Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2,3-Niedrigalkylenpenam-3-carbonsäureder te, insbesondere solcher neuer 2,3-Niedrigalkylenpenam-3-carbonsäurederivate, die eine antimikrobielle Aktivität aufweisen und als Zwischenprodukte verwendet werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung neuer antimikrobiell aktiver 2,3-Niedrigalkylenpenam-3-carbonsäurederivate anzugeben, die gegenüber einer Reihe von Mikroorganismen, insbesondere gegenüber grampositiven Mikroorganismen, wie Staphylococcus- und Bacillusarten, aktiv sind und auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von antimikrobiell aktiven 3-Cephem-4-carbonsäurederivaten verwendet werden können.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen 2,3-Niedrigalkylenpenam-3-carbonsäurederivaten handelt es sich um neue Verbindungen, die einen neuen und neuartigen Kern bzw. Ring in ihrer chemischen Struktur aufweisen, der auch für den Fachmann überraschend ist, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden können
EMI1.1
in welcher Rib eine Acylaminogruppe, R2 eine Carboxygruppe oder eine in Form eines Esters, eines Säureamids, eines Säureanhydrids oder eines Salzes vorliegende Carboxygruppe, R3 eine Niedrigalkylgruppe, R4 eine Niedrigalkylengruppe und X -S- oder
EMI1.2
bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.3
in welcher R2, R3, R4 und X die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz derselben mit einem Acylierungsmittel umsetzt.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel Id können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.4
in welcher R2, R3, R4 und X die obigen Bedeutungen haben und Y den Rest einer Säure bedeutet, mit einer Base umsetzt.
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Ausgangsprodukte besteht darin, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.5
in welcher R2, R3, R4 und X die obigen Bedeutungen haben und Rta eine geschützte Aminogruppe bedeutet, die Aminoschutzgruppe eliminiert. Ihrerseits können die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic durch Umsetzung von Verbindungen der Formel:
EMI1.6
in welcher die Symbole obige Bedeutung haben, mit einer Base erhalten werden.
Von den Ausgangsverbindungen der Formel II können Methyl-2-acetoxymethyl-2-methyl-6-(2-phenoxyacetamido) penam-3-carboxylat und Benzyl-2-acetoxymethyl-2-methyl-6- (2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat nach dem in der US-Patentschrift 3 466 275 beschriebenen Verfahren herge- stellt werden und die anderen Ausgangsverbindungen der Formel II können durch Umsetzung der entsprechenden 2-Oxo3-amino (oder geschützten amino)-4-substituierten amino (oder thio)-substituierten Thio-l-azetidin-a-(l-alkylvinyl)essig- säure oder einem Derivat davon an der Caboxygruppe mit dem entsprechenden Kondensationsmittel, das in der Lage ist, einen Rest einer Säure, wie z. B. ein Hydrochlorid, einzuführen, hergestellt werden.
Unter dem hier für Rta verwendeten Ausdruck eine geschützte Aminogruppe ist eine in geeigneter Weise substituierte Aminogruppe zu verstehen, wie z. B. eine Hydrazino-, Mono (oder Di)-niedrigalkylamino-, Mono (oder Di)-niedrigalkenylamino-, Niedrigalkylidenamino-, Ar-niedrigalkylidenamino, l-substituierte oder unsubstituierte Arylimino-l-acylthiomethylaminogruppe.
In der oben genannten, in geeigneter Weise substituierten Aminogruppe ist ein geeigneter Niedrigalkylrest in der Mo no (oder Di)-niedrigalkylaminogruppe z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.; ein geeigneter Niedrigalkenylrest in der Mono (oder Di)-niedrigalkenylaminogruppe ist z. B.
Alkyl, 2-Butenyl und dgl.; ein geeigneter Niedrigalkylidenrest in der Niedrigalkylidenaminogruppe ist z. B. Äthyliden, Propyliden, Butyliden und dgl.; ein geeigneter Ar-niedrigalkylidenrest in der Ar-niedrigalkylidengruppe ist z. B. Benzyliden, Phenäthyliden und dgl.
Zu den erfindungsgemäss in die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel Id einzuführenden Acylgruppen (alb) gehören z. B. gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhere Alkanoylgruppen, die verzweigt sein können oder einen cyclischen Ring enthalten können, wie niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, z. B.
Niedrigalkanoyl (wie Formyl, Ace tyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl.), höheres Alkanoyl (wie Octanoyl, Lauroyl, Palmitoyl und dgl.), niederes Alkenyl (wie Acryloyl, Crotonoyl und dgl.), niederes Alkinoyl (wie Propinoyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkancarbonyl (wie Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cycloheptancarbonyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylniedrigalkanoyl (wie Cyclopentylacetyl, Cyclohexylacetyl, Cicloheptylacetyl, Cyclohexylpropionyl, Cycloheptylpropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkadiencarbonyl (wie Dihydrobenzoyl und dgl.
> , niederes oder höheres Cycloalkadienylniedrigalka- noyl (wie Dihydrophenylacetyl, Dihydrophenylpropionyl und dgl.), und dgl.; sowie niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, die ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, wie z. B. niederes Alkoxyniedrigalkanoyl (wie Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxypropionyl und dgl.), niederes Alkylthioniedrigalkanoyl (wie Methylthioacetyl, Äthylthioacetyl, Methylthiopropenyl und dgl.), niederes Alkenylthioniedrigalkanoyl (wie Allylthioacetyl, Allylthiopropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylthioniedrigalkanoyl (wie Cyclopentylthioacetyl, Cyclohexylthiopropionyl, Cycloheptylthioacetyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkoxyniedrigalkanoyl (wie Cyclopentyloxyacetyl, Cyclohexyloxypropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxyniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenoxyacetyl,
Dihydrophenoxypropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienylthioniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenylthioacetyl, Dihydrophenylthiopropionyl und dgl.), niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl,l-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dgl.)j niederes oder höheres Cycloalkyloxycarbonyl (wie Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Cycloheptyloxycarbonyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxycarbonyl (wie Dihydro phenoxycarbonyl und dgl.), und dgl.
Zu geeigneten Acylgruppen, die einen aromatischen Ring, z. B. einen Benzol---, Naphtalinring und dgl. enthalten, gehören z. B. Arylcarbamoyl (wie Phenylcarbamoyl und dgl.), Aryloyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, a-Methylnaphthoyl, Phthaloyl, Benzolsulfonyl, Tetrahydronaphthoyl, Indancarbonyl und dgl.), Ar-niedrigalkanoyl. (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, Tolylacetyl, Xylylacetyl, Naphthylacetyl, Tetrahydronaphthylacetyl, Indanylacetyl und dgl.), und das Kohlenstoffatom in dem Alkylrest der Ar-niedrigalkanoyl gruppe kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein, wie z.
B. in Aryloxyniedrig alkanoyl (wie Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl, Phenoxybutyryl, Xylyloxyacetyl und dgl.), Aryloxycarbonyl (wie Phenoxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, In danyloxycarbonyl-und dgl.), Ar-niedrigalkoxycarbonyl (wie
Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.), Arylthioniedrigalkanoyl (wie Phenylthioacetyl, Phenylthiopropionyl und dgl.), Arylglyoxyloyl (wie Phenylglyoxyloyl und dgl.), und dgl;
Zu geeigneten Acylgruppen, die einen heterocyclischen
Ring enthalten, gehören z. B. heterocyclisches Carbonyl oder heterocyclisches Niedrigalkanoyl und der heterocyclische
Ring in dem heterocyclischen Carbonyl oder heterocyclischen
Niedrigalkanoyl kann gesättigt oder ungesättigt, monocycliscf oder polycyclisch sein und er kann mindestens ein Hete roatom, z.
B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom oder dgl. - enthalten; Beispiele dafür sind ungesättigte 3- bis 8-gile- drige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom (wie Thie nyl und dgl.), ungesättigte kondensierte Heterocyclen mit ei nem Schwefelatom (wie Benzothienyl und dgl.), ungesättigte
3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom (wie Furyl, 2- oder 4-)Pyranyl, 5,6-Dihydro-2H-pyran-3-yl und dgl.), ungesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen (wie Pyrrolyl, 2(oder 3-)H-Pyrrolyl, 2(oder 3-)Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl und dgl.), gesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperadinyl und dgl.),
ungesättigte kondensierte Heterocyclen mit 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, 1(oder 2-)H-Indazolyl, 1(oder 2-)H-Benzotriazolyl und dgl.), ungesättigte 3-bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl und dgl.), gesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Sydnonyl und dgl.), ungesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Thiazolyl, Thiadiazolyl und dgl.) ungesättigte, kondensierte Heterocyclen mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.) und ungesättigte,
kondensierte Heterocyclen mit einem Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl.), und dgl.
