CH636098A5

CH636098A5 - 1,3-dithietan-2-carbonsaeuren sowie verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH636098A5
Application number: CH610878A
Authority: CH
Inventors: Masaru Iwanami; Tetsuya Maeda; Yoshinobu Nagano; Masaharu Fujimoto; Noriaki Nagano; Atsuki Yamazaki; Kazuharu Tamazawa; Kiyoshi Murase; Tadao Shibanuma
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 1977-07-28
Filing date: 1978-06-05
Publication date: 1983-05-13
Also published as: IT1109095B; US4414153A; FR2398745B1; DE2824575A1; FR2398745A1; IT7868370A0; DE2824575C2; USRE33778E; GB1604738A; US4198339A

Description

Die Erfindung betrifft substituierte 1,3-Dithietan-2-car-bonsäurederivate, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von hochwirksamen Penicillin- und Cephalosporinderi-vaten geeignet sind, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Diese Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, genauer angegeben bezieht sich die Erfindung auf neue Verbindungen, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von therapeutisch aktiven Penicillin- und Cephalosporinderi-vaten geeignet sind, sowie auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, eine neue Klasse von chemischen Zwischenprodukten zur Verfügung zu stellen, die leicht in Penicilline und Cephalosporine wie auch in andere therapeutisch verwendbare Substanzen überführt werden können.

Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren für die Herstellung von neuen Verbindungen zur Verfügung zu stellen.

Verschiedene Untersuchungen sind bereits durchgeführt worden, um Acylgruppen in die Aminogruppe in der 6-Posi-tion oder 7-Position von Penicillin oder Cephalosporin einzuführen. Einige dieser Untersuchungen beschreiben hetero-cyclische Verbindungen. Zum Beispiel wird in der US-PS 3 271 407 Isothiazolylessigsäure beschrieben.

20 worin R1 eine Carboxylgruppe oder deren funktionellen Derivatrest darstellt, der substituiert sein kann; R2 bedeutet eine Carboxylgruppe oder deren funktionellen Derivatrest, der substituiert vorliegen kann, ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine 2s niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkanoylgruppe,

R4S(0)n-Gruppe (worin R4 eine niedere Alkylgruppe darstellt und n null, 1 oder 2 bedeutet), eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Aroylgruppe, eine niedere Alke-nylgruppe, eine Sulfamoylgruppe oder einen substituierten 30 oder unsubstituierten heterocyclischen Rest; und R3 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe.

Die funktionellen Derivatreste der Carboxylgruppe in dieser Erfindung bedeuten zum Beispiel Carbonsäure-nie-dere-alkylesterreste, Carbonsäurearalkylesterreste, eine Car-35 bamoylgruppe, eine Carbazoylgruppe, eine Cyanogruppe etc. Die niedere Alkylgruppe in dieser Erfindung ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie Methylgruppe, Äthylgruppe, Isopropyl-gruppe, n-Butylgruppe, tert-Butylgruppe etc. Beispiele für 40 die Arylgruppe sind die Phenylgruppe, Naphthylgruppe etc. Beispiele für die Aroylgruppe sind die Benzoylgruppe, Naph-thoylgruppe etc. Als heterocyclische Verbindungen, die die heterocyclischen Reste bilden, kommen 5-gliedrige und 6-gliedrige Ringverbindungen mit Kohlenstoffatom, Sauer-45 stoffatom, Schwefelatom und/oder Stickstoffatom als das Heteroatom oder Atome in Frage z.B. Pyrrolring, Pyridin-ring, Pyrimidinring, Thiazolring, Isothiazolring, Oxazolring, Pyridazinring, Thiadiazolring, Oxadiazolring, Triazolring, Tetrazolring, Furanring, Thiophenring, Pyranring, Thiopy-50 ranring etc.

Beispiele für die niedere Alkenylgruppe sind die Vinyl-gruppe, Allylgruppe, 1-Propenylgruppe, Isopropenylgruppe etc.

Weiterhin, wenn die Reste, dargestellt durch R1, R2, R3 und 55 R4 einen Substituenten haben können, können sie einen solchen Substituenten aufweisen. Beispiele sind die Hydroxyl-alkylgruppe, Alkoxyalkylgruppe, Carboxyalkylgruppe, Aryl-alkylgruppe, Hydroxyphenylgruppe, Alkoxyphenylgruppe, N-Monoalkylcarbamoylgruppe, N,N-Dialkylcarbamoyl-60 gruppe, Hydroxypyridylgruppe, Methylpyridylgruppe, Alkylthiothiadiazolylgruppe etc.

Die Verbindungen dieser Erfindung werden beispielsweise durch Umsetzen des Äthylen-1,1 -dithiols mit der allgemeinen Formel II

II,

636098

4

worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, mit Dihalogenessigsäure oder ihrem niederen Alkylester mit der allgemeinen Formel III

CH-COOR3

III,

worin X ein Halogenatom darstellt und R3 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I hat.

Es wird bevorzugt, die Umsetzung unter Verwendung der Verbindung mit der Formel II auszuführen und eine äquimo-lare oder überschüssige molare Menge der Verbindung mit der Formel III in einem Lösungsmittel, welches die Umsetzung nicht beeinträchtigt, in Gegenwart einer Base unter Kühlung oder unter Erhitzen auszuführen.

Beispiel für das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Butanol, Methylenchlorid, Tetrahyidrofuran, Benzol, Toluol, Dimethoxyäthan, Anisol, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethyla-nilin etc. Beispiele für in dieser Reaktion verwendete Basen sind z.B. Pyridin, Triäthylamin, Dicyclohexylamin, ein Alka-limetall (z.B. metallisches Kalium etc.), ein Alkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid etc.), ein Alkyl-lithium (z.B. Methyllithium, tert-Butyllithium etc.), Natrium-carbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumdiisopropylamin etc.

Das bevorzugte Halogenatom in der Verbindung mit der Formel III ist ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom. Falls R3 in der allgemeinen Formel III ein Wasserstoffatom ist, kann das Alkalimetallsalz der Verbindung, z.B. das Natriumsalz, Kaliumsalz etc. der Verbindung, für die Umsetzung verwendet werden.

Wenn R3 in der allgemeinen Formel I eine niedere Alkylgruppe ist, kann die Verbindung mit der Formel I in die Verbindung mit der Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom ist, durch Zersetzung der Verbindung in dem vorstehend genannten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer

Säure, z.B. Chlor wasserstoffsäure, Essigsäure, Trifluoressig-säure etc., überführt werden.

Wenn R1 und/oder R2 der allgemeinen Formel I eine Carbamoylgruppe ist, kann die Verbindung mit der Carbamoylgruppe in die Verbindung mit einer Cyanogruppe mittels Durchführung der Dehydratationsreaktion in dem vorstehend genannten organischen Lösungsmittel in der Gegenwart von z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid etc. durchgeführt werden.

