DE2055531C3 - Amidinopenicillansäurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten - Google Patents
Amidinopenicillansäurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von InfektionskrankheitenInfo
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
O=C-N-
N CH ■-■ R,
lansäurederivat der allgemeinen Formel III
-CH CO—OH
wonn
R] und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
die durch eine Hydroxy-, Äthoxy-, Äthoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-,
Cyano-, Chlor- oder Carbamoylgruppe substituiert sein kann, eine Allyl-,
Butenyl-, Pentenyl-, Propargyl-, Cyclopentyl-.
Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexylmethy·-,
Phenyl-, Benzyl-, p-Chlorbenzyl-, Phenäthyl-, Bornyl- oder Furfurylgruppe
bedeuten; oder
Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, einen 5- bis lOgliedrigen Ring, der gegebenenfalls außerdem ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom
enthalten kann, oder eine 2-, 3- oder 4-Methyl- oder 2,6-Dimethylpiperidinogruppe.
eine 4-Methyl-piperazino· oder 4-Dimethylcarbamoylpiperazinogruppe
darstellen.
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester dieser Verbindungen.
2. 6-[(Hexahydro-1 H-azepin-1-y!)-melhylenamino]-penicillansäure
und deren Pivaloyloxymethylester.
3. 6-[(PiperidyI-1 -JmethylenaminoJ-penicillansäu-re.
4.6-[(Hexahydro-l(2H)-azocinyl)-methylenamino]-penicillansäure.
5. 6-(N-Äthyl-N-isopropyIformamidino-N')-penicillansäure.
6. 6-(N-MethyI-N-cycIopentylformamidino-N')-penicillansäure.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
min in an sich bekannter Weise ein reaktionsfähiges Derivat eines Amids oder eines Thioamids der
allgemeinen Formel II:
worin Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen und R5 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, mit einem ö-Aminopenicil'
H2N H H
c—c
I I
O=C-N-
S CH3
C-CH3
CH
COOR4
(III)
worin COOR4 eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppe bedeutet, oder mit einem Silylester der
6-Aminopenicillansäure umsetzt und anschließend gewünschtenfalls in üblicher Weise den Ester zur
freien Säure spaltet;
oder daß man ein Amin der allgemeinen Formel
oder daß man ein Amin der allgemeinen Formel
HNR1R2,
worin R] und R2 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines 6-FormamidopeniciIlansäureesters
umsetzt;
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart einer tertiären organischen
Base mit einem 1,1-DihalogendimethyIäther umsetzt
und anschließend das gebildete Zwischenprodukt mit einem Amin der allgemeinen Formel
HNR1R2,
worin Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen, umsetzt
8. Verwendung der Amidinopenicillansäurederivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 bei der
Bekämpfung von Infektionskrankheiten.
Die Erfindung betrifft Amidinopenicillansäurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und
ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten.
Es gibt bereits eine sehr große Zahl von Penicillinverbindungen,
mit denen bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten große Erfolge erzielt wurden. In
neueren Zeiten hat man jedoch leider feststellen müssen, daß immer häufiger Keime und Krankheitserreger
gefunden werden, die gegenüber den bekannten Penicillinen und Cephalosporinen resi-'.ent sind.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, nei'e Penicillansäureverbindungen bereitzustellen, die
bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten wirksamer
sind als die bekannten Penicilline und Cephalosporine und die insbesondere auch gegenüber solchen
Keimen und Krankheitserregern hoch wirksam sind, die sich inzwischen als teilweise oder ganz resistent
gegenüber bekannten Penicillinen und Cephalosporinen erwiesen haben.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß AmidinderiYate der Penicillansäure den besten bisher
bekannten Penicillinen Und Cephalosporinen zum Teil ganz erheblich überlegen sind. Dies überrascht Um so
mehr, als man aufgrund der sehr großen Zahl der bisher Untersuchten Penicilline zu der Überzeugung gelangt
war, daß die wirksamsten Penicilline alleine in der Klasse der Carboxamid-Derivate des Penicillins zu
finden sind. Die erfindungsgemäßen Amrdinöpenicilläiv
säurederivate stellen eine ganz neue Klasse von Penicillinen dar.
Die Erfindung betrifft somit Amidmopenicillansäurederivate
der allgemeinen Formel I:
Ri
CH3
N-CH=N HHS
R2 C-C C-CH3
III
II
O=C-N
-CH
CO—OH
CO—OH
(D
worm
15
Ri und Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
die durch eine Hydroxy-, Äthoxy-, Äthoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Cyano-,
Chlor- oder Carbamoylgruppe substituiert sein ksin, eine Allyl-, Butenyl-, Pentenyl-,
Propargyl-. Cyclopentyl-, Cyclohexyl-. Cycloheptyl-,
Cyclohexylmethyl-, Phenyl-, Benzyl-, p-Chlorbenzyl-, Phenäthyl-, Bornyl- oder
Furfurylgruppe bedeuten; oder
Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen 5- bis lOgliedrigen Ring, der gegebenenfalls äußererem ein Schwefel-,
Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, oder eine 2-, 3- cder 4-Methyl- oder
2,6-Dimethylpiperidinogruppe, eine 4-Methylpipera/'ino-
oder 4-DimethylcarbamoyI-piperazinogruppe darstellen,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester dieser Verbindungen.
Als besonders wertvoll haben sich die
Als besonders wertvoll haben sich die
6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-
penicillansäure und deren
Pivaloyloxymethylester, die
6-[(PiperidyI-1 -)-methylenamino]-penicillansäure,
6-[(Hexahydro-1 (2H)-azocinyl)-methylenamino]-
6-[(Hexahydro-1 (2H)-azocinyl)-methylenamino]-
penicillansäure,
6-(N-Äthyl-N-isopropylformamidino-N')-
6-(N-Äthyl-N-isopropylformamidino-N')-
penicillansäure und 4i
25
30
35 6-(N-MethyI-N-cyclopentylformamidino-N')-
penicillansäure
erwiesen.
erwiesen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als
freie Säuren oder in Form ihrer Salze mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure,
Phosphorsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure vorliegen. Die freien
Säuren können als solche, d.h. als Zwitterionen aber auch als Salze, die mit einer Base gebildet wurden,
isoliert werden, Beispiele dafür sind Alkalimetallsalze, Ammonium- oder Aminsalze.
Brauchbare Ester sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, y-Phenylpropyl-, ß,|9,jS-Trichloräthyl-,
Methoxymethyl-, Acetonyl-, Phenacyl-, Cyanomethyl-, Carbäthoxymethyl- oder Dicarbäthoxymethylester oder
Acyloxymethylester, deren Acylrest z. B. ein Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pivaloyl-, Cyclohexylacetyl-, Benzoyi-,
Phenylacetyl-, Picolinyl-, Nicotinyl-, Furylacetyl- oder Thienyiacetyiresi ist.
Die Erfindung umfaßt alle isomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei der
6-AminopenicilIansäurerest die durch den Fermentationsprozeß erhaltene Konfiguration hat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben stark antibakterielle Wirkung, insbesondere gegenüber gramnegativen Bakterien, dabei ist ihre Toxizität äußerst
niedrig. Erfindungsgemäß werden daher die Verbindungen der Erfindung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten
verwendet. Die Wirkung gegenüber gramnegativen Bakterien, beispielsweise CoIi- und Salmonella-Arten,
ist wesentlich stärker als beispielsweise die der bekannten Handelsprodukte Benzylpenicillin und
a-Aminobenzylper.icillin.
Die nachfolgende Tabelle A zeigt das antibakterielle Spektrum von 6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenaminoj-penicillansäure-hydrochloriddihydrat
(in der Tabelle bezeichnet als »Erfindung«) hß Vergleich mit Λ-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin, abgekürzt als
Amp.) und Benzylpenicillin (in der Tabelle bezeichnet als G-Pen.). Die für eine 50%ige Inhibierung des
Bakterienwachstums erforderliche Wirkstoffkonzentration ist mit ICw bezeichnet.
gram-positive und gram-negative Stämme
Staph. aureus, Penicillin-empfindlich
Staph. aureus, Penicillinase-erzeugend
Diplococcus pneumoniae EA
Streptococcus pyogenes
Streptococcus faecalis E13
Corynebacterium xerosis FF
Listeria Monocytogenes FT
Erysipelothrix insidiosa FU
Bacillus subtilis KA2
Bacillus megatherium KD
Pseudomonas aerüginosa
Staph. aureus, Penicillinase-erzeugend
Diplococcus pneumoniae EA
Streptococcus pyogenes
Streptococcus faecalis E13
Corynebacterium xerosis FF
Listeria Monocytogenes FT
Erysipelothrix insidiosa FU
Bacillus subtilis KA2
Bacillus megatherium KD
Pseudomonas aerüginosa
Erfindung Amp
G-Pen
5.0 | 0.025 | 0,016 |
>100 | 130 | 100 |
12 | 0,01 | 0.01 |
0.50 | 0.013 | 0.008 |
>100 | 0.79 | 3.2 |
1,6 | 0,013 | |
50 | 0,10 | 0,10 |
20 | 0,040 | 0,025 |
5,0 | 0,025 | 0,010 |
0,50 | 0,016 | |
>100 | >100 | >100 |
Fortsetzung
gram-positive und gram-negative Stämme
Erfindung
Amp.
G-Pen.
Vibrio comma
Alcaligenes Faecalis
Escherich.''» coli, Durchschnitt von 36 Stämmen
Escherichia coli, HA 2 Leo-Stamm Klebsiella pneumoniae,
Durchschnitt von 12 Stämmen
Proteus, Durchschnitt von 8 Stämmen Salmonella paratyphi A
Salmonella Schottmuelleri
Salmonella typhimurium
Salmonella abortivoequina
Salmonella hischfeldii
Salmonella cholerasuis
Salmonella typhosa
Salmonella enteritidis
Shigella dysenteriae
Shigella flexneri
Salmonella Schottmuelleri
Salmonella typhimurium
Salmonella abortivoequina
Salmonella hischfeldii
Salmonella cholerasuis
Salmonella typhosa
Salmonella enteritidis
Shigella dysenteriae
Shigella flexneri
0,40 | 0,40 | 0,79 |
0,63 | 0,50 | 1,6 |
0,089 | 2,2 | 32 |
0,016 | 2,0 | 32 |
0,65 | 26 | 29 |
0,23 | 1,3 | 5,4 |
0,13 | 0,4 | 3,2 |
0,063 | 0,63 | 3,2 |
0,063 | 0,50 | 2,5 |
0,040 | 0,25 | 2,5 |
0,016 | 0,079 | 0,13 |
0,16 | 0,32 | 1,6 |
0,079 | 0,32 | 2,0 |
0,16 | 0,40 | 2,5 |
0,16 | 0,63 | 5,0 |
0,050 | 0,79 | 10 |
In der nachfolgenden Tabelle B sind die Wirksamkeitsdaten einer Anzahl erfindungsgemäßer Verbindungen
denjenigen der beiden Handelspräparate a-Aminobenzylpenicillin und Benzylpenicillin gegenübergestellt.
