DE2055531C3

DE2055531C3 - Amidinopenicillansäurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten

Info

Publication number: DE2055531C3
Application number: DE2055531A
Authority: DE
Inventors: Frantz Johannes Lynba Lund
Original assignee: LOEVENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB BALLERUP DK
Current assignee: LOEVENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB BALLERUP DK
Priority date: 1969-11-11
Filing date: 1970-11-11
Publication date: 1982-02-25
Also published as: JPS518955B1; IT1044209B; AT301026B; SE397355B; FR2073338B1; DE2055531B2; NO137826C; NL168227B; ES385437A1; NL168227C; FI54601B; NL7016435A; IL35490A; BE758782A; IE34620B1; CH559753A5; DK135127C; FI54601C; CS166020B2; RO56878A

Description

O=C-N-

N CH ■-■ R,

lansäurederivat der allgemeinen Formel III

-CH CO—OH

wonn

R] und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy-, Äthoxy-, Äthoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Cyano-, Chlor- oder Carbamoylgruppe substituiert sein kann, eine Allyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Propargyl-, Cyclopentyl-. Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexylmethy·-, Phenyl-, Benzyl-, p-Chlorbenzyl-, Phenäthyl-, Bornyl- oder Furfurylgruppe bedeuten; oder

Ri und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis lOgliedrigen Ring, der gegebenenfalls außerdem ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, oder eine 2-, 3- oder 4-Methyl- oder 2,6-Dimethylpiperidinogruppe. eine 4-Methyl-piperazino· oder 4-Dimethylcarbamoylpiperazinogruppe darstellen.

sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester dieser Verbindungen.

2. 6-[(Hexahydro-1 H-azepin-1-y!)-melhylenamino]-penicillansäure und deren Pivaloyloxymethylester.

3. 6-[(PiperidyI-1 -JmethylenaminoJ-penicillansäu-re.

4.6-[(Hexahydro-l(2H)-azocinyl)-methylenamino]-penicillansäure.

5. 6-(N-Äthyl-N-isopropyIformamidino-N')-penicillansäure.

6. 6-(N-MethyI-N-cycIopentylformamidino-N')-penicillansäure.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß min in an sich bekannter Weise ein reaktionsfähiges Derivat eines Amids oder eines Thioamids der allgemeinen Formel II:

worin Ri und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R5 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, mit einem ö-Aminopenicil'

H₂N H H

c—c

I I

O=C-N-

S CH₃

C-CH₃

CH

COOR₄

(III)

worin COOR4 eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppe bedeutet, oder mit einem Silylester der 6-Aminopenicillansäure umsetzt und anschließend gewünschtenfalls in üblicher Weise den Ester zur freien Säure spaltet;
oder daß man ein Amin der allgemeinen Formel

HNR₁R₂,

worin R] und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines 6-FormamidopeniciIlansäureesters umsetzt;

oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart einer tertiären organischen Base mit einem 1,1-DihalogendimethyIäther umsetzt und anschließend das gebildete Zwischenprodukt mit einem Amin der allgemeinen Formel

HNR₁R₂,

worin Ri und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt

8. Verwendung der Amidinopenicillansäurederivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten.

Die Erfindung betrifft Amidinopenicillansäurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten.

Es gibt bereits eine sehr große Zahl von Penicillinverbindungen, mit denen bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten große Erfolge erzielt wurden. In neueren Zeiten hat man jedoch leider feststellen müssen, daß immer häufiger Keime und Krankheitserreger gefunden werden, die gegenüber den bekannten Penicillinen und Cephalosporinen resi-'.ent sind.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, nei'e Penicillansäureverbindungen bereitzustellen, die bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten wirksamer sind als die bekannten Penicilline und Cephalosporine und die insbesondere auch gegenüber solchen Keimen und Krankheitserregern hoch wirksam sind, die sich inzwischen als teilweise oder ganz resistent gegenüber bekannten Penicillinen und Cephalosporinen erwiesen haben.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß AmidinderiYate der Penicillansäure den besten bisher bekannten Penicillinen Und Cephalosporinen zum Teil ganz erheblich überlegen sind. Dies überrascht Um so mehr, als man aufgrund der sehr großen Zahl der bisher Untersuchten Penicilline zu der Überzeugung gelangt war, daß die wirksamsten Penicilline alleine in der Klasse der Carboxamid-Derivate des Penicillins zu finden sind. Die erfindungsgemäßen Amrdinöpenicilläiv

säurederivate stellen eine ganz neue Klasse von Penicillinen dar.

Die Erfindung betrifft somit Amidmopenicillansäurederivate der allgemeinen Formel I:

Ri

CH₃

N-CH=N HHS

R₂ C-C C-CH₃

III

II

O=C-N

-CH
CO—OH

(D

worm

15

Ri und Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy-, Äthoxy-, Äthoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Cyano-, Chlor- oder Carbamoylgruppe substituiert sein ksin, eine Allyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Propargyl-. Cyclopentyl-, Cyclohexyl-. Cycloheptyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl-, Benzyl-, p-Chlorbenzyl-, Phenäthyl-, Bornyl- oder Furfurylgruppe bedeuten; oder

Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis lOgliedrigen Ring, der gegebenenfalls äußererem ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, oder eine 2-, 3- cder 4-Methyl- oder 2,6-Dimethylpiperidinogruppe, eine 4-Methylpipe^ra/'ino- oder 4-DimethylcarbamoyI-piperazinogruppe darstellen,

sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester dieser Verbindungen.
Als besonders wertvoll haben sich die

6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-

penicillansäure und deren

Pivaloyloxymethylester, die

6-[(PiperidyI-1 -)-methylenamino]-penicillansäure,
6-[(Hexahydro-1 (2H)-azocinyl)-methylenamino]-

penicillansäure,
6-(N-Äthyl-N-isopropylformamidino-N')-

penicillansäure und 4i

25

30

35 6-(N-MethyI-N-cyclopentylformamidino-N')-

penicillansäure
erwiesen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als freie Säuren oder in Form ihrer Salze mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure vorliegen. Die freien Säuren können als solche, d.h. als Zwitterionen aber auch als Salze, die mit einer Base gebildet wurden, isoliert werden, Beispiele dafür sind Alkalimetallsalze, Ammonium- oder Aminsalze.

Brauchbare Ester sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, y-Phenylpropyl-, ß,|9,jS-Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl-, Phenacyl-, Cyanomethyl-, Carbäthoxymethyl- oder Dicarbäthoxymethylester oder Acyloxymethylester, deren Acylrest z. B. ein Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pivaloyl-, Cyclohexylacetyl-, Benzoyi-, Phenylacetyl-, Picolinyl-, Nicotinyl-, Furylacetyl- oder Thienyiacetyiresi ist.

Die Erfindung umfaßt alle isomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei der 6-AminopenicilIansäurerest die durch den Fermentationsprozeß erhaltene Konfiguration hat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben stark antibakterielle Wirkung, insbesondere gegenüber gramnegativen Bakterien, dabei ist ihre Toxizität äußerst niedrig. Erfindungsgemäß werden daher die Verbindungen der Erfindung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten verwendet. Die Wirkung gegenüber gramnegativen Bakterien, beispielsweise CoIi- und Salmonella-Arten, ist wesentlich stärker als beispielsweise die der bekannten Handelsprodukte Benzylpenicillin und a-Aminobenzylper.icillin.

Die nachfolgende Tabelle A zeigt das antibakterielle Spektrum von 6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenaminoj-penicillansäure-hydrochloriddihydrat (in der Tabelle bezeichnet als »Erfindung«) hß Vergleich mit Λ-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin, abgekürzt als Amp.) und Benzylpenicillin (in der Tabelle bezeichnet als G-Pen.). Die für eine 50%ige Inhibierung des Bakterienwachstums erforderliche Wirkstoffkonzentration ist mit ICw bezeichnet.

Tabelle A

gram-positive und gram-negative Stämme

Staph. aureus, Penicillin-empfindlich
Staph. aureus, Penicillinase-erzeugend
Diplococcus pneumoniae EA
Streptococcus pyogenes
Streptococcus faecalis E13
Corynebacterium xerosis FF
Listeria Monocytogenes FT
Erysipelothrix insidiosa FU
Bacillus subtilis KA2
Bacillus megatherium KD
Pseudomonas aerüginosa

Erfindung Amp

G-Pen

5.0	0.025	0,016
>100	130	100
12	0,01	0.01
0.50	0.013	0.008
>100	0.79	3.2
1,6		0,013
50	0,10	0,10
20	0,040	0,025
5,0	0,025	0,010
0,50		0,016
>100	>100	>100

Fortsetzung

gram-positive und gram-negative Stämme

Erfindung

Amp.

G-Pen.

Vibrio comma

Alcaligenes Faecalis

Escherich.''» coli, Durchschnitt von 36 Stämmen Escherichia coli, HA 2 Leo-Stamm Klebsiella pneumoniae,

Durchschnitt von 12 Stämmen

Proteus, Durchschnitt von 8 Stämmen Salmonella paratyphi A
Salmonella Schottmuelleri
Salmonella typhimurium
Salmonella abortivoequina
Salmonella hischfeldii
Salmonella cholerasuis
Salmonella typhosa
Salmonella enteritidis
Shigella dysenteriae
Shigella flexneri

0,40	0,40	0,79
0,63	0,50	1,6
0,089	2,2	32
0,016	2,0	32
0,65	26	29
0,23	1,3	5,4
0,13	0,4	3,2
0,063	0,63	3,2
0,063	0,50	2,5
0,040	0,25	2,5
0,016	0,079	0,13
0,16	0,32	1,6
0,079	0,32	2,0
0,16	0,40	2,5
0,16	0,63	5,0
0,050	0,79	10

In der nachfolgenden Tabelle B sind die Wirksamkeitsdaten einer Anzahl erfindungsgemäßer Verbindungen denjenigen der beiden Handelspräparate a-Aminobenzylpenicillin und Benzylpenicillin gegenübergestellt. Getestet wurden die Verbindungen an dem Escherichia coli-Stamm Leo-HA2.

