Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 oznaczaja alifatyczny rodnik weglowodorowy, rodnik aryloalkilowy, cykloalkilowy, cykloalkiloalkilowy lub rodnik alkilowy, podstawiony grupa heterocykliczna, albo Rt i R2 razem z atomem azotu tworza uklad pierscieniowy, a R3 oznacza grupe hydroksylowa lub podstawiona grupe hydroksylowa ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli.W szczególnosci Rt i R2 oznaczaja alifatyczny rodnik weglowodorowy, w którym lancuch weglowy moze byc prosty lub rozgaleziony, nasycony lub nienasycony, jak np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, drugorzedowy butyl, trzeciorzedowy butyl, pentyl, heksyl, dodecyl, allil, butenyl, pentenyl, propargil; aryl jedno- lub dwupierscieniowy, jak np. fenyl lub naftyl. jedno lub dwucykliczny aryloalkil, jak np. benzyl, fenyloetyl, 1-lub 2-naftylornetyI; cykloalkil lub cykloalkiloalkil, w którym grupa cykloalkilowa zawiera 3—10 atomów wegla w pierscieniu i jest nasycona albo ma jedno lub dwa podwójne wiazania, np. cyklopentyl, cykloheksylr 1-adamantyl, 1-dwucyklo[2,2,2]oktyl. cyklopentenyl i cykloheksenyl, cyklopentenylornetyI, cyklo- heksy lornety I r cyklopentenyloetyl. cykloheksenylometyl i inne lub rodnik alkilowy podstawiony grupa heterocy¬ kliczna, w którym grupa hetereocykliczna jest mniej lub bardziej uwodorniona i zawiera w pierscieniu 5—10 ato¬ mów, w tym atomy tlenu, siarki lub azotu, np. pirydyl, pirazynyl, pirymidyl, pirolidyl, piperydyl, morfolinyl, tiazynyl, furyl, tienyl, chinolil, w których heteroatomy znajduja sie w dowolnych pozycjach, Ri i R2 razem z atomem azotu moga tworzyc grupy heterocykliczne, zawierajace 5—10 atomów, przy czym w pierscieniu moga wystepowac jeszcze inne heteroatomy, takie jak siarka, tlen lub azot, tworzac mniej luh bardziej nasycone uklady pierscieniowe, jak np. piperydyl. morfolinyl, szesciowodoro-1H-azepinyl-1 lub szesciowodoro-1(2H)-azo- cynyl. Rodniki R, i R2 moga byc równiez podstawione atomami chlorowca, alkilem, hydroksylem, alkoksylem, grupa tioalkilowa, acylowa, grupami karboksylowa, karboal koksyIowa, karbamylowa, cyjanowa lub sulfonyIowa oraz grupa aminowa lub podstawiona aminowa.W szczególnosci R3 oznacza grupe hydroksylowa lub podstawiona grupe hydroksylowa, OR4, w której R4 oznacza rodnik alkilowy, aryloalkilowy, rodnik alkilowy, podstawiony grupa cyjanowa lub rodnik acyloksymety- lowy, w którym czesc acylowa jest grupa alifatyczna.2 90 581 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna izolowac jako takie lub w postaci soli z farmaceutycznie dopuszczal¬ nym kwasem, takim Jak kwas solny, fosforowy, azotowy, p toluenosulfonowy, octowy, propionowy, cytrynowy, winowy, maleinowy i inne. Jezeli R3 oznacza grupe hydroksylowa, to zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna izolowac jako zwiazek amfoteryczny lub tez jako sól, jak np. sole metali alkalicznych oraz sole amonowe, aminowe lub tez sole z mocnymi kwasami.Sposób wedlug wynalazku obejmuje wytwarzanie wszystkich mozliwych izomerycznych postaci zwiazku o wzorze ogólnym 1r zaleznie od róznych podstawników, podczas gdy czesc zwiazku, pochodzaca od kwasu 6-aminopenicylanowego, posiada konfiguracje taka, jaka ma kwas 6-aminopenicylanowy, otrzymany metoda fermentacji.Zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja silne dzialanie przeciwbakteryjne, zwlaszcza wobec gram ujemnych bakterii i szczególnie niska toksycznosc. Dzialanie to jest wyjatkowe, poniewaz dotych¬ czas tylko pochodne kwasu 6-aminopenicylanowego, podstawione jedynie grupa; acylowa w grupie 6-aminowej wykazywaly dzialanie przeciwbakteryjne. Równiez dzialanie na bakterie gram-dodatnie, wrazliwe na penicyline, jest mniejsze, niz dzialanie penicyliny benzylowej ia-aminobenzylowej. podczas gdy dzialanie na gram-ujemne bakterie, jak np. gatunki coli i salmonella, jest wielokrotnie wieksze niz, np penicyliny benzylowej i cr-aminoben- zylowej.Tablica 1. przedstawia widma przeciwbakteryjne kwasu 6-[(s?esciowodoro-1H-ezepinylo-1)-mety1enoam* ino]-penicylanowego, jako chlorowodorku i dwuwodzianu (w tablicy zwanego FL 1060) w porównaniu z penicy lina o-aminobenzylowa (amplicylina w skrócie: Amp) oraz z penicylina benzylowa (w tablicy zwana G-Pen.j ICS0 oznacza stezenie wymagane dla uzyskania 50%*hamowania wzrostu bakterii.Tablica 1 Szczepy gram-dodatnie i gram-ujemne FL1060 ICS0 (Mg/ml) Amp^ G-Pen.Staph. aureus, wrazliwe na penicyline Staph. aureus, wytwarzajacy penicylinaze Diplococcus pneumoniae EA Streptococcus pyogenes Streptococcus faecalis El3 Corynobacterium xerosis FF Listerla monocytogenes FF Erysipelothris insidiosa FU Bacillus subtilis KA2 Bacillus megatherium KD Pseudomonas aeruginosa V1briocomma Alcaligenes faecalis Escherichia coli, przeciazenie 36 szczepów Escherichia coli HA2 szczep Leo Klebsiella pneumoniae, przecietnie 12 szczepów Proteus, przecietnie 8 szczepów Salmonella paratyphi A Salmonella schottmuelleri Salmonella typhimurium Salmonella abortiVQequina ,0 100 3,2 0,50 100 1,6 50 ,0 0,50 100 0,40 0,63 0.089 0,016 0,65 0,23 0,13 0,063 0,063 0,040 0,025 130 0,01 0.013 ,0.79 0,10 0,040 0,025 100 0,40 0,50 2,2 2,0 26 1,3 0,4 0,63 0.50 0.25 0;016 .100 0.01 0,008 3,2 0,013 0,10 0,025 0,010 0,016 100 0,79 1,6 32 32 29 .4 32 32 23 2,590 581 3 1 Salmonella hirschfeldii Salmonella cholerasuis Salmonella typhosa Salmonella enteritidis Shigella dysenteriae Shigella flexneri 0,016 0,16 0,079 0.16 0,16 0,050 0,079 0,32 0,32 0,63 0,63 0,79 0,13 1.6 2,0 ,0 ,0 W tablicy 2 podano aktywnosc szeregu zwiazków, otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, dzialajacych wobec szczepu Escherichia coli HA2 Leo z tablicy 1.Przyklad XV XVII XXII XXIII XXVII XXXIII xxxv< XXXVII XL Ri etyl etyl metyl metyl metyl piperydyl-1 Ta Zwiazki o wzorze ogól R2 etyl izopropyl cyklopentyl cykloheksyl benzyl RiR2N- 4-metyloplperydyl-1 2,6-dwumetylopiperydy I -1 szesclowodoro-1 (2H)-azocynyl blica 2 Inym 1 Ra OH OH OH OH OH OH . OH OH OH IC50(M9/ml) 0,10 0,05 0,05 0.13 0,50 0,05 0,05 0,08 0j016 Zwiazki, wyszczególnione w tablicy 2, otrzymywano metoda enzymatycznej hydrolizy odpowiednich estrów, opisanych w przykladach, w wyniku dzialania 20% surowicy mysiej w temperaturze 37°C, wciagu 90 minut.Badania in vitro tych zwiazków wskazuja na to, ze ich aktywnosc jest 2000 razy wieksza od aktywnosci penicyliny benzylowej oraz 100 razy wieksza od aktywnosci penicyliny a-aminobenzylowej w dzialaniu na bakterie coli, natomiast na bakterie salmonella aktywnosci sa odpowiednio 50 i 10 razy wieksze. Dla okreslonych celów leczniczych korzystne jest stosowanie wolnych kwasów lub ich soli, zas dla innych celów lepiej jest stosowac latwo hydrolizujace estry, które sa hydrolizowane w organizmie na drodze chemicznej lub enzymatycz¬ nej do odpowiednich wolnych kwasów. Winnych przypadkach estry slabiej hydrolizujace sa lepsze dla wlasciwego rozprowadzenia w organizmie.W pewnych przypadkach estry acyloksymetylowe sa absorbowane lepiej po doustnym podaniu, niz odpowiednie wolne kwasy. Estry te po zaabsorbowaniu hydrolizowane sa przez enzymy krwi i tkanek, co powoduje uwalnianie odpowiednich wolnych kwasów, które w ogóle wykazuja silniejsze dzialanie przeciwbakte- ryjne, niz estry.4 90 581 Jak wspomniano Juz, toksycznosc tych zwiazków jest bardzo niska. Nie zaobserwowano Objawów toksycznych w badaniach makroskopowych, biochemicznych, czy tez hematologicznych po podaniu doustnym szczurom 600 mg/kg estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6 [(szesciowodoro-1H azepinylo-1! metyloamino]- penicylanowego w ciagu 55 dni, lub po podaniu doustnie psom 200 mg/kg tego zwiazku w ciagu 47 dni.Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze ogólnym 1, otrzymuje sie w reakcji reaktywnej pochodnej amidu o wzorze ogólnym 2 lub tioamidu o wzorze ogólnym 4, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, z pochodna kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze ogólnym 3, w którym R« ma wyzej podane znaczenie lub tez z astrem sttttowym kwasu 6-aminopenicylanowego. W tym ostatnim przypadku, w celu otrzymania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza grupe OH, po reakcji powinna nastapic solwollza. Zwiazki te mozna otrzymac równiez przez rozszczepienie innych estrów.Substancje wyjsciowe o wzorach ogólnych 2 i 4 sa znane lub mozna je otrzymac zgodnie ze znanymi" metodami, opisanymi w podrecznikach* Amidy o wzorze ogólnym 2 mozna znanymi metodami przeprowadzac w reaktywne pochodne, takie jak chlorowcowe pochodne amidów kwasowych, kompleksy amidów kwasowych z siarczanem dwualkilowym lub tez w acetale amidów kwasowych. Jako chlorowcowe pochodne amidów korzystnie stosuje sie chlorki lub bromki, • otrzymuje sie je, traktujac amidy srodkami chlorowcujacymi. Korzystnie jest stosowanie srodków chlorowcuja¬ cych, które podczas reakcji tworza gazowe produkty uboczne,,takie jak fosgen, halogenki oksalilowe lub tionylowe, jak równiez szereg innych. Reakcje mozna prowadzic, w obojetnych suchych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak eter lub toluen, w których halogenki amidu, w wiekszosci przypadków, sa nierozpusz¬ czalne i w których mozna je oddzielic metoda saczenia po zakonczeniu reakcji. Halogenki areidów sa higroskopij- ne i raczej nietcwale j dlatego lepiej stosowac je w nastepnym etapie bez oczyszczania.Kompleksy amidu kwasu mrówkowego z siarczanem dwualkilu mozna otrzymywac przez traktowanie amidów siarczanem dwualkilowym, korzystnie siarczanem dwumetylowym, w dobrze znanych warunkach.Traktujac kompleksy amidu kwasu mrówkowego z siarczanem dwualkilowym nizszymi alkoholanami sodu, takimi jak metanolan sodowy otrzymuje sie acetale amidu kwasu mrówkowego o wzorze ogólnym 5, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R« oznacza nizszy rodnik alkilowy otrzamane acetale mozna zastosowac w nastepnym etapie.Jezeli jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie pochodne tioamidu kwasu mrówkowego, to w reakcji z halogenka¬ mi alkilowymi, np. z jodkiem nizszego alkilu, otrzymuje sie reaktywna pochodna w postaci kompleksu tioamidu kwasu mrówkowego z halogenkiem alkilu. Reakcja ta znana jest dobrze z literatury fachowej.Warunki reakcji pochodnej amidowe] ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 zaleza od uzytych reagentów.Jezeli zastosuje sie acetale amidu kwasu mrówkowego w reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, to temperatura reakcji zalezy od reagentów. Reakcja przebiega w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego, jak np. w eterze. Jezeli zastosuje sie chlorowcowe pochodne amidu kwasu mrówkowego, kompleksy z siarczanem dwualkilowym lub tez kompleksy tioamidu kwasu mrówkowego z halogenkiem alkilu, to reakcje prowadzi sie równiez w obojetnych rozpuszczalnikach organicznych/ które sa pozbawione wody i wolne od siadów alkoholi, korzystnie w chloroformie, w którym skladniki reakcji sa rozpuszczalne. Mozna równiez stosowac rozpuszczalniki, w których substancje wyi^ciowe sa nierozpuszczalne, np. eter. Reakcje prowadzi sie w czasie oziebienia i w obecnosci co najmniej jednego równowaznika trzeciorzedowej aminy, np. trójmetyloami- ny, trójetyloaminy, N,N równowaznik trzeciorzedowej aminy, produktem reakcji bedzie sól, jezeli zastosuje sie halogenek amidu kwasowego, natomiast jezeli uzyje sie kompleksy siarczanu dwuaikilowego i kompleksy tioamidu z halogenkiem alkilu, produktem reakcji beda pochodne kwasu Ri ,R2-amidynopenicylanowego.Czas reakcji zalezy od uzytych w procesie reagentów, temperatury i rozpuszczalników. W przypadku, kiedy R3 oznacza grupe hydroksylowa, korzystne jest chronic grupe karboksylowa w postaci estru trójmetylosililowe- go lub dwuestru dwumetylosililowego, które latwo daja sie rozszczepiac po zakonczeniu reakcji. Reakcje te prowadzi sie korzystnie z acetalem amidu kwasowego. Sposób otrzymywania estrów sililowych kwasu 6 amino- penicylanowego znany jest z pismiennictwa. Estry sililowe kwasu amidynopenicylanowego rozszczepia sie najlepiej metoda hydrolizy lub alkoholizy prowadzone] w lagodnych warunkach.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie w reakcji aminy o wzorze ogólnym HNR, Ra, w którym R^ i H2 maja wyzej podane znaczenie z reaktywna pochodna estru kwasu 6-formamidopenicylariowego, otrzymana w reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 3 z eterem 1 f 1 -dwuchlorowcodwumetylowym, korzystnie z eterem 1,1 -dwu- chlorodwumetyiowym, w obecnosci trzeciorzedowej zasady organicznej. Reakcje mozna przeprowadzic bez izolowania produktu posredniego, który to produkt jest przypuszczalnie pochodna mctolcsymetylenowa zwiazku o wzorze ogólnym 3. Reakcje prowadzi sie w temperaturze nizszej od pokojowej lub w temperaturze pokojowej w obojetnym rozpuszczalniku, np. w chloroformie.90 581 5 Produkty reakcji o wzorze ogólnym 1 izoluje sie i oczyszcza zwyklymi metodami i otrzymuje sie w stanie wolnym lub w postaci solL Wolny kwas (R3 -OH) mozna otrzymac z pewnych estrów metoda hydrolizy enzymatycznej lub lagodnej wodorolizy, a jezeli produktem reakcji jest wolny kwas, to estry otrzymuje sie sposobami znanymi z pismiennictwa.Zwiazki o wzorze ogólnym 3 sa czesciowo znane i mozna je otrzymywac metoda estryfikacji kwasu 6-aminopenicylanowego lub chronionego kwasu 6-aminopenicylanowego takiego, jak jego pochodna 6-trójfenylo- metylowa. Po reakcji grupe