Getestet wurden die Verbindungen an dem Escherichia coli-Stamm Leo-HA2.
Bei | R1 R; | R3 | IC5n |
spiel | |||
Nr. | (,itg/ml) |
Äthyl
Äthyl
Methyl
Methyl
Methyl
Äthyl
Isopropyl
Cyclopentyl
Cyclohexyl
Benzyl
OH OH OH OH OH
R1R2N-
Piperidyl-1
4-Methylpiperidyl-l
2,6-Dimethylpiperidyl-l
Hexahydro-1 -(2H)-azocinyl
4-Methylpiperidyl-l
2,6-Dimethylpiperidyl-l
Hexahydro-1 -(2H)-azocinyl
flr-Aminobenzylpenicillin
Benzylpenicillin
Benzylpenicillin
lOOmal wirksamer als a-Aminobenzylpenicillin sind.
Gegenüber Salmonella-Bakterien sind sie etwa 50- bzw.
lOmal wirksamer. In den nachfolgenden Tabellen sind die IC50-Werte
einer großen Zahl erfindungsgemäßer Verbindungen, getestet an drei repräsentativen Bakterienstämmen,
denjenigen des Spitzenproduktes des Standes der Technik, nämlich «-Aminobenzylpenicillin, gegenübergestellt
Dieser Vergleich zeigt, daß die erFndungsgemäßen
Verbindungen auf ganz breiter Basis überlegen wirksam sind.
0,10 0,05 0,05 0,13 0,50
OH | 0,05 |
OH | 0,05 |
OH | 0,08 |
OH | 0,016 |
2,0 32
Die Verbindungen von Tabelle B werden durch «nzymatische Hydrolyse der in den erwähnten Beispielen
beschriebenen Ester durch 90minütige Behandlung mit einem 20%igen Mäuseserum bei 37°C erhalten.
Diese Versuche in vitro zeigen, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen gegenüber Coli-Bakterien bis zu JOOOmal wirksamer lind als Benzylpenicillin und bis zu
Escherichia coli Pen.
2 0,5
5 0,05
7 0,2
13 0,5
17 0,4
19 0,32
21 0,16
22 1,3
25 0,32
26 0,5 32
34 0,5
35 1,6 50 0,5 54
Ampicillin 2,5
Escherichia coli SS
0,5
0,05
0,16
0,16
0,16
0,13
0,16
0,4
0.13
0,13
0,5 1,6 0,5
2,0
Klebsiella pneumoniae ATCC 10031
20,0
20,0 50,0 32,0
63,0
7 | R. | 20 55 531 | Rj | IC» (μΕ/ηιΙ) Escherichia coli Pen. |
8 | ί I |
|
(QH5J2CH- | CH3- | 0,63 | Escherichia coli SS |
V ■5 ■ Klebsiella 1 pneiimoniae I ATCC I0O3I I |
|||
I (CH3J2CH-CH-CH3 |
CH3- | 0,5 | 0.25 | 0.16 I | |||
(CH3J3C-CH-CH3 | CH3- | 0,16 | 0,16 § | ||||
(1-C4H9- | QH5- | 0,2 | 0,2 I | ||||
(CH3J2CH-CH2- ι |
C2H5 | 0,4 | 0,16 | 0.16 ί | |||
: ; |
CH3-CH2-CH-CH3 | C2H5- | 0,16 | 0,5 | 0.79 ί i |
||
; | (CH3J3C-CH-CH3 | QH5- | 0,16 | 1,6 | |||
ί | CH=C-CH2- | QH5- | 0,5 | 0,63 I | |||
CH3—CH2 CH CH3 | H-C3H7- | .,a | 1,6 |
K
I |
|||
CH2=CH-CH2- | n-C3H7— | 0,25 | 0,5 | 0.16 I | |||
CH=C-CH2- | n-C3H7- | 0,5 | 0.4 I | ||||
C6H5-CH2- | !-C3H7- | 1.6 | 6.3 ! | ||||
I C2H5 CH CH3 |
I C_.2i~i5C*n C*rl3 |
1,6 | 4,0 · I | ||||
(CH3J2CH-CH2- | (CH3J2CH-CH2- | 0.63 | 0.16 I | ||||
(CH3J2CH-CH2- | C2H5CH-CH3 | 1,6 | 0,5 j | ||||
H-C5Hn | H-C5Hn | ZO | I | ||||
O | O | 0,16 J | |||||
C6H5CH2 ι |
C6H5CH2 | K6 I | |||||
C6H5- | C2H5- | 32,0 I | |||||
C6H5CH2- | QH5- | 0,79 | 16,0 I | ||||
CH, CH-CH2- |
-CH2COO-C2H5 | 0,2 | 0.5 I | ||||
CH3 | 50.0 | ||||||
CH3 -CH2—O—CH2-CH2 — | QH5 | 1,6 | |||||
I CH3O-CH2CH2CH2- 1 R1 +R2 |
C2H5 | 0,63 | 1,6 | 3.2 | |||
0- | 0.16 | 0,5 | 0,5 ί I |
||||
0,063 | ιαο I |
C2H5-
C2H5-C2H5-CH3-CH3-
:H2 —CH2-CH2
Ν—
Cu nu mi
I :Η2—CH2-CH2
Ν —
Ή,—CH2-CH2
I :Η2—CH3-CH2
I 1Il2-CH2-CH2
I :Η2—CH2-CH2
I :Η2—CH2-CH2
Ν —
CH2-CH2-CH2
Ν—
Esterrest
— Ο—CH2-OCO-C(CHj)3
-OCH2CN
—0-CH2—OCO—C(CH.,)3
-OCH2CO-CH5
— Ο—CH2- OCO- C(CH3);,
-Ο—CH2-CCl3
— Ο—CH2- OCO-C(CH3J3
— Ο—CH2-C6H5
10
IC5
Esoherichia coli Pen. Escherichia coli SS
0,16
1,6
0.16
0,16
0,5
1.6
0,16
0,5
1.6
0,04
0,16
1,6
0.1 0,1 0.5 1.6
0,016
0,1 0,016
0,04
0,016
1,6
0,16 0,63 0,016
♦ : Mit enzymatischer Vorbehandlung mit 20%igem Mäuseserum bei 37°C, 90 Minuten.
-: Ohne enzymatisch^ Vorbehandlung.
Für bestimmte medizinische Zwecke ist es vorteilhaft,
#e freien Säuren oder ihre Salze zu verwenden, ♦fahrend es für andere Zwecke günstiger ist, pharmazeutisch
verträgliche Ester anzuwenden, die im Organistus chemisch und enzymatisch zu den entsprechenden
eien Säuren hydrolysiert werden. Beispielsweise werden in manchen Fällen Acyloxyfcethylester
nach oraler Verabreichung wirksamer £sorbiert als die entsprechenden freien Säuren. Nach
r Absorption werden diese Ester unter dem Einfluß
von im Blut und in den Geweben vorhandenen Enzymen hydrolysiert, wobei die entsprechenden freien Säuren
freigesetzt werden, die im allgemeinen eine ausgeprägtere antibakterielle Aktivität als die Ester haben.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist, wie oben bereits erwähnt, sehr gering. Wenn an
Ratten in 55 Tagen oral 600 mg/kg Pivaloyloxymethyle-fhexahydro-lH-azepin-l-ylJ-methylenammoJ-penicillanat
oder an Hunde in 47 Tagen 200 mg/kg dieser Verbindung verabreicht werden, so werden bei makroskopischen,
biochemischen oder hämatologischen Untersuchungen keine toxischen Symptome beobachtet
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Verbindungen, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein reaktionsfähiges Derivat eines
Amids oder einesThioamids der allgemeinen Formel II:
R,
50 N-CH=R5
worin Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und Rs ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, mit einem 6-Aminopenicillinsäurederivat der
allgemeinen Formel III:
H,N HHS CH3
" \1 I/ \ /
C-C C-CH3
I I I din
O=C-N CH
COOR4
worin COOR4 eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppe
bedeutet, oder mit einem Silylester der
6-Aminopenicillansäure umsetzt und anschließend gewünschtenfalls
in üblicher V/eise den Ester zur freien Säure spaltet;
oder daß man ein Amin der allgemeinen Formel
oder daß man ein Amin der allgemeinen Formel
HNRiR2
worin R1 und R2 diti oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines 6-Formamidopenicillansäureesters umsetzt;
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart einer tertiären organischen Base mit einem 1,1-DihaIogendimethyläthef umsetzt und anichließend das gebildete Zwischenprodukt mit einem Amin der allgemeinen Formel
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart einer tertiären organischen Base mit einem 1,1-DihaIogendimethyläthef umsetzt und anichließend das gebildete Zwischenprodukt mit einem Amin der allgemeinen Formel
HNR1R2.
worin Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, umsetzt.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II
Arbeitsweisen hergestellt werden.
Die Amide der allgemeinen Formel II können durch bekannte Arbeitsweisen in reaktionsfähige Derivate,
wie Säureamidhalogenide, Säureamiddialkylsulfatkomplexe
oder Säureamidacetale, überführt werden. Die •erwendeten Säureamidhalogenide sind vorzugsweise
die Chloride oder Bromide, die durch Behandlung der Amide mit Halogenierungsmitteln hergestellt werden
können. Vorzugsweise werden Halogenierungsmittel »erwendet, die während der Reaktion gasförmige
Nebenprodukte bilden, wie Phosgen, Oxalylhalogenide oder Thionylhalogenide, jedoch können auch andere
verwendet werden. Die Umsetzung kann in inerten trockenen organischen Lösungsmitteln, beispielsweise
Äther oder Toluol, worin das Amidhalogenid in den meisten Fällen unlöslich ist und aus dem es durch
Abfiltrieren nach Beendigung der Reaktion isoliert werden kann, durchgeführt werden. Die Säureamidhalofenide
sind hygroskopisch und ziemlich instabil und Werden deshalb vorzugsweise ohne Reinigung in der
nächsten Stufe verwendet.
