DE2010010A1 - Bactericidal 6-aminopenicillanic acid deriva - fatty acids. - Google Patents

Bactericidal 6-aminopenicillanic acid deriva - fatty acids.

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DE2010010A1 DE19702010010 DE2010010A DE2010010A1 DE 2010010 A1 DE2010010 A1 DE 2010010A1 DE 19702010010 DE19702010010 DE 19702010010 DE 2010010 A DE2010010 A DE 2010010A DE 2010010 A1 DE2010010 A1 DE 2010010A1
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Abstract

6-Aminopenicillanic acid derivs. (I): (where Z is: R1 is H, 1-4C alkyl or COOR5; R2 and R5 are H, or 1-4C alkyl; and R3 and R4 are H, 1-4C alkyl or alkoxy, OH, F, Cl, Br, I, CF3, NO2 or NH2) and their non-toxic salts, with antibacterial activity, useful in therapeutic compns. and as intermediates for medicinal cpds., are prepd. by reacting 6-aminopenicillanic acid, or its salt, with a benzotriazolyl fatty acid: Z=N-CR1R2-COOH, or with one of its functional derivs., and if necessary reducing a NO2 gp. in the product to NH2 and/or releasing the acid from a salt and/or converting the acid to a salt.

Description

6-Aminopenicillansäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue 6-Aminopenicillansäurederivate der allgemeinen Formel I worin Z-N-CR COOH R 3 RY' R1 H, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder COOR5, R2 und R5 unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen und R3 und R4 unabhängig voneinander H, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 - 4 C-Atomen, OH, F, C1, Br, J, CF3, NO2 oder NH2 bedeuten, sowie ihre physiologisch unbeden klichen Salze.6-Aminopenicillanic acid derivatives and process for their preparation The invention relates to new 6-aminopenicillanic acid derivatives of the general formula I wherein ZN-CR COOH R 3 RY ' R1 H, alkyl with 1-4 carbon atoms or COOR5, R2 and R5 independently of one another H or alkyl with 1-4 carbon atoms and R3 and R4 independently of one another H, alkyl or alkoxy each with 1-4 carbon atoms, OH , F, C1, Br, J, CF3, NO2 or NH2, as well as their physiologically harmless salts.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen eine wesentlich höhere Säurestabilität besitzen als vergleichbare bekannte Penicilline, Dabei sind sie in vitro und in vivo gegen penicillinempfindliche eime (z,B, Bakterien) etwa gleich bis besser wirksam, Beispielsweise zeigte das Kaliumsalz der 6-(lH-Benzotriazolyl-(l)-acetamido)-penicillansäure verglichen mit Propicillin (α-Phenoxy-n-propyl-penicillin-Kaliumsalz) an Mäusen die 2- bis 3-fache Wirksamkeit (gemessen als DC 50) gegenüber Staphylococcus aureus "Gray", Streptococcus pyogenes, Pasteurella cuniculicida und Escherichia coli.It has been found that these compounds have a much higher acid stability possess as comparable known penicillins, they are in vitro and in vivo against penicillin-sensitive bacteria (e.g. bacteria) about the same to better effective, For example, the potassium salt of 6- (1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid showed compared to propicillin (α-phenoxy-n-propyl-penicillin potassium salt) in mice 2 to 3 times the effectiveness (measured as DC 50) against Staphylococcus aureus "Gray", Streptococcus pyogenes, Pasteurella cuniculicida and Escherichia coli.

Die Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung bakterieller Infektionen, und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.The compounds can accordingly be used as medicaments, in particular to fight bacterial infections, and also as intermediate products in manufacture other drugs are used.

Gegenstand der Erfindung sind 6-Aminopenicillansäurederivate der allgemeinen Formel I, ihre physiologisch unbedenklichen Salze sowie insbesondere ausgewählte Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bis Ii, die der Formel 1 entsprechen, worin jedoch Ia) R1 H, CH3, C2H5 oder COOR5 bedeutet; Ib) R2 H oder CH3 bedeutet; Ic) R3 H, CH31 CH3O, C1, CF3, N02 oder NH2 bedeutet; Id) R4 H bedeutet; Ie) R5 H, CH3 oder C2H5 bedeutet; If) R1 H, CH3, C2H5 oder COOR5, R2 H und R5 H, CH3 oder C2H5 bedeuten; Ig) R3 H oder Cl und R4 H bedeuten; Ih) R1 H, CH3, C2H5 oder COOR5, R2, R3 und R4 H und R5 H, CH3 oder 02115 bedeuten; Ii) R1 H oder CH3 und R2, R3 und R4 @ H bedeuten.The invention relates to 6-aminopenicillanic acid derivatives in general Formula I, its physiologically harmless salts and, in particular, selected ones Compounds of the general formulas Ia to Ii, which correspond to the formula 1, in which however Ia) R1 is H, CH3, C2H5 or COOR5; Ib) R2 is H or CH3; Ic) R3 is H, CH31 CH3O, C1, CF3, NO2 or NH2; Id) R4 is H; Ie) R5 H, CH3 or C2H5; If) R1 H, CH3, C2H5 or COOR5, R2 H and R5 H, CH3 or C2H5 mean; Ig) R3 is H or Cl and R4 is H; Ih) R1 H, CH3, C2H5 or COOR5, R2, R3 and R4 are H and R5 are H, CH3 or 02115; Ii) R1 H or CH3 and R2, R3 and R4 are @ H.

(In Ia bis Ii haben die nicht näher bezeichneten Reste die bei Formel I angegebene Bedeutung).(In Ia to Ii, the radicals unspecified have the formula I specified meaning).

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 6-Aminopenicillansäure oder eines ihrer Salze mit einer Benzotriazolyl-fettsäure der allgemeinen Formel II Z=N-CR1R2-COOH worin Z und R1bis R5 die bei Formel I an-II gegebene Bedeutung haben oder mit einem ihrer funktionellen Derivate umsetzt und daß man gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt eins Nitrogruppe durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel zu einer Aminogruppe reduziert und/oder aus einem erhaltenen Salz die Säure in Freiheit setzt und/oder eine erhaltene Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt.The invention also relates to a method for production of the compounds of the formula I, which is characterized in that 6-aminopenicillanic acid or one of its salts with a benzotriazolyl fatty acid of the general formula II Z = N-CR1R2-COOH in which Z and R1 to R5 have the meaning given in formula I an-II have or reacted with one of their functional derivatives and that one optionally one nitro group in the product obtained by treating with a reducing agent reduced to an amino group and / or the acid in freedom from a salt obtained puts and / or a obtained acid in one of its physiologically harmless Salts transferred.

In den obigen Formeln bedeutet Alkyl vorzugsweise Methyl oder Aethyl; ferner steht es für n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek,-Butyl und tert.-Butyl. Alkoxy kann bedeuten: Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy.In the above formulas, alkyl is preferably methyl or ethyl; it also stands for n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec, -butyl and tert-butyl. Alkoxy can mean: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy.

Verwendet man für die erfindungsgemäße Umsetzung nicht die freie 6-Aminopenicillansäure, sondern ein Salz derselben, so sind in besondere die neutralen Salze dieser Säure. geeignet. Insbesondere eignen sich die Alkalimetall-(z.B. Natrium-, Kalium-), Erdalkalimetall (z.B. Magnesium-, C.alcium-) und Ammoniumsalze. Unter den letzten sind die von Aminen, insbesondere von tertiären Minen, z.B. Triäthylamin, Triäthanolamin, Pyridin, Kollidin, abgeleiteten Salze bevorzugt.If the free 6-aminopenicillanic acid is not used for the reaction according to the invention, but a salt of the same, the neutral salts of this acid are in particular. suitable. The alkali metal (e.g. sodium, potassium) and alkaline earth metals are particularly suitable (e.g. magnesium, C.alcium-) and ammonium salts. Among the last are those of amines, especially of tertiary mines, e.g. triethylamine, triethanolamine, pyridine, collidine, derived salts are preferred.

Als funktionelle Derivate der Säuren der Formel II eignen sich insbesondere Halogenide, vorzugsweise Chloride und Bromide, Anhydride und gemischte Säureanhydride sowie Azide und aktivierte Ester, z.B, p-Nitrophenylester, p-Nitrophenylthioester oder Cyanmethylester.Particularly suitable functional derivatives of the acids of the formula II are Halides, preferably chlorides and bromides, anhydrides and mixed acid anhydrides as well as azides and activated esters, e.g., p-nitrophenyl ester, p-nitrophenyl thioester or cyanomethyl ester.