Die Verbindungen mit der Formel II, die als Ausgangsmaterial in dieser Erfindung verwendet werden, umfassen sowohl bekannte als auch neue Verbindungen, und sie können durch Umsetzung der Verbindung mit der allgemeinen Formel

R>. R2

Hz

IV,

20 worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, mit Schwefelkohlenstoff in einem vorstehend beschriebenen organischen Lösungsmittel in Gegenwart der vorstehend schon genannten Base unter Kühlung oder Erhitzen hergestellt werden.

Die so erhaltene Verbindung mit der Formel I kann dann nach bekannten Methoden zur Bildung eines Säureamids mit der Aminogruppe in der 6-Position des Penicillinringes oder der 7-Position des Cephalosporinringes eingeführt werden. Es können so wertvolle Antibiotika hergestellt werden.

Beispiele der Verbindungen, die erhalten wurden unter Verwendung von Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel I als Ausgangsmaterial, werden nachfolgend beschrieben. Es wird auch die antibiotische Aktivität der Umsetzungsprodukte angegeben. Aus diesen Angaben ist ss ersichtlich, dass es sich bei den Verbindungen dieser Erfindung um wertvolle Zwischenprodukte handelt.

25

30

R\_/S\

-CONH

COOK

Verbindung R1 Nr.

R*

Escherichia Coli NIHJ

Klebsiella pneumoniae ATCC 10031

Proteus vulgaris Proteus morganii Serratia marcescens OXK US Kono

HOOC-HOOC-

HOOC-

CHs-H-

ho~0~

N N

4

HOOC-

CH3S j

5

HOOC-

C2H5S-

6

HOOC-

CH3SO2-

7

H2NOC-

NC-

8

HOOC-

H2NO2S-

9

HOOC-

CX

10

CH3NHOC

N

HOOC-

0,09 0,19

0,39

6,25

0,19 0,19 0,78 0,19

0,78 0,78

0,09 0,19

0,39

3,13

0,19 0,39 0,19

0,39 0,39

0,78

1,56

0,78

1,56

0,78

6,25

1,56

50

0,39

0,78

1,56

3,13

0,78

1,56

3,13

0,78

3,13

1,56

0,78

Diese Verbindungen wurden gemäss der Arbeitsweise wie in den Referenzbeispielen I und 2 angegeben, hergestellt.

5

636098

Referenzbeispiel 1

HOOC^ /fi-

J^c=c q\\^ 3'

GIIOONH

N-

311 ,,5 —

N"

-K

H

-N

3,90 (3H, NvK),

CHa

COOH

(a) In 15 ml Methylenchlorid wurden 0,340 g 4-[l-(tert-Buto-xycarbonyl)äthyliden] 1,3-dithietan-2-carbonsäure und 0,206 g Pyridin aufgelöst. Unter Rühren der Lösung in einem 'Eiswasserbad wurden 0,284 g Phosphorpentachlorid zu der Lösung hinzugegeben. Die Umsetzung wurde in einer Stunde bei einer Temperatur unterhalb 10°C ausgeführt. Dann wurde nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf -50°C eine Lösung von 0,690 g7ß-Amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester in 10 ml Methylenchlorid tropfenweise zu der Lösung hinzugegeben. Dann wurde 1,6 ml Pyridin tropfenweise zu dem Gemisch hinzugefügt, und das Gemisch wurde eine Stunde bei Temperaturen von -30°C bis -40°C umgesetzt.

Nach beendeter Umsetzung wurden 10 ml 5 normale Chlorwasserstoffsäure tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch unter 0°C hinzugegeben. Das Produkte wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet. Dann wurde Methylenchlorid abdestilliert. Es wurde 1,1g Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden dann 0,490 g (Ausbeute 47% karamelartiges 7ß-{4-[l -(tert-Butoxycarbonyl)äthyliden]-1,3-dithietan-2-yl} carboxamido-7a-methoxy-3-( 1 -methylte-trazoI-5-yl)thiomethyI-A3-cephem-4-carbonsäurebenzhydryl ester durch Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und n-Hexan im Volumenverhältnis 1:1 als Eluiermittel erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (De-DMSO)

8 (p.p.m.): 1,44 (9H, tert-Butyl),

-OOCv.

1,56 (3H,

CHj^

3,49 (3H, OCH3),

5,10 (1H) 5,15 (1H)

CH-j

H von Ca und -,

;ch-

6,92 (1H, -CH(C6H5)2), 9,68 (1H, -CONH-).

(b) In 25 ml Anisol wurden 0,44 g des in der Stufe (a) erhaltenen Produktes aufgelöst. Unter Kühlung der Lösung unter 5°C mit Eiswasser wurden 7,5 ml Trifluoressigsäure tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt. Die Umsetzung wurde eine 25 Stunde bei 5-10°C durchgeführt. Anisol und überschüssige Trifluoressigsäure wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Zugabe von Äther in ein Pulver überführt. Nach dem Abtrennen des Pulvers durch Filtration wurde das Pulver gut mit Äther gewa-30 sehen. Es wurden 0,271 g (Ausbeute 86,7%) hellgelbes Pulver aus7ß-[4-(Carboxyäthyliden)-l,3-dithietan-2-yl]carboxa-mido-7 a-methoxy-3-( 1 -methy ltetrazol-5-yl)-thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

35

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Ds-DMSO) -OOC.

8 (p.p.m.): 1,56 (3H, 40 CHs-

:), 3,41 (3H, OCHa),

3,93 (3H,

45

50

CHs

5,13 (2H, H von C6 und = J>CH-),

9,57 (1H, -CONH-)

55 Infrarotspektrum (KBr) (cm-1) 1870(Lactam)

Referenzbeispiel 2

OCI1

H00CC1I-CV

CIIC0NÌI

CILvj

COOH

-H

I!

„K

N

in ^

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6

(a) In 20 ml Methylenchlorid wurden 0,714 g 4-(tert-Butoxy-carbonylmethylen)-1,3-dithietan-2-carbonsäure aufgelöst. Dann wurde 0,454 g Pyridin zu der Lösung hinzugefügt. Anschliessend wurde die Lösung unter 5°C abgekühlt. Dann wurde 0,630 g Phosphorpentachlorid zu dem Gemisch hinzugefügt. Es wurde eine Stunde bei einer Temperatur unter 10°C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf etwa -50°C abgekühlt. Dann wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 1,5 g 7ß-Amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-tetrazol-5-yl)thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäurebenzhy-drylester in 15 ml Methylenchlorid tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Dann wurden 3 ml Pyridin hinzugefügt, und die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei -30°C bis -35°C durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wurden 20 ml 6 normaler Chlorwasserstoffsäure zu dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unterhalb 0°C hinzugefügt. Die gebildete Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde weiter mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit der Methylenchloridschicht vereinigt, und das Gemisch wurde zweimal mit je 20 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es wurden 1,89 g eines braunen Karamelrückstandes erhalten. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,308 g 7ß-[(4-tert-Butoxycarbonyl-methylen)-1,3-dithietan-2-yl]carboxamido-7a-methoxy-3-(l -methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und n-Hexan im Volumenverhältnis 2:1 als Eluiermittel erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Ds-DMSO)

