DE2165462A1

DE2165462A1 - Penicilline und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2165462A1
Application number: DE19712165462
Authority: DE
Inventors: Yasuko Eda; Toyozo Katsura; Toshiaki Komatsu; Shigeru Okano; Kozo Shimago; Yasushi Taira; Hisao Tobiki
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1971-12-29
Filing date: 1971-12-29
Publication date: 1973-08-09
Also published as: DE2165462C2

Description

Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie betrifft insbesondere Derivate der 6-(α-Aminophenylacetamido)-penicillansäure und der 6-(e -Aminophenylacetamido)-penicillansäure sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Es ist bekannt, daß 6-(α-Aminophenylacetamido)-penicillansaure,auch als Ampicillin bezeichnet, das Wachstum von verschiedenen gram-positiven und gram-negativen Bakterien inhibiert, jedoch keine nennensweerte antimikrobische Aktivität gegen Pseudomonas entfaltet. In der japanischen Patentschrift Nr. 20986/69 werden einige N-Acyl-Derivate des Ampicillins beschrieben, die eine minimale Inhibitionskonzentration von 125 bis 250 ug/ml gegen Pseudomonas pyocyanea h oder R 59 bei der Bestimmung mittels der Standardtestmethode aufweisen.
Die Anti-Pseudomonas-Aktivität der Verbindungen ist, wie in den Beispiels beschrieben wird, jedoch nicht so hoch, und die antimikrobische Aktivität gegenüber anderen gram-positiven und gram-negativen bakterien ist ziemlich niedrig. Es kann daher gesagt erden, aaß N-acyl-Derivate des Ampicillins aus praktischer Sicht weniger v:ertvoll sind.
Als Ergebnis von Untersuchungen über neue Penicilline, die ein breites antimikrobisches Spektrum aufweisen und gegen gram-positive und gram-negative Bakterien einschließlich Pseudomonas in nohem Maße aktiv sind, wurde gefunden, daß die Penicilline der folgenden allgemeinen Formel in charakteristischer Weise eine erhebliche antimikrobische Aktivität gegen Pseudomonas zeigen.
In der allgemeinen Formel bedeu-ten A einen substituierten oder unsubstituierten aroma-tischen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, = Sauerstoff oder Schwefel, Y Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes iAkanoyl oder niederes Alkoxycarbonyl und Z Phenyl oder Thienyl. Die Penicilline nach der Erfindung zeigen ebenfalls eine starke antimikrobische Aktivität gegen andere grani-positive und gram-negative Bakterien. Der Erfindung liegen die vors-tehenden Ergebnisse zu Grunde.
Die Erfindung ist im wesentlichen auf die Schaffung der Penicilline (I) und ihrer nicht toxischen Salze sowie auf Verfahren zu ihrer Herstellung gerichtet. Außerdem ist die Erfindung noch auf die Schaffung antimikrobischer Mittel gerichtet, die zur Kontrolle verschiedener gram-positiver und gram-negativer Bakterien einschließlich Pseudomonas geeignet sind. Diese und andere Ziele der Erfindung ergeben sich aus den obigen Ausführungen und der folgenden Beschreibung.
In der obigen Form (I) kann der durch das Symbol A angegebene aromatische carbocyklische und heterocyklische Ring Benzol, Naphthalin oder ein 6-gliedriger heteroaromatischer i-ing mit Stickstoff als heteroatom sein. Beispiele für Substituenten, die in diesen Ringen zugegen sein können, sind niederes Alkyl, z.B. ethyl, sithyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, niederes Alkoxy, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy, niederes Alkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl, Hydroxyl, Halogen, z.B.
