EP0000500A2 - Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren pharmazeutische Präparate - Google Patents

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EP0000500A2
EP0000500A2 EP78100367A EP78100367A EP0000500A2 EP 0000500 A2 EP0000500 A2 EP 0000500A2 EP 78100367 A EP78100367 A EP 78100367A EP 78100367 A EP78100367 A EP 78100367A EP 0000500 A2 EP0000500 A2 EP 0000500A2
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EP
European Patent Office
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amino
cephem
acid
formula
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EP0000500A3 (en
EP0000500B1 (de
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Karoly Dr. Kocsis
Peter Dr. Schneider
Bruno Dr. Fechtig
Riccardo Dr. Scartazzini
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Novartis AG
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Ciba Geigy AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the invention relates to new acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and their salts, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds with antibiotic activity and their therapeutic use for the treatment of infections, and new intermediates and their preparation.
  • the object of the present invention is to produce new 7 ⁇ -acylamino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds which have novel acyl groups which are characterized by the presence of a terminal a-aminocarboxylic acid group.
  • the new compounds are characterized by an excellent action against normal and resistant germs.
  • the present invention also relates to the corresponding carboxylic acids containing the novel acyl groups and their reactive functional derivatives to be used as starting materials, in which functional groups are optionally protected, and to processes for their preparation.
  • lower in groups such as lower alkyl, lower alkylene, lower alkoxy, lower alkanoyl and the like means that the corresponding groups, unless expressly defined otherwise, contain up to 7, preferably up to 4, carbon atoms.
  • a group - (C n H 2n ) - is a branched or unbranched alkylene chain, and is in particular methylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene or 1,4-butylene, furthermore, for example, 1,1-ethylene, 1, 1-propylene, 1,2-propylene, 1,1-butylene, or 1,1-isobutylene.
  • An optionally substituted phenyl group A is in particular p-, but can also be o- or m-phenylene.
  • Substituents of the phenylene group are, for example, lower alkyl, such as methyl, hydroxy, lower alkoxy, such as methoxy, and / or halogen, such as fluorine, chlorine or bromine.
  • An optionally substituted thienylene group A is in particular 2,5-thienylene, furthermore 2,4- or 2,3-thienylene.
  • furylene group A is in particular 2,5-furylene, furthermore 2,4- or 2,3-furylene.
  • Substituents of the thienylene and furylene group A are, for example, lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, such as methoxy, and / or halogen, such as fluorine, chlorine or bromine.
  • Z is hydrogen
  • Y is preferably hydrogen or hydroxy, or also amino or sulfo.
  • R ° contains 1-4 carbon atoms as optionally substituted lower alkyl.
  • Substituents of such a lower alkyl group R ° are, for example, lower alkoxy, such as methoxy, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, hydroxy or acylated hydroxy, such as lower alkanoyloxy, e.g. Acetoxy; Sulfo, and in particular free or also esterified carboxy.
  • R ° are, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxymethyl, methoxyethyl, such as 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 4-methoxybutyl, 2-halogen, such as 2-chloroethyl, 3-halogen, such as 3 Chloropropyl, or 4-halogen, such as 4-chlorobutyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl or 4-hydroxybutyl, in which the hydroxy group can be acylated, for example, by lower alkanoyl, such as acetyl, 2-sulfoethyl, 3-sulfopropyl, 2- Carboxyethyl, 3-carboxypropyl or 4-carboxybutyl, in which the carboxy group can be esterified, for example, by lower alkyl, such as methyl or ethyl.
  • 2-halogen such as 2-chloroethyl, 3-hal
  • a lower alkyl group R 1 contains 1-4 carbon atoms and is, for example, ethyl, propyl, butyl or in particular methyl.
  • a lower alkoxy group R 1 contains 1-4 C atoms and is, for example, methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy.
  • R 1 as halogen is fluorine, bromine, iodine or preferably chlorine.
  • An esterified hydroxy or mercapto group R 2 is esterified by a lower aliphatic carboxylic acid or by an optionally N-substituted carbamic acid.
  • Hydroxy groups R 2 esterified with lower aliphatic carboxylic acids are, in particular, lower alkanoyloxy, in particular acetyloxy, furthermore formyloxy, propionyloxy, valeryloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy or pivaloyloxy.
  • Mercapto groups R 2 esterified with lower aliphatic carboxylic acids are lower alkanöylthio, such as acetylthio, formylthio, propionylthio, valeroylthio, hexanoylthio, heptanoylthio or pivaloylthio.
  • N substituents are optionally substituted by halogen, for example chlorine, or by lower alkanoyl, for example acetyl or propionyl, lower alkyl, for example methyl, ethyl, 2-chloroethyl, or 2 -Acetoxyethyl.
  • halogen for example chlorine
  • lower alkanoyl for example acetyl or propionyl
  • lower alkyl for example methyl, ethyl, 2-chloroethyl, or 2 -Acetoxyethyl.
  • Hydroxyl groups R 2 esterified in this way are, for example, carbamoyloxy, N-methylcarbamoyloxy, N-ethylcarbamoyloxy, N- (2-chloroethyl) carbamoyloxy or N- (2-acetoxyethyl) carbamoyloxy.
  • Corresponding esterified mercapto groups R 2 are, for example, carbamoylthio, N-methylcarbamoylthio, N-ethylcarbamoylthio, N- (2-chloroethyl) carbamoylthio or N- (2-acetoxyethyl) carbamoylthio.
  • Etherified hydroxy and mercapto groups R 2 are etherified, for example, with an aliphatic hydrocarbon radical, and are in particular lower alkoxy, in particular with 1-4 C atoms, primarily methoxy, and also ethoxy, n-propyloxy or isopropyloxy, furthermore straight-chain or branched butyloxy, or Lower alkylthio, preferably with 1-4 C atoms, primarily methylthio, and ethylthio, n-propylthio or isopropylthio, and also straight-chain or branched butylthio.
  • Etherified mercapto groups R 2 are, in particular, by an optionally substituted one via a ring carbon ether atom attached to the mercapto group, heterocyclic radical with 1 to 4 ring nitrogen atoms and optionally a further ring hetero atom from the group oxygen and sulfur.
  • heterocyclic radicals are primarily optionally substituted, e.g. the below-mentioned substituent-containing monocyclic, five-membered diaza, triaza, tetraza, thiaza, thiadiaza, thiatriaza, oxaza or oxadiazacyclic radicals of aromatic character.
  • Substituents of such heterocyclyl radicals include lower alkyl, especially methyl, and also ethyl, n-propyl, isopropyl or straight-chain or branched butyl, or hydroxy esterified by hydroxy, such as lower alkanoyloxy, halogen, such as chlorine, carboxy, esterified carboxy, such as lower alkoxycarbonyl, sulfo, amidated Sulfo, amino, mono- or di-lower alkylamino, acylamino, such as lower alkanoylamino, or by substituted lower alkyl, such as carboxy or halogen substituted lower alkanoylamino, for example 2-hydroxyethyl, 2-acetoxyethyl, 2-chloroethyl, carboxymethyl, 2-carboxyethyl, ethoxycarbonylmethyl, 2 -Aethoxycarbonylethyl, sulfomethyl, 2-sulfoethy
  • heterocyclic radical are cycloalkyl, for example cyclopentyl or cyclohexyl, aryl, such as phenyl optionally substituted by halogen, for example chlorine or nitro, aryl-lower alkyl, for example benzyl, or heterocyclyl, for example furyl, for example 2-furyl, thienyla for example 2-thienyl, or oxazolyl, for example 2- or 5-oxazolyl or functional groups, such as halogen, for example fluorophor chlorine or bromine, optionally substituted amino, such as optionally mono- or di-substituted amino substituted by lower alkyl, for example amino, methylamino or dimethylamino, acyl amino, such as lower alkanoylamino or lower alkanoylamino substituted by halogen or carboxy, such as acetylamino, 3-chloropropionylamino or 3-carboxypropiony
  • Preferred heterocyclically etherified mercapto groups R 2 in which the heterocyclic radical represents a corresponding monocyclic, five-membered radical, include imidazolylthio, for example 2-imidazolylthio, triazolylthio optionally substituted by lower alkyl and / or phenyl, for example 1H-1,2,3-triazole-4 -ylthio, 1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-ylthio, 1H-1,2,4-triazol-3-ylthio, 5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3 -ylthio, 3-methyl-1-phenyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylthio, 4,5-dimethyl-4H-1, 2,4-triazol-3-ylthio or 4-phenyl-4H -1,2,4-triazol-3-ylthio, in particular tetrazolylthio optionally substituted as indicated, for example 1H-tetrazol
  • 2-thiazolylthio 4- (2-thienyl) -2-thiazolylthio, 4, .5-dimethyl-2-thiazolylthio, 3-isothiazolylthio, 4-isothiazolylthio or 5-isothiazolylthio, in particular also optionally substituted thiadiazolylthio as indicated, for example 1,2,3-thiadiazol-4-ylthio, 1,2,3-thiadiazol-5-ylthio, 1,3,4-thiadiazol-2 -ylthio, 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 2- (3-carboxypropionylamino) - 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 1,2,4-thiadiazol-5-ylthio or 1,2,5-thiadiazol-3-ylthio, thiatriazolylthio, for example 1,2,3,4-thiatriazolyl-5-ylthio, optionally substituted oxazolylthio or iso
  • Preferred heterocyclically etherified mercapto groups R 22 in which the heterocyclic radical is a corresponding monocyclic, six-membered radical or a corresponding partially saturated radical include 1-oxido-pyridylthio optionally substituted by halogen, for example 1-oxido-2-pyridylthio or 4-chloro-1 -oxido-2-pyridylthio, optionally substituted by hydroxy pyridazinylthio, for example 3-hydroxy-6-pyridazinylthio, optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy or halogen, N-oxido-pyridazinylthio, for example 2-oxido-6-pyridazinylthio, 3-chloro-1 -oxido-6-pyridazinylthio, 3-methyl-2-oxido-6-pyridazinylthio, 3-methoxy-1-oxido-6-pyridazinylthio, 3-ethoxy-l-oxido-6
  • Quaternary ammonium groups R 2 are quaternary ammonium groups derived from tertiary organic bases, preferably from corresponding aliphatic amines or primarily from corresponding heterocyclic nitrogen bases, which are linked to the methyl carbon atom via the nitrogen atom.
  • quaternary ammonium group R 2 which is derived from a tertiary organic base, the nitrogen atom is bound to the methyl carbon atom and is accordingly present in quaternized, positively charged form.
  • Quaternary ammonium groups include tri-lower alkylammonium, for example trimethylammonium, triethylammonium, tripropylammonium or tributylammonium, but in particular optionally substituted, for example lower alkyl, such as methyl, hydroxy-lower alkyl, such as hydroxymethyl, amino, substituted sulfonamido, such as 4-aminophenylsulfonamido, hydroxy, halogen, such as fluorine Bromine or iodine, halogeno lower alkyl, such as trifluoromethyl, sulfo, optionally functionally modified carboxy, such as carboxy, lower alkoxycarbonyl, for example methoxycarbonyl, cyano, optionally functional
  • Heterocyclic ammonium groups R 2 are primarily optionally lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, amino, substituted sulfonamido, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, sulfo, carboxy, lower alkoxycarbonyl, cyano, lower alkanoyl, 1-lower alkyl-pyrrolidinyl or carbamoyl optionally substituted by lower alkyl or hydroxy-lower alkyl containing pyridinium, e.g.
  • the functional groups present in compounds of the formula I are optionally protected by protective groups which are used in penicillin, cephalosporin and peptide chemistry.
  • Such protective groups are easy to remove, that is to say without undesirable side reactions taking place, for example solvolytically, reductively, photolytically or even under physiological conditions.
  • carboxyl groups are usually protected in esterified form, such ester groups being easily cleavable under mild conditions.
  • Suitable protected carboxyl groups are, in particular, lower alkoxycarbonyl, in particular tert.-lower alkoxycarbonyl, for example tert.-butyloxycarbonyl, polycycloalkoxycarbonyl, for example adamantyloxycarbonyl, arylmethoxycarbonyl, in which aryl is preferably one or two, optionally, for example by lower alkyl, in particular.
  • tert-lower alkyl for example tert-butyl, lower alkoxy, such as methoxy, hydroxy, halogen, for example chlorine, and / or nitro, mono- or polysubstituted phenyl radicals, such as optionally, for example substituted benzyloxycarbonyl, for example 4-nitro, as mentioned above -benzyloxycarbonyl, or.
  • 4-methoxybenzyloxycarbonyl or, for example, substituted di as mentioned above phenylmethoxycarbonyl, for example benzhydryloxycarbonyl or di- (4-methoxyphenyl) methoxycarbonyl, or 2-halogeno-lower alkoxycarbonyl, for example 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, in particular aroylmethoxycarbonyl, in which the aroyl group is preferably optionally substituted, for example by halogen, such as bromine, with benzoyl , for example phenacyloxycarbonyl, or polyhaloaryloxycarbonyl, such as pentachlorophenyloxycarbonyl, in question.
  • halogen such as bromine
  • Esterified carboxyl groups are also corresponding silyloxycarbonyl, in particular organic silyloxycarbonyl groups or corresponding stannyloxycarbonyl groups.
  • the silicon or tin atom preferably contains lower alkyl, in particular methyl, furthermore lower alkoxy, for example methoxy, and / or halogen, for example chlorine, as substituents.
  • Suitable silyl or stannyl protective groups are primarily tri-lower alkylsilyl, in particular trimethylsilyl, furthermore dimethyl-tert-butyl-silyl, lower alkoxy-lower alkyl-halosilyl, for example methoxy-methyl-chlorosilyl, or di-lower alkyl-halosilyl, for example Dimethylchlorosilyl, or appropriately substituted stannyl compounds, for example tri-n-butylstannyl.
  • Preferred as the protected carboxyl group is especially tert-butyloxycarbonyl, optionally, e.g. substituted benzyloxycarbonyl as mentioned e.g. 4-nitrobenzyloxycarbonyl, or diphenylmethoxycarbonyl, e.g. Benzhydryloxycarbonyl.
  • An esterified carboxyl group which is cleavable under physiological conditions is primarily an acyloxymethoxycarbonyl group, in which acyl means, for example, the residue of an organic carboxylic acid, primarily an optionally substituted lower alkane carboxylic acid, or in which acyloxymethyl forms the residue of a lactone.
  • Such groups are lower alkanoyloxymethoxycarbonyl, for example acetyloxymethyloxycarbonyl or pivaloyloxymethoxycarbonyl, amino lower alkanoyloxymethoxycarbonyl, in particular a-amino-lower alkanoyloxymethoxycarbonyl, for example glycyloxymethoxycarbonyl, L-valyloxymethoxycarbonyl or L-leucyloxymethoxycarbonyl, furthermore phthalidyloxycarbonyl, for example 2-phthalidyloxycarbonyl, or indanyloxycarbonl, for example 5-indylylcarbonyloxy.
  • a protected amino group can e.g. in the form of an easily cleavable acylamino, triarylmethylamino, etherified mercaptoamino, l-acyl-2-lower alkylidene amino, silyl or stannylamino group or as an azido group.
  • acyl is preferably the acyl radical of a carbonic acid semi-ester, such as lower alkoxycarbonyl, in particular tert.-lower alkoxycarbonyl, for example tert.-butyloxycarbonyl, polycycloalkoxycarbonyl, for example adamantyloxycarbonyl, arylmethoxycarbonyl, in which aryl is preferably one or two, optionally, for example by lower alkyl, in particular tert.
  • a carbonic acid semi-ester such as lower alkoxycarbonyl, in particular tert.-lower alkoxycarbonyl, for example tert.-butyloxycarbonyl, polycycloalkoxycarbonyl, for example adamantyloxycarbonyl, arylmethoxycarbonyl, in which aryl is preferably one or two, optionally, for example by lower alkyl, in particular tert.
  • alkyl for example tert-butyl, lower alkoxy, such as methoxy, hydroxy, halogen, for example chlorine, and / or nitro
  • phenyl radicals such as optionally, for example as mentioned above, substituted benzyloxycarbonyl, for example 4-nitro-benzyloxycarbonyl , or, for example, substituted diphenylmethoxycarbonyl as mentioned above, for example benzhydryloxycarbonyl or di- (4-methoxyphenyl) methoxycarbonyl, or 2-halogeno-lower alkoxycarbonyl, for example 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, or acylmethoxycarbonyl, in particular Aroylmethoxycarbonyl, in which the aroyl group is preferably optionally, for example, by halogen s, such as
  • Acyl in an acylamino group can also represent the corresponding residue of an organic sulfonic acid; such a residue is in particular arylsulfonyl, wherein aryl is a phenyl radical optionally substituted, for example by lower alkyl, such as methyl, halogen, such as bromine or nitro, for example 4-methylphenylsulfonyl.
  • the aryl radicals are in particular optionally substituted phenyl radicals; a corresponding group is primarily trityl.
  • An etherified mercapto group in an amino group protected with such a radical is primarily arylthio or aryl-lower alkylthio, in which aryl in particular optionally, e.g. phenyl substituted by lower alkyl such as methyl or tert-butyl, lower alkoxy such as methoxy, halogen such as chlorine and / or nitro.
  • a corresponding amino protecting group is e.g. 4-nitrophenylthio.
  • acyl is preferably the corresponding residue of a lower alkane carboxylic acid, an optionally, e.g. by lower alkyl, such as methyl or tert-butyl, lower alkoxy, such as methoxy, halogen, such as chlorine, and / or nitro substituted benzoic acid or a carbonic acid semi-ester, such as a carbonic acid lower alkyl half ester.
  • Corresponding protective groups are primarily 1-lower alkanoyl-2-propylidene, e.g. 1-acetyl-2-propylidene, or 1-lower alkoxycarbonyl-2-propylidene, e.g. 1-ethoxycarbonyl-2-propylidene.
  • a silyl or stannylamino group is primarily an organic silyl or stannylamino group, in which the silicon or tin atom preferably contains lower alkyl, in particular methyl, furthermore lower alkoxy, for example methoxy, and / or halogen, for example chlorine, as substituents.
  • silyl or stannyl groups are primarily tri-lower alkylsilyl, in particular trimethylsilyl, furthermore dimethyl-tert-butyl-silyl, lower alkoxy-lower alkyl-halogen-silyl, eg methoxy-methyl-chlorosilyl, or di-lower alkyl-halosilyl, for example dimethyl-chlorosilyl, or appropriately substituted stannyl, for example tri-n-butylstannyl.
  • an amino group can also be protected in protonated form; the anions are primarily those of strong inorganic acids such as hydrohalic acids, e.g. the chlorine or bromine anion, or of sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid, in question.
  • hydrohalic acids e.g. the chlorine or bromine anion
  • sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid
  • amino protecting groups are the acyl residues of carbonic acid semiesters, especially tert-lower alkoxycarbonyl, optionally, e.g. substituted benzyloxycarbonyl or diphenylmethoxycarbonyl, or 2-halogeno-lower alkoxycarbonyl, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, as indicated.
  • Hydroxy protecting groups are e.g. Acyl radicals, such as 2,2-dichloroacetyl or in particular one of the acyl radicals of carbonic acid semiesters mentioned in connection with a protected amino group, in particular 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, or organic silyl or stannyl radicals, and also easily removable 2-oxa- or 2-thia -aliphatic or -cycloaliphatic hydrocarbon radicals, primarily 1-lower alkoxy-lower alkyl or 1-lower alkylthio-lower alkyl, for example 1-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-methylthioethyl or 1-ethylthioethyl, or 2-oxa- or 2-thiacyclone-lower alkyl with 5-7 ring atoms, e.g.
  • Acyl radicals such as 2,2-dichloroacetyl or in particular one of the acyl radicals of carbonic acid
  • 2-tetrahydrofuryl or 2-tetrahydropyranyl or corresponding thia analogues as well as easily removable, optionally substituted a-phenyl-lower alkyl radicals, such as optionally substituted benzyl or diphenylmethyl, where as substituents of the phenyl radicals e.g. Halogen, such as chlorine, lower alkoxy, such as methoxy and / or nitro come into question.
  • Halogen such as chlorine, lower alkoxy, such as methoxy and / or nitro come into question.
  • a protected sulfo group is primarily one with an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic alcohol. such as a lower alkanol, or sulfo group esterified with a silyl or stannyl radical, such as tri-lower alkylsilyl.
  • a sulfo group for example, the hydroxyl group, like the hydroXy group, may be etherified in an esterified carboxy group.
  • Salts are especially those of compounds of formula I with a free carboxyl group, primarily metal or ammonium salts such as alkali metal and alkaline earth metal, e.g. Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and also ammonium salts with ammonia or suitable organic amines, primarily aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines, and also heterocyclic bases for the salt formation come into question, such as lower alkylamines, for example Triethylamine, hydroxy-lower alkylamines, e.g.
  • 2-hydroxyethylamine bis (2-hydroxyethyl) amine or tris (2-hydroxyethyl) amine, basic aliphatic esters of carboxylic acids, e.g. 4-aminobenzoic acid-2-diethylaminoethyl ester, lower alkylene amines, e.g. 1-ethyl-piperidine, cycloalkylamines, e.g. Dicyclohexylamine, or benzylamines, e.g. N, N'-dibenzylethylenediamine, furthermore bases of the pyridine type, e.g.
  • Compounds of formula I with a basic group may include acid addition salts, e.g. with inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or sulfonic acids, e.g. Form trifluoroacetic acid, as well as with amino acids such as arginine and lysine.
  • Compounds of formula I with a free carboxyl group and free amino group can also be in the form of internal salts, i.e. are in zwitterionic form ..
  • the acyl residue on the 7 ⁇ -amino group contains one or possibly two centers of asymmetry.
  • the optionally present asymmetry center closest to the 7-amino group, namely when Y is hydroxyl, amino or sulfo and Z is hydrogen, is in the R, S or preferably in the R configuration before.
  • the center of asymmetry at the terminal aminocarboxylic acid group can have the R, S or R, S configuration.
  • the compounds of formula I in which carboxyl groups are optionally esterified in physiologically cleavable form, and their pharmaceutically usable, non-toxic salts are valuable, antibiotically active substances which can be used in particular as antibacterial antibiotics.
  • they are effective in vitro against gram-positive and gram-negative microorganisms, such as against cocci, including Neisseria species, and anaerobes in minimum concentrations of about 0.02 mcg / ml and against Enterobacteriaceae in minimum concentrations of about 0.25 mcg / ml .
  • gram-positive cocci such as Staphylococcus aureus (in minimum doses of about 3 mg / kg) and Streptococcus pneumoniae (in minimum doses of about 0.15 mg / kg)
  • enterobacteria such as Escherichia coli (in minimum doses of about 8 mg / kg), Klebsiella pneumoniae and Proteus mirabilis (in minimum doses of about 0.3 mg / kg)
  • Other gram-negative bacteria such as Pasteurella multocida (in minimum doses of 0.1 mg / kg ), effective.
  • the new connections can therefore, e.g. in the form of antibiotic preparations for the treatment of infections caused by gram-positive or gram-negative bacteria and cocci, in particular by enterobacteria such as Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae and Proteus mirabilis.
  • the invention relates in particular to the compounds of the formula I described in the examples, their pharmaceutically acceptable salts, and the starting materials and intermediates described therein.
  • the compounds of the present invention are obtained by methods known per se.
  • these, for example protected carboxyl, amino, hydroxyl, mercapto and / or sulfo groups are used in a manner known per se, such as by means of solvolysis, in particular hydrolysis, alcoholysis or acidolysis , or by means of reduction, in particular hydrogenolysis or chemical reduction, if necessary gradually or simultaneously released.
  • a tert.-lower alkoxyoarbonyl, polycycloalkoxycarbonyl or diphenylmethoxycarbonyl group can be converted into the free carboxyl group by treatment with a suitable acidic agent such as formic acid or trifluoroacetic acid, optionally with the addition of a nucleophilic compound such as phenol or anisole.
  • a suitable acidic agent such as formic acid or trifluoroacetic acid
  • a nucleophilic compound such as phenol or anisole.
  • An optionally substituted benzyloxycarbonyl group can be released, for example, by means of hydrogenolysis by treatment with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as a palladium catalyst.
  • substituted benzyloxycarbonyl groups such as 4-nitrobenzyloxycarbonyl
  • benzyloxycarbonyl groups also by means of chemical reduction, for example by treatment with an alkali metal, for example sodium dithionite, or with a reducing metal, for example zinc, or metal salt, such as a chromium (II) salt, for example chromium II chloride, usually in the presence of a hydrogen-donating agent which is capable of producing nascent hydrogen together with the metal, such as an acid, primarily acetic acid, and also formic acid, or an alcohol, preferably water, in the free carboxyl group Convict.
  • a hydrogen-donating agent which is capable of producing nascent hydrogen together with the metal, such as an acid, primarily acetic acid, and also formic acid, or an alcohol, preferably water, in the free carboxyl group Convict.
  • a 2-halogeno-lower alkoxycarbonyl group (optionally after converting a 2-bromo-lower alkoxycarbonyl group into a 2-iodo-lower alkoxycarbonyl group) or an acylmethoxycarbonyl group into the free carboxyl group, whereby an aroylmethoxycarbonyl group can also be cleaved by treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate or sodium iodide.
  • a nucleophilic, preferably salt-forming reagent such as sodium thiophenolate or sodium iodide.
  • a polyhaloaryloxycarbonyl group such as the pentachlorophenyloxycarbonyl group, is formed under mild basic conditions, such as by dilute sodium hydroxide solution or organic. Bases in the presence of water, saponified to form the free carboxyl group.
  • a carboxyl group slotted, for example by silylation or stannylation, can be released in a conventional manner, for example by treatment with water or an alcohol.
  • a protected amino group is known in a manner known per se and in various ways depending on the type of protective group, e.g. released by solvolysis or reduction.
  • a 2-halogeno-lower alkoxycarbonylamino group (optionally after converting a 2-bromo-lower alkoxycarbonyl group into a 2-iodo-lower alkoxycarbonyl group), an acylmethoxycarbonylamino group or a 4-nitrobenzyloxycarbonylamino group can e.g. by treating with an appropriate chemical reducing agent, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, also an aroylmethoxycarbonylamino group.
  • an appropriate chemical reducing agent such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, also an aroylmethoxycarbonylamino group.
  • Treating with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate, and a 4-nitro-benzyloxycarbonylamino group also by treating with an alkali metal, e.g. Sodium dithionite, a diphenylmethoxycarbonylamino, tert-lower alkoxycarbonylamino or polycycloalkoxycarbonylamino group by treating e.g. with formic or trifluoroacetic acid, an optionally substituted benzyloxycarbonylamino group, e.g.
  • an alkali metal e.g. Sodium dithionite
  • a diphenylmethoxycarbonylamino, tert-lower alkoxycarbonylamino or polycycloalkoxycarbonylamino group by treating e.g. with formic or trifluoroacetic acid, an optionally substituted benzyloxycarbonylamino group, e.g.
  • a hydrogenation catalyst such as a palladium catalyst, an aryl or aryl-lower alkylthioamino group e.g. by treating with a nucleophilic reagent such as sulfurous acid, an arylsulfonylamino group e.g. by electrolytic reduction, a 1-acyl-2-lower alkylidene amino group or a triarylmethyl group e.g. by treatment with aqueous mineral acid, and an amino group protected with an organic silyl or stannyl group e.g. be released by hydrolysis or alcoholysis.
  • a hydrogenation catalyst such as a palladium catalyst
  • an aryl or aryl-lower alkylthioamino group e.g. by treating with a nucleophilic reagent such as sulfurous acid, an arylsulfonylamino group e.g. by electrolytic reduction, a 1-acyl-2-lower alkylidene amino group or
  • An amino group protected in an azido group is converted into the free amino group in a manner known per se by reduction, for example by catalytic Hydrogenation with hydrogen and a hydrogenation catalyst, such as platinum oxide, palladium, or also Raney nickel, or else by zinc and acid, such as acetic acid.
  • the catalytic hydrogenation is preferably carried out in an inert solvent, such as a halogenated hydrocarbon, for example methylene chloride, or also in water or a mixture of water and an organic solvent, such as an alcohol or dioxane, at about 20 to 25 °, or also in a reduced or elevated temperature.
  • a hydroxyl group protected by an acyl group, a silyl or stannyl group or by an optionally substituted a-phenyl-lower alkyl radical is released like an appropriately protected amino group.
  • a hydroxyl group protected by 2,2-dichloroacetyl is released by basic hydrolysis and a hydroxyl group protected by a 2-oxa- or 2-thia-aliphatic or -cycloaliphatic hydrocarbon radical is released by acidolysis.
  • a protected sulfo group is released analogously to a protected carboxyl group.
  • the protective groups are preferably selected so that they can all be split off simultaneously, for example acidolytically, such as by treatment with trifluoroacetic acid or formic acid, or reductively, such as by treatment with zinc and glacial acetic acid, or with hydrogen and a hydrogenation catalyst, such as a palladium / carbon Catalyst.
  • cleavage reactions described are carried out under conditions known per se, if necessary with cooling or heating, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. Nitrogen atmosphere.
  • an inert gas e.g. Nitrogen atmosphere.
  • a group R 1 can be separated in a manner known per se replace another R 1 radical or convert it into another R 1 radical.
  • R1 is a group of the formula -CH 2 -R 2 and R 2 is, for example, a radical which can be replaced by nucleophilic substituents, or in a salt thereof, by treatment with a corresponding mercaptan or with a thiocarboxylic acid compound to replace such a radical R 2 with an etherified or esterified mercapto group R 2 .
  • a suitable radical which can be replaced by an etherified mercapto group is, for example, a hydroxy group esterified by a lower aliphatic carboxylic acid.
  • esterified hydroxyl groups are especially acetyloxy, furthermore formyloxy.
  • the reaction of such a compound with a suitable mercaptan compound can be carried out under neutral or weakly basic conditions in the presence of water and, if appropriate, a water-miscible organic solvent.
  • the basic conditions can be achieved, for example, by adding an inorganic base, such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate, e.g. of sodium, potassium or calcium hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate.
  • organic solvents e.g. water-miscible alcohols, e.g. Lower alkanols such as methanol or ethanol, ketones, e.g. Lower alkanons such as acetone, amides, e.g. Lower alkanecarboxylic acid camides such as dimethylformamide or nitriles e.g. Lower alkanoic acid nitriles such as acetonitrile and the like can be used.
  • Esterified hydroxyl groups R 2 in a compound of the formula I in which R 1 denotes the group -CH 2 -R 2 , where R 2 represents a hydroxyl group esterified by the acyl radical of an optionally substituted half-amide of carbonic acid, can be introduced, for example, by a corresponding compound of the formula I in which R 2 is free hydroxy (which can be obtained, for example, by splitting off the acetyl radical from an acetyl oxy group R 2 , for example by hydrolysis in a weakly basic medium, such as with an aqueous sodium hydroxide solution at pH 9-10, or by treatment with a suitable esterase, such as a corresponding enzyme from Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum or Bacillus subtilis, or a suitable citrus esterase, e.g.
  • a suitable carbonic acid derivative in particular with an isocyanate or carbamic acid compound, such as a silyl isocyanate, e.g. silyl tetraisocyanate, a sulfonyl isocyanate, e.g. chlorosulfonyl isocyanate, or carbamic acid halide, e.g.
  • a silyl isocyanate e.g. silyl tetraisocyanate
  • a sulfonyl isocyanate e.g. chlorosulfonyl isocyanate
  • carbamic acid halide e.g.
  • N-substituted 3-aminocarbonyloxymethyl compounds lead), or then with an N-substituted isocyanate or with an N-mono- or N, N-disubstituted carbamic acid compounds, such as a corresponding carbamic acid halide, for example -chloride, -, wherein Usually in the presence of a solvent or diluent and, if necessary, with cooling n or heating, in a closed vessel and / or in an inert gas, for example nitrogen atmosphere.
  • the weakly acidic conditions can be adjusted by adding a suitable organic or inorganic acid, for example acetic acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or else sulfuric acid become.
  • a suitable organic or inorganic acid for example acetic acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or else sulfuric acid become.
  • the above-mentioned water-miscible solvents can be used as organic solvents.
  • certain salts can be added to the reaction mixture, for example alkali metal salts, such as sodium and in particular potassium salts, of inorganic acids, such as hydrohalic acids, for example hydrochloric acid and in particular hydroiodic acid, and thiocyanic acid, or organic acids, such as lower alkane carboxylic acids, for example acetic acid .
  • alkali metal salts such as sodium and in particular potassium salts
  • inorganic acids such as hydrohalic acids, for example hydrochloric acid and in particular hydroiodic acid, and thiocyanic acid
  • organic acids
  • acids for example acetic acid
  • Quaternary ammonium groups R 2 can advantageously be prepared using an intermediate of the formula I in which R 2 represents a substituted, in particular an aromatically substituted, carbonylthio group and primarily the benzoylthio group.
  • Such an intermediate product which is obtained, for example, by reacting a compound of the formula I in which R 2 in the R 1 radical is an esterified hydroxyl group, in particular a lower alkanoyloxy, for example acetyloxy, group with a suitable salt, such as an alkali metal, for example sodium salt, a thiocar- .bonic acid, such as an aromatic thiocarboxylic acid, for example thiobenzoic acid, can be obtained with the tertiary amine, in particular.
  • a tertiary heterocyclic base such as an optionally substituted pyridine
  • the reaction is usually carried out in the presence of a suitable desulphurizing agent, in particular a mercury salt, for example mercury silver-II-perchlorate, and a suitable solvent or diluent or a mixture, if necessary, with cooling or heating, in a closed vessel and /: or in an inert gas, for example nitrogen atmosphere.
  • a suitable desulphurizing agent in particular a mercury salt, for example mercury silver-II-perchlorate
  • a suitable solvent or diluent or a mixture if necessary, with cooling or heating, in a closed vessel and /: or in an inert gas, for example nitrogen atmosphere.
  • the conversion of a free carboxyl group in a compound of the formula I obtained into an esterified carboxyl group which can be cleaved under physiological conditions is carried out according to esterification methods known per se, for example by adding a compound of the formula I in which other functional groups, such as amino, hydroxy - or sulfo groups, optionally in protected form, or a functional derivative thereof which is reactive with respect to the carboxyl group to be esterified, or a salt thereof, with a corresponding alcohol or a reactive functional derivative thereof.
  • Salts of compounds of the formula I can be prepared in a manner known per se.
  • salts of compounds of formula I with acidic groups e.g. by treatment with metal compounds such as alkali metal salts of suitable carboxylic acids, e.g. form the sodium salt of ⁇ -ethylcaproic acid or sodium bicarbonate, or with ammonia or a suitable organic amine, preferably using stoichiometric amounts or only a small excess of the salt-forming agent.
  • Acid addition salts of compounds of formula I are obtained in a conventional manner, e.g. by treatment with an acid or a suitable anion exchange reagent.
  • Internal salts of compounds of formula I which contain a free carboxyl group can e.g. by neutralizing salts such as acid addition salts to the isoelectric point, e.g. with weak bases, or by treatment with liquid ion exchangers.
  • Salts can be converted into the free compounds in a conventional manner, metal and ammonium salts e.g. by treatment with suitable acids, and acid addition salts, e.g. by treatment with a suitable basic agent.
  • the process also includes those embodiments according to which compounds obtained as intermediates are used as starting materials and the remaining process steps are carried out with them, or the process is terminated at any stage; furthermore, starting materials in the form of derivatives can be used or formed during the reaction D n.
  • Any residues present in a starting material of formula II or IV which substitute the amino group and allow their acylation are, for example, organic silyl or stannyl groups, and also ylidene groups which, together with the amino group, form a Schiff base.
  • the organic silyl or stannyl groups mentioned are e.g. the same, which are also able to form a protected carboxyl group with the 4-carboxyl group on the cephem ring.
  • the amino group can also be silylated or stannylated.
  • ylidene groups mentioned are primarily arylmethylene groups, where aryl is especially for a carbocyclic, primarily monocyclic aryl radical, e.g. represents phenyl optionally substituted by nitro or hydroxy; such arylmethylene groups are e.g. Benzylidene, 2-hydroxybenzylideh or 4-nitrobenzylidene, further optionally, e.g. carboxy substituted oxacycloalkylidene, e.g. 3-carboxy-2-oxacyclohexylidene.
