DE2461526A1

DE2461526A1 - Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2461526A1
Application number: DE19742461526
Authority: DE
Inventors: Yasuko Eda; Akio Izawa; Toshiaki Komatsu; Takenari Nakagome; Iwao Nakatsuka; Hiroshi Noguchi; Shigeru Okano; Kozo Shimago; Hisao Tobiki; Hirotada Yamada
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1973-12-27
Filing date: 1974-12-27
Publication date: 1975-07-10
Also published as: SE416731B; BE823881A; JPS5096594A; NL7416965A; CA1036154A; US3992371A; SE7415913L; FR2255898B1; AU7702074A; GB1488173A; JPS587637B2; FR2255898A1; CH618175A5; DE2461526C2

Description

Case: 53'438 ■

SUMITOMO CHEMICAL COiIPAWY, LIMITED
Osaka, Japan

" Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "

Priorität: 2-7. Dezember 1973, Japan, Nr. 1 799/74

Bekanntlich sind 6-(a-Aminoacylamido)-penicillansäure-Derivate, wie 6- (^-Aminophenylacetamido)-penicillansäure (Ampicillin), 6-(ec-Amino-p-hydroxyphenylacetamido )-penicillansäure (Amoxycilli-n), .6- (a-Aminothienylacetamido)-penicillansäure_? 6- (1 -Aminocyclohexancarboxarnido)-penicillansäure (Cyclacillin) _t// 6-(a-Aininoisothiazolylacetamido)-penicillansäure und 6-/a-Amino-2- (1,4-hexadienylkcetamido)_/-penicillansäure (Epicillin) wertvolle Antibiotika, die das Wachstum verschiedener gram-positiver und gram-negativer Bakterien hemmen. Unter diesen Antibiotika ragt Ampicillin hervor. Diese Verbindung hat jedoch keine nennenswerte antibiotische Aktivität gegenüber Pseudomonas. In der U3-P3 j> 453 764-sind verschiedene N-Acyl- ■ derivate von Ampicillin beschrieben, die gegenüber Pseudomonas pyocinea A oder R 59 eine minimale Hemmkonzentration, gemessen nach Standardmethoden, von 125 bis 250 y/ml.besitzen. Es wurde

509828/0979

BAD ORIGINAL

7461526

festgestellt, daß die in den Beispielen beschriebene Aktivitätder Verbindungen gegenüber Pseudomonas nicht so hoch ist und die antibiotische Aktivität gegenüber anderen gram-positiven und gram-negativen Keimen sehr niedrig ist. Somit sind die N-Acylderivate des Ampicillin^ weniger wertvolle Antibiotika als Ampicillin.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, neue Penicilline zu schaffen, die sich durch ein breites antibiotisches ¥irkungsspektrum auszeichnen und gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien, einschließlich Pseudomonas, eine hohe antibiotische Aktivität entfalten. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. ■ ^:

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1' bis 5 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für diese Reste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl- und Iso- ■■ amylgruppe. In gleicher ^eise bedeutet der Ausdruck "nieder" im Zusammenhang mit anderen Resten, wie Alkoxy-, Alkylmercapto-, Halogenalkyl-, Alkylamino- und Dialkylaminogruppen Reste, wie sie für den Alkylrest definiert wurden. Als niedere Alkanoyl- und niedere Alkoxycarbonylreste kommen Reste mit höchstens ·" 9 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen in Frage. Der Ausdruck niedere Alkylendioxygruppe bedeutet eine Gruppe mit 1 bis^3 Kohlenstoffatomen. Als Halogenated© kommen j

509828/09 7 9
BAD ORIGINAL

Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage.

Die geschützte Aminogruppe bedeutet eine durch eine übliche Aminoschutzgruppe geschützte Aminogruppe. Spezielle Beispiele für Aminoschutζgruppen sind die o-Nitrophenylsulfenylamino-, Acetoacetylamino- und Benzyloxycarbonylaminogruppe.

Als fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ringe, die ein oder zwei Stickstoffatome als Heteroatome enthalten, kommen beispielsweise Pyrazol-, Thiazol-, Pyridin-, Pyrazin-, Pyridazin--oder Pyrimidinringe in Frage. Bevorzugt sind Pyrazol-, Thiazol-, Pyrazin- und Pyrimidinringe, insbesondere ein Pyridinring. - -

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise die Alkalimetallsalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie. die Calcium- und Magnesiumsalze, Argininsalze und substituierte und unsubstituierte Ammoniumsalze sein. Die substituierten Ammoniumsalze leiten sich beispielsweise ,von Triethylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthyl'amin, 1 -Ephenärnin, N, N' -Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin und Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin ab.

Eines der strukturellen Merkmale der Verbindungen der allgemeinen Formel.! ist darin zu erblicken, daß die Gruppierung

den Substituenten -X-Y trägt, der an ein Kohlenstoffatom ge-

509823/0979

bunden ist, das sich in Nachbarstellung zu dem Kohlenstoffatom befindet, an das eine 6-(a-Carbamoylacylamido)-penicillansäuregruppe gebunden ist. Es wurde festgestellt, daß diejenigen Verbindungen, in denen die Gruppierung

keinen derartigen Substituenten trägt, eine wesentlich geringere antibiotische Aktivität besitzen, die nur in der gleichen niedrigen Größenordnung liegt, wie sie in der US-PS 3 433 784 gegenüber Pseudomonas sowie anderen gram-positiven und grämnegativen Bakterien beschrieben ist.

' Ein anderes strukturelles Merkmal der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Gegenwart der Substituenten R^, R₂ und R₅, an der Phenylgruppe. Diejenigen Verbindungen, bei denen die Phenylgruppe durch die Substituenten R^, Rp und R₇, substiuiert ist, zeigen höhere Serum- und Urinkonzentrationen bei Versuchen an Mäusen und Ratten als diejenigen Verbindungen, die keine derartigen Substituenten an der Phenylgruppe tragen. Besonders bemerkenswert ist die ausgezeichnete antibiotische Aktivität und die hohe Serum- und Urinkonzentration der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Substituenten R₁, R₂ und R, eine Amino-, Amino-nieder-alkyl-, Nieder-alkyl- · amino- oder Di-riieder-alkylamino-, Nieder-alkanoylamino-, Plydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet.

Eine bevorzugte Klasse unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I hat die allgemeine Formel I-a.

