Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2,3 -Niedrigalkylenpenam-3 -carbonsäure- derivate, insbesondere solcher neuer 2,3-Niedrigalkylenpenam -3-carbonsäurederivate, die eine antimikrobielle Aktivität aufweisen und als Zwischenprodukte verwendet werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung neuer antimikrobiell aktiver 2,3-Niedrigalkylenpenam-3-carbonsäurederivate anzugeben, die gegen über einer Reihe von Mikroorganismen, insbesondere gegen über grampositiven Mikroorganismen, wie Staphplococcus- und Bacillusarten, aktiv sind und auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von antimikrobiell aktiven 3-Cephem-4; -carbonsäurederivaten verwendet werden können.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen 2,3-Niedrigalkylenpenam-3-carbonsäurederivaten handelt es sich um neue Verbindungen, die einen neuen und neuartigen Kern bzw. Ring in ihrer chemischen Struktur aufweisen, der auch für den Fachmann überraschend ist, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden können
EMI1.1
in welcher R1 eine Amino- oder substituierte Aminogruppe, R2 eine Carboxygruppe oder eine in Form eines Esters, eines Säureamids, eines Säureanhydrids oder eines Salzes vorliegende Carboxygruppe, R3 eine Niedrigalkylgruppe und Rg eine Niedrigalkylengruppe bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.2
in welcher R1, R2, R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, reduziert.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel Ib können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.3
in welcher R1, R2, R3 und R" die obigen Bedeutungen haben und Y den Rest einer Säure bedeutet, mit einer Base umsetzt
Von den Ausgangsverbindungen der Formel II können Me thyl-2-acetoxymethyl.2-methyl-6-(2-phenoxyacetamido)penam- -3 -carboxylat und Benzyl-2-acetoxymethyl-2-methyl-6-(2- -phenoxyacetamidolpenam-3-carboxylat nach dem in der US- Patentschrift 3 466 275 beschriebenen Verfahren hergestellt werden und die anderen Ausgangsverbindungen der For mel II können durch Umsetzung der entsprechenden 2-Oxo -3-amino (oder substituierten amino)-4-substituierten amino (oder substituierten
thio)-substituierten Thio-l-azetidin-,a-(1- -alkylvinyl)essigsäure oder einem Derivat davon an der Carboxygruppe mit dem entsprechenden Kondensationsmittel, das in der Lage ist, einen Rest einer Säure, wie z.B. ein Hydrochlorid, einzuführen, hergestellt werden.
Unter dem hier für R1 verwendeten Ausdruck eine substituierte Aminogruppe ist eine in geeigneter Weise substituierte Aminogruppe zu verstehen, wie z.B. eine Hydrazino-, Mono(oder Di)-niedrigalkylamino-, Mono(oder Di)niedrig- alkenylamino-, Niedrigalkylidenamino-, Ar-niedrigalkylidenamino, 1 -substituierte oder unsubstituierte Arylimino-l -acyl- thiomethylamino-, Acylamino- und Aminogruppe, die durch andere Aminoschutzgruppen als die Acylgruppen substituiert ist.
Tn der oben genannten, in geeigneter Weise substituierten Aminogruppe ist ein geeigneter Niedrigalkylrest in der Mono oder Di)-niedrigalkylaminogruppe z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Tsopropyl, Butyl und dgl.; ein geeigneter Niedrigalkenylrest in der Mono(oder Di)-niedrigalkenylaminogruppe ist z.B.
Alkyl, 2-Butenyl und dgl.; ein geeigneter Niedrigalkylidenrest in der Niedrigalkylidenaminogruppe ist z.B. Äthyliden, Propyliden, Butyliden und dgl.; ein geeigneter Ar-niedrigalkylidenrest in der Aroniedrigalkylidengruppe ist z.B. Benzyliden, Phenäthyliden und gl.; ein geeigneter Acylrest in den Acylaminogruppen ist z.B. Carbamoyl, aliphatische Acylgruppen und Acylgruppen, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten, für die nachfolgend Beispiele angegeben sind.
Zu geeigneten aliphatischen Acylgruppen gehören z.B. gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhere Alkanoylgruppen, die verzweigt sein können oder einen cyclischen Ring enthalten können, wie niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, z.B. Niedrigalkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl.), höheres Alkanol (wie Octanoyl, Lauroyl, Parmitoyl und dgl.), niederes Alkenoyl (wie Acryloyl, Crotonoyl und dgl.), niederes Alkinoyl (wie Propinoyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkancarbonyl (wie Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cycloheptancarbonyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylniedrigaikanoyl (wie Cyclopentylacetyl, Cyclohexylacetyl, Cycloheptylacetyl, cy- clohexylpropionyl, Cycloheptylpropionyl und dgl.),
niederes oder höheres Cycloalkadiencarbonyl (wie Dihydrobenzoyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkadienylniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenylacetyl, Dihydrophenylpropionyl und dgl.), und dgl.; sowie niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, die ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, wie z.B.
niederes Alkoxyniedrigalkanoyl (wie Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxypropionyl und dgl.), niederes Alkylthioniedrigalkanoyl (wie Methylthioacetyl, Äthylthio- acetyl, Methyltbiopropenyl und dgl.), niederes Alkenylthio niedrigalkanoyl (wie Allylthioacetyl, Allylthiopropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylthioniedrigalkanoyl (wie Cyclopentylthioacetyl, Cyclohexylthiopropionyl, Cycloheptylthioacetyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkoxyniedrigalkanoyl (wie Cyclopentyloxyacetyl, Cyclohexyloxypropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxyniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenoxyacetayl, Dihydro phenoxypropionyl und dgl.),
niederes oder höheres CycloF alkandienylthioniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenylthioace- tyl, Dihydrophenylthiopropionyl und dgl.), niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxy carbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkyloxycarbonyl (wie Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Cycloheptyloxycarbonyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxycarbonyl (wie Dihydrophenoxycarbonyl und dgl.), und dgl.
Zu geeigneten Acylgruppen, die einen aromatischen Ring, z.B. einen Benzol-, Naphthalinring und dgl. enthalten, gehören z.B. Arylcarbamoyl (wie Phenylcarbamoyl und dgl.), Aryloyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, !oc-Methylnaphthoyl, Phthaloyl, Benzolsulfonyl, Tetrahydronaphthoyl.
Indancarbonyl und dgl.), Ar-niedrigalkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, Tolylacetyl, Xylylacetyl, Naphthylacetyl, Tetrahydronaphthylacetyl, Indanylacetyl und dgl.) und das Kohlenstoffatom in dem Alkylrest der Ar-niedrigalkanoylgruppe kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein, wie z.B.
in Aryl oxyniedrigalkanoyl (wie Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl, Phenoxybutyryl, Xylyloxyacetyl und dgl.), Aryloxycarbonyl (wie Phenoxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, Naphthyloxycar bonyl, Indanyloxycarbonyl und dgl.), Aniedrigalkoxycarbo- nyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.), Arylthioniedrignlkanoyl (wie Phenylthioacetyl, Phenylthiopropionyl und dgl.), Arylglyoxyloxy (wie Phenylglyoxyloxy und dgl.), und dgl.
Zu geeigneten Acylgruppen, die einen heterocyclischen
Ring enthalten, gehören z.B. heterocyclisches Carbonyl oder heterocyclisches Niedrigalkanoyl und der heterocyclische Ring in dem heterocyclischen Carbonyl oder heterocyclischen Nied rigalkanoyl kann gesättigt oder ungesättigt, monocyclisch oder polycyclisch sein und er kann mindestens ein Heteroatom, z.B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom oder dgl., ent halten;
Beispiele dafür sind ungesättigte 3- bis 8-gliedrige
Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom (wie Thienyl und dgl.), ungesättigte kondensierte Heterocyclen mit einem
Schwefelatom (wie Benzothienyl und dgl.), ungesättigte 3- bis
8-gliedrige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom (wie
Furyl, 2-oder 4- > -Pyranyl, 5,6-Dihydro-2H-pyran-3-yl und dgl.), ungesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit
1 bis 4 Stickstoffatomen (wie Pyrrolyl, 2(oder 3-)H-Pyrrolyl, 2(oder 3-)Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimi dyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl und dgl.), gesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit
1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Pyrrolidinyl, Imiazolidinyl,
Piperidino, Piperadinyl und dgl.),
ungesättigte kondensierte
Heterocyclen mit 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Indolyl, Iso indolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, 1(oder 2-)H- Indazolyl, 1-(oder 2-)H-Benzotriazolyl und dgl.), ungesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit einem
Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Oxazolyl,
Isoxazolyl, Oxadiazolyl und dgl.), gesättigte 3- bis 8-gliedrige
Heteromonocyclen mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 2
Stickstoffatomen (wie Sydnonyl und dgl.), ungesättigte 3- bis
8-gliedrige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom und
1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Thiazolyl, Thiadiazolyl und dgl.), ungesättigte, kondensierte Heterocyclen mit einem
Sauerstoffatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Benzoxazo lyl, Benzoxadiazolyl und dgl.) und ungesättigte,
kondensierte
Heterocyclen mit einem Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoff atomen (wie Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl.), und dgl. Das Kohlenstoffatom in dem Niedrigalkylrest in der oben erwähnten heterocyclischen Niedrigalkanoylgruppe kann auch durch ein Sauerstoff oder Schwefelatom ersetzt sein, wie z.B. in dem heterocyclischen Niedrigalkoxycarbonyl, heterocyclischen Oxycarbonyl, heterocyclischen Oxyniedrig alkanoyl und heterocyclischen Thioniedrigalkanoyl.
