DE2804766A1

DE2804766A1 - Halogenmethylen-indoxyle

Info

Publication number: DE2804766A1
Application number: DE19782804766
Authority: DE
Inventors: Hans Bosshard; Niklaus Dr Buehler; Alfred Dr Sallmann
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1977-02-11
Filing date: 1978-02-04
Publication date: 1978-08-17
Also published as: FR2380258A1; FR2380258B1; US4260544A; GB1557138A; CA1083582A; JPS53101369A; CH632744A5; NL7801582A; LU76754A1

Description

ClBA-GElGYAG₁BaSeI₁SChWeIz i O

Case 6-10963/+
DEÜTSCILAND

Halogenmethylen- indoxyle

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Halogenmethylenindoxyle [Halogen-(3-oxa-f 2H]-indol-2-yliden)-essigsauren] und ein neues Verfahren zu deren Herstellung.

Die neuen Halogenmethylen-indoxyle entsprechen der Formel I

^C(X)-COOK (I)

4»

X Chlor, Brom oder Fluor bedeutet und worin entweder R-, eine Niederalky!gruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-,

Niederalkoxy-, Phenoxy- oder Cycloalky!gruppe, Rn Wasserstoff, eine Niederalky1-, Niederalkoxy- oder

Hydroxylgruppe und
Ro und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, wobei mindestens eines von R, bis R, eine in 5- oder 6-Steilung an den Benzolring gebundene Niederalkylgruppe darstellt,

oder
R, und R₂ gemeinsam an zwei benachbarte Kohlenstoffatome

gebundenes Alkylen mit 3-5 Kohlenstoffatomen und R3 und R, Wasserstoff darstellen.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen können als eis- oder trans-Isomere oder als Gemische von cis/trans-Isomeren bezüglich der exocyclischen C=C-Doppelbindung vorliegen. Solche Isomerengemische können auf Grund der Unterschiede der physikalisch-chemischen Eigenschaften in üblicher Weise, z.B. chromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation, in ihre Bestandteile aufgetrennt werden.

Die Verbindungen der Formel I können in hoher Reinheit auf einfache und wirtschaftliche Weise unter Verwendung von leicht zugänglichen Ausgangsprodukten und unter milden Reaktionsbedingungen dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel II '

(II)

in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel III . _Q

γ! Ä ν

Y (HD

zu einer Verbindung der Formel IV

O X« X'

C - C== C-COOH (IV)

H-R

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umsetzt und die Verbindung der Formel IV anschliessend unter Abspaltung der Gruppe R zu einer Verbindung der Formel I cyclisiert. In den obigen Formel II-IV haben R,, R«, Ro und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung, R stellt eine Acylgruppe dar, die beiden X¹ bedeuten unabhängig voneinander Chlor, Fluor oder Brom und eines von Y-. und Y^ bedeutet Halogen, besonders Chlor oder Brom, und das andere -OH oder -OAlkyl mit 1-6 C-Atomen oder Y, und Y« bilden zusammen die Gruppierung -O- . Bedeuten R-. eine Niederalkylgruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Niederalkyl-, Phenoxy- oder Cycloalky!gruppe, R£ Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Hydroxylgruppe und R~ und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe, so stellt in Formel II und IV mindestens eines von R, bis R, eine in 3- oder 4-Steilung an den Benzolring gebundene Niederalkylgruppe dar.

X bzw. X¹ stellen bevorzugt Brom und insbesondere Chlor dar. Y-. und Y 2 bilden zusammen bevorzugt die Gruppierung -0-.

Durch R, bis R, dargestellte Niederalkylgruppen und durch R, oder R2 dargestellte Niederalkoxygruppen weisen insbesondere 1-7 und vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome auf, wie die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, n-Pentyl-, n-Heptyl-, Methoxy-, Aethoxy-, n-Propoxy-, Isopro· pyloxy-, n-Butyloxy-, n-Pentyloxy- und n-Hexyloxygruppe. Besonders bevorzugt sind Niederalkyl- und Niederalkoxygruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, vor allem die Methyl- und Methoxygruppe.

