beiden X' in den Formeln III und IV stellen unabhängig voneinander Chlor, Brom oder Fluor dar und eines von Yi und Y2 bedeutet Halogen, besonders Chlor oder Brom, und das andere -OH oder -O-Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Yi und Y2 bilden zusammen die Gruppierung -0-.

Nach dem erfindungsgemäsen Verfahren entsteht bei der Cyclisierung überraschenderweise nicht der gemäss Literaturangaben zu erwartende 6-Ring unter Bildung eines Chro-manon- bzw. Chromonderivats, sondern der definitionsge-5 mässe 5-Ring mit exocyclischer Doppelbindung. Aus der Literatur ist nämlich bekannt, dass durch Friedel-Crafts Acy-lierung von Phenol mit Maleinsäureanhydrid bei 20°C in 2,5-bis 4%iger Ausbeute 3-(Hydroxybenzoyl)-acrylsäure hergestellt werden kann. Diese kann unter Einwirkung von Alkali, 10 wie Na2C03, in die 4-Chromanon-2-carbonsäure übergeführt werden, die ihrerseits zur Chromon-2-carbonsäure dehydriert werden kann [vgl. beispielsweise CA, 53,5186d (1959) und Liebigs Annalen Chem., 177, 1552-53 (1973) sowie deutsche Offenlegungsschrift No. 1 802961].

15 In Formel I stellt X bevozugt Brom und insbesondere Chlor dar. Yi und Y2 bilden zusammen bevorzugt die Gruppierung -O-. Durch Ri bis R4 dargestellte Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen weisen 1-7 und vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome auf, wie die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, 20 Isopropyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Heptyl-, Methoxy-, Aeth-oxy-, n-Propoxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, tert. Butyl-oxy-, n-Pentyloxy- und n-Hexyloxygruppe. Besonders bevorzugt sind Niederalkyl- und Niederalkoxygruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, vor allem die Methyl- und Meth-25 oxygruppe. Bedeutet R3 oder R4 ein Halogenatom, so handelt es sich beispielsweise um Fluor-, insbesondere aber um Brom- oder Chloratome. Durch Ri und R2 zusammen mit den Bindungs-C-Atomen gebildete ankondensierte Benzolringe können beispielsweise durch Halogenatome, vor allem 30 Chlor, oder Alkylgruppen, insbesondere solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, substituiert sein. Vorzugsweise bilden Ri und R2 in Formel I zusammen mit den Bindungs-C-Atomen jedoch einen unsubstituierten, in 4,5-Stellung gebundenen Benzolring.

35 Bilden Ri und R2 bei R3 und R4 = H zusammen mit den in ortho-Stellung stehenden Bindungs-C-Atomen eine Cycloal-kylgruppe, so weist diese bevorzugt 5-7 Ringglieder auf und kann z. B. durch Alkylgruppen mit 1-4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, substituiert sein. Bevorzugt sind derar-40 tige Cycloalkylgruppen jedoch unsubstituiert und in 5,6-Stel-lung des Benzofuranons gebunden; insbesondere bilden Ri und R2 zusammen mit den Bindungs-C-Atomen einen in 5,6-Stellung gebundenen Cyclopentan- oder Cyclohexan-ring. Als Cycloalkylgruppen R4 kommen solche mit 5 bis 8 45 Ringkohlenstoffatomen in Betracht, wie die Cyclopentyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl- und vor allem die Cyclohexyl-gruppe.

Acylgruppen R4 leiten sich z. B. von aliphatischen, carbo-cyclisch-aromatischen oder heterocyclisch-aromatischen so Carbonsäuren ab. Insbesondere handelt es sich um Aroyl-und Alkanoylgruppen, z. B. um Benzoylgruppen, die durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1-4 und besonders 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome, wie Chlor, substituiert sein können, bevorzugt aber unsubstituiert sind, 55 oder um -CO-Alkylgruppen mit 1-6 und insbesondere 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeroyl- und Pivaloylgruppe.