  • the remaining functional groups present in the starting materials of the formulas II to VII can be protected by the protective groups already mentioned under the compounds of the formula I. All reactive functional groups which do not take part in the acylation reaction are preferably protected, but in particular, if appropriate, are protected from existing, acylatable amino, hydroxyl and mercapto groups.
  • a free acid of formula III or V where all functional groups except the reacting carboxyl group are protected, are used for the acylation, suitable condensing agents such as carbodiimides, for example N, N'-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, are usually used.
  • suitable condensing agents such as carbodiimides, for example N, N'-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, are usually used.
  • N, N'-dicyclohexyl- or N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimide suitable carbonyl compounds, for example carbonyldiimidazole, or isoxazolinium salts, for example N-ethyl-5-phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonate and N-tert.
  • suitable carbonyl compounds for example carbonyldiimidazole
  • isoxazolinium salts for example N-ethyl-5-phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonate and N-tert.
  • -Butyl-5-methyl-isoxazolinium perchlorate or an acylamino compound, e.g. 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline.
  • the condensation reaction is preferably carried out in a water-free reaction medium, preferably in the presence of a solvent or diluent, e.g. Methylene chloride, dimethylformamide, acetonitrile or tetrahydrofuran, if desired or necessary, carried out with cooling or heating and / or in an inert gas atmosphere.
  • a solvent or diluent e.g. Methylene chloride, dimethylformamide, acetonitrile or tetrahydrofuran
  • a reactive, ie amide-forming or ester-forming, functional derivative of an acid of the formula III, V or VII, in which all functional groups except the reacting acid group are or can be protected is primarily an anhydride of such an acid, including and preferably a mixed anhydride, but also an internal anhydride, ie a corresponding ketene or, in acid V, if W is the group -S0 2 NH-CO-, or if X is the group -NH- and W is the group -CO - or -CO-NHSO 2 - is a corresponding isocyanate.
  • Mixed anhydrides are, for example, those with inorganic acids, such as hydrohalic acids, ie the corresponding acid halides, for example chlorides or bromides, and also with hydrochloric acid, ie the corresponding ones Acid azides, with a phosphorus-containing acid, for example phosphoric acid or phosphorous acid, or with a sulfur-containing acid, for example sulfuric acid, or with hydrocyanic acid.
  • inorganic acids such as hydrohalic acids, ie the corresponding acid halides, for example chlorides or bromides
  • hydrochloric acid ie the corresponding ones
  • Acid azides with a phosphorus-containing acid, for example phosphoric acid or phosphorous acid, or with a sulfur-containing acid, for example sulfuric acid, or with hydrocyanic acid.
  • mixed anhydrides are, for example, those with organic carboxylic acids, such as with lower alkane carboxylic acids optionally substituted, for example by halogen, such as fluorine or chlorine, for example pivalic acid or trichloroacetic acid, or with half esters, in particular lower alkyl semesters of carbonic acid, such as the ethyl or isobutyl semesters of carbonic acid, or with organic, especially aliphatic or aromatic, sulfonic acids, for example p-toluenesulfonic acid.
  • organic carboxylic acids such as with lower alkane carboxylic acids optionally substituted, for example by halogen, such as fluorine or chlorine, for example pivalic acid or trichloroacetic acid, or with half esters, in particular lower alkyl semesters of carbonic acid, such as the ethyl or isobutyl semesters of carbonic acid, or with organic, especially aliphatic or aromatic, sulfonic acids, for example
  • esters suitable for reaction with the amino, hydroxy or mercapto group in an acid of the formula III, V or VII in which all functional groups.
  • Pen are protected or can be protected from the reacting carboxyl group are activated esters, such as esters with vinylogenic alcohols (ie enols), such as vinylogenic lower alkenols, or aryl esters, such as 4-nitrophenyl or 2,4-dinitrophenyl esters, heteroaromatic esters, such as Benzotriazole, for example 1- Benztriazolester, or diacylimino esters, such as succinylimino or phthalylimino esters.
  • the acylation with an acid derivative, such as an anhydride, in particular with an acid halide can be carried out in the presence of an acid-binding agent, for example an organic base, such as an organic amine, for example a tertiary amine, such as tri-lower alkylamine, for example trimethylamine, triethylamine or ethyldiisopropylamine.
  • an acid-binding agent for example an organic base, such as an organic amine, for example a tertiary amine, such as tri-lower alkylamine, for example trimethylamine, triethylamine or ethyldiisopropylamine.
  • N, N-di-lower alkyl-aniline for example N, N-dimethylaniline, or a cyclic tertiary amine, such as an N-lower alkylation ten "Mbrpholins, such as N-methylmorpholine, or a base of the pyridine type, for example pyridine, an inorganic base, for example an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate, for example sodium, potassium or calcium hydroxide, carbonate or - hydrogen carbonate, or an oxirane, for example a lower 1,2-alkylene oxide, such as ethylene oxide or propylene oxide.
  • an inorganic base for example an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate, for example sodium, potassium or calcium hydroxide, carbonate or - hydrogen carbonate, or an oxirane, for example a lower 1,2-alkylene oxide, such as ethylene oxide or propylene oxide.
  • acylations can be carried out in an inert, preferably anhydrous, solvent or solvent mixture, for example in a carboxamide, such as a formamide, e.g. Dimethylformamide, a halogenated hydrocarbon, e.g. Methylene chloride, carbon tetrachloride or chlorobenzene, a ketone, e.g. Acetone, an ester, e.g. Ethyl acetate, or a nitrile, e.g.
  • a carboxamide such as a formamide, e.g. Dimethylformamide, a halogenated hydrocarbon, e.g. Methylene chloride, carbon tetrachloride or chlorobenzene, a ketone, e.g. Acetone, an ester, e.g. Ethyl acetate, or a nitrile, e.g.
  • a carboxamide such as a formamide, e.g. Dimethylformamide
  • an inert gas e.g. Nitrogen atmosphere.
  • a protected amino group may also be in ionic form, i.e. the starting material of formula III, V or VII may be in the form of an acid addition salt, preferably with a strong inorganic acid such as a hydrohalic acid e.g. Hydrochloric acid, or sulfuric acid can be used.
  • a hydrohalic acid e.g. Hydrochloric acid, or sulfuric acid
  • an acid derivative can be formed in situ if desired.
  • a mixed anhydride is obtained by treating an acid of the formula III, or an acid of the formula V, in which XW is the group -CO-, with appropriately protected functional groups, or a suitable salt thereof, such as an ammonium salt, for example, with an organic amine, such as 4-methylmorpholine, or a metal, for example alkali metal salt, with a suitable acid derivative, such as a corresponding acid halide of an optionally substituted lower alkane carboxylic acid, for example trichloroacetyl chloride, or with a half ester of a carbonic acid half-halide, for example ethyl chloroformate or undisututobutyl ester uses the mixed anhydride thus available without isolation.
  • An acid chloride of an acid of formula V, in which XW is a group -O-CO-, -S-CO- or -NH-CO- and in which the aminocarboxylic acid group HOOC-CH (NH 2 ) - is in protected form, for example in situ, are formed by using an amino carboxylic acid of formula VI, wherein X is oxygen, sulfur or the group -NH-, and the group HOOC-CH (NH 2 ) - in a protected form, in the presence of a hydrochloric acid acceptor in an inert organic Solvent or solvent mixture treated with phosgene.
  • hydrochloric acid acceptors, solvents and reaction conditions are the same as those mentioned for the acylation of compounds of formula II or IV; for example, the reaction can take place in the presence of pyridine in methylene chloride and toluene at about 0 ° to about + 10 °.
  • an acid chloride of an acid of the formula VII, in which W is the group -CO-, and in which the 4-carboxyl group and in the groups -AC (Y) (Z) - and R 1 optionally existing further functional groups are protected can be prepared from a correspondingly protected compound of the formula IV by treatment with chlorosulfonyl isocyanate.
  • the 7a-methoxy group R 3 can be introduced in a manner known per se, for example by sequentially using said intermediate with an anion-forming agent , an N-halogenating agent and methanol treated.
  • a suitable anion-forming agent is primarily an organometallic base, in particular an alkali metal base, primarily an organic lithium base.
  • organometallic base in particular an alkali metal base, primarily an organic lithium base.
  • Such compounds are, in particular, corresponding alcoholates, such as suitable lithium lower alkanolates, primarily lithium methylate, or corresponding metal hydrocarbon bases, such as lithium lower alkanes and lithium phenyl.
  • the reaction with the anion-forming organometallic base is usually carried out with cooling, for example from about 0 ° C to about -80 ° C, and in the presence of a suitable solvent or diluent, for example an ether such as tetrahydrofuran, when using lithium methylate in the presence of methanol, and, if desired, in a closed vessel and / or in an inert gas, for example nitrogen atmosphere.
  • a suitable solvent or diluent for example an ether such as tetrahydrofuran
  • a sterically hindered organic hypohalite in particular chlorite, and primarily a corresponding aliphatic hypohalite, e.g. chlorite, such as a tertiary lower alkyl hypohalite, e.g. -chlorite.
  • the primary application is tert-butyl hypochlorite, which is reacted with the non-isolated product of the anionization reaction.
  • the N-halogenated intermediate compound is converted into a 7-acyliminocephem compound under the reaction conditions and without being isolated, and this is converted into a 7a-methoxy-cephem compound by adding methanol transferred.
  • hydrohalic acid in particular hydrochloric acid
  • a hydrogen halide-releasing base such as a suitable alkali metal lower alkanolate, for example lithium tert-butoxide
  • this reaction usually taking place under the conditions of the anion and N-halogen compound-forming reaction, in the presence of methanol work and instead of Acylimino compound can directly obtain the 7a-methoxy-cephem compound.
  • the starting point is usually a compound of the formula I in which functional groups are in protected form, this is reacted with an excess of the anion-forming agent, for example lithium methylate or phenyllithium, in the presence of methanol, then treated with the N-halogenating agent, for example tert-butyl hypochlorite, and thus directly receives the desired compound of formula I, in which functional groups are protected.
  • the methanol can also be added subsequently, the dehydrohalogenation and the addition of methanol being carried out at slightly higher temperatures than the reactions which form the anion and N-halogen compound, for example at about 0 ° C. to about -20 ° C., if necessary in a closed vessel and / or in an inert gas, for example nitrogen atmosphere.
  • 3-cephem compounds if appropriate partially, can isomerize to 2-cephem compounds.
  • a 2-cephem compound obtained or a mixture of a 2- and a 3-cephem compound can be isomerized in a manner known per se to the desired 3-cephem compound.
  • This isomerization can be carried out, for example, by oxidizing the 2-cephem compound obtained or the mixture of the 2- and 3-cephem compound obtained in the 1-position and reducing the 1-oxides of the corresponding 3-cephem compounds thus obtainable.
  • Suitable oxidizing agents for the oxidation in the 1-position of cephem compounds are, for example, inorganic peracids which have a reduction potential of at least +1.5 volts and consist of non-metallic elements, organic peracids or mixtures of hydrogen peroxide and acids, in particular organic carboxylic acids with a Dissociation constant of at least 10 -5 , in question.
  • Suitable inorganic peracids are periodic and persulfuric acid.
  • Organic peracids are corresponding percarbonate and persulfonic acids which can be added as such or formed in situ by using at least one equivalent of hydrogen peroxide and a carboxylic acid.
  • acetic acid is used as the solvent.
  • Suitable peracids are, for example, performic acid, peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, permaleic acid, perbenzoic acid, 3-chloroperbenzoic acid, monoperphthalic acid or p-toluenesulfonic acid.
  • the oxidation can also be carried out using hydrogen peroxide with catalytic amounts of an acid with a dissociation constant of at least 10 -5 , it being possible to use low concentrations, for example 1-2% or less, but also larger amounts of the acid.
  • concentrations for example 1-2% or less, but also larger amounts of the acid.
  • the effectiveness of the mixture depends primarily on the strength of the acid. Suitable mixtures are, for example, those of hydrogen peroxide with acetic acid, perchloric acid or trifluoroacetic acid.
  • the above oxidation can be carried out in the presence of suitable catalysts.
  • the oxidation with percarboxylic acids is catalyzed by the presence of an acid with a dissociation constant of at least 10-5, its effectiveness depending on its strength.
  • Acids suitable as catalysts are, for example, acetic acid, perchloric acid and trifluoroacetic acid.
  • acetic acid, perchloric acid and trifluoroacetic acid are, for example, acetic acid, perchloric acid and trifluoroacetic acid.
  • at least equimolar amounts of the oxidizing agent are used, preferably a slight excess of about 10% to about 20%.
  • the oxidation is carried out under mild conditions, for example at temperatures from approximately -50 ° C. to approximately + 100 ° C., preferably from approximately -10 ° C. to approximately + 40 ° C.
  • Oxidation of 2-cephem compounds to the 1-oxides of the corresponding 3-cephem compounds can also be accomplished by treating with ozone, further with organic hypohalite compounds such as lower alkyl hypochlorites, e.g. tert-butyl hypochlorite, which can be obtained in the presence of inert solvents such as optionally halogenated hydrocarbons, e.g. Methylene chloride, and used at temperatures from about -10 ° C to about + 30 ° C, with periodate compounds such as alkali metal periodates, e.g.
  • organic hypohalite compounds such as lower alkyl hypochlorites, e.g. tert-butyl hypochlorite, which can be obtained in the presence of inert solvents such as optionally halogenated hydrocarbons, e.g. Methylene chloride, and used at temperatures from about -10 ° C to about + 30 ° C, with periodate compounds such as alkali metal periodates, e.g.
  • Potassium periodate which is preferably used in an aqueous medium at a pH of about 6 and at temperatures from about -10 ° C to about + 30 ° C, with iodobenzene dichloride, which is in an aqueous medium, preferably in the presence of an organic base , e.g. Pyridine, and with cooling e.g. at temperatures from about -20 ° C to about 0 °, or with any other oxidizing agent suitable for converting a thioin to a sulfoxide moiety.
  • organic base e.g. Pyridine
  • the reduction of the 1-oxides of 3-cephem compounds can be carried out in a manner known per se by treatment with a reducing agent, if necessary in the presence of an activating agent.
  • suitable reducing agents are: Catalytically activated hydrogen, using noble metal catalysts which contain palladium, platinum or rhodium and which are optionally used together with a suitable carrier material, such as: carbon or barium sulfate; reducing tin, iron, copper or manganese cations, which are in the form of corresponding compounds or complexes of an inorganic or organic type, for example as tin (II) chloride, fluoride, acetate or formate, iron (II) chloride or sulfate , oxalate or succinate, copper (I) chloride, benzoate or oxide, or manganese (II) chloride, sulfate, acetate or oxide, or as complexes, for example with ethylenediaminetetraacetic acid or nitrol
  • activating agents which are used together with those of the abovementioned reducing agents which do not themselves have Lewis acid properties ie which are primarily used together with the dithionite, iodine or iron (II) cyanide and the non-halogen-containing trivalent phosphorus Reducing agents or used in the catalytic reduction are, in particular, organic carbon and sulfonic acid halides, furthermore sulfur, phosphorus or silicon halides with the same or greater second order hydrolysis constant than benzoyl chloride, for example phosgene, oxalyl chloride, acetic acid chloride or bromide, chloroacetic acid chloride; Pivalinsänrechlorid, 4-methoxybenzoyl, 4-Cyanbenzoesaurechlorid, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trich
  • the reduction is preferably carried out in the presence of solvents or mixtures thereof, the selection of which is primarily determined by the solubility of the starting materials and the choice of the reducing agent, e.g. Lower alkane carboxylic acids or esters thereof, such as acetic acid and ethyl acetate, in the catalytic reduction, and e.g. optionally substituted, such as halogenated or nitrated aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbons, e.g. Benzene, methylene chloride, chloroform or nitromethane, suitable acid derivatives such as lower alkane carboxylic acid esters or nitriles, e.g.
  • the reducing agent e.g. Lower alkane carboxylic acids or esters thereof, such as acetic acid and ethyl acetate
  • optionally substituted such as halogenated or nitrated aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or
  • Ethyl acetate or acetonitrile, or amides of inorganic or organic acids e.g. Dimethylformamide or hexamethylphosphoramide, ether, e.g. Diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones, e.g. Acetone, or 'sulfones, especially aliphatic sulfones, e.g. Dimethyl sulfone or tetramethylene sulfone, etc., together with the chemical reducing agents, these solvents preferably not containing water. It is usually carried out at temperatures from about -20 ° C. to about 100 ° C., and the reaction can be carried out at lower temperatures if very reactive activating agents are used.
  • Such compounds of the formula III, with appropriately protected functional groups are prepared, for example, by using a compound of the formula wherein the amino group can optionally be substituted by a group permitting acylation, and functional groups present in the group -AC (Y) (Z) - are optionally protected, with intermediate protection of the carboxyl group, with a reactive functional derivative of an acid of the formula V. , in which the aminocarboxylic acid group HOOC-CH (NH 2 ) - is in protected form, or, when XW together represent a group -CO-, also acylated with a corresponding free acid or with a salt thereof, and if desired, a compound obtained converted into another compound of formula III with appropriately protected functional groups.
  • the groups permitting the acylation, and also the protective groups of the aminocarboxylic acid group HOOC-CH (NH 2 ) - and the group -AC (Y) (Z) - are the same as those mentioned under the compounds of the formulas II or IV and I .
  • the carboxyl protective groups already mentioned can also be used per se, but the carboxyl protective groups used for intermediate protection in the present acylation must differ from the other protective groups, which are necessarily to remain present in the compounds of the formula III, differ in the manner in which they are split off, so that after the present acylation reaction. can be split off selectively.
  • a hydrogenolytically removable protective group such as one of the optionally substituted benzyl groups mentioned, for example the benzyl or p-nitrobenzyl group, is used for the intermediate protection of the carboxyl group, then the others may.
  • Protective groups cannot be split off hydrogenolytically; they can be, for example, the abovementioned, only acidolytically removable tert-lower alkyl groups, such as tert-butyl or tert-lower alkoxycarbonyl groups, such as tert-butoxycarbonyl.
  • acylation can otherwise be carried out analogously to the acylation of compounds of the formula IV with an acid of the formula V or an appropriately protected and reactive functional derivative thereof.
  • a protective group in a compound of the formula III obtained, with appropriately protected functional groups, a protective group, optionally selectively, can be cleaved off, or a functional group that may have been released during the acylation reaction can be protected.
  • the a-hydroxy group in which Z is hydrogen and Y is hydroxy, the a-hydroxy group can be oxidatively, as indicated for the oxidation of compounds XI to a-keto acids IX, for example, with temporary protection of the carboxyl group as an ester, by treatment with Manganese dioxide, are converted into an ⁇ -oxc group and in an available compound of the formula III, in which Z and Y together denote the oxo group, this can be converted into the corresponding oximino group by treatment with a hydroxylamine of the formula H 2 NOR °, which reaction analogous to the conversion of a-keto acids of the formula IX into oximio compounds of the formula VIIIa
  • R ° represents hydrogen or optionally substituted lower alkyl.
  • the new, antibiotic compounds of formula IV mentioned can be used as antibacterial antibiotics.
  • they are active in vitro against Enterobacteriaceen, for example Escherichia coli, in minimum concentrations of 0.8 mcg / ml and against cocci in minimum concentrations of 0.1 mc g / ml.
  • Enterobacteriaces such as Escherichia coli
  • cocci in minimal doses of 15 mg / kg.
  • the new compounds can therefore be used accordingly, for example in the form of antibiotic preparations for the treatment of infections caused by enterobacteria such as Escherichia coli and cocci.
  • acylation of corresponding protected compounds of the formula II with an acid of the formula VIII or with a reactive functional derivative thereof, the splitting off of the protective groups, the conversion of a group R 1 into another group R 1 , and the introduction of the methoxy group R 3 , and the salt formation can be carried out in a manner analogous to that indicated for the acylation of appropriately protected compounds of the formula II or IV with an acid of the formula III or V and the corresponding subsequent operations.
  • Acids of the formula V, reactive functional derivatives thereof, the precursors of the formula HOOC-CH (NH 2 ) - (C n H 2n ) XH (VI) and correspondingly protected derivatives are known or can be prepared by methods known per se, for example in situ , getting produced.
  • Reactive functional derivatives of acids of formula VII in which the 4-carboxyl group and optionally in the radical R 1 and in the grouping -AC (Y) (Z) - functional groups present can be present in protected form, are known in a manner known per se protected compounds of formula IV prepared.
  • Acids of the formula VIII and corresponding reaction-protected and protected derivatives thereof are known in some cases or can be prepared by methods known per se.
  • A is in particular one of the preferred groups mentioned under formula I, primarily 2,5-furylene, 2,5-thienylene or 1,4-phenylene.
  • the amino protective group in a compound of the formula IX is one of the abovementioned, for example one of the formulas mentioned under formula I, which is stable during the reaction and then easily cleavable acyl groups, in particular the trifluoroacetyl group.
  • reaction of the a-keto acid with the hydroxylamine compound H 2 NOR ° is carried out in a customary manner, for example by the two reactants in a solvent, such as water or an organic solvent, such as an alcohol, for example methanol, at a slightly elevated or reduced temperature, optionally in an inert gas, such as nitrogen atmosphere.
  • a solvent such as water or an organic solvent, such as an alcohol, for example methanol
  • an inert gas such as nitrogen atmosphere.
  • the hydroxylamine compound can, also in situ, from one of its salts, for example a hydrohalide such as hydrochloride, by treatment with an inorganic base such as an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or an organic base such as a tertiary amine such as a tri-lower alkylamine such as triethylamine , 'as will be set free or ethyldiisopropylamine, or a heterocyclic tertiary base pyridine.
  • an inorganic base such as an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide
  • an organic base such as a tertiary amine such as a tri-lower alkylamine such as triethylamine
  • 'as will be set free or ethyldiisopropylamine, or a heterocyclic tertiary base pyridine.
  • the protective group can be split off by customary methods mentioned above, a trifluoroacetyl group, for example by alkaline saponification.
  • the free amino group can be converted into one of the protected amino groups mentioned by customary methods mentioned above, for example by treatment with an acid anhydride, such as the anhydride of carbonic acid mono-tert.butyl ester in the presence of base, in the corresponding N-acyl, e.g. N-tert-butoxycarbonyl compound.
  • an acid anhydride such as the anhydride of carbonic acid mono-tert.butyl ester in the presence of base, in the corresponding N-acyl, e.g. N-tert-butoxycarbonyl compound.
  • Acid halides for example, expectant prepared by reacting a compound of For VIIIa, by using a halogenating agent, for example psporpentachlorid, thione lchlorid or oxalyl amfact with maritzter Am i no g ru pp e, or a salt man.
  • a halogenating agent for example psporpentachlorid, thione lchlorid or oxalyl amfact with maritzter Am i no g ru pp e, or a salt man.
  • aqueous solvent or solvent mixture such as a carboxylic acid amide, for example dimethylformamide
  • a base such as a tertiary amine, such as tr ederalkylamine, e.g. B. triethylamine, or a ter ren cyclic amine, such as N-methyl-morphclin,
  • Symmetrical anhydrides or mixed anhydrides of compounds of the formula VIIIa with a protected amino group other than halcgenides can be prepared, for example, by adding a corresponding compound with a free carboxyl group, preferably a salt, in particular alkali metal, for example sodium, or ammonium, for example triethyl ammonium salt thereof, with a reactive derivative, such as a halide, for example the chloride, one of the acids mentioned, for example a lower alkyl haloformate, such as isobutyl chloroformate, or an optionally halogenated " lower alkane carboxylic acid chloride, for example trichloroacetyl chloride.
  • Activated esters of compounds of formula VIIIa with a protected amino group can e.g. be prepared by using a corresponding compound with a free carboxyl group in the presence of a carbodiimide, e.g. one of the above carbodiimides, such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, with an optionally, e.g. phenol substituted by nitro or halogen, such as chlorine, e.g. Nitrophenol, e.g. 4-nitrophenol or 2,4-dinitrophenol, or polyhalophenol, e.g. 2,3,4,5,6-pentachlorophenol, or reacted with 1-hydroxybenzotriazole.
  • a carbodiimide e.g. one of the above carbodiimides, such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide
  • Nitrophenol
  • a starting compound of the formula X or XI the amino group is protected, for example, by one of the acyl protective groups mentioned, in particular by the trifluoroacetyl group.
  • the oxidation of a compound X is carried out with one of those for the conversion of aromatic acetyl compounds, ie aryl methyl ketones, into the corresponding one a-Keto acids, ie arylglyoxylic acids, suitable oxidizing agents in the usual way.
  • Suitable oxidizing agents are, for example, oxidizing oxides or oxygen-stoffhalti g e acids, such as those of selenium, sulfur, manganese, chromium or nitrogen, or salts of corresponding acids, hereby'Alkalimetall- such as potassium salts thereof, the salts thereof, optionally in the presence of mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, hydrogen peroxide, or even oxygen in the presence of a catalyst such as platinum on carbon.
  • oxidizing agents are selenium dioxide or the selenic acid, permanganic acid salts, such as potassium permanganate, dichromic acid salts, such as potassium dichromate, and nitrous acid, which in situ consist of an inorganic nitrite salt, such as a corresponding alkali metal salt or alkaline earth metal salt, for example sodium salt acid, and an acid Sulfuric acid.
  • permanganic acid salts such as potassium permanganate
  • dichromic acid salts such as potassium dichromate
  • nitrous acid which in situ consist of an inorganic nitrite salt, such as a corresponding alkali metal salt or alkaline earth metal salt, for example sodium salt acid, and an acid Sulfuric acid.
  • the oxidation is carried out in water or an optionally water-miscible, optionally water-containing organic solvent, such as pyridine, acetic acid, an ether, such as tetrahydrofuran or dioxane, or an alcohol, such as a lower alkanol, e.g. Methanol or ethanol, carried out at temperatures from about 0 ° to about 100 °, usually, at elevated temperatures, i.e. at about 60-90 °.
  • an optionally water-miscible, optionally water-containing organic solvent such as pyridine, acetic acid, an ether, such as tetrahydrofuran or dioxane, or an alcohol, such as a lower alkanol, e.g. Methanol or ethanol
  • a compound of the formula X is preferably oxidized with selenium dioxide in a solvent, such as pyridine, at about 80-90 °, or also in accordance with German Offenlegungsschrift No. 2,528,786, with sodium or potassium nitrite in aqueous hydrochloric, sulfuric or phosphoric acid .
  • oxidation of ⁇ -hydroxy acids of the formula XI, in which the amino group is present in protected form, to the corresponding ⁇ -keto acids of the formula IX can also be carried out be carried out in a manner known per se, ie as is known for the oxidation of hydroxyl groups to oxo groups.
  • Oxidizing oxides such as those of manganese, chromium, nitrogen or sulfur, such as manganese dioxide, chromium trioxide, for example Jones reagent or chromium trioxide, are in turn present in the presence of acetic acid, sulfuric acid or pyridine, nitrous oxide, dimethyl sulfoxide, if appropriate in the presence of dicyclohexylcarbodiimide or oxygen, and peroxides , such as hydrogen peroxide, oxygen-containing acids, such as permanganic acid, chromic acid or hypochloric acid, or salts thereof, such as potassium permanganate, sodium or potassium dichromate or potassium hypochlorite.
  • the a-hydroxy group can also be converted into the a-oxo group by the Oppenauer oxidation, ie by treatment with the salt of a sterically hindered alcohol, such as aluminum or potassium tert-butoxide, isopropoxide or phenoxide in the presence of a Ketones such as acetone, cyclohexanone or fluorenone.
  • a sterically hindered alcohol such as aluminum or potassium tert-butoxide
  • isopropoxide or phenoxide in the presence of a Ketones such as acetone, cyclohexanone or fluorenone.
  • Another possibility of converting the a-hydroxy group into the a-oxo group is dehydration, for example with Raney nickel.
  • the oxidation is carried out in water or an optionally water-miscible, optionally water-containing solvent at temperatures from about 0 ° to about 100 °.
  • the pharmacologically usable compounds of the present invention can be used, for example, for the preparation of pharmaceutical.
  • Zeutician preparations are used which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic see or contain organic, solid or liquid, pharmaceutically usable carriers, which are preferably suitable for parenteral administration.
  • the pharmacologically active compounds of the present invention are preferably used in the form of injectable, for example intravenous, administrable preparations or infusion solutions.
  • injectable for example intravenous, administrable preparations or infusion solutions.
  • Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, these consisting, for example, of lyophilized preparations which contain the substance on their own or together with a carrier material, for example mannitol. can be made before use.
  • the pharmaceutical preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries, for example preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers.
  • the present pharmaceutical preparations which, if desired, can contain further pharmacologically valuable substances, are produced in a manner known per se, for example by means of conventional solution or lyophilization processes, and contain from about 0.1% to 100%, in particular from about 1% up to about 50%, lyophilisates up to 100% of the active ingredient.
  • a dose of about 0.5 g to about 5 g sc for the treatment of warm-blooded animals of about 70 k g weight.
  • the suspension is poured onto an ice-cold mixture of petroleum ether (300 ml) and diethyl ether (150 ml), the trifluoroacetate obtained is filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried in a high vacuum at room temperature.
  • the product can be obtained by dissolving it in water and evaporating it or precipitating it with ethanol to be cleaned further.
  • the suspension is poured onto an ice-cold mixture of petroleum ether (1000 ml) and diethyl ether (500 ml), the trifluoroacetate obtained is filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried in a high vacuum at room temperature.
  • the product can be further purified by dissolving it in water and evaporating it, or in cases involving ethanol.
  • the suspension is poured onto an ice-cold mixture of petroleum ether (800 ml) and ether (400 ml), the trifluoroacetate obtained is filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried at room temperature in a high vacuum.
  • solution B is added dropwise to solution A within 3 minutes and then stirred at 0 ° for 30 minutes and at + 20 ° for 30 minutes.
  • the mixture becomes 0.3 liters to 1.3 liters.
  • Phosphate buffer pH 7 stirred and extracted at pH 6 with ethyl acetate.
  • the suspension is poured onto an ice-cold mixture of petroleum ether (600 ml) and ether (300 ml), the trifluoroacetate obtained is filtered off with suction, washed with ether and dried at room temperature in a high vacuum.
  • the suspension obtained is poured onto an ice-cold mixture of petroleum ether (400 ml) and diethyl ether: (200 ml), the trifluoroacetate obtained is filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried at room temperature in a high vacuum.
  • the suspension is filtered off, the filter cake is washed with a mixture of ethyl acetate-methyl acetate (1: 1) and the filtrate is concentrated on a rotary evaporator at 45 °.
  • the solution is diluted with a lot of ethyl acetate-methyl acetate (1: 1) and washed successively with water, 1N sodium bicarbonate solution and water.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate.
  • Solution II is then pipetted into solution I and, after adding 0.2 ml (1.4 mmol) of triethylamine, stirred for 11 ⁇ 2 hours. After shaking with 2 N sulfuric acid and brine, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The oily residue is chromatographed on silica gel (system methylene chloride / ethyl acetate 9: 1).
  • Solution I is added to solution II and the mixture is stirred for 1 hour at 0 ° under nitrogen. After shaking with 2 N sulfuric acid, sodium bicarbonate and brine, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo.
  • the aqueous phase is adjusted to pH 6.1 with 1N sodium hydroxide solution, concentrated to about 1 ml in vacuo and mixed with ethanol (about 20 ml), whereupon the sodium salt of 7 ⁇ - ⁇ 2- [5 - ((2R) -2-amino-2-carboxyethoxycarbonylaminomethyl) -2-furyl] -2-syn-methoximinoacetylamino ⁇ -3-carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid fails.
  • DS: Rf 52A 0.05.
  • Solution I is added to solution II and the mixture is left under nitrogen at 0 ° for 1 hour. After shaking with 2N sulfuric acid, sodium bicarbonate and saline, the organic phase is dried over sodium sulfate. filtered and evaporated in vacuo.
  • the aqueous phase is adjusted to pH 6.1 with 1N sodium hydroxide solution, concentrated to about 1.5 ml in vacuo and mixed with 60 ml of ethanol, whereupon the sodium salt of 7 ⁇ - ⁇ 2- [5 - ((2R) -2- Amino-2-carboxy-ethoxycarbonylaminomethyl) -2-thienyl] -2-syn-methoximino-acetylamino ⁇ -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid fails.
  • DS: Rf 52A 0.05.
  • Solution II is then pipetted into solution I and, after adding 0.2 ml (1.4 mmol) of triethylamine, stirred for 11 ⁇ 2 hours. After shaking with 2 N sulfuric acid and brine, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The oily residue is chromatographed on silica gel (system methylene chloride / ethyl acetate 9: 1).
  • Solution I is added to solution II and the mixture is stirred for 1 hour at 0 ° under nitrogen. After shaking with 2N sulfuric acid, sodium bicarbonate and brine, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo.
  • a suspension of 0.75 g of aminophenylacetic acid in 2.91 g of pyridine is mixed with 1.29 g of trimethylchlorosilane, a clear solution being formed and the temperature rising to 38 °. After stirring for 20 minutes at 40-45 °, the mixture is cooled to 0 ° (solution B).
  • solution B is added dropwise to solution A and then stirred for a further 30 minutes at 0 ° and 1 hour at + 22 °.
  • the mixture is poured onto 80 ml of 0.2 M dipotassium hydrogenphosphate solution with stirring, the methylene chloride is removed in vacuo and the remaining aqueous phase is extracted at room temperature in the cold with ethyl acetate. Evaporation of the organic phase gives the 2- [4 - ((2R) -2-BOC-amino-2-diphenylmethoxycarbonylethoxycarbonylaminosulfonylamino) phenyl] acetic acid in the form of a foam.
  • This solution of the resulting mixed anhydride is at 0 ° to a solution of 1.62 g of 7 ⁇ -amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid-diphenylmethyl ester p-tosylate and 0.34 g of N-methylmorplfoline in 14 ml Dropped methylene chloride. After stirring for 11 ⁇ 2 hours at 0 ° and 1 hour at + 22 °, the mixture is stirred in 100 ml of 0.3 M potassium dihydrogenphosphate solution and freed from organic solvents in vacuo. The remaining aqueous phase is extranrerted at 0 ° and pH 2.0 with ethyl acetate.
  • the suspension is then stirred in an ice bath for a further 3 hours, then suction filtered through Celit and the filter cake is washed with a large amount of ethyl acetate.
  • the filtrate is washed successively with plenty of water, 1N sodium hydrogen carbonate and water.
  • the ethyl acetate solution is dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated on a rotary evaporator at 45 ° and the residue is purified by chromatography on 25 times the amount of silica gel.
  • the suspension is poured onto an ice-cold mixture of petroleum ether (500 ml) and diethyl ether (250 ml), the trifluoroacetate obtained is filtered off with suction, washed with diethyl ether and rocked under high vacuum at room temperature.
  • the trifluoroacetate obtained is 7 ⁇ - ⁇ (2R, S) -2- [4 - ((2R) -2-amino-2-carboxyethoxycarbonylamino) phenyl] -2-hydroxyacetylaminoJ-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid analogously to Example 1a) converted into the corresponding sodium salt.
  • Example 15a The suspension is then stirred in an ice bath for a further 2 hours and worked up as in Example 15a).
  • the crude product is purified by chromatography on 30 times the amount of silica gel.
  • the fractions with methylene chloride-methyl acetate- (17: 3) as eluent are combined and the 7 ⁇ - ⁇ (2R, S) -2- [4 - ((2R) -2-BOC-amino-2-tert-butoxycarbonylethoxycarbonylamino) phenyl] -2-hydroxyacetylamino ⁇ -3 - [(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl] - 3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester precipitated from ethyl acetate solution with a mixture of petroleum ether and diethyl ether.
  • the suspension is poured onto an ice-cold mixture of petroleum ether (500 ml) and diethyl ether (250 ml), the resulting trifluoroacetate of 7 ⁇ - ⁇ (2R, S) -2- (4 - ((2R) -amino-2-carboxyethoxycarbonylamino ) phenyl] -2-hydroxyacetylamino ⁇ -3 - [(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried in a high vacuum at room temperature.
  • the reaction mixture is diluted with methylene chloride, washed successively with water, 1N sodium hydrogen carbonate and water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off on a rotary evaporator at 45 °.
