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EMI1.1
Zwischenprodukte für die Herstellung von antimikrobiell aktiven 3-Cephem-4-carbonsäurederivaten verwendet werden können.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen 2, 3-Niedrigalkylenpenam-3-carbonsäurederivaten handelt es sich um neue Verbindungen, die einen neuen und neuartigen Kern bzw. Ring in ihrer chemischen Struktur aufweisen, der auch für den Fachmann überraschend ist, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden können :
EMI1.2
wenn oeaeuten :
Rib'eine Acylaminogruppe,
R2 eine Carboxy- oder geschützte Carboxygruppe,
R3 3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen,
R4 eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen und
EMI1.3
Die 2,3-nied.
Alkylenpenam-3-carbonsäurederivate werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
worin R2, R, R und X die obige Bedeutung haben und Rib eine andere Acylaminogruppe als Rib'darstellt, mit einem Iminohalogenierungsmittel, einem Iminoverätherungsmittel und darauf mit einem Acylierungsmittel umgesetzt und anschliessend gegebenenfalls hydrolysiert wird.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (Ie) können durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.5
EMI1.6
stellt werden.
Von den Verbindungen der Formel (II) können Methyl-2-acetoxymethyl-2-methyl-6- (2-phenoxyacetami- 10) -penam-3-carboxylat und Benzyl-2-acetoxymethyl-2-methyl-6- (2-phenoxyacetamido) -penam-3-carboxylat lach dem in der USA-Patentschrift Nr. 3,466, 275 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, und die anlern Verbindungen der Formel (P können durch Umsetzung der entsprechenden 2-Oxo-3-amino- (oder sub- 3tituierten amino)-4-substituierten amino- (oder substituierten thio)-substituierten Thio-1-acetidin-α-(al- ! ylvinyl)-essigsäure oder einem Derivat davon an der Carboxygruppe mit dem entsprechenden Kondensaionsmittel, das in der Lage ist, einen Rest einer Säure, wie z.
B. ein Hydroohlorid, einzufuhren, hergestellt werden.
Ein geeigneter Acylrest in den Acylaminogruppen ist z. B. Carbamoyl, aliphatische Acylgruppen und acylgruppen, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten, für die nachfolgend Beispiele mgegeben sind.
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Zu geeigneten aliphatischen Acylgruppen gehören z. B. gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhere Alkanoylgruppen, die verzweigt sein können oder einen cyclischen Ring enthalten können, wie niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, z. B.
Niedrigalkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Suc- cinyl, Pivaloyl u. dgl.), höheres Alkanoyl (wie Octanoyl, Lauroyl, Palmitoyl u. dgl.), niederes Alkenoyl (wie Acryloyl, Crotonyl u. dgl.), niederes Alkinol (wie Propinoyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkancarbonyl (wie Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cycloheptancarbonyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylniedrigalkanoyl (wie Cyclopentylacetyl, Cyclohexylacetyl, Cycloheptylacetyl, Cyclohexylpropionyl, Cycloheptylpropionyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkadiencarbonyl (wie Dihydrobenzoyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkadienylniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenylacetyl, Dihydrophenylpropionyl u. dgl.), u. dgl. ;
sowie niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, die ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, wie z. B. niederes Alkoxyniedrigalkanoyl (wie Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxypropionyl u. dgl.),
EMI2.1
niederes Alkenylthioniedrigalkanoyl (wie Allylthioacetyl, Allylthiopropionyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylthioniedrigalkanoyl (wie Cyclopentylthioacetyl, Cyclohexylthioproplonyl, Cycloheptylthioacetyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkoxyniedrigalkanoyl (wie Cyclopentyloxyacetyl, Cyclohexyloxypropionyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxyniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenoxyacetyl, Dihydrophenoxypropionyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienylthioniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenylthioacetyl, Dihydrophenylthiopropionyl u.
dgl.), niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläth- oxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkyloxycarbonyl (wie Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Cycloheptyloxycarbonyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxycarbonyl (wie Dihydrophenoxycarbonyl u. dgl.), u. dgl.
Zu geeigneten Acylgruppen, die einen aromatischen Ring, z. B. einen Benzol-, Naphthalinring u. dgl., enthalten, gehören z. B.