Stellt R4 eine substituierte Aminogruppe dar, so kommen insbesondere Gruppen der Formeln

-N'

N

Q2

und -NHCO-q3

65 in Betracht, worin Q3 Niederalkyl, Qi Wasserstoff oder Niederalkyl und q2 Niederalkyl oder Qi und q2 zusammen Alkylen mit 4-7 Kohlenstoffatomen darstellen, das durch -S-, -O- oder -N(q4)- unterbrochen sein kann, wobei Q4

631452

4

Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet. Durch Qi bis Q4 dargestellte Niederalkylgruppen weisen 1-6 und vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome auf. Besonders bevorzugt bedeuten Q:, Q2 oder Q3 Methyl oder Aethyl oder Qi und Q2 stellen zusammen die Gruppierung -(CH2>-, -(CHîJs-, -(CH2)20(CH2)2- oder -(CH2)2N(CH2)2-

Q4

dar und Q4 bedeutet Wasserstoff oder Methyl.

Stellt eines von Ri bis R4 Wasserstoff dar, so befinden sich die restlichen Substituenten in den Verbindungen der Formel I bevorzugt in 5-, 6- und/oder 7-Stellung. Gemäss einer weiteren Bevorzugung stellen zwei der Substituenten Ri bis R4 Wasserstoff dar und die restlichen Substituenten befinden sich in den genannten bevorzugten Stellungen, insbesondere in 5- und/oder 6-Stellung.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin X Chlor, Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4, besonders 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Rs Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom oder eine Alkylgruppe mit 1-4, besonders 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, -OH, -COOH, Cyclo-hexyl, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4, vor allem 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen, z. B. Acetyl, eine Alkanoylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, z. B. Acetylamino, oder eine N,N-Dialkylaminogruppe mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen darstellen. Ferner sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin X Chlor, R3 und R4 Wasserstoff darstellen und Ri und R2 zusammen eine in 5,6-Stellung gebundene Alkylengruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen oder eine in 4,5-Stellung gebundene 1,4-Butadienylgruppe bilden. Gemäss einer weiteren Bevorzugung stellen Ri, Rzund R3 Wasserstoff dar und R4 bedeutet Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 und insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, -OH, Chlor, Fluor, Brom oder Cyclohexyl. Beson- . ders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia

E2\ A /

î II î (Ia),

t • •

R ' X»/ Y \(Cl)-COOH

worin Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, und R3 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl und Methoxy, oder -OH bedeuten, oder worin Ri und R2 zusammen 1,4-Butadienylen bilden und R3 Wasserstoff ist, oder Ri Wasserstoff bedeutet und R2 und R3 zusammen Alkylen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, z. B. 1,3-Propylen, bilden. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia, worin Ri Wasserstoff oder Methyl und einer der Reste R2 und R3 Methyl und der andere Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder worin Ri Wasserstoff und R2 und R3 zusammen Trimethylen darstellen.

Die Ausgangsprodukte der Formel II und III sind an sich bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden. Als Verbindungen der Formel III verwendet man bevorzugt solche, worin die beiden X' die gleiche Bedeutung haben und Yi und Y2 zusammen die Gruppierung -O- darstellen, vor allem Dichlormaleinsäureanhydrid.

Als Lewis-Säuren, die bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit der Verbindung der Formel III verwendet werden können, seien beispielsweise genannt: Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Zinntetrachlorid, Bortrifluorid, Eisen(III)chlorid, Titantetrachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Antimonpenta-fluorid und Antimonpentachlorid. Bevorzugt verwendet man Aluminiumchlorid. Die Lewis-Säure wird zweckmässig im Überschuss eingesetzt, z. B. in einer 2-bis 10-fachen molaren Menge. Die Reaktionskomponenten der Formel II und III werden bevorzugt in im wesentlichen stöchiometrischen Mengen eingesetzt.