Die Säureamiddialkylsulfatkomplexe können durch behandlung der Amide mit Dialkylsulfat, vorzugsweise
Dimethylsulfat, unter bekannten Bedingungen hergestellt werden. Durch Behandlung der Säureamiddialkyl-
«llfatkomplexe mit niederen Natriumalkoholaten, beispielsweise
Natnummethoxyd. werden Säureamidacetale der allgemeinen Formel Ha
R.
N-C(OR6I2
(Ha)
worin Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und Re eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
gebildet, die ebenfalls in der nächsten Stufe verwendet werden können.
Wenn Säurethioamide als Ausgangsmaterialien verwendet werden, so kann ein reaktionsfähiges Derivat in
Form eines Säurethioamidalkylhalogenid-Komplexes durch Behandlung mit Alkylhalogeniden, beispielsweise
Niedrigalkyljodid, gebildet werden. Diese Reaktion ist
aus der Fachliteratur bekannt
Die Reaktionsbedingungen für die Umsetzung zwischen
dem Amidderivat und der Verbindung der allgemeinen Formel III hängen von den im Verfahren
verwendeten Reaktionskomponenten ab. Wenn bei der Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel
Hl Säureamidacetale verwendet werden, so hängt die Reaktionstemperatur von den Reaktionskomponenten
ab. Die Umsetzung wird in inerten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Äther, durchgeführt.
Wenn Säureamidhalogenide, Diaklylsulfatkomplexe oder Thioamidalkylhalogenid-Komplexe verwendet
werden, so wird die Umsetzung ebenfalls in inerten organischen Lösungsmitteln, die trocken und frei von
Spüren von Alkoholen sind, vorzugsweise in Chloroform, durchgeführt, worin die Reaktionskomponenten
löslich sind, jedoch können auch Lösungsmittel, worin die Ausgangsmaterialien unlöslich sind, verwendet
werden, wie beispielsweise Äther. Die Umsetzung wird unter Kühlen und in Gegenwart von mindestens 1
Äquivalent eines tertiären Amins, beispielsweise Trimethylamin,
Triethylamin, Ν,Ν-Diisopropyläthylamin
~v -,-J-,- M KX. t).»lm«rnU«|;n A,,-~Uni*t!iUrl U/»r>n 1 LnI.
valer.t des tertiären Amins verwendet wird, wird das Reaktionsprodukt als ein Salz erhalten, wenn ein
Saureamidhalogenid verwendet wird, und es wird als ein Rr. RrAmidinopenicillansäurederivat als solches erhalten.
wenn die Dialkylsulfatkomplexe und Thioamidalkylhalogenidkomplexe verwendet werden. Wenn zwei
oder mehrere Äquivalente des tertiären Amins verwendet werden, wird ein Ri-, R2-Amidinopenicillansäurederivat
erhalten, das gewünschtenfalls in ein Salz umgewandelt werden kann.
Die Reaktionszeit hängt von den Reaktionsteilnehmern, der Temperatur und den Lösungsmitteln ab, die
bei dem Verfahren verwendet werden. Die Carboxylgruppe wird vorzugsweise als Trimethylsilylester oder
als Dimethylsilylestar geschützt, der nach der Umsetzung
leicht wieder abgespalten werden kann. Diese Umsetzung wird vorzugsweise mit einem Säureamidacetalreaktionsteilnehmer
durchgeführt. Die Herstellung der Silylester der 6-Aminopenicillansäure ist aus der Literatur bekannt. Die Silylester der Amidinopenicillansäure
werden vorzugsweise durch eine Aminopenicillansäure werden vorzugsweise durch ein··* Hydrolyse
oder eine Alkoholyse unter milden Bedingungen gespalten.
Gemäß einer anderen Arbeitsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden,
indem ein Amin der allgemeinen Formel HNRi R2 mit
einem reaktionsfähigen Derivat eines 6-Formamidopenicillansäureesters umgesetzt wird. Ein derartiges
so reaktionsfähiges Derivat wird beispielsweise erhalten, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit
einem 1,1-Dihalogendimethyläther, vorzugsweise
1,1-DichIordimethyläther, in Gegenwart einer tertiären
organischen Base umgesetzt wird. Die Umsetzung kann ohne Isolieren des bei dieser Arbeitsweise gebildeten
Zwischenproduktes durchgeführt werden, bei dem es sich in dem oben erwähnten Beispiel um ein
Methoxymethylenderivat der Verbindung der allgemeinen
Formel III handeln dürfte. Die Umsetzungen werden unterhalb oder bei Raumtemperatur und in
Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Chloroform, durchgeführt
Die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden
und sie können entweder in freiem Zustand oder in F&rm eines Salzes erhalten werden. Die freie Säure
kann auch aus manchen Estern durch eine enzymatische Hydrolyse oder eine milde Hydrogenolyse erhalten
werden. Wenn die freie Säure das Reaktionsprodukt ist, so können daraus die Ester analog literatur-bekaniiten
Arbeitsweisen hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind teilweise bekannte Verbindungen und können durch
Veresterung einer R-Aminopenicillansäure oder einer
geschützten 6-Aminopenicillansäure, wie beispielsweise des 6-Trityiderivats davon, hergestellt werden. Die
Tritylgruppe kann nach der Umsetzung unter Bedingungen, die den Lactamring nicht beeinflussen, abgespalten
werden. Die genannten Verbindungen können auch durch Veresterung der allgemein industriell verwendeten
Penicilline hergestellt werden, wonach die Acylseitenkette chemisch oder enzymatisch unter derartigen
Bedingungen abgespalten werden kann, daß die Estergruppe nicht beeinflußt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind gut
verträglich. Als freie Säure werden die Verbindungen vorzugsweise zur parentefalen Verabreichung in Form
Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische 7ette und öle, Gummistoffe, Polyalkylenglykol oder andere
bekannte Träger für Medikamente sind sämtlich als Träger geeignet. Die Zusammensetzungen können
außerdem andere pharmazeutisch aktive Komponenten enthalten, die bei der Behandlung von Infektionskrankheiten
geeignetermaßen zusammen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden können,
wie beispielsv/eise andere geeignete Antibiotika.
Die Verbindungen werden zweckmäßigerweise in Dosierungseinheiten verabreicht, die nicht weniger
Substanz enthalten als 0,025 bis 1 g der freien Säure der allgemeinen Formel I und vorzugsweise 0,05 bis 0,5 g
davon entspricht. Mit dem Ausdruck »Dosierungseinheit« ist eine einheitliche, d. h. einzige Dosis gemeint, ditan
einen Patienten verabreicht werden kann und die leicht gehandhabt und verpackt Werden kann, wobei sie
als physikalisch stabile Einheitsdosis vorliegt, die entweder das aktive Material als solches oder eine
Verwendet werden, so können sie vorzugsweise oral entwedcf als solche oder in Form ihrer Salze
verabreicht werden, und sie können mit festen Trägern und/oder Hilfsmitteln gemischt werden. In derartigen
Zusammensetzungen kann das Verhältnis von therapeulisch aktivem Material zu Trägersubstanz und Hilfsmittel
zwischen 1 und 95% variieren. Die Zusammensettungen können entweder zu pharmazeutischen Präparaten
wie Tabletten, Pillen oder Dragees aufbereitet werden oder sie können ir medizinische Behälter, wie
Kapseln, gefüllt werden, während Mischungen in Fläschchen gefüllt werden. Es können organische oder
anorganische feste oder flüssige pharmazeutische Träger, die für orale, enterale oder topische Verabreichung
geeignet sind, zur Aufbereitung der Zusammen-Setzung verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke,
KAt λΙ» η rX
»*» *«·"■
Träger enthält.
Die Verbindungen können in Form einer Dosierungseinheit einmal oder mehrmals täglich in geeigneten
Intervallen verabreicht werden, was jedoch immer von dem Zustand des Patienten abhängt.
Eine tägliche Dosis beträgt somit vorzugsweise 0,2 bis 5,0 g der erfindungsgemäßen Verbindung, berechnet als
freie Säure.
Aus der nachfolgenden Tabelle B gehen die günstigen hohen Blutspiegel hervor, die bei oraler Verabreichung
einer einzigen Dosis von 200 mg Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-l-ylJ-methylenaminoJ-penicillanat-hydrochlorid
in 200 ml Wasser an vier nüchterne Personen erhalten wurden. Die in Tabelle C angegebenen
Zahlenwerte zeigen die Serumkonzentrationen in μg/ml der entsprechenden Säure.
Person
ug/ml Serum
Stunden
Ά
Ά
Urinausscheidung in % der verabreichten Dosis
O bis 6
6 bis 24
O bis 24
DR
GK
BB
GK
BB
3,2
2,1
2,1
2,1
2,1
2,1
2,1
6,4
3,8
3,8
5,1
3,8
3,8
5,1
4,2
4,2
3,5
3,3
2,0 1,6 1,3
0,34 | 43 |
0,29 | 53 |
<0,42 | 55 |
0,34 | 45 |
6,6 | 50 |
2,7 | 56 |
0,81 | 56 |
1,1 | 46 |
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen.