Das Kohlenstoffatom in dem Niedrigalkylrest in der oben erwähnten heterocyclischen Niedrigalkanoylgruppe kann auch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie z. B. in dem heterocyclischen Niedrigalkoxycarbonyl, heterocyclischen Oxycarbonyl, heterocyclischen Oxyniedrigalkanoyl und heterocyclischen Thioniedrigalkanoyl.
Ausserdem können das Carbamoyl, die aliphatischen Acylgruppen und die einen wie oben erwähnten aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Acylgruppen 1 bis 10 geeignete Substituenten, wie z. B. Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und dgl.), Niedrigalkenyl (wie l-Propenyl, Allyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkyl (wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dgl.), Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dgl.), Niedrigalkylthio (wie Methylthio, Äthylthio und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Xylyl, Tolyl, Indanyl und dgl.), Ar-niedrigalkyl (wie Benzyl, Phenäthyl und dgl.), Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor und dgl.), Halogenphenyl (wie Chlorphenyl, Bromphenyl und dgl.), Halogenphenoxy (wie Chlorphenoxy, Bromphenoxy und dgl.), Cyano,
Niedrigalkylsulfinyl (wie Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl und dgl.), Niedrigalkansulfonyl (wie Methansulfonyl, irithansulfonyl und dgl.), Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxy (wie Methoxycarbonylmethoxy, Äthoxycarbonyläthoxy, l-Cyclopropyläthoxycarbonylmethoxy, tert.-Butoxycarbonylmethoxy und dgl.), Nitro, Sulfo, Amino, Azido, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Hydroxyamino, Mono (oder Di-)alkylamino (wie Mono (oder Di-)methylamino, Mono (oder Di-)äthylamino, Mono (oder Di-) propylamino, Mono (oder Di-)isopropylamino und dgl., enthalten. Wenn die oben erwähnte Acylgruppe eine funktionelle Gruppe, wie z. B. eine Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Carboxygruppe und dgl., aufweisen kann, kann die funktionelle
Gruppe auch durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein.
Beispiele für geeignete Schutzgruppen für die Aminogruppe sind die üblichen Schutzgruppen, wie z. B. die Acyl gruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, wie Tri tyl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-l-naphthyl methylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, l-Methoxycarbonyl-
2-Propyliden, 1-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, 3 -Äthoxycarbo- nyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2--propyliden, 1-Benzoyl-2-propyli den, l-[N-(2-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 1- [N-(4-Methoxyphenyl)-carbamoyl] -2-propyliden, 2 Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopenty liden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl-5-oxo-cyclohexy liden,
(unter diesen sind die l-Methoxycarbonyl-2-propyliden- und 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden-Reste repräsentative Beispiele für 1-Methoxycarbonyl-1-propen-2-yl und 2-Äthoxy.
carbonyi-1-cyclohexenyl-Reste) Mono- oder Disilyl und dgl.; geeignete Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercaptogruppen sind z. B. alle üblichen Schutzgruppen für Hydroxy- oder Marcaptogruppen, wie die Acylgruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, wie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2 Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio und dgl.; und geeignete Gruppen für die Caboxygruppe sind z. B. alle üblichen Schutzgruppen, die zum Schützen einer Carboxygruppe verwendet werden, z. B.
Niedrigalkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Butylester, 1-Cyclopropyläthylester, tert.-Butylester und dgl.), Mono (oder Di- oder Tri-)halogenniedrigalkylester (wie Chlormethylester, 2,2,2-Trichloräthylester, 3,3-Dibrompropylester und dgl.), Arylester (wie Phenylester, Nitrophenylester, Indanylester und dgl.), Ar-niedrigalkylester (wie Benzylester, Diphenylmethylester, Triphenylmethylester, p-Nitrobenzylester, p-Brombenzylester und dgl.), Triniedrigalkylsilylester (wie Trimethylsilylester, Triäthylsilylester und dgl.), und dgl.
Besonders geeignete Beispiele für Acylgruppen sind folgende: (1) Niedrigalkoxvcarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dgl.), (2) Niedrigalkylthioniedrigalkanoyl (wie 2-Methylthioacetyl, 2-Methylthiobutyryl, 2-Äthylthioacetyl, 3-Methylthiopropionyl und dgl.), (3) Niedrigalkenylthioniedrigalkanoyl (wie 2-Allylthioacetyl, 3-Allylthiopropionyl und dgl.), (4) Cyanoniedrigalkanoyl (wie 2-Cyanoacetyl, 3-Cyanopropionyl, 4-Cyanobutyryl und dgl.), (5) Phenylniedrigalkanoyl (wie 2-Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl, 4-Phenylbutyryl und dgl.), (6) Phenoxyniedrigalkanoyl (wie 2-Phenoxyacetyl, 3-Phenoxypropionyl,
4-Phenoxybutyryl und dgl.), (7) Phenylcarbamoyl, (8) Phenylglyoxyloyl, (9) Phenylthiocarbonyl, (10) phenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie Phenylglycyl, 3-Amino-3-phenylpropionyl und dgl.), (11) phenyl- und hydroxy-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Hydroxy-2-phenylacetyl, 2-Hydroxy-3 -phenylpropiony] ünd dgl.), (12) phenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie N-Methoxycarbonylphenylglycyl, N Äthoxycarbonylphenylglycyl, N-(1-Cyclopropyläthoxy)-carbo- nyl-phenylglycyl, N-tert.-Butoxycarbonylphenylglycyl,
2-(1
Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-3-phenylpropionyl und dgl.), (13) phenyl- und frihalogenniedrigalkoxycarbonylamino- substituiertes Niedrigalkanoyl (wie N-Trichloräthoxycarbonylphenylglycyl, 3-Trichloräthoxycarbonylamino-3-phenylpropio.
nyl, N-Tribromäthoxycarbonylphenylglycyl und dgl.), (14) phenyl- und niedrigalkanoyloxy-substituiertes Niedrig.
alkanoyl (wie 2-Formyloxy-2-phenylacetyl, 2-Acetoxy-2phenylacetyl, 3-Propionyloxy-3-phenylpropionyl und dgl.), (15) phenyl- und semicarbazon-substituiertes Niedrigalka noyl (wie 2-Phenyl-2-semicarbazonacetyl, 2-Semicarbazon-3phenylpropionyl und dgl.), (16) Halogenphenylthiocarbamoyl (wie 2- (oder 3- oder 4-)-Chlorphenylthiocarbamoyl, 2- (o der 3- oder 4-)Chlorphe- nylthiocarbamoyl, 2(oder 3- oder 4-)Bromphenylthiocarbamoyl und dgl.), (17) Phthaloyl, (18) Niedrigalkanoylaminobenzolsulfonyl (wie 2-(oder 3 oder 4-)Acetamidobenzolfulfonyl, 2- (oder 3- oder 4-)Propion amidobenzolsulfonyl und dgl.), (19) phenyl- und halogenphenoxy-substituiertes Niedrig alkanoyl (wie 2-Phenyl-2-[2-(oder 3- oder 4-)chlorphenoxy] acetyl,
2-Phenyl-2-[2-(oder 3- oder 4-)bromphenoxy] acetyl und dgl., (20) Halogenphenylniedrigalkanoyl (wie 2[2-(oder 3- oder 4-)Chlorphenyl] acetyl, 2-[2-(oder 3- oder 4-)Bromphenylj- acetyl, 3-[2-(oder 3- oder 4-)Chlorphenyl]propionyl und dgl.), (21) Phenylniedrigalkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.), (22) hydroxyphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenylj- acetyl,
2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]pro- pionyl und dgl.), (23) hydroxyphenyl- und niedrigalkoxycarbonylaminosubstituiertes Niedrigalkanoyi (wie 2-Metoxycarbonylamino 2-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]acetyl, 2-(1-Cyclopropyl äthoxy)carbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]acetyl und dgl.), . .