Verbindungen der allgemeinen Formel I-a, in der R, ejn Wasser- ι L. M- —'

509828/0979 BAD ORIGINAL

stoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Acetamidogruppe, R^ ein Wasserstoffatom, Rg ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe und die Gruppierung

OH

—N

eine 4-Hydroxy-1,5-naphthyridingruppe bedeuten, zeigen eine ausgezeichnete antibiotische Aktivität.

Eine v/eitere bevorzugte Klasse der Verbindungen der allgemeinen Formel I hat die allgemeine Formel I-b. Besonders bevorzug te Verbindungen der allgemeinen Formel I-b sind diejenigen Ver bindungen, in denen die Gruppierung

OH

N I )

eine 4-Hydroxy-1,5-naphthyridingruppe, R^ ein ¥asserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Acetamidogruppe, R^ ein ^'Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, Rg eine Methyl-, Amino-, Acetamido-, Methoxy- oder Hydroxylgruppe und Rq ein Wasserstoff atom, eine Methyl-, Methoxy- oder Hydroxylgruppe bedeutet. ■ . '."-..

Die Gegenwart der Substituenten -N-Rc, -0It₇, R₀ oder R₁-, am Ben-

^R6

zolkern liefert Verbindungen mit ausgezeichneter antibioti- ·

scher Aktivität. .

509828/0979

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem polaren Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Methylisobutylket'on, Äthanol oder Dimethylformamid, einem unpolaren Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Petroläther oder η-Hexan oder ihrem Gemisch durchgeführt. In einigen Fällen kann die Umsetzung auch in wäßrigem Medium durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatür ist nicht besonders kritisch. Gewöhnlich wird die Umsetzung bei Temperaturen von unterhalb 50 C, vorzugsweise im Bereich von -80 bis 50 C durchgeführt.

Als Derivate der verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise Salze, Ester und N-substituierte Verbindungen verwendet v/erden. Beispiele für die Salze sind die Alkalimetallsalze, wie die Natriumoder Kaliumsalze, die Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- und Bariumsalze, die Salze organischer Basen, beispielsweise von Trimethylamin oder Triäthylamin, und die Salze organischer Sulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und Tetrahydronaphthalinsulfonsäure. Beispiele für die Ester und die N-substituierten Verbindungen sind nachstehend angegeben:

H^H-COFH-CH—CH

^H-COFHC

R_{3 n}vj N.

0"

509828/0979

^R2

H₂N-CH-CONH-ClT CH

ι ι

—CH-CONH—CH—CH Cv₁

3 k£ N CH-COOSi

CH-COOH

CH,

CH-COOSn^-RrV ^^R12

2 I NH N—CH-CH 9<_Πυ τ?

R, \n/ Il I 3 / io

5 ■ X n—w-^ CH-COOSi-E₁₁

ii 1? i^ R-^]Zi "bedeuten niedere Alkylreste und und R-. haben die vorstehend angegebene Bedeutung.

Diese Ester können auf Grund ihrer besseren Löslichkeit in üblichen Lösungsmitteln und ihrer höheren Reaktionsfähigkeit mit Vorteil für die Kondensationsreaktion eingesetzt werden.

Weitere Beispiele für die Ester der νarfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind Toluolsulfonylathyles-ter, p-Nitrobenzylester, Benzylester, Phenacylester, Diphenylmethylester, substituierte Diphenylmethylester, Tritylester, Benzoyloxymethylester, niedere Alkanoyloxyniethylester,

5 09 8 2-8 /0 9 T 9

— β —

Dimethylraethylenaminoester, p-Nitrophenylester, Methylsulfonylester, Methylthiophenylester, tert.-Butylester, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylecter und Trichloräthylester. Diese Ester sind übliche Carboxylschutzgruppen in der Penicillinchemie. Besonders bevorzugt sind die Ester, die sich technisch aus Penicillin G herstellen lassen. Das nachstehende Reaktionsschema zeigt Beispiele für die Herstellung dieser Ester.

J 509828/0979

f V-CH₂COIm-CH-CH C Λ— N-

3H-C00K

PCl₅/Base

Ol η TT

CH-COOE

R^!-0H CR' = nieder-AlKvI)

K CH-COOE

NH₂-CH — CH

,α, N-

-CH-COOE (fü-Ester'der
Verbindung II)

:reaktionsfähiges Derivat von

reaktionsfähiges Derivat von

CH-COOH

HoN-CH-COirrf—CH CH

' _Ώ ι I

,R₅

I ^CIi3

• CH-COOE

•p (E-Ester der Ver- . · bindung..II).. .

9 828/097 9

' - ίο -

Die Reste R₁, R^ und R, haben die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung und die Gruppe -COOE bedeutet einen Esterrest.

Der vorstehend beschriebene Ε-Ester der Verbindung II kann zur Kondensationsreaktion in Form eines Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure eingesetzt werden. Beispiele für den organischen oder anorganischen Säureteil dieser Salze sind Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Tetralinsulfonsäure und Salzsäure.

Nach der Kondensationsreaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel III oder ihrem reaktionsfähigen Derivat kann der Esterrest in an sich bekannter ¥eise abgespalten werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung"oder Hydrolyse unter so milden Bedingungen, daß der ß-Lactamring nicht geöffnet wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können als solche, das heißt als freie Säure oder als Salz oder als reaktionsfähiges Derivat eingesetzt werden. Beispiele für die Salze sind die Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze, sowie die Salze mit organischen Basen, wie Trimethylamin, Triäthylamin oder Dicyclohexylamin. Die reaktionsfähigen Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel III an der Carboxylgruppe sind beispielsweise die Säurehalogenide, Säureanhydride, Azolide, Säureazide und aktiven Ester. Von den Säurehalogeriiden sind die Säurechloride besonders -bevorzugt. Beispiele für die Säureanhydride sind die gemischten Säureanhydride und .symmetrische Säureanhydride, die mit Säuren, wie Toluolsul-

509828/0979

fonsäure, Kohlensäurealkylestern oder aliphatischen Carbonsäuren, wie Pivalinsäure, hergestellt werden«· Beispiele für die Azolide sind die Verbindungen, die beispielsweise unter Verwendung von Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazo! hergestellt werden. Beispiele für die reaktionsfähigen Ester sind die Verbindungen, die unter Verwendung von p-Nitrophenol, Pentachlorphenol, p-Nitrothiophenol, N,N¹-Dimethy!hydroxylamin, 1-Hydroxy-2(1H)-pyridon, N-Hydroxysuecinimid oder N-Hydroxyphthalimid hergestellt werden. Bei Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ihren reaktionsfähigen Derivaten, kann die Hydroxylgruppe und die Mercaptogruppe mit üblichen Schutzgruppen geschützt werden.