Die Umsetzung zu den Zwischenprodukten der Formel IV kann in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in der Schmelze durchgeführt werden. Geeignete organische Lösungsmittel sind beispielsweise chlorierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, 1,2,3-Trichlorpropan, 1,1,2,2,-Tetrachlor-äthan und o-Dichlorbenzol; n-Pentan und n-Hexan; Nitro-methan, Nitrobenzol und Schwefelkohlenstoff. Die Umsetzung in der Schmelze wird zweckmässig in Gegenwart von tiefschmelzenden Salzgemischen vorgenommen z. B. Gemischen von Aluminiumchlorid mit anorganischen oder organischen Salzen, wie Ammonium-, Erdalkalimetall- und Alkalimetallhalogenide, beispielsweise Ammoniumchlorid, Magnesium- und Calciumchlorid, insbesondere jedoch Natrium- und Kaliumchlorid sowie Pyridiniumsalze, z. B. N-Alkylpyridiniumhalogenide. Bevorzugt sind eutektische Salzgemische, insbesondere Gemische aus Aluminiumchlorid und Natriumchlorid und/oder Kaliumchlorid. Es können aber an sich beliebige Salzgemische eingesetzt werden, sofern damit eine ausreichende Schmelzpunkterniedrigung erreicht wird. Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen 0 und 130°C. Für die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel werden je nach Art des Lösungsmittels Reaktionstemperaturen zwischen 0 und 90°C bevorzugt. In den meisten Fällen kann die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels aber schon bei Temperaturen zwischen 0 und 30°C vorgenommen werden. Die Umsetzung in der Schmelze wird mit Vorteil bei Temperaturen zwischen 70 und 120°C durchgeführt.

Bevorzugt wird die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere Dichlormethan, 1,2-Di-chloräthan oder 1,1,2,2-Tetrachloräthan, oder aber in der Schmelze unter Zusatz von Natrium- und/oder Kaliumchlorid durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wird der entstandene Komplex zweckmässig durch Eingiessen in ein Wasser/Eis-Gemisch oder durch Zugabe von verdünnter Mineralsäure, wie Salzsäure, unter Kühlung zersetzt, und das allfällige Lösungsmittel wird entfernt. Die Zwischenprodukte der Formel IV können in den meisten Fällen auf an sich übliche Weise isoliert und gereinigt werden. Eine solche Isolierung und Reinigung ist jedoch nicht erforderlich.

Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel IV unter Abspaltung von HX' kann in organischem oder wässrig-organischem Medium vorgenommen werden; bevorzugt erfolgt die Cyclisierung jedoch in wässrigem Medium. Für die Cyclisierung in organischem oder wässrig-organischem Medium verwendet man zweckmässig Gemische einer Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, mit geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln und gegebenenfalls Wasser. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind z. B. gegebenenfalls chlorierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe und Alkanole, wie Methanol, Aethanol, 1,2-Dichlor-äthan, Benzol, Toluol und Chlorbenzol; aliphatische oder cyclische Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan; Aethylenglykolmono- und -dialkyläther mit je 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen, wie Aethylenglykol-monomethyl- und -monoäthyläther, Aethylenglykoldi-methyl- und -diäthyläther. In manchen Fällen kann der Ring-schluss in stark saurem bis neutralem wässrigem Medium s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5 631452

(pH zwischen 0 und 7) bei einer Temperatur bis 100°C vorge- kungen, wie Asthma, Heufieber, Konjunktivitis, Urticaria nommen werden. Bilden Ri und R2 bei R3 und R« = H bei- und Ekzemen verwendbar sind.

spielsweise zusammen mit den Bindungs-C-Atomen einen ankondensierten Benzolring, so kann das entsprechende Beispiel 1

Zwischenprodukt der Formel IV bereits durch blosses Ein- s In einem mit einer HCl-Abteilung versehenen Rührkolben giessen in verdünnte wässrige Mineralsäure cyclisiert werden, werden 250 ml 1,2-Dichloräthan und 265 g pulverisiertes Bevorzugt wird die Cyclisierung jedoch in wässrigem wasserfreies AlCh vorgelegt. Dann fügt man bei 20-30°C

Medium in Gegenwart einer organischen oder anorganischen innerhalb von etwa 30 Minuten unter Rühren 54 g (0,5 Mol) Base durchgeführt. Als solche können beispielsweise tertiäre m-Kresol und dann im Verlaufe von 1,5 Stunden 87,5 g (0,5 Amine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, Pyridin, Pyridin- 10 Mol) 2,3-Dichlormaleinsäureanhydrid (95%ig) hinzu. Nach basen oder Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide oder weiteren 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur (ca. -carbonate verwendet werden; bevorzugt sind Alkalimetall- 20-25°C) wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus hydroxide, besonders Natrium- und Kaliumhydroxid. Die 250 ml konz. Salzsäure, Wasser und Eis eingetragen (Endvo-Reaktionstemperaturen liegen dabei zweckmässig zwischen 0 lumen ca. 3 Liter). Die Dichloräthanlösung wird abgetrennt, und 60°C und bevorzugt zwischen 0 und 30°C. is mit 500 ml Wasser versetzt und das organische Lösungsmittel

Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer wird die Cyclisierung in wässrigem Medium unter Zusatz von bei ca. 50°C Heizbad-Temperatur entfernt. Der Rückstand vorteilhaft 4 bis 6 Mol Alkalimetallhydroxid, besonders wird in 3 Liter Wasser unter Zusatz von 200 ml Natronlauge

Natrium- oder Kaliumhydroxid, pro Mol Zwischenprodukt (30%ig) gelöst, während 10 Minuten bei 20-25°C gerührt und der Formel IV bei einer Temperatur zwischen 0 und 30°C 20 dann unter Verwendung eines Kieselgur-Filterhilfsmittels vorgenommen. Nach dieser Ausführungsform werden beson- durch Filtration geklärt. Aus dem Filtrat wird bei 0-5°C ders hohe Ausbeuten und reine Produkte erzielt. Dabei ist es durch Zusatz überschüssiger Salzsäure das Reaktionsprodukt überraschend, dass bei der erfindungsgemässen Cyclisierung ausgefällt, abfiltriert und mit etwas Wasser gewaschen. Nach nicht der erwartete 6-Ring, sondern ein 5-Ring mit exocycli- dem Trocknen im Vakuum bei 60°C erhält man 95 g (79% scher C=C-Doppelbindung gebildet wird und dass in alkali- 25 d.Th.) rotstichiggelbes 2-Carboxychlormethylen-6-schem Medium nicht auch das zweite Halogenatom abge- methyl[2H]-benzofuran-3-on; Smp. 162-164°C. Gemäss spalten wird, obwohl dieses eine hohe Reaktivität gegenüber Dünnschichtchromatogramm enthält das Produkt nur Nukleophilen, z. B. gegenüber Hydroxylionen in wässerig- geringfügige Verunreinigungen und kann daher direkt für alkalischem Medium, besitzt. weitere Umsetzungen verwendet werden. Das aus Essigsäure-

Nach Beendigung der Umsetzung können die Verbin- 30 äthylester umkristallisierte Produkt schmilzt bei 172-174°C. düngen der Formel I auf übliche Weise isoliert werden, bei- NMR-Spektrum (60 Megahertz, 5-Werte in ppm; Lösung spielsweise durch Ansäuern des Reaktionsgemisches mit in CDCb): 2,6 (s, 3H, -CHä); 7,1 (m, 2H aromat.); 7,7 (d, 1H

Salzsäure, Filtrieren und Waschen mit Wasser. Die nach dem aromat. J~8 Hz); ca. 13,8 (breites Signal, 1 H, D2O aus-erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der tauschbar, -COOH). Die chemische Analyse und das NMR-Formel I enthalten im allgemeinen nur geringfügige Verun- 35 Spektrum entsprechen der Formel reinigungen und können direkt für präparative Zwecke verwendet werden. Gewünschtenfalls können sie durch Umkri- _

stallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Essigsäure, / ^

Essigsäureäthylester, Methanol, Aethanol, Dioxan oder *| • J

Toluol, in analysenreine Form gebracht werden. Die Verbin- 4« • •

düngen der Formel I fallen in Form von blassgelben bis oran- g çf S q (Cl)-COOH gefarbenen Kristallen an und stellen wertvolle Zwischenpro- 3 dukte für die Herstellung von Pharma-Wirkstoffen mit antiallergischer Wirkung dar, z. B. 3-Hydroxy-benzofuryl-2- (2-Carboxychlormethylen-6-methyl-[2H]-benzofuran-3-on). glyoxylsäuren und Estern oder Salzen davon. In den Bei- 45 Auf analoge Weise wurden die in der folgenden Tabelle spielen ist die Herstellung einiger Pharma-Wirkstoffe mit aufgeführten Benzofurane der Formel I hergestellt. Die antiallergischen Eigenschaften beschrieben, die z. B. bei der Cyclisierung wurde in allen Beispielen wie oben beschrieben Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkran- vorgenommen.