(24) phenyl- und sulfo-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Phenyl-2-sulfoacetyl, 3-Phenyl-3-sulfopropionyl und dgl.), (25) niedrigalkoxyphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methoxyacetyl, 2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl und dgl.), (26) niedrigalkoxyphenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbo nylamino-2- [2- (oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl, 2-(1 Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2- [2- (oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl,
2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl und dgl.), (27) niedrigalkylthiophenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methylthio phenyijacetyl, 2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)äthylthiophenyl] propionyl und dgl.), (28) niedrigalkylthiophenyl- und niedrigall:
:oxycarbonyl- amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonyl amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methylthiophenyl]acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2- [2-(oder 3- oder 4-)methylthiophenyl]acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-12-(oder 3oder 4-)methylthiophenyl]acetyl,
2-tert.-Butoxycarbonylami no-3-[2-(oder 3- oder 4-)äthylthiophenyl]propionyl und dgl.), (29) niedrigalkylsulfinylphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methyl sulfinylphenyl] acetyl, 2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)äthylsulfinylphenyl]propionyl und dgl.), (30) niedrigalkylsulfinylphenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxy carbonylamino-2-2-(oder 3- oder 4-)methylsulfinylphenylj acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-3-[2-(oder 3- oder 4-)äthylsulfinylphenyl]propionyl, 2-tert.-Butoxycarbonyl amino-2- [2- (oder 3- oder 4-)methylsulfinylphenyl]acetyl und dgl.), (31)
niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxyphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-(-2-(oder 3oder 4-)methoxycarbonylmethoxyphenyl] acetyl, 2-Amino-3- [2-(oder 3- oder 4-)propoxycarbonylmethoxyphenyl]propionyl, 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)tert.-butoxycarbonylmeth oxyphenyl]acetyl und dgl.), (32) niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxyphenyl- und nie drigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methoxycarbonylmethoxyphenyl]acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carb onyl- 3-[2-(oder 3- oder 4-)athoxycarbonylmethoxyphenylpro- pionyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-) tert.-butoxycarbonylmethoxyphenyljacetyl und dgl.), (33) phenyl- und <RTI
ID=3.56> thiadiazolylthioniedrigalkanoylamino substituiertes Niedrigalkanoyl (wie N-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)- thioacetylphenylglycyl, 2-[3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiopro- pionyl] amino-3-phenylpropionyl und dgl.), (34) phenyl- und indanyloxycarbonyl-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Phenyl-2-indanyloxycarbonylacetyl, 3 Phenyl-2-indanyloxycarbonylpropionyl und dgl.), (35) dihydrophenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-(2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-Amino3-(2,5-dihydrophenyl)propionyl und dgl.), (36) dihydrophenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylamino-2 (2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy) -carbonyl- amino-2-(2,5-dihydrophenyl)acetyl,
2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(2,5-dihydrophenyl)-acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(2,5-dihydrophenyl)propionyl und dgl.), (37) 3 -Halogenphenyl-5-niedrigalkylisoxazol-4-ylcarbonyl (wie 3-[2-(oder 3- oder 4-)Chlorphenyl]-5-methylisoxazol-4-ylcarbonyl, 3-[2-(oder 3- oder 4-)Bromphenyl]-5-äthylisoxazol4-ylcarbonyl und dgl.), (38) Thienylniedrigalkanoyl (wie 2-(2-Thienyl)acetyl, 3 (2-Thienyl)propionyl und dgl.), (39) thienyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-(2-thienyl)acetyl,
2-Amino-3-(2-thienyl)propionyl und dgl.), (40) thienyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylamino-2-(2thienyl)-acetyl, 2-(1-Cyclopropyl-äthoxy)carbonylamino-2-(2- thienyl)-acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(2-thienyl)ace- tyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3 - (2-thienyl)propionyl und dgl.), (41) Tetrazolylniedrigalkanoyl (wie 2-(1H-Tetrazol-l-yl)- acetyl, 3-(1H-Tetrazol-l-yl)propionyl, 4-(1H-Tetrazol- 1-yl)- butyryl und dgl.), (42) Thiadiazolylniedrigalkanoyl (wie 2- (1 ,2,5-Thiadiazol- 3-yl)acetyl, 2-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)acetyl,
3-(1,2,5-Thiadiazol- 3-yl)propionyl und dgl.), (43) Thiadiazolylthioniedrigalkanoyl (wie 2-(1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)acetyl, 2-(1,2,5-Thiadiazol-3-ylthio)acetyl, 3 (1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)propionyl und dgl.), (44) Halogenbenztriazolylniedrigalkanoyl (wie 2-[4-(oder 5- oder 6- oder 7-)Chlor-1H-benztriazol-l-yl] acetyl, 2-[4 (oder 5- oder 6- oder 7-)Brom-1H-benztriazol-1-yl]acetyl, 3 [4-(oder 5- oder 6- oder 7-)Fluor-2H-benztriazol-2-yl]pro- pionyl und dgl.), (45) Niedrigalkylthiadiazolyloxyniedrigalkanoyl (wie 2 (5-Methyl-1,3 ,4,-thiadiazol-2-yloxy)acetyl, 2-(4-Methyl-1,2,5 thiadiazol-3-yloxy) acetyl,
2-(5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxy)- propionyl und dgl.), (46) dihydropyranyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) acetyl, 2 Amino-3 -(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)propionyl und dgl.), (47) dihydropyranyl- und niedrigalkoxycarbonylaminosubstituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylamino 2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy) - carbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3- acetyl, 2-tert. Butoxyvarbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2-tert-Butoxycarbonylamino-3- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)- propionyl und dgl.), (48) Sydnonylniedrigalkanoyl (wie 2-(Sydnon-3-yl) acetyl, 3-(Sydnon-3-yl)propionyl und dgl.),
und (49) Phenylniedrigalkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.).
Unter dem in der Acylaminogruppe mit einer geschützten Hydroxygruppe verwendeten Ausdruck eine geschützte Hydroxygruppe ist eine Hydroxygruppe zu verstehen, die durch die gleichen üblichen Schutzgruppen für Hydroxygruppen, wie sie oben erläutert sind, geschützt ist.
Zur Bedeutung von R2:
Beispiele für geeignete Ester sind Silylester, aliphatische Ester und Ester, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten.
Beispiele für geeignete Silylester sind Triniedrigalkylsilylester (z. B. Trimethylsilyl-, Triäthylsilylester und dgl.), und dgl.; Beispiele für geeignete aliphatische Ester sind gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhere Alkylester, die verzweigt sein können oder die einen cyclischen Ring enthalten können, wie z. B. niedere oder höhere aliphatische Ester, wie Niedrigalkylester (z. B.
Methyl- Äthyl, Propyl-, Isopropyl-, 1-Cyclopropyläthyl-, Butyl-, tert.-Butylester und dgl.), höhere Alkylester (wie Octyl-, Nonyl-, Undecylester und dgl.), Niedrigalkenylester (wie Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl- 3-Butenylester und dgl.), Niedrigalldnylester (wie 3-Butinyl-, 4-Pentinylester und dgl.), niedere oder höhere Cycloalkylester (wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Cycloheptylester und dgl.) und dgl., sowie niedere oder höhere aliphatische Ester, die ein Stickstoff- Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten, wie z.
B. niedere AlLoxyniedrigalkylester (wie Methoxymethyl-, Athoxy äthyl-, Methoxyäthylester und dgl.), niedere Alkylthioniedrigalkylester (wie Methylthiomethyl-, Athylthioäthyl-, Methylthiopropylester und dgl.), Diniedrigalkylaminoester (wie Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylaminoester und dgl.) niedere Alkylidenaminoester (wie Äthylidenamino-, Propylidenamino-, Isopropylidenaminoester und dgl.), niedere Alkyl sulfenylniedrigalkylester (wie Methylsulfenylmethyl-, Äthylsulfenylmethylester und dgl.), und dgl.;
Beispiele für geeignete Ester, die einen aromatischen Ring enthalten, sind Arylester Ester, die einen aromatischen Ring enthalten, sind Arylester (wie Phenyl-, Xylyl-, Tolyl-, Naphthyl-, Indanyl-, Dihydroanthrylester und dgl.), Ar-niedrigalkylester (wie Benzyl-, Phen äthylester und dgl.), Aryloxyniedrigalkylester (wie Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-, Phenoxypropylester und dgl.), Arylthioniedrigalkylester (wie Phenylthiomethyl-, Phenylthio äthyl-, Phenylthiopropylester und dgl.), Arylsulfenylniedrigalkylester (wie Phenylsulfenylmethyl-, Phenylsulfenyläthylester und dgl.), Aryloylniedrigalkylester (wie Benzoylmethyl-, Toluoyläthylester und dgl.), Aryloylaminoester (wie Phthalimidoester und dgl.), und dgl.;
Beispiele für geeignete Ester die einen heterocyclischen Ring enthalten, sind heterocyclische Ester, heterocyclische Niedrigalkylester und dgl., wobei zu geeigneten heterocyclischen Estern gehören z. B. gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder nicht-kondensierte, 3bis 8-gliedrige heterocyclische Ester, die 1 bis 4 Heteroatome wie z. B.
Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome enthalten (wie Pyridyl-, Piperidino- 2-Pyridon-1-yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolylester und dgl.), und dgl., und Beispiele für geeignete heterocyclische Niedrigalkylester sind gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder nicht-kondensierte, 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Ester, die 1 bis 4 He teroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome, enthalten (wie Pyridyl-, Piperidino-, 2-Pyridon-1 -yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolylester und dgl.), die durch Niedrigalkyl, wie z. B. Methyl Äthyl, Propyl und dgl., substituiert sind, und dgl.