Tabelle B

Bei	R₁ R;	R₃	IC_5n
spiel
Nr.			(,itg/ml)

Äthyl

Methyl

Äthyl

Isopropyl

Cyclopentyl

Cyclohexyl

Benzyl

OH OH OH OH OH

R₁R₂N-

Piperidyl-1
4-Methylpiperidyl-l
2,6-Dimethylpiperidyl-l
Hexahydro-1 -(2H)-azocinyl

flr-Aminobenzylpenicillin
Benzylpenicillin

lOOmal wirksamer als a-Aminobenzylpenicillin sind. Gegenüber Salmonella-Bakterien sind sie etwa 50- bzw. lOmal wirksamer. In den nachfolgenden Tabellen sind die IC50-Werte einer großen Zahl erfindungsgemäßer Verbindungen, getestet an drei repräsentativen Bakterienstämmen, denjenigen des Spitzenproduktes des Standes der Technik, nämlich «-Aminobenzylpenicillin, gegenübergestellt Dieser Vergleich zeigt, daß die erFndungsgemäßen Verbindungen auf ganz breiter Basis überlegen wirksam sind.

0,10 0,05 0,05 0,13 0,50

OH	0,05
OH	0,05
OH	0,08
OH	0,016

2,0 32

Beispiel

Die Verbindungen von Tabelle B werden durch «nzymatische Hydrolyse der in den erwähnten Beispielen beschriebenen Ester durch 90minütige Behandlung mit einem 20%igen Mäuseserum bei 37°C erhalten.

Diese Versuche in vitro zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Coli-Bakterien bis zu JOOOmal wirksamer lind als Benzylpenicillin und bis zu

Escherichia coli Pen.

2 0,5

5 0,05

7 0,2

13 0,5

17 0,4

19 0,32

21 0,16

22 1,3

25 0,32

26 0,5 32

34 0,5

35 1,6 50 0,5 54

Ampicillin 2,5

Escherichia coli SS

0,5

0,05

0,16

0,13

0,16

0,4

0.13

0,13

0,5 1,6 0,5

2,0

Klebsiella pneumoniae ATCC 10031

20,0

20,0 50,0 32,0

63,0

	7	R.	20 55 531	Rj	IC» (μΕ/ηιΙ) Escherichia coli Pen.	8	ί I
	(QH₅J₂CH-	CH₃-	0,63	Escherichia coli SS	V ■5 ■ Klebsiella 1 pneiimoniae I ATCC I0O3I I
	I (CH₃J₂CH-CH-CH₃	CH₃-	0,5	0.25	0.16 I
	(CH₃J₃C-CH-CH₃	CH₃-		0,16	0,16 §
	(1-C₄H₉-	QH₅-	0,2		0,2 I
	(CH₃J₂CH-CH₂- ι	C₂H₅	0,4	0,16	0.16 ί
^: ;	CH₃-CH₂-CH-CH₃	C₂H₅-	0,16	0,5	0.79 ί i
;	(CH₃J₃C-CH-CH₃	QH₅-		0,16	1,6
ί	CH=C-CH₂-	QH₅-	0,5		0,63 I
	CH3—CH2 CH CH3	H-C₃H₇-	.,a	1,6	K I
	CH₂=CH-CH₂-	n-C₃H₇—	0,25	0,5	0.16 I
	CH=C-CH₂-	n-C₃H₇-		0,5	0.4 I
	C₆H₅-CH₂-	!-C₃H₇-		1.6	6.3 !
	I C2H5 CH CH3	I C_.2i~i5Cn Crl3	1,6		4,0 · I
	(CH₃J₂CH-CH₂-	(CH₃J₂CH-CH₂-		0.63	0.16 I
	(CH₃J₂CH-CH₂-	C₂H₅CH-CH₃	1,6		0,5 j
	H-C₅H_n	H-C₅H_n	ZO		I
	O	O			0,16 J
	C₆H₅CH₂ ι	C₆H₅CH₂			^K6 I
	C₆H₅-	C₂H₅-			32,0 I
	C₆H₅CH₂-	QH₅-	0,79		16,0 I
	CH, CH-CH₂-	-CH₂COO-C₂H₅		0,2	0.5 I
	CH₃				50.0
	CH₃ -CH₂—O—CH₂-CH₂ —	QH₅	1,6
	I CH₃O-CH₂CH₂CH₂- ¹ R₁ +R₂	C₂H₅	0,63	1,6	3.2
	0-		0.16	0,5	0,5 ί I
		0,063	ιαο I

C₂H₅-

C₂H₅-C₂H₅-CH₃-CH₃-

:H₂ —CH₂-CH₂

Ν—

Cu nu mi

I :Η₂—CH₂-CH₂

Ν —

Ή,—CH₂-CH₂

I :Η₂—CH₃-CH₂

I ¹Il₂-CH₂-CH₂
I :Η₂—CH₂-CH₂

Ν —

CH₂-CH₂-CH₂

Ν—

Esterrest

— Ο—CH₂-OCO-C(CHj)₃ -OCH₂CN

—0-CH₂—OCO—C(CH.,)₃ -OCH₂CO-CH₅

— Ο—CH₂- OCO- C(CH₃);,

-Ο—CH₂-CCl₃

— Ο—CH₂- OCO-C(CH₃J₃

— Ο—CH₂-C₆H₅

10

IC₅

Esoherichia coli Pen. Escherichia coli SS

0,16

1,6

0.16
0,16
0,5
1.6

0,04

0,16

1,6

0.1 0,1 0.5 1.6

0,016

0,1 0,016

0,04

0,016

1,6

0,16 0,63 0,016

♦ : Mit enzymatischer Vorbehandlung mit 20%igem Mäuseserum bei 37°C, 90 Minuten. -: Ohne enzymatisch^ Vorbehandlung.

Für bestimmte medizinische Zwecke ist es vorteilhaft, #e freien Säuren oder ihre Salze zu verwenden, ♦fahrend es für andere Zwecke günstiger ist, pharmazeutisch verträgliche Ester anzuwenden, die im Organistus chemisch und enzymatisch zu den entsprechenden eien Säuren hydrolysiert werden. Beispielsweise werden in manchen Fällen Acyloxyfcethylester nach oraler Verabreichung wirksamer £sorbiert als die entsprechenden freien Säuren. Nach r Absorption werden diese Ester unter dem Einfluß von im Blut und in den Geweben vorhandenen Enzymen hydrolysiert, wobei die entsprechenden freien Säuren freigesetzt werden, die im allgemeinen eine ausgeprägtere antibakterielle Aktivität als die Ester haben.

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist, wie oben bereits erwähnt, sehr gering. Wenn an Ratten in 55 Tagen oral 600 mg/kg Pivaloyloxymethyle-fhexahydro-lH-azepin-l-ylJ-methylenammoJ-penicillanat oder an Hunde in 47 Tagen 200 mg/kg dieser Verbindung verabreicht werden, so werden bei makroskopischen, biochemischen oder hämatologischen Untersuchungen keine toxischen Symptome beobachtet

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein reaktionsfähiges Derivat eines Amids oder einesThioamids der allgemeinen Formel II:

R,

50 N-CH=R₅

worin Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rs ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, mit einem 6-Aminopenicillinsäurederivat der allgemeinen Formel III:

H,N HHS CH₃

" \1 I/ \ /

C-C C-CH₃

I I I din

O=C-N CH

COOR₄

worin COOR4 eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppe bedeutet, oder mit einem Silylester der

6-Aminopenicillansäure umsetzt und anschließend gewünschtenfalls in üblicher V/eise den Ester zur freien Säure spaltet;
oder daß man ein Amin der allgemeinen Formel

HNRiR₂

worin R₁ und R₂ diti oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines 6-Formamidopenicillansäureesters umsetzt;
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart einer tertiären organischen Base mit einem 1,1-DihaIogendimethyläthef umsetzt und anichließend das gebildete Zwischenprodukt mit einem Amin der allgemeinen Formel

HNR₁R₂.

worin Ri und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II

Stuu Lrcriaimi Oucp ΚΟΠΠ6Π ΓΐαΟιΐ Sn SiCir uZ^anViiCVi

Arbeitsweisen hergestellt werden.

Die Amide der allgemeinen Formel II können durch bekannte Arbeitsweisen in reaktionsfähige Derivate, wie Säureamidhalogenide, Säureamiddialkylsulfatkomplexe oder Säureamidacetale, überführt werden. Die •erwendeten Säureamidhalogenide sind vorzugsweise die Chloride oder Bromide, die durch Behandlung der Amide mit Halogenierungsmitteln hergestellt werden können. Vorzugsweise werden Halogenierungsmittel »erwendet, die während der Reaktion gasförmige Nebenprodukte bilden, wie Phosgen, Oxalylhalogenide oder Thionylhalogenide, jedoch können auch andere verwendet werden. Die Umsetzung kann in inerten trockenen organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Äther oder Toluol, worin das Amidhalogenid in den meisten Fällen unlöslich ist und aus dem es durch Abfiltrieren nach Beendigung der Reaktion isoliert werden kann, durchgeführt werden. Die Säureamidhalofenide sind hygroskopisch und ziemlich instabil und Werden deshalb vorzugsweise ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.