Arylcarbamoyl (wie Phenylcarbamoyl u. dgl.),
Aryloyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, a-Methylnaphthoyl, Phthaloyl, Benzolsulfonyl, Tetrahydronaphthoyl, Indancarbonyl u. dgl.),
Ar-niedrigalkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, Tolylacetyl, Xylylacetyl, Naphthylacetyl, Tetrahydronaphthylacetyl, Indanylacetyl u. dgl.), und das Kohlenstoffatom in dem Alkylrest der Ar-niedrigalkanoylgruppe kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein, wie z.
B. in
Aryloxyniedrigalkanoyl (wie Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl, Phenoxybutyryl, Xylyloxyacetyl u. dgl.),
Aryloxycarbonyl (wie Phenoxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Indanyloxycarbonyl u. dgl.),
Ar-niedrigalkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl u. dgl.),
Arylthioniedrigalkanoyl (wie Phenylthioacetyl, Phenylthlopropionyl u. dgl.),
Arylglyoxyloyl (wie Phenylglyoxyloyl u. dgl.), u. dgl.
Zu geeigneten Acylgruppen, die einen heterocyclischen Ring enthalten, gehören z. B. heterocyclische Carbonyl oder heterocyclisches Niedrigalkanoyl und der heterocyclische Ring in dem heterocyclischen Carbonyl oder heterocyclischenNiedrigalkanoyl kann gesättigt oder ungesättigt, monocyclisch oder polycyclisch sein und er kann mindestens ein Heteroatom, z.
B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom od. dgl., enthalten ; Beispiele dafür sind ungesättigte 3- bis 8gliedrige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom (wie Thienyl u. dgl.), ungesättigte kondensierte Heterocyclen mit einem Schwefelatom (wie Benzothienyl u. dgl.), ungesättigte 3- bis 8gliedrige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom [wie Furyl, 2- (oder 4-)-Py- ranyl, 5,6-Dihydro-2H-pyran-3-yl u. dgl. l ungesättigte 3- bis 8gliedrigeHeteromonocyclen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen [wie Pyrrolyl, 2- (oder 3-)- - H-Pyrrolyl, 2- (oder 3-) -Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, IH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl u.
dgl.),
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gesättigte 3- bis 8gliedrige Heteromonocyclen mit 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperadinyl u. dgl.),
EMI3.1
ungesättigte 3- bis 8gliedrige Heteromonocyclen mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl u. dgl.), gesättigte 3- bis 8gliedrige Heteromonocyclen mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Sydnonyl u. dgl.), ungesättigte 3- bis 8gliedrige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Thiazolyl, Thiadiazolyl u. dgl.), ungesättigte, kondensierte Heterocyclen mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl u.
dgl.) und ungesättigte, kondensierte Heterocyclen mit einem Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl u. dgl.), u. dgl.
Das Kohlenstoffatom in dem Niedrigalkylrest in der oben erwähnten heterocyclischen Niedrigalkanoylgruppe kann auch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie z. B. in dem heterocyclischen
EMI3.2
schen Thioniedrigalkanoyl.
Ausserdem können das Carbamoyl, die aliphatischen Acylgruppen und die einen wie oben erwähnten aromaischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Acylgruppen 1 bis 10 geeignete Substituenten, wie z. B.
Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl u. dgl.),
Niedrigalkenyl (wie 1-Propenyl, Allyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkyl (wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl u. dgl.),
Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy u. dgl.),
Niedrigalkylthio (wie Methylthio, Äthylthio u. dgl.),
Aryl (wie Phenyl, Xylyl, Tolyl, Indanyl u. dgl.),
Ar-niedrigalkyl (wie Benzyl, Phenäthyl u. dgl.),
Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor u. dgl.),
Halogenphenyl (wie Chlorphenyl, Bromphenyl u. dgl.),
Halogenphenoxy (wie Chlorphenoxy, Bromphenoxy u. dgl.),
Cyano, Niedrigalkylsulfinyl (wie Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl u. dgl.),
Niedrigalkansulfonyl (wie Methansulfonyl, Äthansulfonyl u.
dgl.),
Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxy (wie Methoxycarbonylmethoxy, Äthoxycarbonyläthoxy, 1-Cyclopro- pyläthoxycarbonylmethoxy, tert. Butoxycarbonylmethoxy u. dgl.), Nitro, Sulfo, Amino, Azido, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Hydroxyamino,
Mono- (oder Di-)-alkylamino Nvie Mono- (oder Di-)-methylamino, Mono- (oder Di-)-äthylamino, Mono- (oder Di-)-propylamino, Mono- (oder Di-)-isopropylamino u. dgl. ] enthalten. Wenn die oben erwähnte Acylgruppe eine funktionelle Gruppe, wie z. B. eine Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Carboxygruppe u. dgl. aufweisen kann, kann die funktionelle Gruppe auch durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein.