Das gemischte Säureanhydrid der allgemeinen Formel IV

x-y

( \ ' C-COOY'

Γ-\ ■ ι c

in der die Gruppierungen A _c ι q _7 »■ und X die vorstehende Bedeutung haben und Y¹ einen Acyl- oder Alkoxycarbonylrest darstellt, kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem AcylhaXogenid oder einem Halogenkohlensäurealkylester hergestellt werden-. Die ' Umsetzung von 1 Mol der Verbindung 'der allgemeinen Formel HE mit 2 Mol eines Acylhalogenids, wie Pivalöylchlorid, oder einem Halogenkohlensäurealkylester, wie Chlorkohlensäureäthylester oder ChloΓkohlensäureisobμtylester, in Gegenwart von 2 Moläquivalenten eines Halogenwasser-

50 98 2 8/097 9

stoffacceptors, liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel IV in ausgezeichneter Ausbeute.

Ein anderer Typ eines reaktionsfähigen Derivats ist eine Verbindung der allgemeinen Formel V

rS

⁰^ "Rl

in der die Gruppierung L / die gleiche Bedeutung hat, wie

C ^ —0

die'Gruppierung j Q hat, und die Gruppierung f \ und X

C -B \_ C

die vorstehende Bedeutung haben. Diese Verbindung kann durch Umsetzen von 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit 1 Mol Phosgen in Gegenwart von 2 Moläquivalenten eines Halogenwasserstoff acceptors hergestellt werden.

Beispiele für verwendbare Halogenwasserstoffacceptoren sind anorganische Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, und organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin, Lutidin, N-Methylmorpholin oder N-Methy!piperidin. Die auf diese V.'eise hergestellten reaktionsfähigen Derivate können in Form des Reaktionsgemisches in der Reaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet werden.

Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel III in Form der

freien Säure oder eines Salzes eingesetzt wird, so wird vor-L _J

509828/0979

zugsweise ein Kupplungsreagens, wie NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Oyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, Triphenylphosphin oder das innere Salz von 2-Äthyl-5-Cm-sulfonyl)-isoxazoliumhydro.xid zur Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt. Bei Verwendung, derartiger Kupplungsreagent!en verläuft die Umsetzung häufig über die aktivierte Stufe der Carboxylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel III oder die aktivierte Stufe der Aminogruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel II.

In den Verbindungen der allgemeinen. Formel III kann der Substituent -X-Y entweder eine freie oder eine geschützte Hydroxyl- oder SuIfhydry!gruppe bedeuten. Bei Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der dieser Substituent eine geschützte Hydroxyl- oder Sulfhydrylgruppe bedeutet, wird häufig bei der Kondensationsreaktion eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, in der Y ein ¥asserstoffatom bedeutet, weil gleichzeitig die Schutzgruppe abgespalten wird. Wenn die Schutzgruppe bei der Kondensationsreaktion nicht abgespalten wird, kann sie nach beendeter Umsetzung in üblicher Weise unter so milden Bedingungen 'abgespalten werden, daß keine öffnung des ß-Lactamrings erfolgt. Die Eliminierung der Schutzgruppe kann beispielsweise durch Behandlung des Produkts mit einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumcarbonat, ■< Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, wäßriger Ammoniaklösung, Ir!- äthylamin, Methylamin, Dirnethylamin, Diethylamin, Morpholin, Piperidin, Kaliumacetat, Natriumacetat oder Kalium-II-äthylhexanoat, erfolgen. Bei dieser Umsetzung kann die Verbindung .der allgemeinen Formel I, in der Y ein Wasserstoffatom bedeu- _j

509828/0979

tet, auch unter sauren Bedingungen erhalten werden, die Schutzgruppe wird jedoch glatter durch Behandlung unter basischen Bedingungen eliminiert.

Bei Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel ΠΓ, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet, wird sie vorzugsweise in Form eines reaktionsfähigen Esters oder des Säurehalogenids an. der Carboxylgruppe eingesetzt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet. · . .

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R₁, R^ oder R-, eine Amino-, nieder-Älkylamino- oder Amino-nieder-alkylgruppe bedeutet, kann die Kondensationsreaktion mit einer durch eine übliche Schutzgruppe geschützten Aminogruppe durchgeführt werden. Es kommen solche Aminoschutzgruppen in Frage, wie sie in der Penicillin-, Cephalosporin- oder Peptid-Chemie üblich sind. Der Schutz der Aminogruppe ist jedoch nicht immer erforderlich, weil die Aminogruppe in der α-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II auf Grund ihrer höheren Reaktionsfähigkeit bevorzugt acyliert wird gegenüber einer Aminogruppe am Benzolkern.

Die Verbindungen können auch aus den entsprechenden Verbindun-. gen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, die einen üblichen Substituenten zur Bildung einer' Aminogruppe tragen, wie eine Cyan-, Nitro-, Nitroso-, Oxim-, Schiff-Base- oder Azidgruppe, die durch Reduktion in eine Amino-, nieder-Alkylamino- oder Amino-nieder-alkylgruppe reduziert werden kann. Die ver-

509828/0979

. - atf -·

fahrensgeinäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt werden. ■ ■ ·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppie- \ durch eine Aminogruppe substituiert ist, können aus

den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I her

gestellt werden,- in der die Gruppe 5 \ durch eine Nitro-

\ C

oder eine geschützte Aminogruppe substituiert ist. Beispielsweise liefert die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Gruppierung / \ eine Nitro.gru.ppe oder

eine Benzyloxycarbonylaminogruppe trägt, unter so milden Bedingungen, daß keine Öffnung des Lactamringes erfolgt, Verbindungen der allgemeinen Formel I,'in der die Gruppierung f 9

eine Aminogruppe trägt. Weiterhin liefert beispielsweise die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel Γ, in

•** G
der die Gruppierung f \ eine geschützte Aminogruppe, bei-

ν—-^υ ist,
spielsweise eine Enamingruppe/ unter den gleichen milden Bedingungen unter Abspaltung der Schutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Gruppierung ( \ eine Aminogruppe trägt. ^""

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Aminogrupan der Gruppierung ' \ kann auch durch Kondensation mit

einer Verbindung der allgemeinen Formel II in Form des Säurehalogenids an der Carboxylgruppe hergestellt werden.. Wenn das Produkt der Kondensationsreaktion eine Schutzgruppe enthält, ^L ' J

5 09828/0979

kann diese in an sich "bekannter Weise, beispielsweise durch katalytisch^ Hydrierung oder Hydrolyse, vorzugsweise unter milden Bedingungen, abgespalten werden.

. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch 'durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

X-Y

A I '. C-COM-CH COOH

in der die Gruppierungen A \, _n ^J , X, Y, Κ_Λ, R₀ und R-,

ν > ^—P ' ^ ■>

die vorstehende Bedeutung haben, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat mit 6-Aminopenicillansäure der Formel VII

H₂N-OH-OH 0__CH|

C N CH-COOH

0*

oder ihrem reaktionsfähigen Derivat auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzen des reaktions fähigen Derivats einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel VIII

_J 509828/0979

- 17 -

H₂N-CH-COOH

(VIII)

in der R₁, R₂ und R₇ die vorstehende Bedeutung haben, oder ihrem Ester in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart-einer-Base hergestellt werden.

Die Aminosäure kann in der D-, L- oder DL-Konfiguration vorliegen. Der Ester-kann beispielsweise ein Trialkylsilylester, niederer Alkylester, p-Nitropheny!ester, Benzylester, Phenylthiophenylester oder N-Hydroxysuccinimidester sein. Diese Ester können sich von den entsprechenden Säurechloriden ableiten oder in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Als organische Lösungsmittel kommen polare oder unpolare organische Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Benzol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, in Frage. Beispiele für verwendbare Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triäthylamin, N-Methylmorpholin und Dimethylanilin.

Bei Verwendung der Ester kann die Schutzgruppe des erhaltenen' " N-Acylaminosäureesters in an sich bekannter Weise unter BiT-. dung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI abgespalten werden. Gegebenenfalls kann das erhaltene aktive Estersalz der Verbindung der allgemeinen Formel VI bei der Kondensationsreaktion mit 6-Aminopenicillansäure unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet werden.

50 9828/0979

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise gegebenenfalls in pharmakologisch verträgliche Salze verwandelt werden.

Die Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann beispielsweise durch DünnschichtChromatographie, Jodometrie oder IR-Absorptionspektroskopie verfolgt werden. Die charakteristische IR-Absorption des Lactamringes liegt bei 1750 bis 1800 cm . Besonders leistungsfähig ist die Identifizierung durch NMR-Analyse, da die Signale für das Proton Ha der Amidbindung in der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I für die Penicilline in einem sehr niedrigen Feld erscheinen, was auf der Gegenwart des Substitüenten -X-Y beruht:

A [ '.JJ-CONHa- CH-CONHb -CH—CH

3 XJ N CH-COOH

Bei der Bestimmung in Hexadeuterodimethylsulfoxid bei 60 MHz 'in einem MR-Spektrograph erscheinen die Ha und Hb-Signale, wenn Y einen niederen Alkanoylrest oder einen niederen Alkoxycarbonylrest bedeutet, bei 540 bis 570 Hz und bei 630 bis 680 Hz. Wenn"Y ein .Wasserstoffatom bedeutet, erscheinen die Signale für Ha und Hb bei 650 bis 690 Hz und bei 540 bis 570 Hz-. Wenn Y ein Wasserstoff atom bedeutet, erscheinen die Signale für Ha und Hb in einem niedrigeren Feld als in dem ■-Fall, wenn Y einen niederen Alkanoyl- oder niederen Alkoxycar- ,

50 9828/0979

2481526

bonylrest bedeutet.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von D-q-(4-Hydroxy-1,5-naphthvridin-3-carbox amido)-m-aminobenzylpenicillin-Natriumsalz

,-COITH—QH-COHH—CH CH

* N-

(^a) Herstellung von 4-Hydroxy~1, 5-naphthyrid.in-3--carbonsäure- N-hydr ο xysuc c inimi de's t e r

Ein Gemisch von 7,6 g k-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure und 5,06 g N-Hyd'roxysuccinimid in 150 ml Dimethylformamid wird bei einer Temperatur unterhalb 10°C tropfenweise mit 5,72 g Thionylchlorid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unterhalb 10⁰C tropfenweise mit 8,23 g Pyridin versetzt und weitere' 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Dimethylformamid und Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 11,2 g der Titelverbindung vom F. 294 bis 295⁰C (Zers.).

Herstellung von D-q-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-ra-aminobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz Eine Lösung von 4,63 g D-a-Amino-m-aminobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz in 14 ml Dimethylformamid wird mit 2,58 g \

509828/0979

246Ί526

- 20 -

4-Hydroxy-1,S-naphthyridin^-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester und 0,9 g Triethylamin versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden unlösliche Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, das Filtrat mit 100 ml Dichlormethan versetzt und 1 Stunde im Eisbad gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 4,9 g der Titelverbindung einer Reinheit von 92 % (jodome-trisch bestimmt).

(^c) Herstellung von D-α-(4-· Hydroxy-1,5~naOhthyridin-3-carboxamido) -m-aminobenzylpenicillin-Natriumsalz

150 ml Dimethylformamid v/erden mit 3,3 g der in (b) erhaltenen Verbindung und 0,93 g Natrium-2-äthylhexanoat versetzt. Sodann werden unlösliche Verbindungen abfiltriert. Die Dimethylformamidlösung wird unter Rühren in 75 ml Aceton eingetropft. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 2,7 g der Titelverbindung einer Reinheit von 90,5 % (jodometrisch bestimmt).

Beispiel 2

Herstellung von D-α-(4-Hvdroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-aminobenzylpenicillin-Natriumsalz

Η .Β"

,-COIJH—CH—COIiH-CH CH cCrm3

I I ! ^CH3

IT f\^\ -gß N CH-COONa

509828/0979

(a) Eine Lösung von 4,63 g D-a-Amino-p-aminobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz in 14 ml Dimethylformamid wird mit 2,7 g 4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3~carbonsäure-N-hydroxy5uccinimid~ ester und 1,0 g Triäthylamin versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden unlösliche Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, das Filtrat wird mit 100 ml Dicliloräthan versetzt und 2 Stunden gerührt.. Die entstandenen Kristalle v/erden abfiltriert, mit Dicliloräthan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird das D-a-(4-Hydroxy-1,^-naphthyridin-S-carboxamido)-p-aminobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz erhalten. Ein Gemisch von 4,0 g des Triäthylaminsalzes und 12 ml Dimethylformamid wird unter Rühren mit 1,1 g Natrium-2-äthylhexanoat versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren in 60 ml Aceton eingetropft. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter verraindertem Druck getrocknet. Es wird die Titelverbindung in einer Reinheit von 90,0 ^c/o (jodoraetrisen bestimmt) erhalten.