Ausserdem können das Carbamoyl, die aliphatischen Acyl gruppen und die einen wie oben erwähnten aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Acylgruppen 1 bis 10 geeignete Substituenten, wie z.B. Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und dgl.), Niedrigalkenyl (wie 1-Propenyl, Allyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkyl (wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dgl.Ä Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dgl.), Niedrigalkylthio (wie Methylthio, Äthylthio und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Xylyl, Tolyl, Indanyl und dgl.), Arniedrigalkyl (wie Benzyl, Phenäthyl und dgl.), Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor und dgl.), Halogenphenyl( wie Chlorphenyl, Bromphenyl und dgl.), Halogenphenoxy (wie Chlorphenoxy,
Bromphenoxy und dgl.), Cyano, Niedrigalkylsulfinyl (wie Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl und dgl.), Niedrigalkansul- fonyl (wie Methansulfonyl, Äthansulfonyl und dgl.), Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxy (wie Methoxycarbonylmethoxy, Äthoxycarbonyläthoxy, 1-Cyclopropyläthoxycarbonylmethoxy, tert.-Butoxycarbonylmethoxy und dgl.), Nitro, Sulfo, Amino, Azido, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Hydroxyamino, Mono (oder Di-)alkylamino (wie Mono(oder Di-)-methylamino, Mono(oder Di-)äthylamino, Mono (oder Di-)propylamino,
Mono(oder Di-)isopropylamino und dgl., enthalten.
Wenn die oben erwähnte Acylgruppe eine funktionelle Gruppe, wie z.B. eine Amino-, Hydroxyl, Mercapto-, Carboxygruppe und dgl., aufweisen kann, kann die funktionelle Gruppe auch durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein. Beispiele für geeignete Schutzgruppen für die Aminogruppe sind die üblichen Schutzgruppen, wie z.B.
die Acylgruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, wie Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy -5 -chiorbenzyliden, 2-Hydroxy- 1 -naphthylmethylen, 3-Hy droxy-4-pyridylmethylen', 1-Methoxycarbonyl-2propyliden,
1 -Äthoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyli- den, 1-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden, 1 - [N-.(2 -Methoxyphenylicarbamoyl]-2-propyliden,
1 -[N-(4-Methoxy- phenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcycl( > hexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclo hexyliden, 3 ,3-Dimethyl-5-oxo-cyclohexyliden (unter diesen sind die 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden- und 2-Äthoxy- carbonylcyclohexyliden-Reste repräsentative Beispiele für 1 -Methoxycarbonyl1 -propen-2-yl- und 2-Äthoxycarbonyl-l - -cyclohexenyl-Reste) Mono- oder Disilyl und dgl.; geeignete Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercapto gruppen sind z.B. alle üblichen Schutzgruppen für Hydroxy oder Mercaptogruppen, wie die Acylgruppen oder andere
Gruppen als die Acylgruppen, wie Benzyl, Trityl, Methoxy methyl, 2-Nitrophenyithio, 2,4-Dinitrophenylthio und dgl.;
und geeignete Schutzgruppen für die Carboxygruppe sind z.B.
alle üblichen Schutzgruppen, die zum Schützen einer Carb oxygruppe verwendet werden, z.B. Niedrigalkylester (wie
Methylester, Äthylester, Propylester, Butylester, l-Cyclopro- pyläthylester, tert.-Butylester und dgl.), Mono(oder Di- oder Tri-)halogenniedrigalkylester (wie Chiormethylester, 2,2,2-Tri chloräthylester, 3,3-Dibrompropylester und dgl.), Arylester (wie Phenylester, Nitrophenylester, Indanylester und dgl.), ArXniedrigalkylester (wie Benzylester, Diphenylmethylester,
Triphenylmethylester, p-Nitrobenzylester, p-Brombenzylester und dgl.), Tiiniedrigalkylsilylester (wie Trimethylsilylester,
Triäthylsilylester und dgl.), und dgl.
Als Aminoschutzgruppe kann ausser den in dem vorste henden Abschnitt für die Erläuterung des Ausdruckes eine substituierte Aminogruppe genannten Acylgruppen auch die gleiche Aminoschutzgruppe verwendet werden, die als Schutz gruppe für den Aminorest in der Acylgruppe, wie oben er wähnt, beispielhaft angegeben ist.
Besonders geeignete Bei spiele für Acylgruppen sind folgende: (1) Niedrigalkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxy carbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl,
Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dgl.), (2) Niedrigalkylthioniedrigalkanoyl (wie 2-Methylthio- acetyl, 2-Methylthiobutyryl, 2-Äthylthioacetyl, 3-Methylthio propionyl und dgl.), (3) Niedrigalkenylthioniedrigalkanoyl (wie 2-Allylthio- acetyl, 3-Allylthiopropionyl und dgl.), (4) Cyanoniedrigalkanoyl (wie 2-Cyanoacetyl, 3-Cyanopropionyl, 4-Cyanobutyryl und dgl.), (5) Phenylniedrigalkanoyl (wie 2-Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl,
4-Phenylbutyryl und dgl.), (6) Phenoxyniedrigalkanoyl (wie Phenoxyacetyl, 3-Phenoxypropionyl, 4-Phenoxybutyryl und dgl.), (7) Phenylcarbamoyl, (8) Phenylglyoxyloyl, (9) Phenylthiocarbonyl, (10) phenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie Phenylglycyl, 3-Amino-3-phenylpropionyl und dgl.), (11) phenyl- und hydroxy-substituiertes Medrigalkanoyl (wie 2-Hydroxy-2-phenylacetyl, 2-Hydroxy-3-phenylpropionyl und dgl.), (12) phenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituier- tes Medrigalkanoyl (wie N-Methoxycarbonylphenylglycyl, N-Äthoxycarbonylphenylglycyl,
N-(1-Cyclopropyläthoxy)-carbonyl-phenylglycyl, N-tert.-Butoxycarbonylphenylglycyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-3-phenylpropiponyl und dgl.), (13) phenyl- und trihalogenniedrigalkoxycarbonylamino- -substituiertes Niedrigalkanoyl (wie N-Trichloräthoxyvarbo- nylphenylglycyl, 3-Trichloräthoxycarbonylamino-3-phenylpropionyl, N-Tribromäthoxycarbonylphenylglycyl und dgl.), (14) phenyl- und niedrigalkanoyloxy-subsituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Formyloxy-2-phenylacetyl, 2-Acetoxy-2 -phenylacetyl, 3-Propionyloxy-3-phenylpropionyl und dgl.), (15) phenyl- und semicarbazon-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Phenyl-2-semicarbazonacetyl,
2-Semicarbazon -3-phenyl-propionyl und dgl.), (16) Halogenphenylthiocarbamoyl (wie 2-(oder 3- oder 4-)-Chlorphenylthiocarbamoyl, 2-(oder 3- oder 4-)Chlorphe nylthiocarbamoyl, 2-(oder 3- oder 4-)Bromphenylthiocarbamoyl und dgl.), (17) Phthaloyl, (18) Niedrigalkanoylaminobenzolsulfonyl (wie 2-(oder 3 oder 4-)Acetamidobenzolsulfonyl, 2^(oder 3- oder 4-)Propion- aminobenzolsulfonyl und dgl.), (19) phenyl- und halogenphenoxy-substituiertes Niedrig aLtcanoyl (wie 2FPhenyl-2-t2-(oder 3- oder 4-)chlorphenoxy]- acetyl,
2-Phenyl-2-[2-(oder 3- oder 4-)bromphenoxy]acetyl und dgl., (20) Halogenphenylniedrigalkanoyl (wie 2-[2-(oder 3- oder 3- oder 4-)Chlorphenyl]acetyl, 2-[2-(oder 3- oder 4-)Bromphenyl]acetyl, 3-[2-(oder 3- oder 4-)Chlorphenyl]propionyl und dgl.), (21) Phenylniedrigalkoxycarbonyl (wie Benzyloxyzarbo nyl, Phenäthyloxyvarbonyl und dgl.), (22) hydroxyphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]- acetyl,
2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]propionyl und dgl.), (23)1 hydroxyphenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino- vsubstituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylamino- -2-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]acetyl,
2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2-(oder 3 oder 4-)hydroxyphenyl]acetyl und dgl.), (24) phenyl- und sulfo-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Phenyl-2-sulfoacetyl,3-Phenyl-3-sulfopropionyl und dgl.), (25)1 niedrigalkoxyphenyl- und amino-substituiertes Nied- rigalkanoyl (wie 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder 4-}methoxyphe- nyllacetyl, 2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]- acetyl und dgl.), (26) niedrigalkoxyphenyl- und niedrigalkoxycarbonyl amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbo-
nylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl, 2-(1 -Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-) methoxyphenyl]acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl und dgl.), (27) niedrigalkylthiophenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methylthiophenyl]acetyl, 2-Amino-3-[2(oder 3- oder 4-)äthylthiophenyl]-propionyl und dgl.), (28) niedrigalkylthiophenyl- und niedrigalkoxycarbonylaminosubstituiertes Medrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbo nylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methylthiophenyl]acetyl, 2-(1 -Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methylthiophenyl]acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methylthiophenyl]acetyl,
2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-[2-(oder 3- oder 4-)äthylthiophenyl]propionyl und dgl.), (29) niedrigalkylsulfinylphenyl- und amino -substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methyl- sulfinylphenyl]acetyl, 2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)äthyl sulfinylphenyllpropionyl und dgl.), (30) niedrigalkylsulfinylphenyl- und niedrigalkoxyvarbo- nylamino-substituiertes Medrigalkanoyl (wie 2-Methoxyvar- bonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methylsulfinylphenyl]acetyl.