Als gemischte Anhydride von Säuren der Formel II eignen sich z.B, einerseits solche mit niederen Alkansäuren, insbesondere Essigsäure und substituierten Essigsuren, wie z,B Pivalinsäure, und andererseits Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, wie sie z.B. durch Umsetzung von Säuren der allgemeinen Formel II mit Chlorameisensäurebenzylester, p-nitrobenzylester, -isobutylester, -äthylester oder -allylester erhältlich sind, Allgemein erfolgt die Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure (bzw.Suitable mixed anhydrides of acids of the formula II are, for example, on the one hand those with lower alkanoic acids, especially acetic acid and substituted ones Acetic acids, such as pivalic acid, and on the other hand anhydrides with carbonic acid half-esters, such as, for example, by reacting acids of the general formula II with benzyl chloroformate, p-nitrobenzyl ester, isobutyl ester, ethyl ester or allyl ester are available, In general, the implementation of 6-aminopenicillanic acid (or

ihrer Salze) mit den Säuren II (bzw. mit deren funktionellen Derivaten) in Gegenwart mindestens eines inerten Lösungsmittels.their salts) with the acids II (or with their functional derivatives) in the presence of at least one inert solvent.

Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, x.B, Methylenchlorid' Chloroform; Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan; Ketone wie Aceton, Butanon; Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid; Wasser; ferner organische oder wässerige anorganische Basen, z.B. cin Ueberschuß der zur Bildung des gewünschten Salzes der 6-Aminopenicillansäure dienenden Base, wie Triäthylamin oder wässerige Natronlauge. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.Particularly suitable solvents are chlorinated hydrocarbons, x.B, methylene chloride 'chloroform; Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; Ketones such as acetone, butanone; Amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Water; also organic or aqueous inorganic bases, e.g. an excess of that required for the formation of the desired salt of 6-aminopenicillanic acid Serving base, such as triethylamine or aqueous sodium hydroxide solution. Mixtures can also be used of the solvents mentioned can be used.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen zwischen -709 und +500, vorzugsweise zwischen 0° und +300, insbesondere bei Raumtemperatur. Die Reaktionsdauer ist von der Art der gewählten Ausgangsstoffe und der Höhe der gewählten Reaktionstemperatur abhängig; sie liegt normalerweise zwischen 5 Minuten und.48 Stunden.The reaction usually takes place at temperatures between -709 and +500, preferably between 0 ° and +300, in particular at room temperature. the The duration of the reaction depends on the type of starting materials selected and the level of the selected Reaction temperature dependent; it is usually between 5 minutes and 48 Hours.

Die Benzotriazolfettsäuren der Formel II lassen sich nach bekannten Verfahren, z.B. durch Umsetzung von Benzotriazolen mit den entsprechenden a-Halogenfettsäureestern und anschließende Verseifung oder direkt aus den a-Halogenfettsäuren selbst gewinnen, Bevorzugte Benzotriazolfettsäuren sind solche der allgemeinen Formeln IIa bis IIi. Diese entsprechen der Formel II, aber die Reste R1 bis R5 haben jeweils die bei den Formeln Ia bis Ii angegebenen Bedeutungen. The benzotriazole fatty acids of the formula II can be prepared according to known methods Process, e.g. by reacting benzotriazoles with the corresponding α-halogen fatty acid esters and subsequent saponification or directly from the α-halogen fatty acids themselves, Preferred benzotriazole fatty acids are those of the general formulas IIa to IIi. These correspond to the formula II, but the radicals R1 to R5 each have the at the meanings given in the formulas Ia to Ii.

Im einzelnen setzt man die freien Benzotriazolfettsäuren der Formel II mit 6-Aminopenicillansäure (bzw. deren Salzen) um, zxveckmäßig in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie eines Carbodiimids, beispielsweise in Gegenwart von Dicyclo hexylcarbodiimid. So versetzt man z.B. die Lösung eines Salzes der G-Aminopenicillansäure, wie des Triäthylaminsalzes, in Methylenchlorid, wasserhaltigem Dioxan oder wasserhaltigem Tetrahydrofuran mit dem Carbodiimid und der entsprechenden Benzotriazolfettsäure II, die beide in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid gelöst sind. Nach dem Abfiltrieren des aus dem Carbodiimid gebildeten Harnstoffes Rann das neue Penicillin durch vorsichtiges Eindampfen der Lösung gewonnen werden.The free benzotriazole fatty acids of the formula are used individually II with 6-aminopenicillanic acid (or its salts), for example in the presence of a water-binding agent, such as a carbodiimide, for example in the presence of Dicyclo hexylcarbodiimide. For example, a solution of a salt of G-aminopenicillanic acid is added, such as the triethylamine salt, in methylene chloride, hydrous dioxane or hydrous Tetrahydrofuran with the carbodiimide and the corresponding benzotriazole fatty acid II, both in an inert solvent such as dioxane, tetrahydrofuran or methylene chloride are resolved. After filtering off the urea formed from the carbodiimide The new penicillin could be obtained by carefully evaporating the solution.

Besonders vorteilhaft wird 6-Aminopenicillansäure oder vorzugsweise ein neutrales Salz derselben, beispielsweise ein Alkalimetall- oder tert.-Aminsalz, z.B. das Natrium- oder Triäthylammoniumsalz,mit einem reaktionsfähigen Derivat der Benzotriazolfettsäure II, möglichst im annähernd neutralen pH-Bereich, vorzugsweise bei einem pX-Wert von 6 - 9, umgesetzt.6-aminopenicillanic acid or preferably is particularly advantageous a neutral salt thereof, for example an alkali metal or tert-amine salt, e.g. the sodium or triethylammonium salt, with a reactive derivative of Benzotriazole fatty acid II, preferably in an approximately neutral pH range, if possible at a pX value of 6 - 9, implemented.

Die Salze der 6-Aminopenicillansäure können direkt eingesetzt oder auch erst in der zur Reaktion zu verwendenden Lösung aus 6-Aminopenicillansäure und beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Dinatriumhwldrogenphosphat oder Triäthylamin hergestellt werden.The salts of 6-aminopenicillanic acid can be used directly or also only in the solution of 6-aminopenicillanic acid to be used for the reaction and for example sodium hydrogen carbonate, Disodium hydrogen phosphate or triethylamine can be produced.

Außer in wässeriger Lösung kann die 6-Aminopenicillansäure auch bei Anwesenheit von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, z,B. Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, eingesetzt werden.Apart from in aqueous solution, 6-aminopenicillanic acid can also be used in Presence of water-miscible organic solvents, e.g. Acetone, dimethylformamide, Dimethylacetamide, dioxane or tetrahydrofuran can be used.

Die genannten funktionellen Derivate der Säuren II, insbesondere die Halogenide und Anhydride, werden zweckmäßig in Gegenwart säurebindender Mittel mit 6-Aminopenicillansäure (bzw, deren Salzen) umgesetzt. Als säurebindende Mittel kommen insbes,ndere in Betracht: Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat und Natrium- oder Kaliumhydroxid in wässerig-organischem Medium, sowie tertiäre organische Basen, wie Triäthylamin oder Pyridin in organischem Medium, z.B. in Dioxan, Tetrahydrofuran Aceton, Chloroform oder Methylenchlorid.The mentioned functional derivatives of the acids II, in particular the Halides and anhydrides are expediently used in the presence of acid-binding agents 6-aminopenicillanic acid (or its salts) implemented. Come as acid-binding agents In particular: sodium or potassium bicarbonate, sodium or potassium carbonate and sodium or potassium hydroxide in an aqueous-organic medium, as well as tertiary ones organic bases such as triethylamine or pyridine in an organic medium, e.g. in dioxane, Tetrahydrofuran acetone, chloroform or methylene chloride.

Unter den funktionellen Derivaten der Säuren II sind die Säurechloride der Formel ZzN-CRlR2COCl bevorzugt, Man erhält sie z.B. durch Umsetzung einer Benzotriazolfettsäure II mit einem anorganischen Säurechlorid, z.B. Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, in einem Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen 0° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur.The acid chlorides are among the functional derivatives of acids II of the formula ZzN-CRlR2COCl are preferred, they are obtained, for example, by reacting a benzotriazole fatty acid II with an inorganic acid chloride, e.g. thionyl chloride or phosphorus pentachloride, in a solvent such as benzene or methylene chloride at temperatures between 0 ° and the boiling point of the solvent used, preferably at room temperature.

Zur Beschleunigung der Herstellung des Säurechlorids mit insbesondere Thionylchlorid können auch geringe Mengen eines Katalysators, z.B. Dimethylformamid, zugesetzt werden.To accelerate the production of the acid chloride with in particular Thionyl chloride can also contain small amounts of a catalyst, e.g. dimethylformamide, can be added.