Die oben erwähnten Silylester, aliphatischen Ester und einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Ester können 1 bis 10 geeignete Substituenten enthalten, wie z. B. Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl und dgl.), Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy und dgl.), Niedrigalkylthio (wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio und dgl.), Niedrigalkylsulfinyl (wie Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl und dgl.), Niedrigalkansulfonyl (wie Methansulfonyl, Äthansulfonyl und dgl.), Phenylazo, Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor und dgl.), Cyano, Nitro und dgl.;
Beispiele für solche Ester sind Mono (oder Di- oder Tri)halogenniedrigalkylester (wie Chlormethyl-, Bromäthyl-, Dichlormethyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2-Tribromäthylester und dgl.), Cyanoniedrigalkylester (wie Cyanomethyl-, Cyanoäthylester und dgl.), Mono (oder Di- oder Tri- oder Tetra- oder Penta)halogenphenylester (wie 4-Chlorphenyl-, 3 ,5-Dibromphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, Pentachlorphenylester und dgl.), Niedrigalkansulfonylphenylester (wie 4 Methansulfonylphenyl-, 2-Äthansulfonylphenylester und dgl.), 2- (0 der 3- oder 4-)Phenylazophenylester, Mono (oder Dioder Tri)nitrophenylester (wie 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, 3,4,5-Trinitrophenylester und dgl.), Mono (oder Dioder Tri- oder Tetra- oder Penta-)halogenphenylniedrigalkyl- ester (wie 2-Chlorbenzyl-,
2,4-Dibrombenzyl-, 3,4,5-Trichlorbenzyl-, Pentachlorbenzylester und dgl.), Mono(oder Di- oder Tri-)nitrophenylniedrigalkylester (wie 2-Nitrobenzyl-, 2,4-Dinitrobenzyl-, 3,4,5-Trinitrobenzylester und dgl.), Mono (oder Di- oder Tri-)niedrigalkoxyphenylniedrigalkylester (wie 2 Methoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 3,4,5-TrimethoxybenzyIester und dgl.), Hydroxy- und Diniedrigalkylphenylniedrigalkylester (wie 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzyl-, 3,5-Ditert.-butyl-4-hydroxybenzylester und dgl.) und dgl.
Beispiele für geeignete Säureamide sind N-Niedrigalkyl- säureamide (wie N-Methylsäureamid, N-Äthylsäureamid und dgl.), N,N-Diniedrigalkylsäureamide (wie N,N-Dimethylsäureamid, N,N-Diäthylsäureamid, N-Methyl-N-äthylsäureamid und dgl.), N-Phenylsäureamid oder ein Säureamid mit Pyrazol, Imidazol, 4-Niedrigalkylimidazol (wie 4-Methylimidazol, 4-Äthylimidazol und dgl.) und dgl.
Beispiele für geeignete Säureanhydride sind ein Säureanhydrid mit einem Diniedrigalkylphosphat (wie Dimethylphosphat, Diäthylphosphat und dgl.), Dibenzylphosphat, Phosphorsäurehalogenide (wie Phosphorsäurechlorid, Phosphorsäurebromid und dgl.), Diniedrigalkylphosphit (wie Dimethylphosphit, Diäthylphosphit und dgl.), Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Niedrigalkylcarbonat (wie Methylcarbonat, Äthylcarbonat und dgl.), Stickstoffwasserstoffsäure, Halogenwasserstoffsäure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl.), einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbutansäure Crotonsäure, Valeriansäure, Propionsäure und dgl.), einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Halogencarbonsäure (wie Chloressigsäure,
3-Chlor-2-pentensäure, 3-Brom-2butensäure und dgl.), einer substituierten niederen aliphatischen Carbonsäure (wie Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Furanessigsäure, Thiophenessigsäure und dgl.), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.), oder ein symmetrisches Säureanhydrid und dgl.
Beispiele für geeignete Säuresalze sind Säuresalze mit einem Metall (wie Natrium, Kalium, Magnesium und dgl.), oder einem organischen Amin (wie Methylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Anilin, Pyridin, Picolin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin und dgl.), und dgl.
Der hier verwendete Ausdruck Niedrigalkyl , der für R3 steht, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen oder cyclischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl und dgl.; der hier verwendete Ausdruck Niedrigalkylen , der für R4 steht, bedeutet beispielsweise einen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Äthylen, Propylen und dgl.; der hier verwendete Ausdruck ein Rest einer Säure , für den Y steht, bedeutet eine Gruppe, die man erhält, wenn man bei einer Säure ein Wasserstoffatom weglässt, wie z. B. Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor und dgl.), Acyloxy (wie Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy und dgl.), und dgl.
Der hier verwendete Ausdruck niedrig oder nieder steht für eine Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und der hier verwendete Ausdruck höher steht für eine Kette mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, die verzweigt sein kann oder einen cyclischen Ring enthalten kann.
Beispiele von Basen, welche bei der Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel 1d aus den Verbindungen der Formel II bzw. bei der Herstellung der Formel Ic aus den Verbindungen der Formel IIa verwendet werden können, sind anorganische Basen, wie Alkalimetalle (z. B. Lithium, Natrium, Kalium und dgl.), und Erdalkalimetalle (z. B. Magnesium, Calcium und dgl.), und die entsprechenden Hydride, niederen Alkylate (z. B. Methylate, Äthylate, Propylate, Butylate, tert. Butylate und dgl.), Hydroxyde, Carbonate, Bicarbonate, Amide, Methylphenylamide, Diisopropylamide und die Metallsalze von Butyl, Phenyl oder Triphenylmethyl und dgl.; organische Basen, wie z.
B. primäre Amine (wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, tert.-Butylamin und dgl.), sekundäre Amine (wie Dimethylamin, Diäthylamin, Diisopropylamin und dgl.) und tertiäre Amine (wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Triisopropylamin, Tributylamin, Dimethylbenzylamin, Triphenäthylamin, Pyrrolidin, Picolin, a-Picolin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N,N'-Dimethylpiperazin, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 und dgl.; quaternäre Ammoniumhydroxydverbindungen und dgl.
Das Verfahren wird in der Regel unter Verwendung etwa äquimolarer Mengen der Base und der Ausgangsverbindung in einem Lösungsmittel durchgeführt. Wenn die verwendete Base flüssig ist, kann sie auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden und sie wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind solche, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphoramid, Tetramethylharnstoff, Tetrahydrofuran, Methylenchloriddioxan, Glyme, Diglyme, Acetonitril, Aceton, Phosphatpuffer und dgl.
Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Beschränkung und die Reaktion kann unter milden Bedingungen, beispielsweise bei Umgebungstemperatur, durchgeführt werden.
Unter Umständen wird während der Umsetzung oder Nachbehandlung die Carboxygruppe in eine geschützte Carboxygruppe und die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in eine freie Carboxygruppe umgewandelt.
Die Eliminierungsreaktion, welche die Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel Id aus den Verbindungen der Formel Ic ermöglicht, wird auf übliche Weise, beispielsweise durch Hydrolyse unter Verwendung einer Säure, durch Behandlung mit Hydrazin, Reduktion und dgl., durchgeführt.
Diese Verfahren können je nach Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um eine Acylgruppe handelt, so kann sie auch durch Behandlung mit einem lminohalogenierungsmittel und danach mit einem lminoverätherungsmittel und, falls erforderlich, durch anschliessende Hydrolyse eliminiert werden.
Das Eliminierungsverfahren unter Verwendung einer Säure ist eines der am häufigsten angewendeten Verfahren zum Eliminieren der Schutzgruppen, wie Benzyloxycarbonyl-, der substituierten Benzyloxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, der substituierten Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonyl-, Trityl-, der substituierten Phenylthio-, der substituierten Aralkyliden-, der substituierten Alkyliden-, der sub stituierten Cycloalkyliden-Gruppen und dgl. Beispiele für geeignete Säuren sind Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl. und die am meisten geeignete Säure ist eine Säure, die unter vermindertem Druck leicht abdestilliert werden kann, wie z. B. Ameisensäure, Tri fluoressigsäure und dgl.
Die für die Umsetzung geeignete Säure kann je nach der zu eliminierenden Schutzgruppe und in Abhängigkeit von anderen Faktoren ausgewählt werden.
Wenn die Eliminierungsreaktion unter Verwendung einer Säure durchgeführt wird, wird sie in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines hydrophilen organischen Lösungsmittels, in Gegenwart von Wasser oder in Gegenwart einer Lösungsmittelmischung davon durchgeführt. Die Eliminierungsreaktion mit Hydrazin wird üblicherweise zum Eliminieren beispielsweise einer Phthaloylgruppe angewendet. Die Reduktion wird im allgemeinen zum Eliminieren beispielsweise einer Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, substituierten Benzyloxycarbonyl-, 2-Pyridylmethoxycarbonylgruppe und dgl. angewendet.