Chlor, Brom, Jod und Fluor, halogeniertes niederes Alkyl, z.B. Chlormethyl oder Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkylsulfonyl, z.B. Methylsulfonyl, Mercapto, niederes Alkylthio, z.B. Nethylthio, Äthylthio oder Propylthio, niederes Alkylendioxy, z.B. Methylendioxy oder Äthylendioxy, niederes Alkylen, z.B. Trimethylen oder Tetramethylen, Amino, niederes Alkylamino, z.B. Methylamino, Äthylamino oder Propylamino, di (niederes) Alkylamino, z.B. Dimethylamino, Diäthylamino oder Methyläthylamino, oder dgl. Wenn der Substituent eine Amino- oder niedere Alkylamino-Gruppe ist, kann er in jeder geschützten Form vorliegen, die üblicherweise in der Peptid-Synthese verwendet wird, d.h. er kann eine Schutzgruppe tragen, z.B. Acetyl, Carbobenzoxy, Trichloräthoxycarbonyl oder o-Nitrophenylsulfenyl, oder er kann eine geschützte Struktur, beispielsweise ein Enamin, aufweisten. Wenn Substituenten zugegen sind, beträgt ihre Zahl gewöhnlich zwischen 1 und 3.
Die Bezeichnung "nieder" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Beschreibung Gruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt sind solche Gruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome für die Alkyl- und Alkylen-Reste aufweisen.
Die nicht toxischen Salze der Penicilline (I) sind z.B.
Salze der Alkalimetalle, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, Salze der Erdalkalimetalle, z.B. hagnesium-, Calciun- oder Bariumsalze, substituierte oder unsubstituierte Ammoniumsalze, Ärgininsalze o.dgl. Sämtliche dieser Salze sind in diesem Gebiet üblich.
Das Penicillin (I) kann erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man 6-Aminopenicillansaure oder ihre Ester mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel in der A, R, X, Y und Z wie oben definiert sind, oder mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäure (II) umsetzt.
Eines der Ausgangsmaterialien ist 6-Aminopenicillansäure oder ihr Ester. Der Ester muß dabei nach Beendigung der Amidierung die Carbonsäure bei der Hydrierung oder Hydrolyse sowie bei sämtlichen anderen geeigneten chemischen Verfahren zurückbilden können. Spezifische Beispiele für den Ester sind Drialkylsilyl-, Drichloräthyl-, niederes Alkanoyloxy-methyl-, Phenacyl-ester o.dgl. Sämtliche dieser ster sind auf diesem Gebiet üblich.
Das andere Ausgangsmaterial ist die Carbonsure (TI) oder ein reaktives Derivat derselben. Beispiele für reaktive Derivate der Carbonsäure (II) sind Säurehalogenide, Säureazide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, aktive Ester, z.B. p-Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimid-ester, aktive Thioester, aktive Thiosäureanhydride, aktive Amide, z.B.
Imidazolamid, "riazolamid, o.dgl.
Die Carbonsaure (II) oder ihr Ester kann beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Aminosäure der allgemeinen Formel in der Z wie oben definiert ist, oder deren Lster mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel in der Å, R, X und Y jeweils wie oben definiert sind, oder ein reaktives Derivat derselben in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid, in Anwesenheit einer basischen Substanz, z.B. Pyridin, Trimethylamin, bei einer Temperatur zwischen -50 und 80°C umsetzt, wobei sich, falls erforderlich, eine Hydrolyse anschließt.
Die REaktion zwischen 6-Aminopenicillansäure oder ihrem Ester und der Carbonsaure (II) bzw. ihrem reaktiven Derivat wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einem polaren Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, oder in einem nicht polaren Lösungsmittel, z.D. Benzol, Toluol,. oder deren Lirischungen. Da inerte Lösungsmittel kann gelegentlich Wasser enthalten. Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise zwischen etwa -50 und 800C. Die Durchführung der Reaktion unter Eiskühlung ist dabei von Vorteil.