  • the product is purified by chromatography on a 20-fold amount of silica gel. The fractions with methylene chloride-methyl acetate (20: 1) as eluent are combined.
  • the filter cake is mixed with a mixture of ethanol (150 ml) and diethyl ether (150 ml) petroleum ether (150 ml) slurried, suction filtered and dried in a high vacuum at room temperature, the crude product is stirred with 250 ml methylene chloride, the insoluble part is separated off, the clear solution is evaporated on a rotary evaporator at 45 ° and the remaining foam on the 25th times the amount of silica gel, the fractions with mead ethylene chloride-trifluoroethanol-water 7: 4: 0.2) are combined.
  • Solution B cooled to 0 °, is added dropwise to solution A within 5 minutes and, after the addition of 0.95 ml (8.8 mmol) of N-methylmorpholine, at 30 ° for 30 minutes. and stirred for 2 hours at room temperature.
  • the reaction mixture diluted with 400 ml of ethyl acetate is washed with ice water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
  • the foamy residue is purified on silica gel with diethyl ether as the eluent and gives the 7 ⁇ - ⁇ (2R, S) -2-hydroxy-2- [3 - ((2R) -2-BOC-amino-2-diphenylmethoxycarbonyl- ethoxycarbonylamino) phenyl ] -acetylamino ⁇ -3-carbamoyloxy-methyl-3 - cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester as an amorphous powder.
  • the aqueous phase is adjusted to pH 3 with 1N sodium hydroxide solution and, for purification of the crude product, chromatographed on an Amberlite XAD-2 column with water isopropanol 9: 1 as the eluent. After removal of the solvents on a rotary evaporator, the 7 ⁇ - ⁇ (2R, S) -2-hydroxy-2- [3 - ((2R) -2-amino-2-carboxyethoxycarbonylamino) phenyl] acetylamino ⁇ -3-methoxy-3 is obtained -cephem-4-carboxylic acid in the form of the monohydrate.
  • solution B is added dropwise to solution A within 5 minutes, 1.3 ml (12 mmol) of N-methylmorpholine are then added, and the mixture is stirred at 0 ° for 30 minutes and at 25 ° for 1 hour.
  • the oily (2R) -N-BOC-glutamic acid - (- y-benzyl ester) - ⁇ -tert-butyl ester is made from (2R) -N-BOC-glutamic acid- ⁇ -benzyl ester by reaction with 0-tert-butyl Isourea in methylene chloride (E. Vowinkel, Chem. Ber. 100, 16 (1967)).
  • the crude product is purified by chromatography on 20 times the amount of silica gel.
  • the reaction mixture is mixed with 3.0 g of solid N, N'-dicyclohexylcar bodiimid spiked.
  • the suspension is filtered off with suction, the filter cake is washed with ethyl acetate, the filtrate is mixed with a lot of ethyl acetate and the tetrahydrofuran is removed by concentrating on a rotary evaporator at 45 °.
  • the solution obtained is diluted with ethyl acetate and successively with water, 1N sodium bicarbonate solution and Washed water.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated at 45 ° on a rotary evaporator.
  • the crude product is purified by filtration on 10 times the amount of silica gel.
  • the fractions with methylene chloride-methyl acetate (10: 0.5) as the eluent are combined.
  • the 4 - ((4R) -4-BOC-amino-4-t.-butoxycarbonylbutyrylamino) phenylacetic acid benzyl ester obtained is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether. F. 101-104 ° (decomposition).
  • Dry ampoules or vials containing 0.5 g of 7 ⁇ - ⁇ 2- [4 - ((2R) -2-amino-2-carboxyethoxycarbonylamino) phenyl] acetylamino ⁇ -3 - [(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl ) -thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt are prepared as follows:

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Abstract

Acylmido-3-cephem-4-carboneäure-Verbindungen der Formel
Figure imga0001
worin der Index n eine ganze Zahl von 1 bis 4, der Index m 0 oder 1,X Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe-NH-, W eine Gruppe -CO-, -CO-NHSO2- oder -SO2NH-CO-, oder X-W zusammen eine Gruppe-CO-oder-CO-NHSO2- A gegebenenfalls substituiertes Phenylen, Thienylen oder Furylen, Y Wasserstoff, Hydroxyl, Formyloxy, Amino oder gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Sulfo undZ Wasserstoff, oder Y und Z zusammen eine Oxogruppe oder eine Gruppe =N-O-R°, worin RO Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl darstellt, R, Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder eine Gruppe der Formel-CH2-R2, worin R2 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyoder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe darstellt, und R3 Wasserstoff oder Methoxy bedeuten, worin die Carboxylgruppen gegebenenfalls in physiologisch spaltbarer Form verestert sind, und ihre Salze, werden erhalten, indem man in einer der Formel I entsprechenden Ausgangsverbindung, worin mindenstens eine der vorhandenen funk-' tionellen Gruppen geschützt ist, die funktionelle(n) Gruppe(n) freisetzt und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verbindungen der Formel I sind in vitro und in vivo gegen gram-positive und gram-negative Bakterien un Kokken wirksam. Verbindungen der Formel: und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Acylamido-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen-und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel mit antibiotischer Wirksamkeit und ihre therapeutische Verwendung zur Behandlung von Infektionen, sowie neue Zwischenprodukte und deren Herstellung.
  • - Es sind bereits zahlreiche 7ß-Acylamido-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen bekannt geworden, die sich durch die Substituenten in 3-Stellung des 3-CephemgerUstes, sowie durch die Acylgruppe an der 7ß-Aminogruppe unterscheiden. Uebersichten Uber solche Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie auch über ihre antibiotischen Aktivitäten wurden beispielsweise von Edwin H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York und London, 1972, J. Cs. Jaszberény und T.E. Gunda, Progr. Med. Chem., Vol. 12, 1975, S. 395-477, und Peter G. Sammes, Chemical Reviews, 1976, Vol. 76, No. 1, S. 113-155, veröffentlicht.
  • Das Auftreten von neuen pathogenen Keimen, die gegen die bisher benutzten Antibiotika resistent geworden sind, sowie die bekannten Allergieerscheinungen, wecken das Bedürfnis nach neuen, aktiven Verbindungen, die die genannten Nachteile in geringerem Masse oder überhaupt nicht besitzen.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 7ß-Acylamino-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen herzustellen, die neuartige Acylgruppen besitzen, welche durch das Vorhandensein einer endständigen a-Aminocarbonsäuregruppierung charakterisiert sind. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine hervorragende Wirkung gegenüber normalen und resistenten Keimen aus.
  • Die als Ausgangsmaterialien zu benutzenden, die neuartigen Acylgruppen enthaltenden entsprechenden Carbonsäuren und deren reaktionsfähige funktionelle Derivate, worin funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Acylamido-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen der Formel
    Figure imgb0001
    worin der Index n eine ganze Zahl von 1 bis 4, der Index m 0 oder 1, X Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe -NH-, W eine Gruppe -CO-, -CO-NHSO2- oder -S02NH-CO-, oder X-W zusammen eine Gruppe -CO- oder -CO-NHSO2-, A gegebenenfalls substituiertes Phenylen, Thienylen oder Furylen, Y Wasserstoff, Hydroxyl, Formyloxy, Amino oder gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Sulfo und Z Wasserstoff, oder Y und Z zusammen eine Oxogruppe oder eine Gruppe' =N-O-R°, worin R° Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl darstellt, R1 Wasserstoff, Niederalkyl,Niederalkoxy,Halogen oder eine Gruppe der Formel-CH2-R2, worin R2 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyoder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe darstellt, und R3 Wasserstoff oder Methoxy bedeuten, worin funktionelle Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, Salze von solchen Verbindungen mit sauren und/oder basischen Gruppen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, solche Stoffe enthaltende pharmazeutische Mittel und deren therapeutische Verwendung.
  • In der vorliegenden Beschreibung der Erfindung bedeutet der Ausdruck "Nieder" in Gruppen wie Niederalkyl, Niederalkylen, Niederalkoxy, Niederalkanoyl und dergleichen, dass die entsprechenden Gruppen, sofern nicht ausdrücklich anders definiert, bis zu 7, bevorzugt bis zu 4 C-Atome enthalten. '
  • Eine Gruppe -(CnH2n)- ist eine verzweigte oder unverzweigte Alkylenkette, und ist insbesondere Methylen, 1,2-Aethylen, 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen, ferner beispielsweise 1,1-Aethylen, 1,1-Propylen, 1,2-Propylen, 1,1-Butylen, oder 1,1-Isobutylen.
  • Eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe A ist insbesondere p-, kann aber auch o- oder m-Phenylen sein. Substituenten der Phenylengruppe sind beispielsweise Niederalkyl, wie Methyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/ oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom.
  • Eine gegebenenfalls substituierte Thienylengruppe A ist insbesondere 2,5-Thienylen, ferner 2,4- oder 2,3-Thienylen.
  • 'Eine gegebenenfalls substituierte Furylengruppe A ist insbesondere 2,5-Furylen, ferner 2,4- oder 2,3-Furylen.
  • Substituenten der Thienylen- und Furylengruppe A sind beispielsweise Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom.
  • Wenn Z Wasserstoff bedeutet, ist Y bevorzugt Wasserstoff oder Hydroxy, oder auch Amino oder Sulfo.
  • In.einer Gruppe =N-O-R° die bevorzugt in der syn-Form vorliegt, enthält R° als gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl 1-4 Kohlenstoffatome. Substituenten einer solchen Niederalkylgruppe R° sind beispielsweise Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxy oder acyliertes Hydroxy, wie Niederalkanoyloxy, z.B. Acetoxy; Sulfo, und insbesondere freies oder auch verestertes Carboxy.
  • Repräsentative Gruppen R° sind beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Methoxymethyl, Methoxyäthyl, wie 2-Methoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 4-Methoxybutyl, 2-Halogen-, wie 2-Chlor-äthyl, 3-Halogen-, wie 3-Chlorpropyl,oder 4-Halogen-, wie 4-Chlorbutyl, 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl oder 4-Hydroxybutyl, worin die Hydroxygruppe beispielsweise durch Niederalkanoyl, wie Acetyl, acyliert sein kann, 2-Sulfoäthyl, 3-Sulfopropyl, 2-Carboxyäthyl, 3-Carboxypropyl oder 4-Carboxybutyl, worin die Carboxygruppe beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl oder Aethyl verestert sein kann.
  • Eine Niederalkylgruppe R1 enthält 1-4 C-Atome und ist beispielsweise Aethyl, Propyl, Butyl oder insbesondere Methyl.
  • Eine Niederalkoxygruppe R1 enthält 1-4 C-Atome und ist beispielsweise Methoxy, Aethoxy, Propoxy.oder Butoxy.
  • R1 als Halogen ist Fluor, Brom, Jod oder bevorzugt Chlor.
  • Eine veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe R2 ist durch eine niederaliphatische Carbonsäure oder durch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbaminsäure verestert.
  • Mit niederaliphatischen Carbonsäuren veresterte Hydroxygruppen R2 sind insbesondere Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetyloxy, ferner Formyloxy, Propionyloxy, Valeryloxy, Hexanoyloxy, Heptanoyloxy oder Pivaloyloxy.
  • Mit niederaliphatischen Carbonsäuren veresterte Mercaptogruppen R2 sind Niederalkanöylthio, wie Acetylthio, Formylthio, Propionylthio, Valeroylthio, Hexanoylthio, Heptanoylthio oder Pivaloylthio.
  • In einer durch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbaminsäure veresterten Hydroxy- oder Mercaptogruppe R2 sind N-Substituenten gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Chlor, oder durch Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, substituiertes Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, 2-Chloräthyl, oder 2-Acetoxyäthyl. In dieser Art veresterte Hydroxygruppen R2 sind z.B. Carbamoyloxy, N-Methylcarbamoyloxy, N-Aethylcarbamoyloxy, N-(2-Chloräthyl)-carbamoyloxy oder N-(2-Acetoxyäthyl)-carbamoyloxy. Entsprechende veresterte Mercaptogruppen R2 sind z.B. Carbamoylthio, N-Methylcarbamoylthio, N-Aethylcarbamoylthio, N-(2-Chloräthyl)-carbamoylthio oder N-(2-Acetoxyäthyl)-carbamoylthio.
  • Verätherte Hydroxy- und Mercaptogruppen R2 sind beispielsweise mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest veräthert, und sind insbesondere Niederalkoxy, insbesondere mit 1-4 C-Atomen, in erster Linie Methoxy, sowie Aethoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, ferner geradkettiges oder verzweigtes Butyloxy, oder Niederalkylthio, vorzugsweise mit 1-4 C-Atomen, in erster Linie Methylthio, sowie Aethylthio, n-Propylthio oder Isopropylthio, ferner geradkettiges oder verzweigtes Butylthio.
  • Verätherte Mercaptogruppen R2 sind insbesondere durch einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlcnstoffatom an die Mercaptogruppe gebundenen, heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel veräthert.
  • Solche heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte, z.B. die unten genannten Substituenten enthaltende, monocyclische, fünfgliedrige diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza-, thiatriaza-, oxaza- oder oxadiazacyclische Reste aromatischen Charakters.
  • Substituenten solcher Heterocyclylreste sind u.a. Niederalkyl, insbesondere Methyl, sowie Aethyl, n-Propyl, Isopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Butyl, oder durch Hydroxy, verestertes Hydroxy, wie Niederalkanoyloxy, Halogen, wie Chlor, Carboxy, verestertes Carboxy, wie Niederalkoxycarbonyl, Sulfo, amidiertes Sulfo, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Acylamino, wie Niederalkanoylamino, oder durch substituiertes, wie durch Carboxy oder Halogen substituiertes Niederalkanoylamino substituiertes Niederalkyl, beispielsweise 2-Hydroxyäthyl, 2-Acetoxyäthyl, 2-Chloräthyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyäthyl, Aethoxycarbonylmethyl, 2-Aethoxycarbonyläthyl, Sulfomethyl, 2-Sulfoäthyl, Sulfamylmethyl, 2-Sulfamyläthyl, 2-Aminoäthyl, 2-Dimethylaminoäthyl oder 2-Acetylamino- äthyl. Weitere Substituenten des heterocyclischen Restes sind Cycloalkyl, z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Aryl, wie gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Chlor, oder Nitro substituiertes Phenyl, Arylniederalkyl, z.B. Benzyl, oder Heterocyclyl, wie Furyl, z.B. 2-Furyl, Thienyla z.B. 2-Thienyl, oder Oxazolyl, z.B. 2- oder 5-Oxazolyl oder funktionelle Gruppen, wie Halogen, z.B. Fluorp Chlor oder Brom, gegebenenfalls substituiertes Amino, wie gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder di-substituiertes Amino, z.B. Amino, Methylamino oder Dimethylamino, Acylamino, wie Niederalkanoylamino oder durch Halogen oder Carboxy substituiertes Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, 3-Chlorpropionylämino oder 3-Carboxypropionylamino, Nitro, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Butyloxy oder 2-Aethylhexyloxy, oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie N-mono- oder N,N-diniederalkyliertes Carbamoyl, z.B. N-Methylcarbamoyl oder N,N-Dimethylcarbamoyl, oder Cyan, sowie Oxo oder Oxido, wobei einer oder mehrere solche Substituenten, die in erster Linie mit Ringkohlenstoffatomen aber auch, insbesondere Niederalkyl und Oxido, mit Ringstickstoffatomen verbunden sind, vorhanden sein können.
  • Bevorzugte heterocyclisch verätherte Mercaptogruppen R2, worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden monocyclischen, fUnfgliedrigen Rest darstellt, sind u.a. Imidazolylthio, z.B. 2-Imidazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Phenyl substituiertes Triazolylthio, z.B. 1H-1,2,3-Triazol-4-ylthio, 1-Methyl-1H-1,2,3-triazol-4- ylthio, 1H-1,2,4-Triazol-3-ylthio, 5-Methyl-1H-1,2,4-triazol-3-ylthio, 3-Methyl-1-phenyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylthio, 4,5-Dimethyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylthio oder 4-Phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio, insbesondere gegebenenfalls wie angegeben substituiertes Tetrazolylthio, z.B. 1H-Tetrazol-5- ylthio, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-(2-Carboxyäthyl)-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-Sulfomethyl-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-(2-Sulfoäthyl)-lH- tetrazol-5-ylthio, 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-1H-tetrazol-5- ylthio, 1-Phenyl-1H-tetrazol-5-ylthio oder 1-(4-Chlorphenyl)-1H-tetrazol-5-ylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Thieriyl substituiertes Thiazolylthio oder Isothiazolylthio, z.B. 2-Thiazolylthio, 4-(2-Thienyl)-2-thiazolylthio, 4,.5-Dimethyl-2-thiazolylthio, 3-Isothiazolylthio, 4-Isothiazolylthio oder 5-Isothiazolylthio, insbesondere auch gegebenenfalls wie angegeben substituiertes Thiadiazolylthio,z.B. 1,2,3-Thiadiazol-4-ylthio, 1,2,3-Thiadiazol-5-ylthio, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 2-(3-Carboxypropionylamino) - 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 1,2,4-Thiadiazol-5-ylthio oder 1,2,5-Thiadiazol-3-ylthio, Thiatriazolylthio, z.B. 1,2,3,4-Thiatriazolyl-5-ylthio, gegebenenfalls wie angegeben substituiertes Oxazolylthio oder Isoxazolylthio, z.B. 5--Oxazolylthio, 4-Methyl-5-oxazolylthio, 2-Oxazolylthio, 4,5-Diphenyl-2-oxazolylthio oder 3-Methyl-5-isoxazolylthio, oder gegebenenfalls wie angegeben substituiertes Oxadiazolylthio, z.B. 1,2,4-Oxadiazol-5-ylthio, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio, 2-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio,5-(4-Nitrophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio oder 2-(2-Thienyl)-1,3,4-oxadiazol-5- ylthio.
  • Bevorzugte heterocyclisch verätherte Mercaptogruppen R22 worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden monocyclischen, sechsgliedrigen Rest oder einen entsprechenden partiell gesättigten Rest darstellt, sind u.a. gegebenenfalls durch Halogen substituiertes 1-Oxido-pyridylthio,z.B. 1-Oxido-2-pyridylthio oder 4-Chlor-l-oxido-2-pyridylthio, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Pyridazinylthio, z.B. 3-Hydroxy-6-pyridazinylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes N-Oxido-pyridazinylthio, z.B. 2-Oxido-6-pyridazinylthio, 3-Chlor-1-oxido-6-pyridazinylthio, 3-Methyl-2-oxido-6-pyridazinylthio, 3-Methoxy-1- oxido-6-pyridazinylthio, 3-Aethoxy-l-oxido-6-pyridazinylthio, 3-n-Butyloxy-l-oxido-6-pyridazinylthio oder 3-(2-Aethylhexyloxy)-1-oxido-6-pyridazinylthio, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Amino, Diniederalkylamino oder Carboxy substituiertes '2-Oxo-1,2-dihydro-pyrimidinylthio, z.B 2-Oxo-1,2 dihydro-4-pyrimidinylthio, 6-Methyl-2-oxo-1,2-dihydrb-4-pyrimidinylthio, 5-Methyl-2-oxo-1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio, 6-Amino-2-oxo-1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio, 6-Dimethylamino-2-oxo-1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio, 5-Carboxy-2-oxo-1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio oder 6-Carboxy-2-oxo-1,2-dihydro-4-pyrimidinylthio.
  • Quaternäre Ammoniumgruppen R2 sind von tertiären organischen Basen, vorzugsweise von entsprechenden aliphatischen Aminen oder in erster Linie von entsprechenden heterocyclischen Stickstoffbasen abgeleitete, über das Stickstoffatom mit dem Methylkohlenstoffatom verbundene, quaternäre Ammoniumgruppen.
  • In einer quaternären Ammoniumgruppe R2, die von einer tertiären organischen Base abgeleitet wird, ist das Stickstoffatom an das Methylkohlenstoffatom gebunden und liegt demgemäss in quaternisierter, positiv geladener Form vor. Quaternäre Ammoniumgruppen sind u.a. Triniederalkylammonium, z.B. Trimethylammonium, Triäthylammonium, Tripropylammonium oder Tributylammonium, insbesondere aber gegebenenfalls substituierte, z.B. Niederalkyl, wie Methyl, Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxymethyl, Amino, substituiertes Sulfonamido, wie 4-Aminophenylsulfonamido, Hydroxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Halogenniederalkyl, wie Trifluormethyl, Sulfo, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, Cyan, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, oder Hydroxyniederalkyl, z.B. Hydroxymethyl, N-mono- oder N.N-disubstituiertes Carbamoyl, z.B. Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl oder N,N-Dimethyl-carbamoyl,gegebenenfalls durch Niederalkyl N-substituiertes Hydrazinocarbonyl, z.B. Hydrazinocarbonyl, Carboxyniederalkyl, wie Carboxymethyl, Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder 1-Niederalkyl-pyrrolidinyl, wie 1-Methyl-2-pyrrolidinyl, mono- oder polysubstituierte, monocyclische oder bicyclische azacyclische Ammoniumgruppen aromatischen Charakters, mit 1 oder 2 Ringstickstoff- und gegebenenfalls einem Ringschwefelatom, wie Pyrimidinium, Pyridazinium, Thiazolium, Chinolinium und in erster Linie Pyridinium.
  • Heterocyclische Ammoniumgruppen R2 sind in erster Linie gegebenenfalls Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Amino, suhsti tuiertes Sulfonamido, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Sulfo, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Cyan, Niederalkanoyl, 1-Niederalkyl-pyrrolidinyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl N-substituiertes Carbamoyl enthaltendes Pyridinium, z.B. Pyridinium, 2-, 3- oder 4-Methyl-pyridinium, 3,5-Dimethyl-pyridinium, 2,4,6-Trimethylpyridinium, 2-, 3- oder 4-Aethyl-pyridinium, 2-, 3-oder 4-Propyl-pyridinium oder.insbesondere 4-Hydroxymethylpyridinium, ferner 2-Amino- oder 2-Amino-6-methyl-pyridinium, 2-(4-Aminophenylsulfonylamido)-pyridinium, 3-Hydroxy-pyridinium, 3-Fluor-, 3-Chlor-, 3-Jod- oder insbesondere 3-Brompyridinium, 4-Trifluormethyl-pyridinium, 3-Sulfopyridinium, 2-, 3- oder 4-Carboxy- oder 2,3- oder 3,4-Dicarboxy-pyridinium, 4-Methoxycarbonyl-pyridinium, 3- oder 4-Cyan-pyridinium, 3-Carboxymethyl-pyridinium, 3- oder 4-Acetyl-pyrxdinium, 3-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)-pyridinium, und insbesondere 4-Carbamoyl-, 3-Carbamoyl-, 3,4-Dicarbamoyl-, 3- oder 4-N-Methylcarbamoyl-, 4-N,N-Dimethylcarbamoyl-, 4-N-Aethylcarbamoyl-, 3-N,N-Diäthylcarbamoyl, 4-N-Propylcarbamoyl-,.. 4-Isopropylcarbamoyl- und 4-Hydroxymethyl-carbamoyl-pyridinium.
  • Die in Verbindungen der Formel I vorhandenen funktionellen Gruppen, insbesondere Carboxyl- und Amino-,ferner Hydroxy- und Sulfogruppen, sind gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt, die in der Penicillin-, Cephalosporin- und Peptidchemie verwendet werden.
  • Solche Schutzgruppen sind leicht,das heisst ohne dass unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden, beispielsweise solvolytisch, reduktiv, photolytisch oder auch unter physiologischen Bedingungen, abspaltbar.
  • Schutzgruppen dieser Art, sowie ihre Abspaltung sind beispielsweise beschrieben in "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, .ferner in "The Peptides", Vol. I, Schröder and LUbke, Academic Press, London, New York, 1965.
  • So sind Carboxylgruppen z.B.Ublicherweise in.veresterter Form geschützt, wobei solche Estergruppierungen unter schonenden Bedingungen leicht spaltbar sind. Als geeignete geschützte Carboxylgruppen kommen insbesondere Niederalkoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl,insbesonde-. re tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro, mono-oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl, oder. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, oder z.B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom,substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl, oder Polyhalogenaryloxycarbonyl, wie Pentachlorphenyloxycarbonyl, in Frage. Veresterte Carboxylgruppen sind ebenfalls entsprechende Silyloxycarbonyl-, insbesondere organische Silyloxycarbonylgruppen oder entsprechende Stannyloxycarbonylgruppen. In diesen enthält das Silicium- bzw. Zinnatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten. Geeignete Silyl- bzw. Stannylschutzgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.B. Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Diniederalkyl-halogen-silyl, z.B. Dimethylchlor-silyl, oder entsprechend substituierte Stannylverbindungen, z.B. Tri-n-butylstannyl.
  • Bevorzugt als geschützte Carboxylgruppe ist insbesondere tert.-Butyloxycarbonyl, gegebenenfalls, z.B. wie erwähnt substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl.
  • Eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare, veresterte Carboxylgruppe ist in erster Linie eine Acyloxymethoxycarbonylgruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet. Solche Gruppen sind Niederalkanoyloxymethoxycarbonyl, z.B. Acetyloxymethyloxycarbonyl oder Pivaloyloxymethoxycarbonyl, Aminoniederalkanoyloxymethoxycarbonyl, insbesondere a-Amino-niederalkanoyloxymethoxycarbonyl, z.B. Glycyloxymethoxycarbonyl, L-Valyloxymethoxycarbonyl oder L-Leucyloxymethoxycarbonyl, ferner Phthälidyloxycarbonyl, z.B. 2-Phthalidyloxycarbonyl, oder Indanyloxycarbonyl, z.B. 5-Indanyloxycarbonyl.
  • Eine geschützte Aminogruppe kann z.B. in Form einer leicht spaltbaren Acylamino, Triarylmethylamino-, verätherten Mercaptoamino-, l-Acyl-2-niederalkylidenamino-, Silyl- oder Stannylaminogruppe oder als Azidogruppe vorliegen.
  • In einer entsprechenden Acylaminogruppe ist Acyl vorzugsweise der Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie Niederalkoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt, substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl, oder z.B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom,substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl. Acyl in einer Acylaminogruppe kann auch den entsprechenden Rest einer organischen Sulfonsäure darstellen; ein solcher Rest ist insbesondere Arylsulfonyl, worin Aryl einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, oder Nitro, substituierten Phenylrest bedeutet, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl.
  • In einer Triarylmethylaminogruppe sind die Arylreste insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste; eine entsprechende Gruppe ist in erster Linie Trityl.
  • Eine verätherte Mercaptogruppe in einer mit einem solchen Rest geschützten Aminogruppe ist in erster Linie Arylthio oder Arylniederalkylthio, worin Aryl insbesondere gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituiertes Phenyl ist. Eine entsprechende Aminoschutzgruppe ist z.B. 4-Nitrophenylthio.
  • In einem als Aminoschutzgruppe verwendbaren 1-Acyl-2-niederalkylidenrest ist Acyl vorzugsweise der entsprechende Rest einer Niederalkancarbonsäure, einer gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituierten Benzoesäure oder eines Kohlensäurehalbesters, wie-eines Kohlensäure-niederalkylhalbesters. Entsprechende Schutzgruppen sind in erster Linie 1-Niederalkanoyl-2-propyliden, z.B. 1-Acetyl-2-propyliden, oder 1-Niederalkoxycarbonyl-2-propyli- den, z.B. 1-Aethoxycarbonyl-2-propyliden.
  • Eine Silyl- oder Stannylaminogruppe ist in erster Linie eine organische Silyl- bzw. Stannylaminogruppe,worin das Silicium- bzw. Zinnatomvorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten enthält. Entsprechende Silyl- oder Stannylgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl- tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.B. Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Diniederalkyl-halogen-silyl, z.B. Dimethyl-chlor-silyl,oder entsprechend substituiertes Stannyl, z.B. Tri-n-butylstannyl.
  • Eine Aminogruppe kann auch in protonierter Form geschützt werden; als Anionen kommen in erster Linie diejenigen von starken anorganischen Säuren, wie von Halogenwasserstoffsäuren, z.B. das Chlor- oder Bromanion, oder Von Sulfönsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, in Frage.
  • Bevorzugt als Aminoschutzgruppen sind die Acylreste von Kohlensäurehalbestern, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls, z.B. wie angegeben substituiertes Benzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl.
  • Hydroxyschutzgruppen sind z.B. Acylreste, wie 2,2-Dichloracetyl oder insbesondere einer der im Zusammenhang mit einer geschützten Aminogruppe genannten Acylreste von Kohlensäurehalbestern, insbesondere 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, oder organischen Silyl- oder Stannylreste, ferner leicht abspaltbare 2-oxa- oder 2-thia-aliphatische oder -cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste,in erster Linie 1-Niederalkoxy-niederalkyl oder 1-Niederalkylthio-niederalkyl,z.B. 1-Methoxyäthyl, 1-Aethoxy-äthyl, 1-Methylthio-äthyl oder 1-Aethylthio- äthyl, oder 2-Oxa- oder 2-Thiacycloniederalkyl mit 5-7 Ringatomen, z.B. 2-Tetrahydrofuryl oder 2-Tetrahydropyranyl oder entsprechende Thiaanaloge, sowie leicht abspaltbare, gegebenenfalls substituierte a-Phenylniederalkylreste, wie gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Diphenylmethyl, wobei als Substituenten der Phenylreste z.B. Halogen, wie Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy und/oder Nitro in Frage kommen.
  • - Eine geschützte Sulfogruppe ist in erster Linie eine mit einem aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Alkohol,. wie einem Niederalkanol,oder mit einem Silyl- oder Stannylrest, wie Triniederalkylsilyl, veresterte Sulfogruppe. In einer Sulfogruppe kann die Hydroxygruppe beispielsweise wie die HydroXygruppe in einer veresterten Carboxygruppe veräthert sein.
  • Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall-und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin, Hydroxyniederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Aethyl-piperidin,Cycloalkylamine,z.B. Dicyclohexylamin,oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin.'Verbindungen der Formel I mit einer basischen Gruppe können Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure, sowie mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin bilden. Verbindungen der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe und freien Aminogruppe können auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form vorliegen..
  • Der Acylrest an der 7ß-Aminogruppe entnält ein oder gegebenenfalls zwei Asymmetriezentren. Das gegebenenfalls vorhandene Asyminetriezentrum nächst zur 7-Aminogruppe, nämlich wenn Y Hydroxyl, Amino oder Sulfo und Z Wasserstoff bedeuten, liegt in der R,S- oder bevorzugt in der R-Konfiguration vor. Das Asymmetriezentrum an der endständigen Aminocarbonsäuregruppierung kann die R-, S- oder R,S-Kbnfiguration besitzen.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin Carboxylgruppen gegebenenfalls in physiologisch spaltbarer Form verestert sind, und ihre pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salze sind wertvolle, antibiotisch wirksame Substanzen, die insbesondere als antibakterielle Antibiotika verwendet werden können. Beispielsweise sind sie in vitro gegen gram- positive und gram-negative Mikroorganismen, wie gegen Kokken, inklusive Neisseria Arten, und Anaerobier in Minimalkonzentrationen von etwa 0,02 mcg/ml und gegen Enterobacteriaceae in Minimalkonzentrationen von etwa 0,25 mcg/ml, wirksam. In vivo, bei subcutaner Application an der Maus, sind sie beispielsweise gegen grampositive Kokken, wie Staphylococcus aureus (in Minimaldosen von etwa 3 mg/kg) und Streptococcus pneumoniae (in Minimaldosen von etwa 0,15 mg/kg), gegen Enterobakterien, wie Escherichia coli (in Minimaldosen von etwa 8 mg/kg), Klebsiella pneumoniae und Proteus mirabilis (in Minimaldosen von etwa 0,3 mg/kg), und gegen andere gramnegative Bakterien, wie Pasteurella multocida (in Minimaldosen von 0,1 mg/kg), wirksam. Die neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten zur Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative Bakterien und Kokken, insbesondere durch von Enterobakterien, wie Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae und Proteus mirabilis, verursachten Infektionen Verwendung finden.
  • Verbindungen der Formel I, worin die funktionellen Gruppen geschützt sind werden als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft in erster Linie diejenigen Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe -(CnH2n)- unverzweigt ist und die Indices n und m die ängegebene Bedeutung haben, X Sauerstoff oder die Gruppe -NH-, W eine Gruppe -CO- oder -CO-NHSO2-, oder X-W zusammen eine Gruppe -CO- oder -CO-NHSO2- bedeuten, A p- oder .m-Phenylen, 2,5-Thienylen oder 2,5-Furylen darstellt, Y Wasserstoff, Hydroxyl, Amino oder Sulfo und Z Wasserstoff, oder Y und Z Wasserstoff, oder Y und Z zusammen eine Gruppe =N-0-R° bedeuten, worin R° Wasserstoff oder Methyl-ist, R1 Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder eine Gruppe der Formel -CH2-R2 bedeutet, worin R2 Niederalkanoyloxy, Carbamoyloxy, N-Niederalkylcarbamoyloxy, Triazolylthio, Tetrazolylthio, Thiazolylthio, Thiatriazolylthio, Thiadiazolylthio, Oxazolylthio, Oxadiazolylthio oder Pyridinio darstellt, worin die heterocyclischen Ringe gegebenenfalls beispielsweise durch Niederalkyl, N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl, Carboxyniederalkyl, Sulfoniederalkyl, Amino, Carboxyniederalkanoylamino oder Carbamoyl substituiert sein können, und R3 Wasserstoff oder Methoxy darstellen, pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen, sowie die zu ihrer Herstellung verwendbaren Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte.
  • Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe -(CnH2n)- unverzweigt ist und die Indices n und m die angegebene Bedeutung haben, X Sauerstoff oder die Gruppe -NH- bedeutet, W eine Gruppe -CO- oder -CONHS02-, oder X-W zusammen eine Gruppe -CO-oder -CONHS02- bedeuten, A p- oder m-Phenylen, oder, wenn m 1 ist, auch 2,5-Thienylen oder 2,5-Furylen darstellt, Y Wasserstoffoff, Hydroxyl, Amino oder Sulfo und Z Wasserstoff, oder Y und Z zusammen eine Gruppe =N-O-R° bedeuten, worin R° Wasserstoff oder Methyl ist, R1 Methyl, Methoxy, oder eine Gruppe der Formel -CH2-R2 bedeutet, worin R2 Acetoxy, Carbamoyloxy, Tetrazolylthio, insbesondere 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-Sulfomethyl-1H-tetrazol-5-ylithio, 1-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-ylthio, oder 1-(2-Dimetbyl- aminoäthyl)-1H-tetrazol-5-ylthio, oder Thiadiazolylthio, insbesondere-2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, oder Carbamoylpyridinio, insbesondere 4-Carbamoylpyridinio, darstellt, und R3 Wasserstoff oder Methoxy bedeutet, pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen, sowie die zu ihrer Herstellung verwendbaren Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze, sowie die dort beschriebenen Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Verfahren erhalten.
  • Verbindungen der Formel I, worin die Carboxylgruppen gegebenenfalls in physiologisch spaltbarer Form verestert sind, sowie ihre Salze, werden hergestellt, indem man in einer der Formel I entsprechenden Ausgangsverbindung, worin mindestens eine der vorhandenen funktionellen Gruppen geschützt ist, die funktionelle(n) Gruppe(n) freisetzt, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine Gruppe R1 in eine andere Gruppe R1 überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine freie Carboxylgruppe in eine physiologisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe UberfUhrt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
  • In den Ausgangsverbindungen der Formel I, worin funktionelle Gruppen geschützt sind, werden diese, z.B. geschützte Carboxyl-, Amino-, Hydroxy-, Mercapto- und/oder Sulfogruppen,in an sich bekannter Weise, wie mittels Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, insbesondere Hydrogenolyse oder chemische Reduktion, gegebenenfalls stufenweise oder gleichzeitig freigesetzt.