Tabelle

Beispiel Verbindung der Formel II Nr.

\

A

Lösungsmittel Reaktions-

./ V

X

0

dauer h temper. °C

Verbindung der Formel I

Ausbeute umkristallisiert

% aus d.Th.

Smp. °C

CH

/ W

II

,OH

X = C1

CH2C12

20-30

CH3\ A /

II I I • • •

Y NC(C1)C00H

76

Äthylenglykol-dimethyläther

197

A /0H • •

II I • •

\ ^ \

CH„

X = Cl CH2CI2

20-30

/ \ 6

II I I • • •

XT^ Y XC(C1)C00H CH3

21

Essigsäureäthylester

170-171

/ ^ / I

"\y

.OH

• •

X = Cl CH2CI2

20-30

• • •

II I I

Y Y \(di')COOH

35

70%ige Essigsäure

168-169

CH'

/ ^ / • •

II I • •

/

.OH

X = Br

1,2-Dichlor-äthan

CH3\/\ /°

20-30 l] î î

^ Y \(Br)COOH

Essigsäureäthylester

190-191

CH3\ A /°"

II I • •

Ni*

X = Br

1,2-Dichlor-äthan

./ ^

20-30 l] î î

CH3 \S Y \(Br)COOH

180-182

• OH H..C, •. .0

/ *s / 5 2\ / S 4

% • 1 9-Dtrfilnr- * ® ®

m I X = C1 ..'7 4 20-30 II I I 80 Toluol 146-147

• I athan • •

H5C2 0 NC(Cl)COOH

Tabelle (Fortsetzung)

Beispiel Verbindung der Formel II Nr.

/

Lösungsmittel

Reaktionsdauer h temper. °C

Verbindung der Formel I

Ausbeute umkristallisiert

% aus d.Th.

Smp. °C

/

v,

A • •

h i c<y

3 cho

X = C1

1,2-Dichlor-äthan

1 20-30

ch

3\ / ^

0

t—

II I I • • •

CH^ V \ (Cl)COOH

69

Toluol

208

A /0H • •

h i • •

/ \ s \

ch3 . ch3

X = C1

1,2-Dichlor-äthan

1 20-30

ch

O

3\/ ^ ^

III

\ A A 63

• o C(Cl)COOH

ClU

Toluol

214

10

/ ^ \ / \ /

-OH X = Cl

1,2-Dichlor-äthan

20-30

• — •

/ \

\ / \ / ^

S

I ' I

I I •

v \(cl)cooh

65 Cyclohexan 119-122

/Vv0H

11 II I X = C1

\ A /

CH2CI2

20-30

/ V ^ '

\ ü i i

•y "V \(Cl) COOH (Na-Salz schwerlöslich)

44 CHsOH

183

S \ / ^ / 12 ] Il I

w w

,oh

• •

X = C1

CH2C12

1 20-30

/X

I I

v\

I II • •

*

*)

\(Cl)COOH

90

Dioxan

212-213

13

/ V/

OH

Cl

• •

/ \s x = ci

1,2-Dichlor-äthan

18 75

Cl

\ / ^ • • -

y

\y \(C1)C00H

76 Toluol

159

Tabelle (Fortsetzung)

Beispiel

Verbindung der Formel II

fi

Lösungsmittel

Reaktions

Verbindung der Formel I

Ausbeute umkristallisiert

Smp. °C

Nr.

Y> -Y

dauer h temper. °C

%

d.Th.

aus

14

c\ A /0H • •

II l

X n o

1,2-Dichlor-äthan

24

20-30

/\.

il 1

y

1

35

Toluol

199

M 1

V

ci/ V Y \(C1)C00H

15

CV A /0H

ii 1

X II

o

1,2-Dichlor-äthan

20

20-30

Vv ii 1

0

• — a

80

CH30H

185

c/ v

CH3 Y Y \(C1)C00H

16

CH3\ A Z0" • •

ii 1

c/V

in3

X = C1

1,2-Dichlor-äthan

20

20-30

fH3

cl\ A /

M i i • • •

CH3 Y Y XC(Cl)C00H

62

CH30H

206

?H

A /0H • •

ii I

V\h

9

\

•

//

»

y

17

X = C1

1,2-Dichlor-äthan

48

20-30

II t 1 • • •

m/ Y Y nc(ci)cooh

0h

27

h20

>250

18

ch ÇH

/0H

ü I

V"

