DE2461526A1 - Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents
Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittelInfo
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Description
Case: 53'438 ■
SUMITOMO CHEMICAL COiIPAWY, LIMITED
Osaka, Japan
Osaka, Japan
" Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
Priorität: 2-7. Dezember 1973, Japan, Nr. 1 799/74
Bekanntlich sind 6-(a-Aminoacylamido)-penicillansäure-Derivate,
wie 6- (^-Aminophenylacetamido)-penicillansäure (Ampicillin),
6-(ec-Amino-p-hydroxyphenylacetamido )-penicillansäure
(Amoxycilli-n), .6- (a-Aminothienylacetamido)-penicillansäure?
6- (1 -Aminocyclohexancarboxarnido)-penicillansäure (Cyclacillin) t//
6-(a-Aininoisothiazolylacetamido)-penicillansäure und
6-/a-Amino-2- (1,4-hexadienylkcetamido)_/-penicillansäure
(Epicillin) wertvolle Antibiotika, die das Wachstum verschiedener gram-positiver und gram-negativer Bakterien hemmen. Unter
diesen Antibiotika ragt Ampicillin hervor. Diese Verbindung hat jedoch keine nennenswerte antibiotische Aktivität gegenüber
Pseudomonas. In der U3-P3 j>
453 764-sind verschiedene N-Acyl- ■
derivate von Ampicillin beschrieben, die gegenüber Pseudomonas pyocinea A oder R 59 eine minimale Hemmkonzentration, gemessen
nach Standardmethoden, von 125 bis 250 y/ml.besitzen. Es wurde
509828/0979
BAD ORIGINAL
7461526
festgestellt, daß die in den Beispielen beschriebene Aktivitätder
Verbindungen gegenüber Pseudomonas nicht so hoch ist und
die antibiotische Aktivität gegenüber anderen gram-positiven und gram-negativen Keimen sehr niedrig ist. Somit sind die
N-Acylderivate des Ampicillin^ weniger wertvolle Antibiotika
als Ampicillin.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, neue Penicilline zu
schaffen, die sich durch ein breites antibiotisches ¥irkungsspektrum
auszeichnen und gegenüber gram-positiven und gram-negativen
Bakterien, einschließlich Pseudomonas, eine hohe antibiotische Aktivität entfalten. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung
gelöst. ■ :
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1' bis 5 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für diese Reste sind die Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl- und Iso- ■■
amylgruppe. In gleicher ^eise bedeutet der Ausdruck "nieder" im
Zusammenhang mit anderen Resten, wie Alkoxy-, Alkylmercapto-, Halogenalkyl-, Alkylamino- und Dialkylaminogruppen Reste, wie
sie für den Alkylrest definiert wurden. Als niedere Alkanoyl- und niedere Alkoxycarbonylreste kommen Reste mit höchstens ·"
9 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen in Frage. Der Ausdruck niedere Alkylendioxygruppe bedeutet eine
Gruppe mit 1 bis^3 Kohlenstoffatomen. Als Halogenated© kommen j
509828/09 7 9
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage.
Die geschützte Aminogruppe bedeutet eine durch eine übliche
Aminoschutzgruppe geschützte Aminogruppe. Spezielle Beispiele
für Aminoschutζgruppen sind die o-Nitrophenylsulfenylamino-,
Acetoacetylamino- und Benzyloxycarbonylaminogruppe.
Als fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ringe, die
ein oder zwei Stickstoffatome als Heteroatome enthalten, kommen beispielsweise Pyrazol-, Thiazol-, Pyridin-, Pyrazin-,
Pyridazin--oder Pyrimidinringe in Frage. Bevorzugt sind Pyrazol-, Thiazol-, Pyrazin- und Pyrimidinringe, insbesondere
ein Pyridinring. - -
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können
beispielsweise die Alkalimetallsalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie. die Calcium- und Magnesiumsalze,
Argininsalze und substituierte und unsubstituierte Ammoniumsalze sein. Die substituierten Ammoniumsalze leiten
sich beispielsweise ,von Triethylamin, Procain, Dibenzylamin,
N-Benzyl-ß-phenäthyl'amin, 1 -Ephenärnin, N, N' -Dibenzyläthylendiamin,
Dehydroabietylamin und Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin
ab.
Eines der strukturellen Merkmale der Verbindungen der allgemeinen Formel.! ist darin zu erblicken, daß die Gruppierung
den Substituenten -X-Y trägt, der an ein Kohlenstoffatom ge-
509823/0979
bunden ist, das sich in Nachbarstellung zu dem Kohlenstoffatom
befindet, an das eine 6-(a-Carbamoylacylamido)-penicillansäuregruppe
gebunden ist. Es wurde festgestellt, daß diejenigen Verbindungen, in denen die Gruppierung
keinen derartigen Substituenten trägt, eine wesentlich geringere antibiotische Aktivität besitzen, die nur in der gleichen
niedrigen Größenordnung liegt, wie sie in der US-PS 3 433 784 gegenüber Pseudomonas sowie anderen gram-positiven und grämnegativen
Bakterien beschrieben ist.
' Ein anderes strukturelles Merkmal der Verbindungen der allgemeinen
Formel I ist die Gegenwart der Substituenten R^, R2 und
R5, an der Phenylgruppe. Diejenigen Verbindungen, bei denen die
Phenylgruppe durch die Substituenten R^, Rp und R7, substiuiert
ist, zeigen höhere Serum- und Urinkonzentrationen bei Versuchen an Mäusen und Ratten als diejenigen Verbindungen, die keine
derartigen Substituenten an der Phenylgruppe tragen. Besonders bemerkenswert ist die ausgezeichnete antibiotische Aktivität
und die hohe Serum- und Urinkonzentration der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Substituenten
R1, R2 und R, eine Amino-, Amino-nieder-alkyl-, Nieder-alkyl- ·
amino- oder Di-riieder-alkylamino-, Nieder-alkanoylamino-,
Plydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet.
Eine bevorzugte Klasse unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I hat die allgemeine Formel I-a.
Verbindungen der allgemeinen Formel I-a, in der R, ejn Wasser- ι
L. M- —'
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stoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Acetamidogruppe, R^ ein
Wasserstoffatom, Rg ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe
und die Gruppierung
OH
—N
eine 4-Hydroxy-1,5-naphthyridingruppe bedeuten, zeigen eine
ausgezeichnete antibiotische Aktivität.
Eine v/eitere bevorzugte Klasse der Verbindungen der allgemeinen
Formel I hat die allgemeine Formel I-b. Besonders bevorzug te Verbindungen der allgemeinen Formel I-b sind diejenigen Ver
bindungen, in denen die Gruppierung
OH
N I )
eine 4-Hydroxy-1,5-naphthyridingruppe, R^ ein ¥asserstoffatom,
eine Methyl-, Methoxy- oder Acetamidogruppe, R^ ein ^'Wasserstoff
atom oder eine Methylgruppe, Rg eine Methyl-, Amino-,
Acetamido-, Methoxy- oder Hydroxylgruppe und Rq ein Wasserstoff
atom, eine Methyl-, Methoxy- oder Hydroxylgruppe bedeutet. ■ . '."-..