Bedeutet R, ein Halogenatom, so handelt es sich insbesondere um Halogen mit Atomnummer bis einschliesslich 35,

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d.h. Fluor, Brom und insbesondere Chlor.

Als Cycloalky!gruppen R, kommen bevorzugt unsubstituierte Cycloalkylgruppen mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen in Betracht, wie die Cyclopentyl-, Cycloheptyl-, Cyelooctyl- und vor allem die Cyclohexy!gruppe.

Phenoxygruppen R, sind bevorzugt xmsubstituiert, können aber auch durch Niederalkyl- oder Äiederalkp^ygruppen mit 1-4 und insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- oder Methoxygruppe, oder durch Halogenatome, z. B. Chlor, substituiert sein*

Durch Rj, und R2 gemeinsam gebildetes Alkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist insbesondere 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen oder in zweiter Linie 1^5-Pentylen.

Acylgruppen R sind beispielsweise aliphatische oder aromatische Acylgruppen, insbesondere Alkanoylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen» wie die Förmyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Valeroy!gruppe, sowie die Benzoy!gruppe. Bevorzugt stellt R die Acety!gruppe dar.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin X ein Chloratom und R^ entweder eine Niederalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom mit Atomnummer bis einschliesslich 35, eine Hydroxylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, besonders Cyclohexyl, oder eine Niederalkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R2, Ro und R/ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R,, R2, Ro und R. eine in 5- oder 6- Stellung gebundene Niederalkylgruppe mit 1-4 Koh-

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lens toff atomen darstellt, oder worin R, und Ro zusammen in 5,6-Steilung gebundenes Alkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und R- und R, Wasserstoff bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia

(Ia),

worin entweder einer der Reste R« und R₃ Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, darstellt, einer der verbleibenden Reste R,, R2 und Ro Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Halogen mit Atomnummer bis ausschliesslich 35, z.B. Chlor, -OH oder Niederalkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, darstellt und der dritte der Reste R, , R2 und R-, Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, bedeutet, oder worin R, Wasserstoff darstellt und R2 und R, zusammen Alkylen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, z.B. 1,3-Propylen, bedeuten.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia, worin R, Wasserstoff oder Methyl und einer der Reste R2 und Ro Methyl und der andere Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder worin R, Wasserstoff und R„ und R^ zusammen Trimethylen darstellen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind an sich bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden. Als Verbindung der Formel III verwendet man bevor-

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-AS-

zugt solche, worin die beiden X¹ die gleiche Bedeutung haben und Y-, und Y2 zusammen die Gruppierung -O- darstellen, und insbesondere Dichlormaleinsäureanhydrid.

Als Lewis-Säuren, die bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Fomel III verwendet werden können, seien beispielsweise genannt: Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Zinntetrachlorid, Bortrifluorid, Eisen(III)chlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlor id, Antimonpentafluorid, Antoraonpentachlorid und Titantetrachlorid. Bevorzugt verwendet man Aluminiumchlorid.

Die Lewis-Säure wird zweckmässig im Ueberschuss eingesetzt z.B. in einer etwa 2- bis 10-fachen molaren Menge. Die Reaktionskomponenten der Formel II und III werden bevorzugt in im wesentlichen stöchiometrischen Mengen eingesetzt.

Die Umsetzung zu den Zwischenpordukten der Formel IV kann in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in der Schmelze durchgeführt werden. Geeignete organische Lösungsmittel sind beispielsweise: chlorierte aliphatisch^ oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Dichlortaethan, 1,2-Dichloräthan, 1,2,3-Trichlorpropan, 1,1,2,2-Tetrachloräthan und ο-Dichlorbenzol; n-Pentan und η-Hexan; Nitrobenzol, Nitromethan und Schwefelkohlenstoff.