2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-3-[2-(oder 3- oder 4-)äthylsulfinylphenyl]propionyl, 2-tert.-Butoxycarbonyl amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methylsulfinylphenyl]acetyl und (31) niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxyphenyl- und aminosubstituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino > 2-[2-(oder 3oder 4-)methoxycarbonylmethoxyphenyl]acetyl, 2-Amino-3 -[2-(oder 3- oder 4-)propoxycarbonylmethoxyphenyl]-propionyl, 2-Amino-2-[2-oder 3- oder 4-)tert.-butoxycarbonylmeth oxyphenyl]acetyl und dgl.), (32) niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxyphenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylamino-2-2-(oder 3- oder 4-)methoxy- carbonylmethoxyphenyl]acetyl,
2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbo nyl-3-[2-foder 3- oder 4-)äthoxycarbonylmethoxyphenyl]pro- pionyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)tert.-butoxycarbonylmethoxyphenyl]acetyl und dgl.), (33) phenyl- und thiadiazolylthioniedrigalkanoylamino- substituiertes Niedrigalkanoyl (wie N-(1,3,4-Thiadioazol-2-yl) thioacetylphenylglycyl, 2-[3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiopro- pionyl]amino-3-phenylpropionyl und dgl.), (34) phenyl- und indanyloxycarbonyl-substituiertes Nied rigalkanoyl (wie 2-Phenyl-2-indanyloxycarbonylacetyl,
3-Phenyl-2-indanyloxycarbonylpropionyl und dgl.), (35) dihydrophenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-(2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-Ami- no-3-(2,5-dihydrophenyl)propionyl und dgl.), (36) dihydrophenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-sub- stituiertes Medrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylamino-2- -(2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)-carbonylamino-2-(2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(2,5-dihydrophenyl)propionyl und dgl.), (37) 3-Halogenphenyl-5-niedrigalkylisoxazol-4-ylcarbonyl (wie 3-[2-(oder 3- oder 4-)Chlorphenyl]-5-methylisoxazol- -4-yl-carbonyl,
3-[2-(oder 3- oder 4-)Bromphenyl]-5-äthylisoxazol-4-ylcarbonyl und dgl.), (38) Thienylniedrigalkanoyl (wie 2-(2-Thienyl)acetyl, 3-(2 -Thienyl)propionyl und dgl.), (39) thienyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-(2-thienyl)acetyl,
2-Amino-3-(2-thienyl)propionyl und dgl.), (40) thienyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituier- tes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylamino-2-(2-thienyl)-acetyl, 2-(1 -Cyclopropyl-äthoxy)carbonylamino-2-(2-thie- nyl)-acetyl, 2-tert.-Butoxycarbanylamino-2-(2- thi enyil)acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(2-thienyl)propionyl und dgl.), (41) Tetrazolylniedrigalkanoyl (wie 2-(1H-Tetrazol-1-yl)- -acetyl, 3-(1H-Tetrazol-1-yl)propionyl, 4-(1H-Tetrazol-1-yl) -butyryl und dgl.),
42) Thiadiazolylniedrigalkanoyl (wie 2-(1,2,5-Thiadiazol -3-yl)acetyl, 2-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)acetyl, 3-(1,2,5-Thiadidiazol-2-ylthio)acetyl, 2-(1,2,5-Thiadiazol-3-ylthio)acetyl,
3 azol-3-yl)propionyl und dgl.), (43) Thiadiazolylthioniedrigalkanoyl (wie 2-(1,3,4-Thia -(1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)propionyl und dgl.).
(44) Halogenbenztriazolylniedrigalkanoyl (wie 2-[4-(oder 5- oder 6- oder 7-)Chlor-1H-benztriazol-1-yl]acetyl, 2-[4-(oder 5- oder 6- oder 7-)13rom- 1H-benztriazol-l -yl]acetyl, 3-[4-(oder 5- oder 6- oder 7-)Fluor-2H-benztriazol-2-yl]propionyl und dgl.), (45) Niedrigalkylthiadiazolyloxyniedrigalkanoyl (wie 2 -(5-Methyl- 1,3 ,4-thiadiazol-2-yloxyWacetyl, 2-(4-Methyl- 1,2,5 -thiadiazol-3 -yloxy > acetyl, 2-(5-ÄthylF 1,3 ,4-thiadiazol-2-yloxy)- propionyl und dgl.), (46) dihydropyranyl- ind amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2-Amino-3-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)propionyl und dgl.), (47) dihydropyranyl- und niedrigalkoxycarbonyiamino.
substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylamino -2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy) carbonylamino-2-(5,6 dihydro-2H-pyran-3 -ylYacetyl, 2-tert. -Butoxycarbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3 -yl)-acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(5,6-dihydro-2H-pyran-3 -yl > propionyl und dgl.), (48) Sydnonylniedrigalkanoyl (wie 2-(Sydnon-3 -yl)acetyl, 3 -(Sydnon-3-yl > propionyl und dgl.) und (49) Phenylniedrigalkoxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.).
Unter dem in der Acylaminogruppe mit einer geschützten Hydroxygruppe verwendeten Ausdruck eine geschützte Hydroxygruppe ist eine Hydroxygruppe zu verstehen, die durch die gleichen üblichen Schutzgruppen für Hydroxylgruppen, wie sie oben erläutert sind, geschützt ist.
Zur Bedeutung von R2:
Beispiele für geeignete Ester sind Silylester, aliphatische Ester und Ester, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten.
Beispiele für geeignete Silylester sind Triniedrigalkylsilylester (z.B. Trimethylsilyl-, Triäthylsilylester und dgl.), und dgl.; Beispiele für geeignete aliphatische Ester sind gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhere Alkylester, die verzweigt sein können oder die einen cyclischen Ring enthalten können, wie z.B. niedere oder höhere aliphatische Ester, wie Niedrigalkylester (z.B.
