AT349485B - Verfahren zur herstellung von neuen 1,2- dithiolderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 1,2- dithiolderivatenInfo
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- AT349485B AT349485B AT153578A AT153578A AT349485B AT 349485 B AT349485 B AT 349485B AT 153578 A AT153578 A AT 153578A AT 153578 A AT153578 A AT 153578A AT 349485 B AT349485 B AT 349485B
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2-Dithiolderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher Het einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 6 Ringgliedern, der 2 Stickstoffatome enthält (d. h. einen Pyridazin-3-yl-oder-4-yl-, PyriTnirlin-2-yl-,-4-yl-oder-5-yl-oder Pyrazin-2-yl-rest), bedeutet, welcher gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Mercaptogruppe, eine Alkyl- thiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eineDialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, eine Pyrrolidinogruppe,
eine Piperidinogruppe oder eine Morpholinogruppe substituiert ist und R einen Rest der allgemeinen Formel1\-CH (OB} -, in welcher 1\ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Phosphorpentasulfid mit einem 1, 2-Dithiol-3-on der allgemeinen Formel
EMI1.2
EMI1.3
aus Dialkoxyacetylgruppen, in welchen die Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, Formyl-, Acetyl- und Trifluoracetylgruppen, darstellt, umsetzt und daraufhin das erhaltene Zwischenprodukt in saurem Milieu hydrolysiert, wodurch der Rest T gegen ein Wasserstoffatom ausgetauscht wird.
Im allgemeinen wird das Phosphorpentasulfid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (B) in Suspension in einem im Hinblick auf das Phosphorpentasulfid inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, bei einer Temperatur zwischen 50 und 2000C umgesetzt.
Der Austausch der Schutzgruppe durch ein Wasserstoffatom erfolgt im allgemeinen durch Erwärmen in saurem wässerig-organischem Milieu. Vorzugsweise wird die Hydrolyse in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, in Gegenwart von Schwefelsäure oder Salzsäure in wässeriger Lösung durchgeführt.
Die Verbindingen der allgemeinen Formel (D) können durch Umsetzung eines Alkalisalzes einer Carbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Dialkoxyessigsäure (mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil) mit einem 1, 2-Dithiol-3-on der allgemeinen Formel
EMI1.4
in welcher Het und R die und Hai ein Brom Chlor dar- stellt, drhalten werden.
Im allgemeinen wird durch in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (in) können durch Umsetzung eines geeigneten Halogenierungmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.5
in welcher Het und R, die obige Bedeutung haben, erhalten werden.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
wie Azobisisobutyronitril, arbeitet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können durch Umsetzung von Quecksilber- (4-acetat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
in welcher Het die obige Bedeutung hat und Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhalten werden.
Im allgemeinen wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 50 und 1200C durchgeführt, wobei man in einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäure, arbeitet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V), in welcher Het und Alk die obige Bedeutung haben, können durch Umsetzung von Phosphorpentasulfid mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.3
in welcher Het und Alk die obige Bedeutung haben und R 1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhalten werden.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem gegenüber Phosphorpentasulfid inerten organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol bei einer Temperatur zwischen 50 und 2000C durchgeführt.
Während die Umsetzung des Phosphorpentasulfids mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI), in welcher Het einen heterocyclischen aromatischen Ring mit 6 Ringgliedern bedeutet, der 2 Stickstoffatome enthält und in a-Stellung in bezug auf ein Stickstoffatom durch eineAlkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bildet sich neben einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), in welcher Het einen heterocyclischen aromatischen Rest mit 6 Ringgliedern bedeutet, der 2 Stickstoffatome enthält und in a-Stellung in Bezug auf ein Stickstoffatom durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (V), in welcher Het einen aromatischen heterocyclischenRest mit 6 Ringgliedern darstellt,
der 2 Stickstoffatome enthält und in a-Stellung in bezug auf ein Stickstoffatom durch eine Mercaptogruppe substituiert ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können nach einem der folgenden Verfahren erhalten werden : a) Durch Umsetzung eines Esters der allgemeinen Formel Alk-CH-COOR', (VD) in welcher Alk und R'die obige Bedeutung haben, mit einem heterocyclischenDerivat der allge- meinen Formel Het-COOR", (Vm) in welcher Het die obige Bedeutung hat und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Umsetzung wird im allgemeinen unter Bedingungen durchgeführt, die für die Claisen-Reaktion zur Herstellung von ss-Ketoestern üblich sind. Insbesondere kann die Kondensation bei einer Tem- peratur zwischen 10 und 1000C in Gegenwart eines Alkoholats, wie Natriumäthylat oder Natrium- tert. -butylat, durchgefUhrt werden, wobei man gegebenenfalls in einem wasserfreien organischen
Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (Benzol, Toluol, Xylol) unter Entfer- nung des während der Umsetzung gebildeten Alkohols R"-OH durch Destillation arbeitet. Es ist auch möglich, die Kondensation in Gegenwart von Natriumhydrid in Äthyläther durchzuführen :
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
in welcher Het und R r die obige Bedeutung haben.