(b) Ein Gemisch von 4,8 g D—a-Amino-p-aminobenzylpenicillinphenacylester (hergestellt aus 6-Aminopenicillansäure-phenacylester und D-2-p-Aminophenylglycin nach üblicher Methode), 45 ml Dimethylformamid, 2,7 g 4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure-N~hydroxysuccinimidester und 1,0g Triäthylamin wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch in Iprozentige wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und unter vermindertem· Druck getrocknet. Ausbeute 4,7 g D-tt-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-paminobenzylpenicillin-phenacylester. ,

50 98 2 87 0 979 BAD ORIGINAL

Ein Gemisch von 4,7 g des Phenacylesters und. SO ml Dimethylformamid wird mit 2,24 g Natriumthiophenolat versetzt und 1 Stunde gerührt. Danach wird das Gemisch in 320 ml Aceton gegossen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 3,76 g der Titelverbindimg.

Beispiel 3

Herstellung von D-a-(4-Ä'thoxvcarbonyloxy-1, 5-naOhthyrid.in-?- carl3oxamido)-p~methoxybenzyl-penicillin

0-COOC₀Hc- ο

COXH-pH— COITH-CH CH C^ £„3 ·

I I p^CH3

H-COOH

Ein Gemisch von 1,9 g 4-Hydroxy~1,5-naphthyridin~3~carbonsäure, 50 ml Dichlormethan 'und 2,2 g Triäthylamin v/ird bei 0 bis 5°C mit 2,18 g Chlorkohlensäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten stehengelassen, sodann mit 4,8 g D-p-Methoxybenzylpenicillin-Triäthylaminsalz versetzt und weitere 5 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Das erhaltene Gemisch wird mit einer lOprozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 60 ml Eiswasser aufgenommen und gerührt. Unlösliche Verbindungen werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die erhaltenen Kristalle werden pulverisiert und in 60 ml Äthylacetat aufgeschlämmt.

509828/0979

Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Sodann werden die Kristalle abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 4,4 g der Titelverbinduiig einer Reinheit von 85,5 % (jodometrisch bestimmt).

Beispiel 4

Herstellung von D-a-(4-Hydroxv-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-methoxybenzylpenicillin-Natri'umsalz

CONH—CH-COKH—CH CH C. ^3

I I I ^CH3

CH-COONa

OCH

(a) Eine wasserfreie Lösung von 1,28 g D-a-Amino-p-methoxybenzylpenicillin in 12 ml Dimethylformamid und 1,31 g Triäthylamin wird mit 0.85 g 4-Hydroxy~1,5-naphthyr'idin-3-carbonsäure-N-hydrox'ysuccinimidester versetzt und gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Aceton versetzt,· Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton und Dichlormethan gewaschen und getrocknet.· Ausbeute 1,3 g D-a-(4-Hydroxy-1, 5-napht'hyridin-3-carboxamido)-p-.methoxybenzylpenicillin-Triäthylaminsalz. Das Triäthylaminsalz wird gemäß Beispiel 1 (c) umgesetzt. Es wird das entsprechende Natriumsalz in einer Ausbeute von 0,05 g und einer Reinheit von 89 % (oodometrisch bestimmt) erhalten.

(b) t-,25 g D-a-(4-Äthoxycarbonyloxy)-1, 5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-methoxybenzylpenicillin v/erden mit 5 ml Dimethyl-

_L formamid und 0,43 g Natrium-2-ätli7lhexanoat versetzt. Das Ge-

509828/0979

misch wird von einer geringen Menge unlöslicher Verbindungen abfiltriert. Das Filtrat v/ird in 30 ml Aceton .eingegossen und ^O Minuten gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 0,9 g der Titelverbindung in einer Reinheit von 85 % (jodometrisch bestimmt).

Beispiel 5

Her s t e 1 lunj^ vpn_ D_^^
p-dimethylaminobenzylpenicillin-Natriumsalz

OH .S

■ COlTH -OH— CONH— CH— CH

N- CH-COONa

(a) Eine Lösung von 0,7 g des ß-Naphthalinsulfonsäuresalzes von D-x-Amino-p-dimethylaminobenzylpenicillin in Dimethylformamid wird mit 0,257 g Triethylamin und 10 g des Molekularsiebs R-3A versetzt und 1 Stunde gerührt. Sodann wird das Molekularsieb abfiltriert und das Filtrat mit 0,322 g 4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure-N-hydro:Kysuccinimid~ ester sowie 0,257 g Triäthylamin versetzt. Das Gemisch v/ird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in 80 ml Aceton gegossen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 0,42 g D-a-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-dimethylaminobenzylpenicillin-Triätnylaminsalz. Das Triäthylaminsalz v/ird in 5 ml Dimethylformamid eingetragen und unter Rühren mit O,'128 g Natrium-2-äthylhexanoat versetzt. Danach _j

50 982 8/0979

wird das Geraisch in 30 ml Aceton eingegossen, und die entstan denen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 0,32 g der TitelverMndung.

(b) 4-Hydroxy-1,5-naphthyridin~3-carbonsäure werden unter Rühren in ein Gemisch von 0,73 g Dimethylformamid und 1,56 g Thionylchlorid in Benzol eingetragen. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 40 bis 85°C gerührt. Sodann werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 2,37 g 4~Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonylchlorid-hydrochlorid einer Reinheit von 96,3 % (durch WMR-Analyse nach der Veresterung bestimmt);

Ein Gemisch von 1,2 g des ß-Naphthalinsulfonsäuresalzes von D-cx-Amino-p-dimethylaininobenzylpenicillin, 5 ml Dimethylformamid, 5 ml Dichlormethan und 0,81 g Triäthylamin wird mit 0,44 g 4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonylchlorid-hydiO~ chlorid versetzt und 3 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Aceton eingegossen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit Aceton und Dichlormethan gewaschen. Ausbeute 0,81 g D~a-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-dimethylaminobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz - ■

Das Triäthylaminsalz wird auf die vorstehend beschriebene ¥eise- durch Behandlung mit Natrium-2-äthylhexanoat zum Natriumsalz umgesetzt.