Die Säureamiddialkylsulfatkomplexe können durch behandlung der Amide mit Dialkylsulfat, vorzugsweise Dimethylsulfat, unter bekannten Bedingungen hergestellt werden. Durch Behandlung der Säureamiddialkyl- «llfatkomplexe mit niederen Natriumalkoholaten, beispielsweise Natnummethoxyd. werden Säureamidacetale der allgemeinen Formel Ha

R.

N-C(OR₆I₂

(Ha)

worin Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Re eine niedere Alkylgruppe bedeutet, gebildet, die ebenfalls in der nächsten Stufe verwendet werden können.

Wenn Säurethioamide als Ausgangsmaterialien verwendet werden, so kann ein reaktionsfähiges Derivat in Form eines Säurethioamidalkylhalogenid-Komplexes durch Behandlung mit Alkylhalogeniden, beispielsweise Niedrigalkyljodid, gebildet werden. Diese Reaktion ist aus der Fachliteratur bekannt

Die Reaktionsbedingungen für die Umsetzung zwischen dem Amidderivat und der Verbindung der allgemeinen Formel III hängen von den im Verfahren verwendeten Reaktionskomponenten ab. Wenn bei der Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel Hl Säureamidacetale verwendet werden, so hängt die Reaktionstemperatur von den Reaktionskomponenten ab. Die Umsetzung wird in inerten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Äther, durchgeführt. Wenn Säureamidhalogenide, Diaklylsulfatkomplexe oder Thioamidalkylhalogenid-Komplexe verwendet werden, so wird die Umsetzung ebenfalls in inerten organischen Lösungsmitteln, die trocken und frei von Spüren von Alkoholen sind, vorzugsweise in Chloroform, durchgeführt, worin die Reaktionskomponenten löslich sind, jedoch können auch Lösungsmittel, worin die Ausgangsmaterialien unlöslich sind, verwendet werden, wie beispielsweise Äther. Die Umsetzung wird unter Kühlen und in Gegenwart von mindestens 1 Äquivalent eines tertiären Amins, beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Ν,Ν-Diisopropyläthylamin

~v -,-J-,- M KX. t).»lm«rnU«|;_n A,,-~Uni*t!iUrl U/»r>n 1 LnI.

CV UUbI Π ITIbdlJftllUipilVIIII, UUl bllgUI UH, l. rrwflf· ■ I IUUI

valer.t des tertiären Amins verwendet wird, wird das Reaktionsprodukt als ein Salz erhalten, wenn ein Saureamidhalogenid verwendet wird, und es wird als ein Rr. RrAmidinopenicillansäurederivat als solches erhalten. wenn die Dialkylsulfatkomplexe und Thioamidalkylhalogenidkomplexe verwendet werden. Wenn zwei oder mehrere Äquivalente des tertiären Amins verwendet werden, wird ein Ri-, R₂-Amidinopenicillansäurederivat erhalten, das gewünschtenfalls in ein Salz umgewandelt werden kann.

Die Reaktionszeit hängt von den Reaktionsteilnehmern, der Temperatur und den Lösungsmitteln ab, die bei dem Verfahren verwendet werden. Die Carboxylgruppe wird vorzugsweise als Trimethylsilylester oder als Dimethylsilylestar geschützt, der nach der Umsetzung leicht wieder abgespalten werden kann. Diese Umsetzung wird vorzugsweise mit einem Säureamidacetalreaktionsteilnehmer durchgeführt. Die Herstellung der Silylester der 6-Aminopenicillansäure ist aus der Literatur bekannt. Die Silylester der Amidinopenicillansäure werden vorzugsweise durch eine Aminopenicillansäure werden vorzugsweise durch ein··* Hydrolyse oder eine Alkoholyse unter milden Bedingungen gespalten.

Gemäß einer anderen Arbeitsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden, indem ein Amin der allgemeinen Formel HNRi R₂ mit einem reaktionsfähigen Derivat eines 6-Formamidopenicillansäureesters umgesetzt wird. Ein derartiges

so reaktionsfähiges Derivat wird beispielsweise erhalten, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem 1,1-Dihalogendimethyläther, vorzugsweise 1,1-DichIordimethyläther, in Gegenwart einer tertiären organischen Base umgesetzt wird. Die Umsetzung kann ohne Isolieren des bei dieser Arbeitsweise gebildeten Zwischenproduktes durchgeführt werden, bei dem es sich in dem oben erwähnten Beispiel um ein Methoxymethylenderivat der Verbindung der allgemeinen Formel III handeln dürfte. Die Umsetzungen werden unterhalb oder bei Raumtemperatur und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Chloroform, durchgeführt

Die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden und sie können entweder in freiem Zustand oder in F&rm eines Salzes erhalten werden. Die freie Säure kann auch aus manchen Estern durch eine enzymatische Hydrolyse oder eine milde Hydrogenolyse erhalten

werden. Wenn die freie Säure das Reaktionsprodukt ist, so können daraus die Ester analog literatur-bekaniiten Arbeitsweisen hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind teilweise bekannte Verbindungen und können durch Veresterung einer R-Aminopenicillansäure oder einer geschützten 6-Aminopenicillansäure, wie beispielsweise des 6-Trityiderivats davon, hergestellt werden. Die Tritylgruppe kann nach der Umsetzung unter Bedingungen, die den Lactamring nicht beeinflussen, abgespalten werden. Die genannten Verbindungen können auch durch Veresterung der allgemein industriell verwendeten Penicilline hergestellt werden, wonach die Acylseitenkette chemisch oder enzymatisch unter derartigen Bedingungen abgespalten werden kann, daß die Estergruppe nicht beeinflußt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind gut verträglich. Als freie Säure werden die Verbindungen vorzugsweise zur parentefalen Verabreichung in Form Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische 7ette und öle, Gummistoffe, Polyalkylenglykol oder andere bekannte Träger für Medikamente sind sämtlich als Träger geeignet. Die Zusammensetzungen können außerdem andere pharmazeutisch aktive Komponenten enthalten, die bei der Behandlung von Infektionskrankheiten geeignetermaßen zusammen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden können, wie beispielsv/eise andere geeignete Antibiotika.

Die Verbindungen werden zweckmäßigerweise in Dosierungseinheiten verabreicht, die nicht weniger Substanz enthalten als 0,025 bis 1 g der freien Säure der allgemeinen Formel I und vorzugsweise 0,05 bis 0,5 g davon entspricht. Mit dem Ausdruck »Dosierungseinheit« ist eine einheitliche, d. h. einzige Dosis gemeint, ditan einen Patienten verabreicht werden kann und die leicht gehandhabt und verpackt Werden kann, wobei sie als physikalisch stabile Einheitsdosis vorliegt, die entweder das aktive Material als solches oder eine

HIUI TTOUlIgUIt βΐυΐ g

Verwendet werden, so können sie vorzugsweise oral entwedcf als solche oder in Form ihrer Salze verabreicht werden, und sie können mit festen Trägern und/oder Hilfsmitteln gemischt werden. In derartigen Zusammensetzungen kann das Verhältnis von therapeulisch aktivem Material zu Trägersubstanz und Hilfsmittel zwischen 1 und 95% variieren. Die Zusammensettungen können entweder zu pharmazeutischen Präparaten wie Tabletten, Pillen oder Dragees aufbereitet werden oder sie können ir medizinische Behälter, wie Kapseln, gefüllt werden, während Mischungen in Fläschchen gefüllt werden. Es können organische oder anorganische feste oder flüssige pharmazeutische Träger, die für orale, enterale oder topische Verabreichung geeignet sind, zur Aufbereitung der Zusammen-Setzung verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke,

KAt λΙ» η rX »*» *«·"■

Träger enthält.

Die Verbindungen können in Form einer Dosierungseinheit einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen verabreicht werden, was jedoch immer von dem Zustand des Patienten abhängt.

Eine tägliche Dosis beträgt somit vorzugsweise 0,2 bis 5,0 g der erfindungsgemäßen Verbindung, berechnet als freie Säure.

Aus der nachfolgenden Tabelle B gehen die günstigen hohen Blutspiegel hervor, die bei oraler Verabreichung einer einzigen Dosis von 200 mg Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-l-ylJ-methylenaminoJ-penicillanat-hydrochlorid in 200 ml Wasser an vier nüchterne Personen erhalten wurden. Die in Tabelle C angegebenen Zahlenwerte zeigen die Serumkonzentrationen in μg/ml der entsprechenden Säure.

Tabelle C

Person

ug/ml Serum

Stunden
Ά

Urinausscheidung in % der verabreichten Dosis

O bis 6

6 bis 24

O bis 24

DR
GK
BB

3,2
2,1
2,1
2,1

6,4
3,8
3,8
5,1

4,2 4,2 3,5 3,3

2,0 1,6 1,3

0,34	43
0,29	53
<0,42	55
0,34	45

6,6	50
2,7	56
0,81	56
1,1	46

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen.