Das Säurechlorid wird zweckmäßig als Rohprodukt ohne weitere Reinigung in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, gelöst und direkt mit der Lösung eines Salzes der 6-Aminopenicillansäure, z.B. des Triäthylaminsalzes in Methylenchlorid, zur Reaktion gebracht, Dabei empfiehlt es sich, bei Raumtemperatur oder schwach erniedrigten Temperaturen, vorzugsweise in einem Bereich von -100 bis +100, zu arbeiten.The acid chloride is expediently used as a crude product without further purification dissolved in an organic solvent, preferably methylene chloride, and directly with a solution of a salt of 6-aminopenicillanic acid, e.g. the triethylamine salt in methylene chloride, reacted, it is advisable to do this at room temperature or slightly lowered temperatures, preferably in a range from -100 to +100 to work.

Nach Beendigung der Reaktion kann das entstandene Penicillin mit Wasser aus der organischen Phase extrahiert werden. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden zweckmäßig durch Zusatz einer verdünnten Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, oder Phosphorsäure, auf pH 2 eingestellt. Das dabei freigesetzte Penicillin kann mit einem inerten Lösungsmittel, z0 B.After the reaction has ended, the resulting penicillin can be mixed with water extracted from the organic phase. The combined aqueous extracts are expediently by adding a dilute acid, e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid, or phosphoric acid, adjusted to pH 2. The penicillin released in the process can with an inert solvent, e.g.

Aethylacetat, aufgenommen und nach dem Trocknen des Lösungsmittels mit z.B. Natrium- oder Magnesiumsulfat durch Eindampfen als freie Säure isoliert werden.Ethyl acetate, added and after drying the solvent isolated as the free acid by evaporation with e.g. sodium or magnesium sulfate will.

Falls man das Produkt in Form eines Salzes gewinnen will, extrahiert man beispielsweise die Lösung des Penicillins in dem inerten Lösungsmittel mit einer wässerigen Bicarbonatlösung, vorzugsweise mit einer wässerigen Alkalimetallbicarbonatlösung, und entfernt das Wasser durch Gefriertrocknung.If you want to obtain the product in the form of a salt, extract it for example, the solution of penicillin in the inert solvent with a aqueous bicarbonate solution, preferably with an aqueous alkali metal bicarbonate solution, and removes the water by freeze drying.

In Wasser schwer lösliche Aminsalze, wie beispielsweise das Benzhydrylaminsalz oder das Dibenzyläthylendiaminsalz, lassen sich durch direkte Ausfällung aus einer wässerigen Lösung, beispielsweise einer Lösung eines Alkalimetallsalzes, erhalten.Amine salts that are sparingly soluble in water, such as the benzhydrylamine salt or the dibenzylethylenediamine salt, can be obtained by direct precipitation from a aqueous solution, for example a solution of an alkali metal salt obtained.

Zur Herstellung der Kaliumsalze der neuen Penicilline kann man z.B. die Lösung des Penicillins in einem organischen Lösungsmittel mit der Lösung des Kaliumsalzes einer Fettsäure, z.B.For the preparation of the potassium salts of the new penicillins, e.g. the solution of the penicillin in an organic solvent with the solution of the Potassium salt of a fatty acid, e.g.

Diäthylessigsäure oder a-Aethylcapronsäure, in einem Lösungsmittel, z.B. Aceton oder n-Butanol, oder auch LösungsmUtelgemisch, wie z.B. Aceton/Isopropanol, versetzen. Die dabei ausfallenden Kaliumsalze können abfiltriert werden.Diethyl acetic acid or a-ethylcaproic acid, in a solvent, e.g. acetone or n-butanol, or a mixture of solvents such as acetone / isopropanol, offset. The potassium salts which precipitate can be filtered off.

Falls man erfindungsgemäß -Nitroverbindungen der Formel I (R3 und/ oder R4 - NO2) erhalten hat, so kann man diese, falls erwünscht, zu den entsprechenden Aminoverbindungen reduzieren. Grundsätzlich kann man für diese Reduktion alle bekannten für die Reduktion von Nitrogruppen geeigneten Methoden anwenden, sofern sie nicht unerwünschte Veränderungen im Penicillin-Molekül hervorrufen.If, according to the invention, nitro compounds of the formula I (R3 and / or R4 - NO2), these can be added to the corresponding ones, if desired Reduce amino compounds. Basically can one for this reduction use all known methods suitable for the reduction of nitro groups, unless they cause undesirable changes in the penicillin molecule.

Besonders geeignet ist die katalytische Hydrierung.Catalytic hydrogenation is particularly suitable.

Die Hydrierung wird z.B. in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren wie 5 - 50 % Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur und Normaldruck oder bei geringem Wasserstoffüberdruck durchgeführt. Zweckmäßig wird nach der Hydrierung filtriert und das Filtrat bei niedriger Temperatur eingedampft, vorzugsweise lyophilisiert.The hydrogenation is carried out, for example, in the presence of noble metal catalysts like 5 - 50% palladium on charcoal at room temperature and normal pressure or at low Carried out hydrogen overpressure. It is expedient to filter after the hydrogenation and the filtrate evaporated at low temperature, preferably lyophilized.

Unter Umständen ist es vorteilhaft, die Salzbildung des neuen Penicillins mit dem im Endprodukt gewünschten Kation bereits auf der Stufe der Nitroverbindung durchzuführen. Dementsprechend hydriert man z,B. in wässeriger Lösung ein möglichst reines Salz einer Säure der Formel I (R3 und/oder R4 " N02).It may be beneficial to reduce the salt formation of the new penicillin with the cation desired in the end product already at the nitro compound stage perform. Accordingly, one hydrogenates z, B. in aqueous solution as much as possible pure salt of an acid of the formula I (R3 and / or R4 "NO2).

Man kann aber auch die freie Säure z.B. in einem organischen Lösungsmittel, wie Butanol, hydrieren und anschließend das neue Derivat der 6-Aminopenicillansäure als solches isolieren oder durch Zufügen eines in Butanol löslichen Metallsalzes, wie beispielsweise des Kaliumsalzes der a-Aethylcapronsäure, oder einer organischen Base, gegebenenfalls nach Verdünnen mit Aether, als Salz fällen.But you can also use the free acid e.g. in an organic solvent, like butanol, hydrogenate and then the new derivative of 6-aminopenicillanic acid isolate as such or by adding a metal salt soluble in butanol, such as the potassium salt of a-ethylcaproic acid, or an organic one Precipitate the base as a salt, if necessary after dilution with ether.

Die neuen 6-Acylaminopenicillansäuren sind feste, kristalline oder amorphe Produkte. Sie bilden feste, vielfach kristalline Alkalimetall-, Ammonium- und Erdalkalimetallsalze, sowie Salze von organischen Basen, wie Diäthylamin, Triäthylamin, Diäthanolamin; N-Aethyl-diäthanolamin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Aethylpiperidin, l-(ß-Hydroxyäthyl)-piperidin, Morpholin, Procain, Benzylamin, Dibenzylamin, l-Phenyl-propyl-(2)-amin und weiteren Aminen, wie sie üblicherweise zur Herstellung von Penicillinsalzen Verwendung finden.The new 6-acylaminopenicillanic acids are solid, crystalline or amorphous products. They form solid, often crystalline alkali metal, ammonium and alkaline earth metal salts, as well as salts of organic bases such as diethylamine, triethylamine, Diethanolamine; N-ethyl-diethanolamine, pyrrolidine, piperidine, N-ethylpiperidine, l- (ß-hydroxyethyl) piperidine, morpholine, procaine, benzylamine, dibenzylamine, l-phenylpropyl (2) amine and other amines, such as are usually used for the production of penicillin salts Find use.

Die Verbindungen zeigen im Infrarot-Spektrum die bei ca, 5,6 p liegende Absorptionsbande des ß-Lactamringes, Die Produkte können ferner durch ihre Kernresonanz-Spektren und durch das Dünnschicht chromatogramm charakterisiert werden.In the infrared spectrum, the compounds show that at approx. 5.6 p Absorption band of the ß-lactam ring, the products can also be identified by their nuclear magnetic resonance spectra and characterized by the thin-layer chromatogram.

FUr dieses können zweckmäßig Merok DC-Fertigplatten Kieselgel F254 verwendet werden (Fließmittel z.B. ChloroforEisessig 85:15).For this purpose, Merok TLC precast silica gel F254 plates can be used used (superplasticizer e.g. ChloroforEisessig 85:15).