Die Gegenwart der Substituenten -N-Rc, -0It7, R0 oder R1-, am Ben-
R6
zolkern liefert Verbindungen mit ausgezeichneter antibioti- ·
scher Aktivität. .
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Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise
einem polaren Lösungsmittel, wie Dichlormethan,
Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Methylisobutylket'on, Äthanol oder Dimethylformamid, einem unpolaren
Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Petroläther oder η-Hexan oder ihrem Gemisch durchgeführt. In einigen Fällen
kann die Umsetzung auch in wäßrigem Medium durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatür ist nicht besonders kritisch. Gewöhnlich
wird die Umsetzung bei Temperaturen von unterhalb 50 C, vorzugsweise im Bereich von -80 bis 50 C durchgeführt.
Als Derivate der verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen
der allgemeinen Formel II können beispielsweise Salze, Ester und N-substituierte Verbindungen verwendet v/erden. Beispiele
für die Salze sind die Alkalimetallsalze, wie die Natriumoder Kaliumsalze, die Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium-
und Bariumsalze, die Salze organischer Basen, beispielsweise von Trimethylamin oder Triäthylamin, und die Salze organischer
Sulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und
Tetrahydronaphthalinsulfonsäure. Beispiele für die Ester und die N-substituierten Verbindungen sind nachstehend angegeben:
H^H-COFH-CH—CH
^H-COFHC
R3 nvj N.
0"
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R2
H2N-CH-CONH-ClT CH
ι ι
—CH-CONH—CH—CH Cv1
3 k£ N CH-COOSi
CH-COOH
CH,
CH-COOSn^-RrV ^R12
2 I NH N—CH-CH 9<Πυ τ?
R, \n/ Il I 3 / io
5 ■ X n—w-^ CH-COOSi-E11
ii 1? i^ R-^]Zi "bedeuten niedere Alkylreste und
und R-. haben die vorstehend angegebene Bedeutung.
Diese Ester können auf Grund ihrer besseren Löslichkeit in üblichen
Lösungsmitteln und ihrer höheren Reaktionsfähigkeit mit Vorteil für die Kondensationsreaktion eingesetzt werden.
Weitere Beispiele für die Ester der νarfahrensgemäß eingesetzten
Verbindungen der allgemeinen Formel II sind Toluolsulfonylathyles-ter,
p-Nitrobenzylester, Benzylester, Phenacylester,
Diphenylmethylester, substituierte Diphenylmethylester, Tritylester,
Benzoyloxymethylester, niedere Alkanoyloxyniethylester,
5 09 8 2-8 /0 9 T 9
— β —
Dimethylraethylenaminoester, p-Nitrophenylester, Methylsulfonylester,
Methylthiophenylester, tert.-Butylester, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylecter
und Trichloräthylester. Diese Ester sind übliche Carboxylschutzgruppen in der Penicillinchemie.
Besonders bevorzugt sind die Ester, die sich technisch aus Penicillin G herstellen lassen. Das nachstehende Reaktionsschema zeigt Beispiele für die Herstellung dieser Ester.
J 509828/0979
f V-CH2COIm-CH-CH C
Λ— N-
3H-C00K
PCl5/Base
Ol η TT
CH-COOE
R!-0H CR' = nieder-AlKvI)
K CH-COOE
NH2-CH — CH
,α, N-
-CH-COOE (fü-Ester'der
Verbindung II)
Verbindung II)
:reaktionsfähiges Derivat von
reaktionsfähiges Derivat von
CH-COOH
HoN-CH-COirrf—CH CH
' Ώ ι I
,R5
I CIi3
• CH-COOE
•p (E-Ester der Ver- .
· bindung..II).. .
9 828/097 9
' - ίο -
Die Reste R1, R^ und R, haben die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
und die Gruppe -COOE bedeutet einen Esterrest.
Der vorstehend beschriebene Ε-Ester der Verbindung II kann zur
Kondensationsreaktion in Form eines Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure eingesetzt werden. Beispiele
für den organischen oder anorganischen Säureteil dieser Salze sind Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Tetralinsulfonsäure
und Salzsäure.
Nach der Kondensationsreaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel III oder ihrem reaktionsfähigen Derivat kann der
Esterrest in an sich bekannter ¥eise abgespalten werden, beispielsweise
durch katalytische Hydrierung"oder Hydrolyse unter so milden Bedingungen, daß der ß-Lactamring nicht geöffnet
wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können als solche, das heißt als freie Säure oder als Salz oder als reaktionsfähiges
Derivat eingesetzt werden. Beispiele für die Salze sind die Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze, sowie
die Salze mit organischen Basen, wie Trimethylamin, Triäthylamin oder Dicyclohexylamin. Die reaktionsfähigen Derivate der
Verbindungen der allgemeinen Formel III an der Carboxylgruppe sind beispielsweise die Säurehalogenide, Säureanhydride,
Azolide, Säureazide und aktiven Ester. Von den Säurehalogeriiden
sind die Säurechloride besonders -bevorzugt. Beispiele für die Säureanhydride sind die gemischten Säureanhydride und
.symmetrische Säureanhydride, die mit Säuren, wie Toluolsul-
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fonsäure, Kohlensäurealkylestern oder aliphatischen Carbonsäuren,
wie Pivalinsäure, hergestellt werden«· Beispiele für die
Azolide sind die Verbindungen, die beispielsweise unter Verwendung
von Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazo! hergestellt
werden. Beispiele für die reaktionsfähigen Ester sind die Verbindungen, die unter Verwendung von p-Nitrophenol,
Pentachlorphenol, p-Nitrothiophenol, N,N1-Dimethy!hydroxylamin,
1-Hydroxy-2(1H)-pyridon, N-Hydroxysuecinimid oder N-Hydroxyphthalimid
hergestellt werden. Bei Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet,
oder ihren reaktionsfähigen Derivaten, kann die Hydroxylgruppe und die Mercaptogruppe mit üblichen Schutzgruppen geschützt
werden.
Das gemischte Säureanhydrid der allgemeinen Formel IV
x-y
( \ ' C-COOY'
Γ-\ ■ ι c
in der die Gruppierungen A c ι q _7 »■ und X die vorstehende
Bedeutung haben und Y1 einen Acyl- oder Alkoxycarbonylrest darstellt, kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel III, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet, mit
einem AcylhaXogenid oder einem Halogenkohlensäurealkylester hergestellt werden-. Die ' Umsetzung von 1 Mol der Verbindung
'der allgemeinen Formel HE mit 2 Mol eines Acylhalogenids, wie
Pivalöylchlorid, oder einem Halogenkohlensäurealkylester, wie Chlorkohlensäureäthylester oder ChloΓkohlensäureisobμtylester,
in Gegenwart von 2 Moläquivalenten eines Halogenwasser-
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stoffacceptors, liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel
IV in ausgezeichneter Ausbeute.