  • So kann man z.B. eine tert.-Niederalkoxyoarbonyl-, Polycycloalkoxycarbonyl- oder Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluöressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, in die freie Carboxylgruppe UberfUhren. Eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe kann z.B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators freigesetzt werden. Ferner kann man bestimmt substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, auch mittels chemischer Reduktion, z.B. durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit, oder mit einem reduzierenden Metall, z.B. Zink, oder Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoffabgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eine's Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in die freie Carboxylgruppe Überführen. Durch Behandeln mit einem reduzierenden Metall oder Metallsalz, wie oben beschrieben, kann man auch eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Iodniederalkoxycarbonylgruppe) oder eine Acylmethoxycarbonylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandeln, wobei eine Aroylmethoxycarbonylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid gespalten werden kann. Eine Polyhalogenaryloxycarbonylgruppe, wie die Pentachlorphenyloxycarbonylgruppe wird unter milden basischen Bedingungen, wie durch verdünnte Natronlauge oder organische. Basen in Gegenwart von Wasser, zur freien Carboxylgruppe verseift. Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung geschlitzte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.
  • Eine geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter und je nach Art der Schutzgruppe in verschiedenartiger Weise, z.B. mittels Solvolyse oder Reduktion, freigesetzt. Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylaminogruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Jod-niederalkoxycarbonylgruppe), eine Acylmethoxycarbonylaminogruppe oder eine 4-Nitrobenzyloxycarbonylaminogruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Aroylmethoxycarbonylaminogruppe auch durch . Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, und eine 4-Nitro-benzyloxycarbonylaminogruppe auch durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit, eine Diphenylmethoxycarbonylamino-, tert.-Niederalkoxycarbonylamino- oder Polycycloalkoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln z.B. mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine gegebenenfalls substituierte Benzyl- oxycarbonylaminogruppe.z.B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe z.B. durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe z.B, mittels elektrolytischer Reduktion, eine 1-Acyl-2-niederalkylidenaminogruppe oder eine Triarylmethylgruppe z.B. durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, und eine mit einer organischen Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Aminogruppe z.B. mittels Hydrolyse oder-Alkoholyse freigesetzt werden.
  • Eine in.Form einer Azidogruppe geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter Weise durch Reduktion, in die freie Aminogruppe übergeführt, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff und einem Hydrierkatalysator, wie Platinoxid, Palladium, oder auch Raney-Nickel, oder auch durch Zink und Säure, wie Essigsäure. Die katalytische Hydrierung wird bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, oder auch in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder Dioxan, bei etwa 20 bis 25°, oder auch bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, durchgeführt.
  • Eine durch eine Acylgruppe, eine Silyl- oder Stannylgruppe oder durch einen gegebenenfalls substituierten a-Phenylniederalkylrest geschützte Hydroxygruppe wird wie eine entsprechend geschützte Aminogruppe freigesetzt. Eine durch 2,2-Dichloracetyl geschützte Hydroxygruppe wird durch basische Hydrolyse und eine durch einen 2-oxa- oder 2-thia-aliphatischen oder -cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest geschützte Hydroxygruppe wird durch Acidolyse freigesetzt.
  • Eine geschützte Sulfogruppe wird analog einer geschützten Carboxylgruppe freigesetzt.
  • Bevorzugt werden die Schutzgruppen so gewählt,dass sie alle gleichzeitig abgespalten werden können, beispielsweise acidolytisch, wie durch Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, oder reduktiv, wie durch Behandeln mit Zink und Eisessig,oder mit Wasserstoff und einem Hydrierkatalysator, wie einem Palladium/Kohle-Katalysator.
  • Die beschriebenen Spaltungsreaktionen werden unter an sich bekannten Bedingungen durchgeführt, wenn notwending unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder.in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphare.
  • In einer Verbindung der Formel I, worin eine Aminogruppe, wenn notwendig, geschützt ist, und worin die Carboxylgruppe-in 4-Stellung des Cepherringes in freier Form vorliegt, kann man in an sich bekannter Weise eine Gruppe R1 durch einen anderen Rest R1 ersetzen oder in einen anderen Rest R1 umwandeln. So ist es z.B. möglich, in einer Verbindung der Formel I, worin R1 eine Gruppe der Formel -CH2-R2 bedeutet, und R2 z.B. einen, durch nucleophile Substituenten ersetzbaren Rest darstellt, oder in einem Salz davon, durch Behandeln mit einer entsprechenden Mercaptan- oder mit einer Thiocarbonsäureverbindung einen solchen Rest R2 durch eine verätherte bzw. veresterte Mercaptogruppe R2 zu ersetzen. Ein geeigneter, durch eine verätherte Mercaptogruppe ersetzbarer Rest ist beispielsweise eine durch eine niederaliphatische Carbonsaure veresterte Hydroxygruppe. Solche veresterten Hydroxygruppen sind insbesondere Acetyloxy, ferner Formyloxy.
  • Die Reaktion einer solchen Verbindung mit einer geeigneten Mercaptanverbindung kann unter neutralen oder schwach basischen Bedingungen in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Die basischen Bedingungen können beispielsweise durch Zugabe einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -hydrogencarbonats, z.B. von Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat, eingestellt werden. Als organische Lösungsmittel können z.B. mit Wasser mischbare Alkohole, z.B. Niederalkanole, wie Methanol oder Aethanol, Ketone, z.B. Niederalkanone, wie Aceton, Amide, z.B. Niederalkancarbonsäurcamide, wie Dimethylformamid, oder Nitrile, z.B. Niederalkansäurenitrile, wie Acetonitril, und ähnliche verwendet werden.
  • Veresterte Hydroxygruppen R2 in einer Verbindung der Formel I, worin R1 die Gruppe -CH2-R2 bedeutet, wobei R2 für eine, durch den Acylrest eines gegebenenfalls substituierten Halbamids der Kohlensäure veresterte Hydroxygruppe steht, kann man z.B. einführen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R2 für freies Hydroxy steht (das man z.B. durch Abspaltung des Acetylrestes aus einer Acetyloxygruppe R2, z.B. durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9-10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum oder Bacillus subtilis, oder einer geeigneten Citrus-Esterase, z.B. aus Orangenschalen, freisetzen kann), mit einem geeigneten Kohlewsäurederivat, insbesondere mit einer Isocyanat- oder Carbaminsäureverbindung, wie einem Silylisocyanat, z.B. Silyltetraisocyanat, einem Sulfonylisocyanat, z.B. Chlorsulfonylisocyanat, oder Carbaminsäurehalogenid, z.B. -chlorid (die zu N-unsubstituierten 3-Aminocarbonyloxymethyl-Verbindungen führen), oder dann mit einer N-substituierten Isocyanat- oder mit einer N-mono- oder N,N-disubstituierten Carbaminsäure-Verbindungen, wie einem entsprechenden Carbaminsäurehalogenid, z.B. -chlorid, umsetzt-, wobei man Ublicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatomosphäre, arbeitet.
  • Ferner kann man eine Verbindung der Formel I, worin R1 eine Gruppe -CH2-R2 bedeutet, wobei R2 z.B. den oben definierten, durch nucleophile Substitution ersetzbaren Rest darstellt, mit einer tertiären organischen Base, insbesondere einem gegebenenfalls substituierten Pyridin, unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen, bevorzugt bei einem pH-Wert von etwa 6,5, in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls in einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R1 den Rest der Formel -CH2-R2 darstellt und R2 für eine quaternäre Ammoniumgruppe steht. Die schwach-sauren Beuingungen können durch Zugabe einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder auch Schwefelsäure eingestellt werden. Als organische Lösungsmittel können beispielsweise die vorstehend genannten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel verwendet werden. Zur Erhöhung der Ausbeute können der Reaktionsmischung gewisse Salze zugesetzt werden, beispielsweise Alkalimetall-, wie Natrium- und insbesondere Kaliumsalze, von anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- und insbesondere Jodwasserstoffsäure, sowie der Thiocyansäure, oder organischen Säuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure. Vertreter solcher Salze sind beispielsweise Kaliumjodid und Kaliumthiocyanat. Auch Salze von geeigneten Anionenaustauschern, z.B. flüssige Ionenaustauscher in Salzform, wie z.B. Amberlite LA-1 (flüssige sekundäre Amine mit einem Molekulargewicht von 351-393; Oel-löslich und Wasser-unlöslich; mAeq./g = 2,5-2,7, z.B. in Acetatform), mit Säuren, z.B. Essigsäure, können für diesen Zweck verwendet werden.
  • Quaternäre Ammoniumgruppen R2 können vorteilhafterweise unter Verwendung eines Zwischenprodukts der Formel I, in welchem R2 für eine substituierte, insbesondere für eine aromatisch substituierte Carbonylthiogruppe und in erster Linie für die Benzoylthiogruppe steht,hergestellt werden. Ein solches Zwischenprodukt, das man z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I, worin R2 im Rest R1 eine veresterte Hydroxygruppe, insbesondere eine Niederalkanoyloxy- z.B. Acetyloxygruppe bedeutet, mit einem geeigneten Salz, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natriumsalz, einer Thiocar- .bonsäure, wie einer aromatischen Thiocarbonsäure, z.B. Thiobenzoesäure, erhalten kann, wird mit dem tertiären Amin, insbesondere. einer tertiären heterocyclischen Base, wie einem gegebenenfalls substituierten Pyridin, umgesetzt, wobei man die quaternäre Ammoniumverbindung erhält. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Entschwcfelungs- mittels,'insbesondere eines Quecksilbersalzes, z.B. Quecksilber-II-perchlorat, und eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches, wenn notwendig, unter Kuhlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/: oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
  • Die Ueberführung einer freien Carboxylgruppe in einer erhaltenen Verbindung der Formel I in eine veresterte Carboxylgruppe, die unter physiologischen Bedingungen spaltbar ist, erfolgt nach an sich bekannten Veresterungsmethoden, beispielsweise indem man eine Verbindung der Formel I, worin andere funktionelle Gruppen, wie Amino-, Hydroxy- oder Sulfogruppen, gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, oder ein bezüglich der zu veresternden Carboxylgruppe reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon, oder ein Salz davon, mit einem entsprechenden Alkohol oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon, verestert.
  • Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen, z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Aethylcapronsäure oder Natriumbicarbonat, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I erhält man in Üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.
  • Salze können in Ublicher Weise in die freien Verbindungen Übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B.durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
  • Das Verfahren umfasst auch diejenigen AusfUhrungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der ReaktiDn gebildet werden.
  • Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel I, worin mindestens eine der funktionellen Gruppen in geschützter Form vorliegt, und Verfahren zu ihrer Herstellung sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man z.B.
    • a) in einer Verbindung der Formel
      Figure imgb0002
      worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert ist, und worin die 4-Carboxylgruppe und gegebenenfalls im Rest R1 vorhandene weitere funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen Konnen, die Aminogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel
      Figure imgb0003
      worin die Aminocarbonsäuregruppierung HOOC-CH(NH2)- und gegebenenfalls in der Gruppierung A-C(Y)(Z)- vorhandene weitere funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen, oder mit. einem reaktionsfähigen funktionellen Säurederivat oder einem Salz davon acyliert, oder
    • b) in einer Verbindung der Formel
      Figure imgb0004
      worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine, die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert sein kann, und worin die 4-Carboxylgruppe und gegebenenfalls im Rest R1 und in der Gruppierung -A-C(Y)(Z)- vorhandene weitere funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen können, die Aminogruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Säure der Formel
      Figure imgb0005
       worin die Aminocarbonsäuregruppierung HOOC-CH(NH2)- in geschutxder Form vorliegt, oder wenn X-W zusammen eine Gruppe -CO- -bedeaten, auch mit einer entsprechenden freien Säure, oder mit einem Salz davon, acyliert, oder
    • c) in einer Verbindung der Formel
      Figure imgb0006
      worin X Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe -NH- bedeutet, und worin die Aminocarbonsäuregruppierung HOOC-CH(NH2)- in geschützter Form vorliegt, die Gruppe -X-H mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Verbindung der Formel
      Figure imgb0007
      worin die 4-Carboxylgruppe und gegebenenfalls im Rest R1 und in der Gruppierung -A-C(Y)(Z)- vorhandene funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen können, acyliert, und, wenn gewünscht, in einer erhaltenen Verbindung noch nicht geschützte funktionelle Gruppen schützt oder eine Schutzgruppe gegen eine andere austauscht, und/oder, wenn gewünscht, in einem Rest R1 eine Gruppe R2 gegen eine andere Gruppe R2 austauscht, und/oder, wenn gewünscht, eine erhaltene Verbindung, worin R3 Wasserstoff ist, in eine Ver-(V) bindung überführt, worin R3 Methoxy ist, und/oder wenn notwendig, eine erhaltene 2-Cephemverbindung oder ein erhaltenes Gemisch einer 2-Cephem- und 3-Cephemverbindung, zur 3-Cephemverbindung isomerisiert, und/oder, wenn gewünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
  • Gegebenenfalls vorhandene, die Aminogruppe substituierende und deren Acylierung erlaubende Reste in einem Ausgangsmaterial der Formel II oder IV sind beispielsweise organische Silyl- oder Stannylgruppen, ferner auch Ylidengruppen, die zusammen mit der Aminogruppe eine Schiff'sche Base bilden. Die genannten organischen Silyl- oder Stannylgruppen sind z.B. die gleichen, die auch mit der 4-Carboxylgruppe am Cephemring eine geschützte Carboxylgruppe zu bilden vermögen. Bei der Silylierung oder Stannylierung einer Carboxylgruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel II oder IV, kann, bei Verwendung eines Ueberschusses des Silylierungs- oder Stannylierungsmittels, die Aminogruppe ebenfalls silyliert oder stannyliert werden.
  • Die genannten Ylidengruppen sind in erster Linie Arylmethylengruppen, worin Aryl insbesondere für einen carbocyclischen, in erster Linie monocyclischen Arylrest, z.B. für gegebenenfalls, wie durch Nitro oder Hydroxy, substituiertes Phenyl steht; solche Arylmethylengruppen sind z.B. Benzyliden, 2-Hydroxybenzylideh oder 4-Nitrobenzyliden, ferner gegebenenfalls, z.B. durch Carboxy substituiertes Oxacycloalkyliden, z.B. 3-Carboxy-2-oxacyclohexyliden.
  • Die Übrigen in den Ausgangsstoffen der Formeln II bis VII vorhandenen funktionellen Gruppen können durch die bereits unter den Verbindungen der Formel I genannten Schutzgruppen geschützt sein. Bevorzugt sind alle nicht an der Acylierungsreaktion teilnehmenden reaktionsfähigen funktionellen Gruppen, insbesonere aber gegebenenfalls vor handene, acylierbare Amino-, Hydroxy- und Mercaptogruppen, geschützt.
  • Falls eine freie Säure der Formel III oder V,. worin alle funktionellen Gruppen ausser der reagierenden Carboxylgruppe geschützt sind, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Diäthyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl- oder N-Aethyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Aethyl-5-phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazoliniumperchlorat, oder eine Acylaminoverbindung, z.B. 2-Aethoxy-1-äthoxycar- bonyl-1,2-dihydro-chinolin.
  • Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem .wasserfreien Reaktionsmedium, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, wenn erwünscht oder notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einer Inertgasatmosphäre, durchgeführt.
  • Ein reaktionsfähiges, d.h. Amid-bildendes, bzw. Esterbildendes, funktionelles Derivat einer Säure der Formel III, V oder VII, worin alle funktionellen Gruppen ausser der reagierenden Säuregruppe geschützt sind bzw. sein können, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive und vorzugsweise ein gemischtes Anhydrid, aber auch ein inneres Anhydrid, d.h. ein entsprechendes Keten oder, in der Säure V, wenn W die Gruppe -S02NH-CO- ist,oder wenn X die Gruppe -NH- und W die Gruppe -CO- oder -CO-NHSO2- ist, ein entsprechendes Isocyanat. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, d.h, die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, oder mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, insbesondere Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, wie dem Aethyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure. Von der Säure III, wenn Z Wasserstoff ist und Y Hydroxy bedeutet, kann auch ein gemischtes inneres Anhydrid mit dem Kohlensäurehalbester der a-Hydroxygruppe verwendet werden.
  • Weitere, zur Reaktion mit der Amino-, Hydroxyoder Mercaptogruppe geeignete Säurederivate in einer Säure der Formel III, V, oder VII, worin alle funktionellen Grup-. pen ausser der reagierenden Carboxylgruppe geschützt sind, bzw. sein können, sind aktivierte Ester, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), wie vinylogen Niederalkenolen, oder Arylester, wie 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazol-, z.B. l-Benztriazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.
  • Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid, insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B., eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Aethyl-diisopropylamin. oder N,N-Diniederalkyl-anilin, z.B. N,N-Dimethylanilin, oder eines cyclischen tertiären Amins, wie eines N-niederalkylier- ten"Mbrpholins, wie N-Methylmorpholin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -hydrogencarbonats, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Aethylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.
  • Die obigen Acylierungen können in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie einem Formamid, z.B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder Mischungen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, etwa bei -40° bis etwa 100°, bevorzugt bei -10° bis +40°, und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.
  • In einer acylierenden Säure der Formel III, V oder VII oder in einem Säurederivat davon kann eine geschützte Aminogruppe auch in ionischer Form vorliegen, d.h. das Ausgangsmaterial der Formel III, V oder VII kann in Form eines Säureadditionssalzes, vorzugsweise mit einer starken anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Salzsäure, oder Schwefelsäure verwendet werden.
  • Ferner kann ein Säurederivat, wenn erwünscht, in situ gebildet werden. So erhält man z.B. ein gemischtes Anhydrid durch Behandeln einer Säure der Formel III, oder einer Säure der Formel V, worin X-W die Gruppe -CO-, bedeutet, mit entsprechend-geschützten funktionellen Gruppen, oder eines geeigneten Salzes davon, wie eines Ammoniumsalzes, z.B. mit einem organischen Amin, wie 4-Methylmorpholin, oder eines Metall-, z.B. Alkalimetallsalzes, mit einem geeigneten Säurederivat, wie einem entsprechenden Säurehalogenid einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure, z.B. Trichloracetylchlorid, oder mit einem Halbester eines Kohlensäurehalbhalcgenids, z.B. Chlorameisensäureäthylester oder -isobutylester, und verwendet das so erhältliche gemischte Anhydrid ohne Isolierung.
  • Ein Säurechlorid einer Säure der Formel V, worin X-W eine Gruppierung -O-CO-, -S-CO- oder -NH-CO- ist und worin die Aminocarbonsäuregruppierung HOOC-CH(NH2)- in geschützter Form vorliegt, kann, z.B.in situ, gebildet werden, indem man eine Aminocarbonsäure der Formel VI, worin X Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe -NH- bedeutet, und die Gruppierung HOOC-CH(NH2)- in geschützter Form vorliegt, in Gegenwart eines Salzsäureakzeptors in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit Phosgen behandelt. Die.Salzsäureakzeptoren, Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen sind die gleichen, die für die Acylierung von Verbindungen der Formel II oder IV genannt wurden; beispielsweise kann die Reaktion in Gegenwart von Pyridin in Methylenchlorid und Toluol bei etwa 0° bis etwa +10° stattfinden.
  • Auf die gleiche Weise kann, z.B. in situ, ein Säurechlorid einer Säure der Formel VII, worin W die Gruppe -CO- bedeutet, und worin die 4-Carboxylgruppe und in den Gruppen -A-C(Y)(Z)- und R1 gegebenenfalls vorhandene weitere funktionelle Gruppen geschützt sind, aus einer entsprechend geschützten Verbindung der Formel IV,.durch Behandlung mit Chlorsulfonylisocyanat hergestellt werden.
  • In einem erhaltenen Zwischenprodukt der Formel I, worin mindestens eine der funktionellen Gruppen in geschützter Form vorliegt, können auf übliche, an sich bekannte Weise, noch nicht geschützte funktionelle Gruppen geschützt oder vorhandene Schutzgruppen gegen andere Schutzgruppen ausgetauscht werden, z.B. durch Abspalten der vorhandenen Schutzgruppe und Einführen der gewünschten anderen Schutzgruppe.
  • In einem erhaltenen Zwischenprodukt der Formel I, worin mindestens eine der funktionellen Gruppen in geschützter Form vorliegt, kann eine im Rest R1 vorhandene Gruppe R2 gegen eine andere Gruppe R2 ausgetauscht werden, wie für diese Reaktion bei den Endprodukten der Formel I angegeben ist.
  • In einem erhaltenen Zwischenprodukt der Formel I, worin R3 Wasserstoff ist und alle funktionellen Gruppen in geschützter Form vorliegen, kann die 7a-Methoxygruppe R3 auf an sich bekannte Weise eingeführt werden, beispielsweise indem man das genannte Zwischenprodukt nacheinander mit einem Anionen-bildenden Mittel, einem N-Halogenierungsmittel und Methanol behandelt.
  • Ein geeignetes Anion-bildendes Mittel ist in erster Linie eine metallorganische Base, insbesondere eine Alkalimetall-, in erster Linie eine Lithium-organische Base. Solche Verbindungen sind insbesondere entsprechende Alkoholate, wie geeignete Lithium-niederalkanolate, in erster Linie Lithiummethylat, oder entsprechende Metall-Kohlenwasserstoffbasen, wie Lithium-niederalkane und Lithiumphenyl. Die Umsetzung mit der Anion-bildenden metallorganischen Base wird üblicherweise unter Kühlen, z.B. von etwa 0° C bis etwa -80° C, und in.Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z.B. eines Aethers, wie Tetrahydrofuran, bei Verwendung von Lithiummethylat auch in Gegenwart von Methanol, und, wenn erwünscht, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, vorgenommen.
  • Als N-halogenierendes Mittel verwendet man üblicherweise ein sterisch gehindertes, organische Hypohalogenit, insbesondere -chlorit, und in erster Linie ein entsprechendes aliphatisches Hypohalogenit, z.B. -chlorit, wie ein tert.-Niederalkyl-hypohalogenit, z.B. -chlorit. In erster Linie wendet man das tert.-Butylhypochlorit an, das man mit dem nichtisolierten Produkt der Anionisierungsreaktion umsetzt.
  • Die N-halogenierte Zwischenverbindung wird bei Anwesenheit eines Ueberschusses der Anion-bildenden Base, insbesondere von Lithiummethylat, unter den Reaktionsbedingungen und ohne isoliert zu werden in eine 7-Acyliminocephemverbindung umgewandelt, und diese durch Zugabe von Methanol in eine 7a-Methoxy-cephem-Verbindung übergeführt. Falls notwendig, müssen aus dem N-halogenierten Zwischenprodukt die Elemente der Halogenwasserstoff-, insbesondere der Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden; dies geschieht unter Zugabe einer Halogenwasserstoff-abspaltenden Base, wie eines geeigneten Alkalimetall-niederalkanolats, z.B. Lithium-tert.-butylat, wobei diese Reaktion üblicherweise unter den Bedingungen der Anion- und N-Halogenverbindung-bildenden Reaktion stattfindet, wobei man in Gegenwart von Methanol arbeiten und anstelle der Acyliminoverbindung direkt die 7a-Methoxy-cephem-Ver,bindung erhalten kann. Man geht üblicherweise aus von einer Verbindung der Formel I, worin funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen, setzt diese mit einem Ueberschuss des Anion-bildenden Mittels, z.B. Lithiummethylat oder Phenyllithium, in Gegenwart von Methanol um, behandelt dann mit dem N-Halogenierungsmittel, z.B. tert.-Butylhypochlorit, und erhält so direkt die gewünschte Verbindung der Formel I, worin funktionelle Gruppen geschützt sind. Man kann auch das Methanol nachträglich zugeben, wobei man die Dehydrohalogenierung und die Zugabe von Methanol bei etwas höheren Temperaturen als die Anion-und N-Halogenverbindung-bildenden Reaktionen, z.B. bei etwa 0° C bis etwa -20° C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durchführen kann.
  • Bei vorstehenden Reaktionen, die unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, können 3-Cephem- verbindungen, gegebenenfalls teilweise, zu 2-Cephemverbindungen isomerisieren. Eine erhaltene 2-Cephemverbindung oder ein Gemisch aus einer 2- und einer 3-Cephemverbindung kann in an sich bekannter Weise zur gewünschten 3-Cephemverbindung isomerisiert werden.
  • Diese Isomerisierung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man die erhaltene 2-Cephemverbindung oder das erhaltene Gemisch der 2- und 3-Cephemverbindung in 1-Stellung oxidiert und die so erhältlichen 1-Oxide der entsprechenden 3-Cephem-Verbindungen reduziert.
  • Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in 1-Stellung von Cephemverbindungen kommen beispielsweise anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5, in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Aequivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Ueberschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z.B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.
  • Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z.B. 1-2% und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z.B. solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.
  • Die obige Oxydation kann in Gegenwartvon geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z.B. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z.B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Ueblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Ueberschuss von etwa 10% bis etwa 20%. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50° C bis etwa +100° C, vorzugsweise von etwa -10° C bis etwa +40° C durchgeführt.
  • Die Oxydation von 2-Cephem-Verbindungen zu den 1-Oxyden der entsprechenden 3-Cephemverbindungen kann auch durch Behandeln mit Ozon, ferner mit organischen Hypohalogenitverbindungen, wie Niederalkyl-hypochloriten, z.B. tert.-Butylhypochlorit, die man in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid, und bei Temperaturen von etwa -10° C bis etwa +30° C verwendet, mit Perjodatverbindungen, wie Alkalimetallperjodaten, z.B. Kaliumperjodat, die man vorzugsweise in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von etwa 6 und bei Temperaturen von etwa -10° C bis etwa +30° C verwendet, mit Jodbenzoldichlorid, das man in einem wässrigen Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin, und unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -20° C bis etwa 0°, verwendet, oder mit irgendeinem anderen Oxydationsmittel durchgeführt werden, das sich zur Umwandlung einer Thioin eine Sulfoxydgruppierung eignet.
  • Die Reduktion der 1-Oxyde von 3-Cephem-Verbindungen kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktiviertenden Mittels, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten, und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie:Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z.B. als Zinn-II-chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, Eisen-II-chlorid, -sulfat, -oxalat oder -succinat, Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-II-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z.B. mit Aethylendiamintetraessigsäure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumjodid oder -eisen-II-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsäuerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z.B. Triphenylphosphin, Tri-n-butylphosphin. Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorphosohin, Phenyledichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, etc.; reduzierende Halogensilanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen, und die ausser'Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, etc.; reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze, insbesondere -chloride oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkylen- oder Niederalkylgruppen substituiert ist, wie N-Chlormethylen-N,N-diäthyliminium- chlorid oder N-Chlormethylen-pyrrolidiniumchlorid; und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid, sowie Borandichlorid.
  • Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäure-Eigenschaften aufweisen, d.h. die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondereorganische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.B. Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid; Pivalinsänrechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesaurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benz'olphosphonigsäuredichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sultone wie Aethansulton, 1,3-Propansulton, 1,4-Butansulton oder 1,3-Hexansulton zu erwähnen.
  • Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z.B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und z.B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Nitromethan, geeignete Säurederivate, wie Niederalkancarbonsäureester oder -nitrile, z.B. Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, Aether, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z.B. Aceton, oder 'Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z.B. Dimethylsulfon oder Tetramethylensulfon, etc., zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa -20° C bis etwa 100° C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.
  • Ausgangsverbindungen der Formel II sowie entsprechende Verbindungen mit geschützten funktionellen Gruppen sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel III, worin die Aminocarbonsäuregruppierung HOOC-CH(NH2)- und gegebenenfalls in der Gruppierung -A-C(Y)(Z)- vorhandene weitere funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen, sind neu und bilden ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Solche Verbindungen der Formel III, mit entsprechend geschützten funktionellen Gruppen, werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
    Figure imgb0008
    worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert sein kann, und gegebenenfalls in der Gruppierung -A-C(Y)(Z)- vorhandene funktionelle Gruppen geschützt sind, unter intermediärem Schutz der Carboxylgruppe, mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Säure der Formel V,worin die Aminocarbonsäuregruppierung HOOC-CH(NH2)- in geschützter Form vorliegt, oder, wenn X-W zusammen eine Gruppe -CO- bedeuten, auch mit einer entsprechenden freien Säure oder mit einem Salz davon, acyliert, und wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Formel III mit entsprechend geschützten funktionellen Gruppen überführt.
  • Die die Acylierung erlaubenden Gruppen,sowie die Schutzgruppen der Aminocarbonsäuregruppierung HOOC-CH(NH2)- und der Gruppierung -A-C(Y)(Z)-, sind die gleichen wie die unter den Verbindungen'der Formeln II oder IV, sowie I erwähnten. Zum intermediären Schutz der Carboxylgruppe in der Verbindung der Formet VIII können an sich ebenfalls die bereits erwähnten Carboxylschutzgruppen verwendet werden, jedoch müssen sich die zum intermediären Schutz in der vorliegenden Acylierung bentitzten Carboxylschutzgruppen von den übrigen Schutzgruppen, die in den Verbindungen der Formel III notwendigerweise vorhanden bleiben sollen,in der Art ihrer Abspaltung unterscheiden, so dass sie nach der vorliegenden Acylierungsreaktion. selektiv abgespalten werden können. Wenn beispielsweise zum intermediären Schutz der Carboxylgruppe eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe, wie eine.der genannten gegebenenfalls substituierten Benzylgruppen, z.B. die Benzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe, verwendet wird, dann dürfen die anderen . Schutzgruppen hydrogenolytisch nicht abspaltbar sein; sie können beispielsweise die genannten,nur acidolytisch abspaltbaren tert.-Niederalkylgruppen, wie tert.Butyl bzw. tert.-Niederalkoxycarbonylgruppen, wie tert.-Butoxycarbonyl, sein.
  • Die Acylierung kann im übrigen analog ausgeführt werden wie die Acylierung von Verbindungen der Formel IV mit einer Säure der Formel V, bzw. einem entsprechend geschützten und reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon.
  • In einer erhaltenen Verbindung der Formel III, mit entsprechend geschützten funktionellen Gruppen, kann eine Schutzgruppe, gegebenenfalls selektiv, abgespalten, oder eine, gegebenenfalls bei der Acylierungsreaktion frei gewordene, funktionelle Gruppe geschützt werden. In einer erhaltenen Verbindung der Formel III, worin Z Wasserstoff und Y Hydroxy bedeutet, kann die a-Hydroxygruppe oxidativ, wie für die Oxidation von Verbindungen XI zu a-Ketosäuren IX angegeben, z.B., unter vorübergehendem Schutz der Carboxylgruppe als Ester, durch Behandeln mit Mangandioxid, in eine α-Oxcgruppe übergeführt werden und in einer erhältlichen Verbindung der Formel III, worin Z und Y zusammen die Oxogruppe bedeuten, kann diese durch Behandeln mit einem Hydroxylamin der Formel H2N-O-R°, in die entsprechende Oximinogruppe übergeführt werden, welche Reaktion analog der Ueberführung von a-Ketosäuren der Formel IX in Oximiooverbindungen der Formel VIIIa ausgeführt werden kann
  • Verbindungen der Formel IV, worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert sein kann, und worin die 4-Carboxylgruppe und gegebenenfalls im Rest R1 und in der Gruppierung -A-C(Y)(Z)-vorhandene weitere funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen können, sind zum Teil bekannt und zum Teil neu. Sie können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • In den neuen Verbindungen der Formel IV haben der Index m, A, R1 und R3 die unter der Formel I genannten Bedeutungen und X und Z bedeuten zusammen eine Gruppe =N-O-R°,worin R° Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl darstellt. Diese neuen Verbindungen, worin die Carboxylgruppe .gegebenenfalls in physiologisch spaltbarer Form verestert ist, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, haben ebenfalls antibiotische Wirksamkeit. Zusammen mit dem Verfahren zu ihrer Herstellung sind sie ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die genannten neuen,antibiotisch wirksamen Verbindungen der Formel IV können als antibakterielle Antibiotika verwendet werden. Beispielsweise sind sie in vitro gegen Enterobacteriaceen, z.B. Escherichia coli,in Minimalkonzentrationen von 0,8 mcg/ml und gegen Kokken in Minimalkonzentrationen von 0,1 mcg/ml wirksam. In vivo, bei subcutaner Applikation an der Maus, sind sie beispielsweise gegen Enterobacteriaceen, wie Escherichia coli, in Minimaldosen von 6 mg/kg und gegen Kokken in Minimaldosen von 15 mg/kg wirksam. Die neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z.B..in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten zur Behandlung von durch Enterobakterien, wie Escherichia coli, und Kokken verursachten Infektionen Verwendung finden.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel IV, worin der Index m den Wert 1 hat, A Thienylen, insbesondere 2,5-Thienylen, oder Furylen, insbesondere 2,5-Furylen, bedeutet,Y und Z zusammen eine Gruppe =N-O-R° darstellen,insbesondere in syn-Konfiguration,worin R° Wasserstoff,Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder substituiertes Niederalkyl, insbesondere Carboxyniederalkyl, wie 2-Carboxyäthyl oder 3-Carboxypropyl, bedeutet, R1 eine Gruppe -CH2R2 bedeutet, worin R2 Acetoxy, Carbamoyloxy oder Heterocyclylthio, insbesondere substituiertes Tetrazolylthio, wie 1-Methyltetrazol-5-ylthio, darstellt, und R3 Wasserstoff ist, sowie Salze davon.
  • Verbindungen der Formel IV, worin gegebenenfalls die Aminogruppe und die anderen funktionellen Gruppen wie angegeben substituiert bzw. geschützt sein können, sowie ihre Salze, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II, worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine die Acylierung.erlaubende Gruppe substituiert ist und worin die 4-Carboxylgruppe und gegebenenfalls im Rest R1 vorhandene weitere funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen können, mit einer Säure der Formel VIII, worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt sein kann, und gegebenenfalls in der Gruppierung -A-C(Y)(Z)- vorhandene funktionelle Gruppen geschützt sind, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer solchen Säure oder einem Salz davon, acyliert, wenn gewünscht in einer erhaltenen Verbindung die Schutzgruppen abspaltet und/oder,wenn gewünscht,in einer erhaltenen Verbindung eine Gruppe R1 in eine andere Gruppe R1 umwandelt, und/oder, wenn gewünscht, eine erhaltene Verbindung, worin R3 Wasserstoff ist, in eine Verbindung überführt, worin R3 Methoxy ist, und/oder wenn notwendig, eine erhaltene 2-Cephemverbindung oder ein erhaltenes Gemisch einer 2-Cephem- und 3-Cephemverbindung, zur 3-Cephemverbindung isomerisiert, und/oder, wenn gewünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die Isomeren auftrennt, und/oder wenn gewünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
  • Die die Acylierung erlaubenden Gruppen in den Verbindungen der Formel II und VIII, sowie die Schutzgruppen, sind die gleichen, die bereits oben erwähnt wurden.
  • Die Acylierung von entsprechenden geschützten Verbindungen der Formel II mit einer Säure der Formel VIII, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon, die Abspaltung der Schutzgruppen, die Ueberführung einer Grup- pe R 1 in eine andere Gruppe R1, und die Einführung der Methoxygruppe R3, sowie die Salzbildung können analog ausgeführt werden wie bei der Acylierung von entsprechend geschützten Verbindungen der Formel II oder IV mit einer Säure der Formel III bzw. V und den entsprechenden Nachoperationen angegeben ist.
  • Säuren der Formel V, reaktionsfähige funktionelle Derivate davon, die Vorstufen der Formel HOOC-CH(NH2)-(CnH2n) X-H (VI) und entsprechend geschütze Derivate sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden,.beispielsweise in situ, hergestellt werden.
  • Reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der Formel VII, worin die 4-Carboxylgruppe und gegebenenfalls im Rest R1 und in der Gruppierung -A-C(Y)(Z)- vorhandene funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen können, werden auf an sich bekannte Weise aus entsprechend geschützten Verbindungen der Formel IV hergestellt.
  • Säuren der Formel VIII und entsprechende reaktionsfählge fühktionelle und geschützte Derivate davon sind zum Teil bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Die unter die Formel VIII fallenden Säuren der Formel
    Figure imgb0009
    worin der Index m den Wert 1 hat, und A und R die unter Formel .I genannten Bedeutungen haben, sowie entsprechende an der Aminogruppe geschützte, sowie bezüglich der Carboxylgruppe reaktionsfähige funktionelle Derivate davon sind neu und können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, indem man eine α-Ketosäure der Formel H2N-(CmH2m -A-C(=O)-COOH (IX) worin m und A die unter Formel VIIIa genannten Bedeutungen haben und worin die Aminogruppe in geschützter Form vorliegt, mit einer Hydroxylaminoverbindung der Formel H2N-O-Ro, worin R° die unter Formel VIIIa genannte Bedeutung hat, behandelt und, wenn gewünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel VIIIa mit geschützter Aminogruppe, diese in die freie Aminogruppe und/oder, wenn gewünscht,die erhaltene freie Aminogruppe in eine andersartig geschützte Aminogruppe überführt, und/oder, wenn gewünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die Isomeren auftrennt, und/oder, wenn gewünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel VIIIa, worin die Aminogruppe geschützt ist, die Carboxylgruppe in ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon überführt.