Eine Gehaltsbestimmung läßt sich jodometrisch durchführen.A content determination can be carried out iodometrically.

Die Verfahrensprodukte besitzen eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksaiçeit in vivo, die gegen gram-positive Keime besonders ausgeprägt ist. Dabei ergeben sich beim Vergleich mit bekannten säurestabilen, halbsynthetisch gewonnenen Penicillinen deutliche Unterschiede hinsichtlich der Empfindlichkeit der einzelnen Keime, In zahlreichen Fällen werden die bekannten Penicilline von den erfindungsgemäß erhaltenen Produkten erheblich übertroffen, so daß sie bei der Bekämpfung von bestimmten Bakterien-Infektionen entscheidende therapeutische Vorteib besitzen.The products of the process have excellent antibacterial properties Effectiveness in vivo, which is particularly pronounced against gram-positive germs. Included result from comparison with known acid-stable, semi-synthetically obtained Penicillins differ significantly in terms of sensitivity of each Germs, In numerous cases, the known penicillins are different from those according to the invention obtained products significantly exceeded, so that they can be used in the fight against certain Bacterial infections have a crucial therapeutic advantage.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/ oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die 9r die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole,Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige;oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder.The new compounds can be mixed with solid, liquid and / or semi-liquid pharmaceutical carriers as pharmaceuticals in human or veterinary medicine be used. The carrier substances used are organic or inorganic Substances in question that are suitable for parenteral, enteral or topical application and which do not react with the new compounds, such as Water, vegetable oils, benzyl alcohols, polyethylene glycols, gelatine, lactose, starch, Magnesium stearate, talc, petroleum jelly, cholesterol. Serve for parenteral administration in particular solutions, preferably oily or aqueous solutions, as well as suspensions, Emulsions or implants. Tablets are suitable for enteral application, Dragees, syrups, juices or suppositories, for topical application ointments, creams or powder.

Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-oder Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden.The specified preparations can optionally be sterilized or with auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers or wetting agents, Emulsifiers, salts to influence the osmotic pressure, buffer substances, Color, flavor and / or aromatic substances are added.

Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 5000 mg pro Dosierungseinheit verabreicht, Beispiel i a) Zu einer Suspension von 28,5 g 2-(lH-Benzotriazolyl-(1))-propionsäure in 500 ml Chloroform gibt man 34,5 g Phosphorpentachlorid und rührt das Gemisch bei Raumtemperatur (RT) über Nacht. Man dampft unter vermindertem Druck bis zum Rückstand ein, löst diesen in Benzol und dampft erneut ein.The substances are preferably used in dosages between 1 and 5000 mg administered per dosage unit, Example i a) To a suspension of 28.5 34.5 g of phosphorus pentachloride are added to g 2- (1H-benzotriazolyl- (1)) propionic acid in 500 ml of chloroform and stir the mixture at room temperature (RT) overnight. One evaporates under reduced Pressure up to the residue, dissolve it in benzene and evaporate again.

Diesen Vorgang wiederholt man insgesamt dreimal und verwendet anschließend das erhaltene rohe Säurechlorid für die folgende Reaktion. This process is repeated a total of three times and then used the obtained crude acid chloride for the following reaction.

28 g 6-Aminopenicillansäure und 94 ml Triäthylamin werden in 280 ml Methylenchlorid 1 Stunde bei RT gerührt. Zu @ieser Lösung tropft man unter Rühren und Kühlung das in 70 ml Methylenchlorid gelöste Säurechlorid und rührt das Ileaktionsgemisch 1 Stunde bei RT. Die Lösung wird mehrfach mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden mit Aether gewaschen, mit Aethylacetat überschichtet und mit Salzsäure unter Rühren auf pII 2 eingestellt. Nach Abtrennen der Phasen extrahiert man die wässerige Lösung mehrfach mit Aethylacetat, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser und trocknet mit Magnesiumsulfat. Die so gewonnene Lösung enthält 6-[2-(1H-Benzotriazolyl-(1))-propionamido]-penieillansäure. Beim Eindampfen bei nT bleibt sie als festes Produkt zurück. 28 g of 6-aminopenicillanic acid and 94 ml of triethylamine are in 280 ml of methylene chloride was stirred at RT for 1 hour. This solution is added dropwise with stirring and cooling the acid chloride dissolved in 70 ml of methylene chloride and stirring the reaction mixture 1 hour at RT. The solution is extracted several times with water. The United aqueous extracts are washed with ether and covered with ethyl acetate and adjusted to pII 2 with hydrochloric acid with stirring. After separating the phases the aqueous solution is extracted several times with ethyl acetate, the combined is washed Extracts with water and dry with magnesium sulfate. The solution thus obtained contains 6- [2- (1H-benzotriazolyl- (1)) -propionamido] -penieillanic acid. When evaporating at nT it remains as a solid product.

Zur Gewinnung des Kaliumsalzes versetzt man die oben erhaltene Lösung des Penicillins in Aethylacetat mit einer Lösung des Kaliumsalzes der a-Aethylcapronsäuro in Butanol. The solution obtained above is added to obtain the potassium salt of penicillin in ethyl acetate with a solution of the potassium salt of a-ethylcaproic acid in butanol.

Das Kaliumsalz des Penicillins fällt aus und kann nach Stehen über Nacht bei 0°C abgesaugt und mit Aether nachgewaschen werden. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck bei RT erhält man das Kaliumsalz mit einem Gehalt vou ca. 91 P, Rf-Wert 0,45 (alle Rf-Werte dünnsohichtchromatographisch an Merck-DC-Fertigplatten Kieselgel F254, Fließmittel Chloroform/Eisessig 85:15, wenn nicht anders angegeben). The potassium salt of penicillin precipitates and can over stand after standing Sucked off at 0 ° C overnight and washed with ether. After drying under The potassium salt with a content of approx. 91 is obtained under reduced pressure at RT P, Rf value 0.45 (all Rf values by thin layer chromatography on Merck TLC plates Silica gel F254, mobile phase chloroform / glacial acetic acid 85:15, unless otherwise stated).

b) 17,2 g des Kaliumsalzes der 6-t2-(ill-Benzotriazolyl-(1))-propionamid£7-penicillansäure werden in 80 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung von 8,8 g Benzhydrylaminhydrochlorid in 60 ml Methanol versetzt. Das Benzhydrylaminsalz der 6-t2-(Ill-Benzotriazolyl-(1))-propionamido]-penicillansäure kristallisiert dabei aus. Gehalt 99 %.b) 17.2 g of the potassium salt of 6-t2- (ill-benzotriazolyl- (1)) propionamide 7-penicillanic acid are dissolved in 80 ml of water and with a solution of 8.8 g of benzhydrylamine hydrochloride added in 60 ml of methanol. The benzhydrylamine salt of 6-t2- (III-benzotriazolyl- (1)) -propionamido] -penicillanic acid crystallizes out in the process. Content 99%.

Analog erhält man mit der äquivalenten Menge N,Ne-Dibenzyläthylendiamin-diacetat das entsprechende Salz. The equivalent amount of N, Ne-dibenzylethylenediamine diacetate is obtained in a similar manner the appropriate salt.