Die Umsetzung wird im in einem in Gegen- wart eines Kondensationsmittels, wie einem Alkalicarbonat, beispielsweise Natriumcarbonat oder
Kaliumcarbonat, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalijodids, wie Natriumjodid oder Ka- liumjodid, oder in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Äther oder aromatischen Kohlen- wasserstoff in Gegenwart von Natriumäthylat oder Natriumhydrid durchgeführt.
Der ss-Ketoester der allgemeinen Formel (X) kann durch Umsetzung eines Essigsäureesters der allge- meinen Formel CH-COOR', (XI) in welcher R'die obige Bedeutung hat, mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel (VHI) unter den oben für die Umsetzung zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) und einer Ver- bindung der allgemeinen Formel (VEÜ) angegebenen Bedingungen erhalten werden.
Die neuen erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls nach physikalischen Metho- den, wie die Kristallisation oder die Chromatographie, gereinigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) besitzen bemerkenswerte chemotherapeutische Eigen- schaften. Sie sind insbesondere als Mittel gegen die Bilharziose interessant. Sie besitzen überdies eine ge- ringe Toxizität, wobei bei der überwiegenden Anzahl der Produkte die zu 50% letale Dosis (DL5J höer als
1000 mg/kg bei der oralen Verabreichung bei der Maus ist.
Die Aktivität gegenüber der Bilharziose äussert sich bei der von Schistosoma mansoni befallenen Maus bei Dosen zwischen 10 und 1000 mg/kg je Tag während 5 Tagen bei oraler oder subkutaner Verabreichung.
Nach einer einzigen Behandlung zeigt sich diese Aktivität bei Dosen zwischen 100 und 500 mg/kg bei oraler oder subkutaner Verabreichung.
Beim Affen [Maccaca mulatta (var. rhesus) ] zeigt sich die Aktivität gegenüber Bilharziose bei Dosen zwischen 5 und 100 mg/kg je Tag während 5 Tagen bei oraler Verabreichung.
Von ganz besondereminteresse sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in welcher Het einen Pyridazin-3-yl-. oder -4-yl-, Pyrimidin-2-yl-, -4-yl- oder -5-yl- oder Pyrazin-2-yl-rest, welcher gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen imAlkylteil, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, einen Pyrrolidinorest oder einen Piperidinorest substituiert ist, bedeutet.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel, auf welches sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel : Man erwärmt eine Suspension von 3,56 g4- (2, 2-Diäthoxyacetoxymethyl)-5- (pyrazin-2-yl)- - 1, 2-dithiol-3-on und 2,22 g Phosphorpentasulfid in 100 ml Dioxan während 15 min auf eine Temperatur von etwa 1000C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 200C fügt man zu dem Reaktionsgemisch 200 ml dest. Wasser und 200 ml Methylenchlorid hinzu. Die organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, mit 100 ml dest. Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Zu dem so erhaltenenrückstand fugt man 50 ml l, 2-Dichloräthan, 10 ml dest. Wasser und 10 ml 36 N-Schwefelsäure hinzu und erwärmt das erhaltene Gemisch während 10 min auf eine Temperatur von etwa 850C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 200C Bigt man zu dem Reaktionsgemisch 100 ml dest. Wasser und 50 ml Methylenchlorid hinzu. Die wässerige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen werden mit 25 ml einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Nach zwei aufeinanderfolgenden Umkristallisationen aus Essigsäure erhählt man 0,14 g 4-Hydroxymethyl-5- (pyrazin-2-yl) -1, 2-dithiol-3-thion, Fp. 200 C.