trójfenylornetyIowa odszczepia sie w warunkach nie uszkadzajacych pierscienia laktamowego. Mozna je równiez otrzymac metoda estryfikacji powszechnie przemyslowo stosowanych penicylin, po czym boczny lancuch acylowy mozna odszczepic chemicznie lub enzymatycznie tak, zeby nie uszkodzic grapy estrowej. ' Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa dobrze tolerowane przez organizm. Zwiazki, w których R3 oznacza grupe hydroksylowa podaje sie korzystnie pozajelitowo, w postaci jalowego roztworu wodnego. Jezeli stosuje sie estry, lepiej jest podawac je doustnie jako takie, albo w postaci soli, które mozna zmieszac ze stalym nosnikiem i/lub substancjami pomocniczymi. W takich kompozycjach proporcja substancji aktywnej terapeutycznie do nosnika i substancji pomocniczej miesci sie w granicach 1-95%. Kompozycje te mozna przygotowywac w postaci form farmaceutycznych, takich jak tabletki, pigulki, drazetki, kapsulki i roztwory. Do kompozycji tych mozna uzyc odpowiednich organicznych lub nieorganicznych, stalych lub plynnych nosnikóyy, przeznaczonych do stosowa¬ nia doustnego, pozajelitowego lub zewnetrznego. Odpowiednimi nosnikami sa zelatyna, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, tluszcze i oleje pochodzenia roslinnego i zwierzecego, guma, glikol polialkilenowy lub inne znane nosniki. Ponadto kompozycje moga zawierac inne aktywne farmaceutycznie skladniki, które mozna podawac odpowiednio razem ze zwiazkami o wzorze ogólnym 1, w leczeniu chorób infekcyjnych tak, jak i inne odpowiednie antybiotyki.Wygodnym sposobem jest podawanie tych leków w dawkach jednostkowych, zawierajacych substancje aktywna w ilosci 0,025-1 g wolnego kwasu o wzorze ogólnym! (B3 -OH), a korzystnie 0,05-0,5 g. Pod pojeciem „dawka jednostkowa" rozumie sie dawke pojedyncza, która mozna podawac pacjentom, a która stanowi stala pojedyncza dawke, obejmujaca zarówno aktywna substancje, jak równiez jej mieszanine ze stalym nosnikiem. « W postaci dawki jednostkowej zwiazek moze byc podawany raz Tub kilka razy dziennie przy zachowaniu odpowiednich przerw, w zaleznosci od stanu pacjenta.Takwiec, dawka dzienna powinna wynosic 0,2-5,0 g zwiazku w przeliczeniu na wolny kwas.Po doustnym podaniu pojedynczej dawki w ilosci 200 mg chlorowodorku estru piwaloilooksymetylowego kwasu 6-[(szesciowodoro-1H-azepinylo)-metylenoamino]-penicylanowego w 200 ml wody czterem osobom, uzy¬ skany poziom leku we krwi przedstawiono w tablicy 3, w której cyfry wskazuja stezenie odpowiedniego kwasu w osoczu w 4g/ml.Osoba DR • GK BB LT 1/4 3,2 2,1 2,1 2,1 1/2 6,4 3,8 3,8 ,1 Tablica 3 Mg/ml osocza Godziny 1 4,2 4,2 3,5 3,3 2 17 2,0 1,6 1,3 4 0,34 0.29 • 0.42 0.34 *¦*¦¦-.¦', i Wydzielanie z moczem 0-6 43 53 55 45 w % stosowanej dawki , .* 6-24 0-24 6.6 2.7 0.81 1.1 50 56 56 46 Tabletki, zawierajace chlorowodorek estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-[(szesciowodoro-1H-azepiny- lo-1 )-metylenoamino]-penicylanowego. skladaja sie z nastepujacych skladników: Chlorowodorek estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-[(szesciowodoro-1 H-azepinylo-1 )-metylenoamino] -penicylanowego 350 g Poliwinylopirolidon 10 g Skrobia kukurydziana 40 g Stearynianmagnezu 4 g6 ddsól Ester piwaloiloksymetylowy przeciera sie przez sito o srednicy 1,0 mm i zwilza roztworem poliwinylopiro- lidonu w 150 ml rozpuszczalnika, skladajacego sie z 1 czesci 96% etanolu i 19 czesci acetonu. Wilgotna mas* przeciera sie przez sito o srednicy oczek OJ mm i suszy w temperaturze 30°C na tacach lub winnych odpowiednich urzadzeniach. Po odparowaniu rozpuszczalnika, granulat przesiewa sie przez sito o srednicy oczek 0,7 mm i na koncu miesza sie ze skrobia kukurydziana i stearynianem magnezu. Granulat formuje sie w tabletki o wadze 0,40 g, stosujac stemple o srednicy 12 mm. Otrzymuje sie tabletki z zawartoscia 0,35 g estru piwaloilo- ksymetylowego.Preparat do iniekcji sporzadza sie, wprowadzajac do jalowych fiolek po 250 mg uprzednio wyjalowionego kwasu 6 |(szesciowodoro-1H azepinylo 1)-metylenoamino] penicylanowego, rozpuszczonego w 5 ml jalowej wody.Ponizsze przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Ester piwaloiloksymetylowy kwasu 6-[(szesciowodoro-1H azepinylo-1 l-metylenoamino]- penicylanowego. 12,7 g N-formyloszesciometylenoiminy rozpuszcza sie w 250 ml suchego eteru. W czasie mieszania i ozie¬ bienia dodaje sie kroplami 8,5 ml chlorku oksalilu w 50 ml suchego eteru. Mieszanie prowadzi sie wciagu nocy1 w temperaturze pokojowej. Wytracony chlorek amidu odsacza sie, przemywa suchym eterem i umieszcza w eksykatorze. Z 27,5 g tosylanu estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-aminopenicylanowego wytwarza sie zawiesine w 1500 ml octanu etylu, przy ciaglym mieszaniu i oziebieniu w lazni z lodem. Nastepnie dodaje sie 950 ml oziebionego w lodzie 2% wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego. Warstwe octanu etylu oddziela sie i wytrzasa z 750 ml wody z lodem, zawierajacej 25 ml wodnego 2% roztworu kwasnego weglanu sodowego, po czym suszy sie siarczanem magnezu w temperaturze 0°C. Po przesaczeniu roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w roztworze 15 5 ml suchej trójetyloaminy w 75 ml suchego, wolnego od alkoholu chloroformu. Do roztworu tego dodaje sie roztwór przygotowanego, jak wyzej, chlorku amidu, wkraplajac go w temperaturze okolo -20°C i utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu 30 minut.Po tym czasie temperatura wzrasta do 0°C wciagu 15 minut. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, po czym pozostalosc miesza sie z 750 ml eteru. Nierozpuszczony chlorowodorek trójetyloaminy odsacza sie, zas przesacz znów odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc wytraca sie ponownie z mieszaniny 200 ml acetonu i 150 ml wody. Po przekrystalizowaniu z cykloheksanu otrzymuje sie analitycznie czysty produkt o temperaturze topnienia 118,5-119,5°C, [<*]&° :+231° (C= 1, w 96% etanolu). Substancje wyjsciowa N-formyloszesciometylenoimine o temperaturze wrzenia 111 -112°C/10 mm Hg otrzymuje sie z szesciometylenoiminy i chloralu.Przyklad II. Chlorowodrek estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-(N,N-dwumetyloformamidyno- N')penicylanowego. ,8 g chlorku chlorodwumetyloformiminowego rozpuszcza sie w 40 ml suchego, wolnego od alkoholu chloroformu. Roztwór ten wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze od -30° do -40°C do roztworu, zawierajace¬ go 13,3g estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-aminopenicylanowego i 12,4 ml trójetyloaminy w 75 ml suchego, wolnego od alkoholu chloroformu, po czym temperatura w ciagu godziny wzrasta do 0°C. Nastepnie roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem,a pozostalosc zadaje 200 ml suchegoeteru. Po odsaczeniu chlorowodorku trójetyloaminy, przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 40 ml izopropanolu, a nastepnie wkrapla, w trakcie mieszania, w temperaturze 0°C, 4 ml 9n roztworu suchego chlorowodoru w izopropanolu [dodaje 150 ml eteru. Po przesaczeniu i przemyciu eterem oraz krystalizacji z mieszaniny acetonu i eteru, otrzymuje sie zwiazek analitycznie czysty o temperaturze topnienia 146°C, [a]fc° :+209° (C - 1, w 96% C2H5OH).Przyklad III. Ester piwaloiloksymetylowy kwasu 6-[(szesciowodoro-1H-azepinylo-1)-metylenoaminoJ rpenicylanowego.Do roztworu 3,3 g estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-aminopenicylanowego i 2,8 ml trójetyloaminy w 35 ml suchego chloroformu dodaje sie 1,1 g eteru 1,1-dwuchlorodwumetylowego, w temperaturze 0°C. Po pozostawieniu mieszaniny na przeciag 20 godzin w temperaturze pokojowej dodaje sie 1,1 ml szesciometyleno¬ iminy i calosc pozostawia na noc w temperaturze 0°C. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc uciera sie z 75 ml wody. Faze wodna usuwa sie przez dekantacje. a pozostalosc rozpuszcza sie w rozcienczonym kwasie solnym o wartosci pH okolo 3 i odsacza Przesacz alkalizuje sie do wartosci pH okolo 7,5 kwasnym weglanem sodowym. Wytracony osad oddziela sie, przemywa woda dla otrzymania produktu o temperaturze topnienia 117-119°C. Widmo w podczerwieni jest identyczne z oryginalna próbka.Przyklad IV. Szczawian estru cyjanometylowego kwasu 6-(N,N-dwuetyloformamjdyno-N')-penicyla- nowego. 3 A. p-toluenosulfonian estru cyjanometylowego kwasu 6-aminopenicylanowego.90581 7 Do zawiesiny 43,3 g kwasu 6-aminopenicylanowego w 400 ml dwumetyloformamidu dodaje sie mieszajac w temperaturze pokojowej, 35 ml trójetyloaminy i 25,5 ml chloroacetonitrylu. Mieszanie prowadzi sie przez dalsze 24 godziny wtemperaturze pokojowej, po czym mieszanine rozciencza sie 400 ml octanu etylu i odsacza.Powstaly zwiazek przemywa sie octanem etylu, przesacz rozciencza 800 ml octanu etylu, ekstrahujac czterokrot¬ nie 200 ml wody i suszy siarczanem magnezu. Po przesaczeniu dodaje sie 0,5 M roztwór kwasu p-toluenosulfono- wego w 320 ml octanu etylu w trakcie mieszania. Wytracony osad odsacza sie i przemywa octanem etylu oraz eterem. Po przekrystalizowaniu, z mieszaniny metanolu i octanu etylu, otrzymuje sie bezbarwny, analitycznie czysty produkt o temperaturze topnienia 154,5-156°C (z rozkladem), [aft0 : +146°C (C = 1, w 96% etanolu).B. Chlorek chlorodwuetyloformiminowy. W 10 ml suchego eteru rozpuszcza sie 1,7 ml chlorku oksalilu i powoli dodaje sie do roztworu 2,2 ml dwuetyloformamidu w 50 ml suchego eteru, w trakcie mieszania wtemperaturze 0°C. Po dodatkowym mieszaniu wciagu 45 minut w tej temperaturze odsacza sie utworzony osad, szybko przemywa suchym eterem i przechowuje w eksykatorze.C. Szczawian estru cyjanometylowego kwasu 6-(N,N-dwuetyloformamidyno-N')-penicylanowego. Ester cyjanometylowy kwasu 6-aminopenicylanowego otrzymuje sie z4,7g p-toluenosulfonianu, postepujac, jak w przykladzie I i rozpuszcza w 15 ml suchego, wolnego od alkoholu chloroformu. Dodaje 3,1 ml suchej trójetyloaminy'i roztwór oziebia do temperatury —30°C, poczym dodaje powoli, w trakcie mieszania i w tempe¬ raturze od —20° do —30°C, roztwór 1,7 g surowego chlorku amidu w 15 ml suchego, pozbawionego alkoholu chloroformu. W ciagu 45 minut temperature podwyzsza sie do 0°C Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc uciera sie z 200 ml eteru. Po przesaczeniu i odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem przesaczu otrzymuje sie pozostalosc, która rozpuszcza sie w 200 ml eteru i zadaje ziemia okrzemkowa Dicalite.Do otrzymanego przesaczu dodaje sie powoli, w trakcie mieszania, roztwór 0,85 g bezwodnego kwasu szczawio¬ wego w 50 ml eteru. Gdy substancja wytraci sie, przeprowadza sie dekantacje warstwy plynnej, zas produkt pozostaly miesza sie z nowa porcja eteru. Po przesaczeniu i dwukrotnej krystalizacji, z mieszaniny acetonu i eteru, otrzymuje sie analitycznie czysty produkt o temperaturze topnienia 121—122,5°C [(x]q0 : +214° (C.« 1, w 96% etanolu).Przyklad V. Chlorowodorek estru 7-fenylopropylowego kwasu 6-[(szesciowodoro-1H-azepinylo-1)- metylenoaminoj-penicylanowego.A. Ester 7-fenylopropylowy kwasu 6-aminopenicylanowego. Do zawiesiny 21,6 g kwasu 6-aminopenicyla¬ nowego w 200 ml dwumetyloformamidu, w trakcie mieszania wtemperaturze pokojowej, dodaje sie 11,4 ml trójetyloaminy i 22,0 g 7-bromofenylopropanu. Miesza sie dalej w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin, po czym dodaje 200 ml octanu etylu i saczy. Przesacz rozciencza sie 400 ml octanu etylu, czterokrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml wody i suszy siarczanem magnezu. Po odparowaniu pod zmniejszonym'cisnieniem oleista pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie 200 ml wody i 200 ml eteru, mieszajac i oziebiajac lodem. Dodajac powoli rozcienczony kwas solny, doprowadza sie do wartosci pH = 3—4, oddziela faze wodna, alkalizuje do wartosci pH okolo 7,5 kwasnym weglanem sodowym i ekstrahuje eterem. Po osuszeniu eter odparowuje sie. pod zmniejszonym cisnieniem w celu otrzymania surowego,estru w postaci oleju.B. Chlorowodorek estru 7-fenylopropylowego kwasu 6-[(szesciowodoro-1H-azepinylo-1(-metylenoamino]- penicylanowego, 2,2 g surowego estru i 2,0 ml suchej trójetyloaminy, mieszajac, rozpuszcza sie w 15 ml suchego, wolnego od alkoholu chloroformu i oziebia sie do temperatury —60°C, a nastepnie powoli dodaje sie opisany w przykladzie I, roztwór 1,2 g chlorku amidu w 100 ml suchego, wolnego od alkoholu chloroformu. Wciagu godziny temperature podwyzsza sie do 0°C, po czym roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana pozostalosc uciera sie z 80 ml eteru, osad odsacza, zas przesacz ekstrahuje 80 ml wody, w trakcie mieszania i oziebiania lodem, a nastepnie wartosc pH doprowadza sie do okolo 3. Faze wodna oddziela sie, alkalizuje kwasnym weglanem sodowym i ekstrahuje eterem, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml izopropanolu i zadaje 0,35 ml 9n roztworu suchego chlorowodoru w izopropanolu, mieszajac i oziebiajac lodem. Wytracona substancje odsacza sie i przemywa mala iloscia izopropanolu, i po dwukrotnej krystalizacji, z mieszaniny metanolu i eteru, otrzymuje sie analitycznie czysty produkt o temperaturze topnienia 163,5°C [a]p° : +201° (C = 1, w 96% etanolu).Przyklad VI. Kwas6-[(szesciowodoro-1H-azepinylo-1)-metylenoamino]-penicylanowy.Roztwór 4,6 g chlorku amidu, opisanego w przykladzie I, w 20 ml suchego, wolnego od alkoholu chloroformu, dodaje sie powoli do