  • In einer a-Ketosäure der Formel IX ist A insbesondere eine der unter Formel I genannten bevorzugten Gruppen, in erster Linie 2,5-Furylen, 2,5-Thienylen oder 1,4-Phenylen. Die Aminoschutzgruppe in einer Verbindung dero-Formel IX ist eine der zuvor genannten, beispielsweiseong eine der unter Formel I genannten, während der Reaktaion stabilen und anschliessend leicht abspaltbaren Acylgruppen, insbesondere die Trifluoracetylgruppe.
  • Die Reaktion der a-Ketosäure mit der Hydroxylaminverbindung H2N-O-R° wird auf übliche Weise ausgeführt,z.B. indem man die beiden Reaktionspartner in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol, bei leicht erhöhter oder erniedrigter Temperatur, gegebenenfalls in einer Inertgas.-, wie Stickstoffatmosphäre, reagieren lässt. Die Hydroxylaminverbindung kann, auch in situ, aus einem ihrer Salze, beispielsweise einem Hydrohalogenid, wie Hydrochlorid, durch Behandeln mit einer anorganischen Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natriumhydroxid, oder einer organischen Base, wie einem tertiären Amin, z.B. einem Triniederalkylamin, wie Triäthylamin oder Aethyl-diisopropylamin, oder einer heterocyclischen tertiären Base, 'wie Pyridin, in Freiheit gesetzt werden.
  • In einer erhaltenen Verbindung der Formel VIIIa kann die Schutzgruppe nach üblichen, vorher genannten Methoden abgespalten werden, eine Trifluoracetylgruppe beispielsweise durch alkalische Verseifung.
  • In einer erhaltenen Verbindung der Formel VIIIa kann die freie Aminogruppe nach üblichen, vorher genannten Methoden in eine der genannten geschützten Aminogruppen übergeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit einem Säureanhydrid, wie dem Anhydrid des Kohlensäure-mono- tert.butylesters in Gegenwart von Base, in die entsprechende N-Acyl-, z.B. N-tert.-Butoxycarbonylverbindung.
  • Verbindungen der Formel VIIIa und ihre geschützten Derivate, fallen bei ihrer Bildung aus der a-Ketosäure IX und der Hydroxylaminverbindung H2N-O-R° gewöhnlich als Gemisch von syn und anti-Isomeren an, wobei das syn-Isomere üblicherweise in grösserer Menge gebildet wird. Die beiden Isomeren können. in die syn- und anti-Isomeren getrennt werden,beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie, Destillation und dergleichen.
  • Bezüglich der Carboxylgruppe reaktionsfähige, fuiktionelle Derivate von Verbindungen der Formel VIIIa, worin die Aminogruppe geschützt ist, sind die gleichen, wie die unter den Säuren der Formel III genannten, und sind insbesondere Anhydride, wie gemischte Anhydride mit den genannten anorganischen oder organischen Säuren, oder aktivierte Ester wie diejenigen mit den genannten Alkoholen.
  • Die Ueberführung einer erhaltenen Verbindung der Formel VIIIa, worin die Aminogruppe geschützt ist, in ein entsprechendes reaktionsfähiges funktionelles Derivat bezüglich der Carboxylgruppe erfolgt auf an sich bekance Weise, gegebenenfalls in situ, beispielsweise wie ber der Herstellung von reaktionsfähigen funktionellen provaten von Säuren der Formel III angegeben oder gemä den bekannten Herstellungsmethoden für die reaktios nigen funksionellen Derivate der Formel III.
  • Säurehalogenide werd z.B. hergestellt, indem man eine Verbindung der For VIIIa, mit geschitzter Ami-nogruppe, oder ein Salz von mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise psporpentachlorid, Thion lchlorid oder Oxalylchlorid amsetzt. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem nicht. ssrigen Lösungsmittel oder Lösingsmittelgemisch, wir inem Carbonsäureamid, z.B. Dimethylformamid, und/oder Gegenwart einer Base, wie einem tertiären Amin, wie Tr ederalkylamin, z.B. Triäthylamin, oder einem ter ren cyclischen Amin, wie N-Methyl-morphclin, durchge-
  • Symmetrische Anhydride oder von Halcgeniden verschiedene gemischte Anhydride von Verbindungen der Formel VIIIa mit geschützter Aminogruppe können z.B. hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe, vorzugsweise ein Salz, insbesondere Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammonium-, z.B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer der genannten Säuren, z.B. einem Niederalkylhalogenformiat, wie Isobutylchlorformiat, oder einem gegebenenfalls halogenierten"Niederalkan- carbonsäurechlorid, z.B. Trichloracetylchlorid, umsetzt.
  • Aktivierte Ester von Verbindungen der Formel VIIIa mit geschützter Aminogruppe können z.B. hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung mit freier Carboxylgruppe in Gegenwart eines Carbodiimids, z.B. eines der oben genannten Carbodiimide, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, mit einem gegebenenfalls, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierten Phenol, wie u.a. Nitrophenol, z.B. 4-Nitrophenol oder 2,4-Dinitrophenol, oder Polyhalogenphenol, z.B. 2,3,4,5,6-Pentachlorphenol, oder mit 1-Hydroxybenzotriazol umsetzt.
  • Die a-Ketosäuren der Formel IX sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel H2N-(CmH2m)-A-C(=O)-CH3 (X), worin m und A die unter Formel VIIIa genannten Bedeutungen haben und worin die Aminogruppe in geschützter Form vorliegt,die Methylgruppe zu einer Carboxylgruppe oxidiert, oder in einer α-Hydroxysäure der Formel H2N-(CmH2m)-A-CH(OH)-COOH (XI), worin m und A die unter Formel VIIIa genannten Bedeutungen haben und worin die Aminogruppe in geschützter Form vorliegt, die α-Hydroxygruppe zu einer a-Oxogruppe oxidiert.
  • In einer Ausgangsverbindung der Formel X oder XI, ist die Aminogruppe beispielsweise durch eine der genannten Acylschutzgruppen, insbesondere durch die Trifluoracetylgruppe, geschützt. Die Oxidation einer Verbindung X wird mit einem der für die Ueberführung von aromatischen Acetyl- verbindungen,d.h. Arylmethylketonen, in entsprechende a-Ketosäuren, d.h. Arylglyoxylsäuren, geeigneten Oxidationsmittel auf übliche Weise durchgeführt. Geeignete Oxidationsmittel sind beispielsweise oxidierende Oxide oder sauer- stoffhaltige Säuren, wie solche des Selens, Schwefels, Mangans, Chroms oder Stickstoff, oder Salze entsprechender Säuren, insbesondere'Alkalimetall-, wie Kaliumsalze davon, wobei die Salze gegebenenfalls in Gegenwart von Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, verwendet werden, Wasserstoffperoxid, oder'auch Sauerstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin auf Kohle. Hervorzuhebende Oxidationsmittel sind Selendioxid oder die selenige Säure, permangansaure Salze, wie Kaliumpermanganat, dichromsaure Salze, wie Kaliumdichromat, und salpetrige Säure,die in situ aus einem anorganischen Nitritsalz,wie einem entsprechenden Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz, z.B. Natriumsalz, und einer Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, gebildet wird.
  • Die Oxidation wird in Wasser oder einem gegebenenfalls mit Wasser mischbaren, gegebenenfalls wasserhaltigen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Essigsäure, einem Aether, wie Tetrahydrofuranoder Dioxan, oder auch einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, bei Temperaturen von etwa 0° bis etwa 100° durchgeführt, wobei gewöhnlich, bei erhöhten Temperaturen, d.h. bei etwa 60-90°, gearbeitet wird.
  • Bevorzugt wird eine Verbindung der Formel X mit Selendioxid in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, bei etwa 80-90°, oder auch gemäss der Deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 528 786, mit Natrium- oder Kaliumnitrit in wässriger Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure oxidiert.
  • Die-Oxidation vnn a-Hydroxysäuren der Formel XI, worin die Aminogruppe in geschützter Form vorliegt,-zu den entsprechenden a-Ketosäuren der Formel IX kann ebenfalls auf an sich bekannte, d.h. wie für die Oxidation von Hydroxy- zu Oxogruppen bekannte Weise durchgeführt werden. Als Oxidatiönsmittel kommen wiederum oxidierende Oxide, wie solche des Mangans, Chroms, Stickstoffs oder Schwefels, wie Mangandioxid, Chromtrioxid, z.B. Jones Reagens oder Chromtrioxid in Gegenwart von Essigsäure, Schwefelsäure oder Pyridin, Distickstofftetroxid, Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid oder Sauerstoff, und Peroxide, wie Wasserstoffperoxid, sauerstoffhaltige Säuren, wie Permangansäure, Chromsäure oder Hypochlorsäure oder Salze davon, wie Kaliumpermanganat, Natrium- oder Kaliumdichromat oder Kaliumhypochlorit, in Frage. Die a-Hydroxygruppe kann auch durch die Oppenauer-Oxidation in die a-Oxogruppe übergeführt werden, d.h. durch Behandeln mit dem Salz eines sterisch gehinderten Alkohols, wie Aluminium-oder Kalium-tert.-butoxid-, -isopropoxid oder -phenoxid in Gegenwart eines Ketons, wie Aceton, Cyclohexanon oder Fluorenon. Eine weitere Möglichkeit die a-Hydroxygruppe in die a-Oxogruppe überzuführen besteht in der Dehydrierung, z.B. mit Raney-Nickel.
  • Die Oxidation wird je nach Oxidationsmittel in Wasser oder einem gegebenenfalls mit Wasser mischbaren, gegebenenfalls wasserhaltigen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 0° bis etwa 100° durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel XI sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
  • Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharma- . zeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganisehen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich vorzugsweise zur parenteralen Verabreichung eigenen.
  • Vorzugsweise verwendet man.die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von injizierbaren, z.B. intravenös, verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wiksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, . vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. Je nach Art der Infektion und Zustand des infizierten Organismus verwendet man tägliche Dosen von etwa 0,5 g bis etwa 5 g s.c. zur Behandlung von Warmblütern von etwa 70 kg Gewicht.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
  • In der Dünnschichtchromatographie werden die folgenden Systeme verwendet:
    • System 52A : n-Butanol-Eisessig-Wasser (67:10:23)
    • System 96 : sec. Butanol-Eisessig-Wasser (67:10:23)
    • System 101 : n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (38:24:8:30)
    • System 101A: n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (42:24:4:30)
  • Rf-Angaben für Dünnschichtchromatographie:
    • DS: Auf Silicagel-Fertigplatten SL 254 der Fa. Antec, Birsfelden.
  • DC: Auf Cellulose-Fertigplatten der Fa. Merck, Darmstadt.
  • In den Beispielen werden folgende Abkürzungen verwendet:
    • BOC tert.-Butyloxycarbonyl,
    • Z Carbobenzoxy.
    Beispiel 1
  • a) Ein Gemisch von 1,60 g 7β-{2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-t.butoxycarbonyläthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester, 1,0 g Anisol, 2,50 ml Methylenchlorid und 25 ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit gerührt. Aus der anfänglich klaren Lösung fällt ein voluminöser Niederschlag aus. Am Ende der Reaktionszeit wird die Suspension auf ein eiskaltes Gemisch von Petroläther (300 ml) und Diäthyläther (150 ml) gegossen, das anfallende Trifluoracetat abgenutscht, mit Diäthyläther gewaschen und im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Das rohe 7β-{2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxy- carbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-[ (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat wird in 25 ml Wasser aufgeschlämmt, durch Zusatz von 1N Natriumbicarbonatlösung ein pH-Wert von 6,0 eingestellt, die Suspension 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt, dann das ungelöste Produkt (wenig) durch Behandlung mit Aktivkohle und Filtrieren durch Celite abgetrennt. Das klare Filtrat wird mit viel Aethanol versetzt, der pH-Wert auf 5,5 korrigiert und die Lösung am Rotationsverdampfer (Hochvakuum) bei 45° eingeengt. Die wässrige Lösung wird noch zweimal mit Aethanol eingedampft, schliesslich das 7β-{2-[4-((2R)-2-Amino-2zcarboxyäthoxycarbonylamino)phenyl]acetylämino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz durch Zugabe von Aethanol gefällt, abgenutscht und sukzessive mit Aethanol, Aethanol-Diäthgl-äther (1:1) und Diäthyläther gewaschen. Das Produkt kann durch Lösen in Wasser und Eindampfen bzw. Fällen mit Aethanol weiter gereinigt werden. F. 185-190° (Zersetzung); [α]D = + 26° ± 1° (c = 3.409; in Wasser) ; DS: Rf52A = 0, 05; Rf101 = 0,32; Rf10A = 0,45.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
    • b) (2R)-N-BOC-Serin-tert.-butylester wird aus (2R)-N-BOC-Serin (Smp. 89-90°, a = -2 ± 1° (c = 3; in Methanol)) durch Umsetzung mit 0-tert.-Butyl-isoharnstoff in-Methylenchlorid [(E. Vowinkel, Chem. Ber. 100, 16 (1967) gewonnen. Smp. 75-76°. [α]D = -8 + 1° (c = 5,2 in Chloroform).
    • c) Eine Lösung von 13,0 g .(2R)-N-BOC-Serin-tert.-butylester in 125 ml Methylenchlorid wird auf 0° abgekühlt, mit 28 ml Phosgenlösung (20% in Toluol) versetzt und anschliessend unter Rühren und Kühlen bei + 5° bis + 10° ein Gemisch von 6 ml Pyridin und 45 ml Methylenchlorid innert 30 Minuten zugetropft. Die Suspension wird 90 Minuten im Eisbad gerührt und darauf eine Lösung von 12,0 g 4-Aminophenylessigsäure-benzylester in 65 ml Methylenchlorid und 6 ml Pyridin bei 0° bis + 5° innert 20 Minuten dazu getropft und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird mit Methylenchlorid verdünnt, sukzessive mit Wasser,10%-iger Zitronensäure,Wasser,1N Natriumbicaibonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid am Rotationsverdampfer bei 50° abgedampft. Der erhaltene 4-((2R)-2-BOC-Amino-2-t.butoxycarbonyläthoxy- carbnylamino)phenylessigsäure-benzylester an Kieselgel gereinigt und aus Petroläther-Aethylacetat (20:1) umkristallisiert. F. 74-76°; [α]D = =22 + 1° (c = 2,85, in Chloroform) .
    • d) ' Eine Lösung von 25,0 g 4-((2R)-2-BOC-Amino-2-t.butoxycarbonyläthoxycarbonylamino)phenylessigsäure-benzylester in 300 ml Aethylacetat wird in Gegenwart von 3,0 g Palladium auf Aktivkohle (10%) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, mit Aethylacetat gewaschen, das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 50° eingeengt und:.die 4-((2R)-2-BOC-Amino-2-t.butoxycarbonyläthoxycarbonylamino) phenylessigsäure durch Zusatz von Petroläther kristallisiert. F. 133-137°; αD = -36 ± 1° (c = 1,06, in Chloroform).
    • e). ' Eine Lösung von 5,0 g 7ß-Amino-3-[(1-methyl-lH- tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 4,50 g 4-((2R)-2-BOC-Amino-2-t.butoxycar- bonyläthoxycarbonylamino)phenylessigsäure in einem Gemisch von 30 ml Tetrahydrofuran und 15 ml N,N-Dimethylformamid wird mit einem Eisbad auf +5° abgekühlt, eine Lösung von 2,0 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und Kühlen innert 20 Minuten zugetropft, dann .das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden Reaktionszeit wird die Suspension mit weiteren 2,0 g festem N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach insgesamt 6,5 Stunden Rühren wird die Suspension abgenutscht, das Nutschgut mit Tetrahydrofuran gewaschen, das Filtrat mit viel Aethylacetat versetzt und das Tetrahydrofuran durch Einengen am Rotationsverdampfer bei 45° entfernt. Die resultierende Lösung wird mit Aethylacetat verdünnt, sukzessive mit Wasser, 1N Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei 45° eingedampft. Der zurückbleibende Schaum wird durch Chromatographieren an der 20-fachen Menge Kieselgel gereinigt. Die Fraktionen mit Methylenchlorid-Methylacetat (7:1) und (5:1) als Eluiermittel werden vereinigt und der 7β-{2-[4-((2R)-2-BOC-Amino}-2-t.butoxycarbonyläthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester aus wenig Aethylacetat kristallisiert. F. 155-150°. DS (Fliessmittel: Toluol-Chloroform-Aethylacetat-Aethanol-(16:16:16:1):): Rf = 0,51.
    Beispiel 2
  • a) Ein Gemisch von 7,20 g 7β-{2-[4-((2S)-2-BOC-Amino-2-t.butoxycarbonyläthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-[ (1-methyl-1H-tetrazol-5-y1)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 3,0 ml Anisol, 7,0 ml Methylenchlorid und 70 ml Trifluoressigsäure wird 45 Minuten bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit gerührt. Aus der anfänglich klaren Lösung fällt ein voluminöser Niederschlag aus. Am Ende der Reaktionszeit wird die Suspension auf ein eiskaltes Gemisch von Petroläther (1000 ml) und Diäthyläther (500 ml) gegossen, das anfallende Trifluoracetat abgenutscht, mit Diäthyläther gewaschen und im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Das rohe 7β-{2-[4-((2S)-2-Amino-2-carboxyäthoxy- carbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat wird in 40 ml Wasser aufgeschlämmt, durch Zusatz von 1N Natriumbicarbonatlösung ein pH-Wert von 6,0 eingestellt, die Suspension 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt, dann das ungelöste Produkt (wenig) durch Behandlung mit Aktivkohle und Filtrieren durch Celit abgetrennt. Das klare Filtrat wird mit viel Aethanol versetzt, der pH-Wert auf 5,5 korrigiert und die Lösung am Rotationsverdampfer (Hochvakuum) bei 45° eingeengt. Die wässrige Lösung wird noch zweimal mit Aethanol eingedampft, schliesslich das 7ß-t2-[4-((2S)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino} -3-[ (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz durch Zugabe von Aethanol gefällt, abgenutscht und sukzessive mit Aethanol, Aethanol-Diäthyläther (1:1) und Diäthyläther gewaschen. Das Produkt kann durch Lösen in Wasser und Eindampfen bzw. Fällen mit Aethanol weiter gereinigt werden. F. 218-225° (Zersetzung); [a]D = + 23 + 1° (c = 3,002; in Wasser); DS: Rf52A = 0,05; Rf101 = 0,33; Rf101A = 0,28.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
    • b)' (2S)-N-BOC-Serin-tert.-butylester wird aus (2S)-N-BOC-Serin (Smp. 85-95°, αD = + 3 + 1° (c = 3; in Methanol)) durch Umsetzung mit 0-tert.-Butyl-isoharnstoff in Methylenchlorid [(E. Vowinkel, Chem. Ber. 100, 16 (1967)] gewonnen. Smp. 95-103°. [a]D = + 7 ± 1° (c = 4,96 in Chloroform).
    • c) Eine Lösung von 12,1 g (2S)-N-BOC-Serin-tert.-.butylester in 125 ml Methylenchlorid wird auf 0° abgekühlt, mit 30 ml Phosgenlösung (20% in Toluol) versetzt und anschliessend unter Rühren und Kühlen bei + 5° bis + 10° ein Gemisch von 5 ml Pyridin und 20 ml Methylenchlorid innert 30 Minuten zugetropft. Die Suspension wird 90 Minuten im Eisbad gerührt und darauf eine Lösung von 13,0 g 4-Aminophenylessigsäure-benzylester in 50 ml Methylenchlorid und 6 ml Pyridin bei 0° bis + 5° innert 20 Minuten dazu getropft und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird mit Methylenchlorid verdünnt, sukzessive mit Wasser,10%-iger Zitronensäure,Wasser,lN Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das.Methylenchlorid am Rotationsverdampfer bei 50° abgedampft. Der erhaltene 4-((2S)-2-BOC-Amino-2-t.butoxycarbonyläthoxycar- bonylamino)phenylessigsäure-benzylester an Kieselgel,gereinigt und aus Petroläther-Aethylacetat (20:1) umkristallisiert. F. 74-75°; [α]D = + 21 + 1° (c = 3,02, in Chloro form).
  • äthoxycarbonylamirio)phenyl]acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetzazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester aus wenig Aethylacetat kristallisiert. F. 125-132°. DS (Fliessmittel: Toluol-Chloroform-Asthylacetat-Aethanol-(16:16;16:1)): Rf = 0,50.
    • Beispiel 3
  • a) Ein Gemisch von 4,0 g 7β-{2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-t.butoxycarbonyläthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 3,2 ml Anisol, 4,0 ml Methylenchlorid und 40 ml Trifluoressigsäure wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit gerührt. Aus der anfänglich klaren Lösung fällt ein voluminöser Niederschlag aus. Die Suspension wird auf ein eiskaltes Gemisch von Petroläther (500 ml) und Aether (250 ml) gegossen, das anfallende Trifluoracetat abgenutscht, mit Aether gewaschen und im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das 7β-{2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino3-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz wird aus dem Trifluoracetat nach dem Verfahren von Beispiel 1 gewonnen. Das Natrium-salz wird durch Umfällen aus wässriger Lösung mit Aethanol gereinigt. F. 211-216° (Zersetzung); DS: Rf52A = 0,17; Rf101 = 0,34; Rf101A = 0,25.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
    • b) Eine Lösung von 5,0 g 7ß-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 5,75 g 4-((2R)-2-BOC-Amino-2-t.butoxycarbonyläthoxycarbonylamino)phenylessigsäure in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 2,7 N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Tetrahydrofuranbzw.mit 1,5g festem N,N'-Dicyclohexylcarbondiimid nach dem Verfahren von
    • d) Eine Lösung von 13,0 g 4-((2S)-2-BOC-Amino-2-t.butoxycarbonyläthoxycarbonylamino)phenylessigsäure-benzylester in 200 ml Aethylacetat wird in Gegenwart von 1,50 g Palladium auf Aktivkohle (10%) hydriert. Der-Katalysator wird abfiltriert, mit Aethylacetat gewaschen, das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 50° eingeengt und die 4-((2S)-2-BOC-Amino-2-t.butoxycarbonyläthoxycarbonylamino)phenyl- essigsäure durch Zusatz von Petroläther kristallisiert. F. 150-156°; aD = + 37 + 1° (c = 2,96, in Chloroform).
    • e) Eine Lösung von 7,50 g 7β-Amino-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl}-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 7,00 g 4-((2S)-2-BOC-Amino-2-t.butoxycar- bonyläthoxycarbonylamino)phenylessigsäure in einem Gemisch . von 50 ml Tetrahydrofuran und 15 ml N,N-Dimethylformamid wird mit einem Eisbad auf +5° abgekühlt, eine Lösung von 3,0 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und Kühlen innert 20 Minuten zugetropft, dann das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden Reaktionszeit wird die Suspension mit weiteren 2,0 g festem N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach insgesamt 6,5 Stunden Rühren wird die Suspension abgenutscht, das Nutschgut mit Tetrahydrofuran gewaschen, das Filtrat mit viel Aethylacetat versetzt und das Tetrahydrofuran durch Einengen am Rotationsverdampfer bei 45° entfernt. Die resultierende Lösung wird mit Aethylacetat verdünnt, sukzessive mit Wasser, 1N Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei 45° eingedampft. Der zurückbleibende Schaum wird durch Chromatographieren an der 20-fachen Menge Kieselgel gereinigt. Die Fraktionen mit Methylenchlorid-Methylacetat (7:1) und (5:1) als Eluiermittel werden vereinigt' und der 7β-{2-[4-((2S)-2-BOC-Amino-2-t.butoxycarbonyl-Beispiel 1 umgesetzt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographieren a: der 15-fachen Menge Kieselgel gereinigt. Die Fraktionen mis Methylenchlorid-Methylacetat (9:1) als Eluiermittel werden ereinigt und der 7β-{2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-t.butoxycarbonyläthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-methyl-3-cephel-4-carbonsäure-diphenylmethylester aus Aethylacetatlösung m einem Gemisch von Petroläther und Aether gefällt. DS (Fkessmittel: Toluol-Chloroform-Aethylacetat-Aethanol-(33:3::33:1)): Rf = 0,32.
    Beispiel 4
  • a) Ein Genisch von 2,3 g 7β-{2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-t.butoxycarboxyläthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}- cephalosporansäune-diphenylmethylester, 1,5 g Anisol, 15 ml Methylenchlorid und 120 ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde bei Raumtemperat. unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit gerührt. Die Suspension wird am Rotationsverdampfer bei 40° innert 15 Minuten auf ca. 50 ml eingeengt und auf ein eiskaltes Gemisch von Petroläther (500 ml) und Aether (250 ml) gegossen. Das anfa ende Trifluoracetat wird abgenutscht, mit Aether gewaschen und bei Raumtemperatur im Hochvakuum getrocknet.
  • Das 7β-{2[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonyl- amino)phenyl]acetylaino}-cephalosporansäure-natriumsalz wird aus dem Trifluong etat nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. F. 166-17C (Zersetzung). DS: Rf52A = 0,07; Rf101 = 0,34: Rf101A = 8,46.
  • 8. Das Ausgangsmterial kann wie folgt hergestellt werden:
    • b) Eine Lösung vo. ;,0 g 7ß-Amino-cephalosporansäure-diphenylmethylester un 5,0 g 4-((2R)-2-BOC-Amino-2-t. butoxycarbonyläthoxycarbornmino)phenylessigsäure in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 2,35 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Tetrahydrofuran bzw. mit 1,18 g. festem N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid nach dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographieren an der 20-fachen Menge Kieselgel gerei- . nigt. Die. Fraktionen mit Methylenchlorid-Methylacetat (9:1) und (5:1) als Eluiermittel werden vereinigt und der 7ß-{2-[4- ((2R) -2-BOC-Amino-2-t.butoxycarbonyläthoxycarbonylamino) phenyl]acetylamino}-cephalosporansäurebenzylester aus Aethylacetatlösung mit einem Gemisch von Petroläther und Aether gefällt. DS (Fliessmittel: Toluol-Chloroform-Aethylacetat-Aethanol-(33:33:33:1)): Rf = 0,28.
    Beispiel 5
  • a) Ein Gemisch von 3,7 g 7β-{2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-t.butoxycarbonyläthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmathyl- ester, 3,0 ml Anisol, 4,0 ml Methylenchlorid und 40 ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit gerührt. Darauf wird die Suspension auf ein eiskaltes Gemisch von Petroläther (800 ml) und Aether (400 ml) gegossen, das anfallende Trifluoracetat abgenutscht, mit Diäthyläther gewaschen und bei Raumtemperatur im Hochvakuum getrocknet.
  • Das 7β-{2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycar- bonylamino)phenyl]acetylamino}-3-carbamoyloxympthyl-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz wird aus dem obigen Trifluoracetat nach dem Verfahren von Beispiel 1 gewonnen. Smp. 237-242° (Zersetzung). DS:Rf52A = 0,07; Rf101 = 0,30.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
    • b) Eine Lösung von 5,0 g 7β-Amino-3-carbamoyloxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 4,9 g 4-((2R)-2-BOC-Amino-2-t.butoxycarbonyläthoxycarbonylamino)phenyl- essigsäure in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 2,8 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Tetrahydrofuran bzw. mit 1,5 g festem N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid nach dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographieren an der 30-fachen Menge Kieselgel gereinigt. Die Fraktionen mit Methylenchlorid-Methylacetat (7:3) und (3:2) als Eluiermittel werden vereinigt und der 7β-{2[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-t.butoxycar- bonyläthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-carbamoyl- oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester aus Aethylacetatlösung mit einem Gemisch von Petroläther und Aether gefällt. F. 95-114° (langsame Zersetzung); DS (Fliessmittel: Aethylacetat-Toluol-Aethanol-(47:47:5)): Rf = 0,34.
  • Die gemäss Beispiel 5a) erhaltene Verbindung kann auch wie folgt hergestellt werden:
    • ai) Eine Suspension von 24 g 7β-{2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonylamino)phenyl] acetylamino] -3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester in 130 ml Methylenchlorid und 6,6 ml Anisol wird bei 0° mit 130 ml Trifluoressigsäure versetzt und die resultierende klare Lösung 45 Minuten bei 0° gerührt. Durch Zugabe von 740 ml Diäthyläther-Hexan 1:1 wird das Trifluoracetat der 7β-{2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxy- carbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-carbamoyloxymethyl-3- , cephem-4-carbonsäure ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, in 140 ml Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von 1N Natriumbicarbonat auf pH 5,5 gestellt und filtriert. Das im Vakuum eingedampfte klare Filtrat gibt einen Rückstand, der mit Aethanol zu einem nahezu farblosen Pulver digeriert wird, das abgenutscht und getrocknet wird. Man erhält das Natriumsalz der 7β-{2-[4-((2R)-2-Amino-2-car- boxyäthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-carbamoyl- oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
      Figure imgb0010
       = + 110° + 1° (c = 3, H2O);
      Figure imgb0011
       = + 90° + 1° (c = 3, 0,1 N Natriumbicarbonat). DC: Rt101 = 0,38.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
    • c) Eine Suspension von 100 g (2R)-Serin in 1 1 Wasser wird durch langsame Zugabe von 100 g festem, wasserfreiem Natriumcarbonat in Lösung gebracht, dann versetzt man mit 2 1 Dioxan sowie 346 g Di-tert.-butyl-pyrocarbonat und rUhrt 30 Minuten bei +20°. Das Dioxan wird im Vakuum abgedampft und die wässrige Phase bei 0° und pH 2,0 mit Essigester extrahiert. Man erhält 236,7 g amorphes, rohes (2R)-N-BOC-Serin, das ca. 195 g reines Produkt enthält. Beim Verreiben mit Petroläther und Kühlen kann daraus die reine Verbindung erhalten werden; F. 78-83° (Zersetzung).
    • d) Zu einer Lösung von 236,7 g des erhaltenen rohen (2R)-BOC-Serins in 700 ml Methylenchlorid tropft man bei 22° unter Kühlen eine Lösung von ca. 214 g Diphenyldiazomethan in 1 Liter Methylenchlorid und rührt 1½ Stunden bei 20°. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aethylacetat aufgenommen und bei 0° mit Phosphat-Puffer von pH 2,0 dann von pH 7,0 gewaschen. Die getrocknete, organische Phase gibt beim Eindampfen einen kristallinen Rückstand, der in Hexan digeriert wird und man erhält nach Filtrieren den (2R)-N-BOC-serin-diphenylmethylester; F. 116-117° (korr.).
      Figure imgb0012
       = + 6° + 1° (c = 1, Chloroform).
    • e) Eine Suspension von 46,4 g (2R)-N-BOC-serin- diphenylmethylester in 340 ml absolutem Methylenchlorid wird bei 0° zu einer Mischung von 62 ml 20 %-igem Phosgen in Toluol und 10 ml Pyridin getropft.und 1 Stunde bei 0° gerührt (Lösung A)
  • Eine Suspension von 18,9 g p-Aminophenylessigsäure in 75 ml Pyridin wird mit 37,5 ml Trimethylchlorsilan versetzt, wobei unter Selbsterwärmung auf 33° eine klare Lösung entsteht. Nach 15 Minuten Rühren verdünnt man mit 70 ml Methylenchlorid und rührt weitere 15 Minuten (Lösung B).
  • Bei 0° wird die Lösung B innerhalb 3 Minuten zur Lösung A getropft und anschliessend 30 Minuten bei 0° sowie 30 Minuten bei +20° gerührt. Das Gemisch wird auf 1,3 Liter 0,3-m. Phosphatpuffer pH 7 gerührt und bei pH 6.mit Essigester extrahiert. Die getrocknete und eingedampfte organische Phase wird mit Toluol digeriert und ergibt nach Filtration die 4-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycar- bonyläthoxycarbonylamino)phenylessigsäure; F. 165-166° (korr.),
    Figure imgb0013
     = + 2° + 1° (c = 1, Chloroform).
  • f) Eine Suspension von 38,4 g 4-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonylamino)phenylessigsäure und 7,1 g N-Methylmorpholin in 500 ml absolutem Methylenchlorid wird bei 0° mit 8,8 g Chlorameisensäureisobutylester versetzt und anschliessend 90 Minuten bei 0° gerührt. Diese Lösung des Anhydrids tropft man bei 0°zu einer Lösung von 35,9 g 3-Carbamoyloxymethyl-7-ammonium-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-tosylat und 7,1 N-Methylmorpholin in 300 ml Methylenchlorid und rührt 45 Minuten bei 22°. Der Ansatz wird zu 600 ml 0,5 m. Dikaliumhydrogenphosphat-Puffe gerührt. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids im Valuum extrahiert man in der Kälte mit Aethylacetat. Die organische Phase wird mit Phosphat-Puffer von pH 2,0 gewaschen, getrocknet, im Vakuum eingeengt und ergibt den 7β-{2-'4-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycar- bonyläthoxycarbenylamino)phenyl]acetylamino}-3-carbamoyl- oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester; F. 167-169°;
    Figure imgb0014
     = + 46° ± 1° (c = 3, Dimethylsulfoxyd).
    • Beispiel 6
  • a) Ein Gemisch von 2,2 g 7β-{2-[4-((5R,S)-5-BOC-Amino-5-t.butoxycarbonylpenylaminocarbonylamino)phenyl]acetylamino}- cephalosporansäure-diphenylmethylester, 1,9 g Anisol, 15 ml Methylenchlorid und 120 ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit gerührt. Darauf wird die Suspension auf ein eiskaltes Gemisch von Petroläther (600 ml) und Aether (300 ml) gegossen, das anfallende Trifluoracetat abgenutscht, mit Aether gewaschen und bei Raumtemperatur im Hochvakuum getrocknet.
  • Das 7β-{2-[4-((5R,S)-5-Amino-5-carboxypentylamino- carbonylamino)phenyl]acetylamino)-cephalosporansäure-natrium- salz wird aus dem obigen Trifluoracetat nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. F. 248-255° (Zersetzung); DS: Rf52A = 0,05; Rf101 = 0,32; Rf101A = 0,47.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
    • b) Der ölige (2R,S)-N2-BOC-N6-Z-Lysin-tert.-butylester wird aus (2R,S)-N2-BOC-N6-Z-Lysin durch Umsetzung mit 0-tert.-Butyl-isoharnstoff in Methylenchlorid (E. Vowinkel, Chem. Ber. 100, 16 (1967)) gewonnen. Das Rohprodukt wird durch Chromatographieren an der 20-fachen Kieselgel gereinigt und die Fraktionen mit Toluol-Aethylacetat (5:1) als Eluiermittel vereinigt. DS (Fliessmittel: Toluol- Aethylacetat (2:1)). Rf = 0,56.
    • c) Eine Lösung von 30,0 g (2R,S)-N2-BOC-N6-Z-Lysin- tert.-butylester in 300 ml Methanol wird in Gegenwart von 4,0 g Palladium auf Aktivkohle (10%) hydriert. Nach ca. 4 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand.' Der Katalysator wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 50° eingedampft. Der (2R,S)-N2-BOC-Lysin-tert.-butylester ist ölig.
    • d) Ein Gemisch von 66 ml Phosgenlösung (20% in Toluol) und 450 ml Methylenchlorid wird mit einem Eisbad auf 0° abgekühlt und unter Rühren und Kühlen bei + 5 bis + 8° eine Lösung von 36,0 g (2R,S)-N2-BOC-Lysin-tert.-butylester in 180 ml Methylenchlorid und 10 ml Pyridin innert 1 Stunde zugetropft. Die Suspension wird 1 Stunde im Eisbad gerührt und darauf eine Lösung von 26,1 g 4-Aminophenylessigsäure-benzylester in 280 ml Methylenchlorid und 22 ml Pyridin bei 0°bis + 5° dazu getropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird mit Methylenchlorid verdünnt und sukzessive mit Wasser,10%-iger Zitronensäure, Wasser, 1N Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 50° abgedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographieren an der 25-fachen Menge Kieselgel gereinigt und die mit Methylenchlorid-Methylacetat (4:1) als Eluiermittel erhaltenen Fraktionen vereinigt. Der erhaltene 4-((5R,S)-5-BOC-Amino-5-t.butoxy- carbonylp-entylaminocarbonylamino)phenylessigsäure-benzylester ist ölig. DS (Fliessmittel: Toluol-Chloroform-Aethylacetat-Aethanol-(3:3:3:0,3)): Rf : 0,32.