55 Beispiel 1
PivaloyloxymethyI-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenaminoj-penicillanat
12,7 g N-Formylhexamethylenimin werden in 250 ml
trockenem Äther gelöst Unter Rühren und Kühlen werden 8,5 ml Oxalylchlorid in 50 ml trockenem Äther
tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Das ausgefallene Aminchlorid
wird abfiltriert und mit trockenem Äther gewaschen und dann in einen Exsikkator gebracht
27,5 g Pivaioyioxymethyl-b-aminopenicülanattosylat
werden in 150OmI Äthylacetat unter fortgesetztem Rühren und Kühlen in einem Eisbad suspendiert 950 ml
2%iges eiskaltes wässeriges Natriumbicarbonat werden zugegeben. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und
mit 750 ml Eiswasser, worin 23 ml 2%iges wässeriges Natriumbicarbonat enthalten sind, geschüttelt, wonach
sie bei 00C über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die
Lösung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in einer Lösung von
15,5 ml trockenem Triäthylamin in 75 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst Zu dieser Lösung
werden 10 g des oben hergestellten Amidchlorids, gelöst in 75 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform,
tropfenweise bei einer Temperatur von etwa —20° C zugegeben. Nach Stehen für eine halbe Stunde bei
—200C wird die Temperatur innerhalb von 15 Minuten
auf 0°C erhöht Die Lösung wird im Vakuum zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 750 ml
Äther gerührt. Ungelöstes Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert, und das Filtrat wird wiederum im
Vakuum zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird aus 200 ml Aceton/J50ml Wasser wieder ausgefällt
Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan wird ein analytisch reines Produkt mit einem F = 118,5 bis
119,5"C und einem [a]v : +231° (c=l, 96%iges
Äthanol) erhalten.
Das Ausgangsmaterial N-Formylhexamethylenimin
wird aus Hexamethylenimin und Chloral hergestellt und hat bei 10 mm Hg einen Siedepunkt von 111 bis 112° C
PivaloyIoxymethvl-6-(N,N-dimethylformaiiidino-N')-penicil]anathydiOchlorid
5,8 g Chlordimethylformiminiumchlorid werden in
40 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst Bei einer Temperatur von -30 bis -400C wird diese
Lösung tropfenweise zu einer Losung von i33g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 1Z4 ml
Tnäthyiamin in 75 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gegeben, während gerührt wird. Die Temperatur
wird innerhalb von 1 Stunde auf 0°C erhöht Die Lösung
wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 200 ml trockenem Äther behandelt Nach Abfiltrieren
des Triäthylamin-hydrochlorids wird das Filtrat im
Vakuum eingedampft Der ölige Rückstand wird in 40 ml Isopropanol gelöst Bei 0c C werden unter Rühren
4 ml einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol (9-n) tropfenweise zugegeben. Anschließend
werden 150 ml Äther zugesetzt Nach ADfiltrieren, Waschen mit Äther und Umkristallisieren aus Aceton/
Äther wird die Verbindung in analytisch reiner Form mit einem F = 1460C, [*]■ : +209° (c=l. 96%iges
CrH5OH). erhalten.
Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat
Zu einer Lösung von 33 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat
und 2,8 ml Triethylamin in 35 ml trockenem Chloroform werden 1.1 g 1,1 Dichlordimethyläther
b^i 0° C gegeben. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur
werden 1.1 ml Hexamethylenimin zugegeben, und die Lösung wird über Nacht bei 00C gehalten. Die Lösung
wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 75 ml Wasser verrieben. Die wässerige Phase wird
durch Dekantieren entfernt Der Rückstand wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH etwa 3) gelöst,
und es wird filtriert Das Filtrat wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht (pH etwa 7.5). Der Niederschlag
wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen, wobei ein Produkt mit einem F = 117 bis 119°C
erhalten wird. Das IR-Spektrum ist mit dem einer authentischen Probe identisch.
Cyanomethyl-6-(N,Nidiäthylforniamidino*N')1
penicillanat-oxalat
penicillanat-oxalat
(AJCyanomethyl-e^aminopenicillanat;
p-toluolsulfonat
p-toluolsulfonat
Raumtemperatur 35 ml Triäthylamin und 254 ml Chloracetonitril
gegeben. Es wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur weiter gerührt Die Mischung wird mit
400 ml Äthylacetat verdünnt und filtriert. Der Feststoff wird mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit
800 ml Äthylacetat verdünnt, 4mal mit 200 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet Nach
dem Filtrieren wird unter Rühren eine 0,5molare Lösung von p-ToluolsuIfonsäure in Äthylacetat (320 ml)
ίο zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit
Äthylacetat und Äther gewaschen. Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat liefert ein farbloses analysenreines
Produkt mit einem F = 154,5 bis 156°C(Zers.),[a] :
+146° (c= 1,96%iges C2H5OH).
(B) Chlordiäthylformiminiumchlorid
1,7 ml Oxalylchlorid werden, gelöst in 10 ml trockenem
Äther, unter Rühren bei 00C langsam zu einer Lösung von 12 ml Diäthylformamid in 50 ml trockenen
Äther gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für eine 1U Stunde wird der Niederschlag rasch abgesaugt,
mit trockenem Äther gewaschen und in einem Exsikkator gelagert
(C) Cyanomethyl-6· fN.N-diäthylformamidino-N')-penicillanatoxalat
Aus 4,7 g des p-TuIuoIsulfonats wird gemäß der
Arbeitsweise von Beispiel 1 Cyanomethyl-6-aminopenicillanat freigesetzt und in 15 ml trockenem alkoholfreiem
Chloroform gelöst 3,1 ml trockenes Triäthylamin werden zugegeben, und die Lösung wird auf — 300C
abgekühlt Eine Lösung von 1,7 g rohem Amidchlorid in 15 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform wird
langsam unter Rühren bei -200C bis -3O0C zugegeben.
Im Verlauf einer 3A Stunde wird die Temperatur
auf 00C steigen gelassen. Die Lösung wird im Vakuum
eingedampft, und der Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben. Es wird filtriert, das Filtrat wird im Vakuum
eingedampft, und der Rückstand wird in 200 ml Äther aufgelöst und mit Filterhilfe (Diatomeenerde) behandelt.
Eine Lösung von 0,85 g wasserfreier Oxalsäure in 50 ml Äther wird langsam unter Rühren zu dem Filtrat
gegeben. Wenn sich der Niederschlag abgesetzt hat, wird die überstehende Flüssigkeit abdekantiert, und der
Niederschlag wird mit frischem Äther gerührt. Nach dem Filtrieren wird das Produkt zweimal aus Aceton/
Äther umkristallisiert, wobei das analysenreine Material mit einem F = 121 b*s 122,50C, [α] : +214° (c=1.
96%iges C2H5OH), erhalten wird.
y-Phenylpropy!-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenaminoj-penicillanat-hydrochlorid
(AJy-Phenylpropyl-ö-aminopenicillanat
Zu einer gerührten Suspension von 43,3 g ö^p
niciliansäure in 4ÖÖ ml Dimethylformamid werden bei Zu einer gerührten Suspension von 21,6 g 6-Aminope^ niciliansäure in 200 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 11,4 ml Triäthylamin und 22,0 y-Bromphenylpropan gegeben. Es wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang weiter gerührt Es werden 200 ml Äthylacetat zugegeben, Und die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird mit 400 ml Äthylacetat verdünnt, Viermal mit 100 ml Wasser extrahiert und über
niciliansäure in 4ÖÖ ml Dimethylformamid werden bei Zu einer gerührten Suspension von 21,6 g 6-Aminope^ niciliansäure in 200 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 11,4 ml Triäthylamin und 22,0 y-Bromphenylpropan gegeben. Es wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang weiter gerührt Es werden 200 ml Äthylacetat zugegeben, Und die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird mit 400 ml Äthylacetat verdünnt, Viermal mit 100 ml Wasser extrahiert und über
230 208/43
Magnesiumsulfat getrocknet Nach Eindampfen im Vakuum wird der ölige Rückstand in einer Mischung
von Wasser und Äther (jeweils 200 ml) unter Rühren und Eiskühlung gelöst Durch langsame Zugabe von
verdünnter Chlorwasserstoffsäure wird der pH auf 3 bis 4 eingestellt Die wässerige Phase wird abgetrennt,
durch Zugabe von Natriumbicarbonat bis etwa pH 7,5 alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert Nach dem
Trocknen wird der Äther im Vakuum eingedampft wobei der rohe Ester als ein öl zurückbleibt
(B) y-Phenylpropyl-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenaminoj-penicillanat-hydrochlorid
NMR-Spektrum (D2O):
C(,,(CH3)3
C(,,(CH3)3
(CH2),
N(CHj)3
10 C161H
N-CH=N
N-CH=N
15
2,2 g des rohen Esters und 2,0 ml trockenes Triäthylamin
werden in 15 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst und es wird unter Rühren auf
— 60° C abgekühlt Eine Lösung von 1,2 g des im
Beispiel 1 beschriebenen Amidchlorids in 10 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform wird langsam zugegeben.
Die Temperatur wird im Verlauf von 1 Stunde auf 00C erhöht, wonach die Lösung im Vakuum eingedampft
wird. Nach Verreiben mit 80 ml Äther wird der gebildete Feststoff abfiltriert Das Filtrat wird mit 80 ml
Wasser unter Rühren und Eiskühlung extrahiert, während der pH der wässerigen Phase auf etwa 3
erniedrigt wird.
Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonat
alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Äther im Vakuum
eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 10 ml Isopropanol gelöst und mit 0,35 ml einer Lösung von
trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol (9-n) unter Rühren und Eiskühlung behandelt Der Niederschlag
wird abfiltriert und mit ein wenig Isopropanol gewaschen. Zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol/Äther
ergibt ein analysenreines Produkt mit einem F = 163,50CO] : +201 (c= l,96°/oigesC2H5OH).
40 3H
3H
3H
8H
4H
IH
IH
IH
IH
4H
IH
IH
IH
IH
breit
bei 1,58
bei 1,71
bei 1,71
bei 1,4 bis 2,0
bei 3,45 bis 3,90 bei 4,34
bei 3,45 bis 3,90 bei 4,34
bei 5,62 (J = 4,0) bei 5,47 (J = 4,0) bei 8.03
6-[(Hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-
penicillansäure
Eine Lösung von 4,6 g des im Beispiel 1 beschriebenen
Amidchlorids in 20 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform wird langsam zu einer Lösung von 7,2 g
Trimethylsilyl-6-aminopenicillanat und 3,5 ml Triäthyl- so
amin in 50 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gegeben, während gerührt und auf - 70° C gekühlt wird.