8 (p.p.m.): 1,40 (9H, tert-Butyl),

3,44 (3H, OCHs),

3,88 (3H, ^ ),

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (De-DMSO) 8 (p.p.m.): 3,43 (3H, OCH3),

3,94 (3 H, N^),

20

25

CH3

5,17 (IH, H von Cs),

5,33 (1H, =<^ >CH-), ^S-

5,84 (1H, -CH =<T ^>),

9,63 (1H, -CONH-)

Beispiel 1

CHsOOCv 30 CH3QOC-

:c = c:

-Sv

-S-

;chcooh

CHs

5,23 (1H, H von Ca),

5,33 (1h,

5,84 (1H, -CH =;

6,88 (IH, -CH (CÓHs)2) >

9,66 (IH, -CONH-).

(b) In 1,7 ml Anisol wurden 0,3 g des in der vorstehenden Stufe (a) erhaltenen Produktes aufgelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf eine Temperatur unter -5°C wurde 5,1 ml Trifluoressigsäure tropfenweise zu der Lösung bei einer Temperatur unter 0°C hinzugefügt. Danach wurde die Reaktion 30 Minuten bei 0-5°C und dann 30 Minuten bei 5-10°C durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wurden Anisol und Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter Zugabe von Äther pulverisiert. Das Pulver wurde mit Äther gut gewaschen und getrocknet. Es wurden 0,1584 g schwach gelbes pulvriges 7ß-[4-(Carboxymethylen)-l ,3-dithietan-2-yl]carb-oxamido-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl~ A3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

In 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 2,1 g Dina-trium-2,2-bis(methoxycarbonyl)äthylen-1,1 -dithiolat suspendiert. Nach Zugabe von 2,2 g Natriumdibromacetat zu der 35 Suspension wurde das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 5 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde auf pH 3,5-4,0 mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure 40 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther vermischt und filtriert. Es wurden 1,5 g4-[bis(Methoxycarbonyl)methylen]-l,3-45 dithietan-2-carbonsäure erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dö-DMSO)

CHsOOG^

so 8 (p.p.m.): 3,70 (6H, >C =),

CH3OOC-

5,20 (1H, = C

55

CH-) .

60

(CH3)3COOG^ (CH3)3COOC

c-o

Beispiel 2

^XHCOOH

Durch Anwenden des gleichen Verfahrens wie im Beispiel 1 65 angegeben, wurden unter Verwendung von Dinatrium-2,2-bis(tert-butoxycarbonyl)äthylen-1,1 -dithiolat, 4-[bis(tert-Butoxycarbonyl)methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

7

636098

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dó-DMSO) 8 (p.p.m.): 1,46 (9H, (CH3)i COOC-),

(p.p.m.): 1,35 (9H) j 1,48 (9H) J

(ch3>c-

Beispiel 3

(011^)30000^

7 W

"C = c

S'

CHCOOH

6,93 (2H) 7,15 (2H)

r h

Zu 15,6 g einer 15%igen Kalium-tert-butylattert-Butanol-Lösung wurden 4 g tert-Butylphenylacetat hinzugefügt, dann wurde 1,6 g Schwefelkohlenstoff unter Rühren bei Zimmertemperatur zugefügt. Nach Durchrühren des Gemisches während 15 Minuten wurden 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und dann 31,2 g einer 15%igen Kalium-tert-butylat tert-Butanol-Lösung zu dem Gemisch zugefügt. Dann wurden 2,7 g Dichloressigsäure tropfenweise zu dem Gemisch bei 30-40°C hinzugefügt, es wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt, um die Reaktion zu beenden.

Dann wurde nach Zugabe von Dichloressigsäure zu dem Reaktionsgemisch - bis das Gemisch schwach alkalisch wurde - das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Eiswasser vermischt und mit Äther gewaschen. Dann wurden 0,5 ml 3 normale Chlorwasserstoffsäure zu dem Gemisch hinzugefügt, das Produkt wurde mit Äther extrahiert. Zu dem Extrakt wurden weitere 0,5 ml 3 normale Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, und die Arbeitsweise wurde weiter wiederholt. Jede erhaltene Extraktfraktion wurde mittels Silikageldünnschichtchromatographie geprüft. Die Fraktionen, die das gewünschte Material enthielten, wurden gesammelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde etwa 1 g 4-(a-tert-Buto-xycarbonylbenziliden)-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dó-DMSO)

8 (p.p.m.): 1,40(9H,(CH3)3COOC-),

(CH-^COOC

CH.

CIL

NOC

\ y

Beispiel 5

C TZ C

CHCOOH

25

Durch Behandlung des tert-Butyldimethylcarbamoylacetats, wie im Beispiel 3, wurde 4-[(tert-Butoxycarbonyl)-di-methylcarbamoyl)methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure 30 erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCh) S (p.p.m.): 1,50 (9H, (CHb^COOC-), CH3^

35

45

(0113)30000.

5,17(1H, =C<^ ^>C

etwa 7,30 (5 H, I «, -

H-),

3,02 (6H, J>N-),

CHj^

4,97 (1H, =C<^ ^>CH-).

Beispiel 6 0 = C^ /CliOOOH

a

50

(CK^COOC (0H3)3C0..<f3/

Beispiel 4

« c<T

S-

-s-

Durch Behandeln von tert-Butyl-3-pyridylacetat - wie im Beispiel 3 angegeben - wurde 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(3-pyridyl)methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

55 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dó-DMSO)

8 (p.p.m.): 1,42 (9H, (CHa^COOC-),

60

CHCOOH

5,22 (1H, =CC

>H-),

Durch Behandlung von tert-Butyl-4-tert-butoxyphenylacetat wie im Beispiel 3 angegeben, wurde 4-(4-tert-Butoxy-a-tert-butoxycarbonylbenziliden)-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

65

7,40 (1H)

7,66 (1H) 8,45 (2H)

II

Yï

H

636098

8

(CU-,) ,000c

J J

CII2=CII

Beispiel 7

; C -- -- C :

V

: ciicooii s-

Durch Behandlung von tert-Butyl-3-butensäure wie im Beispiel 3 angegeben, wurde 4-(I-tert-Butoxycarbonyl-2-propen-1 -yliden)-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

Ô (p.p.m.): 1,51 (9H, (CH3)3COOC-),

4,94 (1H, = C

(CH^COOCv^

CHCOOH

4,98 (1H, = (CT ^CH-),

5,00-5,40 (2H, CH2 = CH-), 6,10-6,50 (1H, CH2 = CH-).