Methyl, Äthyl, Propyl-, Isopropyl-, 1 -Cyclopropyläthyl-, Butyl-, tert.-Butylester und dgl.), höhere Alkylester (wie Octyl-, Nonyl-, Undecylester und dgl.), Niedrigalkenylester (wie Vinyl-, l-Propenyl-, Allyl-, 3-Butenylester und dgl.), Niedrigalkinylester (wie 3-Butinyl-, 4-Pentinylester und dgl.), niedere oder höhere Cycloalkylester (wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylester und dgl.), und dgl., sowie niedere oder höhere aliphatische Ester, die ein
Stickstoff-, Schwefel oder Sauerstoffatom enthalten, wie z.B.
niedere Alkoxyniedrigalkylester (wie Methoxymethyl-, Äthoxyäthyl-, Methoxyäthylester und dgl.), niedere Alkyl thioniedrigalkylester (wie Methyithiomethyl-, Äthylthio äthyl-, Methylthiopropylester und dgl.), Diniedrigalkylamino ester (wie Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino ester und dgl.), niedere Alkylidenaminoester (wie Äthyliden- amino-, Propylidenamino-, Isopropylidenaminoester und dgl)., niedere Alkylsulfenylniedrigalkylester (wie Methylsulfenylmethyl-, Äthylsulfenylmethylester und dgl.) und dgl.;
Beispiele für geeignete Ester, die einen aromatischen Ring enthalten, sind Arylester (wie Phenyl-, Xylyl-, Tolyl-, Naphthyl-, Indanyl-, Dihydroanthrylester und dgl.), Ar-niedrigalkylester (wie Benzyl-, Phenäthylester und dgl.).
Aryloxyniedrigalkylester (wie Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-, Phenoxypropylester und dgl.), Arylthioniedrigalkylester (wie Phenylthiomethyl-, Phenylthioäthyl-, Phenylthiopropylester und dgl.), Arylsulfenylniedrigalkylester (wie Phenylsulfenylmethyl-, Phenylsulfenyläthylester und dgl.), Aryloylniedrigalkylester (wie Benzoylmethyl-, Toluoylathylester und dgl.), Aryloylaminoester (wie Phthalimidoester und dgl.) und dgl.;
Beispiele für geeignete Ester, die einen heterocyclischen Ring enthalten, sind heterocyclische Ester, heterocyclische Niedrigalkylester und dgl., wobei zu geeigneten heterocyclischen Estern gehören z.B. gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder nicht-kondensierte, 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Ester, die 1 bis 4 Heteroatome, wie z.B.
Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome enthalten (wie Pyridyl-, Piperidino-, 2-Pyridon-1-yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolylester und dgl.) und dgl., und Beispiele für geeignete heterocyclische Niedrigalkylester sind gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder nicht-kondensierte, 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Ester, die 1 bis 4 Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome. enthalten (wie Pyridyl-, Piperidino-, 2 > Pyridon-l-yl-. Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolylester und dgl.) die durch Niedrigalkyl, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl und dgl., substituiert sind, und dgl.
Die oben erwähnten Silylester, aliphatischen Ester und einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Ester können I bis 10 geeignete Substituenten enthalten, wie z.B. Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl und dgl.), Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy und dgl.), Niedrigalkylthio (wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio und dgl.), Niedrigalkylsulfinyl (wie Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl und dgl.), Niedrigalkansulfonyl (wie Methansulfonyl, Äthansulfonyl und dgl.), Phenylazo, Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor und dgl.), Cyano, Nitro und dgl.;
Beispiele für solche Ester sind Mono(oder Di- oder Tri)halogen niedrigalkvlester (wie Chlormethyl-, Bromäthyl-, Dichlormethyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2-Tribromäthyl ester und dgl.), Cyanoniedrigalkylester (wie Cyanomethyl.-, Cyano äthylester und dgl.), Monofoder Di- oder Tri- oder Tetraoder Penta-)halogenphenylester (wie 4-Chlorphenyl-, 3,5-Dibromphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, Pentachlorphenylester und dgl.),
Niedrigalkansulfonylphenylester (wie 4-Methansulfonylphenyl-, 2-Äthansulfonylphenyl- ester und dgl.), 2- (oder 3- oder 4-)Phenylazophenylester, Mono (oder Di- oder Tri.-)nitrophenylester (wie 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, 3,4,5-Trinitrophenylester und dgl.), Mono (oder Di- oder Tri- oder Tetra- oder Penta-)halogenphenylniedrigalkylester (wie 2-Chlorbenzyl-, 2,4-Dibrombenzyl-, 3,4,5-Trichlorbenzyl-, Pentachlorbenzylester und dgl.).
Mono (oder Di- oder Tri-)nitrophenylniedrigalkylester (wie 2-Nitrobenzyl-, 2,4-Dinitrobenzyl-, 3,4,5-Trinitrobenzylester und dgl.), Mono(oder Di- oder Tri-)niedrigalkoxyphenylniedrigalkylester (wie 2-Methoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 3,4,5 -Trimethoxybenzylester und dgl.), Hydroxy- und Diniedrigalkylphenylniedrigalkylester (wie 3 .5-Dimethyl-4-hydroxy- benzyl-, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylester und dgl.) und dgl.
Beispiele für geeignete Säureamide sind N-Niedrigalkylsäureamide (wie N-Methylsäureamid, N-Äthylsäureamid und dgl.), N,N-Diniedrigalkylsäureamide (wie N,N-Dimethylsäureamid, N.N-Diäthylsäureamid, N-Methyl-N-äthylsäureamid und dgl.), NoPhenylsäureamid oder ein Säureamid mit Pyrazol, Imidazol, 4-Niedrigalkylimidazol (wie 4-Methylimidazol, 4-Äthylimidazol und dgl.) und dgl.
Beispiele für geeignete Säureanhydride sind ein Säureanhydrid mit einem Diniedrigalkylphosphat (wie Dimethylphosphat, Diäthylphosphat und dgl.), Dibenzylphosphat, Phosphorsäurehalogenide (wie Phosphorsäurechlorid, Phosphorsäurebromid und dgl.), Diniedrigalkylphosphit (wie Dimethylphosphit, Diäthylphosphit und dgl.), Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Niedrigalkylcarbonat (wie Methylcarbonat, Äthylcarbonat und dgl.), Stickstoffwasserstoffsäure, Halogenwasserstoffsäure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl.), einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Athylbutansäure, Crotonsäure, Valeriansäure, Propionsäure und dgl.),
einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Halogencarbonsäure (wie Chloressigsäure, 3-Chlor-2-pentensäure, 3-Brom-2-butensäure und dgl.), einer substituierten niederen aliphatischen Carbonsäure (wie Phenylessigsäure, Phenoxy- essigsäure, Furanessigsäure, Thiophenessigsäure und dgl.), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.), oder ein symmetrisches Säureanhydrid und dgl.
Beispiele für geeignete Säuresalze sind Säuresalze mit einem Metall (wie Natrium, Kalium, Magnesium und dgl.) oder einem organischen Amin (wie Methylamin, Diäthyl amin, Trimethylamin, Anilin, Pyridin, Picolin, N.N'-Dibenzyl äthylendiamin und dgl.) und dgl.
Der hier verwendete Ausdruck Niedrigalkyl , der für Rs steht, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen oder cyclischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Cyclohexvl und dgl.; der hier verwendete Ausdruck Niedrigalkylen , der für R4 steht, bedeutet beispielsweise einen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Äthylen, Propylen und dgl.; der hier verwendete Ausdruck ein Rest einer Säure , für den Y steht, bedeutet eine Gruppe, die man erhält, wenn man bei einer Säure ein Wasserstoffatom weglässt, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor und dgl.), Acyloxy (wie Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy und dgl.) und dgl.
Der hier verwendete Ausdruck niedrig oder nieder steht für eine Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und der hier verwendete Ausdruck höher steht für eine Kette mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, die verzweigt sein kann oder einen cyclischen Ring enthalten kann.
Beispiele von Basen, welche bei der Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel Ib aus den Verbindungen der Formel II verwendet werden können, sind anorganische Basen, wie Alkalimetalle (z.B. Lithium, Natrium, Kalium und dgl.} und Erdalkalimetalle (z.B. Magnesium, Calcium und dgl.) und die entsprechenden Hydride niederen Alkylate (z.B.
Methylate, Athylate, Propylate, Butylate, tert.-Butylate und dgl.), Hydroxyde, Carbonate, Bicarbonate, Amide, Methylphenylamide, Diisopropylamide und die Metallsalze von Butyl, Phenyl oder Triphenylmethyl und dgl.; organische Basen, wie z.B. primäre Amine (wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, tert.-Butylamin und dgl.), sekundäre Amine (wie Dimethylamin, Diäthylamin, Diisopropylamin und dgl.) und tertiäre Amine (wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Triisopropylamin, Tributylamin, Dimethylbenzylamin, Triphenäthylamin, Pyrrolidin, Picolin, cc-Picolin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N,N'-Dimethylpiperazin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, 1 ,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, 1,8-Diazabicyelo[5,4,0]undecen-7 und dgl.;
quaternäre Ammoniumhydroxydverbindungen und dgl.