Beispiele für geeignete Schutzgruppen für die Aminogruppe sind die üblichen Schutzgruppen, wie z. B. die Acylgruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, wie Trityl, 2-Nitro-
EMI3.3
4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-1-naph-Mono- oder Disilyl u. dgl. ; geeignete Schutzgruppen für Hydroxy-oder Mercaptogruppen sind z. B. alle üblichen Schutzgruppen für tlydroxy- oder Mercaptogruppen, wie die Acylgruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, wie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio, 2, 4-Dinitrophenylthio u. dgl. ; und geeignete Schutzgruppen für die Carboxygruppe sind z. B. alle üblichen Schutzgruppen, die zum Schützen einer Carboxygruppe verwendet werden, z. B.
Niedrigalkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Butylester, 1-Cyclopropyläthylester, : ert. Butylester u. dgl.),
Mono- (oder Di-oder Tri-)-halogenniedrigalkylester (wie Chlormethylester, 2,2, 2-Trichloräthylester, ;, 3-Dibrompropylester u. dgl.),
Arylester (wie Phenylester, Nitrophenylester, Indanylester u. dgl.),
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Ar-niedrigalkylester (wie Benzylester, Diphenyhnethylester, Triphenylmethylester, p-Nitrobenzylester, p-Brombenzylester u. dgl.),
Triniedrigalkylsilylester (wie Trimethylsilylester, Triäthylsilylester u. dgl.), u. dgl.
Als Aminoschutzgruppe kann ausser den in dem vorstehenden Abschnitt genannten Acylgruppen auch die gleiche Aminoschutzgruppe verwendet werden, die als Schutzgruppe für den Aminorest in der Acylgruppe, wie oben erwähnt, beispielhaft angegeben ist. Besonders geeignete Beispiele für Acylgruppen sind folgende :
1. Niedrigalkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläth- oxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl u. dgl.),
EMI4.1
3-Methylthiopropionyl u. dgl.), 3. Niedrigalkenylthioniedrigalkanoyl (wie 2-Allylthioacetyl, 3-Allylthiopropionyl u. dgI.), 4. Cyanoniedrigalkanoyl (wie 2-Cyanoacetyl, 3-Cyanopropionyl, 4-Cyanobutyryl u. dgl.), 5.
Phenylniedrigalkanoyl (wie 2-Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl, 4-Phenylbutyryl u. dgl.),
EMI4.2
7. Phenylcarbamoyl,
8. Phenylglyoxyloyl,
9. Phenylthiocarbonyl, 10. phenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie Phenylglycyl, 3-Amino-3-phenylpropionyl u. dgl.), 11. phenyl- und hydroxy-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Hydroxy-2-phenylacetyl, 2-Hydroxy-3- -phenylpropionyl u. dgl.),
EMI4.3
niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl [wieN-Methoxycarbonylphe-2-Semicarbazon-3-phenylpropionyl u. dgl.), 16. Halogenphenylthiocarbamoyl Wie 2- (oder 3- oder 4-) -Chlorphenylthiocarbamoyl, 2- (oder 3- oder 4-)-Bromphenylthiocarbamoyl u. dgl.], 17. Phthaloyl, 18.
Niedrigalkanoylaminobenzolsulfonyl Wie 2-(oder 3- oder 4-)-Acetamidobenzolsulfonyl, 2-(oder 3- oder 4-) -Propionamidobenzolsulfonyl u. dgl.), 19. phenyl- und halogenphenoxy-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie 2-Phenyl-2-[2-(oder 3- oder 4-)- -chlorphenoxy]-acetyl, 2-Phenyl-2-[2-(oder 3- oder 4-)-bromphenoxy]-acetyl u. dgl.}, 20. Halogenphenylniedrigalkanoyl {wie 2- (oder 3- oder 4-)-Chlorphenyl]-acetyl, 2-[2-(oder 3- oder
4-)-Bromphenyl]-acetyl,3- [2-(oder3-oder4-)-Chlorphenyl]-propionylu.dgl.}, 21.
Phenylniedrigalkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl u. dgl.),
EMI4.4
und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie 2-Amino-2-1. 2- (oder 3- oder 4-) -hy-4-)-hydroxyphenyl]-acetyl u. dgl.}, 24. phenyl- und sulfo-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Phenyl-2-sulfoacetyl, 3-Phenyl-3-sulfo- propionyl u. dgl.), 25. niedrigalkoxyphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder
4-)-methoxyphenylacetyl, 2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)-methoxyphenyl]-acetyl u. dgl.},
EMI4.5
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EMI5.1
niedrigalkoxycarbonylamino-substitutertes Niedrigalkanoyl iwie- äthylthiophenyl]-propionyl u. dgl.}, 29.
niedrigalkylsulfinylphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie 2-Amino-2- [2- (oder 3- oder 4-)-methylsulfinylphenyl]-acetyl, 2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)-äthylsulfinylphenyl]-propio- nyl u. dgl.}, 30. niedrigalkylsulfinylphenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie
EMI5.2
alkanoyl {wie 2-Methoxy carbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)-methoxycarbonylmethoxyphenyl]- -acetyl,2- (1-Cyclopropyläthoxy)-carbonyl-3-[2-(oder3-oder4-)-äthoxyoarbonylmethoxyphenyl]- - propionyl, 2-tert.
Butoxycarbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)-tert. butoxycarbonylmethoxyphe- nylj-acetyl u. dgl.}, 33. phenyl- und thiadiazolylthioniedrigalkanoylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie N- (1, 3, 4- - Thiadiazol-2 -yl) -thioacetylphenylglycyl, 2- [3- (1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -thiopropionyl]-amino-3-phe - nylpropionyl u. dgl.}, 34. phenyl-und indanyloxycarbonyl-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Phenyl-2-indanyloxycarbonyl- acetyl, 3-Phenyl-2-indanyloxycarbonylpropionyl u. dgl.), 35. dihydrophenyl-und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl Wie 2-Amino-2- (2, 5-dihydrophenyl) -ace- tyl, 2-Amino-3- (2, 5-dihydrophenyl)-propionylu. dgl.], 36.
dihydrophenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl [wie 2-Methoxycar-
EMI5.3
39. thienyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl [wie 2-Amino-2-(2-thienyl)-acetyl, 2-Amino-3- - (2-thienyl)-propionyl u. dgl. ], 40. thienyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl jwie 2-Methoxycarbonyl-
EMI5.4
(2-thienyl)-acetyl, 2- (l-Cyclopropyläthoxy)-carbonylamino-2- (2-thienyl)-acetyl,tyl, 2-tert. Butoxycarbonylamino-3-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propionyl u. dgl.], 48. Sydnonylniedrigalkanoyl [wie 2-(Sydnon-3-yl)-acetyl, 3-(Sydnon-3-yl)-propionyl u. dgl.] und 49. Phenylniedrigalkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl u. dgl.).
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Der hier für R2 verwendete Ausdruck"eine geschützte Carboxygruppe" umfasst beispielsweise einen Ester, ein Säureamid, ein Säureanhydrid, ein Salz u. dgl.
Beispiele für geeignete Ester sind Silylester, aliphatische Ester und Ester, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten.
Beispiele für geeignete Silylester sind Triniedrigalkylsilylester (z. B. Trimethylsilyl-, Triäthylsilyl-
EMI6.1
niedere oder höhere aliphatische Ester, wie
Niedrigalkylester (z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, 1-Cyclopropyläthyl-, Butyl-, tert. Butylester u. dgl.),
EMI6.2
u. dgl.),Niedrigalkenylester (wie Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 3-Butenylester u. dgl.),
Niedrigalkinylester (wie 3-Butinyl-, 4-Pentinylester u. dgl.), niedere oder höhere Cycloalkylester (wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylester u. dgl.) u. dgl., sowie niedere oder höhere aliphatische Ester, die ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten, wie z.