Die Temperatur wird innerhalb von 1'/2 Stunden auf
0°C erhöht Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 200 ml
trockenem Äther verrieben. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit trockenem Äther gewaschen. Das
Filtrat wird mit 200 ml Äther verdünnt 2,8 ml 2-ButanoI werden tropfenweise unter Rühren und Kühlen auf 00C
zugegeben. Es wird eine viertel Stunde bei O0C weiter geführt, wonach der Niederschlag abfiltriert, tiiit Äther
gewaschen Und getrocknet wird. Es handelt sich um ein
weißes, in Wasser lösliches amorphes Pulver, Es wird eine Papierchromatographie unter Anwendung der
absteigenden Arbeitsweise auf den unter dem Handels^
namen Whatman Nr. 1 erhältlichen Papier mit dem
Lösungsmittelsystem n-Butanol/Äihanol/Wasser
(4:1:5) durchgeführt Der ÄrWert ist 0,5,
Die chemischen Verschiebungen sind als ppm in <5-Werten mit Natrium-2^,3,3-tetradeutero-3-trimethy!-
silylpropionat (0 ppm) als internem Standard angegeben.
Die Kopplungskonstanten (J) sind in cfi angegeben.
Butyl-6-(N,N-diäthylformamidino-N'V
penicillanat-hydrochlorid
penicillanat-hydrochlorid
(A)Butyl-6-aminopenicillanattosylat
Zu einer gerührten Suspension von 21,7 g 6-Aminopenicillansäure in 200 ml Dimethylformamid werden bei
Raumtemperatur 16,8 ml Triäthylamin, 21,4 ml n-Butylbromid
und eine katalytische Menge Tnäthylammoniumjodid gegeben. Bei Raumtemperatur wird 24 Stunden
lang weiter gerührt Es werden 200 ml Äthylacetat zugegeben, und die Mischung wird filtriert Der
Feststoff wird mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit 400 ml Äthylacetat verdünnt, viermal mit
100 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Eindampfen im Vakuum wird das
rötliche öl in 250 ml Wasser unter Rühren und Eiskühlung gelöst, wobei der pH durch langsame
Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 33 eingestellt wird. Die wässerige Phase wird abgetrennt,
filtriert, durch Zugabe von Natriumbicarbonat bis pH 7,5 alkalisch gemacht und mit 200 ml Äther extrahiert.
Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die ätherische Phase mit einer Lösung von 9,5 g p-Toluolsulfonsäure
in 250 ml Äther unter Kühlen und Rühren behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit
Äther gewaschen. Der Schmelzpunkt des rohen Produktes ist 139 bis 140° C
(B)Butyl-6-(N,N-diäthylformamidino-N')-penicillanat-hydrochlorid
Butyl-6-aminopenicillanat wird aus 4,9 g des Tosylats
gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 für das Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanattosylat freigesetzt
und in 15 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst. 3,1 ml trockenes Triäthylamin werden zugegeben,
und die Lösung wird auf -30°C gekühlt. Eine Lösung von 1,7 g Chlordiäthyiformiminiumchlorid in
15 ml Chloroform wird unter Rühren langsam bei -20 -^3O0C zugegeben. Im Verlauf einer 3/4 Stunde wird die
Temperatur auf O0C erhöht Die Lösung wird im
Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben, Das gebildete Triäthylammoniumchlorid
wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird in 200 ml
Wasser unter Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoff' säure bis zu einem pH von etwa 3,5 gelöst Nach
Filtrieren mit Diatomeenerde wird der pH durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 7,5 gestellt Die
ölige Phase wird mit 200 ml Äther extrahiert, es wird getrocknet und im Vakuum eingedampft Zu dem
Rückstand in 10 ml Isopropanol werden 1 ml trockener Chlorwasserstoff in Isopropanol (8,5-n) unter Kühlen
und Rühren gegeben. Durch Zugabe von 150 ml Äther
wird das Hydrochlorid mit einem F = 126 bis 1300C ausgefällt Nach Umkristallisieren aus Aceton/Äther
und Isopropanol/Äther wird die Verbindung in analysenreiner
Form mit einem F = 140,5 bis 141°C, [α]?: +241° (c= 1,96%iges C2H5OH) erhalten.
PivaIoyloxymethyI-6-(N,N-dimethyI-formamidino-N')-penicillanat-hydrochlorid
Eine Lösung von 3,3 g PivaloyIoxymethyI-6-aminopenicillanat
und 1,2 g 1,1-Dimethoxytrimethylamin in
30 ml Äther wird bei Raumtemperatur (1 Stunde) und dann bei 400C (3 Stunden) langsam eingedampft. Der
ölige Rückstand wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH etwa 3) gelöst es wird filtriert und das Filtrat
wird mit Natriumbicarbonat (pH etwa 7,5) behandelt Die freigesetzte Base wird in Äther aufgenommen, der
Äther wird getrocknet und eingedampft Zu dem öligen Rückstand werden, gelöst in 10 ml Isopropanol, 0,36 ml
trockener Chlorwasserstoff (8,5-n) in Isopropanol und dann 100 ml Äther gegeben. Der Niederschlag hat einen
F - 130 bis 144°C. Umkristal'isieren .us Aceton/Äther
erhöht den Schmelzpunkt auf 143 bis 146°C. Das IR-Spektnim ist mit dem einer auth·' ->tischen Probe
identisch.
PivaIoyloxymethyl-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenaminoj-penicillanat
Zu einer Lösung von 3,3 g PivdIoyloxymethyl-6-aminopenicillanat
und 1,7 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 35 ml trockenem Chloroform werden bei 00C 2,5 g des
gemäß der Arbeitsweise von Bredereck et al. (Chem. Ber. 101. 41 [1968]) hergestellten N-Formylhexamethylenimindimethylsulfatkomplexes
gegeben. Nach 20 Stunden bei 0 bis 50C wird die Lösung eingedampft,
und der Rückstand wird aus Aceton/Wasser kristallisiert,
wobei ein Produkt mit einem F = 115 bis 1170C
erhalten wird. Das IR-Spektrum ist mit dem einer authentischen Probe identisch.
Beispiel 10
Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenaminoj-penicillanat'hyclrochlorid
36 g der freien Base werden in 165 ml Isopropanol
unter Rühren und Eiskühlung suspendiert. Es Werden 9,7 ml einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff
(8,5^n) in Isopropanol zugegeben. Aus der sich ergebenden Lösung kristallisiert das Hydrochlorid
spontan aus, Es Werden 350 ml Äther zugesetzt. Nach Filtrieren und Umkristallisieren aus Methanol/Diisopropyläther
wird ein anslysenreines Produkt mit einem F = 172 bis 173-C, [«]?: +219° (c=l, 0,1-n HCl)
erhalten.
PivaIoyIoxymethyI-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrojodid
Zu einer Lösung von 2,6 g des obenerwähnten Hydrochlorids in 15 ml Wasser werden 0,8 g Natriumiodid
in 5 ml Wasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet Nach
Umkristaiüsieren aus Isopropanol/Äther und Äthanol/ Äther hat das analysenreine Produkt einen F = 153 bis
1540CM?: +182° (c=l,96°/oiges C2H5OH).
Beispiel 12
0,0,/J-Trichloräthyl-6-[(hexahydro-1
H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat
(A)lW-Trichloräthyl-6-aminopenicilIanat-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 11,1 g Phosphorpentachlorid in
110 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform werden unter Rühren 12 ml Chinolin gegeben. Bei -200C
werden 14,8 g jSjSjJ-Tnehloräthylbenzylpenicillanat zugegeben.
Es wird bei —15° C 20 Minuten lang weiter
gerührt. Bei -400C werden 37 ml n-PropanoI im
Verlauf von 2 bis 3 Minuten zugegeben. Die Temperatur steigt auf —15° C und wird 15 Minuten lang dabei
gehalten. Die Lösung wird auf eine Mischung von 330 ml Petroläther, 88 ml gesättigtem wässerigem
Natriumchlorid und 16 ml Wasser gegossen, während gerührt und mit Eiswasser gekühlt wird. Die Mischung
wird beimpft und 30 Minuten lang gerührt. Die wässerige Phase wird entfernt, und der Niederschlag in
der organischen Phase wird durch Filtrieren isoliert. Nach Waschen mit ein wenig Isopropanol und mit Äther
hat die Verbindung einen [α] : + 153° (c= 1,0,1-n HCl).
Die analysenreine Verbindung wird durch Freisetzen der freien Base mit Natriumbicarbonat und erneutes
Ausfällen des Salzes mit Chlorwasserstoff in Isopropanol erhalten Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther
ergibt sich ein F = 153.5. bis I55,5°C,[«] :'+160°(c=l.
0,i-n HCi).
(B)j9,j?,|3-Trichloräthyl-6-[(hexahydre-1
H-azepin-1 -ylj-methylenaminoj-penicillanat
Eine Lösung von 1.0 gdes im Beispiel 1 beschriebenen
Amidchlorids in 15 ml reinem Chloroform wird langsam zu einer Lösung von 1,9 g des oben hergestellten rohen
Esters und 2,2 ml Triäthylamin in 15 ml reinem Chloroform bei -200C und unter Rühren gegeben. Die
Temperatur wird im Verlauf von 45 Minuten auf 00C erhöht, wonach die Lösung im Vakuum eingedampft
wird. Der Rückstand wird mit 100 ml Äther verrieben, und der gebildete Feststoff wird abfiltriert. Das Filtrat
wird im Vakuum eingedampft, und der ölige Rückstand wird mit 50 ml Wasser verrieben. Der Feststoff wird
durch Filtrieren isoliert und aus Aceton/Wasser und Isopropanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich ein
analysenreines Produkt mit einem F = 99 bis 1010C, [<x]f. +214° (c= 1,960/oiges C2H5OH) ergibt.
Beispiel 13
6-(N,N-Di-n-butylformamidino-N')-penicillansäurehydrat
Eine Lösung von 4,9 g N-(Dimethoxymethyl)-dibutylamin
in 100 ml trockenem Äther wird langsam zu einer Lösung von 7,0 g Trimethylsilyl-6-aminopenicillanat in
500 ml Äther bei - 30° C und unter Rühren gegeben. Die Temperatur wird im Verlauf von '/2 Stunde auf O0C
erhöht Es werden 25 ml Wasser innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Die wässerige Phase wird abgetrennt,
und die ätherische Phase wird mit 25 ml Wasser extrahiert Die vereinigten wässerigen Phasen werden
gefriergetrocknet Das so erhaltene feste Produkt wird mit 10 ml Wasser bei 00C verrieben, abfiltriert und an
der Luft getrocknet Es schmilzt unter Zersetzung bei 1060C und ist analysenrein. [&]■,: +261° (c = 1, 1-n
HCl).