Das Verfahren wird in der Regel unter Verwendung etwa äquimolarer Mengen der Base und der Ausgangsverbindung in einem Lösungsmittel durchgeführt. Wenn die verwendete Base flüssig ist, kann sie auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden und sie wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind solche, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphoramid, Tetramethylharnstoff, Tetrahydrofuran, Methylenchloriddioxan, Glyme, Diglyme, Acetonitril, Aceton, Phosphatpuffer und dgl.
Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Beschränkung und die Reaktion kann unter milden Bedingungen, beispielsweise bei Umgebungstemperatur, durchgeführt werden.
Unter Umständen wird während der Umsetzung oder Nachbehandlung die Carboxygruppe in eine geschützte Carboxygruppe und die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in eine freie Carboxygruppe umgewandelt.
Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann das erhaltene Ausgangsprodukt der Formel Ib mit oder ohne Isolierung und/oder Reinigung verwendet werden.
Die Reaktion wird unter solchen Bedingungen durchgeführt, dass die
EMI5.1
<tb> 0
<tb> <SEP> t
<tb> -S-Gruppe
<tb> in die -S-Gruppe umgewandelt werden kann. Die Reduktion wird erfindungsgemäss unter Anwendung einer üblichen Methode, beispielsweise unter Verwendung von Zinn(II)chlorid oder eines Metallthiosulfats (wie Natriumthiosulfat, Kaliumthiosulfat und dgl.), oder einer Kombination aus einem Säurechlorid und Zinn(lI)chlorid oder eines Metallthiosulfats oder unter Verwendung von Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Siliciumtrich-lorid und dgl., durchgeführt und ein solches Verfahren ist in der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 21111 beschrieben.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z.B. in Dimethylformamid, Acetonitril, Acetoessigsäureester, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan und dgl. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine Beschränkung und sie kann je nach der Verbindung Ib und je nach der angewendeten Reduktionsmethode in geeigneter Weise ausgewählt werden.
Unter Umständen wird während der erfindungsgemässen Reaktion die Carboxygruppe in eine geschützte Carboxyl gruppe und die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in eine freie Carboxygruppe umgewandelt.
Die Verbindungen der Formel Ia weisen antimikrobielle Aktivitäten gegenüber verschiedene pathogene Mikroorganismen auf und können mit Erfolg zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die durch diese Mikroorganismen bei Mensch und Tier hervorgerufen werden. Nachfolgend werden die antimikrobiellen Aktivitäten anhand einiger repräsentativer Beispiele der Verbindungen erläutert.
Nachfolgend sind die MIC-Werte (1p,g/ml) gegen Staphylococcus aureus 209-P JC-1 und Bacillus subtilis ATCC6633 angegeben.
Methode zur Bestimmung der antimikrobiellen Aktivität in vitro:
Die antimikrobielle Aktivität in vitro wurde nach der nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsmethode bestimmt.
Mittels einer Öse wurde eine Übernachtkultur jedes Teststammes in einer Trypticase-Soja-Brühe (166 lebensfähige Zellen pro ml) auf einen Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen der Antibiotika enthielt, aufgestrichen und die minimale Inhibierungskonzentration (MIC), ausgedrückt durch ,g/ml wurde nach 20-stündiger Inkubation bei 370C bestimmt.
(1) 2-Methyl-2,3 -methylen-6-phenylglycylaminopenam-3 - -carbonsäure S. Aur.: 25; B. sub.: 1,56 (2) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3 -methylen-6-[3 -(2-chlorphenyl)-5Lmethylisoxazol-4-carbox- amido]penam-3-carbonsäure S. aur.: 50; B. sub.: 12,5 (3) 2-Methyl-2,3-methylen-6- [2-(2-thienyl)acetamido]- penam-3 -carbonsäure S. aur.: 12,5; B. sub.: 1,56 (4) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der Methyl-2,3-me- thylen-6-[2-(2-chlorphenoxy)-2-phenylacetamido]penam-3- -carbonsäure S. aur.: 1,56; B. sub.: 1,56 (5) Natrium-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1 ,3,4-thiadiazol- 2-yltho)-acetamido)penam- 3-carboxylat S. aur.: 12,5;
B. sub.: 3,13 (6) Natrium-2-methyl-2,3 -methylen-6-(2-methylthioacetamido)-penam-3 -carboxylat S. aur.: 12,5: B. sub.: 3,13 (7) Natrium-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-formyloxy-2-phe nylacetamido)-penam-3-carboxylat S. aur.: 12,5; B. sub.: 1,56 (8) Natrium-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-hydroxy-2..phenyl acetamido)penam-3-carboxylat S. aur.: 12,5; B. sub.: 3,13 (9) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3 -methylen-6-phthalimidopenam-3-carbonsäure S. aur.: 200; B. sub.: 50 (10) 2Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2-semicarbazon)- -acetamidopenam-3-carbonsäure S. aur.: 50;
B. sub.: 3,13 (11) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3 -methylen-6-(1 -cyclopropyläthoxy)carbonylaminopenam-3 -carbonsäure S. aur.: 6,25; B. sub.: 6,26 (12) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2Fphenylacetamido)penam- -3-carbonsäure S. aur.: 25; B. sub.: 3,13 (13) 2.Methyl-2,3.methylen-6-[2-(lH-tetrazol- 1 -yl)acet- amido] -penam-3 -carbonsäure S. aur.: 50; B. sub.: 12,5
Die Verbindungen der Formel Ia eignen sich auch als Schlüsselzwischenprodukte für die Herstellung von antimiF krobiellen Verbindungen, wie z.B. 2-Niedrigalkyl-7-acylamino -3-cephem-4-carbonsäurederivaten.
Die Verbindungen der Formel Ia können für die Verabreichung auf jede geeignete Weise analog zu anderen antibiotischen Substanzen formuliert werden.
Es kann eine die Verbindungen der Formel Ia enthaltende Zubereitung in Form von pharmazeutischen Präparaten beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form verwendet werden, welche die aktive Verbindung der Formel Ia in Mischung mit einem pharmazeutischen oder anorganischen Träger oder Verdünnungsmittel, der für die äussere oder parenterale Verabreichung geeignet ist, enthält. Der aktive Bestandteil kann beispielsweise mit den üblichen Trägern für Tabletten, Pellets, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, wässrigen Emulsionen und anderen geeigneten Verabreichungsformen gemischt werden.
Beispiele für verwendbare Träger sind Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat, Talk, Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxyd, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere Träger, die für die Verwendung zur Herstellung von Präparaten in fester, halbfester oder flüssiger Form geeignet sind, und ausserdem können Hilfs-, Stabilisierungs-, Eindickungs- und Färbemittel in den Zubereitungen enthalten sein. Die Zubereitungen können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthalten, wodurch der aktive Bestandteil in den gewünschten Präparaten ständig akiv gehalten wird.
Die aktive Verbindung der Formel Ia ist in den Zubereitungen in einer Menge enthalten, die ausreicht, um den gewünschten therapeutischen Effekt auf den bakteriell infizierten Prozess oder Zustand zu erzielen. Obgleich die Dosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung variiert und vom Alter und dem Zustand jedes einzelnen be handelten Patienten abhängt, wird im allgemeinen eine tägliche Dosis von etwa 0,5 bis 5, vorzugsweise von 1 bis 2 g des aktiven Bestandteils pro Tag verabreicht für die Behandlung von Erkrankungen, gegen welche die Verbindungen der Formel Ia wirksam sind.
1. Herstellung der Ausgangsprodukte
Beispiel 1-1
Zu einer Lösung von 5,61 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brom- methyl-2-methyl-6 -(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat- -l .p-oxyd in 50 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 1,67 g 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 in 5 ml Dimethylformamid bei -45 bis - 500C zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren der Mischung bei -500C wurde das Kühlbad weggenommen und die Mischung wurde gerührt, bis die Innentemperatur auf 0 bis -10"C anstieg. Die dabei erhaltene Mischung wurde in eine eisgekühlte Lösung von Äthylacetat und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen, die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Die Acetylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Behandlung mit Aktivkohle wurde das Lösungsmittel entfernt und dann wurde der Rückstand mit Äther gewaschen unter Bildung von 3,64 g farblosen Kristallen von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-me- thylen-6-(2-phenylacetamido > penam-3-carboxylat-1 -3)-oxyd, F. 148 bis 148,50C.