B. niedere Alkoxyniedrigalkylester (wie Methoxymethyl-, Äthoxyäthyl-, Methoxyäthylester u. dgl.), niedere Alkylthioniedrigalkylester (wie Methylthiomethyl-, Äthylthloäthyl-, Methylthiopropylester u. dgl.),
EMI6.3
niedere Alkylidenaminoester (wie Äthylidenamino-, Propylidenamino-, Isopropylidenaminoester u. dgl.), niedere Alkylsulfenylniedrigalkylester (wie Methylsulfenylmethyl-, Äthylsulfenylmethylester u. dgl.) u. dgl. ;
Beispiele für geeignete Ester, die einen aromatischen Ring enthalten, sind
Arylester (wie Phenyl-, Xylyl-, Tolyl-, Naphthyl-, Indanyl-, Dihydroanthrylester u. dgl.), Ar-niedrigalkylester (wie Benzyl-, Phenäthylester u. dgl.), Aryloxyniedrigalkylester (wie Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-, Phenoxypropylester u. dgl.),
Arylthioniedrigalkylester (wie Phenylthiomethyl-, Phenylthioäthyl-, Phenylthlopropylesteru. dgl.),
Arylsulfenylniedrigalkylester (wie Phenylsulfenylmethyl-, Phenylsulfenyläthylester u. dgl.),
Aryloylniedrigalkylester (wie Benzoylmethyl-, Toluoyläthylester u. dgl.),
Aryloylaminoester (wie Phthalimidoester u. dgl.) u. dgl. ;
Beispiele für geeignete Ester, die einen heterocyclischen Ring enthalten, sind heterocyclische Ester, heterocyclische Niedrigalkylester u. dgl., wobei zu geeigneten heterocyclischen Estern gehören z. B. gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder nicht-kondensierte, 3- bis 8gliedrige heterocyclische Ester, die 1 bis 4 Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome enthalten (wie Pyridyl-, Piperidino-, 2-Pyridon-l-yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolylester u. dgl.) u. dgl., und Beispiele für geeignete heterocyclische Niedrigalkylester sind gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder nicht-kon-
EMI6.4
u. dgl.
Die oben erwähnten Silylester, aliphatischen Ester und einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Ester können 1 bis 10 geeignete Substituenten enthalten, wie z. B.
Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl u. dgl.),
Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert. Butoxy u. dgl.),
Niedrigalkylthio (wie Methylthlo, Äthylthio, Propylthlo u. dgl.),
Niedrigalkylsulfinyl (wie Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl u. dgl.),
Niedrigalkansulfonyl (wie Methansulfonyl, Äthansulfonyl u. dgl.),
Phenylazo, Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor u. dgl.),
Cyano, Nitro u. dgl. ;
Beispiele für solche Ester sind
EMI6.5
bromphenyl-, 2, 4, 5-Trichlorphenyl-, 2, 4, 6-Trichlorphenyl-, Pentachlorphenylesteru. dgl.),
Niedrigalkansulfonylphenylester (wie 4-Methansulfonylphenyl-, 2-Äthansulfonylphenylester u. dgl.), 2- (oder 3-oder 4-)-Phenylazophenylester,
Mono- (oder Di-oder Tri-)-nitrophenylester (wie 4-Nitrophenyl-, 2, 4-Dhitrophenyl-, 3, 4, 5-Trinitrophenylester u. dgl.),
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Tri-oder Tetra-oder Penta-)-halogenphenylniedrigalkylester3, 4, 5-Trinitrobenzylester u. dgl.),
Mono- (oder Di- oder Tri-) -niedrigalkoxyphenylniedrigalkylester (wie 2-Methoxybenzyl-, 3, 4-Dimeth- oxybenzyl-, 3,4, 5-Trimethoxybenzylester u.
dgl.), Hydroxy- und Diniedrigalkylphenylniedrigalkylester (wie 3, 5-Dimethyl-4-hydroxybenzyl-, 3,5-Di-tert. butyl-4-hydroxybenzylester u. dgl.) u. dgl.