Die Reduktion, die für die Eliminierungsreaktion anwendbar ist, kann beispielsweise umfassen die Re duktion mit einem Metall (wie Zinn, Zink, Eisen und dgl.) oder mit einer Kombination aus einer Metallverbindung (wie Chrom(II)chlorid, Chrom(II)acetat und dgl.) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl.) und die Reduktion in Gegenwart eines Metallkatalysators für die katalytische Reduktion. Beispiele für für die katalytische Reduktion verwendet bare Metallkatalysatoren sind Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladiumkohlenstoff (Palladiummoor) und andere übliche Katalysatoren.
Die Trifluoracetyl-Schutzgruppe kann in der Regel durch Behandeln mit Wasser in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base eliminiert werden und halogensubstituierte Alkoxycarbonyl- und 8-Chinolyloxycarbonyl-Gruppen werden in der Regel durch Behandeln mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink und dgl., eliminiert. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um eine Acylgruppe handelt, kann die Acylgruppe durch Üm- setzung mit einem Iminohalogenierungsmittel und anschliessend mit einem Iminoverätherungsmittel und, falls erforderlich, nachfolgende Hydrolyse, eliminiert werden. Beispiele für geeignete Iminohalogenierungsmittel sind Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen und dgl.
Die Reaktionstemperatur bei der Iminohalogenierung ist in keiner Weise beschränkt und die Reaktion läuft bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlung in ausreichendem Masse ab. Beispiele für geeignete Iminoverätherungsmittel, mit denen das Reaktionsprodukt der Iminohalogenierungsreaktion umgesetzt wird, sind Alkohol, wie z. B. ein Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol und dgl.) oder das entsprechende Alkanol mit einem oder mehreren Alkoxysubstituenten (z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxysubstituenten und dgl.) in dem Alkylrest, und ein Metallalkylat, wie z. B. ein Alkalimetallalkylat (wie Natriumalkylat, Kaliumalkylat und .dgl.), oder ein Erdalkalimetallalkylat (wie Calciumalkylat, Bariumalkylat und dgl.), das jeweils von diesem Alkohol abgeleitet ist.
Die Reaktionstemperatur bei der Iminoverätherung ist ebenfalls in keiner Weise beschränkt und die Reaktion läuft bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlung in ausreichendem Masse ab. Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt wird erforderlichenfalls hydrolysiert. Die Hydrolyse läuft in ausreichendem Masse ab, wenn man die Reaktionsmischung in Wasser oder eine Mischung aus Wasser und einem hydrophilen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol und dgl., giesst. Bei dieser Hydrolyse kann das Wasser eine Base, wie z.B. ein Alkalimetallbicarbonat, ein Trialkylamin und dgl., oder eine Säure, wie z. B. verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und dgl., enthalten. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um eine Acylgruppe handelt, kann die Acylgruppe, wie oben erwähnt, durch Hydrolyse oder nach einem anderen üblichen Hydrolyseverfahren eliminiert werden.
Die Reaktionstemperatur ist in keiner Weise beschränkt und sie kann entsprechend der Aminoschutzgruppe und dem oben erwähnten Eliminierungsverfahren ausgewählt werden, und die Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, durchgeführt.
U. U. wird während der Reaktion oder Nachbehandlung die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in eine freie Carboxygruppe umgewandelt.
Wenn die Verbindung der Formel Ic ferner noch eine oder mehrere geschützte Carboxygruppen, geschützte Hydroxygruppen und/oder geschützte Mercaptogruppen in der Acylaminogruppe in der 6-Stellung an dem Penam-Ring aufweist, so können diese Gruppen während der Reaktion in die entsprechenden freien Gruppen umgewandelt werden.
Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann das erhaltene Ausgangsprodukt der Formel Id mit oder ohne Isolierung und/oder Reinigung verwendet werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel Id können nach einem üblichen Verfahren in ihr gewünschtes Säureadditionssalz umgewandelt werden. Bei einem geeigneten Salz der Verbindung Id kann es sich z. B. um ein organisches Säuresalz (wie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.) oder um ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat und dgl.) und dgl. handeln.
Beispiele für erfindungsgemäss verwendbare Acylierungsmittel sind aliphatische, aromatische und heterocyclische Carbonsäuren und die entsprechenden Sulfonsäuren, Kohlensäureester, Carbaminsäure und Thiosäure und die reaktionsfähigen Derivate der oben genannten Säuren.
Beispiele für reaktionsfähige Derivate sind ein Säureanhydrid, ein altiviertes Amid, ein aktivierter Ester, ein Isocyanat und ein Isothiocyanat und dgl., z. B. ein Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure, Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure (z. B. ein Säurechlorid), Schwefelsäure, Monoalkylcarbonat, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Essigsäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder Trichloressigsäure), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure), oder ein symmetrisches Säureanhydrid, ein Säureamid mit Pyrazol, Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol, ein Ester (z.
B. ein Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Methansulfonylphenyl-, Phenylazophenyl-, Phenylthio-, p-Nitrophenylthio-, p-Kresylthio-, Carboxymethylthio-, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, 8-Chinolyl 'thioester oder ein Ester mit N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2- (1H) -pyridon, N-Hydroxysuccinimid oder N Hydroxyphthalimid).
Die oben genannten reaktionsfähigen Derivate werden je nach Art der verwendeten Säure ausgewählt. Wenn in der AcylierungsreaBtion die freie Säure verwendet wird, kann vorzugsweise ein Kondensationsmittel, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'- (4-diäthylaminocyclohexyl)carbodi- imid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'- (3 -dimethylaminopropyl)carbodiimid, N,N' Carbonyldi-(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimid, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxyl-l-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazolium-Salz,
2-Äthyl-5- (m-sulfo- phenyl)-isoxazoliumhydroxyd (intramolekulares Salz), (Chlormethylen)-dimethylammoniumchlorid, 2,2,4,4,6,6-Hexachlor- 2,2,4,4,6,6-hexahydro-1,3,5,2,4,6-triazatriphosphorin, oder ein gemischtes Kondensationsmittel, wie Triphenylphosphin und ein Tetrahalogenkohlenstoff (wie Tetrachlorkohlenstoff, Te trabromkohlenstoff und dgl.) oder ein Halogen (wie Chlor, Brom und dgl.) und dgl., zugegeben werden.
Ein Beispiel für eine Acylgruppe, die durch das oben genannte Acylierungsmittel in die Aminogruppe der Verbindung Id eingeführt werden kann, ist eine von jeweils einer aliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Carbonsäure und der entsprechenden Sulfonsäure, einem Kohlensäureester, Carbaminsäure und Thiosäure und dgl. dehydroxylierte Gruppe und insbesondere kann es sich bei der Acylgruppe um die gleiche Acylgruppe handeln, wie sie bei der Erläuterung der Acylgruppe der für R1 stehenden Acylaminogruppe angegeben worden ist.
Die Acylierungsreaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z. B. in Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthandichlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid, Pyridin und dgl., und als Lösungsmittelmischung mit Wasser kann auch das oben erwähnte hydrophile Lösungsmittel verwendet werden. Die erfindungsgemässe Acylierungsreaktion kann in Gegenwart einer Base, z. B. einer anorganischen Base (wie eines Alkalimetallbicarbonats und dgl.) und einer organischen Base (wie Trialkylamin, N,N-Dialkylamin, N,N-Dialkylbenzylamin, Pyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.O]undecen-7 und dgl.), durchgeführt werden.
In der Reaktion kann auch eine flüssige Base oder ein flüssiges Kondensationsmittel als Lösungsmittel verwendet werden. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keinerlei Beschränkung und die Reaktion kann unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
U. U. wird während der Reaktion oder Nachbehandlung die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in eine freie Carboxygruppe umgewandelt.
Die Verbindungen der Formel Ie weisen antimikrobielle Aktivitäten gegenüber verschiedene pathogene Mikroorganismen auf und können mit Erfolg zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die durch diese Mikroorganismen bei Mensch und Tier hervorgerufen werden. Nachfolgend werden die antimikrobiellen Aktivitäten anhand einiger repräsentativer Beispiele der Verbindungen erläutert. Nachfolgend sind die MIC-Werte (,ug/ml) gegen Staphylococcus aureus 2O9-P JC-1 und Bacillus subtilis ATCC 6633 angegeben.
Methode zur Bestimmung der antimikrobiellen Aktivität in vitro:
Die antimikrobielle Aktivität in vitro wurde nach der nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsmethode bestimmt.