6h3

u

II

x

1,2-Dichlor-äthan

4

20-30

ÎH3 n

II 1 1 • • •

ch3 y y \(cl)cooh ch3

41

Essigsäureäthylester

207

19

H0\ A /0H • •

M i • •

\ ^

x

II

o

1,2-Dichlor-äthan

5

?H

II 1

y

1

41

C2H5OH/h2o

>250

ìh

ho7 V

Y \(cl)cooh

* Ringschluss erfolgt bereits in saurer Lösung

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Beispiel 20

Verwendet man im Beispiel 1 bei sonst gleicher Arbeitsweise anstelle von 0,5 Mol 2,3-Dichlormaleinsäureanhydrid eine äquimolekulare Menge von 2,3-Dichlormaleinsäuremo-nomethylester-säurechlorid, so erhält man das 2-Carboxy-chlormethylen-6-methyl[2H]benzofuran-3-on in ähnlicher Ausbeute. Schmelzpunkt des Rohprodukts 171°C.

Beispiel 21

120 g pulverisiertes wasserfreies AlCb werden in 230 ml 1,2-Dichloräthan nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise mit 33 g (0,3 Mol) Resorcin und 52,7 g (0,3 Mol) Dichlor-maleinsäureanhydrid (95%ig) umgesetzt. Nach einer Reaktionsdauer von 3 Stunden bei 45°C wird die erhaltene zähflüssige, blasig aufgetriebene Reaktionsmassemit 1,5 Liter Wasser und 30 ml konzentrierter Salzsäure umgerührt und abfiltriert. Anschliessend zerkleinert man den Filterrückstand in einem Mixer zu einer feinen wässrigen Suspension (Volumen ca. 1 Liter) und rührt diese unter Zusatz von 20 ml konz. Salzsäure während 16 Stunden. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet. Ausbeute 52,5 g (72,5% d.Th.) leicht verunreinigtes Rohprodukt. Durch Umkristallisieren aus Aethy-lenglykolmonoäthyläther erhält man das 2-Carboxychlor-methylen-6-hydroxy[2H]-benzofuran-3-on in reiner Form; Smp. 258°C. NMR-Spektrum (60 Megahertz, ô-Werte in ppm; Lösung in (CD3)2SO): 6,7 (m, 2H aromat., J ~ 2,5 Hz); 7,5 (d, 1H aromat., J ~ 9 Hz); 12,5 (breites Signal, 2H, austauschbar D2O, -OH und -COOH).

Beispiel 22

Ein Gemisch von 250 g Aluminiumchlorid, 45,5 g Natriumchlorid, 15,3 g Kaliumchlorid und 48,3 g (0,29 Mol) Di-chlormaleinsäureanhydrid wird bei 100°C zusammengeschmolzen. Dann trägt man bei 80°C langsam 37 g (0,25 Mol) m-N,N-Dimethylaminophenol in die Schmelze ein und rührt das Reaktionsgemisch während 60 Stunden bei 80°C. Nun giesst man die dickflüssige Schmelze auf Eis und filtriert den Niederschlag ab. Dieser wird in 900 ml 1 N-Natronlauge während 2 Stunden gerührt und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure erhält man 48,3 g (62,4% d.Th.) 2-ChIorcarboxymethylen-6-N,N-dimethyl-amino-[2H]-benzofuran-3-on in Form gelber Kristalle vom Smp. 225°C.

Beispiele 23-26

Auf analoge Weise wie im Beispiel 22 beschrieben werden unter Verwendung äquimolarer Mengen m-Acetylamino-phenol, 2,4-Dimethyl-5-hydroxyphenol, 2,4-Dichlor-3,5-dimethylphenol und 4-Hydroxybenzoesäure die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-Chlorcarboxymethylen-6-acetylamino-[2H]-benzofuran-