Beispiel 8

(CH-j) -jCOOC

CII^OC

\

c r. c:

CHCOOH

s

Zu 150 ml tert-Butanol wurden 4,8 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) hinzugefügt. Dann wurden 15,8 g tert-Butylacetoacetat in kleinen Anteilen zu dem Gemisch gegeben. Dann wurden 7,6 g Schwefelkohlenstoff unter Eiskühlung zugefügt, das Gemisch wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurden 4,8 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) in kleinen Anteilen unter Eiskühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt, 16,7 g Kaliumdichloracetat wurden zu dem Gemisch zugefügt, es wurde 2 weitere Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 300 ml Äthylacetat und 200 ml Eiswasser durchgemischt. Das Gemisch wurde auf pH 3-4 mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die gebildete organische Schicht wurde mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert.

Der Natriumhydrogencarbonatextrakt wurde mit 50 ml Äthylacetat gewaschen, auf pH 3-4 mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt und mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 ml eines Gemisches aus Petroleumäther und Äther im Volumenverhältnis 10:1 gewaschen und in 5 ml Äther aufgelöst. Dann wurden 50 ml Petroleumäther allmählich in kleinen Anteilen zugefügt. Die dadurch ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 10 g 4-[(Acetyl)(tert-butoxycarbonyl)methylen]-l,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCh) 8 (p.p.m.): 1,53 (9H, (CHs^COOC-), 2,49 (3H, CH3OC-),

15 In 100 ml tert-Butanol wurden 1,58 g metallisches Kalium aufgelöst. Nach Zugabe von 10 g tert-Butyl-5-methylthio-l,3,4-thiadiazol-2-acetat wurde das Gemisch 20 Minuten durchgerührt. Dann wurden 3,25 g Schwefelkohlenstoff tropfenweise zu dem Gemisch im Verlaufe von 10 Minuten zuge-20 fügt. Nach Durchrühren der Mischung für eine Stunde wurde 4,55 g Kalium-tert-butylat allmählich in das Gemisch gegeben, dann wurde 20 Minuten durchgerührt. Hierauf wurden 6,83 g Kaliumdichloracetat zu dem Gemisch hinzugefügt. Es wurde dann 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsge-25 misch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 300 ml Äthylacetat und 200 ml Eiswasser gemischt. Das Gemisch wurde auf pH 3-4 mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt, die gebildete organische Schicht wurde mit wässeriger Natriumchloridlösung 30 gewaschen und dann mit 10Q0 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Der Natriumhydrogencarbonatextrakt wurde mit 100 ml Äthylacetat gewaschen, auf pH 3-4 mit 5 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt und dann mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der 35 Äthylacetatextrakt wurde mit wässeriger Natriumchloridlö-sung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silika-gelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurde 1 g 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(5-methyltio-1,3,4-thiadiazol-2-40 yl)methylen]-l,3-dithietan-2-carbonsäure unter Verwendung von Chloroform und danach eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 50:1 als Eluiermittel erhalten.

45 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCh)

8 (p.p.m.): 1,59 (9H, (CH3)3COOC-),

2,79 (3H, CHaS-),

4,99 (1H, =C<T j>CH~).

50

55

Beispiel 10

60

(CJK) X'OOC.

H > -0

7 V\--0C

CHCOOH

In ein Gemisch aus 2,2 g tert-Butylbenzoylacetat und 20 ml tert-Butanol wurden 0,24 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) und 0,6 ml Schwefelkohlenstoff zu der Lösung bei 15-20°C hinzu-65 gefügt. Es wurde 40 Minuten durchgerührt, dann wurde 0,24 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) zu dem Gemisch unter Rühren während einer Stunde hinzugefügt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 1,52 g Natriumdichloracetat

9

636 098

hinzugefügt, und anschliessend wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 30 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure zu dem gebildeten Rückstand wurde das Produkt mit 30 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe eines Gemisches aus Benzol und n-Hexan im Volumen Verhältnis 3:1 zu dem gebildeten Rückstand wurden 0,9 g gelbliche Kristalle aus 4-[(Ben-zoyl)(tert-butoxycarbonyl)-methylen]-1,3-dithietan-2-car- i bonsäure erhalten.

Schmelzpunkt: 147-148°C (unter Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCh)

Ô (p.p.m.): 1,23 (9H, (CHa^COOC-),

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCh) 8 (p.p.m.): 1,52 (9H, (CHj^COOC-),

3,67 (3 H, CH3O-),

4,88 (IH, =C

8,64 (IH, -COOH).

■CH-),

Beispiel 12

15

(CH3)3c00c

5,02(1 H

ÏCH-),

= <

NS'

II II

7,3-7,5 (5H, II -VL^~GC-. ) Ì

II II

8,22 (1H, -COOH).

(CH-^COOC

CH30-

Beispiel 11

:c = cf

.5.

Ein Gemisch aus 4,5 g tert-Butylmethoxyacetat und 10 ml Tetrahydrofuran wurden zu einer Lithiumdiisopropylamin-lösung, hergestellt durch Zugabe von 18,2 ml einer 15%igen n-Butyllithium-Hexanlösung zu einem Gemisch aus 3 g Di-isopropylamin und 20 ml Tetrahydrofuran bei Temperaturen von -40°C bis -70°C hinzugegeben. Nach Zugabe von 0,9 ml Schwefelkohlenstoff bei einer Temperatur unter -40°C wurde das erhaltene Gemisch 20 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde zu dem Reaktionsgemisch die Hälfte der erhaltenen Lithiumdiisopropylaminlösung und die Hälfte des Schwefelkohlenstoffs bei Temperaturen von -40°C bis -70°C hinzugefügt, um die Umsetzung durchzuführen. Ein Vierte] der vorstehenden Menge der Lithiumdiisopropylaminlösung und ein Viertel der vorstehenden Menge des Schwefelkohlenstoffs wurden weiter zu dem Gemisch hinzugefügt, um die Umsetzung herbeizuführen. Dann wurden 9 g Natriumdijodacetatzu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Man lässt die Temperatur allmählich unter Rühren während einer Stunde auf 0-5°C ansteigen und weiter für eine Stunde auf Raumtemperatur ansteigen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 20 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure zu dem gebildeten Rückstand wurde das Produkt mit 100 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchroma-tographie unterworfen. Es wurden 5,6 g 4-[(tert-Butoxycar-bonyl)(methoxy)-methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthanol im Volumenverhältnis 10:2-5 als Eluiermittel erhalten.