Palls die Carbonsäure (II), in der Y Wasserstoff ist, der Äiiiidierang in der Reaktionsform mit Alkanoylhalogenid oder A.lkoxycarbonylhalogenid unterworfen wird, wird eine einmolare lVenge der Carbonsäure zunächst mit mindestens einer zweimolaren Menge des Acylierungsmittels in Gegenwart von mindestens einer zweimolaren Menge einer basischen Substanz umgesetzt und das erhaltene Produkt dann mit 6-Aminopenicillansäure oder ihrem Ester zur Reaktion gebracht, wobei das Penicillin (I) erhalten wird, in dem Y niedriges alkanol oder niedriges Alkoxycarbonyl bedeutet. Die Hydrolyse der letzteren Verbindung mit einer organischen oder anorganischen Base, insbesondere mit einer wässrigen Lösung eines hlkalicarbonats, z.B. atrium- oder Kaliumcarbonat, liefert das entsprechende Penicillin (I), in dem Y Wasserstoff ist.
Das Penicillin (I) kann auch durch Reaktion einer 6-( -Amino-substituiertes-acetamido)-penicillansäure der allgemeinen Formel in der Z wie oben definiert ist, oder eines Esters derselben mit der Carbonsäure (IV) oder einem reaktiven Derivat derselben erhalten werden.
Eines der Ausgangsmaterialien ist 6-(α -Amino-substituiertes-acetamido)-penicillansäure (V) oder ihr Ester. Der Ester muß dabei bei der Hydrierung oder Hydrolyse oder bei jedem anderen geeigneten chemischen Verfahren nach Beendigung der Amidierung die Carbonsäure zurückbilden können.
Spezifische Beispiele für den Ester sind z.B. der Trialkylsilyl-, Trichloräthyl-, niederes Alkanoyloxy-methyl- und Phenacyl-ester o.dgl. Sämtlicne dieser Ester können die auf diesem Gebiet üblichen sein.
Das andere Ausgangsmaterial ist die Carbonsäure (IV) oder ein reaktives Derivat derselben. Beispiele für das reaktive Derivat der Carbonsäure (IV) sind Säurehalogenide, Säureazide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, aktive Ester, z.B. p-Nitrophenylester, -Hydroxysuccinimid-ester, aktive Thioester, aktive Thiosäureanhydride, aktive Amide, z.B.
Imidazolamid, Triazolamid, o.dgl.
Die Reaktion zwischen 6- -mino-substituiertes-acetamido)-penicillansäure (V) oder ihrem Ester und der Carbonsäure (IV) oder einem reaktiven Derivat derselben wird gewöhnlich in der oben beschriebenen leise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich zwischen etwa -50 bis 800C, wobei die Durchführung unter Eiskühlung begünstigt ist.
falls die Carbonsäure (IV), in der Y asserstoff ist, in der Reaktionsform mit Alkanoylhalogenid oder Alkoxycarbonylhalogenid der Aminierung unterworfen wird, wird zunächst eine einmolare Menge der Carbonsäure mit mindestens einer zweimolaren Menge des Acylierungsmittels in Gegenwart von mindestens einer zweimolaren Menge einer Base durchgeführt. Das erhaltene Produkt wird dann mit der 6 -Amino-substituiertes-acetamido)-penicillansäure (V) oder ihrem Ester umgesetzt, wobei das Penicillin (I), in dem Y niederes Alkanoyl oder niederes Alkoxycarbonyl ist, erhalten wird. Die Hydrolyse der letzteren Verbindung mit einer organischen oder anorganischen Base, insbesondere mit -einer wässrigen Lösung eines Alkalicarbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, liefert das entsprechende Benicillin (I), in dem Y Wasserstoff ist.
Falls die Carbonsaure (IV), in der Y Wasserstoff ist, in der Reaktionsform mit Phosgen, 2hionylchlorid, Phosphortrichlorid o.dgl. der Amidierung unterworfen wird, wird eine einmolare Menge der Carbonsäure zunächst mit einer einmolaren Menge des Reagenz in Gegenwart von mindestens einer zweimolaren Menge einer Base umgesetzt. Das erhaltene ProdulLt wird dann mit der 6-(α-Amino-substituiertes-acetamido)-penicillansäure (V) oder ihrem Ester zur Reaktion gebracht, wobei das Penicillin (I) entsteht, in dem Y wasserstoff ist.