Analyse für C18H1,N2O5SCl3: ber.: C 45,06 H 3,57 N 5,84 Cl 22,17 S 6,68 gef.: C 44,82 H 3,50 N 5,72 Cd 22,11 S 7,04
Die bei der Durchführung des Beispiels 1-1 unter verschiedenen Bedingungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefasst.
TABELLE I
Reaktions- Ausbeute Versuch Reaktions- Ausber Base Lösungsmittel Reaktionstemperatur Nr. zeit (Std.) (%)
1 K2CO3 Dimethylformamid Raumtemperatur 14 38
2 Hexymethylphosphoramid 48 28
3 Aceton 40 30
4 Triäthylamin a 72 26
5 Dimethylsulfoxid 19 37
6 Triäthylamin-Li2CO3 Dimethylformamid 20 42
7 tert.-Butylamin Dimethylsulfoxid 2 31
8 N-Äthylpiperidin Dimethylformamid 40 43
9 Dimethylsulfoxyd 50 bis 55 C 3 47 10 Kalium-tert-butoxyd Raumtemperatur 2 33 11 1,8-Diazabicyclo- Dimethylformamid - 10 C 1 58 [5,4.0]-undecenX7
Beispiel 1-2
0,08 g Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 0,56 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenylacet amido)penam-3-carboxylat-l,K-oxyd in 5 ml
getrocknetem Dimethylformamid zugegeben und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die gemischte Lösung wurde in Eiswasser gegossen, mit Phosphorsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in Äther kristallisiert und man erhielt 130 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2- -phenylacetamido)penam-3-carboxylat-l Isc-oxyd in Form von farblosen Nadeln, F. 142 bis 143 C.
Analyse für C1sH17N2O5SCla: ber.: C 45,06 H 3,57 N 5,83 S 6,68 Cl 22,17 gef.: C 44,92 H 3,42 N 5,81 S 6,35 C1 22,03
Beispiel 1-3
Zu einer Suspension von 14,4 g 2,2,2-Trichloräthyl-2- -brommethyl-2-methyl-6-aminopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd -hydrochlorid in 100 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 9,13 g 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 in 5 ml Dimethylformamid unter Kühlen auf -50 bis -550C über einen Zeitraum von 10 Minuten zugetropft und dann 3 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die erhaltene Mischung in eine Lösung von 500 ml Äthylacetat und 300 ml Eiswasser gegossen, die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und zweimal mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Na triumchloridlösung gewaschen.
Der Extrakt wurde über Ma gnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 70 ml Äthylacetat gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 5,7 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 50 ml Äthyl acetat zugegeben und die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert und man erhielt 13,0 g 2,2,2-Trichloräthyl -2-methyl-2,3 -methylenL6-aminopenam-3 -carboxylat-1 ss-oxyd- -toluolsulfonat, F. 176 bis 179 C.
Analyse für C17H19N2O7SClg: ber.: C 38,24 H 3,59 N 5,25 S 12,01 gef.: C 38,11 H 3,51 N 5,25 S 11,80
Beispiel 1-4
Zu einer Lösung von 0,57 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-[2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetamido]-penam -3-carboxylat-1-ss-oxyd in 6 ml Dimethylformamid wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten eine Lösung von 0,167 g 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 in 2 ml Dimethylformamid unter Rühren und Kühlen auf -45 bis -500C zugetropft und die Reaktionstemperatur wurde über einen Zeitraum von 1,5 Stunden allmählich auf - 15 0C erhöht. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 15 ml Äthylacetat und 15 ml gekühltem Wasser und 1 ml 10%iger Chlorwassertoffsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde zweimal mit 10 ml 3 %iger Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die Lösung mit Aktivkohle behandelt und das bei der Abdestillation des Lösungsmittels erhaltene harzartige Material wurde in einer Mischung von Äther und n-Hexan pulverisiert unter Bildung von 0,31 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methyl- len-6-[2-(1 ,2,5-thiadiazol-3 -yl)acetamidolenam-3 -carboxy- lat-1-,-oxyd.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 3350, 1790, 1747, 1680 cm-1.
Beispiel 1-5
Zu einer Lösung von 0,53 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-methylthioacetamido)penam-3-carboxy lat.1.p.oxyd in 5 mi Dimethylformamid wurde über einen Zeitraum von 3 Minuten eine Lösung von 0,17 g 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 in 2 ml Dimethylformamid unter Rühren und Kühlen auf -500C zugetropft und die Reaktionstemperatur wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden allmählich auf -100C erhöht. Zu der Reaktionsmischung wurde auf einmal eine Mischung aus 30 ml Äthylacetat, 30 ml gekühltem Wasser und 1 ml 10%iger Chlorwasser stoffsäure zugegeben und die Lösung wurde ausreichend gerührt, mit Aktivkohole behandelt und dann wurde die Athy1- acetatschicht abgetrennt.
Die Äthylacetatschicht wurde zweimal mit 20 ml 3%iger Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohole behandelt, danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der dabei erhaltene Rückstand wurde mit einer Mischung von Äther und n-Hexan gewaschen und man erhielt 0,33 g 2,2,2 -Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-methylthioacet- amido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd, F. 169 bis 170 C.
Beispiel 1-6
Zu einer Lösung von 5,58 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brom- methyl-2-methyl-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat -1-ss-oxyd in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten und unter Rühren und Kühlen auf45 bis50 C 1,78 g 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]- undecen-7 zugetropft und die Mischung wurde 3,7 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 100 ml Äthylacetat und 100 ml Eiswasser gegossen, die thylacetatschicht wurde abgetrennt, danach wurde die wässrige Schicht zweimal mit Athylacetat weiter extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonlatlösung und danach mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die Lösung mit Aktivkohle behandelt und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das dabei erhaltene ölige Material wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt und man erhielt 3,0 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen- -6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd.
IR-Absorptionsspektrum(Chloroform); 3350, 1800, 1750, 1687 cm-1.
Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1-1 bis 1-7 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd [F. 189192 C (Zers.)].
2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(2-thienylacetamido]penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd [F. 118,5-122 C (Zers.)].
2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-(3-phenylureido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd (F. 167,5-169,5 C)
2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-phenyl-(2 -chlorophenoxy)acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd, Öl.
2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2 -formyloxyacetamido]penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd (F. 151,5153,5 C) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3 -methylen-o- ,3,4- thiadiazol-2-ylthio)acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd, Öl.
2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(5-chlor1H-benztriazol-1-yl)acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd [F. 145-149 C (Zers.)].
2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-methylthio-acetamido)-penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd (F. 177 C)
2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[3-(4-chlorphenyl)-thioureido]penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd [F. 180190 C (Zers)].
2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(1-cyclopropyläthoxy)-carbonylaminopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd, Öl.
2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[N-(1-cyclopropyläthoxy)carbonylphenylglycyl]aminopenam-3-carboxylat -1-ss-oxyd, Schaum.
2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[3-(2-chlor phenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonamido]penamo3-carboxylat- -1-ss-oxyd, amorph.
2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-phenylglyoxylamidopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd [F. 175-176 C (Zers.)].
2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(phenylthio) -carbonylaminopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd (F. 171,5172,5 C)
2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(4-acetamidobenzosulfonamido]penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd (F. 149153 C)
Methyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd [F. 153-154 C (Zers.)3.
II. Beispiele des Verfahrens
Beispiel 2-1
Zu einer Lösung von 2,34 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl- -2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat-1-ss -oxyd in einer Mischung aus 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 20 ml Acetonitril wurden 2 g wasserfreies Zinn(II)chlorid und 5 ml Acetylchlorid unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt.
Nach dem Abdestillieren des über- schüssigen Acetylchlorids und Acetonitrils unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Eiswasser enthaltendes Äthylacetat gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der ExX trakt wurde mit 3 obiger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene kristalline Feststoff (2,02 g) wurde mit einer geringen Menge Äther gewaschen und getrocknet und man erhielt 1,23 g Kristalle von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl- -2,3,-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat, F. 140 bis 143C.
IR-Absorptionsspekbum (CHCl3): 3420,1 795,1 745, 1680 cm-1.
Beispiel 2-2
Zu einer Lösung von 3,3 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl- -2,3-methylen-6-[2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamido]penam-3 -carboxylat-1-ss-oxyd in 17 ml Dimethylformamid wurden unter Kühlen auf -10 bis -15 C 1,7 ml Phosphortrichlorid zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Reaktions- mischung in eine Mischung aus 100 ml Äthylacetat und 50 ml Eiswasser gegossen, extrahiert und die wässrige Schicht wurde mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die Lösung durch Aktivkohle entfärbt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.