20 In 14 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 0,96 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) suspendiert. Nach tropfenweiser Zugabe eines Gemisches aus 20 ml tert-Butanol und 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu der Suspension wurde das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. 25 Dann wurde zu dem Gemisch ein Gemisch aus 1,62 g tert-Butylmethylthioacetat und 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 3-5°C hinzugefügt, und nach 30 Minuten wurde 0,6 ml Schwefelkohlenstoff zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur hinzugefügt. Anschliessend wurde 50 Minuten 30 gerührt. Dann wurden 3,34 g Natriumdijodacetat zu dem Gemisch bei Temperaturen unter 7°C hinzugegeben. Es wurde 50 Minuten unter Eiskühlung umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestil-CHCOOH liert. Der gebildete Rückstand wurde in 50 ml Eiswasser auf-35 gelöst. Die Lösung wurde zweimal jeweils mit Äther gewaschen. Die gebildete wässerige Schicht wurde abgetrennt und auf pH 2 mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure eingestellt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde der Äther unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rück-40 stand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und 1,3 g öliges 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl-thio)methylen]-l,3-dithietan-2-carbonsäure unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure im Volumenverhältnis als Eluiermittel wurden 45 erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCh)

8 (p.p.m.): 1,52 (9H, (CHs^COOC-),

50

55

60

2,22 (3H, CH3S-),

4,74 (1H, =CQ J2CH-),

9,12 (1H, -COOH).

Beispiel 13

(oh3)3cooc

C c:

ch2s

S

-CHCOOH

65 Durch Behandeln von 3,4 g tert-Butyläthylthioacetat wie im Beispiel 12 angegeben, wurde 4,05 g öliges 4-[(tert-Butoxycar-bonyl)-äthylthio)methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

636098

10

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCh) 8 (p.p.m.): 1,42 (3 H CH3CH2S-),

1,52 (9H, (CH3>COOC-), 2,68 (2H, CH3CH2S-),

4,76 (1H, =C< >CH-),

Infrarotspektrum (cm1):

2970 (tert-Butyl),

2520-2650 (-COOH),

1640-1740 (-COO-tert-Butyl, -COOH), 1360,1250 und 840 (tert-Butyl)

Beispiel 15 •Sv

(CH3)3COOCCH = CC ^CHCOOH

9,52 (1H, -COOH).

(CH3)3COOC-

Cih<^

:c = c

Beispiel 14

CHCOOH

In einem 100 ml Dreihalskolben wurden 40 ml Dimethoxy-äthan und 10 ml Tetrahydrofuran zusammen durch Destillation von Sauerstoff befreit. Unter Kühlen des Gemisches unter -70°C mittels eines Trockeneis-Acetonbades im Stickstoffstrom wurde 1 ml n-Isopropylcyclohexylamin und 3,43 ml 15%ige n-Butyllithium-n-Hexanlösung zu dem Gemisch hinzugefügt. Dann wurde nach Zugabe von 0,65 g tert-Butylpropionat die Reaktion etwa 30 Minuten bei einer Temperatur unter -70°C unter Rühren ausgeführt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden tropfenweise 0,332 ml Schwefelkohlenstoff bei Temperaturen von -75°C bis -73°C im Verlaufe von etwa 30 Minuten hinzugefügt. Die Umsetzung wurde für 10 Minuten bei Temperaturen unter -70°C fortgesetzt und dann wurde 3,4 ml einer 15%igen n-Butyllithium-n-Hexanlösung tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch bei Temperaturen unter -70°C im Verlaufe von etwa 30 Minuten hinzugefügt. Nach Ausführung der Umsetzung für 15 Minuten bei Temperaturen unter -70°C wurde Natriumdijod-acetat durch vorherige Umsetzung von 0,24 g 50%igem öligen Natriumhydrid und 1,56 g Dijodessigsäure in 10 ml Dimeth-oxyäthan unter Eiskühlung erhalten und zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt.

Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde kalter Äther hinzugefügt. Der Rückstand wurde mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde gut mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert. Es wurden 1,42 g braunes öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde der Silikagelsäulen-chromatographie unterworfen und 0,5 g öliges 4-[(tert-But-0 xycarbonyl)(methyl)methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure wurde durch Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure im Volumenverhältnis 95:5:2 als Eluiermittel erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dò—DMSO) S(p.p.m.): 1,42 (9H, tert-Butyl)

10

Ein Gemisch aus 80 ml Dimethoxyäthan und 20 ml Tetrahy-15 drofuran wurden beide durch Destillation vom Sauerstoff befreit, unter -70°C im Stickstoffstrom abgekühlt. Dann wurden 2 ml N-Isopropylcyclohexylamin und 6,86 ml 15%ige n-Butyllithium n-Hexanlösung hinzugefügt. Darauffolgend wurde 1,16 g tert-Butylacetat tropfenweise zu dem Gemisch 20 hinzugegeben. Dann wurde die Umsetzung für 30 Minuten bei einer Temperatur unter -70°C ausgeführt, dann wurde 0,664 ml Schwefelkohlenstoff zu dem Reaktionsgemisch im Verlaufe von etwa 30 Minuten bei einer Temperatur unter -72°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch färbte sich hellgelb. 25 Nach Fortsetzung der Reaktion für 20 Minuten bei einer Temperatur unter -70°C wurden 6,8 ml 15%ige n-Butylli-thium n-Hexanlösung tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch im Verlaufe von 15 Minuten bei einer Temperatur unter -72°C hinzugegeben. Danach wurde die Umsetzung für 20 30 Minuten bei einer Temperatur unter -70°C fortgesetzt, dann wurde eine Lösung, die Kristalle von Dijodacetat enthielt, hergestellt aus 0,48 g 50%igem Natriumhydrid und 3,12 g Dijodessigsäure in 15 ml Dimethoxyäthan, zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Man lässt die Temperatur des 35 Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen, und das Reaktionsgemisch wurde noch weiter über Nacht umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das erhaltene schwarz-braune ölige Material wurde unter Zugabe von 50 ml kaltem Äther und 20 ml 1 normaler Chlorwasserstoff-40 säure extrahiert.

Die wässerige Schicht wurde weiter unter Zugabe von 30 ml kaltem Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt. Das Gemisch wurde zweimal mit je 30 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasser-45 freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert. Es wurde 3 g braunes öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,564 g 4-(tert-Butoxycarbonylmethylen)-l,3-dithietan-2-carbonsäure unter Verwendung eines Gemi-50 sches aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure im Volumenverhältnis 95:5:2 als Eluiermittel erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)

8 (p.p.m.): 1,45 (9H, tert-Butyl),

5,03 (1H, =< >CH-),

60

5,69 (1H, -CH =<' J».