Ein anderer Typ eines reaktionsfähigen Derivats ist eine Verbindung
der allgemeinen Formel V
rS
0^ "Rl
in der die Gruppierung L / die gleiche Bedeutung hat, wie
C ^ —0
die'Gruppierung j Q hat, und die Gruppierung f \ und X
C -B \_ C
die vorstehende Bedeutung haben. Diese Verbindung kann durch Umsetzen von 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel III
mit 1 Mol Phosgen in Gegenwart von 2 Moläquivalenten eines Halogenwasserstoff acceptors hergestellt werden.
Beispiele für verwendbare Halogenwasserstoffacceptoren sind anorganische
Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, und organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin, Lutidin,
N-Methylmorpholin oder N-Methy!piperidin. Die auf diese V.'eise
hergestellten reaktionsfähigen Derivate können in Form des Reaktionsgemisches in der Reaktion mit der Verbindung der allgemeinen
Formel II verwendet werden.
Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel III in Form der
freien Säure oder eines Salzes eingesetzt wird, so wird vor-L
_J
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zugsweise ein Kupplungsreagens, wie NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid,
N-Oyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, Triphenylphosphin
oder das innere Salz von 2-Äthyl-5-Cm-sulfonyl)-isoxazoliumhydro.xid
zur Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt. Bei Verwendung, derartiger
Kupplungsreagent!en verläuft die Umsetzung häufig über die aktivierte
Stufe der Carboxylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel III oder die aktivierte Stufe der Aminogruppe
in der Verbindung der allgemeinen Formel II.
In den Verbindungen der allgemeinen. Formel III kann der Substituent
-X-Y entweder eine freie oder eine geschützte Hydroxyl-
oder SuIfhydry!gruppe bedeuten. Bei Verwendung von Verbindungen
der allgemeinen Formel III, in der dieser Substituent eine geschützte Hydroxyl- oder Sulfhydrylgruppe bedeutet,
wird häufig bei der Kondensationsreaktion eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, in der Y ein ¥asserstoffatom
bedeutet, weil gleichzeitig die Schutzgruppe abgespalten wird. Wenn die Schutzgruppe bei der Kondensationsreaktion nicht abgespalten
wird, kann sie nach beendeter Umsetzung in üblicher Weise unter so milden Bedingungen 'abgespalten werden, daß keine
öffnung des ß-Lactamrings erfolgt. Die Eliminierung der Schutzgruppe
kann beispielsweise durch Behandlung des Produkts mit einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumcarbonat, ■<
Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, wäßriger Ammoniaklösung, Ir!- äthylamin, Methylamin, Dirnethylamin, Diethylamin, Morpholin,
Piperidin, Kaliumacetat, Natriumacetat oder Kalium-II-äthylhexanoat,
erfolgen. Bei dieser Umsetzung kann die Verbindung .der allgemeinen Formel I, in der Y ein Wasserstoffatom bedeu- _j
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tet, auch unter sauren Bedingungen erhalten werden, die Schutzgruppe
wird jedoch glatter durch Behandlung unter basischen Bedingungen eliminiert.
Bei Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel ΠΓ, in
der Y ein Wasserstoffatom bedeutet, wird sie vorzugsweise in Form eines reaktionsfähigen Esters oder des Säurehalogenids an.
der Carboxylgruppe eingesetzt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der Y ein Wasserstoffatom
bedeutet. · . .
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1, R^ oder R-, eine Amino-,
nieder-Älkylamino- oder Amino-nieder-alkylgruppe bedeutet, kann die Kondensationsreaktion mit einer durch eine übliche Schutzgruppe
geschützten Aminogruppe durchgeführt werden. Es kommen solche Aminoschutzgruppen in Frage, wie sie in der Penicillin-,
Cephalosporin- oder Peptid-Chemie üblich sind. Der Schutz der Aminogruppe ist jedoch nicht immer erforderlich, weil die
Aminogruppe in der α-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II auf Grund ihrer höheren Reaktionsfähigkeit bevorzugt
acyliert wird gegenüber einer Aminogruppe am Benzolkern.
Die Verbindungen können auch aus den entsprechenden Verbindun-.
gen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, die einen üblichen Substituenten zur Bildung einer' Aminogruppe tragen, wie
eine Cyan-, Nitro-, Nitroso-, Oxim-, Schiff-Base- oder Azidgruppe,
die durch Reduktion in eine Amino-, nieder-Alkylamino- oder Amino-nieder-alkylgruppe reduziert werden kann. Die ver-
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. - atf -·
fahrensgeinäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel
I können auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt werden. ■ ■ ·
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppie-
\ durch eine Aminogruppe substituiert ist, können aus
den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I her
gestellt werden,- in der die Gruppe 5 \ durch eine Nitro-
\ C
oder eine geschützte Aminogruppe substituiert ist. Beispielsweise liefert die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen
Formel I, in der die Gruppierung / \ eine Nitro.gru.ppe oder
eine Benzyloxycarbonylaminogruppe trägt, unter so milden Bedingungen,
daß keine Öffnung des Lactamringes erfolgt, Verbindungen der allgemeinen Formel I,'in der die Gruppierung f 9
eine Aminogruppe trägt. Weiterhin liefert beispielsweise
die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel Γ, in
•** G
der die Gruppierung f \ eine geschützte Aminogruppe, bei-
der die Gruppierung f \ eine geschützte Aminogruppe, bei-
ν—-υ ist,
spielsweise eine Enamingruppe/ unter den gleichen milden Bedingungen unter Abspaltung der Schutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Gruppierung ( \ eine Aminogruppe trägt. ^""
spielsweise eine Enamingruppe/ unter den gleichen milden Bedingungen unter Abspaltung der Schutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Gruppierung ( \ eine Aminogruppe trägt. ^""
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Aminogrupan
der Gruppierung ' \ kann auch durch Kondensation mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel II in Form des Säurehalogenids
an der Carboxylgruppe hergestellt werden.. Wenn das Produkt der Kondensationsreaktion eine Schutzgruppe enthält,
L ' J
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kann diese in an sich "bekannter Weise, beispielsweise durch
katalytisch^ Hydrierung oder Hydrolyse, vorzugsweise unter milden Bedingungen, abgespalten werden.
. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch 'durch Umsetzung
einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
X-Y
A I '. C-COM-CH COOH
in der die Gruppierungen A \, n ^J , X, Y, ΚΛ, R0 und R-,
ν > ^—P ' ^ ■>
die vorstehende Bedeutung haben, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat mit 6-Aminopenicillansäure der Formel VII
H2N-OH-OH 0_CH|
C N CH-COOH
0*
oder ihrem reaktionsfähigen Derivat auf die vorstehend beschriebene
Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzen des reaktions
fähigen Derivats einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel VIII
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- 17 -
H2N-CH-COOH
(VIII)
in der R1, R2 und R7 die vorstehende Bedeutung haben, oder
ihrem Ester in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart-einer-Base hergestellt werden.