roztworu 7,2 g estru trójmetylosiIilowego kwasu 6-aminopenicylanowego i 3,5 ml trójetyloaminy w 50 ml suchego, pozbawionego alkoholu chloroformu, mieszajac i oziebiajac do temperatury -70°C. Wciagu 1 1/2godziny temperature podwyzsza sie do 0°C i roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc uciera z 200 ml suchego eteru. Po wytraceniu osad odsacza sie i przemywa suchym eterem. Przesacz rozciencza sie 200 ml eteru i dodaje, w trakcie mieszania i oziebiania do temperatury 0°C, kroplami 2,8 ml butanolu-2. Mieszanie prowadzi sie przez dalsze 15 minut w temperaturze 0°C,8 00 581 wytracona substancje odsacza, przemywa eterem i suszy. Otrzymuje sie bialy, bezbarwny, rozpuszczalny w wodzie, bezpostaciowy proszek. Chromatografie bibulowa przeprowadza sie metoda zstepujaca na bibule Whatman nr 1, stosujac jako faze rozwijajaca mieszanine n butanolu, etanolu i wody, w stosunku 4:1 :5, Wartosc Rf wynosi 0,5., Widmo magnetyczne rezonansu jadrowego (DO): C/j/CHj/, N(CH2)2 C(3)H C(SH C(6)H N-CH-N 3H 3H 8H 4H 1 H 1 H 1 H 1 H szeroki s s m m s d d a przy 1,58 przy 1,71 przy 1,4-2,0 przy 3,45-3,90 przy 4,34 przy 5,62 (J - 4,0) przy 5,47 (J - 4,0) przy 8,03 Chemiczne przesuniecia podano jako ppm w wartosciach a wobec miedzynarodowego standardu, soli sodowej estru 2,2,3,3-czterodeutero-3-trójmetylosililowego kwasu propionowego (O ppm). Stale sprzezenia (J) podano w hercach.Przyklad VII. Chlorowodorek estru butylowego kwasu 6-(N,N-dwuetyloformamidyno-N')-penicyla- nowego.^_ ? A. Tosylan estru butylowego kwasu 6-aminopenicylanowego. Do zawiesiny 21,7 g kwasu 6'aminopenicyla- nowago w 200 ml dwumetyloformamidu, w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej, dodaje sie 16,8 ml trójetyloaminy, 21,4 ml bromku n-butylowego i kataliczna ilosc jodku trójetyloamoniowego. Mieszanie prowadzi sie dalej w temperaturze pokojowej wciagu 24 godzin, po czym dodaje sie 200 ml octanu etylu i saczy, a oddzielony osad przemywa sie octanem etylu. Przesacz rozciencza sie 400 ml octanu etylu, czterokrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml Wody i suszy siarczanem magnezu. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc, w postaci czerwonawego oleju, rozpuszcza sie w 250 ml wody, mieszajac i oziebiajac lodem i doprowadza sie do wartosci pH * 3,5 rozcienczonym kwasem solnym. Faze wodna oddziela sie, saczy, alkalizuje do wartosci pH « 7,5 kwasnym weglanem sodowym i ekstrahuje 200 ml eteru. Po osuszeniu siarczanem magnezu faze eterowa zadaje sie roztworem 9,5 g kwasu p-toluenosulfonowego w 250 ml eteru, równoczesnie oziebiajac i mieszajac. Wytracony osad oddziela sie, przemywa eterem i otrzymuje sie surowy produkt 0 temperaturze topnienia 139-140°C.B. Chlorowodorek estru butylowego kwasu 6-(N,N-dwuetyloformamidyno-N')-penicylanowego. Analogicz¬ nie do sposobu, podanego w przykladzie I, otrzymuje sie ester butylowy kwasu 6-aminopenicylanowego z 4,9 g tosylanu estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-aminopenicylanowego i rozpuszcza w 15 ml suchego, wolnego od alkoholu, chloroformu. Nastepnie dodaje sie 3,1 ml suchej trójetyloaminy i calosc oziebia sie do temperatury -30°C. W trakcie mieszania w temperaturze od -20° do -30°C powoli dodaje sie roztwór 1,7 g chlorku chlorodwuetyloformiminowego w 15 ml chloroformu. Wciagu 45 minut temperature podwyzsza sie do 0°C, roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc uciera sie z 200 ml eteru*. Otrzymany chlorek trójetyloamoniowy odsacza sie i przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Sucha pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 200 ml wody i doprowadza do wartosci pH okolo 3,5 rozcienczonym kwasem solnym, dodaje ziemie okrzemkowa „Dicalite" i saczy. Przesacz doprowadza sie Ho wartosci pH - 7,5 kwasnym weglanem sodowym. Faze olejowa ekstrahuje sie 200 ml eteru, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc te rozpuszcza sie w 10 ml izopropanolu, a nastepnie oziebiajac i mieszajac, dodaje sie 1 ml 8,6 n suchego chlorowodoru w izopropanolu. Dodajac 150 ml eteru wytraca sie chlorowodorek o tempera¬ turze topnienia 126-130°C, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu i eteru oraz izopropanolu i eteru, daje analitycznie czysty zwiazek o temperaturze topnienia 140,5-141 °C [a]p° :+241° (C- 1, w 96% etanolu).Przyklad VIII. Chlorowodorek estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-(N,N no-IM')-penicylanowego.Roztwór 3,3 g estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-aminopenicylanowego i 1,2g 1,1-dwumetoksytrój- metyloaminy w 30 ml eteru odparowuje sie powoli, w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie w ciagu 3 godzin w temperaturze 40°C. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w rozcienczonym kwasie solnym przy wartosci pH okolo 3, saczy i przesacz zadaje sie kwasnym weglanem sodowym, przy czym wartosc pH wynosi okolo 7,5. Uwolniona zasade przeprowadza sie do eteru, który suszy sie i odparowuje. Oleista pozostalosc.90581 9 rozpuszcza sie w 10 ml izopropanolu,-dodaje 0,36 ml 8,5 n roztworu suchego chlorowodoru w izopropanolu, i nastepnie dodaje 100 ml eteru, otrzymujac zwiazek o temperaturze 130-144°C. Po przekrystalizowaniu z acetonu i eteru temperatura topnienia wzrasta do 143—146°C. Widmo w podczerwieni jest identyczne z oryginalna próbka.Przyklad IX. Ester piwaloiloksymetylowy kwasu e^iszesciowodoro-IH-azepinylo-ll-metylenoaminoj' -penicylanowego. " • Do roztworu 3,3 g estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-aminopenicylanowego i 1,7 ml N,N-dwuizopro- pyloetyloaminy w 35 ml suchego chloroformu dodaje sie w temperaturze 0°C 2,5 g kompleksu N-formyloszescio- metylenoiminy z siarczanem metylu, otrzymanego zgodnie z metoda Brederecka i innych (Chem. Ber. 101, 41 (1jX8). Po 20 godzinach odstania w temperaturze 0-5°C roztwór odparowuje sie, zas pozostalosc krystalizuje z mieszaniny acetonu i wody, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 115-117°C. Widmo w podczerwieni jest identyczne z oryginalnapróbka. • Przyklad X. Chlorowodorek estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-[(szesckwodoro-1H-azepinylo-1- )-metylenoamino]-penicylanowego. 