1,53 (3H, 5,14(1H,

-ooc

CHa

65

(CH3)3COOC^

>C = G

CHCOOH

CH-)

CH3SO^

In 65 ml tert-Butanol'wurde 2,05 g tert-Butylmethylsulfonyl-

11

636098

acetat aufgelöst. Nach Zugabe von 1,32 g Kalium-tert-butylat wurde das Gemisch 5 Minuten durchgerührt. Dann wurde tropfenweise 0,91 g Schwefelkohlenstoff zu dem Gemisch unter Rühren während 5 Minuten hinzugegeben. Dann wurden 1,32 g Kalium-tert-butylat zu dem Gemisch hinzugefügt und so noch eine Stunde durchgerührt. Dann wurde 3,8 g Dijodessigsäure und 1,32 g Kalium-tert-butylat zu dem Gemisch hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde mit Wasser vermischt, auf pH 2 mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung nachgewaschen. Dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromato-graphie unterworfen. Es wurden 1,7 g 4-[(tert-Butoxycar-bonyl)(methyl-sulfonyl)methylen]-1,3-dithietan-2-carbon-säure unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 50:1 als Eluiermittel erhalten.

Beispiel 18

NC H2NOC

= C'

iCHCOOH

Zu 0,4 g tert-Butyl-4-[(carbamoyl)(cyano)methylen]-l,3-

dithietan-2-carboxylat, erhalten gemäss Referenzbeispiel 7, wurden 2 ml Anisol und 8 ml Trifluoressigsäure hinzugefügt.

10 Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 10 ml Äther vermischt und anschliessend eine Stunde durchgerührt. Die so gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abge-

15 trennt, mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,15 g 4-[(Carbamoyl)-(cyano)me-thylen]-! ,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

20

NCv NC'

5C = C<

Beispiel 19

;CHCOOC(CH3)3

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCh) 5 (p.p.m.): 1,52 (9H, (CH3)3COOC-),

3,20 (3H, CH3SO2-),

Beispiel 17

NCv

>C = J>CHCOOC(CH3>

H2NOC^ \S-

25 In 15 ml Methylenchlorid wurden 0,28 g tert-Butyl-4-[(carba-moyl)-(cyano)methylen]-1,3-dithietan-2-carboxylat, erhalten gemäss Beispiel 17 hinzugefügt. Nach Zugabe von 0,33 g Pyridin und 0,43 g Phosphorpentachlorid wurde das Gemisch 30 Minuten bei Zimmertemperatur durchgerührt. 30 Dann wurden 30 ml Chloroform zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit 1 normaler Schwefelsäure, 5%iger Natriumcarbonatlösung und dann mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat 35 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,23 gtert-Butyl-4-dicyanomethylen-l,3-dithietan-2-carboxylat unter Verwendung von Chloroform als Eluier-40 mittel erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCh)

In 50 ml Dimethylsulfoxid wurden 4,8 g Dinatrium-2-carba-moyl-2-cyano-äthylen-1,1 -dithiolat aufgelöst. Nach Zugabe von 6,28 g tert-Butyldibromacetat zu der Lösung wurde das Gemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,8 g tert-Butyl-4-[(carba-moyl)(cyano)methylen]-1,3-dithietan-2-carboxylat unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat im Volumenverhältnis 7:1 als Eluiermittel erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (De-DMSO) S (p.p.m.): 1,47 (9H, (CH3)3COOC-),

5,42 (1H, = C<^ >CH-).

8 (p.p.m.): 1,54(9H, -COOC(CH3)3),

45

50

5,02 (1H, = C<" jXH-).

Beispiel 20

NC-

55 NC-

;c = cc

^CHCOOH

Zu 0,23 gtert-Butyl-4-dicyanomethylen-l,3-dithietan-2-car-boxylat, erhalten gemäss Beispiel 19, wurden 2 ml Anisol und 6 ml Trifluoressigsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 60 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. 10 ml Hexan wurden mit dem Rückstand vermischt und anschliessend 10 Minuten durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Dekantieren entfernt. Dann wurde das gleiche Ver-65 fahren noch zweimal mit dem gebildeten Rückstand wiederholt. Der Rückstand wurde dann unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,18 g4-Dicyanomethylen-l,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

636098

12

Beispiel 21

nh2s°2\

€K /

^yCHOOC7

C = C

CHCOOH

Zu 1,12 g Benzhydrylsulfamoylacetat wurden 30 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 20 ml tert-Butanol gegeben. Nach io Abkühlen des Gemisches auf -20°C wurden 0,177 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) zu dem Gemisch hinzugegeben und 30 Minuten durchgerührt. Zu dem Gemisch wurden 0,3 g Schwefelkohlenstoff hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -10°C bis -5°C gerührt. Dann wurden zu dem i5 Gemisch 0,354 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) und 1,05 g Dijodessigsäure hinzugefügt. Nach Durchrühren des Gemisches für 20 Minuten bei -10°C bis 0°C wurde das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem 20 Druck abdestilliert. Nach Einstellen des Rückstandes auf pH 2 durch Zugabe von Eiswasser und 5%iger Chlorwasserstoffsäure wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal je mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,2 g 4-[(Benzhydryloxycarbonyl)(sulfamoyl)me-thylen]-l ,3-dithietan-2-carbonsäure unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 10:1 als Eluiermittel erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCh)

8 (p.p.m.): 4,66 (IH, = C<^ JXH-),

-S'

6,96 (1H, (C6H5)2CH-) 7,33(10H, (CsHjfcCH-). Beispiel 22

HCOOH

(a) In 50 ml tert-Butanol wurden 5,76 g Kalium-tert-butylat aufgelöst und 50 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wurden zu der Lösung gegeben. Dann wurden darin 2,6 g Acetoacet-amid, eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 1,96 g Schwefelkohlenstoff in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 100 ml wasserfreies Tetrahydrofuran hinzugefügt. Dann wurde 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Hierauf wurde eine Suspension, hergestellt durch Umsetzung von 8 g Dijodessigsäure und 1,23 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung, zu dem Gemisch hinzugefügt. Es wurde 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand wurde mit 50 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure gemischt und mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 50 ml wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die gebildete organische Schicht wurde mit 100 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde auf pH 2-3 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt, dann mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 50 ml wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.

Der gebildete Rückstand wurde in 30 ml Methylenchlorid aufgelöst. Nach Zugabe von 5 g Diphenyldiazomethan unter Eiskühlung wurde das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,6 g 4-[(Acetyl)(carba-moyl)methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäurebenzhydrylester unter erster Verwendung von Chloroform und danach eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 10:2 als Eluiermittel erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCh)

5 (p.p.m.): 2,32 (3H, HaCOC-),

4,99 (1H, =:

25

30

35

40

6,97 (1H, -COOCH(C6H5»,

7,2-7,4 (10H, -COOCH(C6H5)2).

(b) In ein Gemisch aus 8 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Anisol wurden 0,6 g des in Stufe (a) erhaltenen Produktes bei -20°C aufgelöst. Dann wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 10°C innerhalb eines Zeitabschnittes von 20 Minuten erhöht. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und 10 ml eines Gemisches aus Äther und Petroläther im Volumenverhältnis 1:1 hinzugefügt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 0,2 g 4-[(Acetyl)(carbamoyl)methylen]-l,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dö-DMSO) 8 (p.p.m.): 2,31 (3 H, HaCOC-),

45

5,20(IH, ^CH-).