Die Aminosäure kann in der D-, L- oder DL-Konfiguration vorliegen.
Der Ester-kann beispielsweise ein Trialkylsilylester,
niederer Alkylester, p-Nitropheny!ester, Benzylester, Phenylthiophenylester
oder N-Hydroxysuccinimidester sein. Diese Ester können sich von den entsprechenden Säurechloriden ableiten
oder in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Als organische Lösungsmittel kommen polare oder unpolare organische
Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan,
Benzol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, in
Frage. Beispiele für verwendbare Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triäthylamin, N-Methylmorpholin und Dimethylanilin.
Bei Verwendung der Ester kann die Schutzgruppe des erhaltenen' "
N-Acylaminosäureesters in an sich bekannter Weise unter BiT-.
dung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI abgespalten werden. Gegebenenfalls kann das erhaltene aktive Estersalz
der Verbindung der allgemeinen Formel VI bei der Kondensationsreaktion
mit 6-Aminopenicillansäure unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter
Weise gegebenenfalls in pharmakologisch verträgliche Salze verwandelt werden.
Die Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann beispielsweise durch DünnschichtChromatographie, Jodometrie
oder IR-Absorptionspektroskopie verfolgt werden. Die charakteristische
IR-Absorption des Lactamringes liegt bei 1750 bis 1800 cm . Besonders leistungsfähig ist die Identifizierung
durch NMR-Analyse, da die Signale für das Proton Ha der Amidbindung
in der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I für die Penicilline in einem sehr niedrigen Feld erscheinen,
was auf der Gegenwart des Substitüenten -X-Y beruht:
A [ '.JJ-CONHa- CH-CONHb -CH—CH
3 XJ N CH-COOH
Bei der Bestimmung in Hexadeuterodimethylsulfoxid bei 60 MHz
'in einem MR-Spektrograph erscheinen die Ha und Hb-Signale,
wenn Y einen niederen Alkanoylrest oder einen niederen Alkoxycarbonylrest bedeutet, bei 540 bis 570 Hz und bei 630 bis
680 Hz. Wenn"Y ein .Wasserstoffatom bedeutet, erscheinen die
Signale für Ha und Hb bei 650 bis 690 Hz und bei 540 bis
570 Hz-. Wenn Y ein Wasserstoff atom bedeutet, erscheinen die Signale für Ha und Hb in einem niedrigeren Feld als in dem ■-Fall,
wenn Y einen niederen Alkanoyl- oder niederen Alkoxycar- ,
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bonylrest bedeutet.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Herstellung von D-q-(4-Hydroxy-1,5-naphthvridin-3-carbox
amido)-m-aminobenzylpenicillin-Natriumsalz
,-COITH—QH-COHH—CH CH
* N-
(a) Herstellung von 4-Hydroxy~1, 5-naphthyrid.in-3--carbonsäure- N-hydr ο xysuc
c inimi de's t e r
Ein Gemisch von 7,6 g k-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure
und 5,06 g N-Hyd'roxysuccinimid in 150 ml Dimethylformamid
wird bei einer Temperatur unterhalb 10°C tropfenweise mit 5,72 g Thionylchlorid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unterhalb 100C tropfenweise mit 8,23 g Pyridin
versetzt und weitere' 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Dimethylformamid
und Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 11,2 g der Titelverbindung vom F. 294 bis 2950C (Zers.).
Herstellung von D-q-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-ra-aminobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz
Eine Lösung von 4,63 g D-a-Amino-m-aminobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz
in 14 ml Dimethylformamid wird mit 2,58 g \
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246Ί526
- 20 -
4-Hydroxy-1,S-naphthyridin^-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester
und 0,9 g Triethylamin versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden unlösliche Verbindungen aus
dem Reaktionsgemisch abfiltriert, das Filtrat mit 100 ml Dichlormethan versetzt und 1 Stunde im Eisbad gekühlt. Die entstandenen
Kristalle werden abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen
und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 4,9 g der Titelverbindung einer Reinheit von 92 % (jodome-trisch
bestimmt).
(c) Herstellung von D-α-(4-· Hydroxy-1,5~naOhthyridin-3-carboxamido)
-m-aminobenzylpenicillin-Natriumsalz
150 ml Dimethylformamid v/erden mit 3,3 g der in (b) erhaltenen Verbindung und 0,93 g Natrium-2-äthylhexanoat versetzt. Sodann
werden unlösliche Verbindungen abfiltriert. Die Dimethylformamidlösung
wird unter Rühren in 75 ml Aceton eingetropft. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen
und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 2,7 g der Titelverbindung einer Reinheit von 90,5 % (jodometrisch
bestimmt).
Herstellung von D-α-(4-Hvdroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-aminobenzylpenicillin-Natriumsalz
Η .Β"
,-COIJH—CH—COIiH-CH CH cCrm3
I I ! CH3
IT f\^\ -gß N CH-COONa
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(a) Eine Lösung von 4,63 g D-a-Amino-p-aminobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz
in 14 ml Dimethylformamid wird mit 2,7 g
4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3~carbonsäure-N-hydroxy5uccinimid~
ester und 1,0 g Triäthylamin versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden unlösliche Verbindungen aus
dem Reaktionsgemisch abfiltriert, das Filtrat wird mit 100 ml
Dicliloräthan versetzt und 2 Stunden gerührt.. Die entstandenen
Kristalle v/erden abfiltriert, mit Dicliloräthan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird das D-a-(4-Hydroxy-1,^-naphthyridin-S-carboxamido)-p-aminobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz
erhalten. Ein Gemisch von 4,0 g des Triäthylaminsalzes
und 12 ml Dimethylformamid wird unter Rühren mit 1,1 g Natrium-2-äthylhexanoat versetzt. Das Gemisch wird
unter Rühren in 60 ml Aceton eingetropft. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter
verraindertem Druck getrocknet. Es wird die Titelverbindung in einer Reinheit von 90,0 c/o (jodoraetrisen bestimmt) erhalten.
(b) Ein Gemisch von 4,8 g D—a-Amino-p-aminobenzylpenicillinphenacylester
(hergestellt aus 6-Aminopenicillansäure-phenacylester
und D-2-p-Aminophenylglycin nach üblicher Methode), 45 ml Dimethylformamid, 2,7 g 4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure-N~hydroxysuccinimidester
und 1,0g Triäthylamin wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch
in Iprozentige wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen.
Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und unter vermindertem· Druck getrocknet. Ausbeute
4,7 g D-tt-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-paminobenzylpenicillin-phenacylester.
,
50 98 2 87 0 979 BAD ORIGINAL
Ein Gemisch von 4,7 g des Phenacylesters und. SO ml Dimethylformamid
wird mit 2,24 g Natriumthiophenolat versetzt und 1 Stunde gerührt. Danach wird das Gemisch in 320 ml Aceton gegossen.
Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 3,76 g der Titelverbindimg.
Herstellung von D-a-(4-Ä'thoxvcarbonyloxy-1, 5-naOhthyrid.in-?-
carl3oxamido)-p~methoxybenzyl-penicillin
0-COOC0Hc- ο
COXH-pH— COITH-CH CH C^ £„3 ·
I I pCH3
H-COOH
Ein Gemisch von 1,9 g 4-Hydroxy~1,5-naphthyridin~3~carbonsäure,
50 ml Dichlormethan 'und 2,2 g Triäthylamin v/ird bei 0
bis 5°C mit 2,18 g Chlorkohlensäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten stehengelassen, sodann mit 4,8 g
D-p-Methoxybenzylpenicillin-Triäthylaminsalz versetzt und weitere
5 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Das erhaltene Gemisch wird mit einer lOprozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in
Dioxan auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 60 ml Eiswasser aufgenommen und gerührt. Unlösliche
Verbindungen werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die erhaltenen Kristalle
werden pulverisiert und in 60 ml Äthylacetat aufgeschlämmt.
509828/0979
Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Sodann werden die Kristalle
abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 4,4 g der Titelverbinduiig einer Reinheit von 85,5 % (jodometrisch bestimmt).
Herstellung von D-a-(4-Hydroxv-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-methoxybenzylpenicillin-Natri'umsalz
CONH—CH-COKH—CH CH C. ^3
I I I CH3
CH-COONa
OCH
(a) Eine wasserfreie Lösung von 1,28 g D-a-Amino-p-methoxybenzylpenicillin
in 12 ml Dimethylformamid und 1,31 g Triäthylamin wird mit 0.85 g 4-Hydroxy~1,5-naphthyr'idin-3-carbonsäure-N-hydrox'ysuccinimidester
versetzt und gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Aceton
versetzt,· Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton und Dichlormethan gewaschen und getrocknet.· Ausbeute
1,3 g D-a-(4-Hydroxy-1, 5-napht'hyridin-3-carboxamido)-p-.methoxybenzylpenicillin-Triäthylaminsalz.
Das Triäthylaminsalz wird gemäß Beispiel 1 (c) umgesetzt. Es wird das entsprechende Natriumsalz in einer Ausbeute von 0,05 g und einer
Reinheit von 89 % (oodometrisch bestimmt) erhalten.
(b) t-,25 g D-a-(4-Äthoxycarbonyloxy)-1, 5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-methoxybenzylpenicillin
v/erden mit 5 ml Dimethyl-
L formamid und 0,43 g Natrium-2-ätli7lhexanoat versetzt. Das Ge-
509828/0979
misch wird von einer geringen Menge unlöslicher Verbindungen abfiltriert. Das Filtrat v/ird in 30 ml Aceton .eingegossen und
^O Minuten gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert,
mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 0,9 g der Titelverbindung in einer Reinheit von 85 % (jodometrisch
bestimmt).
Her s t e 1 lunj^ vpn_ D_^^
p-dimethylaminobenzylpenicillin-Natriumsalz
p-dimethylaminobenzylpenicillin-Natriumsalz
OH .S
■ COlTH -OH— CONH— CH— CH
N- CH-COONa
(a) Eine Lösung von 0,7 g des ß-Naphthalinsulfonsäuresalzes
von D-x-Amino-p-dimethylaminobenzylpenicillin in
Dimethylformamid wird mit 0,257 g Triethylamin und 10 g des Molekularsiebs R-3A versetzt und 1 Stunde gerührt. Sodann wird
das Molekularsieb abfiltriert und das Filtrat mit 0,322 g 4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure-N-hydro:Kysuccinimid~
ester sowie 0,257 g Triäthylamin versetzt. Das Gemisch v/ird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in 80 ml Aceton
gegossen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 0,42 g D-a-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-dimethylaminobenzylpenicillin-Triätnylaminsalz.
Das Triäthylaminsalz v/ird in 5 ml Dimethylformamid eingetragen und unter Rühren mit O,'128 g Natrium-2-äthylhexanoat versetzt. Danach _j
50 982 8/0979
wird das Geraisch in 30 ml Aceton eingegossen, und die entstan
denen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 0,32 g der TitelverMndung.
(b) 4-Hydroxy-1,5-naphthyridin~3-carbonsäure werden
unter Rühren in ein Gemisch von 0,73 g Dimethylformamid und 1,56 g Thionylchlorid in Benzol eingetragen. Das Gemisch
wird 3 Stunden bei 40 bis 85°C gerührt. Sodann werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Benzol gewaschen
und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 2,37 g 4~Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonylchlorid-hydrochlorid
einer Reinheit von 96,3 % (durch WMR-Analyse nach der Veresterung
bestimmt);
Ein Gemisch von 1,2 g des ß-Naphthalinsulfonsäuresalzes von
D-cx-Amino-p-dimethylaininobenzylpenicillin, 5 ml Dimethylformamid,
5 ml Dichlormethan und 0,81 g Triäthylamin wird mit 0,44 g 4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonylchlorid-hydiO~
chlorid versetzt und 3 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch
in 50 ml Aceton eingegossen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit Aceton und Dichlormethan
gewaschen. Ausbeute 0,81 g D~a-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-dimethylaminobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz
- ■
Das Triäthylaminsalz wird auf die vorstehend beschriebene
¥eise- durch Behandlung mit Natrium-2-äthylhexanoat zum Natriumsalz
umgesetzt.
509828/0979
246Ί526
Beispiel 6
Herstellung von D-a-(4-Hydroxvcinnolin-3-carboxamido)-maminobenzylpenicillin
OH ' g
/ ^ ^-CH
COM—CH- CONH- CH CH C\CH5
Ii 13
^C N CH-COOH .
Ein Gemisch von 0,95 g 4-Hydroxycinnolin-J>-carbonsäure und
30 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 0,89 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol versetzt und 30 Minuten gerührt,
Nach Zusatz von 2,3 g D-a-Amino-m-arninobenzylpenicillin-triäthylaminsalz
wird das Gemisch v/eitere 3 Stunden gerührt. Sodann wird das Geraisch mit 1,82 g Kalium-2-äthylhexanoat in
Form einer 50prozentigen Lösung in n-Butanol versetzt. Das Ge misch wird hierauf in Aceton gegossen. Die entstandenen Kristalle
werden abfiltriert und in Yasser gelöst. Die wäßrige Lösung v/ird unter Eiskühlung mit 1 η Salzsäure auf einen
pH-Wert von 2 eingestellt. Die entstandene Fällung v/ird abfiltriert und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid
getrocknet. Es wird die Titelverbindung in einer Reinheit von 89,5 % (jodometrisch bestimmt) erhalten.