ileiterhin kann das Penicillin (I), in dem der Ring Ä mit Amino- oder niedriges Alkyl-amino-Gruppen substituiert ist, aus der entsprechenden Verbindung hergestellt werden, welche Gruppen trägt, die in die amino- oder niedriges-likyl-amino-Gruppen des Ringes A überfuhrt werden können. Beispiele für Gruppen, die in Amino- oder niedriges-Amino-Gruppen überführt werden können sind Nitro-, geschützte Amino- und geschützte niedrige Alkylamino-Gruppen o.dgl. Die Schutzgruppe bei den geschützten Amino- und geschützten niederes-Alkylamino-Gruppen kann eine üblicherweise in der Peptid-Synthese verwendete sein. Wenn der Substituent eine sitro Gruppe ist, kann er mit Hilfe eines üblichen Hydrierungsverfahrens in Anwesenheit oder Abwenheit eines beliebigen geeigneten Katalysators in eine Amino-Gruppe überführt werden. enn der Substituent eine geschütze Amino- oder geschützte niedriges-Alkyl-amino-Gruppe ist, wird normalerweise Hydrierung oder Hydrolyse angewendet. In jedem Fall ist es jedoch erforderlich, daß milde Reaktionsbedingungen angewendet erden, um die Öffnung des ß-Lactamringes im Penicillinkern zu verhindern.
Das so hergestellte Penicillin (I) kann in der üblichen leise in ein beliebiges nicht toxisches Salz überführt werden.
Wie vorstehend ausgeführt, sind die Penicilline (I) und die nicht toxischen Salze derselben nach der Erfindung nützlich als antimikrobische mittel gegen verschiedene grampositive und gran-negative Batterien einschließlich Pseudomonas und können in der gleichen Weise wie beiraiunte antimikrobische mittel, z.B. Ampicillin, verwendet werden:.
Praktische und bevorzugte ;usführungsformen der Erfindung ergeben sich aus den folgenden Beispielen.
Beispiel 1 Herstellung von D-(-)-α-(4-Äthoxycarbonylchinolin-3-carbonamiao)-benzylpenicillin: (1) D-(-)-α-(4-Hydroxychinolin-3-carbonamido)-phenylessigsäure; Zu 2,5 g 4-Hydroxychinolin-3-carbonsäure werden 50 ml Methylenchlorid gegeben. Dazu werden unter Kühlen 4,4 g einer 2,6 %igen Phosgen-methylenchlorid-Lösung zugegeben.
ITacii dem Zutropfen von 2,7 g Triäthylamin bei -20 bis -25°C werden zu der erhaltenen mischung 2,86 g D-(-)-s Phenylglycin-äthylester-hydrochlorid und 1,4 g Triäthylamin gegeben. Anschließend wird 1 Stunde lang bei -15 bis -20°C weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen und anschließend mit einer Lösung von 1 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser versetzt. Das Rühren wird 1 Stunde lang bei 400C fortgesetzt. Die wässrige Phase wird dann mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt, wobei grobe Kristalle ausfallen. Bei Umkristallisation der groben Kristalle aus Dioxan werden 1,1 g D-(-)-α-(4-Hydroxychinolin-3-carbonamido)-phenylessigsure erhalten. Fp. 195°C.
(2) D-(-)-α-(4-Äthoxycarbonyloxychinolin-3-carbonamido)-benzylpenicillin: 1 g der in (1) erhaltenen Phenylessigsäure wird mit 0,63 g Triäthylamin und 30 ml Methylenchlorid vermischt.
Dazu werden bei -10°C 0,70 g Chlorkohlensäureäthylester gegeben. Dann wird bei der gleichen Temperatur wie oben 30 Minuten lang weitergerührt. anschließend werden 0,985 g 6-Aminopenicillansäure-Triäthylamin-Salz bei -10°C zu der erhaltenen Mischung zugegeben. Danach wird 3 Stunden bei der gleichen Temperatur wie oben weitergerührt. Eine verdünnte wässrige Natriumcarbonat-Lösung wird zu der Reaktion mischung gegeben, und die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit 1 N Salzsäure auf einen pH von 2,0 eingestellt. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert, das Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei 25°C unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus ather umkristallisiert, wobei 1,3 g D-(-)-α-(4-Äthoxycarbonyloxychinolin-3-carbonamido)-benzylpenicillin erhalten werden.
Fp. 156,5 - 15,50C (Zers').
Beispiel 2 Herstellung von D-(-)-α-(4-Äthoxycarbonyloxychinolin-3-carbonamido)-benzylpenicillin: Zu einer Mischung von 1y g 4-IIydroxycllinolin-rj-carbonsäure, 50 ml Dioxan, 10 ml Aceton und 2,02 g Triäthylamin werden 2,16 g Chlorkohlensäureäthylester unter Kühlung tropfenweise zugegeben. Nach 30 minutigem Rühren werden zu der erhaltenen Mischung 4,50 g D-(-)-α-Aminobenzylpenicillin-Triäthylamin-Salz gegeben und das Rühren 1 Stunde lang fortgesetzt. Dann wird zu der Reaktionsmischung eine verdünnte wässrige Natriumbicarbonat-Lösung gegeben, und das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die wässribe Phase wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Der Niederschlag wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit asser gewaschen, huber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei 2500 konzentriert.