50

C!I3CH2n

(CH^COOC

/

.C=C

C IICOOH

Ein Gemisch aus 120 ml Dimethoxyäthan und 30 ml Tetrahy-55 drofuran wurden auf -74°C in einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt. Dann wurden 4,0 ml N-Isopropylcyclohexylamin und danach 13,72 ml einer 15%igen n-Butyllithium-n-Hexan-lösung zu dem Gemisch hinzugefügt. Hierdurch stieg die Temperatur von -73°C auf -62°C an. Nach Zugabe von 60 3,17 g tert-Butylbutylat wurde die Umsetzung bei -74°C bis -75°C 30 Minuten durchgeführt. Dann wurde 0,664 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise im Laufe von 10 Minuten hinzugefügt, 20 Minuten wurde bei dieser Temperatur umgesetzt. Dann wurde 6,86 ml einer 15%igen n-Butyllithium-n-65 Hexanlösung tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unter -72°C im Verlaufe von 10 Minuten hinzugefügt. Dann wurde noch 30 Minuten umgesetzt. Anschliessend wurde 0,332 ml Schwefelkohlenstoff zu dem

13

636098

Reaktionsgemisch im Verlaufe von 10 Minuten hinzugegeben. Die Reaktion wurde 20 Minuten durchgeführt. Dann wurden 3,43 ml einer 15%igen n-Butyllithium-n-Hexanlö-sung tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unter -72°C im Verlaufe von 13 Minuten zugefügt. Danach wurde die Umsetzung 20 Minuten bei -74°C bis -73°C durchgeführt. Dann wurde 0,166 ml Schwefelkohlenstoff zu dem Reaktionsgemisch bei etwa -74°C im Verlaufe von 6 Minuten hinzugefügt. Es wurde etwa 25 Minuten umgesetzt. Danach wurde Na-Dijodacetat, hergestellt durch Umsetzen von 0,84 g 50%igem Natriumhydrid und 5,46 g Dijodessigsäure in 25 ml Dimethoxyäthan, zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Es wurde 30 Minuten bei 0-5°C umgesetzt, dann wurde die Umsetzung über Nacht bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Das Gemisch und der Rückstand wurden unter Zugabe von 50 ml kaltem Äther und 40 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die erhaltene Ätherschicht wurde zweimal mit je 20 ml gesättigter wässeriger Na-Hydrogencar-bonatlösung extrahiert. Die wässerigen Extrakte wurden vereinigt und auf pH 1 mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Der Extrakt wurde zweimal mit 30 ml und 20 ml Äther aufeinanderfolgend extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde Äther abdestilliert. Es wurden 1,08 g öliges Produkt erhalten. Das ölige Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 10:1. Es wurden 630 mg braunes öliges 4-( 1 -Carboxypropyliden)-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCh)

8 (p.p.m.): 1,24 (3H, -CH3,t),

1,47 (9H, (CH3)3C-,s),

2,01 (2H, -CH2-, q),

4,87 (IH,' =

Beispiel 24

(CIIy)..COOC\

H-, s).

(CII7))yC00CH2C'

bis -74°C umgesetzt. Dann wurden 2,3 g tert-Butylbernstein-säureester zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die Umsetzung wurde 30 Minuten bei -74°C durchgeführt. Dann wurden 0,332 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise zu dem s Reaktionsgemisch im Verlaufe von etwa 15 Minuten zugefügt. Danach wurde die Reaktion noch 15 Minuten bei -74°C fortgesetzt. Es wurden 3,43 ml einer 15%igen n-Butyl-lithium-n-Hexanlösung tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unter -71 °C im Verlaufe von 20 10 Minuten hinzugegeben. Es wurde 20 Minuten bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Danach wurden 0,166 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch im Laufe von 13 Minuten bei einer Temperatur unter -72°C zugegeben. Die Reaktion wurde 17 Minuten bei der Tempels ratur ausgeführt. Dann wurden 1,715 ml 15%ige n-Butyl-lithium-n-Hexanlösung tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch im Verlaufe von 10 Minuten bei einer Temperatur unter -71°C hinzugefügt. Schliesslich wurden 0,083 ml Schwefelkohlenstoff zu dem Reaktionsgemisch im Laufe von 20 10 Minuten tropfenweise zugegeben. Dann wurde die Umsetzung noch 20 Minuten bei -72°C bis -74°C ausgeführt. Zuvor wurde separat eine Suspension aus Natriumdijodacetat, hergestellt aus 432 mg 50%igem Natriumhydrid und 2,8 g Dijodessigsäure in 20 ml Diäthylenglycoldimethyläther, tropfen-25 weise zu dem zuvor erhaltenen Reaktionsgemisch zugegeben, wodurch die Temperatur in dem Ansatz von -74°C auf -64°C stieg. Man Hess die Temperatur ansteigen, um die Reaktion eine Stunde bei 0-5°C auszuführen. Zur Fortsetzung der Umsetzung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur 30 gerührt. Danach wurde unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurde ein brauner Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde mit 50 ml Äther und 20 ml kalter 10%iger Schwefelsäure vermischt und mit Äther extrahiert. Die gebildete Ätherschicht wurde 35 zweimal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die erhaltene wässerige Schicht wurde mit 50 ml 10%iger Schwefelsäure vermischt und mit 50 ml und 30 ml Äther aufeinanderfolgend extrahiert. Der Ätherextrakt wurde zweimal mit je 30 ml gesättigter wässeriger Natrium-40 chloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, Äther wurde abdestilliert. Es wurden 1,83 g öliges Produkt erhalten. Das ölige Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatogrpahie unter Verwendung von 70 g Silikagel zuerst mit Chloroform eluiert und dann mit einem 45 Gemisch aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 50:1. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt. Es wurden 700 mg 4-[l ,2-bis(tert-Butoxy-carbonyl)]-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.

CHCOOH 50 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCh)

J

Zu einem Gemisch aus 80 ml Diäthylenglycoldimethyläther und 20 ml Tetrahydrofuran wurden 1,54 ml Diisopropylamin 55 zugefügt. Das Gemisch wurde auf -74°C mit einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt. Dann wurden 6,86 ml einer 15%igen n-Butyllithium-n-Hexanlösung zu dem Gemisch hinzugefügt. Es wurde anschliessend 10 Minuten bei -72°C Massenspektrum: m/e: 362 M+

8 (p.p.m.): 1,22 (18H, 2 x (CTh^C-), 2,58 (2H, -CH2-),

4,91 (1H, ^^CH-). S^

B

Claims

636098

»1

1. 4-substituierte Methylen-1,3-dithietan-2-carbonsäure oder ihre niederen Alkylester mit der allgemeinen Formel (I)
2. 4-substituierte Methylen-1,3-dithietan-2-carbonsäure nach Anspruch 1, worin R1 und R2 eine Carboxylgruppe oder deren funktioneller Derivatrest ist und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet.