Mittels einer Öse wurde eine Übernachtkultur jedes Teststammes in einerTrypticase-Soja-Brühe (106 lebensfähigeZel- len pro ml) auf einen Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen der Antibiotika enthielt, aufgestrichen und die minimale Inhibierungskonzentration (MIC), ausgedrückt durch ,ug,/ml wurde nach 20-stündiger Inkubation bei 370 C bestimmt.
(1) 2-Methyl-2,3methylen-6-phenylglycylaminopenam-3carbonsäure S. Aur.: 25; B. sub.: 1,56 (2) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3 methylen-6- [3-(2-chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxami- do]penam-3-carbonsäure S. aur.: 50; B. sub.: 12,5 (3) 2-Methyl-2,3 -methylen-6-[2-(2-thienyl)acetamidojpe- nam-3-carbonsäure S. aur.: 12,5; B. sub.: 1,56 (4) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der Methyl-2,3-methylen-6- [2-(2-chlorphenoxy)-2-phenylacetamido]penam-3- carbonsäure S. aur.: 1,56; B. sub.: 1,56 (5) Natrium-2-methyl-2,3-methylen-6- [2-(1,3,4-thladinzol- 2-ylthio)-acetamido]penam-3-carboxylat S. aur.: 12,5;
B. sub.: 3,13 (6) Natrium-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-methylthloncet- amido)-penam-3-carboxylat S. aur.: 12,5; B. sub.: 3,13 (7) Natrium-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-formyloxy-2-phenylacetomido)-penam-3-carboxylat S. aur.: 12,5; B. sub.: 1,56 (8) Natrium-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat S. aur.: 12,5; B. sub.: 3,13 (9) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3methylen-6-phthalimidopenam-3-carbonsäure S. aur.: 200; B. sub.: 50 (10) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2-semicarbnzon)- acetamidopenam-3-carbonsäure S. aur.: 50; B. sub.: 3,13 (11) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3 methylen-6- (1-cyclopropyläthoxy)carbonylaminopenam-3-cnr- bonsäure S. aur.: 6,25;
B. sub.: 6,26 (12) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam3-carbonsäure S. aur.: 25; B. sub.: 3,13 (13) 2-Methyl-2,3 -methylen-6- [2-(1H-tetrazol-1-yl) acet- amido]penam-3 -carbonsäure S. aur.: 50; B. sub.: 12,5
Die Verbindungen der Formel Ie eignen sich auch als Schlüsselzwischenprodukte für die Herstellung von antimikrobiellen Verbindungen, wie z. B. 2-Niedrigalkyl-7-acylamino3 -cephem4-carbonsäurederivaten.
Die Verbindungen der Formel Ie können für dieVerabreichung auf jede geeignete Weise analog zu anderen antibiotischen Substanzen formuliert werden.
Es kann eine die Verbindungen der Formel Ie enthaltende Zubereitung in Form von pharmazeutischen Präparaten beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form verwendet werden, welche die aktive Verbindung der Formel Ie in Mischung mit einem pharmazeutischen oder anorganischen Träger oder Verdünnungsmittel, der für die äussere oder parenterale Verabreichung geeignet ist, enthält. Der aktive Bestandteil kann beispielsweise mit den üblichen Trägern für Tabletten, Pellets, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, wässrigen Emulsionen und anderen geeigneten Verabreichungsformen gemischt werden.
Beispiele für verwendbare Träger sind Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat, Talk, Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxyd, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere Träger, die für die Verwendung zur Herstellung von Präparaten in fester, halbfester oder flüssiger Form geeignet sind, und ausserdem können Hilfs-, Stabilisierungs-, Eindickungs- und Färbemittel in den Zubereitungen enthalten sein. Die Zubereitungen können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthalten, wodurch der aktive Bestandteil in den gewünschten Präparaten ständig aktiv gehalten wird.
Die aktive Verbindung der Formel Ie ist in den Zubereitungen in einer Menge enthalten, die ausreicht, um den gewünschten therapeutischen Effekt auf den bakteriell infizierten Prozess oder Zustand zu erzielen. Obgleich die Dosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung variiert und vom Alter und dem Zustand jedes einzelnen behandelten Patienten abhängt, wird im allgemeinen eine tägliche Dosis von etwa 0,5 bis 5, vorzugsweise von 1 bis 2 g des aktiven Bestandteils pro Tag verabreicht für die Behandlung von Erkrankungen, gegen welche die Verbindungen der Formel Ie wirksam sind.
I. Herstellung des Ausgangsproduktes
Beispiel 1-1
Zu einer Suspension von 14,4 g 2,2,2-Trichloräthyl-2 brommethyl-2-methyl-6-aminopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd- hydrochlorid in 100 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 9,13 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 in 5 ml Dimethylformamid unter Kühlen auf -50 bis -550 C über einen Zeitraum von 10 Minuten zugetropft und dann 3 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die erhaltene Mischung in eine Lösung von 500 mi Äthylacetat und 300 ml Eiswasser gegossen, die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und zweimal mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 70 ml Äthylacetat gelöst.
Zu der Lösung wurde eine Lösung von 5,7 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 50 ml Äthylacetat zugegeben und die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert und man erhielt 13,0 g 2,2,2-Trichloräthyl2-methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3 -carboxylat-1 -ss-oxydtoluolsulfonat, F. 176 bis 1790 C.
Analyse für Cz7HtsN207SCI3 ber.: C 38,24 H 3,59 N 5,25 S 12,01 gef.: 38,11 3,51 5,25 11,80
II. Beispiele des Verfahrens
Beispiel 2-1
Zu einer Lösung von 1,45 g Pivaloylchlorid in 30 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde eine Lösung von 1,35 g 1H-Tetrazol-l-essigsäure, 1,2 g Triäthylamin, 5 Tropfen N,N Dimethylbenzylamin und 30 ml getrocknetem Methylenchlorid unter Kühlen auf -10 bis -150 C über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Nach l-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde zu der Lösung bei -10 bis -150 C eine Lösung von 5,3 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-me- thylen-6-aminopenam-3-carboxylat- 1-ss-oxyd-p-toluolsulfonat, 1 g Triäthylamin und 30 ml getrocknetem Methylenchlorid zugetropft und dann 3 Stunden lang gerührt.
Nach der Reaktion wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und die Methylenchloridschicht wurde mit 2 0/obiger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natrium carbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Äthanol kristallisiert. Die Kristalle wurden vereinigt und man erhielt 3,65 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3 -methylen-6- e2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]-penam-3-carboxylat-l-ss-oxyd F. 189 bis 1920 C (Zers.).
Beispiel 2-2
Zu einer Mischung von 3,2 g Toluolsulfonat, 3,2 g 2,2,2 Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3-carb oxylat-l-ss-oxyd-toluolsulfonat und 30 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden unter Kühlung auf -10 bis -150 C 1,3 g Triäthylamin zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 1,14 g 2 Thienylacetylchlorid in 5 ml Methylenchlorid zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit 2 obiger Chlorwasserstoffsäure, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und der Rückstand wurde durch Zugabe von Äther kristallisiert, wobei man 2,44 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6 L2-(2-thienyl)-acetamido-penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd, F.
118,5 bis 1220 C (Zers.), erhielt.
Beispiel 2-3
Zu einer Suspension von 2,12 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-me thyl-2,3 -methylen-6-aminopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd-p-to- luolsulfonat in 20 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden unter Eiskühlung 0,4 g Triäthylamin zugegeben. Zu der Lösung wurden 0,54 g Phenylisocyanat zugetropft und die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 20/obiger Chlorwasserstoffsäure, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und dann mit Äther gewaschen und anschliessend getrocknet und man erhielt 1,85 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(3-phenylureido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd, F. 167,5 bis 169,50 C.
602 751 Rolle 4
Beispiel 2-4
Zu einer Suspension von 2,67 g Toluolsulfonat, 2,67 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3carboxylat-1-ss-oxyd-toluolsulfonat in 30 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde unter Kühlen bei -100 C Triäthylamin zugegeben. Zu der Lösung wurde über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten eine Lösung von 2-(2-Chlorphenoxy)-dl-es- sigsäure, die durch Umsetzung von 1,6 g 2-Phenyl-2-(2-chlorphenoxy)-dl-essigsäure mit 5 ml Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid hergestellt worden war, über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten zugetropft, und die Reaktionsmischung wurde bei gleicher Temperatur 2 Stunden lang gerührt.
Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 20/obiger Chlorwasserstoffsäure, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet, und man erhielt 2,63 g2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6- [2-phenyl-2- (2-chlorphenoxy) acetamido]penam-3-carboxylat- 1-fl-oxyd. IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm): 3350, 1800, 1790, 1750 cm-l.