Der Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Äthanol kristallisiert und man, erhielt 2,6 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-me- thylen-6-[2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamido]penam-3-carboxylat, F. 133 bis 137 C.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 3250, 1790, 1740, 1705 cm-1.
Analyse für C1aHl3NGo4scl3 ber.: C 34,26 H 2,87 N 18,44 gef.: C 34,09 H 2,56 N 18,32
Beispiel 2-3
Zu einer Lösung von 1,94 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl- -2,3-methylen-6-[2-(2-thienyl)acetamido]penam-3-carboxylat 1-ss-oxyd in 10 ml Dimethylformamid wurde unter Kühlen auf - 10 bis - 150C 1 ml Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 2-2 nachbehandelt und man erhielt 1,34 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(2-thie nyl > acetamidopenam-3-carboxylat, F. 144 bis 145 C.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 3250, 1790, 1740, 1650 cm-1.
Analyse für C16Hl6N2o4S2Cl3: ber.: C 40,90 H 3,21 N 5,98 S 13,64 Cl 22,64 gef.: C 40,92 H 3,07 N 5,78 S 13,35 Cl 22,42
Beispiel 2-4
Zu einer Lösung von 0,96 g 2,2,2-Trichloäthyl-2-methyl -2,3-methylen-6-(3-phenylureido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in 10 ml Dimethylformamid wurden unter Kühlen auf -10 bis -15 C 0,5 ml Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 2-2 nachbehandelt und die dabei erhaltenen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 0,61 g 2,2,2-Trichloräthyl-2 methyl-2,3 -methylen-6-(3-phenylureido)penarn-3-carboxylat, F. 153,5 bis 155 C.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 3350, 3250, 1780, 1740, 1710, 1690 cm-1.
Beispiel 2-5
Zu einer Lösung von 2,36 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl- -2,3-methylen-6-[2-phenyl-2-(2-chlorphenoxy)acetamidoF penam-3-carboxylat-l1B-oxyd in 20 ml Dimethylformamid wurde unter Kühlen auf -10 bis - 150C 1 ml Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 100 ml Äthylacetat und 100 ml Eiswasser gegossen, extrahiert und die Äthylacetatschicht wurde abgei trennt.
Der Extrakt wurde nacheinander mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert und man erhielt 1,64 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen- -6-[2-phenyl-2(2-chlorphenoxyWacetamido]penam-3 -carboxy- lat in Form eines öls.
Beispiel 2-6
Zu einer Lösung von 0,79 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyS -2,3 -methylen-6-(2-phenyl-2-formyloxyacetamido)penam-3 -carboxylat-1-y-oxyd in 10 ml Dimethylformamid wurde unter Kühlen auf -10 bis -130C über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten eine Lösung von 0,4 ml Phosphortrichlorid in 3 ml Dimethylformamid zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktion mischung wie in Beispiel 2-2 nachbehandelt und das Lösungsmittel wurde aus der Äthylacetatschicht abdestilliert unter Bildung von 0,75 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methy- ien-6-(2-phenyl-2-formyloxyacetamido)-penam-3-carboxylat in Form eines öls.
IR-Absorptionsspektrum (Film): 3300, 1790 cm-l.
Beispiel 2-7
Zu einer Lösung von 3,54 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl- -2,3-methylen-6-[2-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)acetamido]penam -3-carboxylat-li3-oxyd in 35 ml Dimethylformamid wurden unter Kühlen auf -15 C 1.75 ml Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 2-2 nachbehandelt und das Äthylacetat wurde ab destilliert unter Bildung von 2,7 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-me- thylen-6-[2-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)acetamido]penam-3 -carboxylat in Form eines öls.
Beispiel 2-8
Zu einer Lösung von 1,62 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl- -2,3-Methylen-6-[2-(5-chlor-1H-benztriazol-l -yl)acetamido]- penam-3-carboxylat-lF|-oxyd in 15 ml Dimethylformamid wurden unter Kühlen auf - 150C 0,8 ml Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde in einer Mischung aus 50 ml Äthylacetat und 50 ml Eiswasser gegossen, extrahiert und die wässrige Schicht wurde mit 15 ml Äthylacetat weiter extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Äther kristallisiert unter Bildung von 1,0 g 2,2,2-Trichloräthyl-2.methyl-2,3 -methylen-6- [2-(5-chlor- -1H-benztriazol-1-yl)acetamido]penam-3-carboxylat, F. 164 bis 166 C.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 3250, 1790, 1740, 1680 cm-l.
Beispiel 2-9
Zu einer Lösung von 1,4 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl- -2,3-methylen-6-(2-methylthioacetamido)penam-3-carboxylat -1-ss-oxyd in 14 ml Dimethylformamid wurden unter Kühlen auf -200C 0,75 ml Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 30 ml Äthylacetat und 30 ml Eiswasser gegossen, extrahiert und die wässrige Schicht wurde mit 10 ml Äthylacetat weiter extra hiert Die kombinierten Äthylacetatextrakte wurden nachein ander mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und man erhielt 1,2 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2- -methylthioacetamido)penam-3-carboxylat in Form eines öls.
IR-Absorptionsspektrum (Film): 3270, 1785, 1740, 1660 cm-1.
Beispiel 2-1O
Zu einer Lösung von 2,63 g Z2,2-Trichloräthyl-2-methyl -2,3 -methylen-6-(1 -cyclopropyläthoxy)carbonylaminopenam -3-carboxyiat-l-p-oxyd in 15 ml Dimethylformamid wurden unter Kühlen auf -10 bis -15 C 1,5 ml Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Äthylacetat und Eiswasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser, mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und man erhielt 1,99 g 2,2,2 -Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(1-cyclopropyläthoxy) carbonylaminopenam-3-carboxylat in Form eines öls.
IR-Absorptionsspektrum (Film): 3300, 1795, 1745, 1725, 1715 cm-l.
Beispiel 2-11
Der durch Behandlung von 4,92 g 2,2,2-Trichloräthyl-2 -methyS2,3 -methylen-6-tN-(1 -cyclopropyläthoxy)carbonylphenylglycyl]aminopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd wie in Beispiel 2-10 beschrieben erhaltene Rückstand wurde mit einer Mischung aus Äther und Petroläther gewaschen und getrocknet und man erhielt 3,66 g amorphes 2,2,2-Trichloräthyl-2 -methyl-2,3-methylen-6-[N-(1 -cyclopropyläthoxy)-carbonyl- phenylglycyl]aminopenam-3-carboxylat.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 3300, 1790, 1775, 1708, 1670 cm-l.
Beispiel 2-12
Durch Behandeln von 3,55 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl- -2,3-methylen-6-[3ç(2-chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbox- amido]-penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2-10 beschrieben erhielt man 2,88 g schaumiges 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[3-(2-chlorphe nyl)-5 -methylisoxazol-4- carboxamidolpenam-3 -carboxylat IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 3350, 1795, 1746, 1670 cm-l.
Beispiel 2-13
Eine durch Behandeln von 3,95 g 2,2,2-Trichloräthyl-2 methyl-2,3 -methylen-6-phenylglyoxylamidopenam-3-carboxy lat-l--oxyd auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2-10 beschrieben erhaltene Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 3,80 g 2,2,2-Trichloräthyl -2-methyl-2,3 -methylen-6-phenylglyoxylamidopenam-3 -carb- oxylat, F. 132 bis 133aC.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 3270, 1785, 1745, 1679 cm-l.
Beispiel 2-14
Zu einer Lösung von 2,8 g 2,2,2-Trichloräthyli2-methyl- -2,3-methylen-6-(phenylthio)carbonylaminopenam-3-carboxy lat-1-a3-oxyd in 28 ml getrocknetem Dimethylformamid wur den unter Kühlen auf -10 bis -130C 1,5 ml Phosphortri chlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang ge rührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 50 ml Äthylacetat und 50 ml Eiswasser gegossen, extrahiert und die wässrige Schicht wurde mit 20 ml Äthylacetat weiter extrahiert. Die vereinigten Extrakte wur den mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abde stilliert und der Rückstand wurde durch Zugabe einer ge ringen Menge Äthanol kristallisiert, wobei man 1.63 g 2,2,2 -Trichloräthyl-2=methyl-2,3-methylen-6-(phenylthio)carbonyl- aminopenam-3-carboxylat erhielt, F. 121 0C.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 3300, 1780, 1740, 1690 cm-1.