L J
50 98 28/097 9
Beispiel 7
Herstellung von D-α-(4-Pivalovloxvchinolin-5-carboxamido)-m-acetylaminobenzylpenicillin
OCOC(CH^)5 o
COHH—CH-COKE—CE— CH C^CE'J
QH-COOH
CH3COKH
Ein Gemisch von 1,88 g 4-Hydroxychinolin-J»-carbonsäure, 50 ml
Dichloräthan und 2,02 g Triäthylamin wird bei 0 bis 5°C
tropienv-eise mit 2,4 g Pivaloylchlorid versetzt und 1 Stunde
stehengelassen. Hierauf werden 5,1 g D-a-Amino-m-acetamidobenzylpenicillin-Triätliylaminsalz
zugegeben, und die Umset- · zung wird 5 Stunden durchgeführt. Danach wird das Reaktionsgemisch
in verdünnte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen,'
und nicht umgesetzte Ausgangsverbindungen werden mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter
Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, und die kristalline
Fällung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Vias'ser" gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt, abfiltriert und getrocknet.
Es wird die Titelverbindung in einer Reinheit von 89 % (jodometrisch bestimmt) erhalten.
509828/0979
Herstellung von D-a-(4-Hydroxy-1?5-naphthyridin-3-carboxamido)-m-nitiObenzylpenicillin-Triäthylaminsalz
CONH-CH-CO-BH-4—CH-CH CV. CR3
NO
Ein Gemisch von 4,95 g D-a-Amino-m-nitrobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz,
20 ml Dimethylformamid, 2,2 g Triäthylamin und 2,8? g 4-Hydrox.y-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester
wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Danach werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Dichlorrnethan
gewaschen und getrocknet. Ausbeute 5,7 g der Titelverbindung einer Reinheit von 87,5 % (jodometrisch bestimmt
.
Beispiel 9.
Herstellung von D-q-(4-Hydroxy-1,S-naphthyridin-S-carboxamido)·
m-aminobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz
OH ■· s
ψ XcCot3 +
N CH-C00"5( C2H5) 3
Eine Lösung von 2 g D-a-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-m-nitrobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz
in 50 ml Wasser wird mit 10 g 5prozentigem Palladium-auf-Calciumcarbonat
als Katalysator versetzt und unter Wasserstoff bei Raumtein-
509828/0979
peratur geschüttelt. Sobald die Wasserstoffaufnahme beendet
ist, werden unlösliche Verbindungen abfiltriert, und die Lösung v/iid gefriergetrocknet. Es hinterbleibt die Titelverbin-' dung in einer Reinheit von 82 % (jodometrisch bestimmt).
ist, werden unlösliche Verbindungen abfiltriert, und die Lösung v/iid gefriergetrocknet. Es hinterbleibt die Titelverbin-' dung in einer Reinheit von 82 % (jodometrisch bestimmt).
Beispiele 10 bis 64
Auf die vorstehend beschriebene Weise werden die in Tabelle 1 aufgeführten Penicilline) der allgemeinen Formel I hergestellt.
50 9 828/097 9
- 30 -
L—COM—CH- COHH-CH CH Cv\(jH.
f-CHj
N CH-COOM
Beispiel
Kein- heit,?i
OH
P-NHC0H1
Na
87,3
OH
m-I
OCOOC2H5
m-Cl
■N'
OH
p-CH,
OH
m-BH,
Na
Na
89 "■
90 '*·
50 9828/0979
Beispie
- 31 -
liei
%
%
OH
OH
16
CH
OH
17
Cl
■Ψ OH
OH
CH.
19
OH
20
CH 0
21
OH
CH.
m-NH
P-UH,
ϊα-lffi.
m-BH,
m-ffiL
P-KH,
H ■
88,5
1Na
90 a
Na
-"89,3
87,2
92,7
509828/0979
HrcJL-I
spie
Reinheit,/.
Na
Na
Fa
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82 . Λ.
88.5
Na
83 Z >
87,5:
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509828/0979
Seist)! e.
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V | M |
H | . ;Na |
H | ÜTa |
H | H |
H | Na |
H | ,Ha |
H | Ua |
H | Na |
H | Na |
Hein- '
OCH,
33
34-
OH
OH
35
36
OH
■N"
SH
37
38
39
SH
P-NH2
'm-NH,
2- '
m-NßU .
m-NH.
m-NH.
SH
OH-
CH,
ra-NH^
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88.9
509828/0979
Beispie
Reinheit ,
OH'
40
OH
41
OH
.42
"OH
CIL5NH CH,
Λ»!
44
OH
CH.
iff
m-NH,
!Ia
86;5
p-OCH,
JJa.
67.3
m-NH,
m-NH
0Hp.
2 5
GH
p-OCH,
OH
m-P
m-F
N(C2H )
Na
Na
Na
Na
Na
. Na
87
89.6
88
85,5
88;5
87,3
509828/0979
R-,
Reinheit , '■/■■>
m-NH,
m-NH.
P-L Oil.,
m-NH
OH
P-NH,
OH
m-NH.
OH
P-NH,
OH
C2H5NH
m-NH.
OH OH
CH
m-NH,
Ma
85,7
Ma Ma
80,5
89
Ma
Ma
87,8
Ma
85,1
Ma
80,5
Ma
75
509828/0979
Beispiel
- 36 -
R-,
Kein- < heit,/ό
57
59
60
61
62
64
OH
OCH
OH
CH,
OH
OH
OH
OH
OH
OH
m-NH,
m-NH,
ρ-ΝΗ,
ρ-ΟΗ
ρ-ΟΗ
ρ-ΟΗ
ρ-ΟΗ
ρ-ΟΗ
m-CIL
-m-OH
m-NO,
m-NH
m-OCH, H
Na
Na
Na
Na
Na
Na
87
88;1
83
78
75
S09828/0979
- 37 -
In Tabelle II ist die minimale Hemmkonzentration der in den
Beispielen 1 bis 64 hergestellten Penicilline sowie von bekannten Penicillinen, gemessen nach der Agar-Verdünnungsmethode,
angegeben.