Die Umsetzung in der Schmelze wird zweckmässig in Gegenwart von tiefschmelzenden Salzgemischen vorgenommen, z.B. Gemischen von Aluminiumchlorid mit anorganischen oder organischen Salzen, wie Ammonium-, Erdalkalimetall- und

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Alkalimetallhalogenide, beispielsweise Ammonium-, Magnesium- und Calciumchlorid, insbesondere jedoch Natrium- und Kaliumchloride, sowie Pyridiniumsalze, z.B. N-Alkylpyridiniumhalogenide. Bevorzugt sind eutektische Salzgemische, insbesondere Gemische aus Aluminiumchlorid und Natriumchlorid und/oder Kaliumchlorid. Es können aber an sich beliebige Salzgemische eingesetzt werden, sofern damit eine ausreichende Schmelzpunkterniedrigung erzielt wird.

Bevorzugt wird die Umsetzung jedoch in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan oder 1,1,2,2-Tetrachloräthan, durchgeführt.

Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen etwa O und 13O°C. Für die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel werden je nach Art des Lösungsmittels Reaktionstemperaturen zwischen etwa 0 und 90⁰C bevorzugt. In den meisten Fällen kann die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels aber schon bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 60⁰C vorgenommen werden.

Die Umsetzung in der Schmelze wird zweckm'ässig bei Temperaturen zwischen etwa 70 und 120⁰C durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wird der entstandene Komplex zweckm'ässig durch Eingiessen in ein Wasser/Eis-Gemisch oder durch Zugabe von verdünnter Mineralsäure, wie Salzsäure, unter Kühlung zersetzt, und das allfällige Lösungsmittel wird entfernt.

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Die Zwischenprodukte der Formel IV können in den meisten Fällen auf an sich übliche Weise isoliert und gereinigt werden. Eine solche Isolierung und Reinigung ist jedoch nicht erforderlich.

Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel IV unter Abspaltung von HX und der Schutzgruppe R kann in organischem oder wässrig-organischem Medium vorgenommen werden. Bevorzugt erfolgt die Cyclisierung jedoch in wässerigem Medium.

Die Cyclisierungstemperatür und -dauer können je nach Art des Zwischenproduktes der Formel IV und des gewählten Reaktionsmediums stark variieren.

Für die Cyclisierung in organischem oder wässrig-organischem Medium verwendet man zweckmässig Gemische einer Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, mit geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln und gegebenenfalls Wasser. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind z.B. gegebenenfalls chlorierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie 1,2-Dichloräthan, Benzol, Toluol und Chlorbenzol; aliphatische oder cyclische Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan; Aethylenglykolmono- und -dialkyläther mit je 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen, wie Aethylenglykolmonomethyl- und -monoäthylather, Aethylenglykoldimethyl- und -diäthyläther; oder Cellosolve.

In manchen Fällen kann der Ringschluss bereits in schwach saurem bis neutralem wässerigem Medium (pH zwischen ca. 4 und 7) und bei einer Temperatur zwischen etwa O und 100⁰C vorgenommen werden.

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- y-

Bevorzugt wird die Cyclisierung in wässerigem Medium allein oder in wässerigem Medium in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt. Als solche können beispielsweise tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Pyridin, Pyridinbasen oder Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide oder -carbonate verwendet werden. Bevorzugt sind Erdalkalimetall- und Alkalimetallhydroxide und -carbonate, besonders Natrium- und Kaliumhydroxid und die entsprechenden Carbonate. Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zweckmässig zwischen etwa 0 und 100⁰C und bevorzugt zwischen etwa 0 und 60⁰C.

Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Cyclisierung in wässerigem Medium unter Zusatz von vorteilhaft etwa 2 bis 6 Mol Alkalimetallhydroxid, besonders Natrium- oder Kaliumhydroxid, pro Mol Zwischenprodukt der Formel IV bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 40⁰C vorgenommen. Dabei ist es überraschend, dass bei der erfindungsgemässen Cyclisierung in alkalischem Medium nicht auch das zweite Halogenatom abgespalten wird, obwohl dieses eine hohe Reaktivität gegenüber Nukleophilen besitzt.

Nach Beendigung der Umsetzung können die Verbindungen der Formel I auf übliche Weise isoliert werden, beispielsweise durch Ansäuern des Reaktionsgemisches mit Salzsäure oder anderen Mineralsäuren, sowie Filtrieren und Waschen mit Wasser. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I enthalten im allgemeinen nur geringfügige Verunreinigungen und können direkt für präparative Zwecke verwendet werden. Gewünschtenfalls können sie durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungs-

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mitteln, wie wasserfreie Essigsäure, Essigsäurea'thylester, Methanol, Aethanol, Dioxan oder Toluol, in analysenreine Form gebracht werden.

Die Halogenmethylen-indoxyle fallen in Form von roten bis schwärzlichen Kristallen an und stellen wertvolle Zwischen? produkte für die Herstellung von Pharma-Wirkstoffen mit antiallergischer Wirkung dar, z.B. 3-Hydroxy-indoIy1-2-glyoxyIgMuren und Estern oder Salzen davon. In den Beispielen ist die Herstellung einiger Pharma-Wirkstoffe mit antiallergischen Eigenschaften beschrieben, die z.B. bei der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, Heufieber, Konjunktivitis, Urticaria und Ekzemen, verwendbar sind.

Beispiel. 1

In einem mit einer HCl-Ableitung versehenen Rührkolben werden 200 ml 1,2-Dichlorä'than und 350 g pulverisiertes wasserfreies AlCIo (2,625 Mol) vorgelegt und mit einem externen Eisbad auf 0⁰C gekühlt. Dann fügt man bei 0-10⁰C innerhalb von ca. 30 Minuten unter Rühren 100 g (0,61 Mol) 3,4-Dimethylacetanilid in 200 ml 1,2-Dichloräthan und nachher innerhalb von 10 Minuten 102 g (0,58 Mol) festes Diehlormaleinsä'ureanhydrid (957oig) zu. Nach 30-minütigem Ausrühren bei 2O-25°C wird das Reaktionsgemisch noch während 22 Stunden bei 40⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in ein Gemisch von Wasser und Eis eingetragen (Endvolumen ca. 3-4 Liter). Dann wird das Wasser abdekantiert, und der braungelbe, schmierige Rückstand wird

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- μτ-

mit 1000 ml Essigsäureäthylester verrührt und abgenutscht. Das Nutschgut wird bei 50⁰C im Vakuumtrockenschrank getrocknet . Man erhält 165,5 g eines gelben Produktes. Dieses wird mit 600 ml I07oiger wässeriger NaOH versetzt und derart mit Eis gekühlt, dass die Reaktionstemperatur 32°C nicht übersteigt. Nach 5%-stündigem Rühren bei 2O-25°C wird das Reaktionsgemisch während einer Stunde auf 40°C erwärmt. Nach erneutem Abkühlen auf 20-25⁰C wird die erhaltene rote Suspension abgenutscht. Die dabei anfallenden roten Kristalle (39g) werden nach intensivem Waschen mit Wasser schonend bei 40⁰C im Vakuum getrocknet. Die Mutterlauge wird mit konzentrierter HCl auf pH 1 gestellt, und der entstandene rote Niederschlag wird abgenutscht. Nach gründlichem Waschen mit Wasser wird das Nutschgut getrocknet. Man erhält 90 g roter Kristalle, die mit dem Erstkristallisat identisch sind. Totalausbeute 129 g oder 84,3 % d. Th.

Gemäss DUnnschichtchromatogramm enthält das Produkt nur geringfügige Verunreinigungen und kann daher direkt für weitere Umsetzungen verwendet werden.