    • e) Eine Lösung von 7,60 g 4-((5R,S)-5-BOC-Amino-5-t.butoxycarbonylpentylaminocarbonylamino)phenylessigsäure-benzylester in 200 ml Aethylacetat wird in Gegenwart vonl,Og Palladium auf Aktivkohle (10%) hydriert. Nach ca. 2 Stunden ist die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen.Der Katalysator wird abfiltriert, mit Aethylacetat gewaschen, das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 45° eingeengt und die 4-((5R,S)-5-t.butoxycarbonylpentylaminocarbonylamino)phenylessigsäure durch Zugabe von Petroläther kristallisiert. F: 121-124°.
    • f) Eine Lösung von 4,40 g 7ß-Amino-cephalosporansäure-diphenylmethylester und 4,80 g 4-((5R,S)-5-BOC-Amino-5-t.butoxycarbonylpentylaminocarbonylamino)phenylessigsäure in 40 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 2,0 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Tetrahydrofuran bzw. mit 1.,0 g festem N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid nach dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographieren an der 30-fachen Menge Kieselgel gereinigt. Die Fraktionen mit Methylenchlorid-Methylacetat (1:1) werden vereinigt und der 7β-{2-[4-((5R,S)-5-BOC-Amino-5-t.butoxycarbonylpentylaminocarbonylamino)phenyl]acetylamino}-cephalosporansäure-diphenylmethylester aus Aethylacetatlösung mit einem Gemisch von Petroläther und Aether gefällt. F. 120-128° (Zersetzung). DS (Fliessmittel: Toluol-Aethanol-(12:1)) Rf = 0,17.
    Beispiel 7
  • a) Ein Gemisch von 1,60 g 7β-{2-[4-((3R)-3-BOC-Amino-3-t.butoxycarbonylpropionylamino)phenyl]acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester, 1,0 g Anisol, 2,50 ml Methylenchlorid und 25 ml Trifluoressigsäure wird 40 Minuten bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit gerührt. Die erhaltene Suspension wird auf ein eiskaltes Gemisch von Petroläther (400 ml) und Diäthyläther:(200 ml) gegossen, das anfallende Trifluoracetat abgenutscht, mit Diäthyläther gewaschen und bei Raumtemperatur im Hochvakuum getrocknet.
  • Das 7β-{2-[4-((3R)-3-Amino-3-carboxypropionyl- amino)-phenyl]acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz wird aus dem Trifluoracetat nach den Verfahren von Beispiel 1 erhalten. F. 248-252° (Zersetzung). DS: Rf52A = 0,09, Rf101 = 0,33, Rf101A = 0,28.
  • Das Ausgangsmäterial kann wie folgt hergestellt werden:
    • b) (2R)-N-BOC-Asparaginsäure-a-tert.-butylester wird durch Verseifen von (2R)-N-BOC-Asparaginsäure-(ß-methylester)-α-tert.-butylester [F. 50-51° (Zersetzung); [a]D = -17 + 1° (c = 2,93 in Chloroform)] mit 1 N Natriumhydroxid (P.M. Hardy et al., J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1, 605 (1972)) in Aceton erhalten. F. 96-100° (Zersetzung); [a]D = -15 ± 1° (c = 2,88 in Chloroform).
    • c) Eine Lösung von 10,0 g (2R)-N-BOC-Asparaginsäure-α-tert.-butylester und 8,35 g 4-Aminophenylessigsäurebenzylester in 125 ml Tetrahydrofuran wird mit einem Eisbad auf +5° abgekühlt, eine Lösung von 7,15 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und Kühlen innert 20 Minuten zugetropft, dann das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch mit 4,0 g festem N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach insgesamt 7 Stunden Rühren wird die Suspension abgenutscht, das Nutschgut mit Aethylacetat gewaschen, das Filtrat mit viel Aethylacetat versetzt und das Tetrahydrofuran durch Einengen am Rotationsverdampfer bei 45° entfernt. Die erhaltene Lösung wird mit Aethylacetat verdünnt und sukzessive mit Wasser, 1N Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei 45° eingedampft. Der erhaltene 4-((3R)-3-BOC-Amino-3-t.butoxy- carbonylpropionylamino)phenylessigsäure-benzylester wird aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert. F. 130-133° (Zersetzung); [a]D = -15 + 1° (c = 1,51 in Chloroform).
    • d) Eine Lösung von 12,2 g 4-((3R)-3-BOC-Amino-3-t. butoxycarbonylpropionylamino)phenylessigsäure-benzylester in einem Gemisch von Aethylacetat (360 ml) und Aethanol (40 ml) wird in Gegenwart von 4,0 g Palladium auf Aktivkohle (10%) bei Raumtemperatur hydriert. Nach ca.. 1 Stunde ist die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltrtert, mit einem Gemisch von Aethylacetat-Aethanol-(9:1) gewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 45° eingedampft. Die 4-((3R)-3-BOC-Amino-3-t. butoxycarbonylpropionylamino)-phenylessigsäure wird durch Vermischen mit Petroläther gefällt. F. 160-166° (Zersetzung); [α]D = + 2 + 1° (c = 1,92, in Methanol).
    • e) Eine Lösung von 5,0 g 7ß-Amino-3-[(l-methyl-lH- tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl- . methylester und 4,40 g 4-((3R)-3-BOC-Amino-3-t.butoxycar- bonylpropionylamino)phenylessigsäure in einem Gemisch von 30 ml Tetrahydrofuran und 10 ml N,N-Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 2,5 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Tetrahydrofuran bzw. 2,0 g festem N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid nach dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt. Das Rohpordukt wird durch Chromatographieren an der 20-fachen Menge Kieselgel gereinigt. Die Fraktionen mit Methylenchlorid-Methylacetat (4:1) werden vereinigt und der 7β-{2-[4-((3R)-3-BOC-Amino-3-t.butoxycarbonylpropionylamino)phenyl] acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester aus Aethylacetat kristallisiert. F. 155-160° (Zersetzung); DS (Fliessmittel: Toluol-Aethylacetat-Chloroform-Aethanol-(16:16:16:1)): Rf = 0,26.
    Beispiel 8
  • a) Ein Gemisch von 1,80 g 7β-2-[4-((3R)-3-BOC-Amino-3-t.butoxycarbonylpropionylamino)phenyl]acetylamino}-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 0,8 ml Anisol und 20 ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit gerührt. Die Suspension wird auf ein eiskaltes Gemisch von Petroläther (400 ml) und Diäthyläther (200 ml) gegossen, das anfallende Trifluoracetat abgenutscht, mit Diäthyläther gewaschen und bei Raumtemperatur im Hochvakuum getrocknet. Das 7β-{2-[4-((3R)-3-Amino-3-carboxypropionylamino)phenyl] acetylamino}-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz wird aus dem Trifluoracetat nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. F. 250-254° (Zersetzung); DS: Rf52A = 0,045; Rf101 = 0,25; Rf101A = 0,17.
  • b) Eine Lösung von 5,0 g 7ß-Amino-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester und 4,90 g 4-((3R)-3-BOC-Amino-3-t,butoxycarbonylpropionylamino)phenyl- essigsäure in einem Gemisch von 40 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 3,0 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid bzw. 1,50 g festem N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Tetrahydrofuran nach dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt. Nach 7,5 Stunden Reaktionszeit wird die Suspension abgenutscht, das Nutschgut mit einem Gemisch von Aethylacetat-Methylacetat (1:1) gewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 45° eingeengt. Die Lösung wird mit viel Aethylacetat-Methylacetat (1:1) verdünnt und sukzessive mit Wasser, 1N Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen der Lösung am Rotationsverdampfer bei 45° fällt der feste 7β-{2-[4-((3R)-3-BCC-Amino-3-t.butoxycarbonylpropionyl- amino)phenyl]acetylamino}-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester aus. Das Produkt wird abgenutscht und mit wenig Aethylacetat gewaschen. F. 158-165° (Zersetzung): DS (Fliessmittel: Aethylacetat-Chloroform-Aethanol 12:12:1): Rf = 0,51.
    • Beispiel 9
  • a) Eine Aufschlämmung von 1,07 g (1 mMol) 7β-{2-[5-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyl-äthoxycarbonyl- aminomethyl)-2-furyl]-2-syn-methoximinoacetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 3 ml Anisol wird auf 0° gekühlt, mit 12 ml Trifluoressigsäure versetzt und während 20 Minuten bei 0° gerührt. Anschliessend wird zweimal unter Zusatz von Toluol im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das Trifluoracetat des Endproduktes, wird in Aethylacetat/Wasser aufgenommen und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 1N Natronlauge auf pH 6,1 eingestellt,im Vakuum auf ca. 1,5 ml eingeengt und mit 60 ml Aethanol versetzt, worauf das Natriumsalz der 7ß- 2-[5-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonylaminomethyl)-2-furyl]-2-syn-methoximinoacetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure ausfällt. DS: Rf52A = 0,05.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
    • b) Zu 50 g (0,51 Mol) Furfurylamin werden unter Eiskühlung 150 ml Trifluoressigsäure getropft. Die Lösung wird auf 45° erwärmt, tropfenweise mit 150 m1 Acetanhydrid versetzt und anschliessend 3 Stunden bei 50°-55° und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und noch zweimal unter Zusatz von Toluol-im Vakuum eingedampft. Das kristallisierende 2-Acetyl-5-trifluoracetylaminomethyl-furan wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. F. 96°; IR-Spektrum (in - CHCl3): Absorptionsbanden bei 2,90; 3,03; 5,78; 5,97; 6,57 µ.
    • c) Eine Lösung von 100 g (0,42 Mol) 2-Acetyl-5-trifluoracetylaminomethylfuran und 72 g (0,65 Mol) Selendioxid in 300 ml Pyridin wird vorsichtig unter gutem Rühren auf 85° erwärmt und bei 90° während 3 Stunden gerührt. Dann wird durch Celite filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Aethylacetat aufgenommen und mit verdünnter Schwefelsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird zur Trockene eingeengt und die erhaltene 2-(5-Trifluoracetylaminomethyl-2-furyl)-2-oxoessigsäure durch Chromatographie an Silicagel (System Methylenchlorid/Aethylacetat 9:1) gereinigt. IR-Spektrum (Dioxan): Absorptionsbanden bei 3,08; 5,67; 5,81; 5,98; 6,45 µ; DS: Rf52A = 0,35; F. 126-128°.
    • d) Eine Suspension von 27 g (102 mMol) 2-(5-Tri- fluoracetylaminomethyl-2-furyl)-2-oxoessigsäure in 250 ml Methanol wird mit 8,07 ml Pyridin (102 mMol) und 8,5 g 0-Methylhydroxylamin-hydrochlorid (102 mMol) versetzt. Die erhaltene Lösung wird 1½ Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, anschliessend im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Aethylacetat aufgenommen und die Lösung mit verdünnter Schwefelsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die 2-(5-Txifluoracetylaminomethyl-2-furyl)-2-syn-methox- iminoessigsäure wird als teilweise kristallisierender Schaum isoliert (über 85% syn-Isomeres). Nach Umkristallisation aus Aethylacetat/Hexan erhält man das reine syn-Isomere. F..115-117°; IR-Spektrum (Nujol): Absorptionsbanden bei 3,2; 5,67; 5,82; 6,36 u; DS: Rf = 0,41 (n-Butanol:Essigsäure:Wasser = 67:10:23).
    • e) Eine Lösung von 31 g (102 mMol) 2-(5-Trifluor- acetylaminomethyl-2-furyl)-2-syn-methoximinoessigsäure in. 150 ml Wasser und 200 ml Dioxan wird mit 27 ml (Z02 mMol) 7,5 N Natronlauge bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird auf pH 6 gestellt und im Vakuum auf 30 ml eingeengt. Das kristallisierte Zwitterion der 2-(5-Aminomethyl-2-furyl)-2-syn-methoximinoessigsäure wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. F. 230° (Zersetzung) IR-Spektrum (Nujol): Absorptionsbanden bei 3,25; 6,12; 6,29; 6,52 p; DS: Rf52A = 0,1.
    • f) Eine Lösung von 560 mg (1,5 mMol) (2R)-N-BOC-Serin-diphenylmethylester (hergestellt aus (2R)-N-BOC-Serin und Diphenyldiazomethan) in 10 ml Methylenchlorid wird auf 0° gekühlt und nacheinander mit 0,12 ml (1,5 mMol) Pyridin und 0,72 ml Phosgen (20 %-ig in Toluol) versetzt. Die Lösung lässt man bei 0° unter Stickstoff während 1 Stunde Rühren (Lösung I).
  • Eine Suspension von 250 mg (1,25 mMol) 2-(5- , Aminomethyl-2-furyl)-2-syn-methoximinoessigsäure in 1 ml Acetonitril wird mit 0,93 ml Bis-trimethylsilylacetamid (3,75 mMol) versetzt und 3/4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt (Lösung'II).
  • Lösung II wird nun zu Lösung I pipettiert und nach Zufügen von 0,2 ml (1,4 mMol) Triäthylamin 1½ Stunden gerührt. Nach Schütteln mit 2 N Schwefelsäure und Kochsalzlösung wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige RUckstand wird an Silicagel (System Methylenchlorid/Aethylacetat 9:1) chromatographiert.
  • Die 2-[5-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxy- carbonyläthoxycarbonylaminomethyl)-2-furyl]-2-syn-methox- iminoessigsäure wird als Schaum isoliert. IR-Spektrum (in CHCl3): Absorptionsbanden bei 2,94; 5,78; 5,.84; 5,95; 6,15; 6,66 µ. DS:Rf52A = 0,53.
  • g) Eine Lösung von 10 g (16,8 mMol) 2-[5-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonylamino- methyl)-2-furyl]-2-syn-methoximinoessigsäure in 50 ml Methylenchlorid wird auf -20° gekühlt, mit 1,87 m1 (16,8 mMol) N-Methylmorpholin und 1,9 ml (14 mMol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach 1½ stündiger Reaktionsdauer bei -15° werden 6,92 g 7ß-Amino-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester zugefügt und die Lösung auf 0° gebracht Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung nacheinander mit 2N Schwefelsäure, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und konzentrierter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, Uber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Silicagel (System Toluol/Aethylacetat 3:1) wird der 7β-{2-[5-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycar- bonylaminomethyl)-2-furyl]-2-syn-methoximinoacetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester rein isoliert. IR-Spektrum (CHCl3): Absorptionsbanden bei 2,92; 5,61; 5,74; 5,84; 6,66 p; DS:.Rf = 0,41 (Toluol/Aethylacetat 1:1).
  • Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden:
    • h) Eine Lösung von 31 g (102 mMol) 2-(5-Trifluor- acetylaminomethyl-2-furyl)-2-syn-methoximinoessigsäure in 150 ml Wasser und 200 ml Dioxan wird mit 27 ml (202 mMol) 7,5 N Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.. Man fügt 32,4 g (306 mMol) Natriumcarbonat und 66,7 g (306 mMol) Di-tert.butyl-pyrocarbonat zu und lässt bei Raumtemperatur während 2½ Stunden ausrühren. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand in Aethylacetat/ Wasser gelöst. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2,4 eingestellt und mit .Aethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der. organischen Phase über Natriumsulfat und Einengen der Lösung im Vakuum erhält man die 2-(5-BOC-Aminomethyl-2-furyl)-2-syn-methox- iminoessigsäure als amorphen RUckstand. IR-Spektrum (in CHCl3): Absorptionsbanden bei 2,.99; 3,10; 5,88; 6,71 DS:Rf52A = 0,48.
    • i) Eine Lösung von 5 g (16,8 mMol) 2-(5-BOC-Aminomethyl-2-furyl)-2-syn-methoximinoessigsäure in 50 ml Methylenchlorid wird auf -20° gekühlt, mit 1,87 ml (16,8 mMol) N-Methylmorpholin und 1,90 ml (14 mMol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach 1½ Stunden Reaktionsdauer bei -15° werden 6,92 g 7β-Amino-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester zugefügt und die Lösung auf 0° gebracht. Nach 3 Stunden wird nacheinander mit 2N Schwefelsäure, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und konzentrierter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel (System Hexan/Toluol/Aceton = 3:4:2) chromatographiert und ergibt den amorphen, reinen 7ß-[2-(5-BOC-Aminomethyl-2-furyl)-2-syn-methoximinoacetyl- amino]-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester. IR-Spektrum (in CHCl3): Absorptionsbanden bei 2,89; 2,94; 5,58; 5,84; 6,66 µ; DS:Rf = 0,11 (Hexan:Toluol:Aceton = 3:4:2); Rf = 0,1 (Toluol:Essigester = 3:1).
    • j) Eine Lösung von 1,7 g (2,2 mMol) 7ß-[2-(5-BOC-Aminomethyl-2-furyl)-2-syn-methoximinoacetylamino]-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,83 (4,4 mMol) p-Toluolsulfönsäure (Monohydrat) in 17 ml Acetonitril wird. während 2½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Aethylacetat und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, Uber Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der erhaltene 7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-furyl)-2-syn-methoximinoacetylamino]-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird in ca.15 ml Methylenchlorid aufgenommen (Lösung I).
  • Eine Lösung von 0,98 g (2,64 mMol) (2R)-N-BOC-Serin-diphenylmethylester in 17 ml Methylenchlorid wird bei 0° mit 0,188 ml (2,64 mMol) Pyridin und 1,43 ml Phosgen in Toluol (20 %-ig) (2, 64 mMol) versetzt und während 1 3/4 Stunden bei 0° unter Stickstoff gerührt (Lösung II).
  • Lösung I wird der Lösung II zugefügt und das Gemisch während 1 Stunde bei 0° unter Stickstoff gerührt. Nach Schütteln mit 2 N Schwefelsäure, Natriumbicarbonat-und Kochsalzlösung wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (System Toluol/Aethylacetat 3:1) gereinigt und ergibt den 7β-{2-[5-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyl- äthoxycarbonylaminomethyl)-2-furyl]-2-syn-methoximinoace- tylamino}-3-[ (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester (farbloser Schaum). IR-Spektrum .(in CHCl3): Absorptionsbanden bei 2,92; 5,61; 5,74; 5,84; 6,66 p; DS:Rf = 0,41 (Toluol/Aethylacetat 1:1).
    • Beispiel 10
  • a). Eine Aufschlämmung von 0,36 g (0,35 mMol) 7β-{2-[5-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycar- bonylaminomethyl)-2-furyl]-2-syn-methoximinoacetylamino}-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in' 1 ml Anisol wird auf 0° gekühlt, mit 4 ml Trifluoressigsäure versetzt und während 20 Minuten bei 0°gerührt. Anschliessend wird zweimal mit Toluol versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das Trifluoracetat des Endproduktes, wird in Aethylacetat/Wasser aufgenommen und die organische Phase abgetrennt. Die wässerige Phase wird mit 1N Natronlauge auf pH.6,1 eingestellt, im Vakuum auf ca. 1 ml eingeengt und mit Aethanol (ca. 20 ml) versetzt, worauf das Natriumsalz der 7β-{2-[5-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonylaminomethyl)-2-furyl]-2-syn-methoximinoacetylamino}-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure ausfällt. DS: Rf52A = 0,05.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
    • b) Eine Lösung von 2,05 g (3,45 mMol) 2-[5-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonylamino- methyl)-2-furyl]-2-syn-methoximinoessigsäure in 10 ml Methylenchlorid wird nacheinander bei -15° mit 0,385 ml (3,45 mMol) N-Methylmorpholin und 0,39 ml (2,88 mMol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt und 1½ Stunden bei -15° unter Stickstoff gerührt. Nach Zugabe von 1,26 g (2,88 mMol) 7β-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird die Lösung auf 0° gebracht und während 2½ Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenclilorid verdünnt, nacheinander mit 2N Schwefelsäure, Natriumbicarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Silicagel (System Toluol/Aethylacetat 1:1) chromatographiert und ergibt den reinen 7β-{2-[5-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonylathoxycarbonyl- aminomethyl) -2-furyl]-2-syn-methoximinoacetylamino} -3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester. IR-Spektrum (in CHC13): Absorptionsbanden bei 2,93; 5,58; 5,81; 6,66 u; DS:Rf = 0,21 (Toluol/Aethylacetat : 1:1).
  • Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt hergestellt werden:
    • c) Eine Lösung von 10,3 g (34,5 mMol) 2-(5-BOC-Aminomethyl-2-furyl)-2-syn-methoximinoessigsäure in 100 ml Methylenchlorid wird nacheinander bei -15° mit 3,85 ml 34,5 mMol) N-Methylmorpholin und 3,9 ml (28,8 mMol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt, dann 1½ Stunden bei -15° unter Stickstoff gerührt. Nach Zugabe von 12,6 g (28,8 mMol) 7ß-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird die Lösung auf 0° gebracht und während 2½ Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid verdünnt, nacheinander mit 2N Schwefelsäure, Natriumbicarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Silicagel (System Toluol/Aethylacetat 2:1) chromatographiert und ergibt den 7ß-[2-(5-BOC-Aminomethyl-2-furyl)-2-s-syn-methoximinoacetylamino]-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, der aus Aethylacetat/Diäthyläther umkristallisiert wird. F. 145-148°; IR-Spektrum (CHCl3): Absorptionsbanden bei 2,93; 3,00; 5,61; 5,84 ;6,33; 6,66 p; DS:RF = 0,1 (Toluol/ Aethylacetat = 2:1).
    • d) Eine Lösung von 0,8 g (1,11 mMol) 7β-[2-(5-BOC-Aminomethyl-2-furyl)-2-syn-methoximinoacetylamino]-3-car- bamoyloxymetyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester,. und 0,42 g (2,22 mMol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 8 ml Acetonitril wird während 2½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Aethylacetat und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der erhaltene 7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-furyl)-2-syn-methoximinoacetylamino]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird in 5 ml Methylenchlorid aufgenommen (Lösung I).
  • Eine Lösung von 0,493 g (1,33 mMol) (2R)-N-BOC- .Serin-diphenylmethylester in 9 ml Methylenchlorid wird bei 0° mit 0,095 ml (1,33 mMol) Pyridin und 0,752 ml Phosgen in Toluol (20 %-ig) (1,33 mMol) versetzt und während 1 Stunde bei 0° gerührt (Lösung II).
  • Lösung I wird der Lösung II zugefügt und das Gemisch während 1 Stunde bei 0° unter Stickstoff stehen gelassen. Nach Schütteln mit 2N Schwefelsäure, Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung wird die organische Phase Uber Natriumsulfat getrocknet,. filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (System Toluol/Aethylacetat 1:1) gereinigt und ergibt den 7β-{2-[5-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxy- carbonyiäthoxycarbonylaminomethyl)-2-furyl]-2-syn-methox- iminoacetylamino}-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester. IR-Spektrum (in CHCl3): Absorptionsbanden bei 2,93; 5,58; 5,81; 6,66 µ; DS:Rf = 0,21 (Toluol/Aethylacetat = 1:1).
    • Beispiel 11
  • a) Eine Aufschlämmung von 1,06 g (1 mMol) 7β-{2-[5-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyl-äthoxycarbonyl- aminomethyl)-2-thienyl] -2-syn-methdximinoacetylamino}-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 3 ml Anisol wird auf 0° gekühlt, mit 12 ml Trifluoressigsäure versetzt und während 20 Minuten bei 0° gerührt. Anschliessend wird zweimal unter Zusatz von Toluol im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das Trifluoracetat des Endproduktes, wird in Aethylacetat/Wasser aufgenommen und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 1N Natronlauge auf pH 6,1 eingestellt, im Vakuum auf ca. 1,5 ml eingeengt und mit 60 ml Aethanol versetzt, worauf das Natriumsalz der 7β-{2-[5-((2R)-2-Amino-2-carboxy- äthoxycarbonylaminomethyl)-2-thienyl]-2-syn-methoximino- acetylamino}-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure ausfällt. DS: Rf52A =0,05.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
    • b) Eine Lösung von 100 g (0,40 Mol) 2-Acetyl-5-trifluoracetylaminomethylthiophen (herstellbar analog Beispiel 9b) aus 2-Aminomethylthiophen, Trifluoressigsäure und Acetanhydrid) und 72 g (0,65 mMol) Selendioxid in 300 ml Pyridin wird vorsichtig unter gutem Rühren auf 85° erwärmt und bei 90° während 3 Stunden gerührt. Dann wird durch Celite filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Aethylacetat aufgenommen und mit verdünnter Schwefelsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird zur Trockne. eingeengt und die erhaltene 2-(5-Trifluoracetyl- aminomethyl-2-thienyl)-2-oxoessigsäure durch Chromatographie an Silicagel (System Methylenchlorid/Aethylacetat 9:1) gereinigt. IR-Spektrum (Dioxan): Absorptionsbanden bei 3,08; 5,67; 5,81; 5,90; 6,.45 µ; DS: Rf52A = 0,35.
    • c) Eine 'Suspension von 28 g. (100 mMol) 2-(5-Tri- fluoracetylaminoinethyl-2-thienyl)-2-oxoessigsäure in 250 ml Methanol wird mit 8,07 ml Pyridin (102 mMol) und 8,5 g O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid (102 mMol) versetzt. Die erhaltene Lösung wird 1½ Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, anschliessend im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Aethylacetat aufgenommen und die Lösung mit verdünnter Schwefelsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird Über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die 2-(5-Tri- fluoracetylaminomethyl-2-thienyl)-2-syn-methoximinoessig- säure wird als Schaum isoliert (ca. 70% syn-Isomeres)-. IR-Spektrum (Nujol): Absorptionsbanden bei 3,2; 5,67; 5,82; 6,36 µ; DS: Rf52A = 0,41.
    • d) Eine Lösung von 31 g (100 mMol) 2-(5-Trifluor- acetylaminomethyl-2-thienyl)-2-syn-methoximinoessigsäure in 150 ml Wasser und 200 ml Dioxan wird mit 27 ml (202 mMol) 7,5 N Natronlauge bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird auf pH 6 gestellt und im Vakuum auf 30 ml eingeengt. Das ausfallende Zwitterion der 2-(5-Amino- methyl-2-thienyl)-2-syn-methoximinoessigsäure wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. IR-Spektrum (Nujol): Absorptionsbanden bei 3,25; 6,12; 6,29; 6,52 µ; DS: Rf52A = 0,1.
    • e) Eine Lösung von 560 mg (1,5 mMol) (2R)-N-BOC-Serin-diphenylmethylester (hergestellt aus (2R)-N-BOC-Serin und Diphenyldiazomethan) in 10 ml Methylenchlorid wird auf 0° gekühlt und nacheinander mit 0,12 ml (1,5 mMol) Pyridin und 0,72 ml Phosgen (20 %-ig in Toluol) versetzt. Die Lösung lässt man bei 0° unter Stickstoff während 1 Stunde Rühren (Lösung I).
  • Eine Suspension von 250 mg (1,25 mMol) 2-(5-Ami- nomethyl-2-thienyl)-2-syn-methoximinoessigsäure wird'mit 0,93 ml Bis-trimethylsilylacetamid (3,75 mMol) versetzt und 3/4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt (Lösung II).
  • Lösung II wird nun zu Lösung I pipettiert und nach Zufügen von 0,2 ml (1,4 mMol) Triäthylamin 1½ Stunden gerührt. Nach Schütteln mit 2 N Schwefelsäure und Kochsalzlösung wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird an Silicagel (System Methylenchlorid/Aethylacetat 9:1) chromatographiert.
  • Die 2-[5-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxy- carbonyläthoxycarbonylaminomethyl)-2-thienyl]-2-syn-methox- iminoessigsäure wird als Schaum isoliert. IR-Spektrum (in CHCl3): Absorptionsbanden bei 2,94; 5,78; 5,84; 5,95; 6,15; 6,66 µ. DS:Rf52A = 0,53.
  • f) Eine Lösung von 10 g (16,0 mMo1) 2-[5-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonylamino- methyl)-2-thienyl]-2-syn-methoximinoessigsäure in 50 ml Methylenchlorid wird auf -20° gekühlt, mit 1,87 ml (16,8 mMol) N-Methylmorpholin und 1,9 ml (14 mMol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach 1½ stündiger Reaktionsdauer bei -15° werden 6,92 g 7β-Amino-3-acetylmethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester zugefügt und die Lösung auf 0° gebracht. Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung nacheinander mit 2N Schwefelsäure,. verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und konzentrierter,wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getröcknet, filtriert und eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Silicagel (System Toluoll/Aethylacetat 3:1) wird der 7β-{2-(5-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenxlmethoxy- carbonyläthoxycärbonylaminomethyl) -2-thienyl]-2-syn-methox- iminoacetylamino}-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester rein isoliert. IR-Spektrum (CHCl3) : Absorptionsbanden bei 2,92; 5,61; 5,74; 5,84; 6,6 µ; DS: Rf = 0,41 (Toluol/Aethylacetat 1:1).
  • Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden:
    • g) Eine Lösung von 31 g (100 mMol) 2-(5-Trifluor- acetylaminomethyl-2-thienyl)-2-syn-methoximinoessigsäure in 150 ml Wasser und 200 ml Dioxan wird mit 27 ml (202 mMol) 7,5 N Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man fügt 32,4 g (306 mMol) Natriumcarbonat und 66,7 g (306 mMol) Di-tert.Butyl-pyrocarbonat zu und lässt bei Raumtemperatur während 2½ Stunden ausrühren. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand in Aethylacetat/ Wasser gelöst. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2,4 eingestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Einengen der Lösung im Vakuum erhält man die 2-(5-BOC-Aminomethyl-2-thienyl)-2-syn-2-methoximinoessigsäure als amorphen Rückstand. IR-Spektrum (in CHCl3) : Absorptionsbanden bei 2,99; 3,10; 5,88; 6,71 µ; DS:Rf = 0,48 (n-Butanol:Essigsäure:Wasser = 67:10:23).
    • h) Eine Lösung von 5 g (16,0 mMol) 2-(5-BOC-Aminomethyl-2-thienyl)-2-syn-methoximinoessigsäüre in 50 ml Methylenchlorid wird.auf -20° gekühlt, mit 1,87 ml (16,8 mMol) N-Methylmorpholin und 1,90 ml (14 mMol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach 1½ Stunden Reaktions- . dauer bei -15° werden 6,92 g 7β-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester zugefügt und die Lösung auf 0° gebracht. Nach 3 Stunden wird nacheinander mit 2N Schwefelsäure, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und konzentrierter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, Die organische Phase wird üher Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. per Rückstand wird an Silicagel (System Hexan/Toluol/Aceton = 3:4:2) chromatographiert und ergibt den amorphen, reinen 7ß-[2-(5-BOC-Aminomethyl-2-thienyl)-2-syn-methoximino- acetylamino]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester. IR-Spektrum (in CHCl3): Absorptionsbanden bei 2,89; 2,94; 5,58; 5,84; 6,66 p; DS:Rf = 0,11 (Hexan:Toluol: Aceton = 3:4:2); Rf = 0,1 (Toluol:Essigester = 3:1).
    • i) Eine Lösung von 1,7 g (2,2 mMol) 7ß-[2-(5-BOC-Aminomethyl-2-thienyl)-2-syn-methoximinoacetylamino]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester und 0,83 g (4,4 mMol) p-Toluolsulfonsäure (Monohydrat) in 17 ml Acetonitril wird während 2½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Aethylacetat und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der erhaltene 7β-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-2-syn-methoximinoacetylamino]-3-acetoxyruethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird in ca. 15 ml Methylenchlorid aufgenommen (Lösung I).
  • Eine Lösung von 0,98 g (2,64 mMol) (2R)-N-BOC-Serin-diphenylmethylester in 17 ml Methylenchlorid wird bei 0° mit 0,188 m1 (2,64 mMol) Pyridin und 1,43 ml Phosgen in Toluol (20 %-ig) (2,64 mMol) versetzt und während 1 3/4 Stunden bei 0° unter Stickstoff gerührt (Lösung II).
  • Lösung I wird der Lösung II zugefügt und däs Gemisch während 1 Stunde bei 0° unter Stickstoff gerührt. Nach Schütteln mit 2 N. Schwefelsäure, Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung wird die organische Phase über Natriumsulrat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (System roluol/Aethylacetat 3:1) gereinigt und ergibt den 7β-{2-[5-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarhonyläthoxy- carbonylaminomethyl)-2-thenyl]-2-syn-methoximinoacetyl- amino}-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester (farbloser Schaum). IR-Spektrum (in CHCl3) : Absorptionsbanden bei 2,92; 5,61; 5,74; 5,84; 6,66 µ; DS:Rf = 0,41 (Toluol/Aethylacetat 1:1).
    • Beispiel 12
  • a) Eine Suspension von 0,58 g 7β-{2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonylaminosulfonyl- amino)phenyl]acetylamino}-3-carbamoyloxymethy-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester und 0,15 ml Anisol in 3 ml Methylenchlorid wird bei 0° mit 3 ml Trifluoressigsäure versetzt und 45 Minuten bei 0° gerUhrt.Durch Zugabe von 17ml Diäthyläther-Hexan 1:1 wird das Trifluoracetat des Endproduktes gefällt, das nach 10 Minuten bei 0° abfiltriert und in 15 ml Wasser gelöst wird. Die wässrige Lösung wird dreimal mit je 20 ml Aethylacetat gewaschen, mit 1 N Natronlauge auf pH 4,6 gestellt, mit Aceton verdünnt und im Vakuum eingeengt. Das ausfallende 7β-{2-(4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonylaminosulfonylamino)phenyl]acetylamino}-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-riatriumsälz wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet;
    Figure imgb0015
     = +79° + 1° (c = 3; Wasser).
  • Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
    • b) Zu einer Lösung von 0,69 g Chlorsulfonylisocvanat in 1,3 ml Methylenchlorid wird bei 20° eine Lösung von 1,94g - (2R)-N-BOC-Serin-diphenylmethylester und 0,69 g Pyridin in 10 ml Methylenchlorid getropft. Nach 20 Minuten Rühren bei 40° wird die klare Lösung auf 0° abgekühlt (Lösung A).
  • Eine Suspension von 0,75 g Aminophenylessigsaure in 2,91 g Pyridin wird mit 1,29 g Trimethylchlorsilan versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht und die Temperatur auf 38° ansteigt. Nach 20 Minuten Rühren bei 40-45° wird auf 0° gekühlt (Lösung B).
  • Bei 0° wird Lösung B zu Lösung A getropft und anschliessend 30 Minuten bei 0° und 1 Stunde bei +22° weitergerührt. Das Gemisch wird unter Rühren auf 80 ml 0,2-m Dikaliumhydrogenphosphatlösung gegossen, im Vakuum vom Methylenchlorid befreit und die verbleibende wässrige Phase bei pH2 in der Kälte mit Aethylacetat extrahiert. Durch Eindampfen der organischen Phase wird die 2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonylaminosulfonyl- amino)phenyl]essigsäure in Form eines Schaumes erhalten.
  • c) Eine Lösung von 2,08 g 2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonylaminosulfonylamino)-phenyl]essigsäure und 0,32 g N-Methylmorpholin in 28 ml Mechylenchlorid wird bei 0° mit 0,43 g Chlorameisensäureisobutylester versetzt und anschliessend 1 Stunde bei 0° gerührt. Diese Lösung des entstehenden gemischten Anhydrids wird bei 0° zu einer Lösung von 1,62 g 7β-Amonio-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-p-tosylat und 0,34 g N-Methylmorplfolin in 14 ml Methylenchlorid getropft. Nach 1½ Stunden Rühren bei 0° und 1 Stunde bei +22° wird das Gemisch auf 100 ml 0,3-m Kaliumdihydrogenphosphatlösung gerührt und im Vakuum von organischen Lösungsmitteln befreit. Die verbleibende wässrige Phase wird bei 0° und pH 2,0 mit Aethylacetat extranrert. Die organische Phase wird mit 0,5-m Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, im.Vakuum eingedampft und ergibt den 7β-{2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonyl-aminosul- fonylaarino)phenyl]acetylamino}-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester.