Die abgetrennten Kristalle werden L;t Äther gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 4,70 g D-(-)- (4-Äthoxycartbonyloxychinolin-3-carbonamino)-benzylpenicillin erhalten werden. Die durch Jodometrie bestimmte Reinheit betrug 88,5 -.
Beispiel 3 Herstellung von D-(-)-α-(4-Hydroxychinolin-3-carbonamido)-benzylpenicillin.
1,18 g D-(-)-α-(4-Äthoxycarbonyloxychinolin-3-carbonamido)-benzylpenicillin werden in einer wässrigen Natriumcarbonat-Lösung unter Kühlung gelöst und 1 Stunde lang gerührt. Nach dem Ansäuern auf pH 2 mit verdünnter Salzsäure wird der Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert, das Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getroc£iiet und bei 25°O konzentriert. sie ausgeschiedenen Kristalle werden mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 0,95 g D-(-)-α-(4-Hydroxychinolin-3-carbonamido)-benzylpenicillin erhalten werden. Die durch Jodo metrie bestimmte Reinheit betrug 90,3 %.
Beispiel 4 Herstellung von D-(-)-α-(7-Methyl-4-hydroxy-1 , 8-naphthyridin-3-carbonamido)-benzylpenicillin-Kaliumsalz: Zu 2 g D-(-)-α-(7-Methyl-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-carbonamido)-phenylessigsäure werden 50 ml Methylenchlorid und 1,2 g Triätzhylamin gegeben und dazu 1,35 g Chlorkohlensäureäthaylester bei 0 bis 5°C tropfenweise zugefügt. Die hier verwendete Phenylessigsäure hat einen Fp. von 2750C (Zers.) und wird in der gleichen weise nie in Beispiel 1 (1) beschrieben aus 7-Methyl-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (Fp. 288°C (Zers.) hergestellt. Nach 30 Minuten langem Rühren der obigen Mischung werden 1,9 g 6-Amino-penicillansäure-Triäthylamin-Salz zugegeben und das Rühren wird bei aer gleichen Temperatur wie oben 3 Stunden lang fortgesetzt.
Die Reaktionsmischung wird mit einer verdünnten wässrigen Natriumcarbonat-Lösung geschüttelt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Salzsäure unter Kühlung auf pH 2 eingestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Das Extrakt v-ird mit . asser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird eine 50 ige n-Butanol-Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Äther gewaschen. Es werden 2 g D-(-)-α-(7-Methyl-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-carbonamido)-benzylpenicillin-Kaliumsalz erhalten. Fp. 222 - 224°C (Zers.). Die durch Jodonetrie bestimmte Reinheit betrug 85 %.
Beispiel 5 Herstellung von D-(-)-g -(7-Methyl-4-äthoxycarbonyloxy-1,8-naphthyridin-3-carbonamido)-benzylpenicillin: Zu einer Mischung von 0,41 g 4-Hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-c-arbonsäure, 45 ml Dioxan, 10 ml aceton und 0,41 g Triäthylamin werden 0,44 g Chlorameisensäureäthylester unter kühlung tropfenweise zugegeben. ilach 30 Minuten langem Rühren werden dazu 0,9Q g D-(-)-α-Aminobenzylpenicillin-Triäthylamin Salz gegeben und die erhaltene Mischung wird 1 Stunde lang weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung vermischt und mit Essigsäureäthylester geschüttelt. Die vasserschicht wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 eingestellt und der itiederschlag mit Essigsäureäthylester extrahiert.
Das Extrakt wird mit t7asser gewaschen, über wasserfreiem fiagnesiumsulfat getrocknet und bei 250C konzentriert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 0,85 g D-(-)-oU-(7-Methyl-4-äthoxycarbonyloxy-1,8-naphthyridin-4-carbonamido)-benzylpenicillin erhalten werden.