Analog erhält man aus 1H-Benzotriazolyl-(1)-essigsäure 2H-Benzotriazolyl-(2)-essigsäure 2-(2H-Benzotriazolyl-(2))-propionsäure 2-(1H-Benzotriazolyl-(1))-buttersäure 2-(2H-Benzotriazolyl-(2))-buttersäure 2-(1H-Benzotriazolyl-(1))-2-methyl-propionsäure 2-(2H-Benzotriazolyl-(2))-2-methyl-propionsäure 5-Methyl-2H-benzotriazolyl-(2)-essigsäure 5-n-Butyl-1H-benzotriazolyl-(1)-essigsäure 4-Methoxy-1H-benzotriazolyl-(1)-essigsäure 2-(4-Methoxy-1H-benzotriazolyl-(1))-propionsäure 2-(4-Methoxy-2H-benzotriazolyl-(2))-propionsäure 2-(4-Methoxy-1H-benzotriazolyl-(1))-buttersäure 2-(4-NIethoxy-t enzotriazolylw )-2-methyl-propionsäure 2-(4-Methoxy-2H-benzotriazolyl-(2))-2-methyl-propionsäure 2-(6-Methoxy-1H-benzotriazolyl-(1))-propionsäure 5,6-Dimethoxy-2H-benzotriazolyl-(2)-essigsäure 4-Hydroxy-1H-benzotriazolyl-(1)-essigsäure 5-Fluor-1H-benzotriazolyl-(1)-essigsäure 5-Chlor-1H-benzotriazolyl-(1)-essigsäure 6-Chlor-1H-benzotriazolyl-(1)-essigsäure 5-Chlor-2H-benzotriazolyl-(2)-essigsäure 2-(5-Chlor-2H-benzotriazolyl-(2))-propionsäure 5,6-Dichlor-1H-benzotriazolyl-(1)-essigsäure 5-Brom-1H-benzotriazolyl-(1)-essigsäure 5-Jod-1H-benzotriazolyl-(1)-essigsäure 6-Trifluormethyl-1H-benzotriazolyl-(1)-essigsäure 5-Trifluormethyl-2H-benzotriazolyl-(2)-essigsäure 2- (5-Trifluormethyl-211-benzotriazolyl-(2) )-propionsäure 4-Nitro-1H-benzotriazolyl-(1)-essigsäure 5-Nitro-2H-benzotriazolyl-(2)-essigsäure 7-Nitro-1H-benzotriazolyl-(1)-essigsäure 4-Amino-1H-benzotriazolyl-(1)-essigsäure 5-Amino-2H-benzotriazolyl-(2)-essigsäure 7-Amino-1H-benzotriazolyl-(1)-essigsäure 1H-Benzotriazolyl-(1)-malonsäure lII-Benzotriazolyl-(i)"ma.lonsäure-mono-methyleSter 1 enzotriazolyl-(1)-malonsäure-mono-tert.-butylester 2H-Benzotriazolyl-(2)-malonsäure 2H-benzotriazolyl-(2)-malonsäure-monomethylester 2H-Henzotriazolyl-(2)-malonsäure-mono-tert.-butyleSter durch Umwandlung in die Säurechloride und Reaktion mit 6-Aminopenicillansäure: 6-(-1H-Benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure, Rf-Wert 0,22 6-(2H-Benzotriazolyl-(2)-acetamido)-penicillansäure, Itf-Wert 0,45 6-[2-(2H-Benzotriazolyl-(2))-propionamido]-penicillansäure, Rf-Wert 0,63 6- -(lH-Benzotriazolyl-(1))-butyramid -penicillansäure, Rf-Wert 0,39 6- g-(2H-Benzotriazolyl-(2))-butyramid -penicillansäure, Rf-Wert 0,72 6-[2-(1H-Benzotriazolyl-(1))-2-methyl-propionamido]-penicillansäure, Rf-Wert 0,50 6-[2-(1H-Benzotriazolyl-(2))-2-methyl-propionamido]-penicillansäure, Rf-Wert 0,60 6-(5-Methyl-2H-benzotriazolyl-(2)-acetamido)-penicillansäure, Rf-Wert 0,41 6-(5-n-Butyl-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure, 6-(4-Methoxy-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure, Rf-Wert 0,20 6-[2-(4-Methoxy-1H-benzotriazolyl-(1))-propionamido]-penicillansäure, Rf-Wert 0,31 6-t2 (4-Methoxy-211-benzotriazolyl-(2) )-propionamid-penicillansäure, Rf-Wert 0,59 6-[2-(4-Methoxy-1H-benzotriazolyl-(1))-butyramido]-penicillansäure, Rf-Wert 0,49 6-[2-(4-Methoxy-1H-benzotriazolyl-(1))-2-methyl-propionamido]-penicillansäure, Rf-Wert 0,47 6-[2-(4-Methoxy-2H-benzotriazolyl-(2))-2-methyl-propionamido]-penicillansäure, Rf-Wert 0,60 6-[2-(6-Methoxy-1H-benzotriazolyl-(1))-propionamido]-penicillansäure, 6-(5,6-Dimethoxy-2H-benzotriazolyl-(2)-acetamido)-penicillansäure, 6-(4-Hydroxy-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure, 6-(5-Fluor-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure, 6-(5-ChlorZ benzotriazolylZ aaetamido)-penioillansäuro, Rf-Wert 0,25 6-(6-Chlor-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure, Ri-Wert 0,25 6-(5-Chlor-2H-benzotriazolyl-(2)-acetamido)-penicillansäure, Ri-Wert 0,22 6-[2-(5-Chlor-2H-benzotriazolyl-(2))-propionamido]-penicillansäure, Rf-Wert 0,54 6-(5,6-Dichlor-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure, Rf-Wert 0,42 6-(5-Brom-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure, 6-(5-Jod-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure, 6-(6-Trifluormethyl-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure 6-(5-Trifluormethyl-2H-benzotriazolyl-(2)-acetamido)-penicillansäure Rf-Wert 0,44 6-[2-(5-Trifluormethyl-2H-benzotriazolyl-(2))-propionamido]-penicillansäure, Rf-Wert 0,54 6-(4-Nitro-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure, 6-(5-Nitro-2H-benzotriazolyl-(2)-acetamido)-penicillansäure, Rf-Wert 0,13 6-(7-Nitro-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure, Rf-Wert 0,40 6-(4-Amino-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure, 6-(5-Amino-2H-benzotriazolyl-(2)-acetamido)-penicillansäure, Rf-Wert 0,82 (in Methanol/Isopropanol 7:3) 6-(7-Amino-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure, *) 6-[α-(1H-Benzotriazolyl-(1))-α-carboxy-acetamido]-penicillansäure, 6-[α-(1H-Benzotriazolyl-(1))-α-carbomethoxy-acetamido]-penicillansäure, 6-[α-(1H-Benzotriazolyl-(1))-α-carbo-tert.-butoxy-acetamido]-penicillansäure, 6-[α-(2H-Benzotriazolyl-(2))-α-carboxy-acetamido]-penicillansäure, 6-[α-(2H-Benzotriazolyl-(2))-α-carbomethoxy-acetamido]-penicillansäure, 6-[α-(2H-Benzotriazolyl-(2))-α-carbo-tert.-butoxy-acetamido]-penicillansäure, sowie die Kalium-, Benzhydrylamin- und N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalze dieser Verbindungen.Analogously, 2H-benzotriazolyl- (2) -acetic acid is obtained from 1H-benzotriazolyl- (1) -acetic acid 2- (2H-Benzotriazolyl- (2)) - propionic acid 2- (1H-Benzotriazolyl- (1)) - butyric acid 2- (2H-Benzotriazolyl- (2)) - butyric acid 2- (1H-benzotriazolyl- (1)) -2-methyl-propionic acid 2- (2H-benzotriazolyl- (2)) -2-methyl-propionic acid 5-methyl-2H-benzotriazolyl- (2) -acetic acid, 5-n-butyl-1H-benzotriazolyl- (1) -acetic acid 4-methoxy-1H-benzotriazolyl- (1) -acetic acid 2- (4-methoxy-1H-benzotriazolyl- (1)) -propionic acid 2- (4-Methoxy-2H-benzotriazolyl- (2)) -propionic acid 2- (4-methoxy-1H-benzotriazolyl- (1)) -butyric acid 2- (4-NIethoxy-tenzotriazolylw) -2-methyl-propionic acid 2- (4-methoxy-2H-benzotriazolyl- (2)) -2-methyl-propionic acid 2- (6-Methoxy-1H-benzotriazolyl- (1)) -propionic acid 5,6-dimethoxy-2H-benzotriazolyl- (2) -acetic acid 4-Hydroxy-1H-benzotriazolyl- (1) -acetic acid, 5-fluoro-1H-benzotriazolyl- (1) -acetic acid 5-chloro-1H-benzotriazolyl- (1) -acetic acid 6-chloro-1H-benzotriazolyl- (1) -acetic acid 5-chloro-2H-benzotriazolyl- (2) -acetic acid 2- (5-chloro-2H-benzotriazolyl- (2)) -propionic acid 5,6-dichloro-1H-benzotriazolyl- (1) -acetic acid 5-Bromo-1H-benzotriazolyl- (1) -acetic acid 5-iodo-1H-benzotriazolyl- (1) -acetic acid 6-trifluoromethyl-1H-benzotriazolyl- (1) -acetic acid 5-trifluoromethyl-2H-benzotriazolyl- (2) -acetic acid 2- (5-trifluoromethyl-211-benzotriazolyl- (2) ) -propionic acid 4-nitro-1H-benzotriazolyl- (1) -acetic acid 5-nitro-2H-benzotriazolyl- (2) -acetic acid 7-nitro-1H-benzotriazolyl- (1) -acetic acid 4-amino-1H-benzotriazolyl- (1) -acetic acid 5-Amino-2H-benzotriazolyl- (2) -acetic acid 7-Amino-1H-benzotriazolyl- (1) -acetic acid 1H-Benzotriazolyl- (1) -malonic acid III-Benzotriazolyl- (i) "ma.lonsäure-mono-methyleSter 1 Enzotriazolyl- (1) -malonic acid-mono-tert-butyl ester 2H-Benzotriazolyl- (2) -malonic acid 2H-benzotriazolyl- (2) -malonic acid-monomethyl ester, 2H-Henzotriazolyl- (2) -malonic acid-mono-tert-butyl-ester by conversion into the acid chlorides and reaction with 6-aminopenicillanic acid: 6 - (- 1H-Benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid, Rf value 0.22 6- (2H-Benzotriazolyl- (2) -acetamido) -penicillanic acid, Itf value 0.45 6- [2- (2H-benzotriazolyl- (2)) -propionamido] -penicillanic acid, Rf value 0.63 6- - (1H-benzotriazolyl- (1)) -butyramide -penicillanic acid, Rf value 0.39 6- g- (2H-benzotriazolyl- (2)) - butyramide -penicillanic acid, Rf value 0.72 6- [2- (1H-Benzotriazolyl- (1)) - 2-methyl-propionamido] -penicillanic acid, Rf value 0.50 6- [2- (1H-Benzotriazolyl- (2)) - 2-methyl-propionamido] -penicillanic acid, Rf value 0.60 6- (5-methyl-2H-benzotriazolyl- (2) -acetamido) -penicillanic acid, Rf value 0.41 6- (5-n-Butyl-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid, 6- (4-methoxy-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid, Rf value 0.20 6- [2- (4-methoxy-1H-benzotriazolyl- (1)) -propionamido] -penicillanic acid, Rf value 0.31 6-t2 (4-methoxy-211-benzotriazolyl- (2)) -propionamide-penicillanic acid, Rf value 0.59 6- [2- (4-methoxy-1H-benzotriazolyl- (1)) - butyramido] penicillanic acid, Rf value 0.49 6- [2- (4-methoxy-1H-benzotriazolyl- (1)) - 2-methyl-propionamido] -penicillanic acid, Rf value 0.47 6- [2- (4-methoxy-2H-benzotriazolyl- (2)) -2-methyl-propionamido] -penicillanic acid, Rf value 0.60 6- [2- (6-Methoxy-1H-benzotriazolyl- (1)) -propionamido] -penicillanic acid, 6- (5,6-Dimethoxy-2H-benzotriazolyl- (2) -acetamido) -penicillanic acid, 6- (4-Hydroxy-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid, 6- (5-fluoro-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid, 6- (5-chloroZ benzotriazolylZ aaetamido) -penioillanic acid, Rf value 0.25 6- (6-chloro-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid, Ri value 0.25 6- (5-chloro-2H-benzotriazolyl- (2) -acetamido) penicillanic acid, Ri value 0.22 6- [2- (5-chloro-2H-benzotriazolyl- (2)) propionamido] penicillanic acid, Rf value 0.54 6- (5,6-dichloro-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid, Rf value 0.42 6- (5-Bromo-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid, 6- (5-iodo-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid, 6- (6-Trifluoromethyl-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid 6- (5-trifluoromethyl-2H-benzotriazolyl- (2) -acetamido) -penicillanic acid Rf value 0.44 6- [2- (5-trifluoromethyl-2H-benzotriazolyl- (2)) -propionamido] -penicillanic acid, Rf value 0.54 6- (4-Nitro-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid, 6- (5-Nitro-2H-benzotriazolyl- (2) -acetamido) -penicillanic acid, Rf value 0.13 6- (7-nitro-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) penicillanic acid, Rf value 0.40 6- (4-Amino-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid, 6- (5-Amino-2H-benzotriazolyl- (2) -acetamido) -penicillanic acid, Rf value 0.82 (in methanol / isopropanol 7: 3) 6- (7-Amino-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid, *) 6- [α- (1H-Benzotriazolyl- (1)) - α-carboxy-acetamido] -penicillanic acid, 6- [α- (1H-Benzotriazolyl- (1)) -α-carbomethoxy-acetamido] -penicillanic acid, 6- [α- (1H-Benzotriazolyl- (1)) -α-carbo-tert-butoxy-acetamido] -penicillanic acid, 6- [α- (2H-benzotriazolyl- (2)) -α-carboxy-acetamido] -penicillanic acid, 6- [α- (2H-benzotriazolyl- (2)) -α-carbomethoxy-acetamido] -penicillanic acid, 6- [α- (2H-Benzotriazolyl- (2)) -α-carbo-tert-butoxy-acetamido] -penicillanic acid, and the potassium, benzhydrylamine and N, N'-dibenzylethylenediamine salts of these compounds.