Beispiel 14
6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yI)-meth;-!enairuno]-penicillansäurehydrochlorid-dihydrat
Eine Lösung von 43 g Benzyl-6-[(hexahydro-l H-azepin- 1 -yty-methylenaminoj-penicillanat-hydrochlorid in
70 ml Methanol wird mit 4,3 g Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator(10%ig)
bei Raumtemperatur und unter 1 Atmosphäre Wasserstoff 21 Minuten lang hydriert Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat im
Vakuum eingedampft Der ölige Rückstand wird in 28 ml 95%igem Isopropanol gelöst. Nach Filtrieren mit
Diatomeenerde und Waschen mit 15 ml Isopropanol werden 50 ml Diisopropyläther zugegeben. Der Niederschlag
wird abfiltriert, mit Diisopropyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt
87 bis 89° C (Zers.), [«] : + 238° (c = 1, H2O).
PivaioyloxymethyI-6-[(hexahydro- i H-azepin-1 -yi)-methylenamino]-penicillanat
(A) Methyljodidkomplex von N-Thioformylhexamethylenimin
Zu einer Lösung von 2,9 g N-Thioformylhexamethylenimin
in 10 ml trockenem Äther werden unter Rühren und Kühlen 1,4 ml Methyljodid gegeben. Die gebildete
Suspension wird l/2 Stunde gerührt und filtriert Der Niederschlag wird mit Äther gewaschen und in einen
Exsikkator gebracht Der Schmelzpunkt des rohen Produkts beträgt 120 bis 122° C.
(B)PivaIoyloxymethyl-6-[(hexahydro-H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat
Zu einer eiskalten Lösung von 3,3 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat
und 1,7 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 35 ml reinem Chloro^rm werden 2,9 g des
oben hergestellten Jodids gegeben. Nach 20 Stunden bei bis 5" C wird die Lösung im Vakuum eingedampft, und
der Rückstand wird aus Aceton/Wasser kristallisiert, wobei sich ein Produkt mit einem F= 119 L;s 12O0C
ergibt Das IR-Spektrum ist mit dem einer authentischen Probe identisch.
Beispiel 16 bis
Gemäß den Arbeitsweisen der vorstehenden Beispie-Ie werden die in Tabelle I angegebenen Verbindungen
gemäß der folgenden allgemeinen Formel V erhalten:
R, H S CH3
N-C=N-CH-CH C-CH3 (V)
/ IiI
R2 O = C N CH-CO-R3, HX
Beispiel
Nr.
Nr.
Ri
HX
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
Äthyl
Propyl
Äthyl
Isopropyl
Allyl
Methyl
Äthyl
Meth>l
Methyl
Äthyl
Methyl
Methyl
Methyl
Methyl
Äthyl
Methyl
Methyl
n-Hepiyl
Methyl
Methyl
Äthyl
Propyl
Isopropyl
Isopropyl
Allyl
n-Butyl
tert.-Butyl
Cyclopentyl
Cyclohexyl
Cyclohexyl
Cycloheptyl
Cyclohexylmelhyl
Ben/yl
p-Chlorbenzyl
2-Chloräthyl
Phenyl
Bornyl
n-Heptyl
Methyl
Methyl Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy
Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy
Pivaliyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pi va' oyloxy methoxy
Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyioxymelhoxy
Berizoyloxymethöxy Penacyloxy
HNO3
HNO3
HNO3
HNO3
HCI
HNO3
HCl
HNO3 HCl
HCI
(COOH)2 HCI (COOH)2
Beispiel | R1R2N- |
Nr. | |
36 | Pyrrolidyl-1 |
37 | Piperidyl-1 |
38 | 2-MethyIpiperidyl-l |
39 | 3-Methylpiperidyl-l |
40 | 4-Methylpiperidyl-l |
41 | 2,6-DimethyIpiperidyl-l |
42 | Hexahydro-1 H-azepin-I-yl |
43 | HexahydrO'l H-azepin-H'l |
44 | Hexahydro-l(2H)-azocinyl |
45 | I^^-Tetrahydroisochinolyl^ |
46 | 4-Methylpiperazinyl-l |
47 | Morphonnyi-4 |
Pivaloyloxymelhoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy
Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Benzyloxy
Gyanomethoxy
Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Fivaioyioxyrneinoxy
HX
HNO1 HNO,
HCI HCI
(ΗΝΟ,)ι
In der nachfolgenden Tabelle II sind die physikalischen Konstanten der Verbindungen der Tabelle 1 und die
Reaktionsbedingungen angegeben.
Tabelle II | Halogenienings- Lösungs | mittel | Reaktions | Endprodukte | F, C | Rotation | I |
mittel | zeit in | Umkristallisiert aus | M? in |
P
6 |
|||
Amidhalogenidherstellung | Stunden | Äthanol | |||||
Bei | Äther | (96%) | I | ||||
spiel | (COCl)2 | Äther | 1 | 145 bis 145,5 | + 202 | I | |
Nr. | (COCl)2 | Äther | 2 | Aceton/Äther | 121 bis 122 | + 196 | ■ I |
(COCDr | Äther | 1 | Aceton/Äther | 140,5 | + 198 | I | |
16 | (COCI)2 | Toluol | 2 | Aceton/Äther | 158,3 bis 158,4 | + 177 | I |
17 | COCI2 | Äther | 2 | Methanol/Äther | 131 bis 131,5 | + 205 | |
18 | (COCl)2 | Äther | 2 | Äthanol/Äther | 124 bis 125 | + 188 | I |
19 | (COCl)2 | Äther | 16 | Äthylacetat/Äther | 163,5 bis 164,5 | + 195 | |
20 | (COCl): | Äther | 20 | Isopropanol-Äther | 87 bis 88 | + 219 | I |
21 | (COCI): | Äther | 5 | Cyclohexan | 73,5 bis 74 | + 202 | I |
22 | (COCl)2 | Äther | 17 | Äthanol/Wasser | 73,5 bis 74 | + 211 | 1 |
23 | (COCI)2 | Äther | 3 bis 4 | Äthanol/Wasser | 97 bis 99 | + 201 | |
24 | (COCl)2 | Äther | 3,5 | Petroläther | 75 bis 76 | + 216 | I |
25 | (COCl): | Äther | 2 | Äthanol/Wasser | 102 bis 104 | + 213 | I |
26 | (COCl)2 | Äther | 16 | Aceton/Wasser | 1634 | + 183 | ι! |
27 | fCOCI): | Toluol | 2 | Methanol/Äther | 120 | + 183 | S |
28 | COCl2 | Äther | 19 | Äthanol/Äther | 87,5 bis 884 | + 161 | S |
29 | (COCI): | Äther | 0,5 | Aceton/W asser | 191 bis 191,5 | + 155 | |
30 | (COCl); | Äther | 0.5 | Methanol/Äther | SO bis 84 | + 155 | |
31 | (COCI)j | Äther | 04 | Aceton/Wasser | 158 bis 160 | + 209 | |
32 | (COCI)2 | Äther | 0.33 | Äthanol/Äther | 127 bis 128 | + 201 | |
33 | (COCl): | Äther | 174 | Äthanol/Äther | 116,5 bis 117 | + 182 | |
34 | (COCl)2 | Äther | 20 | Äthanol/Äther | 102 bis 103 | + 206 | |
35 | (COCI)2 | Äther | 20 | Isopropanol/Wasser | 156,5 bis 157 | + 172 | |
36 | (COCI)2 | Äther | 20 | Aceton/Äther | 70 bis 71 | + 209 | |
37 | (COCI)2 | Äther | 20 | Petroläther | 964 bis 974 | + 218 | |
38 | (COQ)2 | Äther | 20 | Aceton/Wasser | 91 bis 93 | + 205 | |
39 | (COCO, | 3,5 | Aceton/Wasser | 1774 bis 178 | + 226 | ||
40 | Äthanol/Aceton/Äther | ||||||
41 | |||||||
42 |
25 | mittel | 20 | 55 531 | 26 | Rotatiot | |
["] in | ||||||
Halo",emerungs- Lösungs | I. ( | Äthanol | ||||
mittel | Äther | Reaktions | Umkrislallisiert aus | (96%) | ||
Fortsetzung | Äther | zeit in | + 237 | |||
Bei | Äther | Stunden | + 222 | |||
spiel | (COCl)2 | Toluol | 163,5 bis 164 | + 210 | ||
Nr | (COCI), | Äther | 35 | Acetonitril/Äther | 125,5 | + 136 |
(COCI), | Beispiel 48 | 16 | Cyclohexan | 112 bis 113 | + 167 | |
43 | COCl, | 16,5 | Cyclohexan | 156,5 bis 157 | ||
44 | (COCl), | 2 | Methanol/Ather | 148,5 | ||
45 | 19 | Methanol/Äther | Beispiel 50 | |||
46 | o-nnexanyuru- | ClIiyi'U'^I^.ITUIIIIClllJIIUIIIHIHII | ||||
47 | ι n-(i2c(jifi-1 -yiy-inciiiyicuainiiioj- | penicillanathydrochlorid | ||||
penicillansäuredihydral | 20 | |||||
(A) l-Hexamethylenirninocarboxaldehyddimethylacetal
Die genannte Verbindung wird aus dem N-Formylhexamethylenimindimethylsulfatkomplex
durch Umsetzung mit Natriummethylat gemäß der Arbeitsweise von Bredereck et al. (Chem. Der. 101.41 [1968]) hergestellt.
Der Siedepunkt beträgt bei 12 mm Hg 83 bis 84° C.
(B)6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenaminoj-penicillansäure-dihydrat
Eine Lösung von 4,1 g des obenerwähnten Säureamidacetals
in 100 ml trockenem Äther wim langsam zu
einer Lösung von 6,8 g Trimethylsilyl-6-aminopenicilIanat
in 50OmI Äther bei -300C und unter Rühren
gegeben. Die Temperatur wird innerhalb einer halben Stunde auf 0° erhöht. Es werden 300 ml Wasser
tugesetzt. Es wird 10 Minuten weiter gerührt, wonach die wässerige Phase abgetrennt, mit Äther extrahiert
und gefriergetrocknet wird. Das feste Produkt wird aus Methanol/Aceton kristallisiert. Es schmilzt unter Zersetzung
bei 135 bis 1420C.