    • Beispiel 13
  • a) Eine Mischung von 1,00 g (1,29 mMol) 7ß-[2-(5-BOC-Aminomethyl-2-furyl)-2-syn-methoximinoacetylamino]-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 2 ml Anisol wird auf 0° gekühlt,mit 8 ml Trifluoressigsäure versetzt und während 15 Minuten bei 0° gerührt. Anschliessend wird zweimal mit Toluol versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das Trifluoracetat des Endproduktes, wird in Aethylacetat/Wasser aufgenommen und die organische Phase abgetrennt, und zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die vereinigten wässrigen Phasen werden dreimal mit Aethylacetat gewaschen, mit Triäthylamin (20%-ige Lösung in Aethanol) auf pH 5,7 gestellt, im Vakuum etwas eingeengt und mit Aceton versetzt, worauf die 7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-furyl)-2-syn-methoximinoacetylamino]-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure ausfällt. DS: Rf52A = 0,096; IR-Spektrum (Nujol): Absorptionsbanden bei 2,85 (Schulter); 3,11; 5,66; 6,00; 6,25;.6,45 µ.
    • Beispiel 14
  • a) Eine Mischung von 3 g (4,25 mMol) 7β-[2-(5-BOC-Aminomethyl-2-furyl)-2-syn-methoximinoacetylamino]-3-car- bamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 7,5 ml Anisol wird auf 0° gekühlt, mit 30 ml Trifluoressigsäure versetzt und während 20 Minuten bei 0° gerührt. Anschlies send wird dreimal mit Toluol versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das Triflueracetat des Endproduktes, wird in Aethylacetat/Wasser aufgenommen, die organische Phase abgetrennt und zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die vereinigten wässrigen Phasen werden dreimal mit Aethylacetat gewaschen, filtriert, mit Triäthylamin (20%-ige Lösung in Aethanol) auf pH 5,7 gestellt, im Vakuum auf ca. 5 ml eingeengt und mit Aceton versetzt, worauf die 7β-[2-(5-Aminomethyl-2-furyl)-2-syn- methoximinoacetylamino]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure ausfällt. DS: Rf52A = 0,062; IR-Spektrum (Nujol): Absorpitonsbanden bei 2,87 (Schulter); 3,09; 5,65; 5,87; 5,98; 6,23; 6,47 µ.
    • Beispiel 15
  • a) Eine Lösung von 10,5 g 7β-{(2R,S)-2-[4-((2R)-.2-BOC-Amino-2-tert.-butoxycarbonyläthoxycarbonylamino) phenyl]-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)acetylamino}-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 100 ml Acetonitril und 100 ml Eisessig wird im Eisbad abgekühlt und unter starkem Rühren bei +3° während 2 Stunden portionenweise mit insgesamt 20,5 g Zinkpulver in gleichen Zeitabständen versetzt. Anschliessend wird die Suspension weitere 3 Stunden im Eisbad gerührt, dann durch Celit abgenutscht und das Nutschgut mit viel Aethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird sukzessive mit viel Wasser, 1N Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Die Aethylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 45° abgedampft und der Rückstand durch Chromatographieren an'der 25-fachen Menge Kieselgel gereinigt. Die Fraktionen mit Methylenchlorid-Methylacetat-(7:3) als: Eluiermittel werden vereinigt und der 7β-{(2,R,6)-2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-tert.-butoxycarbonyläthoxycarbonyl- amino)phenyl]-2-hydroxyacetylamino}-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethytester aus Aethylacetatlösung mit einem Gemisch von Petroläther und Diäthyläther gefällt. DS (Fliessmittel: Chloroform-Aethylacetat-Aethanol-(5:5:0,1)): Rf = 0,20 und 0,32 (Diastereomerengemisch)
  • Ein Gemisch von 2,70 g 7β-{(2R,S)-2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-tert.-butoxycarbonyläthoxycarbonylamino) phenyl]-2-hydroxyacetylamino} -3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 2,70 ml Methylenchlorid, 1,70 ml Anisol und 27,0 ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit gerührt. Darauf wird die Suspension auf ein eiskaltes Gemisch von Petroläther (500 ml) und Diäthyläther (250 ml) gegossen, das anfallende Trifluoracetat abgenutscht, mit Diäthyläther gewaschen und im Hochvakuum bei Raumtemperatur gerocknet. Das erhaltene Trifluoracetat der 7β-{(2R,S)-2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino)phenyl]-2-hydroxyacetylaminoJ-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wird analog Beispiel 1a) in das entsprechende Natriumsalz übergeführt. F. ab 220° (Zersetzung). DS: Rf101 = 0,24; Rf101A = 0,17.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
    • b) 16 g (R,S)-4-Amino-mandelsäure werden in &0 ml Wasser suspendiert,unter Rühren durch Zutropfen von 2N Natronlauge ein pH-Wert von 7,5 eingestellt un die Lösung mittels Eisbad auf +3..bis +5° abgekühlt.Darauf wird eine Lösung von. 22,2 g Chlorameisensäure-2,2,2-trichlor- äthylester in 50 ml Tetrahydrofuran unter starkem Rühren und Kühlen innert 20 Minuten bei.+5°zugetropft und durch Zutropfen von 2N Natronlauge der pH-Wert des Reäktionsgemisches zwischen 7-8 gehalten.Anschliessend wird das Gemisch 1 Stunde bei +5° gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Aethylacetat ausgezogen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Aethylacetat überschichtet, im Eisbad abgekühlt, unter Rühren durch Zugabe von verdünnter Salzsäure-(1:1) sauer gestellt (pH 2) und zweimal mit Aethylacetat ausgezogen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit Solelösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 50° abgedampft. Die (R,S)-4-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-mandelsäure wird aus Aethylacetat-Petroläther umkristallisiert. F. 202-205° (Zersetzung).
    • c) In eine Lösung von 64 g (R,S)-4-(2,2,2-Trichlor- äthoxycarbonylamino)mandelsäure in 140 ml N,N-Dimethylformamid und 38,4 ml Triäthylamin werden innert 2 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur 27 ml Benzylbromid getropft. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die Suspension auf viel Wasser gegossen und zweimal mit einem Gemisch von Aethylacetat-Diäthyläther-(1:1) ausgezogen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit Solelösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt mit Petroläther digeriert und der (R,S)-4-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)mandelsäure- benzylester kristallin erhalten. F. 72-76° (Zersetzung).
    • d) Eine Lösung von 20 g (R,S)-4-(2,2,2-Trichlor- äthoxycarbonylamino)mandelsäure-benzylester in 200 ml Eisessig wird unter Rühren bei Raumtemperatur während 3 Stunden portionenweise mit insgesamt 21 g Zinkpulver in gleichen Zeitabständen versetzt. Anschliessend wird die Suspension weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Celit abgenutscht, das Nutschgut mit Aethylacetat gewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 50° stark eingeengt. Der Rückstand wird auf Wasser gegossen, mit Aethylacetat überschichtet, durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat leicht alkalisch gestellt (pH 7,5-8,0) und zweimal mit Aethylacetat ausgezogen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, sukzessive mit Solelösung, 1N Natriumhydrogencarbonat und Solelösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 45° abgedampft. Der erhaltene (R,S)-4-Amino-mandelsäure-benzylester hat den Schmelzpunkt 88-92° (Zersetzung).
    • e) Eine Lösung von 2,50 ml Pyridin in 10 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und Kühlen innert 4 Minuten bei 0° bis +5° in ein Gemisch von 16 ml Phosgenlösung (20% in Toluol) und 10 ml Methylenchlorid getropft.Darauf wird eine Lösung von 8,0 g N-BOC-(R)-Serin-tert.-butylester in 40 ml Methylenchlorid innert 15 Minuten in die obige Suspension getropft und anschliessend das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0° bis +5° gerührt.Nach Zugabe einer Lösung von 7,8 g (R,S)-4-Amino-mandelsäure-benzylester in 80 ml Methylenchlorid und 2,7 m1 Pyridin innert 3.Minuten bei 0° wird die Suspension 30 Minuten bei 0° und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, darauf mit 400 ml Diäthyläther verdünnt und sukzessive mit Wasser, Zitronensäurelösung (5%), Wasser, 0,1 N Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wird der ölige (R,S)-4-((2R)-2-BOC-Amino-2-tert.-butoxycarbonyl- äthoxycarbonylamino)mandelsäure-benzylester duren Verreiben mit Petroläther zum Kristallisieren gebracht. F. 98-100°; [α]D = -17 ± 1° (c = 2, 83 in Chloroform), DS (Fliessmittel:Toluol-Chloroform-Aethylacetat-(1:1:1)): Rf = 0,46.
    • f) Eine Lösung von 20,0 g (R,S)-4-((2R)-2-BOC-Amino-2-tert.-butoxycarbonyläthoxycarbonylamino)mandelsäure-benzylester in 40 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Pyridin wird im:Eisbad abgekühlt und unter Rühren innert 20 Minuten bei 0 bis +5° eine Lösung von 6,90 ml Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester in 40 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 0° gerührt, mit Diäthyläther verdünnt und die organische Phase sukzessive mit Wasser, Zitronensäurelösung (15%), Wasser, IN Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 45° abgedampft. Durch Vermischen mit Petroläther wird der (aR,S)-4-((2R)-2-BOC-Amino-2-tert.-butoxycarbonyl- äthoxycarbonylamino)-a-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-phenylessigsäure-benzylester fest. F. 85-90° (Zersetzung). [αJD = -15° + 1° (c = 3,02 in Chloroform); DS (Fliessmittel: Toluol-Chloroform-Aethylacetat-(4,5:4,5:1)): Rf = 0,42.
    • g) Eine Lösung von 18,0 g (aR,S)-4-((2R)-2-BOC-Amino-2-tert.-butoxycarbonyläthoxycarbonylamino)-α-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-phenylessigsäure-benzylester in 250 ml Aethylacetat wird in Gegenwart von 3,0 g Palladium auf Aktivkohle (10%) hydriert. Nach ca. 2 Stunden ist die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert, mit Aethylacetat gewaschen, das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 45° eingeengt und die, (αR,S)-4-((2R)-2-BOC-Amino-2-tert.-butoxycarbonyl- äthoxycarbonylamino)-α-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-phenylessigsäure durch Zugabe von Petroläther gefällt. F. 94-100° (Zersetzung); [α]D = -18° + 1° (c = 0,93 in Chloroform).
    • h) Eine Lösung von 7,25 g 7ß-Amino-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 10,0 g (aR,S)-4-((2R)-2-BOC-Amino-2-tert.-butoxycarbonyl- äthoxycarbonylamino)-α-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-phenylessigsäure in 125 ml Teträhydrofuran wird mit einer Lösung von 3,75 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 25 ml Tetrahydrofuran und später mit einer zweiten Portion von 1,75 g festem N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid nach dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographieren an der 25-fachen Menge Kieselgel gereinigt. Die Fraktionen mit Methylenchlorid-Methylacetat-(17:3) als Eluiermittel werden vereinigt und der 7β-{(2R,S)-2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-tert.-butoxycarbonyl- äthoxycarbonylamino)phenyl]-2-(2,2,2-trichloräthoxycar- bonyloxy)acetylamino}-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester aus Aethylacetatlösung mit einem Gemisch von Petroläther und Diäthyläther gefällt. F. 138-145° (Zersetzung). DS (Fliessmittel: Toluol- Aethylacetat-Aethanol-(5:5:0,1)): Rf = 0,54.
    Beispiel 16
  • a) Eine Lösung von 8,50 g 7β-{(2R,S)-2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-tert.-butoxycarbonyläthoxycarbonylamino) phenyl]-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester,'in 85 ml Acetonitril und 85 ml Eisessig wird im Eisbad abgekühlt und unter starkem Rühren bei +2° während 90 Minuten portionenweise mit insgesamt 22 g Zinkpulver in gleichen Zeitabstanden versetzt. Anschliessend wird die Suspension weitere 2 Stunden im Eisbad gerührt und wie im Beispiel 15a) aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird durch Chromatographieren an der 30-fachen Menge Kieselgel gereinigt. Die Fraktionen mit Methylenchlorid-Methylacetat-(17:3) als Eluiermittel werden vereinigt und der 7β-{(2R,S)-2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-tert.-butoxycarbonyläthoxycarbonylamino)phenyl]-2-hydroxy- acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester aus Aethylacetatlösung mit einem Gemisch von Petroläther und Diäthyläther gefällt. F. 150-155° (Zersetzung): DS (Flfessmittel: Toluol-Chloroform-Aethylacetat-(1:1:1)): Rf = 0,09 und 0,15 (Diastereomerengemisch).
  • Ein Gemisch von 2,40 g 7β-{(2R,S)-2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-tert.-butoxycarbonyläthoxycarbönylamino) phenyl]-2-hydroxyacetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 1,60 ml Methylenchlorid, 1,00 m1 Anisol und 48 ml Trifluoressigsäure wird 75 Minuten bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit gerührt. Darauf wird die Suspension auf ein eiskaltes Gemisch von Petroläther (500 ml) und Diäthyläther (250 ml) gegossen, das anfallende Trifluoracetat der 7β-{(2R,S)-2-(4-((2R)-Amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino)phenyl]-2-hydroxyacetyl- amino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure abgenutscht, mit Diäthyläther gewaschen und im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Das entsprechende Natriumsalz wird aus dem Trifluoracetat nach dem Verfahren von Beispiel la) erhal- ten. F. ab 170° (Zersetzung). DS: Rf101 = 0,27; Rf101A = 0,21; Rf52A = 0,06.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
    • b) Eine Lösung von 7,85 g 7ß-Amino-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester und 10,0 g (aR,S)-4-((2R)-2-BOC-Amino-2-text.-butoxycarbonyläthoxycarbonyloxy)-phenylessigsäure in 40 ml Tetrahydrofuran und 20 ml N,N-Dimethylformamid wird mit einer Lösung von .3,25 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml Tetrahydrofuran bzw. mit 1,60 g festem. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid nach dem Verfahren von Beispiel l umgesetzt. Das Röhprodukt wird durch Filtrieren an der 15-fachen Menge Kieselgel garbinigt. Die Fraktionen mit Methylenchlorid-Methylacetat-(93:7) als Eluiermittel werden vereinigt und der 7β-{(2R,S)-2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-tert.-butoxycarbonyläthoxycarbonyl- amino)phenyl]-2-(2,2,2-trichloräth-oxycarbonyloxy)acetylamino}-3-[{1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester aus Aethylacetatlösung mit einem Gemisch von Petroläther und Diäthyläther gefällt. DS (Fliessmittel: Toluol-Chloroform-Aethylacetat-(l:l:l)) Rf = 0,49.
    Beispiel 17
  • a) Ein Gemisch von 2,0 g 7β-{(2R)-2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonylamino)-phenyl]-2-hydroxyacetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 2,0 ml Methylenchlorid, 1,2 ml Anisol und 16 ml eiskalter Trifluoressigsäure wird 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit gerührt. Aus der anfänglich klaren Lösung fällt ein voluminöser Niederschlag aus. Anschliessend wird die Suspension auf ein eiskaltes Gemisch von Petroläther (400 ml) und Diäthyläther (200 ml) gegossen, das anfallende Trifluoracetat der 7β-{(2R)-2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxy- carbonylamino)phenyl]-2-hydroxyacetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure abgenutscht, mit Diäthyläther gewaschen und im Hochyakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das entsprechende Natrium- salz wird aus dem Trifluoracetat nach dem Verfahren von Beispiel la) erhalten. F. ab 165° (Zersetzung); [α]D = -3° ± 1° (c = 1,83 in 0,1 N Natriumhydrogencarhnat) ; DS: Rf101 = 0,30; Rf101A = 0,23;, Rf 52A = 0,07 .
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werdeng
    • b) Eine Lösung von 5,70 g Pyridin in 10 ml Methylenchlorid-wird unter Rühren und Kühlen bei 0° bis +3° in 105 ml Phosgenlösung (20% in Toluol) getropft und das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei 0° gerührt. Nach Zutrpfen einer Lösung von 25,0 g (R)-N-BOC-Serin-diphenylmethylester innert.20 Minuten bei 0°, wird das Gemisch 1 Stunde im Eisbad gerührt und darauf mit Methylenchlorid verdünnt. Die Methylenchloridlösung wird dreimal mit eiskaltem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 45° abgedampft. Beim Verreiben mit Petroläther wird das erhaltene (2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxy- carbonylchlorid fest. F. 79-80° (Zersetzung).
    • c) 8,86 g (R)-4-Amino-mandelsäure werden in einem Gemisch von 90 ml Acetonitril und 20 ml Tetrahydrofuran aufgeschlämmt, auf 0° abgekühlt und innert 75 Minuten unter Rühren bei 0° portionenweise mit insgesamt 25 ml N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird auf -15° abgekühlt und unter Rühren mit 4,2 ml Pyridin anschliessend mit einer Lösung von 23 g (2R)-2-BOC-Amino-2-diphenyl- methoxycarbonyläthoxycarbonylchlorid in einem Gemisch von 90 ml Acetonitril und 90 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 2,5 Stunden Rühren im Eisbad wird das Gemisch mit Aethylacetat verdünnt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Nätriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 45° abdestilliert. Bei Zugabe von Petrofather wird die (R)-4-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenyl- methoxycarbonyläthoxycarbonylamino)mandelsäure fest. F. 65-71°; [α]D = -36° + 1° (c = 2,93 in Dimethylsulfoxid);'DS (Fliessmittel: Chloroform-Aethylacetat-Eis- essig-(5:5:0,2)): Rf = 0,23.
    • d) Eine Lösung von 7,55 g 7β-Amino-3-[(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure- dinhenylmethylester, 8,50 g (R)-4-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonylamino)mandelsäure und 2,85 g 1-Hydroxybenzotriazol (angefeuchtet mit 10% Wasser) in einem, Gemisch von 30 ml N,N-Dimethylformamid und 45 ml Tetrahydrofuran wird mit einem Eisbad auf . 0° bis +3° abgekühlt, unter Kühlen und Rühren innert 30 Minuten eine Lösung von 1,70.g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft und das Reaktionsgemisch im Eisbad weitergerührt. Nach 35 Stunden wird eine weitere Lösung von 1,50 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach insgesamt 7,5 Stunden bei 0° wird die Suspension abgenutscht, das Nutschgut mit Aethylacetat gewaschen, das Filtrat mit viel Aethylacetat verdünnt, die Aethylacetlösung sukzessive mit Wasser, 1N Natriumhydr.ogencarbonat und Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird durch Chromatographieren an der 25-fachen Menge Kieselgel gereinigt. Die Fraktionen mit Chloroform-Methylacetat-(14:1) als Eluiermittel werden vereinigt und der 7β-{(2R)-2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonylamino)phenyl]-2-hydroxyacetylamino}-3-{(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester aus Aethylacetat kristallisiert. F. 169-172° (Zersetzung). DS (Fliessmittel: Chloroform-Aethylacetat-Aethanol-(5:5:0,2)) : Rf = 0,57. [α]D = -52 + 1° (c = 1,75 in Dimethylsulfoxid) .
    Beispiel 18
  • a) Ein Gemisch von 2,0 g 7β-{(2R)-2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-dipheylmethoxycarbonyläthoxycarbonylamino) phenyl]-2-hydröxyacetylamino}-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 2,0 ml Methylenchlorid, 1,20 ml Anisol und 16,0 ml eiskalter Trifluoressigsäure wird 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit gerührt. Darauf wird die Suspension auf ein eiskaltes Gemisch von Petroläther (400 ml)und Diäthyläther (200 ml) gegossen, das anfallende Trifluoracetat der 7β-{(2R)-2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino)phenyl]-2-hydroxyacetylamino}-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure abgenutscht, mit Diäthyläther gewaschen und im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das entsprechende Natriumsalz wird aus dem Trifluoracetat nach dem Verfahren von Beispiel la) erhalten, F. ab 230° (Zersetzung); [α]D = +62 + 1° (c = 1,93 in 0,1 N Natriumhydrogencarbonat); DS: Rf52A = 0,06; R101 = 0,.32; Rf101A = 0,24.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
    • b) Eine Lösung von 8,0 g 7ß-Amino-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 10,0 g (R)-4-(2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxy- carbonylamino)mandelsäure und 3,40 g 1-Hydroxybenzotriazol in 80 ml Tetrahydrofuran wird auf +3° abgekühlt, dann unter Rühren und Kühlen innert 30 Minuten eine Lösung von 4,0 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft und das Reaktionsgemisch 7 Stunden im Eisbad gerührt, Anschliessend wird die Suspension nach dem Verfahren von Beispiel 17d aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird durch Chromatographieren an der 30-fachen Menge Kieselgel gereinigt. Die Fraktionen mit Chloroform-Methylacetat-(4:1) als Eluiermittel werden vereinigt und das Produkt aus Chloroform kristallisiert. Der 7β-{(2R)-2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxy- carbonylamino)phenyl]-2-hydroxyacetylamino}-3-carbamoyl- oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester schmilzt bei 129-133° unter Zersetzung; [α]D = +22 + 1° (c = 3,41 in Dimethylsulfoxid); DS (Fliessmittel: Chloroform-Aethylacetat-Aethanol-(5:5:0,1)): Rf = 0,32.
    Beispiel 19
  • a) Ein Gemisch von 2,10 g 7α-Methoxy-7β-{2-[4-((2R)-2-BOC-amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycar- bonylamino)phenyl]acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 2,0 ml Methylenchlorid, 1,1 ml Anisol und 15 ml eiskalter Trifluoressigsäure wird 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit gerührt. Darauf wird die Suspension auf ein eiskaltes Gemisch von Petroläther (400 ml) und Diäthyläther (200 ml) gegossen, das anfallende Trifluoracetat abgenutscht, mit Diäthyläther gewaschen und im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das 7α-Methoxy-7β-{2-[4-((2R)-2-amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz wird aus dem Trifluoracetat nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. F. ab 170° (Zersetzung); DS: Rf52A = 0,05; Rf101 = 0,33, Pf101A = 0,47.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
    • b) Der 7β-{2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenyl- methoxycarbonyläthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-y1)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird durch Umsetzung von 7β-Amino-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester mit 4-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonylamino) phenylessigsäure nach dem Verfahren von Beispiel 5f) erhalten. F. 128-135° (Zersetzung) (kristallisiert aus Chloroform). DS (Fliessmittel: Toluol-Aethylacetat-(3:2)): Rf = 0,34.
    • c) Die folgende Reaktion wird in einer StickstoffAtmosphäre ausgeführt. Eine Lösung von 5,0 g 7β-(2-[4-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycar- bonylamino)phenyl]acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran wird auf -75° (Trockeneis-Aceton-Bad) abgekühlt und eine vorgekühlte Lösung von Lithiummethoxid in Methanol (130 mg Lithium in 16 ml Methanol gelöst) innert 2 Minuten zugetropft,wobei die Temperatur auf -70°steigt und ein organgegefärbte Lösung entsteht. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Minuten bei -75° gerührt, dann 0,90 ml tert.-Butylhypochlorit zugegeben und bei -75° weitergerührt. Nach 5 Minuten wird die braungefärbte Lösung mit weiteren 0,20 ml tert.-Butylhypochlorit versetzt. Nach 20 Minuten werden 3 ml Eisessig in das Reaktionsgemisch getropft. Das KUhlbad wird entfernt und die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird mit Aethylacetat verdünnt, das Tetrahydrofuran am Rotationsverdampfer bei 45° abgedampft, die Aethylacetatlösung sukzessive mit Wasser, 1N Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das Rohprodukt wird an der 30-fachen Menge'Kieselgel chromatographier. Die Fraktionen mit Methylenchlorid-Methylacetat-(20:1) als Eluiermittel werden vereinigt. Man erhält das Δ2/Δ 3 Isomerengemisch des 7a-Methoxy-cephalosporin- derivates. DS (Fliessmittel: Toluol-Aethylacetat-(3:2)): Rf = 0,36.
  • 1.30 g Δ2/Δ3 Isomerengemisch des 7α-Methoxycephalosporinderivates werden in 6 ml Chloroform gelöst, im Eisbäd abgekühlt, unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 0.24 g 3-Chlorperbenzoesäure (85%) zugetroft und das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei 0° gerührt. Die Lösung wird mit Aethylacetat verdünnt, sukzessive mit Wasser, 1N Natriumhydrogencarbonat, Wasser, Natriumhyarogensul- .fitlösung (5%) und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 45° abgedampft. Das Rohprodukt wird durch Filtrieren an der 10-fachen Menge Kieselgel gereinigt. Das 7α-Methoxy-7β-{2-[4-((2R)-2-BOC-amino-2-diphenylmethoxy- carbonyläthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-lß-oxid wird mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Methylacetat-(7:3) eluiert. DS (Fliessmittel: Aethylacetat): Rf = 0,38.
  • d) Eine Lösung von 2,40 g 7a-Methoxy-7β-{2-[4-((2R)-2-BOC-amino-3-diphenylmethoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-lß-oxid in einem Gemisch von 150 ml Methylenchlorid und 10 ml N,N-Dimethylacetamid wird auf 0° abgekühlt, unter Rühren und Kühlen mit 0,50 ml Phosphortrichlorid versetzt und 15 Minuten im Eisbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt, sukzessive mit Wasser, 1N Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 45° abgedampft. Das Produkt wird durch Chromatographieren an der 20-fachen Menge Kieselgel-gereinigt. Die Fraktionen mit Methylenchlorid-Methylacetiat-(20:1) als Eluiermittel werden vereinigt. Der-7α-Methoxy-7β-{2-[4-((2R)-2-BOC-amino-2-diphenylmechoxycarbonyläthoxy- carbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird aus Aethylacetatlösung mit einem Gemisch von Petroläther und Aether gefällt. DS (Fliessmittel: Toluol-Aethylacetat-(3:2)): Rf = 0,36.
    • Beispiel 20
  • a) Eine Suspension von 3,0 g 7β-{(2R,S)-2-[4-((2R)-2-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonylamino) phenyl]-2-sulfoacetylamino}-3-((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 25 ml Methylenchlorid und 1,0 ml Anisol wird auf 0° abgekühlt, mit 4,65 ml eiskalter Trifluoressigsäure versetzt und 40 Minuten im Eisbad unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit gerührt. Aus der anfänglich klaren Lösung fällt ein schmieriger Niederschlag aus. Nach dem Ablauf der Reaktionszeit wird die Schmiere durch Zugabe von 10 ml eiskalter Trifluoressigsäure rasch in Lösung gebracht, dann auf ein eiskaltes Gemisch von Petroläther (500 ml) und Diäthyläther (250 ml) gegossen. Das anfallende Trifluoracetat wird abgenutscht, mit Diäthyläther gewaschen und im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das 7ß-{(2R,S)-2-(4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonyl- amino)-phenyl]-2-sulfoacetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-dinatriumsalz wird aus dem Trifluoracetat nach dem Verfahren von Beispiel la) erhalten. F. ab 205° (Zersetzung). DS: Rf101 = 0,23; Rf101A = 0,14.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
    • b) Eine Lösung von 88 g (aR,S)-4-Nitro-a-sulfo-phenylessigsäure in 430 ml Wasser wird in Gegenwart von 1,2,4 Palladium auf Aktivkohle (10%) hydriert. Nach ca. 12. Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme. zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen, das Filtrat im Eisbad abgekühlt, unter Rühren und Kühlen durch Zutropfen von konzentrierter Salzsäure sauer gestellt (pH 1,2) und die Suspension einige Stunden im Eisbad stehengelassen. Die anfallende (aR,S)-4-Amino-a-sulfophenylessigsäure wird abgenutscht und mit eiskaltem Wasser gewaschen. F. über 300° (Zersetzung). DS: Rf52A = 0,03.
    • c) 17,5 g (αR,S)-4-Amino-α-sulfo-phenylessigsäure .werden in einem Gemisch von 120 ml Methylenchlorid und 40 ml Acetonitril aufgeschlämmt und unter Rühren innert 75 Minuten portionenweise mit insgesamt 60 ml N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf 0° abgekühlt und nacheinander mit 6,10 ml Pyridin und einer Lösung von 34 g (2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxy- carbonyläthoxycarbonylchlorid in 200 ml Methylenchlorid versetzt.. Nach 1 Stunde Rühren im Eisbad und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 4 Liter Aethylacetat gegossen, sukzessive mit 0,1 N Salzsäure, Wasser und Solelösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 45° abgedampft. Beim Vermischen mit Petroläther wird die (αR,S)-4-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyl- äthoxycarbonylamino)-α-sulfo-phenylessigsäure fest.F. ab 160° (Zersetzung). DS: Rf52A = 0,42; Rf67 = 0,31.
  • Eine Suspension von 26,5 g (αR,S)-4-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonylamino)-a-sulfo-phenylessigsäure und 40 g Toluol-4-sulfonsäure- monohydrat in 430 ml Acetonitril wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 250 ml Wasser versetzt und das Acetonitril am Rotationsverdampfer bei 50° abgedampft. Das angefallene Produkt wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Die (αR,S)-4-{(2R)-2-Amino-2-diphenylmethoxy- carbonyläthoxycarbonylamino)-α-sulfo-phenylessigsäure wird durch Lösen in Wasser bei pH 6,8 (Zugabe von 2N Natronlauge),.Filtrieren und Ansäuern der klaren Lösung mit 2N Salzsäure (pH 1,5) gereinigt. F. ab 190° (Zerr .setzung); [α]D = + 11 + 1° (c = 2,55 in Dimethylsulfoxid); DS: Rf52A = 0,23.
  • d) Die folgende Reaktion wird in einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt. Eine Lösung von 5,1 g 7ß-Amino-3-((1-methyl-1H-tetrazol-5-y1)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 5,0 g (aR,S)-4-((2R)-2-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonylamino)-α-. sulfo-phenylessigsäure in einem Gemisch von 270 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser wird mit 2,6 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei Raumtemperatur gerUhrt. Darauf wird die Suspension abgenutscht, das Filtrat mit einem Gemisch von 1,4 Liter Petroläther und 0,7 Liter Diäthyläther verrührt und das anfallende Produkt abgenuscht. Das Nutschgut wird in einem Gemisch von Aethanol (150 ml)-Diäthyläther (150 ml)-Petroläther (150 ml) aufgeschlämmt, abgenutscht und im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Rohprodukt wird mit 250 ml Methylenchlorid gerührt, der unlösliche Teil abgetrennt, die klare Lösung am Rotationsverdampfer bei 45° abgedampft und der zurückbleibende Schaum an der 25-fachen Menge Kieselgel chromatographiert. Die Fraktionen mit Methylenchlorid-Trifluoräthanol-Wasser-7:4:0,2) werden vereinigt. Man erhält daraus den 7ß- {(2R,S)-2-[4-((2R)-2-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyl- amino)phenyl]-2-sulfoacetylamino}-3-((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester. F. 173-175° unter Zersetzung. DS (Fliessmittel: Methylacetat-Aethanol-(4:1)): Rf = 0,42.
    • Beispiel 21
  • a) Eine auf 0° gekühlte Lösung von 5,4 g (5,3 mMol) 7β-{(2R)-2-BOC-Amino-2-(3-((2R)-2-BOC-amino-2-diphenyl- methoxycarbonyläthoxycarbonylamino) phenyl]-acetylamino}-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 5,4 ml Anisol in 30 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 25 ml Trifluoressigsäure versetzt und 30 Minuten unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt. Nach Zugabe von 250 ml Petrolläther-Diäthyläther 1:1 wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Die wässrige Lösung (35 ml) des rohen Ditrifluoracetates wird mit Aethylacetat (3x20 ml) extrahiert, mit 2N-Natronlauge auf pH 5 gestellt und tropfenweise mit 130 ml Isopropanol versetzt. Die erhaltene 7β-{(2R)-2-Amino-2-[3-(2R)-2-amino-2-carboxyäthoxycarbonyl- amino)phenyl]acetylamino}-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird aus 140 ml Wasser-Isopropanol 1:3 umkristallisiert, zur Entfernung von Isopropanol zweimal mit wenig Wasser abgezogen und am Hochvakuum getrocknet. F. 170° Zersetzung. DS (Rf96 = 0,1; [a]D = 112 + 1° (c = 1,17 in 0,1 N HC1).
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
    • b) Eine auf 0° gekühlte Lösung von 4,45 g (12 mMol) (2R)-N-BOC-Serin-diphenylmethylester und 1,0 ml absolutem Pyridin in 100 ml absolutem Methylenchlorid wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss mit 6,2 ml 20%-igem Phosgen in Toluol versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt (Lösung A).
  • 3,2 g (12 mMol) (2R)-2-BOC-Amino-2-(3-amino) phenyl-essigsäure gelöst in 100 ml absolutem Methylenchlorid werden unter Stickstoff mit 3,2 ml Bis(trimethylsilyl)-acetamid versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt (Lösung B).
  • Bei 0° wird die Lösung B innert 5 Minuten zur Lösung A getropft, anschliessend mit 1,3 ml N-Methylmorpholin versetzt und 30 Minuten bei 0° und 3 Stunden -bei 25 gerührt. Die Lösung wird mit Eiswasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen: über Natriumsulfat getrocknet und am.Rotationsverdampfer eingeengt. Das rohprodukt wird an Kieselgel mit Diäthyläther Eluiermittel gereinigt, woraus (2R) -2-BOC-Amino-2-[3-(2R)-2-BOC-amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonyl- aminorphenyl-essigsäure als farbloses amorphes Pulver isoliert wird. DS: Rf96 = 0,9.
  • c) Eine auf -20° gekühlte Lösung von 3,4 g (5,1 mMol) (2R)-2-BOC-Amino-2-[3-((2R)-2-BOC-amino-2-diphenyl- methoxycarbonyläthoxycarbonylamino)phenyl]essigsäure und 0,59 ml (5,1 mMol) N-Methylmorpholin in 150 ml absolutem Methylenchlorid wird unter Feuchtigkeitsausschluss und Rühren mit 0,67 ml (5,1 mMol) Chlorameisensäure-isobutylester versetzt. Zum so erhältlichen gemischten Anhydrid werden in einer Portion 2,21 g (5,1 mMol) 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-hydrochlorid, dann 0,57 ml N-Methylmorpholin bei -10° gegeben. Nach 2 Stunden Reaktionszeit bei 0° wird die Lösung mit Aethylacetat (500 ml) verdünnt, mit Eiswasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Diäthyläther als Eluiermittel gereinigt, woraus der dünnschichtchromatographisch einheitliche 7β-{(2R)-2-BOC-Amino-2-[3-((2R)-2-BOC-amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonylamino)phenyl] acetylamino}-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester als amorphes Produkt isoliert wird. DS (Fiiessmittel: Aethylacetat): Rf = 0,60 Infrarotspektrum in Methylenchlorid: charakteristische Banden bei 3380, 1778, 1720; 1680, 1490 und 1160 cm-1.
    • Beispiel 22
  • a) Eine auf 0° C gekühlte Lösung von 6,0 g (6,1 mMol) 7β- (2R,S)-2-Hydroxy-2-[3-((2R)-2-BOC-amino-2- . diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonylamino)phenyl] acetylamin}-3-carbamoyloxymethyl-3-carbonsäure- diphepylmethylester und 6 ml Anisol in 30 ml Methylenchlorid wird unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit und RUhren..mit 30. ml Trifluoressigsäure versetzt..Nach 45 Minuten werden zur klaren Lösung bei 0° innert ca. 30 Minuten 300 ml Petroläther-Diäthyläther 1:1 gegeben. Das anfallende Trifluoracetat wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, während 30 Minuten bei 10 Torr getrocknet, und in 20 ml Wasser teilweise gelöst. Durch Zusatz von gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung wird die Lösung auf pH 6 eingestellt und mit Aethylacetat (5x15 ml) extrahiert. Die leicht trübe wässrige Phase wird mit 2N Salzsäure auf pH 4 gebracht, über Celite klar filtriert und mit Isopropanol versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, zur Entfernung von Isopropanol zweimal zusammen mit je 10 ml Wasser am Hochvakuum getrocknet und ergibt das 7β-{(2R,S)-2-Hydroxy-2-[3-((2R)-2-amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-car- bamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz-monohydrat als blassgelbes Pulver; F. ab 160° Zersetzung; [α]D = 126 ± 1° (c = 0,89, in H20); DS: Rf96 = 0,14.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
    • b) Eine Aufschlämmung von 6,11 g (10,0 mMol) 7ß-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester-p-toluolsulfosäuresalz in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur mit 1,1 ml (10 mMol) N-Methylmorpholin und nach ca. 5 Minuten bei 0° mit 2,8 g (12 mMol).3-Nitro-(R,S)-mandelsäure-0-carboxyanhydrid gelöst in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1 Stunde Reaktionszeit bei 0° und 16 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der in Aethylacetat (500 ml) aufgenommene Rückstand wird mit 2x50 ml Eiswasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der rohe 7β-[(2R,S)-2-Hydroxy-2-(3-nitrophenyl)acetylamino]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester wird an Kieselgel mit Diäthyläther-Aethylacetat 9:1 als Eluiermittel gereinigt. DS (Fliessmittel: Diäthyläther-Aethylacetat 1:1) Rf = 0,63 und 0,74 (Epimerengemisch); Infrarotspektrum in Methylenchlorid: charakteristische Banden bei 3500, 3380, 1780, 1730, 1690, 1530, 1350 cm-1.