55 Beispiel 1

PivaloyloxymethyI-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenaminoj-penicillanat

12,7 g N-Formylhexamethylenimin werden in 250 ml trockenem Äther gelöst Unter Rühren und Kühlen werden 8,5 ml Oxalylchlorid in 50 ml trockenem Äther tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Das ausgefallene Aminchlorid wird abfiltriert und mit trockenem Äther gewaschen und dann in einen Exsikkator gebracht

27,5 g Pivaioyioxymethyl-b-aminopenicülanattosylat werden in 150OmI Äthylacetat unter fortgesetztem Rühren und Kühlen in einem Eisbad suspendiert 950 ml 2%iges eiskaltes wässeriges Natriumbicarbonat werden zugegeben. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und mit 750 ml Eiswasser, worin 23 ml 2%iges wässeriges Natriumbicarbonat enthalten sind, geschüttelt, wonach sie bei 0⁰C über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in einer Lösung von 15,5 ml trockenem Triäthylamin in 75 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst Zu dieser Lösung werden 10 g des oben hergestellten Amidchlorids, gelöst in 75 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform, tropfenweise bei einer Temperatur von etwa —20° C zugegeben. Nach Stehen für eine halbe Stunde bei —20⁰C wird die Temperatur innerhalb von 15 Minuten auf 0°C erhöht Die Lösung wird im Vakuum zur

Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 750 ml Äther gerührt. Ungelöstes Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert, und das Filtrat wird wiederum im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird aus 200 ml Aceton/J50ml Wasser wieder ausgefällt Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan wird ein analytisch reines Produkt mit einem F = 118,5 bis 119,5"C und einem [a]v : +231° (c=l, 96%iges Äthanol) erhalten.

Das Ausgangsmaterial N-Formylhexamethylenimin wird aus Hexamethylenimin und Chloral hergestellt und hat bei 10 mm Hg einen Siedepunkt von 111 bis 112° C

Beispiel 2

PivaloyIoxymethvl-6-(N,N-dimethylformaiiidino-N')-penicil]anathydiOchlorid

5,8 g Chlordimethylformiminiumchlorid werden in 40 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst Bei einer Temperatur von -30 bis -40⁰C wird diese Lösung tropfenweise zu einer Losung von i33g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 1Z4 ml Tnäthyiamin in 75 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gegeben, während gerührt wird. Die Temperatur wird innerhalb von 1 Stunde auf 0°C erhöht Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 200 ml trockenem Äther behandelt Nach Abfiltrieren des Triäthylamin-hydrochlorids wird das Filtrat im Vakuum eingedampft Der ölige Rückstand wird in 40 ml Isopropanol gelöst Bei 0^c C werden unter Rühren 4 ml einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol (9-n) tropfenweise zugegeben. Anschließend werden 150 ml Äther zugesetzt Nach ADfiltrieren, Waschen mit Äther und Umkristallisieren aus Aceton/ Äther wird die Verbindung in analytisch reiner Form mit einem F = 146⁰C, [*]■ : +209° (c=l. 96%iges CrH₅OH). erhalten.

Beispiel 3

Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat

Zu einer Lösung von 33 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 2,8 ml Triethylamin in 35 ml trockenem Chloroform werden 1.1 g 1,1 Dichlordimethyläther b^i 0° C gegeben. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur werden 1.1 ml Hexamethylenimin zugegeben, und die Lösung wird über Nacht bei 0⁰C gehalten. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 75 ml Wasser verrieben. Die wässerige Phase wird durch Dekantieren entfernt Der Rückstand wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH etwa 3) gelöst, und es wird filtriert Das Filtrat wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht (pH etwa 7.5). Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen, wobei ein Produkt mit einem F = 117 bis 119°C erhalten wird. Das IR-Spektrum ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 4

Cyanomethyl-6-(N,Nⁱdiäthylforniamidino*N')¹
penicillanat-oxalat

(AJCyanomethyl-e^aminopenicillanat;
p-toluolsulfonat

Raumtemperatur 35 ml Triäthylamin und 254 ml Chloracetonitril gegeben. Es wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur weiter gerührt Die Mischung wird mit 400 ml Äthylacetat verdünnt und filtriert. Der Feststoff wird mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit 800 ml Äthylacetat verdünnt, 4mal mit 200 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Filtrieren wird unter Rühren eine 0,5molare Lösung von p-ToluolsuIfonsäure in Äthylacetat (320 ml) ίο zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äthylacetat und Äther gewaschen. Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat liefert ein farbloses analysenreines Produkt mit einem F = 154,5 bis 156°C(Zers.),[a] : +146° (c= 1,96%iges C₂H₅OH).

(B) Chlordiäthylformiminiumchlorid

1,7 ml Oxalylchlorid werden, gelöst in 10 ml trockenem Äther, unter Rühren bei 0⁰C langsam zu einer Lösung von 12 ml Diäthylformamid in 50 ml trockenen Äther gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für eine ¹U Stunde wird der Niederschlag rasch abgesaugt, mit trockenem Äther gewaschen und in einem Exsikkator gelagert

(C) Cyanomethyl-6· fN.N-diäthylformamidino-N')-penicillanatoxalat

Aus 4,7 g des p-TuIuoIsulfonats wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 Cyanomethyl-6-aminopenicillanat freigesetzt und in 15 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst 3,1 ml trockenes Triäthylamin werden zugegeben, und die Lösung wird auf — 30⁰C abgekühlt Eine Lösung von 1,7 g rohem Amidchlorid in 15 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform wird langsam unter Rühren bei -20⁰C bis -3O⁰C zugegeben. Im Verlauf einer ³A Stunde wird die Temperatur auf 0⁰C steigen gelassen. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben. Es wird filtriert, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird in 200 ml Äther aufgelöst und mit Filterhilfe (Diatomeenerde) behandelt. Eine Lösung von 0,85 g wasserfreier Oxalsäure in 50 ml Äther wird langsam unter Rühren zu dem Filtrat gegeben. Wenn sich der Niederschlag abgesetzt hat, wird die überstehende Flüssigkeit abdekantiert, und der Niederschlag wird mit frischem Äther gerührt. Nach dem Filtrieren wird das Produkt zweimal aus Aceton/ Äther umkristallisiert, wobei das analysenreine Material mit einem F = 121 b*s 122,5⁰C, [α] : +214° (c=1.

96%iges C₂H₅OH), erhalten wird.

Beispiel 5

y-Phenylpropy!-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenaminoj-penicillanat-hydrochlorid

(AJy-Phenylpropyl-ö-aminopenicillanat

Zu einer gerührten Suspension von 43,3 g ö^p
niciliansäure in 4ÖÖ ml Dimethylformamid werden bei Zu einer gerührten Suspension von 21,6 g 6-Aminope^ niciliansäure in 200 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 11,4 ml Triäthylamin und 22,0 y-Bromphenylpropan gegeben. Es wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang weiter gerührt Es werden 200 ml Äthylacetat zugegeben, Und die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird mit 400 ml Äthylacetat verdünnt, Viermal mit 100 ml Wasser extrahiert und über

230 208/43

Magnesiumsulfat getrocknet Nach Eindampfen im Vakuum wird der ölige Rückstand in einer Mischung von Wasser und Äther (jeweils 200 ml) unter Rühren und Eiskühlung gelöst Durch langsame Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure wird der pH auf 3 bis 4 eingestellt Die wässerige Phase wird abgetrennt, durch Zugabe von Natriumbicarbonat bis etwa pH 7,5 alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert Nach dem Trocknen wird der Äther im Vakuum eingedampft wobei der rohe Ester als ein öl zurückbleibt

(B) y-Phenylpropyl-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenaminoj-penicillanat-hydrochlorid

NMR-Spektrum (D₂O):
C₍,,(CH₃)₃

(CH₂),

N(CHj)₃

10 C₁₆₁H
N-CH=N

15

2,2 g des rohen Esters und 2,0 ml trockenes Triäthylamin werden in 15 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst und es wird unter Rühren auf — 60° C abgekühlt Eine Lösung von 1,2 g des im Beispiel 1 beschriebenen Amidchlorids in 10 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform wird langsam zugegeben. Die Temperatur wird im Verlauf von 1 Stunde auf 0⁰C erhöht, wonach die Lösung im Vakuum eingedampft wird. Nach Verreiben mit 80 ml Äther wird der gebildete Feststoff abfiltriert Das Filtrat wird mit 80 ml Wasser unter Rühren und Eiskühlung extrahiert, während der pH der wässerigen Phase auf etwa 3 erniedrigt wird.

Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Äther im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 10 ml Isopropanol gelöst und mit 0,35 ml einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol (9-n) unter Rühren und Eiskühlung behandelt Der Niederschlag wird abfiltriert und mit ein wenig Isopropanol gewaschen. Zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol/Äther ergibt ein analysenreines Produkt mit einem F = 163,5⁰CO] : +201 (c= l,96°/oigesC₂H₅OH).

40 3H
3H

8H
4H
IH
IH
IH
IH

breit

bei 1,58
bei 1,71

bei 1,4 bis 2,0
bei 3,45 bis 3,90 bei 4,34

bei 5,62 (J = 4,0) bei 5,47 (J = 4,0) bei 8.03

Beispiel 6

6-[(Hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-

penicillansäure

Eine Lösung von 4,6 g des im Beispiel 1 beschriebenen Amidchlorids in 20 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform wird langsam zu einer Lösung von 7,2 g Trimethylsilyl-6-aminopenicillanat und 3,5 ml Triäthyl- so amin in 50 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gegeben, während gerührt und auf - 70° C gekühlt wird. Die Temperatur wird innerhalb von 1'/2 Stunden auf 0°C erhöht Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 200 ml trockenem Äther verrieben. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit trockenem Äther gewaschen. Das Filtrat wird mit 200 ml Äther verdünnt 2,8 ml 2-ButanoI werden tropfenweise unter Rühren und Kühlen auf 0⁰C zugegeben. Es wird eine viertel Stunde bei O⁰C weiter geführt, wonach der Niederschlag abfiltriert, tiiit Äther gewaschen Und getrocknet wird. Es handelt sich um ein weißes, in Wasser lösliches amorphes Pulver, Es wird eine Papierchromatographie unter Anwendung der absteigenden Arbeitsweise auf den unter dem Handels^ namen Whatman Nr. 1 erhältlichen Papier mit dem Lösungsmittelsystem n-Butanol/Äihanol/Wasser

(4:1:5) durchgeführt Der ÄrWert ist 0,5,

Die chemischen Verschiebungen sind als ppm in <5-Werten mit Natrium-2^,3,3-tetradeutero-3-trimethy!- silylpropionat (0 ppm) als internem Standard angegeben. Die Kopplungskonstanten (J) sind in cfi angegeben.