36 g wolnej zasady wytwarza sie w trakcie mieszania i oziebiania lodem, zawiesine w 165 ml izopropanolu, po czym dodaje 9,7 ml 8,6 n roztworu suchego chlorowodoru w izopropanolu. Z mieszaniny tej spontanicznie krystalizuje chlorowodorek. Po dodaniu 350 ml eteru saczy sie zebrany, osad j krystalizuje sie z mieszaniny metanolu i eteru dwuizopropylowego, otrzymujac analitycznie czysty produkt o temperaturze topnienia 172-173°C, [afe° : +219° (C - 1, w 0,1 n w kwasie solnym).Przyklad XI. Jodowodorek estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-[(szesciowodoro-1H-azepinylo-1)- metylenoaminoj-penicylanowego.Do roztworu 2,6 g wymienionego w przykladzie X chlorowodorku w 15 ml wody dodaje sie 0,8 g jodku sodowego w 5 ml wody. Wytracony osad oddziela sie, przemywa woda, suszy i po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu i eteru, a nastepnie etanolu i eteru, otrzymuje sie analitycznie czysty produkt o temperaturze topnienia 153-154°C, [a]p° : +182° (C - 1, w 96%etanolu). N Przyklad XII. Wodzian kwasu 6-(N,N-dwu-n-butyloformamidynoM')-penicylanowego.Roztwór 4,9 g N-(dwumetoksymetylo)-dwubutyloaminy w 100 ml suchego eteru powoli dodaje sie do roztworu 7,0 g estru trójmetylosililowego kwasu 6-aminopenicylanowego w 500 ml eteru w temperaturze —30°C przy stalym mieszaniu. Temperature podwyzsza sie do 0°C w ciagu 30 minut, po czym w ciagu 10 minut dodaje sie 25 ml wody. Nastepnie oddziela sie faze wodna, zas faze eterowa ekstrahuje 25 ml wody. Polaczone fazy wodne poddaje sie liofilizacji. Otrzymany w ten sposób staly produkt uciera sie z 10 ml wody w temperaturze 0°C, saczy i suszy na powietrzu, otrzymujac czysty analitycznie zwiazek o temperaturze topnienia 106°C, z rozkladem, [a]™ : +261° (C - 1, w 0,1 n kwasie solnym).Przyklad XIII. Dwuwodzian chlorowodorku kwasu 6-[(szesciowodoro-1H-azepinylo-1)-metylenoami- no]-penicylanowego.Roztwór 4,3 g chlorowodorku estru benzylowego kwasu 6-[(szesciowodoro-1H-azepinylo-1)-metylenoami- no]-penicylanowego w 70 ml metanolu poddaje sie reakcji wodorolizy w obecnosci palladu, osadzonego na weglu aktywnym (10%, 4,3 g), w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 1 atm wodoru, wciagu 21 minut. .Po odsaczeniu katalizatora, przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza, sie w 28 ml 95% izopropanolu, dodaje ziemi okrzemkowej „Dicalite" i przemywa saczek 15 ml izopropanolu. Do przesaczu dodaje sie 50 ml eteru dwuizopropylowego, saczy, zebrany na saczku osad przemywa sie eterem* dwuizopropylowym i suszy na powietrzu. Temperatura topnienia otrzymanego produktu wynosi 87—89°C (z rozkladem), [a£° : +238° (C - 1, w H20).Przyklad XIV. Ester piwaloiloksymetylowy kwasu 6-[szesciowodoro-1 H-azepinylo-1 )-metylenoami- no]-penicylanowego, A. Kompleks jodku metylu z N-tioformyloszesciometyloimina. Do roztworu 2,9 g N-tioformyloheksamety- lenoiminy w 10 ml suchego eteru, w trakcie mieszania i oziebiania, dodaje sie 1,4 g jodku metylu. Otrzymana zawiesine miesza sie wciagu 30 minut i saczy. Zebrany osad przemywa sie eterem rsuszy weksykatorze, otrzymujac surowy produkt o temperaturze topnienia 120—122°C.B. Ester piwaloiloksymetylowy kwasu 6-[(szesciowodoro-1H-azepinylo-1)-metylenoamino]-penicylanowego.Do oziebionego lodem roztworu 3,3 g estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-aminopenicylanowego i 1,7 ml N,N-dwuizopropyloetyloaminy w 35 ml czystego chloroformu dodaje sie 2,9 g przygotowanego poprzednio jodku. Po 20 godzinach, w temperaturze 0-5°C roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny acetonu i wody, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 119—120°C. Widmo w podczerwieni jest identyczne z oryginalna próbka.10 90 681 Przyklady XV-XLIII. W wyniku postepowania podanego w poprzednich przykladach i w warun¬ kach podanych w tablicy 5, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 6, przytoczone w tablicy 4.Przyklad nr 1 • XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII Ri 2 etyl Propyl etyl izopropyl allil metyl etyl metyl metyl etyl metyl metyl • metyl metyl etyl metyl n-heptyl R,R2N- pirolidyl-1 piperydyl-1 2-metylopierydyM Tablica 4 R2 3 etyl propyl izopropyl izopropyl allil. . n-butyl lll-rzed.-butyl cyklopentyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheptyl cykloheksylometyl benzyl p-chlorobenzyl 2-chloroetyl bornyl n-neptyl 3-metylopiperydyM 4-metylopiperydyM. 2,6-dwumetylopiperydyl -1 szesciowodoro-1 H-ezepinyl-1 szesciowodoro-1H-azepinyl-1 szesciowodoro-1 (2H)-azocyny I 1,2,3,4-czterowodoroizochinonyl-2 4-metylopiperazynyl-1 morfolinyl-4 • .fl3 4 piwaloiloksymetoksyl piwaloiloksymetoksyl piwaloiloksymetoksyl piwaloiloksymetoksyl piwaloiloksymetoksyl piwaloi loksymetoksyI piwaloi loksymetoksyl piwaloiloksymetoksyl piwaloiloksymetoksyl piwaloiloksymetoksyl piwaloiloksymetoksyl piwaloiloksymetoksyl piwaloiloksymetoksyl piwaloiloksymetoksyl piwaloiloksymetoksyl piwaloiloksymetoksyl piwaloiloksymetoksyl piwaloiloksymetoksyl piwaloiloksymetoksyl piwaloiloksymetoksyl piwaloiloksymetoksyl piwaloi loksymetoksyl iwaloiloksymetoksyl benzyloksyl cyjanometoksyl piwaloiloksymetoksyl I piwaloiloksymetoksyl piwaloiloksymetoksyl piwaloiloksymetoksyl HX 6 HN03"~ HN03 HN03 .HNO3 HCI HNO3 HCI HNO3 HCI HCI (COOH)2 HNOt l HNO3 * HCI HCI (HN03)2 HNO390581 11 W tablica 5 podano dane fizykochemiczne zwiazków, wymienionych w tablicy 4 oraz warunki reakcji.Tablica 5 Otrzymywanie halogenkuamidu _ m Rozpusz- Czas Krystalizacja Temperatura Skrecal nosc Przyklad Czynnik czelnik reakcji z topnienia [at° nr halogenujacy wgodz. w°C w 96% etanolu 1 2 3 4.5. 6 7 XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII (COCI)2 (COCI)2 (COCI)2 (CfJCI)2 (COCI)2 (COCl)2 (COCD2 (COCI)2 (COCI)2 (COCI)2 (COCI)2 (COCI)2 (COCl)2 (COCI)2 (COCI)2 (COCI)2 (COCl)2 (COCI)2 (COCI)2 (coci)2 (COCI)2 (COCI)2 (COCI), (COCI)2 (COCI)2 (COCI)2 * (COCI)2 eter eter eter eter toluen eter eter eter eter eter eter eter eter eter eter eter eter eter eter eter eter eter eter eter eter eter eter toluen , eter ' 1 2 1 2 2 2 18 6 • 17 3-4 3-5 2 16 2 0.5 0,5 17,5 3,5 3,5 16 16,5 2 19 aceton-eter aceton-eter aceton-eter metanol-eter etanol-eter octan etylu-eter izopropanol-eter cyklo-heksan etanol-woda etanol-eter eter naftowy etandl-woda aceton-woda metanol-eter etanol-eter metanol-eter aceton-woda etanol-eter izopropanol-woda aceton-eter eter naftowy aceton-woda aceton-woda etanol-aceton-eter acetonitryl-eter cyklo-heksan cyklo-heksan metanol-eter metanol-eter • 145-145,5 ' 121-122 140,5 158,3-158,4 131-1313 124-125 163,5-164,5 87-88 73,5-74 73^-74 • 97-99 75-76 102-104 1633 120 191-191,5 80-84 116,5-117 102-103 156,5-157 70-71 96,5-97.5 91-93 177,5-178 163,5-164 1253 112-113 156,5-157 148.5 +202 +196 + 198 + 177 +205 +188 +195 +219 +202 +211 +201 +216 +213 +183 +183 + 161 +155 +182 +206 +172 +209 +218 +205 +226 +237 +222 +210 + 136 + 16712 90 581 Przyklad XLIV. Dwuwodzian kwasu 6-[(szesciowodoro-1H-azepinylo-1)-m8tylenoamino] penicylano- wego.A. Acetal dwumetylowy aldehydu 1 -szesciometylerwiminokarboksylowego otrzymuje sie w reakcji komple¬ ksu N-formylószesciometylenoiminy i siarczanu metylu z metanolanem sodowym, zgodnie z