Beispiel 6 Herstellung von D-(-)-α-(4-Pivaloyloxychinolin-3-carbonsmido ) -benzylpenicillin: Zu einer Mischung von 1,0 g D-(-)-ct-(4-Hydroxychinolin-3-carbonamido)-phenylessigsäure (Fp. 195°C), 50 ml Methylenchlorid und 0,63 g Triäthylamin werden 0,85 g Pivaloylchlorid bei 0 bis 59C tropfenweise zugegeben. Nach 20 Minuten langem Rühren werden dazu 1,0 g 6-Aminopenicillansäure-Triäthylamin-Salz gegeben und die erhaltene Mischung wird bei der gleichen Temperatur wie oben 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Essigsäureäthylester extrahiert. Das Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Es werden 1,05 g Kristalle von D-(-)-bL-(4-Sivaloyloxychinolin-5-carbonamido)-benzylpenicillin erhalten, die gereinigt werden, indem man sie in einer kleinen Menge Äthylacetat löst und dazu Äther gibt, so daß Kristalle ausfallen. Die durch jodometrie bestimmte Reinheit betrug 89,5 53.
beispiel 7 Herstellung von D-(-)-α-(2-Methyl-6,7-methylendioxy-4-hydroxychinolin-3-carbonamido)-benzylpenicillin-Kaliumsalz: (1) D-(-)-α-(2-Methyl-6,7-methylendioxy-4-hydroxychinolin-3-carbonamido)-phenylessigsäure Zu einer Mischung von 2-Methyl-6,7-methylendioxy-4-hydroxychinolin-3-carbonsXure (Fp. 34000 (Zers.)) (2 g), 60 ml Methylenchlorid und 1,65 g Triäthylamin werden 1,3 g Chlorkohlensäureäthylester bei -10°C tropfenweise zugegeben.
Nach 30 Minuten werden dazu 1,7 g D-(-)-α-phenylglycinäthylester-hydrochlorid und 0,85 g Triäthylamin bei der gleichen Temperatur wie oben zugegeben und das Rühren wird 4 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird wie im Beispiel 1 (1) weiterbehandelt, wobei 1,5 g D-(-)-α-(2-Methyl-6, 7-methylendioxy-4-hydroxychinolin-3-carbonamido ) -phenylessigsäure als Kristalle erhalten werden. Fp. 25OQU (Zers.).
(2) D-(-)-α-(2-Methyl-6,7-methylendioxy-4-hydroxychinolin-3-carbonamido)-benzylpenicillin-Kaliumsalz Zu einer Mischung von D-(-)-α-(2-Methyl-6,7-methylendioxy-4-hydroxyhcinolin-3-carbonamido)-phenylessigsäure (1 g), 30 ml Methylenchlorid und 0,53 g Triäthylamin werden 0,72 g Pivaloylchlorid bei 0 bis 30r zugegeben. lT ach 20 Minuten langem Rühren werden weiterhin 0,8 g 6-Aminopenicillansäure-Triäthylamin-Salz zugegeben und die erhaltene Mischung wird bei O bis 50C 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 4 weiterbehandelt, wobei 1,2 g D-(-)-α (2-Methyl-6,7-methylendioxy-4-hydroxychinolin-3-carbonamido)-benzylpenicillin-Kaliumsalz als Kristalle erhalten werden.
Die durch Jodometrie bestimmte betrug 82 %, der Wassergehalt 6,7 %.
Beispiele 8 bis 24 Mittels des vorstehend beschriebenen Verfahrens werden die folgenden Penicilline (I) erhalten; Beispiel Strukturformel Rein@ Nr. (durch Jodometrie bestimmt) Die katalytisciie Reduktion der Verbindungen 21 und 24 ergibt die folgenden Produkte: In einer im wesentlichen gleichen eise wie oben beschrieben werden auch die folgenden Penicilline (I) erhalten: Die Herstellung der Penicilline (I) wird durch Elementaranalyse, Analyse der Reinheit durch Jodometrie, IR-Spektra u. dgl. belegt. Besonders wirkungsvoll ist hier die NMR-Analyse. So werden die Protonen Ha und Eb der zwei Amidbindungen, die aus der folgenden Struktur für die Penicilline (I) ersichtlich sind, in charakteristischer Weise in Abahängigkeit von der Ratur des Substituenten Y verschoben.
Bei der Messung an einem Gerät "Varian T-60" in Dimethylsulfoxid-a6 werden die Protonen Ha und Hb auf 540 - 570 Hz verschoben, wenn Y eine Alkyl-Gruppe ist. Wenn Y eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe ist, werden Ha und Hb auf 630 - 640 Hz bzw. 540 - 570 Ez verschoben. Wenn Y Wasserstoff ist, werden Ha und Hb auf 650 - 680 Hz bzw. 540 -570 Hz verschoben.
Bei der Bestimmung nach der Agar-Verdünnungsmethode zeigen die Penicilline (I) die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten minimalen Inhibitionskonzentrationen (MIC).