Beispiel 7

Butyl-6-(N,N-diäthylformamidino-N'V
penicillanat-hydrochlorid

(A)Butyl-6-aminopenicillanattosylat

Zu einer gerührten Suspension von 21,7 g 6-Aminopenicillansäure in 200 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 16,8 ml Triäthylamin, 21,4 ml n-Butylbromid und eine katalytische Menge Tnäthylammoniumjodid gegeben. Bei Raumtemperatur wird 24 Stunden lang weiter gerührt Es werden 200 ml Äthylacetat zugegeben, und die Mischung wird filtriert Der Feststoff wird mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit 400 ml Äthylacetat verdünnt, viermal mit 100 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Eindampfen im Vakuum wird das rötliche öl in 250 ml Wasser unter Rühren und Eiskühlung gelöst, wobei der pH durch langsame Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 33 eingestellt wird. Die wässerige Phase wird abgetrennt, filtriert, durch Zugabe von Natriumbicarbonat bis pH 7,5 alkalisch gemacht und mit 200 ml Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die ätherische Phase mit einer Lösung von 9,5 g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Äther unter Kühlen und Rühren behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Der Schmelzpunkt des rohen Produktes ist 139 bis 140° C

(B)Butyl-6-(N,N-diäthylformamidino-N')-penicillanat-hydrochlorid

Butyl-6-aminopenicillanat wird aus 4,9 g des Tosylats gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 für das Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanattosylat freigesetzt und in 15 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst. 3,1 ml trockenes Triäthylamin werden zugegeben, und die Lösung wird auf -30°C gekühlt. Eine Lösung von 1,7 g Chlordiäthyiformiminiumchlorid in 15 ml Chloroform wird unter Rühren langsam bei -20 -^3O⁰C zugegeben. Im Verlauf einer ³/4 Stunde wird die Temperatur auf O⁰C erhöht Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben, Das gebildete Triäthylammoniumchlorid wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird in 200 ml Wasser unter Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoff' säure bis zu einem pH von etwa 3,5 gelöst Nach

Filtrieren mit Diatomeenerde wird der pH durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 7,5 gestellt Die ölige Phase wird mit 200 ml Äther extrahiert, es wird getrocknet und im Vakuum eingedampft Zu dem Rückstand in 10 ml Isopropanol werden 1 ml trockener Chlorwasserstoff in Isopropanol (8,5-n) unter Kühlen und Rühren gegeben. Durch Zugabe von 150 ml Äther wird das Hydrochlorid mit einem F = 126 bis 130⁰C ausgefällt Nach Umkristallisieren aus Aceton/Äther und Isopropanol/Äther wird die Verbindung in analysenreiner Form mit einem F = 140,5 bis 141°C, [α]?: +241° (c= 1,96%iges C₂H₅OH) erhalten.

Beispiel 8

PivaIoyloxymethyI-6-(N,N-dimethyI-formamidino-N')-penicillanat-hydrochlorid

Eine Lösung von 3,3 g PivaloyIoxymethyI-6-aminopenicillanat und 1,2 g 1,1-Dimethoxytrimethylamin in 30 ml Äther wird bei Raumtemperatur (1 Stunde) und dann bei 40⁰C (3 Stunden) langsam eingedampft. Der ölige Rückstand wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH etwa 3) gelöst es wird filtriert und das Filtrat wird mit Natriumbicarbonat (pH etwa 7,5) behandelt Die freigesetzte Base wird in Äther aufgenommen, der Äther wird getrocknet und eingedampft Zu dem öligen Rückstand werden, gelöst in 10 ml Isopropanol, 0,36 ml trockener Chlorwasserstoff (8,5-n) in Isopropanol und dann 100 ml Äther gegeben. Der Niederschlag hat einen F - 130 bis 144°C. Umkristal'isieren .us Aceton/Äther erhöht den Schmelzpunkt au^f 143 bis 146°C. Das IR-Spektnim ist mit dem einer auth·' ->tischen Probe identisch.

Beispiel 9

PivaIoyloxymethyl-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenaminoj-penicillanat

Zu einer Lösung von 3,3 g PivdIoyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 1,7 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 35 ml trockenem Chloroform werden bei 0⁰C 2,5 g des gemäß der Arbeitsweise von Bredereck et al. (Chem. Ber. 101. 41 [1968]) hergestellten N-Formylhexamethylenimindimethylsulfatkomplexes gegeben. Nach 20 Stunden bei 0 bis 5⁰C wird die Lösung eingedampft, und der Rückstand wird aus Aceton/Wasser kristallisiert, wobei ein Produkt mit einem F = 115 bis 117⁰C erhalten wird. Das IR-Spektrum ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 10

Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenaminoj-penicillanat'hyclrochlorid

36 g der freien Base werden in 165 ml Isopropanol unter Rühren und Eiskühlung suspendiert. Es Werden 9,7 ml einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff (8,5^n) in Isopropanol zugegeben. Aus der sich ergebenden Lösung kristallisiert das Hydrochlorid spontan aus, Es Werden 350 ml Äther zugesetzt. Nach Filtrieren und Umkristallisieren aus Methanol/Diisopropyläther wird ein anslysenreines Produkt mit einem F = 172 bis 173-C, [«]?: +219° (c=l, 0,1-n HCl) erhalten.

Beispiel 11

PivaIoyIoxymethyI-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrojodid

Zu einer Lösung von 2,6 g des obenerwähnten Hydrochlorids in 15 ml Wasser werden 0,8 g Natriumiodid in 5 ml Wasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet Nach Umkristaiüsieren aus Isopropanol/Äther und Äthanol/ Äther hat das analysenreine Produkt einen F = 153 bis 154⁰CM?: +182° (c=l,96°/oiges C₂H₅OH).

Beispiel 12

0,0,/J-Trichloräthyl-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat

(A)lW-Trichloräthyl-6-aminopenicilIanat-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 11,1 g Phosphorpentachlorid in 110 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform werden unter Rühren 12 ml Chinolin gegeben. Bei -20⁰C werden 14,8 g jSjSjJ-Tnehloräthylbenzylpenicillanat zugegeben. Es wird bei —15° C 20 Minuten lang weiter gerührt. Bei -40⁰C werden 37 ml n-PropanoI im Verlauf von 2 bis 3 Minuten zugegeben. Die Temperatur steigt auf —15° C und wird 15 Minuten lang dabei gehalten. Die Lösung wird auf eine Mischung von 330 ml Petroläther, 88 ml gesättigtem wässerigem Natriumchlorid und 16 ml Wasser gegossen, während gerührt und mit Eiswasser gekühlt wird. Die Mischung wird beimpft und 30 Minuten lang gerührt. Die wässerige Phase wird entfernt, und der Niederschlag in der organischen Phase wird durch Filtrieren isoliert. Nach Waschen mit ein wenig Isopropanol und mit Äther hat die Verbindung einen [α] : + 153° (c= 1,0,1-n HCl). Die analysenreine Verbindung wird durch Freisetzen der freien Base mit Natriumbicarbonat und erneutes Ausfällen des Salzes mit Chlorwasserstoff in Isopropanol erhalten Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther ergibt sich ein F = 153.5. bis I55,5°C,[«] :'+160°(c=l. 0,i-n HCi).

(B)j9,j?,|3-Trichloräthyl-6-[(hexahydre-1 H-azepin-1 -ylj-methylenaminoj-penicillanat

Eine Lösung von 1.0 gdes im Beispiel 1 beschriebenen Amidchlorids in 15 ml reinem Chloroform wird langsam zu einer Lösung von 1,9 g des oben hergestellten rohen Esters und 2,2 ml Triäthylamin in 15 ml reinem Chloroform bei -20⁰C und unter Rühren gegeben. Die Temperatur wird im Verlauf von 45 Minuten auf 0⁰C erhöht, wonach die Lösung im Vakuum eingedampft

wird. Der Rückstand wird mit 100 ml Äther verrieben, und der gebildete Feststoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, und der ölige Rückstand wird mit 50 ml Wasser verrieben. Der Feststoff wird durch Filtrieren isoliert und aus Aceton/Wasser und Isopropanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich ein analysenreines Produkt mit einem F = 99 bis 101⁰C, [<x]f. +214° (c= 1,960/oiges C₂H₅OH) ergibt.

Beispiel 13

6-(N,N-Di-n-butylformamidino-N')-penicillansäurehydrat

Eine Lösung von 4,9 g N-(Dimethoxymethyl)-dibutylamin in 100 ml trockenem Äther wird langsam zu einer Lösung von 7,0 g Trimethylsilyl-6-aminopenicillanat in 500 ml Äther bei - 30° C und unter Rühren gegeben. Die Temperatur wird im Verlauf von '/2 Stunde auf O⁰C erhöht Es werden 25 ml Wasser innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Die wässerige Phase wird abgetrennt, und die ätherische Phase wird mit 25 ml Wasser extrahiert Die vereinigten wässerigen Phasen werden gefriergetrocknet Das so erhaltene feste Produkt wird mit 10 ml Wasser bei 0⁰C verrieben, abfiltriert und an der Luft getrocknet Es schmilzt unter Zersetzung bei 106⁰C und ist analysenrein. [&]■,: +261° (c = 1, 1-n HCl).