metoda Brederecka i innych (Chem. Ber. 101, 41 /1968/). Temperaturawrzenie wynosi 83-84°C/12 mm Hg.B. Dwuwodzian kwasu 6-[(szeiciowcKJoro-1H-azepJnylo-1)-metylenoamino] penicylanowego. Roztwór 4,1 g poprzednio otrzymanego acetalu w 100 ml suchego eteru powoli dodaje sie, mieszajac w temperaturze -30°C, do roztworu 6,8 g estru trójmetylosililowego kwasu 6-aminopenicylanowego w 500 ml eteru. W ciagu 30 minut temperatura wzrasta do 0°C, po czym dodaje 300 ml wody. Mieszanie prowadzi sie dalsze 10 minut, a nastepnie oddziela sie faze wodna, ekstrahuje eterem i liofilizuje. Otrzymany zwiazek po krystalizacji z mieszaniny metanolu i acetonu ma temperature topnienia 135-142°C, z rozkladem.Przyklad XLV.Kwas 6-[(szesciowodoro-1 H-azepinylo-1)-metylenoamino]-penicylanowy.Z 16,7 g chlorowodorku estru benzylowego kwasu 6-[(szesciowodofo-1 H-azepinylo-1 )-metylenoamino]- penicylanowego wytwarza sie zawiesine w 550 ml octanu etylu, przy stalym mieszaniu i oziebianiu lodem.Nastepnie dodaje sie roztwór 14,3 g kwasnego weglanu sodowego w 400 ml wody. Faze organiczna oddziela sie-, ekstrahuje 350 ml wody, osusza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml metanolu i poddaje reakcji wodorolizy w obecnosci palladu, osadzonego na weglu aktywnym (10%, 11,4g) w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem 1 atm wodoru, az do ustania pochlaniania wodoru, to jest wciagu okolo 15 minut. Po odsaczeniu katalizatora i przemyciu go metanolem, przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny 15 ml metanolu i 190 ml acetonu, odsacza, wytracony osad przemywa sie dwukrotnie porcjami po 10 ml acetonu i suszy weksykatorze próznio¬ wym. Temperatura topnienia otrzymanej substancji wynosi 156°C (z rozkladem), [a]q° : +285° (C ¦ 1, w 0,1 n kwasie solnym).Przyklad XLVI. Chlorowodorek estru acetoksymetylowego kwasu 6-(N,N-dwumetyloformamidyn- o-N') -penicylanowego.Ester acetoksymetylowy kwasu 6-aminopenicylanowego uwalnia sie z 5,1 g jego soli z kwasem p-tolueno- surfonowym, zgodnie z przykladem I i rozpuszcza sie w 30 ml suchego chloroformu. Sucha trójetyloamine, w ilosci 2,8 ml, dodaje sie do roztworu, calosc oziebia do temperatury -40°C i powoli dodaje sie, mieszajac w temperaturze —20°C, roztwór 1,3 g chlorku chlorodwumetyloformiminiowego w 15 ml suchego chloroformu.Wciagu 45 minut temperature podwyzsza sie do 0°C, roztwór odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc uciera sie z 200 ml eteru. Po przesaczeniu dodaje sie, mieszajac, w temperaturze 0°C, 1,0 ml 8n roztworu suchego chlorowodoru w izopropanolu i otrzymuje sie bezpostaciowy produkt.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (10% ciezar) (objetosc w CDCI3): przy 1,54 przy 1,74 przy 2,13 przy 3,43 przy 4,58 przy 5,65 przy 5,83 (J = 5,5) przy 8,13 Zarówno w niniejszym, jak i nastepnych przykladach chemiczne przesuniecia podano w wartosciach ppm w wartosciach 6, przy zastosowaniu TMS (O ppm) jako standardu wewnetrznego. Wartosci stale sprzezenia (J) sa podane w hercach.Przyklad XLVII. Ester piwaloiloksymetylowy kwasu 6-(N-etylo-N^-etoksyetyloformamidyno-N')- penicylanowego.A. N-etylo-N-0-etoksyetyloformamid otrzymuje sie z aminy w reakcji z chloralern. Temperatura wrzenia wynosi 102-104°C/11 mm Hg.B. Chlorek chloro-(etylo-j3-€toksyetylo)-formiminiowy. 3,4 ml chlorku oksalilu, rozpuszczonego w 20 ml eteru, powoli, podczas mieszania w temperaturze 0°C, dodaje sie do roztworu 5,8 g N-etylo-N-0-etoksyetylofor- mamidu w 60 ml suchego eteru. Po godzinie mieszania w temperaturze pokojowej, eter dekantuje sie znad olejowej pozostalosci chlorku amidu, która to pozostalosc nastepnie uciera sie dwukrotnie z eterem i przecho¬ wuje w eksykatorze.CG) OCOCH, N(CH3)2 C(3)H q5H+q.)H OCH20 N-CH-N 3H s 3H s 3H s 6 H szeroki $ 1 H s 2H s 2H ABq 1 H szeroka linia90 581 13 C.Ester piwaloiloksymetylowy kwasu 6-(N-etylo-N^etoksyotyloformamidvrlo-N')penicvlanoweflo.W 30 ml suchego chloroformu rozpuszcza sie 5 g surowego chlorku amidu i dodaje kroplami w temperaturze od -30° do —40°C, do roztworu 6,6 g estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-aminopenicylanowego i 7 ml tró|etyloaminy w 30 ml suchego chloroformu. Wciaju 46 minut temperatura podwyzsza sie do 0°C, po czym roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zadaje 400 ml eteru. Po odsaczeniu od chlorowodorku trójetyloaminy, przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, zas oleista, pozostalosc rozpuszcza sie w 350 ml rozcienczonego kwasu solnego przy wartosci pH okolo 3. Po dodaniu ziemi okrzemko¬ wej „Dicalite" sajczy sie i przesacz alkalizuje sie kwasnym weglanem sodowym do wartosci pH okolo 7,5, po czym ekstrahuje eterem. Po osuszeniu i usunieciu eteru pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie oleista niekrystalizujaca. pozostalosc.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (10% ciezar) (objetosc w CDCI3): N-CHj-CHj OCH3CH3 C(CH3»3 3H 3H 9H 3H 3H -CH2-N-CH2-OCH2 * CG)H 1 H C(«)H 1 H q,)H 1 H OCH20 2 H N-CH-N 1 H 6H m s dd d ABq d przy 1,13 (J-6,5) przy 1,17 (J-6.5) przy 1,20 przy 1,49 przy 1,65 przy 3,1-3,7 przy 4,38 przy 5,04 (J« 4,0, J przy 6,47 )J - 4.0) _._. 5.75 (J - 5.5) t*** 5.88 (J- 5.6) przy 7,60 (J-1) -1) * pasma pokrywajace sie czesciowo.Przyklad XLVIII. Ester piwaloiloksymetylowy kwasu 6-(N-butylo-^-cyjanoetyloformamrdyno-N')- penicylanowego. • * - A. N-butylo-0-formamidopropiononitryl otrzymuje sie przez formylowanie 0-N-butyloamjnopropionitrylu chloralem. Temperatura wrzenia wynosi 114—115 C/0,4 mm Hg.B. Chlorek chloro-(butylo-^-cyjanoetylo)-formiminiowego. 1,7 ml chlorku oksalilu rozpuszcza sie w 10 ml suchego eteru i dodaje, powoli, w trakcie mieszania w temperaturze 0°C, do roztworu 3,1 g N-butylo-0-formami- dopropiononitrylu w 30 ml suchego eteru. Po dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej dekantuje sie eter znad olejowej pozostalosci chlorku amidu. Surowy chlorek amidu zadaje sie dwukrotnie swiezym eterem i pozostawia w eksykatorze.C.Ester piwaloiloksymetylowy kwasu 6-(Nrbutylo^K^janoetyloformamidynoN0-penicylanowego. Roz¬ twór 2,3 g surowego chlorku amidu w 15 ml suchego chloroformu dodaje sie kroplami, w trakcie mieszania w temperaturze -20° do -30°C, do roztworu 3,3 g estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-aminopenicylanowe¬ go i 3,1 ml trójetyloaminy w suchym chloroformie. Temperature -20°C utrzymuje sie przez okres 30 minut, po czym podwyzsza sie ja do 0°C wciagu dalszych 15minut. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc uciera z 200 ml eteru. Po usunieciu chlorku trójetylcwmoniowego,.przesacz zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 50 ml i ekstrahuje 75 ml rozcienczonego kwasu solnego przy wartosci pH okolo 3. Do fazy wodnej dodaje sie ziemi okrzemkowej „Dicalite", saczy i przesacz alkalizuje do wartosci pM okolo 7,5. Wytracony oleisty, produkt ekstrahuje sie eterem, faze eterowa osusza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac niekrystalizujaca oleista pozostalosc.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (10% ciezar) objetosc w CDCI3 przy 0,94 przy 1,23 przy 1,51 przy 1,65 CH3CH2CH2CH2N 3H G(CH3)3 9H q2)(CH3)2 3H 3H CH3CH2CH2CH2N 4H CH2CN 2 H CH2NCH2 4H t s s s m t m przy 1,20-1,60 przy 2,79 (J - 6,5) przy 3,10-3,7014 90 581 C(3)H CU)H C(S)H OCHjO N-CH - N 1 H 1 H 1 H 2H 1 H t - dd d ABq d przy 4,41 przy5,03(J-4,J«1) przy 5,50 (J - 4) d 5.77 (J - 6,0 J d 5,90 (J - 6,0) przy 7,62 (J - 1) Przyklad XLIX. Ester piwaloiloksymetylowy kwasu 6-(N-metylo-N karbometoksymetyloformamWy- rK-N')-penicylanowego.A. Chlorek chloro-(metylo-karbometoksymetylo)-formiminiowy. 3,0 g fosgenu w 16 ml suchego benzenu dodaje sie powoli w temperaturze 0°C, w trakcie mieszania, do roztworu 2,0 g estru metylowego kwasu N-formylo-N-metyloglicynowego w 15 ml suchego benzenu. Calosc miesza sie wciagu nocy w temperaturze pokojowej i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc uciera sie dwukrotnie z eterem i suszy w eksykatorze.B. Ester piwaloiloksymetylowy kwasu 6-(N-metylo-N-karbometoksymetyloformamidyno-N')-penicylanow- ego. Roztwór 2,4 g surowego chlorku amidu w 15 ml suchego chloroformu dodaje sie powoli w temperaturze od -20° do -30° C do roztworu 3,3 g estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-aminopenicylanowego i 3,4 ml trójetyloaminy w 15 ml suchego chloroformu. Temperature podwyzsza sie do 0°C w ciagu 45 minut i rozpusz¬ czalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie 200 ml estru, a wytracony osad usuwa, zas przesacz zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 50 ml. Roztwór ten ekstrahuje sie 75 ml rozcienczonego kwasu solnego przy wartosci pH okolo 3. Do fazy wodnej dodaje sie ziemie okrzemkowa „Dicalite" i saczy. Po dodaniu roztworu kwasnego weglanu sodowego doprowadza sie wartosc pH do 7,5, otrzymujac oleista substancje, która przenosi sie do eteru. Faze eterowa osusza sie i odparowuje, po czym otrzymuje niekrystalizujaca oleista substanqe.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (10% ciezar/objetosc w CDCI3): s przy 1,23 s przy 1,50 s przy 1,65 s przy 2,97 s przy 3,73 ABq przy 4,00 C(CH33 CCa)(CH3)a N-CH3 OCH3 NCHjCO C(3)H C(*)H C(S)H OCH20 N-CH-N 9H 3H 3H 3H 3H 2H 1 H 1 H 1 H 2H 1 H s przy 4,38 dd przy 5,08 (J » 4,4, J - 1) d przy 5,47 (J = 4,4) a«„ d 5,77 (J = 5.5) MW* d 5.89 (J = 5.5) d przy 7,67 (J = 1) Przyklad L. Ester piwaloiloksymetylowy kwasu 6-(N-metylo-N-karbamylometyloformamidyno-N')- penicylanowego.Do oziebionego lodem roztworu 6,6 g estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-aminopenicylanbwego i 5,6 ml trójetyloaminy w 70 ml suchego chloroformu dodaje sie, w trakcie mieszania, 2,3 g eteru 1,1-dwuchloro- dwumetylowego. Roztwór pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej i nastepnie oziebia do temperatury 0°C, po czym dodaje 1,8 g amidu sarkozyny. Mieszanine reakcyjna przetrzymuje sie przez 48 godzin w tempera¬ turze 0°C, a nastepnie rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie rozdzialowi miedzy dwie fazy, z których jedna jest 75 ml eteru, zas druga 75 ml rozcienczonego kwasu solnego o wartosci pH okolo 3. Faze wodna oddziela sie, ekstrahuje 25 ml eteru, po czym aIkalizuje do wartosci pH okolo 7,5 kwasnym weglanem sodowym. Oleisty produkt przeprowadza sie do eteru, osusza i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie niekrystalizujaca pozostalosc.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (10% ciezar/objetosc w CDCI3): C(CH3)3 9H $ przy 1,22 ! q2)(CH3)2 3H s przy 1,51- 3H s przy 1,6590 581 15 NCH3 NCH2CO C(3)H q6)H q5)H OCH20 N-CH=N 3H 2H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H s s s dd d ABq d przy 2,99 przy 3,92 przy 4,43 przy 5,5 (J = 4,1,J = 1) przy 5,52 (J = 4,1) ,88 ,78 (J = 5,5) przy,7,66 Przyklad LI. Ester piwaloiloksymetylowy kwasu 6-(N-etylo-N-0 hydroksyetyloformamidyno-N')-peni- cylanowego. 6,6 g estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-aminopenicylanowego zadaje sie eterem 1,1-dwuchlorodwu- metylowym oraz trójetyloamina analogicznie, jak w przykladzie L. Do oziebionego lodem roztworu dodaje sie 1,8 g 2-etyloaminoetanolu i po 48 godzinach utrzymywania w temperaturze 0°C, odparowuje sie roztwór pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc uciera z 25 ml acetonu. Chlorowodorek trójetyloaminy odsacza sie, a przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie rozdzialowi miedzy dwie fazy, jedna 75 ml eteru, i druga 75 ml rozcienczonego kwasu solnego przy wartosci.pH okolo 2,5. Faze wodna oddziela sie, alkalizuje do wartosci pH = 7,5. Oleisty produkt przeprowadza sie do eteru. Po wysuszeniu ekstraktu i odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie oleista niekrystalizujaca substancje.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (10% ciezar/objetosc w CDCI3): CH3CH2N C(CH3)3 C(2)(CH3)2 CHjCH2N N-QH2-CH2 N-CH2-CH2 * czesciowa 0(3)H C(«)H CG)H OCH20 N-CH-n 3H 9H ' 3H 3H • 2H ¦H*2H OH* 2 H i pokrywajace sie z 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H t $ ' S s q m m innymi pasmami s dd d ABq d przy 1,17 (J = 7) przy 1,22 przy 1,49 przy 1,65 przy 3,28 (J = 7) przy 3,5 przy 3,7 przy 4,43 przy 4,98 U = 4,1,J = 0,81 przy 5,49 U = 4,1) d 5,77 (J = 5,5) d 5,88 (J = 5,5) przy 7,67 (J = 0.8) Przyklad LIK. Ester piwaloiloksymetylowy kwasu 6-(N-metylo-N-karboetoksymetyloformamidyno- N')-penicylanowego. 6,6 g estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-aminopenfcylanowego zadaje sie eterem 1,1-dwuchlorodwu- metylowym i trójetyloamina, jak opisano w przykladzie L Do oziebionego lodem roztworu dodaje sie 2,3 g N-metyloglicynianu etylu. Mieszanine reakcyjna przechowuje sie 48 godzin w lodówce, a nastepnie postepuje, jak podano w przykladzie LI. Otrzymuje sie niekrystalizujacy, oleisty produkt.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (10% ciezar/objetosc w CDCI3 ): C(CH3)3 OCH2CH3 C(2)(CH3)2 NCH3 NCH,CO OCH2CH3 C(3)H 9H 3H 3H 3H 3H 2H 2H 1 H s t s s s ABq q s przy 1,22 przy 1,28 przy 1,51 przy 1,66 przy 2,98 przy 4,01 przy 4,23 (J przy 4,39 •7)16 90 581 1) C(«)H C(S)H OCHaO N-CH-N 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H . dd d ABq d prry 5,12 (J = 4,2,J przy 5,48 (J - 4,2) d 5,78 (J - 5,8) d 5,87 (J = 5,8) przy 7,69 (J-1) C(CH33 q,) N(CH3)a NCHj C(3)H C(,)H C(S)H OCHjO N-CH-N 9H , 3H 3H 6H 8H 1 H 1 H 1 H 1 H 1H 1 H PL