*) Rf-Wert 0,82 (in Methanol/Isopropanel 7:3) Beispiel 2 a) Zu einem Gemisch von 4 g 5-Nitro-2H-benzotriazolyl-(2)-essigsäure in 150 ml Chloroform gibt man 0,2 ml Dimethylformamid und 3,7 ml Thionylchlorid und kocht über Nacht. *) Rf value 0.82 (in methanol / isopropanel 7: 3) example 2 a) To a mixture of 4 g of 5-nitro-2H-benzotriazolyl- (2) -acetic acid in 150 ml 0.2 ml of dimethylformamide and 3.7 ml of thionyl chloride are added to chloroform and the mixture is boiled over night.

Man dampft überschüssiges Thionylchlorid und Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in Benzol und dampft erneut ein. Man wiederholt diesen Vorgang insgesamt dreimal, trocknet den Rückstand, verwendet das rohe Säurechlorid für die Reaktion mit 6-Amino-penicillansäure, wie es unter Beispiel 1 a) beschrieben ist, und erhält auf diese Weise das Kaliumsalz der 6-(5-Nitro-2H-benzotriazolyl-(2)-acetamido)-penicillansäure mit einem Gehalt von ca. 89 p. Rf-Wert: 0,13. Excess thionyl chloride and solvent are evaporated off and dissolved the residue in benzene and evaporated again. Repeat this process as a whole three times, dry the residue, use the crude acid chloride for the reaction with 6-amino-penicillanic acid, as described under Example 1 a), and is obtained in this way the potassium salt of 6- (5-nitro-2H-benzotriazolyl- (2) -acetamido) -penicillanic acid with a salary of approx. 89 p. Rf value: 0.13.

b) 1,5 g 6-(5-Nitro-2lI-benzotriazolyl-(2)-acetamido)-penicillansäure-Kaliumsalz, werden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst und mit 1 g 5%iger Palladium-ICohle bei Raumtemperatur und geringem Wasserstoffüberdruck hydriert. Nach ca. 1 Stunde hört die Wasserstoffaufnalime völlig auf. Die Lösung wird filtriert und lyophilisiert, wobei das Kaliumsalz der 6-(5-Amino-2H-benzotriazolyl-(2)-acetamido)-penicillansäure als amorphes Pulver zurückbleibt. Man löst es in Methanol, fällt es durch Zugabe von Aether, saugt ab, wäscht mit Aether und trocknet über Phosphorpentoxid.b) 1.5 g of 6- (5-nitro-2lI-benzotriazolyl- (2) -acetamido) -penicillanic acid potassium salt, are dissolved in 100 ml of distilled water and 1 g of 5% palladium-I carbon hydrogenated at room temperature and low hydrogen pressure. After about 1 hour the hydrogen uptake stops completely. The solution is filtered and lyophilized, wherein the potassium salt of 6- (5-amino-2H-benzotriazolyl- (2) -acetamido) -penicillanic acid remains as an amorphous powder. It is dissolved in methanol and precipitated by adding of ether, sucks off, washes with ether and dries over phosphorus pentoxide.

Gehalt ca. 88 c,fo. Rf-Wert: 0,82 (Fließmittel: Methanol/Isopropanol 70:30). Salary approx. 88 c, fo. Rf value: 0.82 (eluent: methanol / isopropanol 70:30).

Beispiel 3-1 g -1H-Benzotriazolyl-(1)-essigsäure wird in 5 ml Thionylchlorid gelöst und 30 Minuten gekocht. Man dampft unter vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Benzol, dampft erneut ein, trocknet eine Stunde unter vermindertem Druck und setzt das erhaltene rohe Säurechlorid analog Beispiel 1 mit 6-Aminepenicillansäure um, wobei man 6-(iII-Benzotriazolyl-(1)-acetamido ) -penicillansäure erhält.Example 3-1 g of -1H-benzotriazolyl- (1) -acetic acid is dissolved in 5 ml of thionyl chloride dissolved and boiled for 30 minutes. It is evaporated under reduced pressure, the Residue in benzene, evaporated again, dried for one hour under reduced pressure Pressure and sets the crude acid chloride obtained analogously to Example 1 with 6-aminepenicillanic acid around, 6- (iII-Benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid is obtained.