Beispiel 14

6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yI)-meth;-!enairuno]-penicillansäurehydrochlorid-dihydrat

Eine Lösung von 43 g Benzyl-6-[(hexahydro-l H-azepin- 1 -yty-methylenaminoj-penicillanat-hydrochlorid in 70 ml Methanol wird mit 4,3 g Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator(10%ig) bei Raumtemperatur und unter 1 Atmosphäre Wasserstoff 21 Minuten lang hydriert Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat im Vakuum eingedampft Der ölige Rückstand wird in 28 ml 95%igem Isopropanol gelöst. Nach Filtrieren mit Diatomeenerde und Waschen mit 15 ml Isopropanol werden 50 ml Diisopropyläther zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diisopropyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 87 bis 89° C (Zers.), [«] : + 238° (c = 1, H₂O).

Tabelle I Beispiel

PivaioyloxymethyI-6-[(hexahydro- i H-azepin-1 -yi)-methylenamino]-penicillanat

(A) Methyljodidkomplex von N-Thioformylhexamethylenimin

Zu einer Lösung von 2,9 g N-Thioformylhexamethylenimin in 10 ml trockenem Äther werden unter Rühren und Kühlen 1,4 ml Methyljodid gegeben. Die gebildete Suspension wird ^l/2 Stunde gerührt und filtriert Der Niederschlag wird mit Äther gewaschen und in einen Exsikkator gebracht Der Schmelzpunkt des rohen Produkts beträgt 120 bis 122° C.

(B)PivaIoyloxymethyl-6-[(hexahydro-H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat

Zu einer eiskalten Lösung von 3,3 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 1,7 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 35 ml reinem Chloro^rm werden 2,9 g des oben hergestellten Jodids gegeben. Nach 20 Stunden bei bis 5" C wird die Lösung im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird aus Aceton/Wasser kristallisiert, wobei sich ein Produkt mit einem F= 119 L;s 12O⁰C ergibt Das IR-Spektrum ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 16 bis

Gemäß den Arbeitsweisen der vorstehenden Beispie-Ie werden die in Tabelle I angegebenen Verbindungen gemäß der folgenden allgemeinen Formel V erhalten:

R, H S CH₃

N-C=N-CH-CH C-CH₃ (V)

/ IiI

R₂ O = C N CH-CO-R₃, HX

Beispiel
Nr.

Ri

HX

18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35

Äthyl

Propyl

Äthyl

Isopropyl

Allyl

Methyl

Äthyl

Meth>l

Methyl

Äthyl

Methyl

Äthyl

Methyl

n-Hepiyl

Methyl

Äthyl

Propyl

Isopropyl

Allyl

n-Butyl

tert.-Butyl

Cyclopentyl

Cyclohexyl

Cycloheptyl

Cyclohexylmelhyl

Ben/yl

p-Chlorbenzyl

2-Chloräthyl

Phenyl

Bornyl

n-Heptyl

Methyl

Methyl Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaliyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pi va' oyloxy methoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyioxymelhoxy Berizoyloxymethöxy Penacyloxy

HNO₃

HCI

HNO₃

HCl

HNO₃ HCl

HCI

(COOH)₂ HCI (COOH)₂

Beispiel	R₁R₂N-
Nr.
36	Pyrrolidyl-1
37	Piperidyl-1
38	2-MethyIpiperidyl-l
39	3-Methylpiperidyl-l
40	4-Methylpiperidyl-l
41	2,6-DimethyIpiperidyl-l
42	Hexahydro-1 H-azepin-I-yl
43	HexahydrO'l H-azepin-H'l
44	Hexahydro-l(2H)-azocinyl
45	I^^-Tetrahydroisochinolyl^
46	4-Methylpiperazinyl-l
47	Morphonnyi-4

Pivaloyloxymelhoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Benzyloxy

Gyanomethoxy

Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Fivaioyioxyrneinoxy

HX

HNO₁ HNO,

HCI HCI

(ΗΝΟ,)ι

In der nachfolgenden Tabelle II sind die physikalischen Konstanten der Verbindungen der Tabelle 1 und die Reaktionsbedingungen angegeben.

Tabelle II	Halogenienings- Lösungs	mittel	Reaktions	Endprodukte	F, C	Rotation	I
	mittel		zeit in	Umkristallisiert aus		M? in	P 6
Amidhalogenidherstellung			Stunden			Äthanol
Bei		Äther				(96%)	I
spiel	(COCl)₂	Äther	1		145 bis 145,5	+ 202	I
Nr.	(COCl)₂	Äther	2	Aceton/Äther	121 bis 122	+ 196	■ I
	(COCDr	Äther	1	Aceton/Äther	140,5	+ 198	I
16	(COCI)₂	Toluol	2	Aceton/Äther	158,3 bis 158,4	+ 177	I
17	COCI₂	Äther	2	Methanol/Äther	131 bis 131,5	+ 205
18	(COCl)₂	Äther	2	Äthanol/Äther	124 bis 125	+ 188	I
19	(COCl)₂	Äther	16	Äthylacetat/Äther	163,5 bis 164,5	+ 195
20	(COCl):	Äther	20	Isopropanol-Äther	87 bis 88	+ 219	I
21	(COCI):	Äther	5	Cyclohexan	73,5 bis 74	+ 202	I
22	(COCl)₂	Äther	17	Äthanol/Wasser	73,5 bis 74	+ 211	1
23	(COCI)₂	Äther	3 bis 4	Äthanol/Wasser	97 bis 99	+ 201
24	(COCl)₂	Äther	3,5	Petroläther	75 bis 76	+ 216	I
25	(COCl):	Äther	2	Äthanol/Wasser	102 bis 104	+ 213	I
26	(COCl)₂	Äther	16	Aceton/Wasser	1634	+ 183	ι!
27	fCOCI):	Toluol	2	Methanol/Äther	120	+ 183	S
28	COCl₂	Äther	19	Äthanol/Äther	87,5 bis 884	+ 161	S
29	(COCI):	Äther	0,5	Aceton/W asser	191 bis 191,5	+ 155
30	(COCl);	Äther	0.5	Methanol/Äther	SO bis 84	+ 155
31	(COCI)j	Äther	04	Aceton/Wasser	158 bis 160	+ 209
32	(COCI)₂	Äther	0.33	Äthanol/Äther	127 bis 128	+ 201
33	(COCl):	Äther	174	Äthanol/Äther	116,5 bis 117	+ 182
34	(COCl)₂	Äther	20	Äthanol/Äther	102 bis 103	+ 206
35	(COCI)₂	Äther	20	Isopropanol/Wasser	156,5 bis 157	+ 172
36	(COCI)₂	Äther	20	Aceton/Äther	70 bis 71	+ 209
37	(COCI)₂	Äther	20	Petroläther	964 bis 974	+ 218
38	(COQ)₂	Äther	20	Aceton/Wasser	91 bis 93	+ 205
39	(COCO,		3,5	Aceton/Wasser	1774 bis 178	+ 226
40			Äthanol/Aceton/Äther
41
42

	25	mittel	20	55 531	26	Rotatiot
						["] in
	Halo",emerungs- Lösungs				I. (	Äthanol
	mittel	Äther	Reaktions	Umkrislallisiert aus		(96%)
Fortsetzung		Äther	zeit in			+ 237
Bei		Äther	Stunden			+ 222
spiel	(COCl)₂	Toluol			163,5 bis 164	+ 210
Nr	(COCI),	Äther	35	Acetonitril/Äther	125,5	+ 136
	(COCI),	Beispiel 48	16	Cyclohexan	112 bis 113	+ 167
43	COCl,	16,5	Cyclohexan	156,5 bis 157
44	(COCl),	2	Methanol/Ather	148,5
45		19	Methanol/Äther	Beispiel 50
46	o-nnexanyuru-			ClIiyi'U'^I^.ITUIIIIClllJIIUIIIHIHII
47		ι n-(i2c(jifi-1 -yiy-inciiiyicuainiiioj-		penicillanathydrochlorid
	penicillansäuredihydral	20

(A) l-Hexamethylenirninocarboxaldehyddimethylacetal

Die genannte Verbindung wird aus dem N-Formylhexamethylenimindimethylsulfatkomplex durch Umsetzung mit Natriummethylat gemäß der Arbeitsweise von Bredereck et al. (Chem. Der. 101.41 [1968]) hergestellt. Der Siedepunkt beträgt bei 12 mm Hg 83 bis 84° C.

(B)6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenaminoj-penicillansäure-dihydrat

Eine Lösung von 4,1 g des obenerwähnten Säureamidacetals in 100 ml trockenem Äther wim langsam zu einer Lösung von 6,8 g Trimethylsilyl-6-aminopenicilIanat in 50OmI Äther bei -30⁰C und unter Rühren gegeben. Die Temperatur wird innerhalb einer halben Stunde auf 0° erhöht. Es werden 300 ml Wasser tugesetzt. Es wird 10 Minuten weiter gerührt, wonach die wässerige Phase abgetrennt, mit Äther extrahiert und gefriergetrocknet wird. Das feste Produkt wird aus Methanol/Aceton kristallisiert. Es schmilzt unter Zersetzung bei 135 bis 142⁰C.

Beispiel 49

6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillansäure

16,7 g Benzyl-6-[hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methytenamino]-penicillinat-hydrochlorid werden in 550 ml Äthylacetat unter fortgesetztem Rühren und Kühlen in einem Eisbad suspendiert Eine Lösung von 143 g Natriumbicarbonat in 400 ml Wasser wird zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 350 ml Wasser extrahiert Die organische Phase wird getrocknet und dann im Vakuum eingedampft

Der ölige Rückstand wird in 150 ml Methanol gelöst und mit 11,4g Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (10%ig) bei Raumtemperatur und unter 1 Atmosphäre Wasserstoff hyd-iert, bis die Wasserstoffabsorption aufhört (etwa 15 Minuten). Der Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft Der ölige Rückstand wird aus 15 ml Methanol/190 ml Aceton kristallisiert Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 2 χ 10 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet Der Schmelzpunkt beträgt 156°C (Zers.). [α]?: +285° (c= 1,0,1 -n HCI).