509828/0979

246Ί526

Beispiel 6

Herstellung von D-a-(4-Hydroxvcinnolin-3-carboxamido)-maminobenzylpenicillin

OH ' g

/ ^ ^-CH

COM—CH- CONH- CH CH ^C\_CH⁵

Ii 13

^C N CH-COOH .

Ein Gemisch von 0,95 g 4-Hydroxycinnolin-J>-carbonsäure und 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 0,89 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol versetzt und 30 Minuten gerührt, Nach Zusatz von 2,3 g D-a-Amino-m-arninobenzylpenicillin-triäthylaminsalz wird das Gemisch v/eitere 3 Stunden gerührt. Sodann wird das Geraisch mit 1,82 g Kalium-2-äthylhexanoat in Form einer 50prozentigen Lösung in n-Butanol versetzt. Das Ge misch wird hierauf in Aceton gegossen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und in Yasser gelöst. Die wäßrige Lösung v/ird unter Eiskühlung mit 1 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die entstandene Fällung v/ird abfiltriert und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wird die Titelverbindung in einer Reinheit von 89,5 % (jodometrisch bestimmt) erhalten.

L J

50 98 28/097 9

Beispiel 7

Herstellung von D-α-(4-Pivalovloxvchinolin-5-carboxamido)-m-acetylaminobenzylpenicillin

OCOC(CH^)_{5 o}

COHH—CH-COKE—CE— CH C^^CE'^J

QH-COOH

CH₃COKH

Ein Gemisch von 1,88 g 4-Hydroxychinolin-J»-carbonsäure, 50 ml Dichloräthan und 2,02 g Triäthylamin wird bei 0 bis 5°C tropienv-eise mit 2,4 g Pivaloylchlorid versetzt und 1 Stunde stehengelassen. Hierauf werden 5,1 g D-a-Amino-m-acetamidobenzylpenicillin-Triätliylaminsalz zugegeben, und die Umset- · zung wird 5 Stunden durchgeführt. Danach wird das Reaktionsgemisch in verdünnte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen,' und nicht umgesetzte Ausgangsverbindungen werden mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, und die kristalline Fällung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Vias'ser" gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt, abfiltriert und getrocknet. Es wird die Titelverbindung in einer Reinheit von 89 % (jodometrisch bestimmt) erhalten.

509828/0979

Beispiele

Herstellung von D-a-(4-Hydroxy-1_?5-naphthyridin-3-carboxamido)-m-nitiObenzylpenicillin-Triäthylaminsalz

CONH-CH-CO-BH-4—CH-CH CV. _CR3

NO

Ein Gemisch von 4,95 g D-a-Amino-m-nitrobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz, 20 ml Dimethylformamid, 2,2 g Triäthylamin und 2,8? g 4-Hydrox.y-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Danach werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Dichlorrnethan gewaschen und getrocknet. Ausbeute 5,7 g der Titelverbindung einer Reinheit von 87,5 % (jodometrisch bestimmt .

Beispiel 9.

Herstellung von D-q-(4-Hydroxy-1,S-naphthyridin-S-carboxamido)· m-aminobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz OH ■· s

ψ ^XcCot3 ₊

N CH-C00"5( C₂H₅) 3

Eine Lösung von 2 g D-a-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-m-nitrobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz in 50 ml Wasser wird mit 10 g 5prozentigem Palladium-auf-Calciumcarbonat als Katalysator versetzt und unter Wasserstoff bei Raumtein-

509828/0979

peratur geschüttelt. Sobald die Wasserstoffaufnahme beendet
ist, werden unlösliche Verbindungen abfiltriert, und die Lösung v/iid gefriergetrocknet. Es hinterbleibt die Titelverbin-' dung in einer Reinheit von 82 % (jodometrisch bestimmt).

Beispiele 10 bis 64

Auf die vorstehend beschriebene Weise werden die in Tabelle 1 aufgeführten Penicilline) der allgemeinen Formel I hergestellt.

50 9 828/097 9

- 30 -

Tabelle I

L—COM—CH- COHH-CH CH ^Cv\(jH.

f-CHj

N CH-COOM

Beispiel

Kein- heit,?i

OH

P-NHC₀H₁

Na

87,3

OH

m-I

OCOOC₂H₅

m-Cl

■N'

OH

p-CH,

OH

m-BH,

Na

89 "■

90 '*·

50 9828/0979

Beispie

- 31 -

liei
%

OH

16

CH

OH

17

Cl

■Ψ OH

OH

CH.

19

OH

20

CH 0

21

OH

CH.

m-NH

P-UH,

ϊα-lffi.

m-BH,

m-ffiL

P-KH,

H ■

88,5

¹Na

90 a

Na

-"89,3

87,2

92,7

509828/0979

HrcJL-I spie

Reinheit,/.

Na

Fa

■ Ά

82 . Λ.

88.5

Na

83 Z >

87,5:

88·

509828/0979

Seist)! e.

^Rl

V	M
H	. ;Na
H	ÜTa
H	H
H	Na
H	,Ha
H	Ua
H	Na
H	Na

Hein- '

OCH,

33

34-

OH

35

36

OH

■N"

SH

37

38

39

SH

P-NH₂

'm-NH,

2- '

m-NßU .

m-NH.

SH

OH-

CH,

ra-NH^

., 4

^:85 I*"

.79

85 ■

90,3

89 v.

88.9

509828/0979

Beispie

Reinheit ,

OH'

40

OH

41

OH

.42

"OH

CIL₅NH CH,

Λ»!

44

OH

CH.

iff

m-NH,

!Ia

86_;5

p-OCH,

JJa.

67.3

m-NH,

m-NH

₀Hp. 2 5

GH

p-OCH,

OH

m-P

m-F

N(C₂H )

Na

. Na

87

89.6

88

85,5

88_;5

87,3

509828/0979

R-,

Reinheit , '■/■■>

m-NH,

m-NH.

P-L Oil.,

m-NH

OH

P-NH,

OH

m-NH.

OH

P-NH,

OH

C₂H₅NH

m-NH.