3-on; Smp. über 225°C (Umsetzung 4 Stunden bei 120°C); 2-Chlorcarboxymethylen-4-hydroxy-5,7-dimethyl-[2H]-ben-zofuran-3-on; Smp. 225-228°C (Umsetzung 2 Stunden bei 80°C, ohne Behandlung mit verdünnter Natronlauge bei der Aufarbeitung, aber aus Essigsäure umkristallisiert); 2-ChlorcarboxymethyIen-4,6-dimethyl-5,7-dichlor-[2H]-ben-zofuran-3-on vom Smp. 179-180°C (Umsetzung 1 Stunde bei 80CC, ohne Behandlung mit Natronlauge bei der Aufarbeitung, aber aus 1,2-Dimethoxyäthan umkristallisiert); 2-Chlorcarboxymethylen-5-carboxy-[2H]-benzofuran-3-on vom Smp. 132-133°C (Umsetzung 1,5 Stunden bei 130°C, ohne Nachbehandlung mit verdünnter Natronlauge bei der Aufarbeitung; aus einem 1:3 Volumengemisch von

1,2-Dimethoxyäthan und Wasser umkristallisiert; das Produkt kristallisiert mit 0,5 Mol 1,2-Dimethoxyäthan).

Herstellung von Wirkstoffen mit pharmakologischen Eigen-5 schaften (antiallergische Wirkung)

a) Eine Suspension von 9,55 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten 2-Carboxychlormethylen-6-methyl-[2H]-benzofuran-

2-ons in 250 ml Isopropanol versetzt man unter Rühren bei Raumtemperatur auf einmal mit 16 g 4-Methylpiperazin und

10 rührt während 16 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Nach dem Eindampfen der flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck wird das zurückbleibende Harz, welches das 2-Car-boxy-a-(4-methylpiperazino)-methylen-6-methyl-[2H]-ben-zofuran-2-on enthält, in 150 ml warmen Wasser gelöst, mit 15 Aktivkohle filtriert, und das Filtrat wird unter Eiskühlung vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure stark angesäuert. Es fällt ein schmieriges Produkt aus, welches beim Verreiben bald kristallisiert. Man erhält so die 3-Hydroxy-6-methylben-zofuryl-2-glyoxylsäure, die nach dem Umkristallisieren aus 20 einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser bei 224-226°C schmilzt.

b) Eine Suspension von 120 g 2-Carboxychlormethylen-6-methyl[2H]benzofuran-3-on in 600 ml Wasser wird durch

25 langsame Zugabe einer wässrigen Natriumoxidlösung bis zu einem pH-Wert von 7,0 neutralisiert und bei 20-25°C innerhalb von 5 Stunden tropfenweise mit 150 ml Dimethylsulfat versetzt, wobei man unter Rühren durch stetige Zugabe einer etwa 10%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung den 3« pH-Wert zwischen 6,7 und 7,0 hält. Man filtriert das Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter vermindertem Druck bei 60°C. Man erhält so das chromatographisch einheitliche 2-Methoxycarbonyl-chlormethylen-6-methyl[2H]benzofuran-3-on, das nach dem Umkristallisieren 35 aus Aethanol bei 120-121°C schmilzt. Eine Suspension von 20,2 g 2-Methoxycarbonyl-chlormethylen[2H]benzofuran-

3-on in 800 ml absolutem Aethanol wird unter Rühren auf einmal mit 33 g einer 33%igen äthanolischen Dimethylamin-lösung versetzt. Man rührt anschliessend während 3 Stunden

4« bei 20-25°C weiter. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf beim Anreiben mit etwas Wasser das2-(a-Dimethylamino-a-methoxy-carbonyl-methylen)-6-methyl[2H]benzofuran-3-on auskristallisiert. Nach dem 45 Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Petroläther schmilzt das Produkt bei 137-139°C. Eine Lösung von 37,2 g dieses Produkts in 1000 ml 6-n-Salzsäure wird bei 20-25°C gerührt. Nach 2 Stunden filtriert man das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral und kri-50 stallisiert das getrocknete Rohprodukt aus Essigsäureäthylester um. Man erhält so den 3-Hydroxy-6-methylbenzofuryl-

2-glyoxylsäuremethylester; Smp. 159-161 °C.