Beispiel 4 1,77 g -1H-Benzotriazolyl-(1)-essigsäure werden in einem Gemisch von 15 ml Tetrahydrofuran und 1,5 ml Triäthylamin gelöst. Hierzu tropft man innerhalb 15 Minuten bei 0° eine Lösung von 1,37 g Chlorameisensäureisobutylester in 5 ml Tetrahydrofuran, rührt das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten bei 0° und tropft es dann bei der gleichen Temperatur zu einer Lösung von 2,16 g G-Aminopenicilla.nsäure in einem Gemisch von 15 ml Wasser und 1,5 ml Triäthylamin. Man rührt anschließend 15 Minuten bei 0° und weitere 30 Minuten bei 5 - 100, gibt 30 ml Eiswasser zu und wäscht mit Aether. Die wässerige Phase wird mit 50 ml Aethylacetat überschichtet und mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 2 eingestellt. Nach dem Trennen der Schichten extrahiert man noch mehrere Male mit Aethylacetat, wäscht, trocknet, dampft ein und erhält 6-(1H-Benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure.Example 4 1.77 g of -1H-benzotriazolyl- (1) -acetic acid are in a Dissolved mixture of 15 ml of tetrahydrofuran and 1.5 ml of triethylamine. To do this, drips a solution of 1.37 g of isobutyl chloroformate is obtained at 0 ° over the course of 15 minutes in 5 ml of tetrahydrofuran, the reaction mixture is stirred for a further 15 minutes at 0 ° and added dropwise it then at the same temperature to a solution of 2.16 g of G-aminopenicilla.nsäure in a mixture of 15 ml of water and 1.5 ml of triethylamine. Then stir 15 minutes at 0 ° and a further 30 minutes at 5-100, add 30 ml of ice water and washes with ether. The aqueous phase is covered with 50 ml of ethyl acetate and adjusted to pH 2 with dilute sulfuric acid. After separating the layers it is extracted several times with ethyl acetate, washed, dried and evaporated and receives 6- (1H-Benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid.

Beispiel 5 Man tropft eine Lösung von 1,7 g lH-Benzotriazolyl-(1)-essigsäure-p-nitrophenylester (erhältlich aus dem Säurechlorid und p-Nitrophenol) in 15 ml Chloroform bei 0° zu einer Lösung von 1,59 g 6-Aminopenicillansäure-triäthylammoniumsalz und 0,6 ml Triäthylamin in 25 ml Chloroform und rührt anschließend 2 Stunden bei RT. Danach engt man bei 300 ein, nimmt den Rückstand in t7asser/Hethyl-isobutyl-keton auf, stellt mit Schwefelsäure auf pH 2,1 ein, trennt ab und extrahiert die wässerige Schicht erneut mit Methyl-isobutyl-keton. Die organischen Auszüge werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und mehrfach mit so viel Natriumbicarbonatlösung extrahiert, daß der wässerige Teil den pH 6,8 - 7,0 erreicht. Man trennt die Phasen, schüttelt die organische Phase noch einmal mit Wasser aus, wäscht die vereinigten wässerigen Phasen mehrfach mit Aether, dampft bei RT ein und erhält das Natriumsalz der 6-(1H-Benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure.Example 5 A solution of 1.7 g of 1H-benzotriazolyl- (1) -acetic acid p-nitrophenyl ester is added dropwise (obtainable from the acid chloride and p-nitrophenol) in 15 ml of chloroform at 0 ° a solution of 1.59 g of 6-aminopenicillanic acid triethylammonium salt and 0.6 ml of triethylamine in 25 ml of chloroform and then stirred for 2 hours at RT. Then you narrow down 300, takes up the residue in water / methyl isobutyl ketone, and makes up with sulfuric acid to pH 2.1, separate and extract the aqueous layer again with methyl isobutyl ketone. The organic extracts are combined with water washed and extracted several times with so much sodium bicarbonate solution that the aqueous Part reaches the pH 6.8 - 7.0. The phases are separated and the organic one is shaken Phase again with water, washes the combined aqueous phases several times with ether, evaporated at RT and obtained the sodium salt of 6- (1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid.

Beispiel 6 Man suspendiert 1»77 g 1H-Benzotriazolyl-(1)-essigsäure in 20 ml CH2C12, versetzt mit einer Lösung von 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid in 2Q ml CH2Cl2 und darauf tropfenweise mit einer Lösung von 2,i6 g 6-Aminopenicillansbure und 2 g Triäthylamin in 20 ml CH2C1g und läßt 24 Stunden stehen. Danach wird der gebildete Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wobei man 6-(1H-Benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure erhält.Example 6 1 »77 g of 1H-benzotriazolyl- (1) -acetic acid are suspended in 20 ml of CH2C12, treated with a solution of 2.06 g of dicyclohexylcarbodiimide in 2Q ml CH2Cl2 and then dropwise with a solution of 2.16 g 6-aminopenicillanic acid and 2 g of triethylamine in 20 ml of CH2C1g and leave to stand for 24 hours. After that, the Dicyclohexylurea formed filtered off and the filtrate evaporated, whereby one 6- (1H-Benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid is obtained.

Claims (1)