OH OH

CH

m-NH,

Ma

85,7

Ma Ma

80,5

89

Ma

87,8

Ma

85,1

Ma

80,5

Ma

75

509828/0979

Beispiel

- 36 -

R-,

Kein- < heit,/ό

57

59

60

61

62

64

OH

OCH

OH

CH,

OH

m-NH,

ρ-ΝΗ,

ρ-ΟΗ

m-CIL

-m-OH

m-NO,

m-NH

m-OCH, H

Na

87

88_;1

83

78

75

S09828/0979

- 37 -

In Tabelle II ist die minimale Hemmkonzentration der in den Beispielen 1 bis 64 hergestellten Penicilline sowie von bekannten Penicillinen, gemessen nach der Agar-Verdünnungsmethode, angegeben.

. Tabelle II

Bei	minimale Hemmkonzentration, γ/ml	Escheri- chia coli KIHJ	Proteus mirabilis &ΪΪ2425	Proteus vulgaris HV19	Klebsie ila pneumo- niae PCI602	Pseudo- monas aerugi-1 nosa 104
spiel	Staphylo coccus SLureus 2O9P	0,78	0,78	0,025	6,25	1.56
1	1,56	0,78	1^56	0,025	12,5	1,56
2	1,56	3,13	6,25	0,1	12,5	3,13
3	1,56	3,13	12,5	OjI	12,5	3,13 i
4	1,56	3,13	6,25	O_;l	6,25	1,56
5	1,56	6^25	12,5	0,78	12,5	6,25
6	1,56	3,13	6_f25	0,2 .	6,25	6,25
7	0_;78	0,78	.0,78.	0_f05	12,5	1,56
IO	1,56	1^56	1,56	0,05	12,5	3,13
11	1,56	1,56	1,56	0,05	12,5	3,13
12	1,56	0,78	1,56	0_f05	6,25	1,56
13	1,56	3,13	12,5	0,78	12,5	0,78
14	0,78	3.,13	3,13	0,2	6j25	3,13
15	0,78	6,25	3,13	0,39	~	3,13
16	0,78	3,13	3,13	0_r2	6,25	3,13
17	0,78	1,56	1,56	O_fO25	"6,25	1,56
18	1,56	0 .,78	0_f78	0,025	6,25	0,78
19	1,56	3,13	3,13	0,1	6,25	3,13
20	0,78	0,78	Ij56	Oj 025	3,13	0,78
21	l_r56	0,78	0,78	O_?O25	3,13	0^78
22	1,56	0,78;	1,56	0,05 .	6,25	l_r56
23	l_r56	0.78 t	0,78	0,025	6,25	1,56
24	1,56	3,13	3,13	⁰I²	12,5	3_T13
25	0_f78	0_T78	0,78	0,025	6,25	0,78
26	1,56	3,13	3,13	0,39	12,5	3,13
27	0^78	1,56	1,56	0,05	6,25	1^56
28	1,56

509828/0979

Bei	minimale Ilemmkonz ent ration, y/'ml	Escheri- chia coli NIHJ	Proteus mirabilis GST2425	Proteus vulgaris HV19	Klebsie- 11a pneumo- niae PCI602	Pseudo- monas !aerugi- ^:nosa 104
spiel	Staphylo coccus aureus >09P	0,78	0,78	0,025	6,25	0.78
29	1/56	0_;78	1,56	0_;05	6,25	1,56
30	1,56	3,13	3,13	0,39	12,5	3,13
31	0,78	3,13	3,13	0,05	12,5	3,13
32	1,56	0_;78	0,78	0,025	6,25	0_;78
33	1,56	3,13	6_?25	0,1	12,5	3,13
34	0,78	0,78	1,56	0,025 .	6,25	1,56
35	1,56	6,25	6,25	Q_;39	12,5	3,13
36	0,78	1,56	1,56	0,05	12,5	0_;78
37	1,56	6,25	6,25	0,39	12,5	3,13
38	0,78	°;78	0,78	0,025	6,25	0_;78
39	°?78	1,56	1,56	0;025	6,25	1,56
40	1,56	3,13	12,5	O_;39	12,5	3,13
41	1,56	3,13	1,56	0,05.	.12,5	3,13
42	1,56	3,13	1,56	0,05	12,5	3,13
43	1,56	3,13	6,25	0_;05	12,5	3,13
44	1,56	3,13	6,25	0_;l	6,25	1,56
45	1,56	3,13	12,5	0_;l	12,5	3,13
46	1,56	1,56	1,56	0,05	12,5	1,56
47	1,56	3,13	12,5	0_;2	12,5	1,56
48	0,78	3,13	3,13	O;²	6,25	3,13
49	0_?78	3,13	12,5	0/39	12,5	3,13
50	0,78	3,13	3,13	0,2	6₄25	3,13
51	0,78	0_;78	1,56	0,05	6,25	1,56
52	1,56	3,13	3,13	0,025	6,25	3,13
53	1,56	3;13	3,13	0,05	6,25	3,13
54	1,56	0,78	0_;78	0,025	6,25	1,56
55	1,56	1,56	3,13	0,05	6_r25	3,13
56	1,56	0,78	1,56	O_?O25	' 6_?25	1,56
57	1,56	1,56	3,13	0,05	12,5	3,13
58	1,56	3,13	6,25	o,i	12,5	1,56
59 ■	0,78	0_f78	1,56	0,05	6,25	1₇56
60	0,78	0_f78	1,56	0,025	12,5	1,56
^: 61	0,78

50982 8/0979

'Bei spiel	minimale Hemmkonzentration, y/ml	Escheri- chiä coli NIHJ	Proteus mira'Oilis GN2425	Proteus vulgaris HV19	Klebsie- lla pneumo- niae PCI602	50	Peudo- monas aerugi- nosa 104
62	Staphylo coccus lureus ?09P	1,56	3_r13	0,05	.12,5	> 200	1,56
63	1_?56	0,78	l,-56	0,025	6,25	200	1,56·
64	0,78	3,13	3;13	0,05	12,5		1,56
Ampi cillin	l_r56	6_;26	1,56	1,56 .	>500
kmoxy- cillin	0,1	12,5-	3,13	12,5	>200
Car beni cillin	0,2	12,5	0,78	0,78	50-100
0_?78

509828/097 9

Claims

Patentansprüche

1. Penicilline der allgemeinen Formel I X-Y

A '■ C-CONH-CH CONH—CH—CH

C N ■ CH-COOH

in der die Gruppierung a \ einen Benzolring oder einen gegebenenfalls durch mindestens einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylmercapto-, niederen Alkylsulfonyl- oder niederen Halogenalkylrest, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Nitro-, freie oder geschützte Amino-, niedere Alkylamino-, Di-nieder-alkylamino-, niedere Alkanoylamino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe substituierten fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen aromatischen, ein oder zwei Stickstoffatome als Heteroatome enthaltenden Ring bedeutet und zusammen mit einem Cyclo-nieder-alkyl-, einem niederen Alkylendioxy-, niederen Alkylenoxy- oder Thiazolring ein bicyclisches Ringsystem bilden kann, die Gruppierung T η einen Pyridin-,