. Tabelle II
Bei | minimale Hemmkonzentration, γ/ml | Escheri- chia coli KIHJ |
Proteus mirabilis &ΪΪ2425 |
Proteus vulgaris HV19 |
Klebsie ila pneumo- niae PCI602 |
Pseudo- monas aerugi-1 nosa 104 |
spiel | Staphylo coccus SLureus 2O9P |
0,78 | 0,78 | 0,025 | 6,25 | 1.56 |
1 | 1,56 | 0,78 | 1^56 | 0,025 | 12,5 | 1,56 |
2 | 1,56 | 3,13 | 6,25 | 0,1 | 12,5 | 3,13 |
3 | 1,56 | 3,13 | 12,5 | OjI | 12,5 | 3,13 i |
4 | 1,56 | 3,13 | 6,25 | O;l | 6,25 | 1,56 |
5 | 1,56 | 6^25 | 12,5 | 0,78 | 12,5 | 6,25 |
6 | 1,56 | 3,13 | 6f25 | 0,2 . | 6,25 | 6,25 |
7 | 0;78 | 0,78 | .0,78. | 0f05 | 12,5 | 1,56 |
IO | 1,56 | 1^56 | 1,56 | 0,05 | 12,5 | 3,13 |
11 | 1,56 | 1,56 | 1,56 | 0,05 | 12,5 | 3,13 |
12 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0f05 | 6,25 | 1,56 |
13 | 1,56 | 3,13 | 12,5 | 0,78 | 12,5 | 0,78 |
14 | 0,78 | 3.,13 | 3,13 | 0,2 | 6j25 | 3,13 |
15 | 0,78 | 6,25 | 3,13 | 0,39 | ~ | 3,13 |
16 | 0,78 | 3,13 | 3,13 | 0r2 | 6,25 | 3,13 |
17 | 0,78 | 1,56 | 1,56 | OfO25 | "6,25 | 1,56 |
18 | 1,56 | 0 .,78 | 0f78 | 0,025 | 6,25 | 0,78 |
19 | 1,56 | 3,13 | 3,13 | 0,1 | 6,25 | 3,13 |
20 | 0,78 | 0,78 | Ij56 | Oj 025 | 3,13 | 0,78 |
21 | lr56 | 0,78 | 0,78 | O?O25 | 3,13 | 0^78 |
22 | 1,56 | 0,78; | 1,56 | 0,05 . | 6,25 | lr56 |
23 | lr56 | 0.78 t |
0,78 | 0,025 | 6,25 | 1,56 |
24 | 1,56 | 3,13 | 3,13 | 0I2 | 12,5 | 3T13 |
25 | 0f78 | 0T78 | 0,78 | 0,025 | 6,25 | 0,78 |
26 | 1,56 | 3,13 | 3,13 | 0,39 | 12,5 | 3,13 |
27 | 0^78 | 1,56 | 1,56 | 0,05 | 6,25 | 1^56 |
28 | 1,56 |
509828/0979
Bei | minimale Ilemmkonz ent ration, y/'ml | Escheri- chia coli NIHJ |
Proteus mirabilis GST2425 |
Proteus vulgaris HV19 |
Klebsie- 11a pneumo- niae PCI602 |
Pseudo- monas !aerugi- :nosa 104 |
spiel | Staphylo coccus aureus >09P |
0,78 | 0,78 | 0,025 | 6,25 | 0.78 |
29 | 1/56 | 0;78 | 1,56 | 0;05 | 6,25 | 1,56 |
30 | 1,56 | 3,13 | 3,13 | 0,39 | 12,5 | 3,13 |
31 | 0,78 | 3,13 | 3,13 | 0,05 | 12,5 | 3,13 |
32 | 1,56 | 0;78 | 0,78 | 0,025 | 6,25 | 0;78 |
33 | 1,56 | 3,13 | 6?25 | 0,1 | 12,5 | 3,13 |
34 | 0,78 | 0,78 | 1,56 | 0,025 . | 6,25 | 1,56 |
35 | 1,56 | 6,25 | 6,25 | Q;39 | 12,5 | 3,13 |
36 | 0,78 | 1,56 | 1,56 | 0,05 | 12,5 | 0;78 |
37 | 1,56 | 6,25 | 6,25 | 0,39 | 12,5 | 3,13 |
38 | 0,78 | °;78 | 0,78 | 0,025 | 6,25 | 0;78 |
39 | °?78 | 1,56 | 1,56 | 0;025 | 6,25 | 1,56 |
40 | 1,56 | 3,13 | 12,5 | O;39 | 12,5 | 3,13 |
41 | 1,56 | 3,13 | 1,56 | 0,05. | .12,5 | 3,13 |
42 | 1,56 | 3,13 | 1,56 | 0,05 | 12,5 | 3,13 |
43 | 1,56 | 3,13 | 6,25 | 0;05 | 12,5 | 3,13 |
44 | 1,56 | 3,13 | 6,25 | 0;l | 6,25 | 1,56 |
45 | 1,56 | 3,13 | 12,5 | 0;l | 12,5 | 3,13 |
46 | 1,56 | 1,56 | 1,56 | 0,05 | 12,5 | 1,56 |
47 | 1,56 | 3,13 | 12,5 | 0;2 | 12,5 | 1,56 |
48 | 0,78 | 3,13 | 3,13 | O;2 | 6,25 | 3,13 |
49 | 0?78 | 3,13 | 12,5 | 0/39 | 12,5 | 3,13 |
50 | 0,78 | 3,13 | 3,13 | 0,2 | 6425 | 3,13 |
51 | 0,78 | 0;78 | 1,56 | 0,05 | 6,25 | 1,56 |
52 | 1,56 | 3,13 | 3,13 | 0,025 | 6,25 | 3,13 |
53 | 1,56 | 3;13 | 3,13 | 0,05 | 6,25 | 3,13 |
54 | 1,56 | 0,78 | 0;78 | 0,025 | 6,25 | 1,56 |
55 | 1,56 | 1,56 | 3,13 | 0,05 | 6r25 | 3,13 |
56 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | O?O25 | ' 6?25 | 1,56 |
57 | 1,56 | 1,56 | 3,13 | 0,05 | 12,5 | 3,13 |
58 | 1,56 | 3,13 | 6,25 | o,i | 12,5 | 1,56 |
59 ■ | 0,78 | 0f78 | 1,56 | 0,05 | 6,25 | 1756 |
60 | 0,78 | 0f78 | 1,56 | 0,025 | 12,5 | 1,56 |
: 61 | 0,78 |
50982 8/0979
'Bei spiel |
minimale Hemmkonzentration, y/ml | Escheri- chiä coli NIHJ |
Proteus mira'Oilis GN2425 |
Proteus vulgaris HV19 |
Klebsie- lla pneumo- niae PCI602 |
50 | Peudo- monas aerugi- nosa 104 |
62 | Staphylo coccus lureus ?09P |
1,56 | 3r13 | 0,05 | .12,5 | > 200 | 1,56 |
63 | 1?56 | 0,78 | l,-56 | 0,025 | 6,25 | 200 | 1,56· |
64 | 0,78 | 3,13 | 3;13 | 0,05 | 12,5 | 1,56 | |
Ampi cillin |
lr56 | 6;26 | 1,56 | 1,56 . | >500 | ||
kmoxy- cillin |
0,1 | 12,5- | 3,13 | 12,5 | >200 | ||
Car beni cillin |
0,2 | 12,5 | 0,78 | 0,78 | 50-100 | ||
0?78 |
509828/097 9
Claims (31)
1. Penicilline der allgemeinen Formel I
X-Y
A '■ C-CONH-CH CONH—CH—CH
C N ■ CH-COOH
in der die Gruppierung a \ einen Benzolring oder einen gegebenenfalls
durch mindestens einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylmercapto-, niederen Alkylsulfonyl- oder
niederen Halogenalkylrest, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Nitro-, freie oder geschützte Amino-, niedere Alkylamino-,
Di-nieder-alkylamino-, niedere Alkanoylamino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe substituierten fünf- oder sechsgliedrigen
heterocyclischen aromatischen, ein oder zwei Stickstoffatome als Heteroatome enthaltenden Ring bedeutet und zusammen
mit einem Cyclo-nieder-alkyl-, einem niederen Alkylendioxy-,
niederen Alkylenoxy- oder Thiazolring ein bicyclisches Ringsystem bilden kann, die Gruppierung T η einen Pyridin-,
C B
Pyrazin- oder Pyridazinring, X ein · *-"" Sauerstoff- oder
Schwefelatom, Y ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkoxycarbonyl-
oder niederen Alkanoylrest darstellt und R1, Rp und R7,
die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Halogenatome,- Nitro-, niedere Alkylamino-, Di-nieder-alkylamino-,
Amino-, niedere Alkoxycarbonylamino-, niedere Alkanoylamino-, Amino-nieder-alkyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-^
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Sulfamoyl-, Trif luormethyl-, niedere Alky liner cap to- oder
niedere Alkylsulfonylgruppen bedeuten, jedoch R^, Rp und R7
nicht gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen und R1 keine Hydroxylgruppe
und Rp und R^ kein Wasserstoffatom- oder Halogenatome
darstellen, und ihre Salze mit Basen.