Das 4- (2, 2-Diäthoxyacetoxymethyl) -5- (pyrazin-2-yl) -1, 2-dithiol-3-on kann hergestellt werden, indem man während 1/2 h eine Suspension von 2 g 4-Brommethyl-5- (pyrazin-2-yl) -1, 2-dithiol-3-on und 1, 31 g Natrium-2, 2-diäthoxyacetat in100 ml Aceton auf eine Temperatur von etwa 50 C erwärmt. Nach dem Abkühlen
<Desc/Clms Page number 4>
auf eine Temperatur von etwa 2000 wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Zu dem so erhaltenen Rückstand fügt man 25 ml dest. Wasser und 50 ml Methylenchlorid. Die wässerige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und zweimal mit je 25 ml Methylenchlorid gewaschen.
Die vereinigten organischen Fraktionen werden durch Dekantieren und zweimal mit je 20 ml dest. Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst und über 40 g Silicagel, die in einer Säule von 2, 2 cm Durchmesser enthalten sind, filtriert. Man eluiert mit 550 ml reinem Methylenchlorid. Dieses Eluat wird verworfen. Man eluiert darauf mit 800 ml reinem Methylenchlorid.
Das entsprechende
EMI4.1
wird unter vermindertem Druck zur Trockne6 1/2 h eine Suspension von 2, 1 g 4-Methyl-5- (pyrazin-2-yl) -1, 2-dithiol-3-on, 1, 8 g N-Bromsuccinimid und 0, 16 g Azobisisobutyronitril in 30 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff auf eine Temperatur von etwa 75 C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 200C giesst man 50 ml Methylenchlorid in das Reaktionsgemisch, trennt unlösliche Anteile durch Filtrieren ab und wäscht anschliessend zweimal mit je 25 ml Methylenchlorid. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und unter vermindertem Druck
EMI4.2
ratur von etwa 200C wird das unlösliche Produkt durch Filtrieren abgetrennt und zweimal mit je 100 ml Essigsäure gewaschen.
Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird mit 250 ml Aceton aufgenommen. Die erhaltene Suspension wird während 1 h bei einer Temperatur von etwa 20 C gerührt, und unlösliche Anteile werdendurchFiltrieren abgetrennt, wobei anschliessend viermal mit je 50ml Aceton gewaschen wird. Das Filtrat und die Wasch- wässer werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus 300 ml Äthanol erhält man 11, 1 g 4-Methyl-5- (pyrazin-2-yl) -1, 2-dithiol-3-on, Fp. 119 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2-Dithiolderivaten der allgemeinen Formel EMI4.3 in welcher Het einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 6 Ringgliedern, der 2 Stickstoffatome enthält EMI4.4 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe oder eine Morpholinogruppe substituiert ist, bedeutet und R einenRest der allgemeinen Formel RCH (OH)-, in welcher Ri Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphorpentasulfid mit einem 1, 2-Dithiol-3-on der allgemeinen Formel EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 wählt aus Dialkoxyacetylgruppen,in welchen die Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, Formyl-, Acetyl und Trifluoracetylgruppen, darstellt, umsetzt und daraufhin das erhaltene Zwischenprodukt in saurem Milieu hydrolysiert.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7638901A FR2374906A2 (fr) | 1976-12-23 | 1976-12-23 | Nouveaux derives du dithiole-1,2, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| AT0090278A AT363679B (de) | 1977-02-16 | 1978-02-09 | Verfahren zum chlorieren von aethylenpolymerisaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA153578A ATA153578A (de) | 1978-09-15 |
| AT349485B true AT349485B (de) | 1979-04-10 |
Family
ID=25594271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT153578A AT349485B (de) | 1976-12-23 | 1978-03-03 | Verfahren zur herstellung von neuen 1,2- dithiolderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT349485B (de) |
-
1978
- 1978-03-03 AT AT153578A patent/AT349485B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA153578A (de) | 1978-09-15 |
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