NMR-Spektrum (100 Megahertz, <£*-Wert in ppm, Lösung in DMSOd,) :

2,15 (s, 6H, 2 CH₃); 3,5 (s breit, IH, NH, verschwindet bei Zugabe von D₂O); 6,9 (s, IH, aromat.); 7,2 (s IH, aromat.); 10,15 ( s breit, IH, COOH, verschwindet bei Zugabe von D^O).

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Die spektroskopischen Befunde aus HMR, MS, IR und UV entsprechen der Formel

[ 2-Carboxychlormethylen-5 ,6-dimethyl-indoxyl bzw. Chlor-(5,6-dimethyl-3-oxy-[2H] -indol-2-yliden)-essigsäure] .

Beispiel 2

2-Carboxychlormethylen-5,6-dimethyl-indoxyl kann auch wie folgt hergestellt werden:

In einer Apparatur der oben beschriebenen Art werden 60 g pulverisiertes wasserfreies AlCIo (0,45 Mol) in 30 ml 1,2-Dichloräthan vorgelegt und mit einem externen Eisbad auf 0⁰C gekühlt. Dann fügt man bei 0-10⁰C innerhalb von ca. 30 Minuten 163 g (0,1 Mol) 3,4-Dimethylacetanilid in 30 ml 1,2-Dichloräthan zu. Nach 30-minütigem Rühren bei 0⁰C tropft man innerhalb von 15 Minuten 218 g (0,1 Mol) 2,3-Dichlormaleinsäuremonomethylester-säurechlorid bei 0-10⁰C zu. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 500 g Eis gegossen. Die entstandene gelbe Suspension wird abgenutscht, mit 50 ml Essigsäureäthylester gewaschen und bei 60⁰C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält 26,2 g eines gelben Festkörpers. Dieser wird unter Eiskühlung mit 100 ml 107oi-

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ger wässriger Natronlauge gelöst und unter Stickstoffatmosphäre 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 200 ml Wasser verdünnt und von ungelösten Anteilen abgetrennt. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gestellt, und der entstandene rote Niederschlag wird abgenutscht und im Vakuumtrockenschrank bei 60⁰C getrocknet. Man erhält 17,6 g roter Kristalle (69,8 % d.Th.), die mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch sind. Die im Ausgangsmaterial vorhandene Estergruppe wird unter den angegebenen Reaktionsbedingungen verseift.

Beispiele 3-8

In der folgenden Tabelle sind weitere Verbindungen der Formel I aufgeführt, die nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt wurden.

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ZO

Beispiel 9

20,0 g des getnä'ss Beispiel 1 hergestellten 5,6-Dimethyl-2-carboxychlormethylen-indoxyIs werden in 280 ml Aethanol mit 13,6 g Piperidin während 3 Stunden bei 50⁰C unter Rühren umgesetzt und sodann mit Eis und Wasser auf 750 tnl verdünnt. Nach Zugabe von 50 ml konzentrierter Salzsäure wird das Produkt abfiltriert, in 800 ml Wasser unter Zusatz von 50 ml 307_oiger Natronlauge gelöst und die Lösung durch Filtration geklärt. Das Filtrat wird mit Salzsäure kongosauer gestellt, die abgeschiedene 5,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsäure der Formel

abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sie zeigt, nach Umkristallisation aus Eisessig, einen Schmelzpunkt von 238⁰C (Zersetzung).

Dasselbe Produkt lässt sich auch auf folgende Weise darstellen:

5,0 g 5,6-Dimethyl-2-carboxychlormethylen-indoxyl in 42 ml Dimethylsulfoxid und 8 ml Wasser werden unter Rühren während 16 Stunden auf 75°C gehalten, sodann mit 150 ml Wasser versetzt und filtriert. Das Produkt wird in 300 ml Wasser unter Zusatz von 20 ml 30%iger Natronlauge gelöst, durch Filtration geklärt und das Filtrat durch Zusatz von Salzsäure kongosauer gestellt. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird wie oben beschrieben gereinigt.