Beispiele für geeignete Säureamide sind N-Niedrigalkylsäureamide (wie N-Methylsäureamid, N-Äthylsäureamid u. dgl.),
N, N-Diniedrigalkylsäureamide (wie N, N-Dimethylsäureamid, N, N-Diäthylsäureamid, N-Methyl-N- -äthylsäureamid u. dgl.),
N-Phenylsäureamid oder ein Säureamid mit Pyrazol, Imidazol, 4-Niedrigalkylimidazol (wie 4-Methylimidazol, 4-Äthylimidazol u. dgl.) u. dgl.
Beispiele für geeignete Säureanhydride sind ein Säureanhydrid mit einem
Diniedrigalkylphosphat (wie Dimethylphosphat, Diäthylphosphat u. dgl.),
Dibenzylphosphat, Phosphorsäurehalogenide (wie Phosphorsäurechlorid, Phosphorsäurebromid u. dgl.),
Diniedrigalkylphosphit (wie Dimethylphosphit, Diäthylphosphit u. dgl.), schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Niedrigalkylcarbonat (wie Methylcarbonat, Äthylcarbonat u. dgl.),
Stickstoffwasserstoffsäure, Halogenwasserstoffsäure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff- säure u. dgl.), einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure,
Isopentansäure, 2-Äthylbutansäure, Crotonsäure, Valeriansäure, Proplonsäure u.
dgl.), einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Halogencarbonsäure (wie Chloressigsäure, 3-Chlor-2-pentensäure, 3-Brom-2-butensäure u. dgl.), einer substituierten niederen aliphatischen Carbonsäure (wie Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure,
Furanessigsäure, Thiophenessigsäure u. dgl.), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure u. dgl.), oder ein symmetrisches Säureanhydrid u. dgl.
Beispiele für geeignete Säuresalze sindSäuresalze mit einem Metall (wie Natrium, Kalium, Magnesium u. dgl.) oder einem organischen Amin (wie Methylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Anilin, Pyridin, Pico- lin, N, N'-Dibenzyläthylendlamln u. dgl.) u. dgl.
Der hier verwendete Ausdruck "Niedrigalkyl", der für R steht, bedeutet einen geradkettigen oder ver- zweigtkettigen oder cyclischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl, Cyclohexyl u. dgl. ; der hier verwendete Ausdruck "Niedrigalkylen", der für R4 steht, bedeutet beispielsweise einen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Äthylen, Propylen u. dgl. ; und der hier verwendete Ausdruck "ein Rest einer Säure", für den Y steht, bedeutet eine Gruppe, die man erhält, wenn man bei einer Säure ein Wasserstoffatom weglässt, wie z. B. Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor u. dgl.), Acyloxy (wie Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy u. dgl.) u. dgl.
Der hier verwendete Ausdruck "niedrig" oder "nieder" steht, wie erwähnt, für eine Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und der hier verwendete Ausdruck "höher" steht für eine Kette mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, die verzweigt sein kann oder einen cyclischen Ring enthalten kann.
Die neue Verbindung der Formel (If) wird erfindungsgemäss durch Umsetzung der Verbindung der Formel (Te) mit einem Iminohalogenierungsmittel, einem Iminoverätherungsmittel und danach einem Acylierungsmittel hergestellt, woran sich erforderlichenfalls eine Hydrolyse anschliesst.
Beispiele für geeignete Iminohalogenierungsmittel sind Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen u. dgl. Die Reaktionstemperatur für die Iminohalogenierung ist in keiner Weise beschränkt und die Reaktion läuft bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen in ausreichendem Masse ab.
Beispiele für geeignete Iminoverätherungsmittel, mit denen das Produkt der Iminohalogenierungsreaktion umgesetzt wird, sind ein Alkohol, z. B. ein Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert. Butanol u. dgl.) oder das entsprechende Alkanol mit einem oder mehreren Alkoxysubstituenten (z. B. mit Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy u. dgl.) in dem Alkylrest und ein Metallalkylat, wie z. B. ein Alkallmetallalkylat (wie Natriumalkylat, Kaliumalkylat u. dgl.) oder ein Erdalkalimetallalkylat (wie Calciumalkylat, Bariumalkylat u. dgl.), das von diesem Alkohol abgeleitet ist.