Tabelle 1: Minimale Inhibitionskonzentrationen der Penicilline (I) gegenüber pathogenen Mikroorganismen (in vitro)

WhC v Lml )
Bei- Sbaphy- scheri- Proteus Kleb- \| Pseudo-
spiel lococcus chia retus siella monas
Nr. aureas coli ^#PriZ;s paeumo- aeruQi-
20 P NIHJ niae6 nosa /
0.2 6.25 1.56 3.13
I
0.2 6.25 3.13 1.56 6.25
4 6.25 3.13 1.56 6.25
- 4 0.78 12.5' 6.25 - 6.25
5 0.78 12.5 6.25 - 12.5
6 0.1 6.25 1.56 - 3.13
7 7 0.2 12.5 6.25 - 12.5
8 0.2 12.5 12.5 - 25
9 0.2 6.25 3.13 -. 3.13
10 0.2
12.5 25 - 25
11 0.1 1 6.25 3.13 - 3.13
12 0.1 6.25 3.13 - 3.13
13 0.2 12.5 25 - 50
14 0.2 25 12.5 25 12.5
15 0.2 3.13 1.56 0.39 ~ 3.13
16 0.2 6.25 3.13 0.39 3.13
17 0.2 3.13 1.56 0.39 3.13
18 18 0.39 6.25 1.56 0.78 6.25
19 0.39 6.25 1.56 0.78 zu 6.25
19 0.39 6.25
20 0.39 112.5 \| 3.13 0.39 6.25
21 1 39 112.5 1 6.25 0.78 12.5
22 - 0.39 - 12.5 1 3.13 0.39 6.25
j 23 0.78 12.5 3.13 3 12.5
24 \| 0-39 12.5 12.5 1.56 .25
mp ci 0.39 12.5 1)200 - 6.25
Jllin 0.2 6.25 3.13 50 >200