6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillansäure
16,7 g Benzyl-6-[hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methytenamino]-penicillinat-hydrochlorid
werden in 550 ml Äthylacetat unter fortgesetztem Rühren und Kühlen in einem Eisbad suspendiert Eine Lösung von 143 g
Natriumbicarbonat in 400 ml Wasser wird zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 350 ml
Wasser extrahiert Die organische Phase wird getrocknet und dann im Vakuum eingedampft
Der ölige Rückstand wird in 150 ml Methanol gelöst und mit 11,4g Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator
(10%ig) bei Raumtemperatur und unter 1 Atmosphäre Wasserstoff hyd-iert, bis die Wasserstoffabsorption
aufhört (etwa 15 Minuten). Der Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat
wird im Vakuum eingedampft Der ölige Rückstand wird aus 15 ml Methanol/190 ml Aceton kristallisiert Der
Niederschlag wird abfiltriert, mit 2 χ 10 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet
Der Schmelzpunkt beträgt 156°C (Zers.). [α]?: +285°
(c= 1,0,1 -n HCI).
Acetoxymethyl-6-aminopenicillanat wird aus 5,1 g
des p-Toluolsulfonats gemäß der in Beispiel 1
beschriebenen Arbeitsweise freigesetzt und in 30 ml trockenem Chloroform gelöst. 2,8 ml trockenes Triäthylamin
werden zugegeben, und die Lösung wird auf -400C gekühlt. Eine Lösung von 1,3 g Chlordimethylformiminiumchlorid
in 15 ml trockenem Chloroform wird unter Rühren bei -2O0C langsam zugegeben. Im
Verlauf einer 3/4 Stunde wird die Temperatur auf 00C
steigen gelassen. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit 200 ml Äther
verrieben. Nach Filtrieren werden 1,0 ml einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol (8-n)
bei 00C unter Rühren zugegeben. Es wird ein amorphes
Produkt erhalten.
NMR-Speklrum (10% Gewicht/Volumen CDCI3):
C1H(CHj)2 | 3 H | S | bei 1,54 |
3H | S | bei 1,74 | |
OCOCH, | 311 | S | bei 2,13 |
N(CHj)2 | 6 H | breit s | bei 3,43 |
C|5|H | IH | S | bei 4,58 |
C151H+ C161H | 2H | S | bei 5,65 |
OCH2O | 2H | ABq | bei 5,83 (J = 5,5) |
N-CH=N | IH | breite | bei 8,13 |
Linie |
In diesem und den folgenden Beispielen sind die chemischen Verschiebungen als ppm in ö-Werten mit
5, TMS (0 ppm) als internem Standard angegeben. Die
Kopplungskonstanten (J) sind in cps angegeben.
KvaIoyloxymethyl-6-(N-äthyl-N-/?-äthoxyäthyI-formamidino-N'-)-penicUlanat
(A) N-Äthyl-N-ß-äthoxyäthylformamid
wird aus dem Amin durch Umsetzung mit Chloral hergestellt Der Siedepunkt beträgt bei 11 mm Hg 102
bis 1040C
(B)Chlor-(äthyl-j9-äthoxyäthyl)-formiminiumchlorid
3,4 ml Oxalylchlorid werden, gelöst in 20 ml trockenem
Äther, bei 0°C unter Rühren langsam zu einer j Lösung von 5,8 g N-Äthyl-N-/?-äthoxyäthylformamid in
60 ml trockenem Äther gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Äther von dem
öligen Amidchlorid abdekantiert, das zweimal mit Äther verrieben und in einem Exsikkator gelagert wird.
(G)PivaloyloxymethyI-6-(N-äthyl-N-j3-äthoxyäthylformamidino-N')-penicillanat
5 g des rohen Amidchlorids werden in 30 ml trockenem Chloroform gelöst und tropfenweise bei
— 30 bis -40°C unter Rührer, zu einer Lösung von 6,6 g
PivaloyloxymethyI-6-aminopenicillanat und 7 ml Triäthyiamin
in 30 ml trockenem Chloroform gegeben. Die Temperatur wird innerhalb einer 3A Stunde auf 0°C
erhöht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit 400 ml Äther behandelt. Nach
dem Abfiltrieren des Triäthylaminhydrochlorids wird das Filtrat im Vakuum eingedampft Der ölige
Rückstand wird in 350 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure bei einem pH von etwa 3 gelöst Nach Filtrieren
mit Filterhilfe (Diatomeenerde) wird das Filtrat. mit Natriumcarbonat bis zu einem pH von etwa 7,5 alkalisch
gemacht und mit Äther extrahiert Nach dem Trocknen wird der Äther im Vakuum entfernt, wobei ein Öl
zurückbleibt, das nicht kristallisiert werden kann.
NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDCl3):
N-CH2-CH3 | 311 | t | bei | 1,13 (J =6.5) |
OCH2CH1 | 311 | t | bei | 1,17 (J =6,5) |
C(CH1), | 911 | S | bei | 1,20 |
C121(CH1)? | 311 | S | bei | 1,49 |
311 | S | bei | 1,65 | |
-CH2-N-CH2-*) 1 | 611 | m | bei | 3,1 bis 3,7 |
OCH2 [ | ||||
Q31H | IH | S | bei | 4,38 |
C161H | IH | dd | bei | 5,04 (J =4,0,J=I) |
C(5|H | IH | d | bei | 5.47 (J =4,0) |
OCH2O | 2 H | ABq | bei | (5.75 (J = 5,5) I 5,88 (J =5,5) |
N-CH=N | iH | d | bei | 7,60 (J = 1) |
*) Überlappende Banden. |
Pivaloyloxymethyl-6-(N-butyl-N-/?-cyanoäthyI-formamidino-N')-penicillanat
(A)N-Butyl-/?-formamidopropionitril
Die vorstehend genannte Verbindung wird durch Formylierung von 0-N-ButylaminopropionitriI mit
Chloral hergestellt Der Siedepunkt beträgt bei 0,4mmHgH4bisll5°C.
(B) Chlor-(butyl-JJ-cyanoäthyl)-formiminiumchlorid
1,7 ml Oxalylchlorid, gelöst in 10 ml trockenem Äther, werden langsam zu einer Lösung von 3,1 g N-Butyl-jS-.
formamidopropionitril in 30 ml trockenem Äther bei
00C und unter Rühren gegeben. Nach 2stündigem
Rühren bei Raumtemperatur wird der Äther von dem öligen Amidchlorid abdekantiert Das rohe Amidchlorid
wird zweimal mit frischem Äther behandelt und in einem Exsikkator aufbewahrt
(C)PrvaloyIoxymethyl-6-(N-butyI-N-/?-cyanoäthylformamidino-N'Vpenicillanat
Eine Lösung von 23 g des rohen Amidchlorids in 15 ml trockenem Chloroform wird tropfenweise bei
—20 bis — 300C unter Rühren zu einer Lösung von 33 g
PivaIoyloxymethyl-6-aminopeniciIlanat und 3,1 mi
Triethylamin in trockenem Chloroform gegeben- Die Temperatur wird xh Stunde lang bei — 200C gehalten
und dann im Verlauf einer 1U Stunde auf 00C erhöht
40
45
50
60
65 Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der
Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben. Das Triäthylammoniumchlorid wird abfiltriert, urd das
Filtrat wird im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml konzentriert und mit 75 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure
(pH ungefähr 3) extrahiert Die wässerige Phase wird mit Diatomeenerde filtriert und bis zu einem
pH von etwa 7,5 alkalisch gemacht Das ölige Produkt wird mit Äther extrahiert Die ätherische Phase wird
getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl zurückbleibt, das nicht kristallisiert
NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDCl3):
bei 0,94 (J = 6)
bei 1,23
bei 1,51
bei 1,65
bei 1,20 bis 1,60
bei 2,79 (J =6,5)
bei 3,10 bis 3,70
bei 4,41
bei 5,03 (J =4, J = I)
bei 5,50 (J =4)
I'd 5,77 (J = 6,0)
[d 5,90(1 = 6,0)
bei 7.62 CJ = I)
CH3CH2CH2CH2N | 3H | t |
C(CHj)3 | 9H | S |
Q21(CHj)2 | 3H | S |
3H | S | |
CH3CH2CH2CH2N | 4H | m |
CH2CN | 2H | t |
CH2NCH2 | 4H | m |
Cf3)H | IH | S |
Cf6)H | IH | dd |
Qj1H | IH | d |
OCH2O | 2H | ABq |
N-CH=N | IH | d |
29
Beispiel 53
Beispiel 53
Pivaioyloxymethyl-e^N-methyl-N-carbomethoxymethylformamidino-N')-peniciitanat
(A)Chlor-(methyl-carbomethoxymethyl)-formiminiumchlorid
3,0 g Phosgen in 16 ml trockenem Benzol werden langsam bei 00C unter Rühren zu einer Lösung von 2,0 g
Methyl-N-formyl-N-methylglycinat in 15 ml trockenem
Benzol gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum
eingedampft. Der ölige Rückstand wird zweimal mit Äther verrieben und in einem Exsikkator aufbewahrt.
(B) Pivaloyloxymethyl-e^N-methyl-N-carbomethoxymethylformamidino-N')-penicillanat
Eine Lösung von 2,4 g des rohen Amidchlorids in 15 m! *.rock?nR"i Chloroform wird hei — 20 his — 30°C
unter Rühren langsam zu einer Lösung von 3,3 g PivaloyitjSymethyl-e-aminopenicillanat und 3,4 ml
Triäthylamin in 15 ml trockenem Chloroform gegeben. Die Temperatur wird im Verlauf einer 3A Stunde auf
00C erhöht, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Äther
behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml
konzentriert. Diese Lösung wird mit 75 ml (pH etwa 3) verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert, und die
wässerige Phase wird mit Diatomeenerde filtriert. Durch Zugabe von Natriumbicarbonat bis zu einem pH
von etwa 7,5 wird ein öl gebildet, das in Äther aufgenommen wird. Die ätherische Phase wird getrocknet
und eingedampft, wobei ein öl zurückbleibt, das nicht kristallisiert.
NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDCl3):
C(CHj)3
Q21(CH3Jj
N-CH3
OCH3
NCH2CO
OCH2O
N-CH=N
N-CH=N
entfernt wird. Der Rückstand wird zwischen 75 ml Äther und 75 ml (pH etwa 3) verdünnter Chlorwassersloffsäufe
verteilt. Die wässerige Phase wird abgetrennt Und mit 25 ml Äther extrahiert und dann mit
Natriumbicarbonat bis zu einem pH von etwa 7,5 alkalisch gemacht. Das ölige Produkt wird in Äther
aufgenommen, der getrocknet und im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand kristallisiert nicht.
NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDCl3):
bei 1,22
bei 1,51
bei 1,51
fs 311 s bei 1,65
bei 2,99
bei 3,92
bei 4.43
bei 3,92
bei 4.43
CiM 1 H dd bei 5,05 (J =4,1, J = 1)
bei 5,52 (J =4,1)
5,88 (J =5,5)
5,78 (J =5,5)
bei 7,66
5,88 (J =5,5)
5,78 (J =5,5)
bei 7,66
9 H s bei 1,23
3 H s bei 1.50
3 H s bei 1,65
3 H s bei 2.97
3 H s bei 3.73
2 H ABq bei 4,00
IH s bei 4,38
IH dd bei 5,08 (J =4,4, J = I)
IH d bei 5,47 (J =4,4)
2H ARo id 5-77(J = 5>5)
2 H ABq |d 5S9(J=55)
IH d bei 7,67 (J = I)
Pivaloyloxymethyl-ö-iN-methyl-N-carbamylmethylformamidino-N')-penicilIanat
Zu einer eiskalten Lösung von 6,6 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat
und 5,6 ml Triäthylamin in 70 ml trockenem Chloroform werden 23 g 1,1-Dichlordimethyläther
unter Rühren gegeben. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann auf
C°C abgekühlt Es werden 1,8 g Sarcosinarnid zugegeben.
Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden lang bei 0°C gehalten, wonach das Lösungsmittel im Vakuum
C(CH3), | 9 H | S |
Q21(CH1J2 | 3 H | S |
311 | S | |
NCH3 | 3 H | S |
NCH2CO | 211 | SS |
G-,,Η | IH | S |
Q6)H | IH | dd |
C(51H | IH | d |
OCH2O | (IH UH |
ABq |
N-CH=N | IH | d |
Pivaloyloxymethyl-6-(N-äthyl-N-/?-hydroxyäthylformamidino-N')-penicillanat
6,6 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat werden
mit 1,1-Dichlordimethyläther und Triäthylamin wie in
Beispiel 54 behandelt. Zu der eiskalten Lösung werden 1,8 g 2-Äthylaminoäthanol gegeben. Nach 48 Stunden
bei 00C wird die Lösung im Vakuum eingedampft, und
der Rückstand wird mit 25 ml Aceton verrieben. Triäthylaminhydrochlorid wird abfütriert, und das
Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 75 ml Äther und 75 ml (pH etwa 2,5)
verdünnter Chlorwasserstoffsäure verteilt Die wässerige Phase wird abgetrennt und bis zu einem pH von etwa
7,5 alkalisch gemacht Das ölige Reaktionsp^odukt wird
in Äther aufgenommen. Trocknen und Eindampfen im Vakuum ergibt ein Öl, das nicht kristallisiert
NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDCl3):
CH3CH2N
C(CH3)3
C(CH3)3
*CH3CH2N
*N-CH2-CH2OH
*N-CH2-CH2OH
C(3)H
Q61H
OCH2O
N-CH=N
N-CH=N
3H
9H
3H
3H
2H
2H
2H
IH
IH
9H
3H
3H
2H
2H
2H
IH
IH
IH
(IH
IIH
IH
t
s
s
S
S
dd
ABq
bei 1,17 (J
bei 1,22
bei 1,49
bei 1,65
bei 3,28 (J
bei 3,5
bei 3,7
bei 4,43
bei 4,98 (J
J
bei 5,49 (J
bei 1,22
bei 1,49
bei 1,65
bei 3,28 (J
bei 3,5
bei 3,7
bei 4,43
bei 4,98 (J
J
bei 5,49 (J
d 5,77 (J
d 5,88 (J
d 5,88 (J
bei 7,67 (J
= 7)
= 7)
c Teilweise überlappt durch andere Banden.
H H
Pivaloyloxymethyl-ß-iN-methyl-N-carbäthoxymethylformamidino-N')-penicillanat
6,6 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat werden
mit 1,1-Dichlordimethyläther und Triäthylamin behandelt,
wie in Beispiel 54 beschrieben. 23 g Äthyl-N-methylglycinat werden zu der eiskalten Lösung gegebea
Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden lang in einem Eisschrank gehalten und dann wie in Beispiel 55
aufgearbeitet Das Produkt ist ein Öl, das nicht kristallisiert
NMR-Spekirum (10% Gewicht/Volumen CDCl3):
C(CH,)3
OCH :CH,
C,.',CH
OCH :CH,
C,.',CH
NCH3
NCHiCO
OCH;CH3
9 H
3 H
3 H
3 H
3 H
2 H
2 H
IH
3 H
3 H
3 H
3 H
2 H
2 H
IH
ABq
C161H | { | IH | dd |
C1 * ,H | IH | d | |
OCHiO | IH IH |
ABq | |
N-CH=N | IH | d | |
bei 1,22
bei 1,28
bei 1.5!
bei 1,66
bei 2,98
bei 4,01
bei 4,23 (J = 7)
bei 4,39
bei 5,12 (J = 4,2.J = 1)
bei 5,48 (J =4,2)
d 5.78 (J= 5,8) d 5.87 (J = 5,8)
bei 7.69 (J=I)
PivaIoyloxymethyl-6-(N-methyl-N-furfun/lformamidino-N')-penicillanat
Folgt man der Arbeitsweise von Beinpiel 55 und ersetzt 2-ÄthyIaminoäthanol durch 23 ml N-Methylfurfurylamin,
so wird ein Öl erhalten, das nicht kristallisiert
NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDCIj):
CICH,),
NCH,
C161H
C„,H
OCH2O
9H | S | bei | 1.22 |
3 H | S | bei | 1.51 |
.1H | S | bei | 1.66 |
3 H | S | bei | 2.84 |
CH2
2 H bs
bei 4.35
IH | S | bei 4.40 | = I) |
IH | dd | bei 5,10 (J = 4, 5. J |
|
IH | d | bei 5,48 (J = 4. 5) |
5) |
IH | d 5,77 (J = | (Jl | |
IH | ABq | d 5,81 (J = | |
Π.
N-CH=N
2 H m bei 6,2 bis 6,4
IHm bei 7,3 bis 7,4
IH d bei 7,69 {J = 1)
PivaloyloxymethyI-6-[(4'-dimethylcarbamylpiperazinyl-1
')-methyIenamino]-penicillanat
Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 55 und ersetzt das 2-Äthylaminoäthanol durch 3,1 g 1-Dimethjlcarbamyipiperazin,
50 wird ein amorpher Feststoff erhalten, der nicht kristallisiert werden kann.
NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDCl3):
bei 1,22 bei 1,51 bei 1,66
bei 2,85 bei 3,0 bis 3,6 bei 4,38
bei 5,07 (J =4,5, J = I)
bei 5,48 (J =4,5) bei 5,77 (J =6) bei 5,90 (J = 6)
bei 7,63 (J = 1)
C(CH3), | I | 9H |
C121(CH3), | 3H | |
N(CHj)2 | _> η 6H |
|
NCH2 | 8 H | |
C131H | IH | |
C161H | IH | |
C1J1H | IH | |
OC H,O | IH IH |
|
ABC?
4" N-CH=N
IH
s
s
s
m
s
dd
s
dd
d
d
d
d
d
4' PivaIoyioxymethyI-6-[(thiomorpholino)-
methylenamino]-penicillanat
(A) 4 Thioformylmorpholin
ϊο Zu einer Lösung von Thiomorpholin (103 g) in trockenem Äther (100 ml), gibt man unter Rühren
Äthylthioformiat (9 g). In wenigen Minuten bildet sich ein Niederschlag. Der Schmelzpunkt beträgt 97 bis
98° C.
(B)PivaIoyloxymethyl-6-[(thiomorpholino)-methylenaminoj-penicillanat
Zu einer gekühlten Lösung von 4-Thioformylmorpho-
Mi Hn (1,5 g) in Methylenchlorid (20 ml) gibt man
Triäthyloxoniümfluorborat (1,9 g). Es entwickelt sich Wärme. Nach einer halben Stunde kühlt man die
Reaktionsmischung auf 00C und gibt eine Lösung von
Pivaloyloxymethyl-6'aminopenicillänät (33 g) Und
Ν,Ν-Diisopropyläthylamin (13 g) in Methylenchlorid
(20 ml) zu. Die Reaktionsmischung wird zwei Stunden
im Vakuum eingedampft Der feste Rückstand wird in
Äther (250 ml) gelöst Nach Abfiltrieren und Einengen
230 208/43
im Vakuum kristallisiert die reine Verbindung mit einem F 79 bis 80° C.
PivaloyIoxymethyl-6-[(l-thia-4-aza-4-cycIoheptyl)-methylenamino]-penicillanat
(A) 4-Thioformyl-l-thia-4-azacycloheptan
Zu einer Lösung von l-Thia-'i-azacycloheptan (11,7 g)
in trockenem Äther (100 ml) gibt man Äthylthioformiat (9 g). Nach einer halben Stunde wird die Reaktionsmischung
gekühlt. Die gebildeten Kristalle werden gesammelt F 34 bis 35° C
(B)Pivaloyloxymethyl-6-[(t-thia-4-aza-4-cycIoheptyl)-methyIenamino]-penicillanat
Zu einer gekühlten Lösung von 4-Thioformyl-l-thia-4-azacycloheptan
(1,7 g) in Methylenchlorid (25 ml) gibt man Triäthyloxoniumfluorborat (1,9 g). Man hält die
Reaktionsmischung eine halbe Stunde bei Raumtemperatur und kühlt dann auf 00C, worauf man eine Lösung
von Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat (3,3 g) und N,N-Diisopropyläthylamin (1,3 g) in Methylenchlorid
(25 ml) zugibt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden im Vakuum bei 00C eingedampft Der feste Rückstand
wird in Äther (250 ml) gelöst Das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingeengt Die
reine Verbindung kristallisiert mit einem F 120 bis
Claims (1)
1. Amidinopenicillansäurederivate der allgemeinen Formel I:
R-i
N-CH=N HHS CH3
R2 C-C C-CH3
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