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v λλ

Betspiel 10

251,5 g (1,0 Mol) des gemäss Beispiel 1 hergestellten 5,6-Diraethyl-2-carboKychlortnethylen-indoxyls [Chlor-(5,6 -dimethyl-3-oxa[2Hl indol-2-yliden)-essigsäure] werden in 1300 ml Wasser suspendiert und mit konzentrierter Natronlauge auf Pii⁼7 eingestellt. Dann gibt man innerhalb 6 Stunden bei 2O-25°C 378 g (3,0 Mol) Dimethylsulfat hinzu,

wobei der p„-Wert von einem p„-Staten kontrolliert und rl rl

durch Zutropfen von 107_oiger Sodalb'sung auf 6,8 - 7,2 gehalten wird. Nach 20, Stunden Rühren bei diesem p„ wird die rohe Suspension abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und bei 60⁰C und 100 Torr getrocknet. Dabei fällt das 5,6-Dimethyl-2-methoxycarbonyIchlormethylen-indoxyl [Chlor-(5,6-dimethyl-3-oxy[2H] -indol-2-yliden)-essigsäuremethylester] der Formel

C(Cl)-COOCH₃

in roten Kristallen an, die bei 208-2l0°C schmelzen. Umkristallisation aus Eisessig hebt den Schmelzpunkt auf 215-218°C an.

Zu einer Suspension von 98,0 g 5,6-Dimethyl-2-methoxycarbonyl-chlormethylen-indoxyl in 1500 ml Aethanol werden unter Rühren bei Raumtemperatur (20-25⁰C) 79,7 ml Piperidin zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und 18 Stunden bei 60⁰C. Dann engt man unter vermindertem Druck zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 200 ml

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Wasser und 1000 ml Essigsäureäthylester, schüttelt gut durch, trennt die organische Phase ab und wäscht sie nochmals mit 100 ml Wasser, Hierauf wird sie über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den kristallinen Rückstand chroma tographiert man an 2000 g Silicagel. Die mit je 1000 ml Diäthyläther eluierten Faktionen 17-23 enthalten das reine 5,6-Dimethyl-2- (cc-methoxycarbonyl)-piperidino-methylenindoxyl [ (5,6-Dimethyl-3-oxa-[2H] -indol-2-yliden)-piperidino essigsäuremethylester].

Diese Fraktionen werden vereinigt und mit 100 ml Diäthyläther verrieben. Das auskristallisierte Produkt schmilzt bei 17O-173°C.

Eine Lösung von 7,0 g 5,6-Dimethy1-2-(α-methoxycarbony1)-piperidinomethylen-indoxyl in 80 ml I07oiger Schwefelsäure wird 30 Minuten bei 60⁰C gerührt und abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 20 ml Wasser gewaschen und unter 0,01 Torr bei 40⁰C getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt der 5,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsäure-methylester bei 188-192°C.

Beispiel 11

In analoger Weise wie im vorangehenden Beispiel 10 beschrieben kann man ausgehend von dem 2-Carboxychlormethylen-5,6-trimethylen-indoxyl (Verbindung gemäss Beispiel 2), über das 5,6-Trimethylen-2-methoxycarbonyIchlormethylen-indoxyl

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vom Smp. >22O°C und das 2-(a-Methoxycarbonyl)-piperidinomethylen-5,6-trimethylen-indoxyl vom Smp. 166-168⁰C, den 3-Hydroxy-5 ,6-trimethylen-indoxyl-2-glyoxyls'äuremethylester vom Fp. 200-202°C herstellen.

Verviendungsbeispiele

A) Tabletten, enthaltend 0,1 g Wirkstoff, z.B. 5,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsä'uremethylester, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1000 Tabletten):

Wirkstoff 100 g

Lactose 50 g

Weisenstärke 73 g

kolloidale Kieselsäure 13 g

Magnesrumstearat 2 g

Talk 12 g

Wasser q.s.