Wie sich aus den obigen Ergebnissen ergibt, zeigen die Penicilline (I) fast die gleiche Wirksamkeit wie Ampicillin bezüglich der antimikrobischen Aktivität gegenüber verschiedenen Mikroorganismen. Ihre Aktivität gegenüber Pseudomonas ist jedoch in charakteristischer eise wesentlich starker als die des Ampicillins.

Claims

Patentansprüche

1. Penicillin der allgemeinen Formel in der A einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen carbozyklischen oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring mit Stickstoff als Heteroatom, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, X Sauerstoff oder Schwefel, Y Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl oder niederes Alkoxycarbonyl und Z Phenyl oder Thienyl bedeuten.

2. Penicillin der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, in der A einen kondensierten Benzolring ohne oder mit 1 bis 9 Substituenten bedeutet, wobei die Substituenten niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Halogen, halogeniertes niederes Alkyl, Nitro, niederes Alkylsulfonyl, Mercapto, niederes Alkyl-thio, niederes Alkylendioxy, niederes Alkylen, Amino, niederes Alkyl-aminos di (niederes) alkyl-amino, geschütztes Amino und geschütztes niederes Alkyl-amino bedeuten.

3. D-(-)-st-(4-Äthoxyearbonyloxychinolin-3-carbónamido)-benzylpenicillin.

4. D-(-)-α-(4-Hydroxychinolin-3-carbonamido)-benzylpenicillin.

5. D-(-)-α-(7-Methyl-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-carbonamido)-benzylpenicillin.

6. D-(-)-ce-(6,7-LIethylendioxy-4-mercaptochinolin-3-carbonanido)-benzylpenicillin.

7. D-(-)-α-(4-Äthoxychinolin-3-carbonamido)-benzylpenicillin.

8. D-(-)-α-(6-Methylmercapto-4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonamido)-benzylpenicillin.

9. D-(-)-α-(6-Dimethylamino-4-hydroxy-1 , 5-naphthyridin-3-carbonamido)-benzylpenicillin.

10. D-(-)- 6 -(4-ltethoxychinolin-3-carbonamido)-benzylpenicillin.

11. D-(-)-α-(7-Chlor-4-hydroxychinolin-3-carbonamido)-benzylpelicillin.

12. D-(-)-α-(7-Chlor-4-äthoxycarbonyloxychinolin-3-carbonamido)-benzylpelicillin.

13. D-(-)-α-(7-Methoxy-4-äthoxycarbonyloxychinolin-3-carbonamido)-benzylpelicillin.

14. D-(-)-α-(7-Methoxy-4-hydroxychinolin-3-carbonamido)-benzylpelicillin.

15. D-(-)-α-(7-Trifluoromethy-4-hydroxychinolin-3-carbonamido)-benzylpelicillin.

16. D-(-)-α-(7-Nitro-4-hydroxychinolin-3-carbonamido)-benzylpelicillin.

17. D-(-)-α-(6-Acetylamido-4-hydroxychinolin-3-carbonamido)-benzylpelicillin.

18. D-(-)-α-(6-Amino-4-hydroxychinolin-3-carbonamido)-benzylpelicillin.

19. D-(-)-α-(7-Amino-4-hydroxychinolin-3-carbonamido)-benzylpelicillin.

20. D-(-)-α-(4,6-Dihydroxychinolin-3-carbonamido)-benzylpenicillin.

et 21. D-(-)-α-(4-Hydroxy-7-ac/ylaminochinolin-3-carbonamido)-benzylpenicillin.

22. D-(-)-α-(4-Hydroxy-8-dimethylaminochinolin-3-carbonamido )-benzylpenicillin.

23. D-(-)-α-(4-Äthoxycarbonyloxy-8-trifluoromethylchinolin-3-carbonamido) -benzylpenicillin.

24. D-(-)-α-(4-Äthoxycarbonyloxy-7-trifluoromethylchinolin-3-carbonamido)-benzylpenicillin.

25. D-(-)-α-(4-Hydroxy-5,7-dimethoxy-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-3-carbonamido ) -benzylpeniciilin.

26. Verfahren zur Herstellung der Penicilline nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man 6-Aminopenicillansäure oder ihren Ester mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel in der A, R X, Y und Z wie oben definiert sind, oder mit einem reaktiven Derivat derselben umsetzt.

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch g e r e n n -z e i c h n e t , daß die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

28. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch rg e k e n n -z e i c h n e t , daß die Reaktion bei einer temperatur von -50 bis 800C durchgeführt wird.

29. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.

30. Verfahren zur Herstellung der Penicilline nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man 6-(α-Amino-substituiertes-acetamido)-penicillinansäure der allgemeinen Formel in der Z wie oben definiert ist, oder ihren Ester mit einer CarbonsXure der allgemeinen Formel in der A, R, X und Y wie oben definiert sind, oder mit einem reaktiven Derivat derselben umsetzt.

31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

32. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Reaktion bei einer Temperatur von -50 bis 800C durchgeführt wird.

33. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.

34. Verfahren zur Herstellung der Penicilline nach Anaspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man ein Penicillin der allgemeinen Formel in der Y' niederes oder niederes Alkoxy bedeutet und A, R, X und Z wie oben definiert sind, unter Bildung der entsprechenden 4-Hydroxyl-Verbindung@hydrolisiert.

35.- Verfahren zur Herstellung der Penicilline nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß man ein Penicillin der allgemeinen Formel in der A ein carbocyclischer aromatischer oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring mit einem in eine Amino- oder niedere Alkyl-amino-Gruppe überführbaren Substituenten ist und R, X, Y und Z wie oben definiert sind, unter Bildung der entsprechenden Amino-Verbindung reduziert.

36. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Penicilline nach Anspruch 1- und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

37. Arzneimittel mit antimikrobischer Wirkung zur 33cdämpfung von durch gram-positive und gram-negative Bakterien, insbesondere Pseudomonas, hervorgerufenen Infektionskrankheiten, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß es Penicilline nach Anspruch 1 enthält.