Acetoxymethyl-6-aminopenicillanat wird aus 5,1 g des p-Toluolsulfonats gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise freigesetzt und in 30 ml trockenem Chloroform gelöst. 2,8 ml trockenes Triäthylamin werden zugegeben, und die Lösung wird auf -40⁰C gekühlt. Eine Lösung von 1,3 g Chlordimethylformiminiumchlorid in 15 ml trockenem Chloroform wird unter Rühren bei -2O⁰C langsam zugegeben. Im Verlauf einer ³/4 Stunde wird die Temperatur auf 0⁰C steigen gelassen. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben. Nach Filtrieren werden 1,0 ml einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol (8-n) bei 0⁰C unter Rühren zugegeben. Es wird ein amorphes Produkt erhalten.

NMR-Speklrum (10% Gewicht/Volumen CDCI₃):

C₁H(CHj)₂	3 H	S	bei 1,54
	3H	S	bei 1,74
OCOCH,	311	S	bei 2,13
N(CHj)₂	6 H	breit s	bei 3,43
C\|5\|H	IH	S	bei 4,58
C₁₅₁H+ C₁₆₁H	2H	S	bei 5,65
OCH₂O	2H	ABq	bei 5,83 (J = 5,5)
N-CH=N	IH	breite	bei 8,13
		Linie

In diesem und den folgenden Beispielen sind die chemischen Verschiebungen als ppm in ö-Werten mit 5, TMS (0 ppm) als internem Standard angegeben. Die Kopplungskonstanten (J) sind in cps angegeben.

Beispiel 51

KvaIoyloxymethyl-6-(N-äthyl-N-/?-äthoxyäthyI-formamidino-N'-)-penicUlanat

(A) N-Äthyl-N-ß-äthoxyäthylformamid

wird aus dem Amin durch Umsetzung mit Chloral hergestellt Der Siedepunkt beträgt bei 11 mm Hg 102 bis 104⁰C

(B)Chlor-(äthyl-j9-äthoxyäthyl)-formiminiumchlorid

3,4 ml Oxalylchlorid werden, gelöst in 20 ml trockenem Äther, bei 0°C unter Rühren langsam zu einer j Lösung von 5,8 g N-Äthyl-N-/?-äthoxyäthylformamid in 60 ml trockenem Äther gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Äther von dem öligen Amidchlorid abdekantiert, das zweimal mit Äther verrieben und in einem Exsikkator gelagert wird.

(G)PivaloyloxymethyI-6-(N-äthyl-N-j3-äthoxyäthylformamidino-N')-penicillanat

5 g des rohen Amidchlorids werden in 30 ml trockenem Chloroform gelöst und tropfenweise bei

— 30 bis -40°C unter Rührer, zu einer Lösung von 6,6 g PivaloyloxymethyI-6-aminopenicillanat und 7 ml Triäthyiamin in 30 ml trockenem Chloroform gegeben. Die Temperatur wird innerhalb einer ³A Stunde auf 0°C erhöht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit 400 ml Äther behandelt. Nach dem Abfiltrieren des Triäthylaminhydrochlorids wird das Filtrat im Vakuum eingedampft Der ölige Rückstand wird in 350 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure bei einem pH von etwa 3 gelöst Nach Filtrieren mit Filterhilfe (Diatomeenerde) wird das Filtrat. mit Natriumcarbonat bis zu einem pH von etwa 7,5 alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert Nach dem Trocknen wird der Äther im Vakuum entfernt, wobei ein Öl zurückbleibt, das nicht kristallisiert werden kann.

NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDCl₃):

N-CH₂-CH₃	311	t	bei	1,13 (J =6.5)
OCH₂CH₁	311	t	bei	1,17 (J =6,5)
C(CH₁),	911	S	bei	1,20
C₁₂₁(CH₁)?	311	S	bei	1,49
	311	S	bei	1,65
-CH₂-N-CH₂-*) 1	611	m	bei	3,1 bis 3,7
OCH₂ [
Q₃₁H	IH	S	bei	4,38
C₁₆₁H	IH	dd	bei	5,04 (J =4,0,J=I)
C(5\|H	IH	d	bei	5.47 (J =4,0)
OCH₂O	2 H	ABq	bei	(5.75 (J = 5,5) I 5,88 (J =5,5)
N-CH=N	iH	d	bei	7,60 (J = 1)
*) Überlappende Banden.

Beispiel 52

Pivaloyloxymethyl-6-(N-butyl-N-/?-cyanoäthyI-formamidino-N')-penicillanat

(A)N-Butyl-/?-formamidopropionitril

Die vorstehend genannte Verbindung wird durch Formylierung von 0-N-ButylaminopropionitriI mit Chloral hergestellt Der Siedepunkt beträgt bei 0,4mmHgH4bisll5°C.

(B) Chlor-(butyl-JJ-cyanoäthyl)-formiminiumchlorid

1,7 ml Oxalylchlorid, gelöst in 10 ml trockenem Äther, werden langsam zu einer Lösung von 3,1 g N-Butyl-jS-. formamidopropionitril in 30 ml trockenem Äther bei 0⁰C und unter Rühren gegeben. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Äther von dem öligen Amidchlorid abdekantiert Das rohe Amidchlorid wird zweimal mit frischem Äther behandelt und in einem Exsikkator aufbewahrt

(C)PrvaloyIoxymethyl-6-(N-butyI-N-/?-cyanoäthylformamidino-N'Vpenicillanat

Eine Lösung von 23 g des rohen Amidchlorids in 15 ml trockenem Chloroform wird tropfenweise bei —20 bis — 30⁰C unter Rühren zu einer Lösung von 33 g PivaIoyloxymethyl-6-aminopeniciIlanat und 3,1 mi Triethylamin in trockenem Chloroform gegeben- Die Temperatur wird ^xh Stunde lang bei — 20⁰C gehalten und dann im Verlauf einer ¹U Stunde auf 0⁰C erhöht

40

45

50

60

65 Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben. Das Triäthylammoniumchlorid wird abfiltriert, urd das Filtrat wird im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml konzentriert und mit 75 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH ungefähr 3) extrahiert Die wässerige Phase wird mit Diatomeenerde filtriert und bis zu einem pH von etwa 7,5 alkalisch gemacht Das ölige Produkt wird mit Äther extrahiert Die ätherische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl zurückbleibt, das nicht kristallisiert

NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDCl₃):

bei 0,94 (J = 6)

bei 1,23

bei 1,51

bei 1,65

bei 1,20 bis 1,60

bei 2,79 (J =6,5)

bei 3,10 bis 3,70

bei 4,41

bei 5,03 (J =4, J = I)

bei 5,50 (J =4)

I'd 5,77 (J = 6,0)

[d 5,90(1 = 6,0)

bei 7.62 CJ = I)

CH₃CH₂CH₂CH₂N	3H	t
C(CHj)₃	9H	S
Q₂₁(CHj)₂	3H	S
	3H	S
CH₃CH₂CH₂CH₂N	4H	m
CH₂CN	2H	t
CH₂NCH₂	4H	m
C_f3)H	IH	S
Cf₆)H	IH	dd
Qj₁H	IH	d
OCH₂O	2H	ABq
N-CH=N	IH	d

29
Beispiel 53

Pivaioyloxymethyl-e^N-methyl-N-carbomethoxymethylformamidino-N')-peniciitanat

(A)Chlor-(methyl-carbomethoxymethyl)-formiminiumchlorid

3,0 g Phosgen in 16 ml trockenem Benzol werden langsam bei 0⁰C unter Rühren zu einer Lösung von 2,0 g Methyl-N-formyl-N-methylglycinat in 15 ml trockenem Benzol gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird zweimal mit Äther verrieben und in einem Exsikkator aufbewahrt.

(B) Pivaloyloxymethyl-e^N-methyl-N-carbomethoxymethylformamidino-N')-penicillanat

Eine Lösung von 2,4 g des rohen Amidchlorids in 15 m! *.rock?nR"i Chloroform wird hei — 20 his — 30°C unter Rühren langsam zu einer Lösung von 3,3 g PivaloyitjSymethyl-e-aminopenicillanat und 3,4 ml Triäthylamin in 15 ml trockenem Chloroform gegeben. Die Temperatur wird im Verlauf einer ³A Stunde auf 0⁰C erhöht, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Äther behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml konzentriert. Diese Lösung wird mit 75 ml (pH etwa 3) verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert, und die wässerige Phase wird mit Diatomeenerde filtriert. Durch Zugabe von Natriumbicarbonat bis zu einem pH von etwa 7,5 wird ein öl gebildet, das in Äther aufgenommen wird. Die ätherische Phase wird getrocknet und eingedampft, wobei ein öl zurückbleibt, das nicht kristallisiert.

NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDCl₃):

C(CHj)₃

Q₂₁(CH₃Jj

N-CH₃

OCH₃

NCH₂CO

OCH₂O
N-CH=N

entfernt wird. Der Rückstand wird zwischen 75 ml Äther und 75 ml (pH etwa 3) verdünnter Chlorwassersloffsäufe verteilt. Die wässerige Phase wird abgetrennt Und mit 25 ml Äther extrahiert und dann mit Natriumbicarbonat bis zu einem pH von etwa 7,5 alkalisch gemacht. Das ölige Produkt wird in Äther aufgenommen, der getrocknet und im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand kristallisiert nicht.

NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDCl₃):

bei 1,22
bei 1,51

fs 311 s bei 1,65

bei 2,99
bei 3,92
bei 4.43

CiM 1 H dd bei 5,05 (J =4,1, J = 1)

bei 5,52 (J =4,1)
5,88 (J =5,5)
5,78 (J =5,5)
bei 7,66

9 H s bei 1,23

3 H s bei 1.50

3 H s bei 1,65

3 H s bei 2.97

3 H s bei 3.73

2 H ABq bei 4,00

IH s bei 4,38

IH dd bei 5,08 (J =4,4, J = I)

IH d bei 5,47 (J =4,4)

2H ARo i^{d 5}-⁷⁷(^{J = 5}>5)

2 H ABq |_d _5S9(J=55)

IH d bei 7,67 (J = I)

Beispiel 54

Pivaloyloxymethyl-ö-iN-methyl-N-carbamylmethylformamidino-N')-penicilIanat

Zu einer eiskalten Lösung von 6,6 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 5,6 ml Triäthylamin in 70 ml trockenem Chloroform werden 23 g 1,1-Dichlordimethyläther unter Rühren gegeben. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann auf C°C abgekühlt Es werden 1,8 g Sarcosinarnid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden lang bei 0°C gehalten, wonach das Lösungsmittel im Vakuum

C(CH₃),	9 H	S
Q₂₁(CH₁J₂	3 H	S
	311	S
NCH₃	3 H	S
NCH₂CO	211	SS
G-,,Η	IH	S
Q₆)H	IH	dd
C₍₅₁H	IH	d
OCH₂O	(IH UH	ABq
N-CH=N	IH	d

Beispiel 55

Pivaloyloxymethyl-6-(N-äthyl-N-/?-hydroxyäthylformamidino-N')-penicillanat

6,6 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat werden mit 1,1-Dichlordimethyläther und Triäthylamin wie in Beispiel 54 behandelt. Zu der eiskalten Lösung werden 1,8 g 2-Äthylaminoäthanol gegeben. Nach 48 Stunden bei 0⁰C wird die Lösung im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit 25 ml Aceton verrieben. Triäthylaminhydrochlorid wird abfütriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 75 ml Äther und 75 ml (pH etwa 2,5) verdünnter Chlorwasserstoffsäure verteilt Die wässerige Phase wird abgetrennt und bis zu einem pH von etwa 7,5 alkalisch gemacht Das ölige Reaktionsp^odukt wird

in Äther aufgenommen. Trocknen und Eindampfen im Vakuum ergibt ein Öl, das nicht kristallisiert

NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDCl₃):

CH₃CH₂N
C(CH₃)₃

*CH₃CH₂N

*N-CH₂-CH₂OH

C(₃₎H

Q₆₁H

OCH₂O
N-CH=N

3H
9H
3H
3H
2H
2H
2H
IH
IH

IH

(IH

IIH

IH

t
s

S S

dd

ABq

bei 1,17 (J
bei 1,22
bei 1,49
bei 1,65
bei 3,28 (J
bei 3,5
bei 3,7
bei 4,43
bei 4,98 (J
J
bei 5,49 (J

d 5,77 (J
d 5,88 (J

bei 7,67 (J

= 7)

^c Teilweise überlappt durch andere Banden.

Beispiel 56

H H

Pivaloyloxymethyl-ß-iN-methyl-N-carbäthoxymethylformamidino-N')-penicillanat

6,6 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat werden mit 1,1-Dichlordimethyläther und Triäthylamin behandelt, wie in Beispiel 54 beschrieben. 23 g Äthyl-N-methylglycinat werden zu der eiskalten Lösung gegebea Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden lang in einem Eisschrank gehalten und dann wie in Beispiel 55 aufgearbeitet Das Produkt ist ein Öl, das nicht kristallisiert

NMR-Spekirum (10% Gewicht/Volumen CDCl₃):

C(CH,)₃
OCH _:CH,
C,.',CH

NCH₃

NCHiCO

OCH;CH₃

9 H
3 H
3 H
3 H
3 H
2 H
2 H
IH

ABq

C₁₆₁H	{	IH	dd
C₁ * ,H		IH	d
OCHiO	IH IH	ABq
N-CH=N	IH	d

bei 1,22

bei 1,28

bei 1.5!

bei 1,66

bei 2,98

bei 4,01

bei 4,23 (J = 7)

bei 4,39

bei 5,12 (J = 4,2.J = 1)

bei 5,48 (J =4,2)

d 5.78 (J= 5,8) d 5.87 (J = 5,8)

bei 7.69 (J=I)

Beispiel 57

PivaIoyloxymethyl-6-(N-methyl-N-furfun/lformamidino-N')-penicillanat

Folgt man der Arbeitsweise von Beinpiel 55 und ersetzt 2-ÄthyIaminoäthanol durch 23 ml N-Methylfurfurylamin, so wird ein Öl erhalten, das nicht kristallisiert

NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDCIj): CICH,),

NCH,

C₁₆₁H

C„,H

OCH₂O

9H	S	bei	1.22
3 H	S	bei	1.51
.1H	S	bei	1.66
3 H	S	bei	2.84

CH₂

2 H bs

bei 4.35

IH	S	bei 4.40	= I)
IH	dd	bei 5,10 (J = 4, 5. J
IH	d	bei 5,48 (J = 4. 5)	5)
IH		d 5,77 (J =	(Jl
IH	ABq	d 5,81 (J =

Π.

N-CH=N

2 H m bei 6,2 bis 6,4

IHm bei 7,3 bis 7,4

IH d bei 7,69 {J = 1)

Beispiel 58

PivaloyloxymethyI-6-[(4'-dimethylcarbamylpiperazinyl-1 ')-methyIenamino]-penicillanat

Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 55 und ersetzt das 2-Äthylaminoäthanol durch 3,1 g 1-Dimethjlcarbamyipiperazin, 50 wird ein amorpher Feststoff erhalten, der nicht kristallisiert werden kann.

NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDCl₃):

bei 1,22 bei 1,51 bei 1,66 bei 2,85 bei 3,0 bis 3,6 bei 4,38

bei 5,07 (J =4,5, J = I)

bei 5,48 (J =4,5) bei 5,77 (J =6) bei 5,90 (J = 6)

bei 7,63 (J = 1)

C(CH₃),	I	9H
C₁₂₁(CH₃),	3H
N(CHj)₂	_> η 6H
NCH₂	8 H
C₁₃₁H	IH
C₁₆₁H	IH
C₁J₁H	IH
OC H,O	IH IH

ABC?

4" N-CH=N

IH

s
s

m
s
dd

d
d
d

Beispiel 59

⁴' PivaIoyioxymethyI-6-[(thiomorpholino)-

methylenamino]-penicillanat

(A) 4 Thioformylmorpholin

ϊο Zu einer Lösung von Thiomorpholin (103 g) in trockenem Äther (100 ml), gibt man unter Rühren Äthylthioformiat (9 g). In wenigen Minuten bildet sich ein Niederschlag. Der Schmelzpunkt beträgt 97 bis 98° C.

(B)PivaIoyloxymethyl-6-[(thiomorpholino)-methylenaminoj-penicillanat

Zu einer gekühlten Lösung von 4-Thioformylmorpho-

Mi Hn (1,5 g) in Methylenchlorid (20 ml) gibt man Triäthyloxoniümfluorborat (1,9 g). Es entwickelt sich Wärme. Nach einer halben Stunde kühlt man die Reaktionsmischung auf 0⁰C und gibt eine Lösung von Pivaloyloxymethyl-6'aminopenicillänät (33 g) Und

Ν,Ν-Diisopropyläthylamin (13 g) in Methylenchlorid (20 ml) zu. Die Reaktionsmischung wird zwei Stunden

im Vakuum eingedampft Der feste Rückstand wird in

Äther (250 ml) gelöst Nach Abfiltrieren und Einengen

230 208/43

im Vakuum kristallisiert die reine Verbindung mit einem F 79 bis 80° C.

Beispiel 60

PivaloyIoxymethyl-6-[(l-thia-4-aza-4-cycIoheptyl)-methylenamino]-penicillanat

(A) 4-Thioformyl-l-thia-4-azacycloheptan

Zu einer Lösung von l-Thia-'i-azacycloheptan (11,7 g) in trockenem Äther (100 ml) gibt man Äthylthioformiat (9 g). Nach einer halben Stunde wird die Reaktionsmischung gekühlt. Die gebildeten Kristalle werden gesammelt F 34 bis 35° C

(B)Pivaloyloxymethyl-6-[(t-thia-4-aza-4-cycIoheptyl)-methyIenamino]-penicillanat

Zu einer gekühlten Lösung von 4-Thioformyl-l-thia-4-azacycloheptan (1,7 g) in Methylenchlorid (25 ml) gibt man Triäthyloxoniumfluorborat (1,9 g). Man hält die Reaktionsmischung eine halbe Stunde bei Raumtemperatur und kühlt dann auf 0⁰C, worauf man eine Lösung von Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat (3,3 g) und N,N-Diisopropyläthylamin (1,3 g) in Methylenchlorid (25 ml) zugibt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden im Vakuum bei 0⁰C eingedampft Der feste Rückstand wird in Äther (250 ml) gelöst Das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingeengt Die reine Verbindung kristallisiert mit einem F 120 bis

Claims

Patentansprüche:

1. Amidinopenicillansäurederivate der allgemeinen Formel I:

R-i

N-CH=N HHS CH₃

R₂ C-C C-CH₃