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt, und das Gemisch wird durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.

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Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 ram Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g verpresst.

B) Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%ige wässerige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen Wirkstoffes kann z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammens et zung:

Wirkstoff, z.B. 3-Hydroxy-5,6-trimethylenindoxyl-2-glyöxylsäuremethylester 2000 mg

Stabilisator, z.B. Aethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz 10 mg

Konservierungsmittel, z.B. Benzalkonium-

chlorid 10 mg

Wasser, frisch destilliert ad 100 ml

Der Wirkstoff wird unter Zusatz der äquimolekularen Menge 2n-Natronlauge in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.

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Claims

2004786 Patentansprüche

1. Eine Verbindung der Formel I

(D.

worin

X Chlor, Brom oder Fluor bedeutet und worin entweder

R, eine Niederalkylgruppe, ein Halogenatom, eine Niederalkoxy-, Hydroxy I-5 Phenoxy- oder Cycloalkylgruppe ,

R« Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Hydroxylgruppe und

Rg und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, wobei mindestens eines von R, bis R, eine in 5- oder o-Stellung an den Benzolring gebundene Niederalkylgruppe darstellt,

oder

R, und R2 gemeinsam an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebundenes Alkylen mit 3-5 Kohlenstoffatomen und Ro und R, Wasserstoff bedeuten.

2. Eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin X ein Chloratom und R, entweder eine Niederalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom mit Atomnummer einschliesslich 35, eine Hydroxylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen oder eine

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ORiGSNAL INSPECTED

'2

Niederalkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R, Ro und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R,, R2, Ro und R, eine in 5- oder 6-Stellung gebundene Niederalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder worin R, und R2 zusammen in 5,6-Steilung gebundenes Alkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und Ro und R, Wasserstoff bedeuten.

3. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia

=C (Cl)-COOH
H

worin entweder einer der Reste R und R₃ Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, einer der verbleibenden Reste R,, R2 und Rg Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit Atomnummer bis einschliesslich 35, Hydroxy oder Niederalkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt und der dritte der Reste R,, R2 und R- Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder worin R, Wasserstoff darstellt und R2 und Ro zusammen Alkylen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bdeuten.

4. Eine Verbindung der Formel Ia nach Anspruch 3, worin R, Wasserstoff oder Methyl und einer der Reste R2 und Ro Methyl und der andere Wasserstoff oder Methyl be-

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deuten oder worin R-, Wasserstoff und R^ und R~ zusammen Trimethylen darstellen.

5. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

(H)

in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel III

X¹

(III)

zu einer Verbindung der Formel IV

O X' X'

C - C = C-COOH (IV)

umsetzt, wobei R-,. bis R die unter. Formel I angegebene Bedeutung haben,
R eine Acylgruppe,

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die beiden X¹ unabhängig voneinander Chlor, Brom oder Fluor und

eines von Y, und Y^ Halogen und das andere -OH oder -O-Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeuten, oder Y, und Y₂ zusammen die Gruppierung -0- darstellen, und die Verbindung der Formel IV anschliessend unter Abspaltung der Gruppe R zu einer Verbindung der Formel I cyclisiert.

6. Ein Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III Dichlormaleinsäureanhydrid verwendet.

7. Ein Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, worin R die Acetylgruppe darstellt.

8. Ein Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt.

9. Ein Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewis-Säure Aluminiumchlorid verwendet.

10. Ein Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel IV in wässerigem Medium allein oder in wässerigem Medium in Gegenwart eines Erdalkalimetall- oder Alkalimetallhydroxids oder -carbonats bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 100⁰C cyclisiert.

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11. Ein Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III verwendet, worin Y, und Y« zusammen die Gruppierung -O- bilden.

FO 7.3 (Ho) Ho/rb· 21. November 1977

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