Die Reaktionstemperatur für die Iminoverätherung ist ebenfalls in keiner Weise beschränkt und die Reaktion läuft bei Um- gebungstemperatur oder unter Kühlen in ausreichendem Masse ab.
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Das erhaltene Reaktionsprodukt wird erforderlichenfalls hydrolysiert. Die Hydrolyse läuft in ausreichendem Masse ab, wenn man die Reaktionsmischung in Wasser oder eine Mischung aus Wasser und einem hydrophilen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol u. dgl., giesst. Bei dieser Hydrolyse kann das Wasser eine Base, wie z. B. ein Alkallmetallbioarbonat, Trialkylamin u. dgl., oder eine Säure, z. B. verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure u. dgl., enthalten.
In der erfindungsgemässen Reaktion wird die Acylaminogruppe R in der Verbindung (le) in eine andere Acylaminogruppe Rib in der Verbindung (If) umgewandelt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel af) weisen antimikrobielle Aktivitäten gegen- über verschiedenen pathogenen Mikroorganismen auf und können mit Erfolg zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die durch diese Mikroorganismen bei Mensch und Tier hervorgerufen werden. Nachfolgend werden die antimikrobiellen Aktivitäten an Hand einiger repräsentativer Beispiele der erfindungsge- mäss erhaltenen Verbindungen erläutert. Nachfolgend sind die MIC-Werte (y/ml) gegen Staphylococcus aureus 209-P JC-1 und Bacillus subtilis ATCC 6633 angegeben.
Verfahren zur Bestimmung der antimikrobiellen Aktivität in vitro :
Die antimikrobielle Aktivität in vitro wurde nach der nachfolgend beschriebenen Zweifach-AgarplattenVerdünnungsmethode bestimmt.
Mittels einer Öse wurde eine Übernachtkultur jedes Teststammes in einer Trypticase-Soja-Brlihe (10s lebensfähige Zellen pro ml) auf einen Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen der Antibiotika enthielt, aufgestrichen und die minimale Inhibierungskonzentration (MIC), ausgedrUckt durch y/ml, wurde nach 20stündiger Inkubation bei 370C bestimmt.
1. 2-Methyl-2,3-methylen-6-phenylglycylaminopenam-3-carbonsäure
S. aur. : 25 ; B. sub. : 1, 56.
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N'-Dibenzyläthylendlamin-Salzazol-4-carboxamido ]-penam-3-carbonsäure S. aur. : 50 ; B. sub. : 12, 5.
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3-methylen-6- amido]-penam-3-carbonsäure S. aur. : 1, 56 ; B. sub. : 1, 56.
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S. aur. : 12, 5 ; B. sub. : 1, 56.
8. Natrium-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)-penam-3-carboxylat
S. aur. : 12, 5 ; B. sub. : 3, 13.
9. N, N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3-methylen-6-phthalimidopenam-3-carbonsäure
S. aur. : 200 ; B. sub. : 50.
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5-methylen-6- (2-phenyl-2-semicarbazon)-acetamidopenam-3-carbonsäureaminopenam-3-carbonsäure
S. aur. : 6, 25 ; B. sub. 6, 26.
12. 2-Methyl-2, 3-methylen-6- (2-phenylacetamldo)-penam-3-carbonsäure
S. aur. : 25 ; B. sub. : 3, 13.
13. 2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1H-tetrazol-1-yl)-acetamido]-penam-3-carbonsäure
S. aur. : 50 ; B. sub. : 12, 5.
Die neuen Verbindungen der Formel (If) eignen sich auch als Schlüsselzwischenprodukte für die Herstellung von antimikrobiellen Verbindungen, wie z. B.2-Niedrigalkyl-7-acylamino-3-cephem-4-carbonsäurederivaten.
Die Verbindungen der Formel (If) können für die Verabreichung auf jede geeignete Weise analog zu anlern antibiotischen Substanzen formuliert werden.
Es kann eine die Verbindungen der Formel (If) enthaltende Zubereitung in Form von pharmazeutischen Präparaten beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form verwendet werden, welche die aktive Verbindung der Formel (If) in Mischung mit einem pharmazeutischen oder anorganischen Träger oder Ver- lünnungsmittel, der für die äussere oder parenterale Verabreichung geeignet ist, enthält. Der aktive Bestandteil kann beispielsweise mit den üblichen Trägern für Tabletten, Pellets, Kapseln, Suppositorien, Lö-
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sungen, Emulsionen, wässerigen Emulsionen und andern geeigneten Verabreichungsformen gemischt werden.