C B

Pyrazin- oder Pyridazinring, X ein · *-"" Sauerstoff- oder Schwefelatom, Y ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkoxycarbonyl- oder niederen Alkanoylrest darstellt und R₁, Rp und R₇, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Halogenatome,- Nitro-, niedere Alkylamino-, Di-nieder-alkylamino-, Amino-, niedere Alkoxycarbonylamino-, niedere Alkanoylamino-, Amino-nieder-alkyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-^

509828/0979

Sulfamoyl-, Trif luormethyl-, niedere Alky liner cap to- oder niedere Alkylsulfonylgruppen bedeuten, jedoch R^, Rp und R₇ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen und R₁ keine Hydroxylgruppe und Rp und R^ kein Wasserstoffatom- oder Halogenatome darstellen, und ihre Salze mit Basen.

2. Penicilline nach Anspruch 1, in^aenendie Gruppierung ^A q einen Pyridin-, Pyrazin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazol-, Thiazol- oder Imidazolring bedeutet.

3- Penicilline nach Anspruch 2, in^denendie Gruppierung C Ir einen Pyridinring bedeutet.

4. Penicilline nach Anspruch 3, in^^enendie Gruppierung -^ 1 unsubstituiert ist.

5. Penicilline nach Anspruch 2, i_n ^denenY ein Wasserstoffatom bedeutet.

6. Penicilline der allgemeinen Formel I-a

IT ! - C-COMH-CH COM—CH-CH ^Έ

yj i

*6

/ ö ι

in der die Gruppierung f \ und

⁰C

609828/0979

jeweils einen Pyridinring, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder niederen Alkylmercaptorest, eine Hydroxyl-, Di-nieder-alkylamino- oder nieder-Alkanoylaminogruppe darstellt und Rj- und Fig gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkanoylreste bedeuten, und ihre Salze mit Basen.

denen

7. Penicilline nach Anspruch 6, in / R^ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Acetamidogruppe, die Gruppierung

OH

:* ι

eine 4-Hydroxy-1,5-naphthyridingruppe, und R^ ein Wasserstoffatom oder eine bedeutet.

ein Wasserstoffatom

Acetylgruppe

8. Penicilline der allgemeinen Formel I-b

CH-COOH

in der die Gruppierung ^N^ C und C ^ß' jeweils einen Pyridinring, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl-", niederen Alkoxy- oder niederen Alkylmercaptorest, eine Hydroxyl-, Di-nieder-alkylamino- oder nieder-Alkanoylaminogrup-

509828/0979

gruppe, R₇ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R einen niederen Alkylrest, eine Amino-, nieder-Alkanoylamino-Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe und Rq ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Hydroxylgruppe bedeutet,und ihre Salze mit Basen.

9. Penicilline, nach Anspruch' 8, in denen die Gruppierung

OH

eine 4-Hydroxy-1,5-naphthyridingruppe, Rr ein Wasserst off atom", eine Methyl-, Methoxy- oder Acetamidogruppe, R₇ ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, R₈ eine Methyl-, Methoxy-, Amino-, Acetamido- oder Hydroxylgruppe und R„ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Hydroxylgruppe bedeutet.

10. D-α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-m-aminobenzylpenicillin und seine Salze.

11. D-α- (4-Hydroxy-1, 5-naphthyridin-3-carboxamido)-p->-aminobenzylpenicillin und seine Salze.

12. D-ci- (4-Hydroxy-1, 5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-methoxybenzylpenicillin und seine Salze.

13. D-α-(4-Hydroxycinnolin-3-carboxamido)-m-aminobenzylpenicillin und seine Salze.

509828/0979

14. D-α-(3-Hydroxychinoxalin-2-carboxamido)-m-aminobenzylpenicillin und seine Salze.

15. D-a~(4-Hydroxychinolin-3-carboxamido)-m-aininobenzylpenicillin und seine Salze.

16. D-α-(4-Hydroxy-8-methyl-1,8-naphthyridin-3~carboxamido)-m-aminobenzylpenicillin und seine Salze.

17. D-a-(4-Hydroxy-6-methyl-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-m-aminobenzylpenicillin und seine Salze.

18. D-α-(4-Hydroxy-6-dimethylamino-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-m-aminobenzylpenicillin und seine Salze.'

19. D-α-(4-Hydroxy-6-acetarnido-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-m-aminobenzylpenicillin und seine Salze.

20. D-α-(8-Hydroxypyrido/3,2-d/pyridin-7-carboxamido)~mäminobenzylpenicillin und seine Salze.

21. D-α-(4-Mercapto-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-m~ aminobenzylpenicillin und seine Salze.

22. D-α-(8-Hydroxy-3-methoxypyrido/2,3-b/pyrazin-7-carboxamido)-m-aminobenzylpenicillin und seine Salze.

23. D-a-(4-Hydroxythiazolo/5,4-b7pyridin-5-carboxamido)-maminobenzylpenicillin und seine Salze. ,

509828/0979

24. D-α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-hydroxyrn-methylbenzylpenicillin und seine Salze.

25. D-α-(4-Hydroxy~1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p,m-dihydroxybenzylpenicillin und seine Salze.

26. D-a-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-hydroxym-methoxybenzylpenicillin und seine Salze.

27. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in ah sich bekannter Weise ein a-Aminobenzylpenicillin der allgemeinen Formel II

H₀N-CH-CONH-CH CH '™

-CH-COOH

in der R₁, R~ und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, oder sein reaktionsfähiges Derivat mit einer Carbonsäu re der allgemeinen Formel III

A I ' C-COOH

/*~ C r'—^

in der die Gruppierung ι \ Y ο , X und Y die in Anspruch

1 angegebene Bedeutung, haben,oder ihrem reaktionsfähigen Derivat umsetzt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch .Umsetzen:

mit einer Base in ein Salz überführt.
L

50 9 828/09 79

28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb 5O⁰C durchführt.

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Di chlorine than, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Methyl!sobutylketon, Äthanol, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Petroläther, η-Hexan oder deren Gemisch durchführt.

30. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von -80 bis 50⁰C durchführt .

31. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.

509828/0979