Analyse für C1,H11N2O4S2Cl1: ber.: C 42,38 H 3,14 N 5,82 gef.: C 42,67 H 3,07 N 5,71
Beispiel 2-15
1,7 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(4-acet amidobenzolsulfonamido)penam-3-carboxylat-1-p-oxyd wurde den auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2-10 unter Verwen dung von 0,75 g Phosphortrichlorid behandelt und der Rück stand wurde aus einer geringen Menge Äthanol umkristalli siert und man erhielt 1,03 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3- -methylen-6-(4-acetamidobenzolsulfonamido)penam-3 -carbX oxylat, F. 193 bis 198 C.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 3350, 3150, 1800, 1760,
1680 cm-l.
Analyse für C18Hl8OGN3S2Cl3: ber.: C 39,82 H 3,36 N 7,74 gef.: C 39,74 H 3,23 N 7,66
Beispiel 2-16
Zu einer Lösung von 1,1 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl -2,3 -methylen-6- (benzyloxycarboxamido)penam-3-carboxylat -1-oxyd in 10 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren und Kühlen auf -150C 1,1 ml Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 30 ml Wasser und 30 ml Äthylacetat gegossen und die Äthylacetatschicht wurde mehrere Male mit einer wässrigen 5 %igen Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet.
Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und man erhielt 0,8 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl- -2,3-methylen-6-(benzyloxycarboxamido)penam-3-carboxylat in Form eines Öls.
IR-Absorptionsspektrum (Film): 3270, 1790, 1740, 1729, 1660 cm-l.
Beispiel 2-17
Zu einer Lösung von 3,00 g 2,2,2-Trichloräthyl..2-methyl- -2,3 -methylen-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxyiat- 1 - -y-oxyd in 30 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren und unter Kühlen auf - 10 bis - 150 C 1,50 ml Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt.
Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 60 ml Athylacetat und 30 ml Eiswasser gegossen und dann wurde die wässrige Schicht zweimal mit Äthyl acetat weiter extrahiert, danach wurden die Äthylacetatschichten vereinigt. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer ge sättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde in Äthanol kristallisiert, danach wurden die Kristalle mit einer Mischung von Äther und Isopropyläther gewaschen und man erhielt 1,50 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methylF2,3-me- thylen-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3carboxylat, F. 94 bis 970C.
Beispiel 2-18
Zu einer Lösung von 2,26 g Methyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenoxyacetamido)-penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in 33 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten unter Rühren und Kühlen auf -15 0C 2,35 g Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 45 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt.
Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 60 ml Äthylacetat und 60 ml Eiswasser, das Natriumchlorid enthielt, gegossen, die wässrige Schicht wurde zweimal mit Äthylacetat weiter extrahiert, danach wurden die Äthylacetatschichten vereinigt. Der-Extrakt wurde zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, viermal mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und danach einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel entfernt und man erhielt 2,2 g Methyl-2-methyl-2,3 -methylen-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3xcarboxylat in Form eines blassgelben Öls.
IR-Absorptionsspektrum (Chloroform): 3400, 1790, 1728,
1690 cm-l.
Beispiel 2-19
Zu einer Lösung von 5,13 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl- -2,3 -methylen-6-[2- (3 -chlorphenyl)acetamido]penam-3 -carl > oxylat-l-3-oxyd in 50 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren und unter Kühlen auf - 15 0C 2,5 ml Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 100 ml Äthyl- acetat und 150 ml Wasser gegossen und die Äthylacetat schicht wurde mit einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Trocknen wurde der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene jlige Rückstand in Äthanol gelöst u. stehengelassen, wobei man 3,8 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(3-chlorphenyl)acetamido]penam-3-carboxylat, F. 1230 C, erhielt.
Beispiel 2-20
Zu einer Lösung von 19 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl -2,3-methylen-6-[2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetamido]penam-3 -carboxylat-1-ss-oxyd in 200 ml wasserfreiem Dimethylform mid wurden unter Rühren und unter Kühlen auf - 13 bis - 150C 10 ml Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 500 ml Äthyl acetat und 500 ml Eiswasser gegossen und die wässrige Schicht wurde mit 200 ml Äthylacetat weiter extrahiert, da- nach wurden die Äthylacetatextrakte vereinigt. Der Extrakt wurde zweimal mit 200 ml einer gesättigten wässrigen Natrium ticarbonatlösung und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesium sulfat getrocknet.
Nach dem Trocknen wurde das Lösungs nittel unter vermindertem Druck entfernt und die flüchtigen Substanzen wurden unter vermindertem Druck vollständig entfernt, wobei man 17,5 g 2.2.2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3- -methylen-6-[2-(1 ,2,5-thiadiazol-3 -ylacetamido]penam-3- -carboxylat, F. 160 bis 167 C (Zers.), erhielt.
Beispiel 2-21
Zu einer Lösung von 0,20 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl- -2,3-methylen-6-(2-sulfophenylacetamido)penam-3 -carboxylat -1-ss-oxyd in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 0,12 ml Phosphortrichlorid unter Kühlen auf -10 bis -150C zugegeben und dann wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde in Eiswasser gegossen und dreimal mit Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natrium chloridlösung gewaschen, getrocknet und dann eingeengt, wobei man 160 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen- -6-(2-sulfophenylacetamido)penam-3-carboxylat in Form eines aIs erhielt.
[R-Absorptionsspektrum (Film): 3230, 1790, 1740, 1650 cm-l.
Nach dem gleichen Verfahren wie in den Beispielen 3-1 bis 3-21 wurden die folgenden Verbindungen erhalten: (1 > 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam- -3-carbonsäure, F. 112-118 C (Zers.).
(2) 2-Methyl-2,3-methylen-6-[2-(lH-tetrazol-l-ylacet- amido]penam-3-carbonsäure, F. 167-1 700C (Zers.).
(39 2-Methyl-2,3-methylen.6-[2-(2-thienyl)acetamido]- penam-3-carbonsäure, F. 106-108 C (Zers.).
(4 > 2-Methyl-2,3 -methylen-6-(3 -phenylureido)penam-3 carbonsäure, F. 108-1100C (Zers.).
(5) N,N'-DibenzyläthyIendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3 methylen:-6-[2-phenyl-2-(2-chlorphenoxy)acetarnido]penam-3 -carbonsäure, F. 107-1 100C (Zers.).
(6) 2-Methyl-2,3 -methylen-6-(2-phenyl-2-formyloxyacet amido)-penam-3-carbonsäure (Öl.).
(7) Natrium-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,3,4-thiadiazol -2-ylthio)-acetamido]penam-3-carboxylat, F. 171-177 C (Zers.).
(8) Natrium-2-methyl-2,3-methylen-6F(2-methylthioacet- amido)-penam-3-carboxylat, F. 178-181 0C (Zers.).
(9) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3- -methylen-6-(1-cyclopropyläthoxy)carbonylaminopenam-3 -carbonsäure, F. 148-149,0C (Zers.).
(10) 2-Methyl-2,3-methylen-6-[N-(l -cyclopropyläthoxy)phenylglycyl]aminopenam-3-carbonsäure (amorph).
(11) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3 -methylen-6-[3-(2-chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbox- amido]penam-3-carbonsäure, F. 97-100 C (Zers.).
(12) Natrium-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat, F. 180- 1900C (Zers.).
(13) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2-carbamoyl- hydrazonoacetamido)penam-3-carbonsäure, F. 198-199 0C (Zers.).
(14) 2-Methyl-2,3-methylen-6-[1 -(4-chlorphenyI)imino- 1 - -acetylthiomethyl]aminopenam-3-carbonsäure, F. 147-150 C (Zers.).
(15) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(phenylthio)carbonylaminopenam-3-carbonsäure, F. 116-1190C (Zers.).
(16) 2-Methyl-2,3 -methylen-6-(4acetamidobenzol-sulfon- amido)lpenam-3-carbonsäure, F. 2300C (Zers.).
(17) N,N'-Dibenzyläthylendinmin-Salz der 2-Methyl-2,3 -methylen-6-phthalimidopenam-3-carbonsäure, F. 181-182 C (Zers.).
(18) 2oMethyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3-carbonsäure, F. 200 C (Zers.).
(19) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylglycyl)aminopenam-3-carbonsäure, F. 200-202 C (Zers.).
(20) 2,2,2-TrichloräthylF2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phe- nyl-2-semicarbazonoacetamido)penam-3-carboxylat, F. 200201 C (Zers.).
(21) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[l -(4 -chlorphenyl)-imino-1-acetylthiomethyl]aminopenam-3-carboxylat (amorph).