Beispiele für verwendbare Träger sind Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste,
Magnesiumtrisilikat, Talk, Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxyd, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere Träger, die für die. Verwendung zur Herstellung von Präparaten in fester, halbfester oder flüssiger
Form geeignet sind, und ausserdem können Hilfs-, Stabilisierungs-, Eindickung-un Färbemittel in den
Zubereitungen enthalten sein. Die Zubereitungen können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische
Mittel enthalten, wodurch der aktive Bestandteil in den gewünschten Präparaten ständig aktiv gehalten wird.
Die aktive Verbindung der Formel (If) ist in den Zubereitungen in einer Menge enthalten, die ausreicht, um den gewünschten therapeutischen Effekt auf den bakteriell infizierten Prozess oder Zustand zu erzielen.
Obgleich die Dosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung variiert und vom Alter und dem Zustand jedes einzelnen behandelten Patienten abhängt, wird im allgemeinen eine tägliche Dosis von etwa 0, 5 bis 5, vorzugsweise von 1 bis 2 g des aktiven Bestandteils pro Tag verabreicht für die Behandlung von Erkrankungen, gegen welche die Verbindungen der Formel (If) wirksam sind.
Herstellung des Ausgangsmaterials :
Zu einer Lösung von 1, 08g 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-2-brommethyl-6- (2-phenylacetamido)-penam- - 3-carboxylat in 10 ml Dimethylformamid wurden unter Kühlen auf-50 bis-60 C 360 mg 1, 8-Diazabicyclo- 1. 5, 4, 0 ]undecen-7 zugegeben und es wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Innentemperatur der Reaktionsmischung erhöhte sich auf -100C. Die Mischung wurde in eine Lösung von Äthylacetat und verdünnter Phosphorsäure gegossen und dann extrahiert.
Der Extrakt wurde mit verdünnter Phosphorsäure, Wasser, einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslö- sungsmittel gereinigt und man erhielt 360 mg 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- (2-phenylacet- amido)-penam-3-carboxylat, Fp. 140 bis 1430C.
Beispiel : Zu einer Lösung von 1, 2 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- (2-phenylacet- amido) -penam-3-carboxylat in 30 ml Benzol wurden 0, 36 g Pyridin und 0, 9 g Phosphorpentachlorid unter Rühren und Kühlen auf 10 C zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf 100C abgekühlt und zu der Lösung wurden 3 ml absolutes Methanol zugegeben, danach wurde die Mischung 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
Zu der Lösung wurden unter Rühren und unter Kühlen auf -50C 2, 35 g Dimethylanilin und eine Lösung von 0, 42 g (2-Thienyl) -acetylchlorid in 5 ml wasserfreiem Benzol zugetropft und dann wurde die Mischung 30 min lang bei der gleichen Temperatur und 1, 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer 5%igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel entfernt und der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an 20 g Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt. Das Eluat wur-
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2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-2, 3-methy-len-6-j2- (2-thienyl)-acetamido]-penam-3-carboxylat, Fp. 144 bis 1450C (Zers.).
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise, wie oben beschrieben, erhalten :
1. 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- [2- (lH-tetrazol-l-yl)-acetamido]-penam-3-earboxy- lat (Fp. 133 bis 1370C),
2. 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-phenyl-2-(2-chlorphenoxy)-acetamido]-penam- - 3-carboxylat, Öl.
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2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- [2- (1, 3, 4-thiadiazol-2-ylthio)-acetamido]-penam-do]-penam-3-carboxylat, Schaum.
8.2-Methyl-2, 3-methylen-6-p[2-(1H-tetrazol-1-yl)-acetamido]-penam-3-carbonsäure (Fp. 167 bis 170 C, Zers.).
9. 2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(2-thienyl)-acetamido]-penam-3-carbonsäure (Fp. 106 bis 108 C).
10. N, N'-Dibenzyläthylendiaminsalz von 2-Methyl-2, 3-methylen-6- [2-phenyl-2- (2-chlorphenoxy)-acet-
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