Die obigen Wirkstoffe können auf an sich bekannte Weise z. B. wie folgt zu Arzneimitteln verarbeitet werden:

55

A) Tabletten, enthaltend 0,1 g Wirkstoff, z. B. den

3-Hydroxy-6-methyl-benzofuryl-2-glyoxyIsäuremethylester, werden wie folgt hergestellt:

«0 Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)

Wirkstoff Lactose Weizenstärke 65 Kolloidale Kieselsäure Magnesiumstearat Talk Wasser

100 g 50 g 73 g 13g 2g 12g q.s.

631452

10

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Zusammensetzung der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt, und Wirkstoff, z. B. Natrium-(3-hydroxy-

das Gemisch wird durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil 6-methyl-benzofuryl-2)-glyoxylat 2000 mg der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf Stabilisator, z. B. Aethylendiamin-

dem Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung s tetraessigsäure-Dinatriumsalz 10 mg mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Konservierungsmittel, z. B. Benzalkoniumchlorid 10 mg Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Wasser, frisch destilliert ad 100 ml

Sieb von etwa 3 mm Maschenbreite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben.

Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das io

Magnesiumstearat zugemischt, und die erhaltene Mischung Herstellung zu Tabletten von 0,25 g verpresst. Der Wirkstoff wird unter Zusatz der äquimolekularen

Menge 2n-Natronlauge in frisch destilliertem Wasser gelöst. B) Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%ige wässrige Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel

Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes is hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Kompo-wasserlöslichen Wirkstoffes kann z. B. in folgender Zusam- nenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in mensetzung hergestellt werden: Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.

b

Claims

631452
■ 2

25

(IV)

^ R

2. Eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin X Chlor, Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, -OH, -COOH, Cyclohexyl, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder eine N,N-Dialkylaminogruppe mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen bedeuten.

2\ ^ \ • •

I II

J

I

(Ia),

^ Y \(C1)-C00H

V -oh

\ /

II

M

R3 \

» r2-4- y

(II)

in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einer Verbindung der io Formel III

worin

X Chlor, Brom oder Fluor,

Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe,

Rj Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder

Niederalkylgruppe und

R4 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Car-boxyl-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Acyl- oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeuten oder, wenn R3 und R4 Wasserstoff darstellen, Ri und Rz zusammen mit den in ortho-Stellung stehenden Bin-dungs-C-Atomen eine unsubstituierte oder substituierte Cycloalkylgruppe oder einen unsubstituierten oder substituierten ankondensierten Benzolring bilden.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Eine Verbindung der Formel I

(I).

C(X)-COOH

î i1
3. Eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin X Chlor, R3 und R4 Wasserstoff darstellen und Ri und R2 zusammen eine in 5,6-Stellung gebundene Alkylengruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen oder eine in 4,5-Stellung gebundene I,4-Butadienylgruppe bilden.
4

/ \

OH

umsetzt, wobei für Ri, R2, R3 und R4 das unter Formel I 30 Angegebene gilt, die beiden X' in Formel III und IV unabhängig voneinander Chlor, Fluor oder Brom bedeuten und eines von Yi und Y2 Halogen und das andere -OH oder -O-Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeuten oder Yi und Y2 zusammen die Gruppierung -O- bilden, und die Verbindung 35 der Fonnel IV anschliessend zu einer Verbindung der Formel I cyclisiert.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III Dichlormaleinsäu-reanhydrid verwendet.

40 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in der Schmelze unter Zusatz von

45 Natrium- und/oder Kaliumchlorid durchführt.

10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel IV in wässrigem Medium allein oder in wässrigem Medium in Gegenwart eines Erdalkalimetall- oder Alkalimetallhydroxids oder -carso bonats bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C cyclisiert.

worin Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R3 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder -OH bedeuten, oder worin Ri und R2 zusammen 1,4-Butadienylen bilden und R3 Wasserstoff ist, oder Ri Wasserstoff bedeutet und R2 und R3 zusammen Alkylen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bilden.

4. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia

15

X'\ /C"Y1

IJ

x-x >ï2

0

20 zu einer Verbindung der Formel IV 0 X1 X'

m RiyN/-w-c°011

11

(III)
5. Eine Verbindung der Formel Ia nach Anspruch 4, worin Ri Wasserstoff oder Methyl und einer der Reste R2 und R3 Methyl und der andere Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder worin Ri Wasserstoff und R2 und R3 zusammen Trime-thylen darstellen.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II