2. Penicilline nach Anspruch 1, inaenendie Gruppierung A q
einen Pyridin-, Pyrazin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazol-, Thiazol- oder Imidazolring bedeutet.
3- Penicilline nach Anspruch 2, indenendie Gruppierung C Ir
einen Pyridinring bedeutet.
4. Penicilline nach Anspruch 3, in^enendie Gruppierung -^ 1
unsubstituiert ist.
5. Penicilline nach Anspruch 2, in denenY ein Wasserstoffatom
bedeutet.
6. Penicilline der allgemeinen Formel I-a
IT ! - C-COMH-CH COM—CH-CH ^Έ
yj i
*6
/ ö ι
in der die Gruppierung f \ und
0C
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jeweils einen Pyridinring, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder niederen Alkylmercaptorest,
eine Hydroxyl-, Di-nieder-alkylamino- oder nieder-Alkanoylaminogruppe darstellt und Rj- und Fig gleich oder
verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder
niedere Alkanoylreste bedeuten, und ihre Salze mit Basen.
denen
7. Penicilline nach Anspruch 6, in / R^ ein Wasserstoffatom,
eine Methyl-, Methoxy- oder Acetamidogruppe, die Gruppierung
OH
:* ι
eine 4-Hydroxy-1,5-naphthyridingruppe, und R^ ein Wasserstoffatom oder eine
bedeutet.
ein Wasserstoffatom
Acetylgruppe
8. Penicilline der allgemeinen Formel I-b
CH-COOH
in der die Gruppierung N^ C und C ^ß' jeweils einen Pyridinring,
R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen
Alkyl-", niederen Alkoxy- oder niederen Alkylmercaptorest, eine Hydroxyl-, Di-nieder-alkylamino- oder nieder-Alkanoylaminogrup-
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gruppe, R7 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
R einen niederen Alkylrest, eine Amino-, nieder-Alkanoylamino-Hydroxyl-
oder niedere Alkoxygruppe und Rq ein Wasserstoffatom,
eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Hydroxylgruppe bedeutet,und ihre Salze mit Basen.
9. Penicilline, nach Anspruch' 8, in denen die Gruppierung
OH
eine 4-Hydroxy-1,5-naphthyridingruppe, Rr ein Wasserst off atom",
eine Methyl-, Methoxy- oder Acetamidogruppe, R7 ein Wasserstoff
atom oder eine Methylgruppe, R8 eine Methyl-, Methoxy-,
Amino-, Acetamido- oder Hydroxylgruppe und R„ ein Wasserstoffatom,
eine Methyl-, Methoxy- oder Hydroxylgruppe bedeutet.
10. D-α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-m-aminobenzylpenicillin
und seine Salze.
11. D-α- (4-Hydroxy-1, 5-naphthyridin-3-carboxamido)-p->-aminobenzylpenicillin
und seine Salze.
12. D-ci- (4-Hydroxy-1, 5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-methoxybenzylpenicillin
und seine Salze.
13. D-α-(4-Hydroxycinnolin-3-carboxamido)-m-aminobenzylpenicillin
und seine Salze.
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14. D-α-(3-Hydroxychinoxalin-2-carboxamido)-m-aminobenzylpenicillin
und seine Salze.
15. D-a~(4-Hydroxychinolin-3-carboxamido)-m-aininobenzylpenicillin
und seine Salze.
16. D-α-(4-Hydroxy-8-methyl-1,8-naphthyridin-3~carboxamido)-m-aminobenzylpenicillin
und seine Salze.
17. D-a-(4-Hydroxy-6-methyl-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-m-aminobenzylpenicillin
und seine Salze.
18. D-α-(4-Hydroxy-6-dimethylamino-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-m-aminobenzylpenicillin
und seine Salze.'
19. D-α-(4-Hydroxy-6-acetarnido-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-m-aminobenzylpenicillin
und seine Salze.
20. D-α-(8-Hydroxypyrido/3,2-d/pyridin-7-carboxamido)~mäminobenzylpenicillin
und seine Salze.
21. D-α-(4-Mercapto-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-m~
aminobenzylpenicillin und seine Salze.
22. D-α-(8-Hydroxy-3-methoxypyrido/2,3-b/pyrazin-7-carboxamido)-m-aminobenzylpenicillin
und seine Salze.
23. D-a-(4-Hydroxythiazolo/5,4-b7pyridin-5-carboxamido)-maminobenzylpenicillin
und seine Salze. ,
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24. D-α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-hydroxyrn-methylbenzylpenicillin
und seine Salze.
25. D-α-(4-Hydroxy~1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p,m-dihydroxybenzylpenicillin
und seine Salze.
26. D-a-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-hydroxym-methoxybenzylpenicillin
und seine Salze.
27. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in ah sich bekannter Weise
ein a-Aminobenzylpenicillin der allgemeinen Formel II
H0N-CH-CONH-CH CH '™
-CH-COOH
in der R1, R~ und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, oder sein reaktionsfähiges Derivat mit einer Carbonsäu re der allgemeinen Formel III
haben, oder sein reaktionsfähiges Derivat mit einer Carbonsäu re der allgemeinen Formel III
A I ' C-COOH
/*~ C r'—^
in der die Gruppierung ι \ Y ο , X und Y die in Anspruch
1 angegebene Bedeutung, haben,oder ihrem reaktionsfähigen Derivat umsetzt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch .Umsetzen:
mit einer Base in ein Salz überführt.
L
L
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28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen
unterhalb 5O0C durchführt.
29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Di chlorine than, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Acetonitril, Methyl!sobutylketon, Äthanol,
Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Petroläther, η-Hexan oder deren Gemisch durchführt.
30. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von -80 bis 500C durchführt
.
31. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder
Hilfsstoffe.
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