2

PATENTANSPRÜCHE
3

636098

und n null, 1 oder 2 darstellt, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Aroylgruppe, eine niedere Alkenyl-gruppe, eine Sulfamoylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest; und R3 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, dadurch gekennzeichnet, dass Äthylen-1,1 -dithiol mit der allgemeinen Formel worin R' und R2 die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden allgemeinen Formel haben, mit Dihalogenessigsäure oder deren niederen Alkylester mit der allgemeinen Formel

X

X'

CH-COOR3

worin R3 die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden allgemeinen Formel hat, und X ein Halogenatom darstellt, umgesetzt wird; und wenn R' und/oder R2 mit der allgemeinen Formel (I) eine Carbamoylgruppe ist, wird die Verbindung mit der Carbamoylgruppe in die Verbindung mit einer bzw. zwei Cyanogruppe(n) durch Dehydration in Gegenwart von Phosphoroxychlorid, Phorphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid überführt.

3. 4-substituierte Methylen-l,3-dithietan-2-carbonsäure nach Anspruch 1, worin R1 eine Carboxylgruppe ist; R2 eine niedere Alkylthiogruppe darstellt; und R3 ein Wasserstoffatom ist.
4. 4-substituierte Methylen-l,3-dithietan-2-carbonsäure nach Anspruch 1, worin R1 eine Carboxylgruppe darstellt; R2 ist eine niedere Alkoxygruppe; und R3 stellt ein Wasserstoffatom dar.
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5. 4-substituierte Methylen-1,3-dithietan-2-carbonsäure nach Anspruch 1, worin R' eine Carboxylgruppe darstellt; R2 ist eine niedere Alkylgruppe; und R3 stellt ein Wasserstoffatom dar.

5>=0-cooh3 (i)

worin R' eine Carboxylgruppe oder ihren substituierten oder unsubstituierten funktionellen Derivatrest darstellt; R2 bedeutet eine Carboxylgruppe oder den substituierten oder unsubstituierten funktionellen Derivatrest, ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkyl-gruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkanoyl-gruppe, R4S(0)n-Gruppe, worin R4 eine niedere Alkylgruppe und n null, 1 oder 2 bedeutet, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Aroylgruppe, eine niedere Alkenyl-gruppe, eine Sulfamoylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest; und R3 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe.
6. 4-substituierte Methylen-l,3-dithietan-2-carbonsäure nach Anspruch 1, worin R1 eine Carboxylgruppe und R2 und R3 ein Wasserstoffatom sind.
7. Verfahren zur Herstellung von 4-substituierter Methylen-1,3-dithietan-2-carbonsäure oder deren niederem Alkylester mit der allgemeinen Formel (I)

r2>=C>--cooh »>

worin R1 eine Carboxylgruppe oder deren substituierten oder unsubstituierten funktionellen Derivatrest darstellt; R2 bedeutet eine Carboxylgruppe oder deren substituierten oder unsubstituierten funktionellen Derivatrest, ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkanoyl-gruppe, R4S(0)n-Gruppe, worin R4 eine niedere Alkylgruppe und n null, 1 oder 2 darstellt, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Aroylgruppe, eine niedere Alkenyl-gruppe, eine Sulfamoylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest; und R3 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, dadurch gekennzeichnet, dass Äthylen-1,1 -dithiol mit der allgemeinen Formel

R1^ ^-SH R2^' ^-SH

worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden allgemeinen Formel haben, mit Dihalogenessigsäure oder deren niederem Alkylester mit der allgemeinen Formel j>CH-COOR3

worin R3 die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden allgemeinen Formel hat, und X ein Halogenatom darstellt, umgesetzt wird.
8. Verfahren zur Herstellung von 4-substituierter Methylen-l,3-dithietan-2-carbonsäure oder deren niederem Alkylester mit der allgemeinen Formel (I)

Ra/=Ç>-C00H (i)

worin R1 eine Carboxylgruppe oder deren substituierten oder unsubstituierten funktionellen Derivatrest darstellt; R2 bedeutet eine Carboxylgruppe oder deren substituierten oder unsubstituierten funktionellen Derivatrest, ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkanoyl-gruppe, R4S(0)n-Gruppe, worin R4 eine niedere Alkylgruppe und n null, 1 oder 2 darstellt, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Aroylgruppe, eine niedere Alkenyl-gruppe, eine Sulfamoylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest; und R3 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, dadurch gekennzeichnet, dass Äthylen-1,1-dithiol mit der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden allgemeinen Formel haben, mit Dihalogenessigsäure oder deren niederen Alkylester mit der allgemeinen Formel

>CH-COOR3 X^

worin R3 die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden allgemeinen Formel hat, und X ein Halogenatom darstellt, umgesetzt wird, und wenn R3 in der allgemeinen Formel (I) eine niedere Alkylgruppe ist, wird die Verbindung mit der Formel (I) in die Verbindung mit der Formel (I), in der R3 ein Wasserstoffatom ist, mit einer Säure überführt.
9. Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten Methylen-l,3-dithietan-2-carbonsäure oder deren niederem Alkylester mit der allgemeinen Formel (I)

r2/=C5>-COOH (D

worin R1 eine Carboxylgruppe oder deren substituierten oder unsubstituierten funktionellen Derivatrest darstellt; R2 bedeutet eine Carboxylgruppe oder deren substituierten oder unsubstituierten funktionellen Derivatrest, ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkanoyl-gruppe, R4S(0)n-Gruppe, worin R4 eine niedere Alkylgruppe
10. Verwendung der im Patentanspruch 1 genannten 4-substituierten Methylen-l,3-dithietan-2-carbonsäure oder ihren niederen Alkylester mit der allgemeinen Formel (I)

h2/=C>-cooh3

(I)

in der R1, R2 und R3 die schon genannte Bedeutung haben, als Acylierungsmittel zur Bildung eines Säureamids mit der Aminogruppe in der 6-Position des Penicillinringes oder in der 7-Position des Cephalosporinringes für die Herstellung von Antibiotika.

Auch ist ein Beispiel von heterocyclischen Essigsäuren, in die ein Cephalosporinring eingeführt wurde, bekannt, l,3-Dithiol-2-on-4-ylessigsäure ist bekannt (vgl. US-PS 4 034 090; GB-PS 1468 102; DE-PS 2 529 300; FR-PSS s 2311548und2311 549).

Da jedoch die l,3-Dithietan-2-carbonsäure mit einem 1,3-Dithietanring, der ein viergliedriger Ring mit zwei Schwefelatomen ist, eine direkt an den heterocyclischen Ring gebundene Carboxylgruppe besitzt, bildet die Carbonsäure io neue Acylgruppen, die bisher niemals in die Aminogruppe von Penicillin oder Cephalosporin eingeführt worden sind.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die Formel I dargestellt

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