Beispiel 2-5
Zu einer Lösung von 1,06 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl 2,3-methylen-6-aminopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd-p-toluol- sulfonat in 20 ml getrocknetem Tetrahydrofuran wurden unter Rühren 0,36 g o-Formylmandelsäure zugegeben. Zu der Lösung wurden nacheinander 0,2 g Triäthylamin und 500 ml Dicyclohexylcarbodiimid unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben und es wurde bei der gleichen Temperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Nach 2-stündigem Rühren bei 100 C wurden die Niederschläge abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Äthylacetat gelöst. Die Athylacetatlösung wurde mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigen wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und durch Zugabe einer geringen Menge Äther kristallisiert, wobei 0,68 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl2-formyloxyacetoamido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd, F.
151,5 bis 153,50 C, erhalten wurden.
Beipiel 2-6
Zu einer Lösung von 0,58 g Pivaloylchlorid in 10 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde eine Lösung von 0,85 g 2- [(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thioj essigsäure, 0,48 g Triäthylamin und 1 Tropfen N,N-Dimethylbenzylamin in 10 ml getrocknetem Methylenchlorid unter Kühlen bei 100 C zugegeben.
Nach 1-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde zu der Lösung unter Kühlen auf -10 bis -150 C eine Lösung von 2,14 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-ami- nopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd-p-toluolsulfonat und 0,4 g Triäthylamin in getrocknetem Methylenchlorid zugegeben und es wurde weitere 2,5 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 20/oiger Chlorwasserstoffsäure, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet, wobei man 1,72 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen- 6-[2-(1,3,4-thiadiazol-2-ylt'hio) acetamido]penam-3-carboxylat1-ss-oxyd in Form eines Öls erhielt. IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm): 3300, 1785, 1740, 1670 cm-l.
Beispiel 2-7
Zu einer Lösung von 0,58 g Pivaloylchlorid in 10 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde eine Lösung von 1,01 g 5-Chlor-lH-benzotriazol-1-essigsäure, 0,48 g Triäthylamin und 2 Tropfen N,N-Dimethylbenzylamin in getrocknetem Methylenchlorid unter Kühlen bei 100 C zugegeben, und es wurde eine weitere Stunde lang gerührt. Zu der Lösung wurde unter Kühlen auf -10 bis -150 C eine Lösung von 2,2 g 2,2,2 Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3 -carb- oxylat-1-oxyd-p-toluolsulfonat und 0,4 g Triäthylamin in getrocknetem Methylenchlorid zugegeben, und dann wurde die Reaktionsmischung 2,5 Stunden lang gerührt.
Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Wasser, 20/obiger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung entfernt, und der Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Äther kristallisiert, wobei man 1,9 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl 2,3-methylen-6- [2-(5-cblor-1 H-benzotriazol- 1 -yl)acetamido] - penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd, F. 145 bis 1490 C, erhielt.
Beispiel 2-8
Zu einer Lösung von 0,78 g Äthylchlorformiat in 10 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde eine Lösung von 0,76 g Methylthioessigsäure, 0,72 g Triäthylamin und 2 Tropfen N,N-Dimethylbenzylamin in 10 ml getrocknetem Methylenchlorid unter Kühlen auf -100 C zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde zu der Lösung eine Lösung von 3,2 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3carboxylat-1-ss-oxyd-p-toluolsulfonat und 0,6 g Triäthylamin in 10 ml absolutem Methylenchlorid zugetropft und dann wurde die Reaktionsmischung 2,5 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 20/obiger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung entfernt und der Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Äther kristallisiert, wobei man 2,38 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3methylen-6 (2-methylthioacetoamido)penam-3-carboxylat- 1-ssoxyd, F. 1770 C, erhielt.
Beispiel 2-9
Zu einer Suspension von 4,32 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-me thyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd-p-to- luolsulfonat in 50 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden 0,81 g Triäthylamin zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Eiskühlung 1,36 g 4-Chlorphenylisothiocyanat zugegeben und es wurde bei der gleichen Temperatur 45 Minuten lang gerührt und dann weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden miteinander vereinigt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt worden war, wurden die Kristalle mit Äther gewaschen.
Die Kristalle und die oben erhaltenen Kristalle wurden miteinander vereinigt, und man erhielt 3,63 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3 methylen-6- [3- (4-chlorphenyl)thioureido]penam-3-carboxylnt- l-ss-oxyd, F. 180 bis 1900 C (Zers.).
Beispiel 2-10
Zu einer Lösung von 1,1 g Phosgen in 10 ml Tetrahydrofuran wurden 940 mg l-Cyclopropyläthanol unter Eiskühlung auf -10 bis -120 C zugegeben, und es wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der (1-Cyclopropyl) äthoxycarbonylchlorid enthaltenden Lösung wurde unter Kühlen auf -5 bis -100 C eine Lösung von 4,32 g 2,2,2-Tri chloräthyl-2-methyl-2,3 -methylen-6-aminopenam-3-carboxy- lat-1-ss-oxyd-p-toluolsulfonat und 3,03 g Triäthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben und dann wurde 2 Stunden lang bei -10 bis -150 C gerührt. Unter vermindertem Druck wurde bei Raumtemperatur das Tetrahydrofuran entfernt und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, und dann wurde mit Athylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit verdünnter Phosphorsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt 3,35 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3 -methylen-6-(1-cyclopropyläthoxy)carbonalaminopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in Form eines Öls.
IR-Absorptionsspektrum: 3350, 1792, 1750, 1712, 1680 cm-t.
Beispiel 2-11
Zu einer Lösung von 1,04 g Äthylchlorformiat in 30 ml Methylenchlorid wurde eine Lösung von 2,60 g N-(1-Cyclohexyläthoxycarbonyl)phenylglycin, 5 Tropfen N,N-Dimethylbenzylamin und 960 mg Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid unter Kühlen auf -17 bis -200 C zugegeben, und die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 4,28 g 2,2,2-Tri chloräthyl-2-methyl-2,3 -methylen-6-aminopenam-3 -carboxy- lat-1-ss-oxyd-p-toluolsulfonat und 820 mg Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid bei -17 bis -200 C zugegeben und dann wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt.
Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert, und der Chloroformextrakt wurde mit der Methylenchloridschicht vereinigt. Der Extrakt wurde mit verdünnter Phosphorsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt 5,10 g schaumiges 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[N-(l-cyclopro- pyläthoxy)-carbonylphenylglycyl] aminopenam-3-carboxylatl-ss-oxyd. IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 3300, 1795, 1750, 1705, 1685 cm-t.
Beispiel 2-12
Zu einer Suspension von 3,21 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3 -carboxylat-1-ss-oxyd-p-to- luolsulfonat in 30 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden unter Kühlen auf -12 bis -140 C 1,31 g Triäthylamin zugegeben. Zu der Lösung wurde unter Kühlen auf -12 bis -140 C eine Lösung von 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbo- nylchlorid in Methylenchlorid zugetropft, die aus 1,78 g 3-(2 Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäure und 10 ml Thionylchlorid hergestellt worden war, und dann 5 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde zu der Lösung Eiswasser zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde mit Wasser, verdünnter Phosphorsäure, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt 3,83 g amorphe Kristalle von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[3- (2-chlorphenyl)-5-methylisoxazol.4-carbonamido]penam-3- carboxylat-1-ss-oxyd.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3): 3390, 1800, 1751, 1669 cm-t.
Beispiel 2-13
830 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6.phen- ylglyoxylamidopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd, F. 175 bis 1760 Celsius, wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2-11 beschrieben erhalten unter Verwendung von 1,08 g 2,2,2 Trichloräthyl-2-methyl-2,3 -methylen-6-aminopenam-3-carb- oxylat-1-ss-oxyd-p-toluolsulfonat und eines gemischten Anhydrids, das aus Phenylglyoxylsäure und Äthylcarbonat hergestellt worden war.
Beispiel 2-14
212 mg Natriumcarbonat wurden in einer Suspension von 428 mg 2-Methyl-2,3 -methylen-6-aminopenam-3 -carbonsäure in 4 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurden 440 mg N Äthoxycarbonylphthalimid auf einmal zugegeben und dann wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit Methylenchlorid gewaschen.
20 ml Methylenchlorid wurden zu der Mischung zugegeben, und dann wurde die Lösung mit 16 ml 0,25 n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein amorphes Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde in 80 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurde eine wässrige Lösung von 220 mg N,N-Dibenzyläthylendiaminacetat in 4 ml Wasser zugegeben und man erhielt 280 mg farblose Kristalle des N,N-Dibenzyläthylendiaminsalzes der 2-Methyl-2,3-methylen.6-phthalimidopenam-3- carbonsäure, F. 181 bis 1820 C (Zers.).