Patentansprüche Claims Verfahren zur Herstellunt von 6-Aminopenicillansäurederivaten der allgemeinen Formel I 12 worin R3 '1 3 worin R3 ZP N CRLRYI CQNHII$rC Z -Ck oder 05 OOH Re I R3 R
R1 H, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder COOR@, 5 R2 und R unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen und R3 und R4 unabhängig voneinander H, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 - 4 C-Atomen, OH, F, C1, Br, J, 0F3, N02 oder bedeuten sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure oder eines ihrer Salze mit einer Benzotriazolylfettsäure der allgemeinen Formel II Z=N-CR1R2-COOH worin II Z und R1 bis R5 die bei Formel I angegebene Bedeutung haben oder mit einem ihrer funktionellen Derivate umsetzt und daß man gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt eine Nitrogruppe durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel zu einer Aminogruppe reduziert und/oder aus einem erhaltenen Salz die Saure in Freiheit setzt und/oder eine erhaltene Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt.Process for the preparation of 6-aminopenicillanic acid derivatives of the general formula I. 12 wherein R3 '1 3 wherein R3 ZP N CRLRYI CQNHII $ rC Z -Ck or 05 OOH Re I R3 R.
R1 H, alkyl with 1-4 carbon atoms or COOR @, R2 and R independently of one another H or alkyl with 1-4 carbon atoms and R3 and R4 independently of one another H, alkyl or alkoxy each with 1-4 carbon atoms , OH, F, C1, Br, I, OF3, NO2 or mean and their physiologically harmless salts, characterized in that 6-aminopenicillanic acid or one of its salts with a benzotriazolyl fatty acid of the general formula II Z = N-CR1R2-COOH wherein II Z and R1 to R5 have the meaning given for formula I or are reacted with one of their functional derivatives and that, if appropriate, a nitro group in the product obtained is reduced to an amino group by treatment with a reducing agent and / or the acid is liberated from a salt obtained and / or an acid obtained is converted into one of its physiologically acceptable salts. 2. 6-Aminopenicillansäurederivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze. 2. 6-aminopenicillanic acid derivatives of the general formula I and their physiologically harmless salts. 3. 6-Aminopenicillansäurederivate der allgemeinen Formeln Ia-Ii und ihre physiologisch unbedenklichen Salze. 3. 6-aminopenicillanic acid derivatives of the general formulas Ia-Ii and their physiologically harmless salts. 4. 6-(lH-Benzotriazolyl (l)-acetamido)-penicillansäure. 4. 6- (1H-Benzotriazolyl (1) -acetamido) -penicillanic acid. 5, G-(2H-Benzotriazolyl-(2)-acetamido)-penicillansffiure. 5, G- (2H-Benzotriazolyl- (2) -acetamido) -penicillic acid. 7. G-/s-(lH-Benzotriazolyl-(l))-propionamido7-penicillansSure. 7. G- / s- (1H-Benzotriazolyl- (1)) -propionamido7-penicillanic acid. 8. 6-[2-(2H-Benzotriazolyl-(2))-propionamido]-penicillansäure. 8. 6- [2- (2H-Benzotriazolyl- (2)) -propionamido] -penicillanic acid. 9. 6-/Z-(lH-Benzotriazolyl-(l))-butyramido7-penicillansSure. 9. 6- / Z- (1H-Benzotriazolyl- (1)) - butyramido7-penicillanic acid. 10. 6-/z-(2H-Eenzotriazolyl-(2))-butyramido7-penicillansäure.10. 6- / z- (2H-eenzotriazolyl- (2)) - butyramido7-penicillanic acid. 11. 6-[2-(1H-Benzotriazolyl-(1))-2-methyl-propionamido]-penicillansäure.11. 6- [2- (1H-Benzotriazolyl- (1)) -2-methyl-propionamido] -penicillanic acid. 12. 6-[2-(2H-Benzotriazolyl-(2))-2-methyl-propionamido]-penicillansäure 13. 6-(5-Methyl-2H-benzotriazolyl-(2)-acetamido)-penicillansäure.12. 6- [2- (2H-Benzotriazolyl- (2)) -2-methyl-propionamido] -penicillanic acid 13. 6- (5-Methyl-2H-benzotriazolyl- (2) -acetamido) -penicillanic acid. 14. 6-(5n-Butyl-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure.14. 6- (5n-Butyl-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid. 15. 6-(4-Methoxy-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure.15. 6- (4-Methoxy-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid. 16. 6-[2-(4-Methoxy-1H-benzotriazolyl-(1))-propionamido]-penicillansäure.16. 6- [2- (4-Methoxy-1H-benzotriazolyl- (1)) -propionamido] -penicillanic acid. 17. 6-[2-(4-Methoxy-2H-benzotriazolyl-(2))-propionamido]-penicillansäure.17. 6- [2- (4-Methoxy-2H-benzotriazolyl- (2)) -propionamido] -penicillanic acid. 18. 6-[2-(4-Methoxy-1H-benzotriazolyl-(1))-butyramido]-penicillansäure.18. 6- [2- (4-Methoxy-1H-benzotriazolyl- (1)) butyramido] penicillanic acid. 19. 6-[2-(4-Methoxy-1H-benzotriazolyl-(1))-2-methyl-propionamido]-penicillansäure.19. 6- [2- (4-Methoxy-1H-benzotriazolyl- (1)) - 2-methyl-propionamido] -penicillanic acid. 20. 6-/ ethoxy-2u-benzotriazolyl (2))-2-methyl-propionamido7-penicillansäure.20. 6- / ethoxy-2u-benzotriazolyl (2)) -2-methyl-propionamido-7-penicillanic acid. 21. 6-[2-(6-Methoxy-1H-benzotriazolyl-(1))-propionamido]-penicillan stiure.21. 6- [2- (6-Methoxy-1H-benzotriazolyl- (1)) propionamido] penicillan stiure. 22. 6-(5,6-Dimethoxy-2H-benzotriazolyl-(2)-acetamido)-penicillansäure.22. 6- (5,6-Dimethoxy-2H-benzotriazolyl- (2) -acetamido) -penicillanic acid. 23. 6-(4-Hydroxy-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure.23. 6- (4-Hydroxy-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid. 24. 6-(5-Fluor-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure.24. 6- (5-Fluoro-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid. 25. 6-(5-Chlor-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure.25. 6- (5-Chloro-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid. 26. 6-(6-Chlor-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure.26. 6- (6-Chloro-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid. 27. 6-(5-Chlor-2H-benzotriazolyl-(2)-acetamido)-penicillansaure.27. 6- (5-Chloro-2H-benzotriazolyl- (2) -acetamido) -penicillic acid. 28. 6-[2-(5-Chlor-2H-benzotriazolyl-(2))-propionamido)-penicillansäure.28. 6- [2- (5-chloro-2H-benzotriazolyl- (2)) -propionamido) -penicillanic acid. 29. 6-(5,6-Dichlor-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure.29. 6- (5,6-Dichloro-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid. 30. 6-(5-Brom-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure.30. 6- (5-Bromo-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid. 31. 6-(5-Jod-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure.31. 6- (5-Iodo-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid. 32, 6-(6-Tri£luormethyl-llJ-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure.32, 6- (6-tri-fluoromethyl-IIJ-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid. 33. 6-(5-Trifluormethyl-2H-benzotriazolyl-(2)-acetamido)-penicillan säure.33. 6- (5-Trifluoromethyl-2H-benzotriazolyl- (2) -acetamido) -penicillan acid. 34. 6-[2-(5-Trifluormethyl-2H-benzotriazolyl-(2))-propionamido)-penicillansäure.34. 6- [2- (5-Trifluoromethyl-2H-benzotriazolyl- (2)) -propionamido) -penicillanic acid. 35. 6-(4-Nitro-1ll-benzotriazolyl-(l)-acetamido)-penicillansäure0 36. 6-(6-Nitro-2H-benzotriazolyl-(2)-acetamido)-penicillansäure.35. 6- (4-Nitro-1II-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid 0 36. 6- (6-Nitro-2H-benzotriazolyl- (2) -acetamido) -penicillanic acid. 37. 6-(7-Nitro-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure.37. 6- (7-Nitro-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid. 38. 6-(4-Amino-lH-benzotriazolyl-(l)-acetamido)-penicillansäure.38. 6- (4-Amino-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid. 39. 6-(5-Amino-2H-benzotriazolyl-(2)-acetamido)-penicillansäure.39. 6- (5-Amino-2H-benzotriazolyl- (2) -acetamido) -penicillanic acid. 40. 6-(7-Amino-1H-benzotriazolyl-(1)-acetamido)-penicillansäure.40. 6- (7-Amino-1H-benzotriazolyl- (1) -acetamido) -penicillanic acid. 41. 6-/aK lII-Benzotriazolyl- ( 1) )-α-carboxy-acetamido]-penicillansäure.41. 6- / aK III-benzotriazolyl- (1)) -α-carboxy-acetamido] -penicillanic acid. 42. 6-[α-(1H-Benzotriazolyl-(1))-α-carbomethoxy-acetamido]-penicillansäure.42. 6- [α- (1H-Benzotriazolyl- (1)) -α-carbomethoxy-acetamido] -penicillanic acid. 43. 6-[α-(1H-Benzotriazolyl-(1))-α-carbo-tert.butoxy-acetamido]-penicillansäure.43. 6- [α- (1H-Benzotriazolyl- (1)) -α-carbo-tert-butoxy-acetamido] -penicillanic acid. 44. 6-/a-(2H-Benzotriazolyl-(2))-a-carboxy-acetamido7-penicillansäure0 45. 6-[α-(2H-Benzotriazolyl-(2))-α-carbomethoxy-acetamido]-penicil lansäure.44. 6- / a- (2H-Benzotriazolyl- (2)) -a-carboxy-acetamido7-penicillanic acid 0 45. 6- [α- (2H-Benzotriazolyl- (2)) -α-carbomethoxy-acetamido] -penicillanic acid. 46. 6-[α-(2H-Benzotriazolyl-(2))-α-carbo-tert.-butoxy-acetamido]-penicillansäure.46. 6- [α- (2H-Benzotriazolyl- (2)) -α-carbo-tert-butoxy-acetamido] -penicillanic acid. 47. Die physiologisch unbedenklichen Salze der.in den Ansprüchen 4 - 46 genannten Verbindungen.47. The physiologically harmless salts of the claims 4 - 46 named compounds. 48. Die Kaliumsalze der in den Ansprüchen 4 bis 46 genannten Verbindungen.48. The potassium salts of the compounds mentioned in claims 4 to 46. 49. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs-oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.49. Process for the manufacture of pharmaceutical preparations, thereby characterized in that at least one compound of the general formula I, optionally together with at least one solid, liquid or semi-liquid auxiliary or carrier and optionally together with at least one other active ingredient into a suitable one Brings dosage form. 50. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.50. A pharmaceutical preparation containing an effective dose of a Compound of the formula I in addition to at least one solid, liquid or semi-liquid Carrier or additive. 51. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 1 bis 5000 mg einer Verbindung der Formel I neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.51. A pharmaceutical preparation containing 1 to 5000 mg of a compound of formula I in addition to at least one solid, liquid or semi-liquid carrier or additive. 52. Arzneimittel, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I.52. A medicament containing an effective dose of a compound of formula I. 53. Verfahren zur Erzielung einer antibakteriellen Wirkung in Lebowesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I verabreicht.53. Process for achieving an antibacterial effect in living beings, characterized in that there is an effective dose of a compound of the formula I administered.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2009538930A (en) * 2006-05-31 2009-11-12 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activators

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