    • c) Eine Lösung von 8g (13,3 mMol) 7β-[(2R,S)-2-Hydroxy-2-(3-nitrophenyl)acetylamino]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 150 ml Aethylacetat wird in Gegenwart von 4g Palladium auf Aktivkohle (10%) hydriert. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration über Celit wird das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel mit Methylenchlorid-Aethylacetat 1:1 als Eluiermittem gereinigt. Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen enthaltend den 7β-[(2R,S)-2-Hydroxy-2-(3-aminophenyl)acetylamino)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester werden vereinigt und am Hochvakuum getrocknet. DS (Fliessmittel: Diäthyläther-Aethylacetat 9:1) Rf = 0,46 und 0,51 (Epimerengemisch).
    • d) Eine Lösung von 2,97 g (8 mMol) (2R)-N-BOC-Serin-diphenylmethylester und 0,68 ml Pyridin in 80 ml absolutem Methylenchlorid wird bei 0° unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss mit 4,2 ml 20%-igem Phosgen in Toluol versetzt und 1 Stunde bei 0° reagieren gelassen (Lösung A).
  • Eine Lösung von 4,7 g (8 mMol) 7β-((2R,S)-2-Hydroxy-2-(3-aminophenyl)acetylamino]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 10 ml absolutem Methylenchlorid wird unter Feuchtigkeitsausschluss und Rühren bei Raumtemperatur mit 2,2 ml (8,8 mMol) Bis- (trimethylsilyl)-acetamid versetzt und eine Stunde ge- rührt (Lösung B).
  • Die auf 0° gekühlte Lösung B wird innert 5 Minu- ten zur Lösung A getropft und nach Zugabe von 0,95 ml (8,8 mMol) N-Methylmorpholin 30 Minuten bei 0°. und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das mit 400 ml Aethylacetat verdünnte Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der schaumige Rückstand wird an Kieselgel mit Diäthyläther als Eluiermittel gereinigt und ergibt den 7β-{(2R,S)-2-Hydroxy-2-[3-((2R)-2-BOC-amino-2-diphenylmethoxycarbonyl- äthoxycarbonylamino)phenyl]-acetylamino}-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester als amorphes Pulver.
  • DS (Fliessmittel: Diäthyläther): Rf = 0,29; Infrarotspektrum in Methylenchlorid: charakteristische Banden bei 3380, 1780, 1730, 1690, 1490, 1200, 1155 und 1070 cm-1.
    • Beispiel 23
  • a) Eine auf 0° C gekühlte Lösung von 4,9 g (5,2 mMol) 7β-{{2R,S)-2-Hydroxy-2-(3-((2R)-2-BOC-amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 5 ml Anisol in-25 ml Methylenchlorid wird unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit und Rühren mit 25 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 30 Minuten werden zur klaren Lösung 200 ml Petroläther-Diäthyläther 1:1 gegeben. Das ausfallende 7β-{(2R,S)-2-Hydroxy-2-[3-((2R)-2- amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-methoxy-3-cepnem-4-carbonsäure-trifluoracetat wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, am Hochvakuum getrocknet, in 35 ml Wasser gelöst und mit Essigsäureäthylester (3x20 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1N Natronlauge auf pH 3 gestellt und zur Reinigung des Rohproduktes an einer Amberlite XAD-2 Säule mit Wasser-Isopropanol 9:1 als Eluiermittel chromatographiert. Man erhält nach Entfernung der Lösungsmittel am Rotationsverdampfer die 7β-{(2R,S)-2-Hydroxy-2-[3-((2R)-2-amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in Form des Monohydrates. F. ab 130° Zersetzung; [α]D = 124 + 1° (c = 1,119, in 0,1 N HC1); DS: Rf96 = 0,18.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
    • b) Eine Lösung von 29,55 g (0,15 Mol) 3-Nitro-(R,S)-mandelsäure [Herstellung vgl. E. Adlarova, Collection Czech. Chem. Commun., 29, 97 (1964)] in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 150 ml 20%-iger Phosgen-Lösung in Toluol versetzt und 3 Tage in einem verschlossenen Kolben bei 25° stehen gelassen. Nach der Entfernung des Ueberschusses Phosgen und der Lösungsmittel unter Feuchtigkeitsausschluss am Rotationsverdampfer wird das erhaltene 3-Nitro-(R,S)-mandelsäure-0-carboxy- anhydrid am Hochvakuum getrocknet. Infrarotspektrum in Methylenchlorid: charakteristische Banden bei 1900, 1825, 1540, 1355, 1240, 1070 und 950 cm-1.
    • c) Eine auf 0° gekühlte Aufschlämmung von 25, 98 g (0.06 Mol) 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester-hydrochlorid in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit 6, 66 ml (0,06 Mol) N-Methylmorpholin und nach 10 Minuten mit einer Lösung von 13, 98 g (0,06 Mol) 3-Nitro-(R,S)-mandelsäure-O-carboxyanhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden bei Raumtempera- tur wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen mit Wasser 2x150 ml), verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung . (2x150 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 30° abgedampft.
  • Der erhaltene rohe 7ß-[(2R,S)-2-Hydroxy-2-(3-nitrophenyl)-acetylaminol-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird an Kieselgel mit Diäthyläther-Aethylacetat 1:1 als Eluiermittel gereinigt, DS (Fliessmittel: Diäthyläther-Aethylacetat 1:1): Rf = 0,54 und 0,65 (Epimerengemisch). Infrarotspektrum in Methylenchlorid: charakteristische Banden bei 3600, 1780, 1725, 1535, 1355, 1210 und 1050 cm-1.
  • d) Eine Lösung von 26 g (0,045 Mol) 7ß-[(2R,S)-2-Hydroxy-2-(3-nitrophenyl)acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 500 ml Aethylacetat wird in Gegenwart von 13 g Palladium auf Aktivkohle (10%) hydriert. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration über Celite wird das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel mit Diäthyläther-Aethylacetat als Eluiermittel gereinigt. Die dunnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen an 7β-[(2R,S)-2-Hydroxy-2-(3-aminophenyl)acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester werden vereinigt und am Hochvakuum getrocknet. DS (Fliessmittel: Essigester): Rf = 0,46; Infrarotspektrum in Methylenchlorid: charakteristische Banden bei 3380, 1780, 1720 und 1220 cm-1.
  • e) Eine Lösung von 4,45 g (12 mMol) (2R)-N-BOC-Serin-diphenylmethylester und 1,0 ml Pyridin in 100 ml absolutem Methylenchlorid wird bei 0° unter Rühren mit 6,2 ml 20%-igem Phosgen in Toluol versetzt und ein Stunde bei 0° weiter gerührt (Lösung A).
  • Eine Lösung von 6,55 g (12 mMol) 7ß-[(2R,S)-2-Hydroxy-2-(3-aminophenyl)acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 100 ml absolutem Methylenchlorid wird unter Feuchtigkeitsausschluss und Rühren bei Raumtemperatur mit 3,3 ml Bis-(trimethylsilyl-) acetamid versetzt und eine Stunde gerührt (Lösung B).
  • Bei 0° wird die Lösung B innerhalb 5 Minuten zur Lösung A getropft, anschliessend mit 1,3 ml (12 mMol) N-Methylmorpholin versetzt und 30 Minuten bei 0° und 1 Stunde bei 25° gerührt.
  • Das mit Aethylacetat. (600 ml) verdünnte Reaktionsgemisch wird mit je 3x150 ml Eiswasser, verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit Diäthyläther-Aethylacetat 9:1 als Eluiermittel gereinigt. Man erhält den dünnschichtchromatographisch einheitlichen 7β-{(2R,S)-2-Hydroxy-2-[3-((2R)-2-BOC-amino-2-diphenylmethoxycar- bonyläthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester. DS (Fliessmittel: Diäthyläther-Aethylacetat 1:1) Rf = 0,44; Infrarotspektrum in Methylenchlorid: charakteristische Banden bei 3400, 1780, 1735, 1720, 1600, 1495, 1205, 1160 cm-1.
    • Beispiel 24
  • a) Eine Lösung von 90 mg 7β-[5-((2R)-2-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxy-carbonylaminomethyl)-thien-2-ylacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthioarethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 0,5 ml Methylenchlorid wird bei 0° mit 0,5 ml Trifluoressigsäure versetzt und die Lösung 45 Minuten bei 0° gerührt. Das Rohprodukt wird mit 5 ml Diäthyläther-Hexan 1:1 als Trifluoressigsäure-Salz ausgefällt und dieses mit Methanol-Pyridin 9:1 digeriert. Man erhält so die 7ß-[5-((2R)-2-Amino-2-carboxy-äthoxycarbonylaminomethyl)-thien-2-yl- acetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. DS: Rf52A = 0,24 (Laufstrecke unter Zwischentrocknen: 3 mal 10 cm).
  • Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:
    • b) Eine Lösung von 445 mg (R)-N-BOC-Serin-diphenylmethylester und 95 mg Pyridin in 3 ml Methylenchlorid wird bei 0° bis 5° zu 0,6 ml einer 20-prozentigen Lösung von Phosgen in Toluol getropft und änschliessend 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und diese Lösung bei 0° bis 5° zu einer mittels Titrator (0,1-normale Natronlauge) auf pH 9 eingestellten Lösung von 510 mg 7ß-(5-Aminomethyl-thien-2-yl- acetamido)-7a-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 4 ml Wasser und 2 ml Tetrahydrofuran getropft. Man rührt bei pH 9 (durch Titrator konstant gehalten) 45 Minuten bei 0° bis 5° sowie 30 Minuten bei 20°. Das Gemisch wird zu. 50 ml 0,5-molarer Kaliumdihydrogenphosphat-Lösung gegeben, das pH auf einen Wert von 6,1 gestellt und im Vakuum die organischen Lösungsmittel abgedampft. Die verbliebene wässrige Phase wird 3 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der über Natriumsulfat getrocknete Auszug wird eingedampft und der.RUckstand mit Diäthyläther digeriert. Man erhält ein Rohprodukt, das an 10 g Kieselgel chromatographier wird. Die mit Aceton-Methanol 1:1 eluierten Fraktionen enthalten die reine 7ß-[5-((2R)-BOC-Amino-2-diphenylmethoxycarbonyläthoxycarbonylamino- methyl)-thien-2-ylacetamido]-7a-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. DS: Rf52A = 0,45.
    Beispiel 25
  • Zu einer 70° warmen Lösung von 16,3 g Natriumjodid, 1,62 g (13,3 mMol) iso-Nicotinsäureamid und 0,59 ml (10,3 mMol) Eisessig in 7,7 ml Wasser gibt man 5,29 g (9:9 mMol) 7β-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxy-äthoxycarbonyl- amino)-phenylacetamido)-cephalosporansäure-natriumsalz und rührt 1½ Stunden bei 70° unter Stickstoffatmosphäre. Die warme Lösung wird zu 200 ml kaltem Aceton getropft. und die Ausfällung nach 30 Minuten bei -20° abfiltriert. Der Rückstand wird 2 mal mit je 70 ml Methanol digeriert und der nicht lösliche Teil abfiltriert. Eine Lösung dieses Rohprodukts in 17 ml Wasser wird mit 160 mg AktivKohle entfärbt, klarfiltriert und das Filtrat unter Rühren zu 870 ml Aethanol getropft. Nach 45 Minuten Rühren bei 0° wird das 7ß-[4-(2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycar- bonylamino)-phenylacetamido]-3-(4-carbamoyl-pyridinio- methyl)-3-cephem-4-carboxylat (Betain) abfiltriert. DS: Rf101 = 0, 18.
    • Beispiel 26
  • a) Ein Gemisch von 8,0 g 7β-{2-[4-((4R)-4-BOC-Amino-4-t.butoxycarbonylbutyrylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 3,0 ml Aniscl, 8,0 ml Methylenchlorid und 80 ml Trifluoressigsäure wird 35 Minuten bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit gerührt. Die erhaltene Suspension wird auf ein eiskaltes Gemisch von Petroläther (1 Liter) und Diäthyläther (500 ml) gegossen, das anfallende Trifluoracetat abgenutscht, mit Diäthyläther gewaschen und bei Raumtemperatur im Hochvakuum getrocknet.
  • Das 7β-{2-[4-((4R)-4-Amino-4-carboxybutylryl- amino)-phenyl]acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz wird aus dem Trifluoracetat nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten. F. ab 200° (Zersetzung). DS: Rf52A = 0,06, Rf101 = 0,28, Rf101A = 0,28.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
    • b) Ein Gemisch von 10,5 g (2R)-Glutaminsäure-γ-benzylester (hergestellt nach dem Verfahren von R.L. Prestidge et al, J.O.C. 40, 3287 (1975)), 90 ml Dioxan, 30 ml Wasser und 13 ml Di-tert.-butyl-dicarbonat wird bei Raumtemperatur gerührt und der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zutropfen von 1N Natronlauge zwischen 7 und 7.6 gehalten. Nach 2 Stunden wird die klare Lösung am Rotationsverdampfer bei 50° auf ca. 50 ml eingeengt und mit Aethylacetat ausgezogen. Die wässrige Phase wird abgetrennt mit 20%-iger Zitronensäurelösung engesäuert (pH 3) und dreimal mit Aethylacetat ausgezogen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit Solelösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 45° abgedampft. Beim Vermischen mit Petroläther und Kühlen wird der. (2R)-N-BOC-Glutaminsäure-γ-benzylester fest. F. 50-58° (Zersetzung). [α]D = -13 + 1° (c = 3,11 in Chloroform).
  • Der ölige (2R)-N-BOC-Glutaminsäure-(-y-benzylester)-α-tert.-butylester wird aus (2R)-N-BOC-Glutaminsäure-γ-benzylester durch Umsetzung mit 0-tert.-Butyl- isoharnstoff in Methylenchlorid (E. Vowinkel, Chem. Ber. 100, 16 (1967)) gewonnen. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an der 20-fachen Menge Kieselgel gereinigt. DS (Fliessmittel: Toluol-Aethylacetat-Chloroform-(3:1:1)): Rf = 0,58 (mit Ninhydrin entwickelt);[α]D = 8 + 1° (c = 3,17 in Chloroform).
  • c) Eine Lösung von 28 g (2R)-N-BOC-Glutaminsäure-(γ-benzylester)-α-tert.-butylester in 250 ml Aethylacetat wird in Gegenwart von 4,0 g Palladium auf Aktivkohle (10%) hydriert. Nach ca. 4 Stunden ist die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert, mit Aethylacetat gewaschen, das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 45° eingeengt und der (2R)-N-BOC-Glutaminsäure-α-tert.-butylester durch Zugabe von Petroläther kristallisiert. F. 109-112° (Zersetzung). [a] = -5 + 1° (c = 2,66 in Chloroform).
  • d) Eine Lösung von 9,0 g (2R)-N-BOC-Glutaminsäure- a-tert.-butylester und 7,50 g 4-Aminophenylessigsäurebenzylester in 80 ml Tetrahydrofuran wird mit einem Eisbad-auf +5° abgekühlt, eine Lösung von 6,50 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und Kühlen innert 20 Minuten zugetropft, dann das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch mit 3,0 g festem N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach insgesamt 7 Stunden Rühren wird die Suspension abgenutscht, das Nutschgut mit Aethylacetat gewaschen, das Filtrat mit viel Aethylacetat versetzt und das Tetrahydrofuran durch Einengen am Rotationsverdampfer bei 45° entfernt..Die erhaltene Lösung wird mit Aethylacetat verdünnt und sukzessive mit Wasser, 1N Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei 45° eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Filtrieren an der 10-fachen Menge Kieselgel gereinigt. Die Fraktionen mit Methylenchlorid-Methylacetat-(10:0,5) als Eluiermittel werden vereinigt. Der erhaltene 4-((4R)-4-BOC-Amino-4-t.-butoxycarbonylbutyryl- amino)phenylessigsäure-benzylester wird aus einem Gemisch von Aethylacetat-Petroläther umkristallisiert. F. 101-104° (Zersetzung).
  • e) Eine Lösung von 20,0 g 4-((4R)-4-BOC-Amino-4-t.butoxycarbonylbutyrylamino)phenylessigsäure-benzylester in einem Gemisch von Aethylacetat (150 ml) und Aethanol (150 ml) wird in Gegenwart von 5,0 g Palladium auf Aktivkohle (10%) bei Raumtemperatur hydriert. Nach ca. 5 Stunden ist die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert, mit einem Gemisch von Aethylacetat-Aethanol-(1:1) gewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 45° eingedampft. Die 4-((4R)-4-BOC-Amiho-4-t.butoxycarbonylbutyrylamino)-phenylessigsäure wird durch Vermischen mit Petroläther gefällt. F. 129-136° (Zersetzung); [α]D = + 10 + 1° (c = 3,04, in Methanol).
  • f) Eine Lösung von 9,5 g 7β-Amino-3-[(1-methyl-1H0-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester und 8,0 g 4-((4R)-4-BOC-Amino-4-t.butoxycarbonylbutyrylamino)phenylessigsäure in einem Gemisch von 50 ml Tetrahydrofuran und 15 ml N,N-Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 4,0 g N.N'-Dieyclo- hexylcarbodiimid in 20 ml Tetrahydrofuran bzw. 2,0 g festem N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid nach dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt und das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Beim Einengen der Aethylacetatlösung fällt der kristalline 7β-{2-(4-((4R)-4-BOC-Amino-4-t.-butoxycar- bonylbutyrylamino)phenyl]acetamido}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester aus. F. 172-178° (Zersetzung). DS (Fliessmittel: Toluol-Aethylacetat-Methylenchlorid-Aethanol-(16:16:16:1)). Rf = 0,32.
    • Beispiel 27
  • Analog den vorstehenden Beispielen können ausgehend von den entsprechenden Verbindungen, worin die Carboxylgruppen, die Aminogruppen und gegebenenfalls die Hydroxylgruppen in geschützter Form vorliegen, die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
    • 7β-{2-[4-((4R)-4-Amino-4-carboxybutyrylamino)phenyl] acetylamino3-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
    • 7β-{(R,S)-2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonylami- no)phenyl]-2-formyloxyacetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
    • 7β-{(2R,S)-2-(4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonyl- amino)phenyl]-2-formyloxyacetylamino}-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure;
    • 7ß-(2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino) phenyl]-2-syn-methoximino-acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
    • 7β-{2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino) phenyl] -2-syn-methoximino-acetylamino} -3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure
    • 7β-(2-4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino) phenyl]-acetylamino}-3-[1-(2-dimethylaminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
    • 7β-{2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino)-phenyl]-acetylamino}-3-[(1-carboxymethyl-1H-Letrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
    • 7β-{2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino)-phenyl]-acetylamino}-3-[(1-sulfomethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
    • 7β-{(2R,S)-2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonylami- no)phenyl]-2-hydroxyacetylamino}-3-[(1-carboxymethyl-1H-. tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
    • 7α-Methoxy-7β-{2-[4-((2R)-2-amino-2-carboxyäthoxycar- bonylamino)phenyl]acetylamino}-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure;.
    • 7α-Methoxy-7β-{2-[4-((2R)-2-amino-2-carboxyäthoxycarbonyl- amino)phenyl]-acetylamino}-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
    • 7α-Methoxy-7β-{(2R,S)-2-[4-((2R)-2-amino-2-carboxyäthoxy- carbonylamino)phenyl]-2-hydroxy-acetylamino}-3-carbamoyl- oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
    • 7α-Methoxy-7β-{(2R,S)-2-[4-((2R)-2-amino-2-earboxyäthoxy- carbonylamino)phenyl]-2-hydroxyacetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
    • sowie die entsprechenden (4S)-4-Amino-4-carboxybutyryl- amino- (2S) -2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino-, und (2R)-2-Hydroxyacetylamino-, (2S)-2-Hydroxyacetylamino-;
    • (2R)-2-Formyloxyacetylamino- und (2S)-2-Formyloxyacetyl- amino-verbindungen, und entsprechende Salze, z.B. die Natriumsalze, davon.
    Beispiel 28
  • Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g 7β-{2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino) phenyl]acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz werden wie folgt hergestellt:
    Figure imgb0016
  • Eine sterile wässrige Lösung von 7β-{2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino -3-((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml.-Ampullen oder 5. ml.-Vials verschlossen und geprüft.
    • Beispiel 29
  • Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g 7β-{(2R)-2-[4-((2R)-2-amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino) phenyl]-2-hydroxyacetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäurenatriumsalz werden wie folgt hergestellt:
    • Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder. Vial)
      Figure imgb0017
  • Eine sterile wässrige Lösung des 7β-{(2R)-2-[4-((2R)-2-amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino)phenyl]-2-hydroxyacetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäurenatriumsalzes und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml.-Ampullen oder 5 ml.-Vials verschlossen und geprüft.

Claims (16)

1. Acylamido-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen der Formel
Figure imgb0018
worin der Index n eine ganze Zahl von 1 bis 4, der Index m 0 oder 1, X Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe -NH-, W eine Gruppe -CO-, -CO-NHSO2- oder -SO2NH-CO-, oder X-W zusammen eine Gruppe -CO- oder -CO-NHSO2-, A gegebenenfalls substituiertes Phenylen, Thienylen oder Furylen, Y Wasserstoff, Hydroxyl, Formyloxy, Amino oder gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Sulfo und Z Wasserstoff, oder Y und Z zusammen eine Oxogruppe oder eine Gruppe =N-O-R°, worin R° Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl darstellt,R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy,Halogen oder eine Gruppe der Formel -CH2-R2, worin R2 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyoder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe darstellt, und R3 Wasserstoff oder Methoxy bedeuten, worin die Carboxylgruppen gegebenenfalls in physiologisch spaltbarer Form verestert sind, und ihre Salze..
2. Verbindungen der Formel(I) nach Patentanspruch 1, worin die Gruppe -(CnH2n)- unverzweigt ist und die Indices n und m die angegebene Bedeutung haben, X Sauerstoff oder die Gruppe -NH-, W eine Gruppe -CO- oder -CO-NHSO2-, oder X-W zusammen eine Gruppe -CO- oder -CO-NHSO2- bedeuten, A p- oder m-Phenylen, 2,5-Thienylen oder 2,5-Furylen darstellt, Y Wasserstoff, Hydroxyl, Amino oder Sulfo und Z Wasserstoff, oder Y und Z zusammen eine Gruppe =N-0-R° bedeuten,worin R° Wasserstoff oder Methyl ist, R1 Niederalkyl, Niederalkoxy, oder eine Gruppe der Formel -CH2-R2 bedeutet, worin R2 Niederalkanoyloxy, Carbamoyloxy, N-Niederalkylcarbamoyloxy, Triazolylthio, Tetrazolylthio, Thiazolylthio, Thiatriazolylthio, Thiadiazolylthio, Oxazolylthio, Oxadiazolylthio oder Pyridinio darstellt, worin die heterocyclischen Ringe gegebenenfalls beispielsweise durch Niederalkyl, N,N-Di- niederalkylaminoniederalkyl, Carboxyniederalkyl, Sulfoniederalk-Amino, Carboxyniederalkanoylamino oder Carbamoyl substituiert sein können, und R3 Wasserstoff oder Methoxy darstellen, und ihre Salze.
3. Verbindungen der Formel (I), nach Patentanspruch 1, worin die Gruppe -(GnH2n)- unverzweigt ist und die Indices n und m die angegebene Bedeutung haben, X Sauerstoff oder die Gruppe -NH- bedeutet, W eine Gruppe -CO- oder -CONHSO2-, oder X-W zusammen eine Gruppe -CÖ- oder -CONHSO2- bedeuten, A p-oder m-Phenylen, oder, wenn m 1 ist, auch 2,5-Thienylen oder 2,5-Furylen darstellt, Y Wasserstoff, Hydroxyl, Amino oder Sulfo und Z Wasserstoff, oder Y und Z zusammen eine Gruppe =N-O-R° bedeuten, worin R° Wasserstoff oder Methyl ist, R1 Methyl, Methoxy, oder eine Gruppe der Formel -CH2-R2 bedeutet, worin R2 Acetoxy, Carbamoyloxy, Tetrazolylthio, insbesondere 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl- thio, 1-Sulfomethyl-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-Carboxymethyl-lH-tetrazolylthio, oder 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-ylthio, oder Thiadiazolylthio, insbesondere 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, oder Carbamoylpyridinio, insbesondere 4-Carbamoylpyridinio, darstellt, und R3 Wasserstoff oder Methoxy bedeutet, und ihre Salze.
4. 7β-{2-[4-(2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonyl- amino)phenyl]acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-{2-[4-((2S)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonyl- amino)phenyl]acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-{2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonyl- amino)phenyl]acetylamino}-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-{2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonyl- amino)phenyl]acetylamino}-cephalosporansäure,
7β-{2-[4-((5R,S)-5-Amino-5-carboxypentylamino- carbonylamino)phenyl]acetylamino}-cephalosporansäure,
7β-{2-[4-((3R)-3-Amino-3-carboxypropionylamino)-phenyl]acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-{2-[4-((3R)-3-Amino-3-carboxypropionylamino) phenyl]acetylamino}-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-{2-[S-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonyl- aminomethyl) -2-furyl] -2-syn-methoximinoacetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-{2-[5-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonyl- aminomethyl)-2-furyl]-2-syn-methoximinoacetylamino}-3-car- bamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-{2-[5-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonyl- aminomethyl)-2-thienyl]-2-syn-methoximinoacetylamino}-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-{2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonyl- aminosulfonylamino)phenyl]acetylamino}-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-{(2R,S)-2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxy- carbonylamino)phenyl]-2-hydroxyacetylamino}-3-carbamoyl- oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-{(2R,S)-2-[4-((2R)-Amino-2-carboxyäthoxy- carbonylamino)phenyl]-2-hydroxyacetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-y1)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7α-Methoxy-7β-{2-[4-((2R)-2-amino-2-carboxy- äthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-. tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-{(2R,S)-2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxy- carbonylamino)phenyl]-2-sulfoacetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-{(2R)-2-Amino-2-[3-(2R)-2-amino-2-carboxy- äthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-{(2R,S)-2-Hydroxy-2-[3-((2R)-2-amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7β-{(2R,S)-2-Hydroxy-2-(3-((2R)-2-amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino)phenyl]acetylamino}-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
7ß-[5-((2R)-2-Amino-2-carboxy-äthoxycarbonyl- aminomethyl)-thien-2-yl-acetamido]-7a-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-[4-(2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonylamino)-phenylacetamido]-3-(4-carbamoyl-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
und 7β-{2-[4-((4R)-4-Amino-4-carboxybutyrylamino)-phenyl]acetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salzp davon, nach Patentanspruch 1.
5. 7β-{2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycarbonyl- amino)phenyl]acetylamino}-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, nach Patentanspruch 1.
6. 7β-{(2R)-2-[4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxy- carbonylamino)phenyl]-2-hydroxyacetylamino}-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, nach Patentanspruch 1.
7. 7β-{(2R)-2-(4-((2R)-2-Amino-2-carboxyäthoxycar- bonylamino)phenyl]-2-hydroxyacetylamino}-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, nach Patentanspruch 1.
8. Die Natriumsalze der in den Patentansprüchen 1-7 genannten Verbindungen.
9. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Patentansprüchen 1-8 beanspruchten Verbindungen.
10. Verwendung der Verbindungen der Patentansprüche 1-9 als antibakterielle Antibiotika.
11. Verfahren zur Herstellung von Acylamido-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen der Formel
Figure imgb0019
.worin der Index n eine ganze Zahl von 1 bis 4, der Index i 0 oder 1, X Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe -NH-, W eine Gruppe -CO-, -CO-NHSO2- oder -SO2NH-CO-, oder X-W zusammen eine Gruppe -CO- oder -CO-NHSO2-, A gegebenenfalls substituiertes Phenylen, Thienylen oder Furylen, Y Wasserstoff, Hydroxyl, Formyloxy, Amino oder gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Sulfo und Z Wasserstoff, oder Y und Z zusammen eine Oxogruppe oder eine Gruppe =N-O-R°, worin R° Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl darstellt,Rl Wasserstoff,Niederalkyl, Niederalkoxy,Halogen oder eine Gruppe der Formel -CH2-R2, worin R2 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyoder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe darstellt, und R3 Wasserstoff oder Methoxy bedeuten, worin die Carboxylgruppen gegebenenfalls in physiologisch spaltbarer Form verestert sind, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer der Formel I entsprechenden Ausgangsverbindung, worin mindestens eine der vorhandenen funktionellen Gruppen geschützt ist, die funk- tionelle(n) Gruppe(n) freisetzt, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine Gruppe R1 in eine andere Gruppe R1 überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine freie Car- boxylgruppe in eine physiologisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
12. Verfahren nach Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man geschützte funktionelle Gruppen durch Solvolyse oder Reduktion freisetzt.
13. Acylamido-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen der Formel
Figure imgb0020
worin der Index n eine ganze Zahl von 1 bis 4, der Index m 0 oder 1, X Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe -NH-, W eine Gruppe -CO-, -CO-NHSO2- oder -SO2NH-CO-, oder X-W zusammen eine Gruppe -CO- oder -CO-NHSO2-, A gegebenenfalls substituiertes Phenylen, Thienylen oder Furylen, Y Wasserstoff, Hydroxyl, Formyloxy, Amino oder gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Sulfo und Z Wasserstoff, oder Y und Z zusammen eine Oxogruppe oder eine Gruppe =N-O-R°, worin R° Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl darstellt,R1 Wasserstoff,Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder eine Gruppe der Formel -CH2-R2, worin R2 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyoder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe darstellt, und R3 Wasserstoff oder Methoxy bedeuten, worin mindestens eine der funktionellen Gruppen in geschützter Form vorliegt, und ihre Salze.
14. Verfahren zur Herstellung von Acylamino-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen der Formel
Figure imgb0021
worin der Index n eine ganze Zahl von 1 bis 4, der Index 0 oder 1, X Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe -NH-, W eine Gruppe -CO-, -CO-NHSO2- oder -SO2NH-CO-, oder X-W zusammen eine Gruppe -CO- oder -CO-NHSO2-, A gegebenen- , falls substituiertes Phenylen, Thienylen oder Furylen, Y Wasserstoff, Hydroxyl, Formyloxy, Amino oder gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Sulfo und Z Wasserstoff, oder Y und Z zusammen eine Oxogruppe oder eine Gruppe =N-O-R°, worin R° Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl darstellt,Rl Wasserstoff,Niederalkyl, Niederalkoxy,Halogen oder eine Gruppe der Formel -CH2-R2, worin R2 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyoder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe darstellt, und R3 Wasserstoff oder Methoxy bedeuten, worin mindestens eine der funktionellen Gruppen in geschutzter Form vorliegt, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) in einer Verbindung der Formel
Figure imgb0022
worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert ist, und worin die 4-Carboxylgruppe und gegebenenfalls im Rest R1 vorhandene weitere funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen können, die Aminogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel
Figure imgb0023
worin die Aminocarbonsäuregruppierung HOOC-CH(NH2)- und gegebenenfalls in der Gruppierung -A-C(Y)(Z)- vorhandene weitere funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Säurederivat oder einem Salz davon acyliert, oder
b) in einer Verbindung der Formel
Figure imgb0024
worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine, die Acylierung erlaubende Gruppe substituicrt sein kann, und worin die 4-Carboxylgruppe und gegebenenfalls im Rest R1 und in der Gruppierung -A-C(Y)(Z)- vorhandene weitere funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen können, die Aminogruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Säure der Formel
Figure imgb0025
worin die Aminocarbonsäuregruppierung HOOC-CH(NH2)- in geschützter Form vorliegt, oder wenn X-W zusammen eine Gruppe -CO- bedeuten, auch mit einer entsprechenden freien Säure, oder mit einem Salz davon, acyliert, oder
c) in einer Verbindung der Formel
Figure imgb0026
worin X Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe -NH- bedeutet, und worin die Aminocarbonsäuregruppierung HOOC-CH(NH2)- in . geschützter Form vorliegt, die Gruppe -X-H mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Verbindung der Formel
Figure imgb0027
worin die 4-Carboxylgruppe und gegebenenfalls im Rest R1 und in der Gruppierung -A-C(Y)(Z)- vorhandene funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen können, acyliert, und, wenn gewünscht, in einer erhaltenen Verbindung noch nicht geschützte funktionelle Gruppen schützt oder eine Schutzgruppe gegen eine andere austauscht, und/oder, wenn gewünscht, in einem Rest R1 eine Gruppe R2 gegen eine andere Gruppe R2 austauscht, und/oder, wenn gewünscht, eine erhaltene Verbindung, worin R3 Wasserstoff ist, in eine Verbindung überführt, worin R3 Methoxy ist, und/oder wenn notwendig, eine erhaltene 2-Cephemverbindung oder ein erhaltenes Gemisch einer 2-Cephem- und 3-Cephemverbindung, zur 3-Cephemverbindung isomerisiert, und/oder, wenn gewünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
15. Verbindungen der Formel
Figure imgb0028
worin der Index n eine ganze Zahl von 1 bis 4, der Index m 0 oder 1, X Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe -NH-, W eine Gruppe -CO-, -CO-NHSO2- oder -SO2NH-CO, oder X-W zusammen eine Gruppe -CO- oder -CO-NHSO2-, A gegebenenfalls substituiertes Phenylen, Thienylen oder Furylen, Y Wasserstoff, Hydroxyl, Formyloxy, Amino oder gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Sulfo und Z Wasserstoff, oder Y und Z zusammen eine Oxogruppe oder eine Gruppe =N-O-K°, worin R0 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl darstellt, und worin die Aminocarbonsäuregruppierung HOOC-CH(NH2)- und gegebenenfalls in der Gruppierung -A-C(Y)(Z)- vorhandene weitere funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Figure imgb0029
worin der Index n eine ganze Zahl von 1 bis 4, der Index m 0 oder 1, X Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe -NH-, W eine Gruppe -CO-, -CO-NHSO2- oder -S02NH-CO-, oder X-W zusammen eine Gruppe -CO- oder -CO-NHSO2-, A gegebenenfalls substituiertes Phenylen, Thienylen oder Furylen, Y Wasserstoff, Hydroxyl, Formyloxy, Amino oder gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Sulfo und Z Wasserstoff, oder Y und Z zusammen eine Oxogruppe oder eine Gruppe =N-O-R°, worin R° Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl darstellt, und worin die Aminocarbonsäuregruppierung HOOC-CH(NH2)- und gegebenenfalls in der Gruppierung -A-C(Y)(Z)- vorhandene weitere funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
Figure imgb0030
worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert sein kann, und gegebenenfalls in der Gruppierung -A-C(Y)(Z)- vorhandene funktionelle Gruppen geschützt sind, unter intermediärem Schutz der Carboxylgruppe, mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Säure der Formel
Figure imgb0031
worin die Aminocarbonsäuregruppierung HOOC-CH(NH2)- in geschützter Form vorliegt, oder, wenn X-W zusammen eine Gruppe -CO- bedeuten, auch mit einer entsprechenden freien Säure oder mit einem Salz davon, acyliert, und wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Formel III mit entsprechend geschützten funktionellen Gruppen überführt.
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