Beispiel 2-15
1,4 g Triäthylamin wurden zu einer Suspension von 3,48 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3 -methylen-6-aminopenam-3 - carboxylat-1-,B-oxyd-p-toluolsulfonat in 40 ml getrocknetem Methylenchlorid unter Kühlen auf -100 C zugegeben. Zu der Lösung wurden 1,4 g Phenylthiocarbonylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt.
Nach der Reaktion wurde die erhaltene Mischung mit 20/obiger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und dann wurde der Rückstand in einer geringen Menge Äthanol unter Erwärmen gelöst. Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und man erhielt 2,8 g 2,2,2-Trichloräthyl-2methyl-2,3-methylen-6-(phenylthio) -carbonylaminopenam-3 carboxylat-l-ss-oxyd, F. 171,5 bis 172,50 C.
Beispiel 2-16
In einer Suspension von 3,2 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-me thyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3 -carboxylat- l-P-oxyd-p-to- luolsulfonat in 30 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden
1,3 g Triäthylamin unter Eiskühlung gelöst. Zu der Mischung wurden 1,4 g 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid zugegeben und die Mischung wurde 6 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurde die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 20/obiger Chlorwasserstoffsäure, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel entfernt.
Der Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Äthanol kristallisiert und man erhielt 2,2 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(4-acetamidobenzolsulfonamido)penam3-carboxylat-1-ss-oxyd, F. 149 bis 1530 C.
Beispiel 2-17
Zu einer Lösung von 2,55 g Benzyloxycarbonylchlorid in 20 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde eine Lösung von 5,3 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-aminope- nam-3-carboxylat-1-ss-oxyd-p-toluolsulfonat und 2,8 g Tri äthylamin in 20 ml absolutem Methylenchlorid unter Kühlen auf -150 C zugetropft und dann wurde die gemischte Lösung bei der gleichen Temperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Methylenchloridschicht wurde mit 50/obiger Chlorwasserstoffsäure Wasser, einer 50/obigen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand wurde in Äther gelöst.
Der unlösliche Anteil wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt, wobei man 4 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2, 3-methylen-6-benzyloxycarb- oxamidopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in Form eines Öls erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm): 3375, 1797, 1745, 1723 cm-l.
Beispiel 2-18
Zu einer Lösung von 7,95 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl- 2,3-methylen-6-aminopenam-3-carboxylat-1 -B-oxyd-p-toluol- sulfonat und 4,1 g Triäthylamin in 150 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde eine Lösung von 4,23 g 3-Chlorphenylacetylchlorid in 15 ml Methylenchlorid unter Kühlen auf -150 C zugegeben und es wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die erhaltene Mischung mit 50/obiger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer 50/obigen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der ölige Rückstand in Äther gelöst.
Die Lösung wurde stehengelassen und man erhielt 6,7 g Kristalle von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methyle [2-(3- chlorphenyl)-acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss.oxyd, F. 144 bis 1470 C (Zers.).
Beispiel 2-19
6,5 g Triäthylamin wurden in einer Suspension von 16 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3 -methylen-6-aminopenam-3- carboxylat-1-ss-oxyd-p-toluolsulfonat in 150 ml getrocknetem Methylenchlorid unter Kühlen auf -10 bis -150 C gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 5,9 g (1,2,5-Thiadiazol-3yl)-acetylchlorid in 25 g getrocknetem Methylenchlorid zugetropft und es wurde 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit 20/obiger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde die flüchtige Komponente unter stark herabgesetztem Druck entfernt und man erhielt 14,0 g pulverförmiges 2,2,2-Trichloräthyl-2-me thyl-2,3-methylen-6-ç2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetamido]pen- am-3-carboxylat-1-8-oxyd, F. 145 bis 1480 C (Zers.).
Beispiel 2-20
Zu einer Mischung von 8,10 g des Toluolsulfonats von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3 carboxylat-1-ss-oxyd in 120 ml Methylenchlorid wurden 1,55 g Triäthylamin unterKühlen auf -10 bis -15 Czugegeben und die Mischung wurde unter Rühren gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 7,28 g 2-Sulfonphenylessigsäure mit Äthylchlorcarbonat in 30 ml Methylenchlorid unter Kühlen auf -10 bis -15 C zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die erhaltene Mischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst.
Zu der wässrigen Lösung wurden 10 ml Äthylacetat zugegeben und mit 10 loiger wässriger Chlorwasserstoffsäure wurde auf pH 3 bis 4 angesäuert.
Nach dem Aussalzen mit einer gesättigten wässrigen Natrium chloridlösung wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Kaltem Wasser gewaschen und dann über Phosphorpentoxyd getrocknet. DieÄthylacetatschicht wurde von dem Filtrat abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Die Niederschläge wurden vereinigt und man erhielt 7,63 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-me- thylen-6-(2-sulfonylphenylacetamido)-penam-3-carboxylat-1-ssoxyd, F. 235 bis 240 C (Zers.).
Nach den gleichen Verfahren wie in den Beispielen 5-1 bis 5-20 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: (1) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd, F. 148148,5 C.
(2) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl acetamido)-penam-3-carboxylat-1α-oxyd, F. 142143 C (Zers.).
(3) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat, F. 140143 C.
(4)) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamido]penam-3-carboxylat, F. 133137 C.
(5) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-thienyl)-acetamido]-penam-3-carboxylat, F. 144145 C.
(6) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(3-phenylureido)-phenam-3-carboxylat, F. 153,5155 C.
(7) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-phenyl2-(2-chlorophenoxy)acetamido]penam-3-carboxylat, Öl.
(8) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl2-formyloxyacetamido)penam-3-carboxylat, öl.
(9) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,3,4thiafdiazol-2-thio)acetamido]penam-3-carboxylat, Öl.
(10) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(5 chlor-lH-benzotriazol-1-yl)acetamido]penam-3-carboxylat F. 164166 C.
(11) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(methylthioacetamido)-penam-3-carboxylat, Öl.
(12) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(1-cyclopropyläthoxy)-carbonylaminopenam-3-carboxylat, Öl.
(13) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methlen-6-[N-(1cyclopropyläthoxy)carbonylphenylglycyl]aminopenam-3-carboxylat, amorph.
(14) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[3-(2chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonamido]penam-3-carboxylat, Schaum.
(15) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-phenylglyoxyamidopenam-3-carboxylat, F. 132133 C.
(16) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(phenylthio)-carbonylaminopenam-3-carboxylat, F. 121 C.
(17) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-(4-acetamidobenzol-sulfonamido)penam-3-carboxylat. F. 193198 C.
(18) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam3-carbonsäure, F. 112118 C (Zers.).
(19) 2-Methyl-2,3-methylen-6-[2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamido]penam-3-carbonsäure, F. 167170 C (Zers.).
(20) 2-Methyl-2,3-methlen-6-[2-(2-thienyl)acetamido]penam-3-carbonsäure, F. 106108 C (Zers.).
(21) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(3-phenylureido)penam-3- carbonsäure, F. 108110 C (Zers.).
(22) N,N'-Dibenzoläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3 methylen-6-C2-phenyl-2-(2-chlorphenoxy)acetamido]penam-3- carbonsäure, F. 107110 C (Zers.).
(23) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2-formyloxyacetamido)penam-3-carbonsäure, Öl.
(24) Natriumsalz der 2-Methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,3,4- thiadiazol-2-ylthio)acetamido]penam-3-carbonsäure, F. 171 bis 177 C (Zers.).
(25) Natriumsalz der 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-methylthioacetamido)penam-3-carbonsäure, F. 178181 C (Zers.).
(26) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3methylen-6-(1-cyclopropyläthoxy)carbonylaminopenam-3-carbonsäure, F. 148149,5 C (Zers.).
(27) 2-Methyl-2,3-methylen-6-[N-(1-cyclopropyläthoxy) carbonylphenylglycyl]aminopenam-3-carbonsäure, amorph.
(28) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3methylen-6-[3-(2-chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonylamido]penam-3-carbonsäure, F. 97100 C (Zers.).
(29) Natriumsalz der 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)penam-3-carbonsäure, F. 180190 C (Zers.).
(30) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2-semicarbazonoacetamido)-penam-3-carbonsäure, F. 198199 C (Zers.).
(31) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(phenylthio)carbonylamino- penam-3-carbonsäure, F. 116119 C.
(32) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(4-acetamidobenzol-sulfon- amido)penam-3-carbonsäure, F. 230 C (Zers.).
(33) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylglycyl)aminope- nam-3-carbonsäure, F. 200202 C (Zers.).
(34) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2-semicarbazonoacetamido)penam-3-carboxylat, F. 198 bis 199 C (Zers.).