DE2653820A1 - 7-methoxycephalosporine, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents
7-methoxycephalosporine, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2653820A1 DE2653820A1 DE19762653820 DE2653820A DE2653820A1 DE 2653820 A1 DE2653820 A1 DE 2653820A1 DE 19762653820 DE19762653820 DE 19762653820 DE 2653820 A DE2653820 A DE 2653820A DE 2653820 A1 DE2653820 A1 DE 2653820A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- substituted
- radical
- optionally
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 cyclohexenyl radical Chemical class 0.000 claims description 151
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 132
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 90
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 66
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 claims description 15
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930184397 7-Methoxycephalosporin Natural products 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical class C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 claims description 4
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical class C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 4
- PTLMIIUMLITBQT-NCOIDOBVSA-N CpC Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2CO)N2C(N=C(N)C=C2)=O)O)O1 PTLMIIUMLITBQT-NCOIDOBVSA-N 0.000 claims 3
- 101100167374 Arabidopsis thaliana CLC-G gene Proteins 0.000 claims 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ADTOVHJRTOIPHI-UHFFFAOYSA-N 2,5,7-triazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1NC2CNC1N2 ADTOVHJRTOIPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 1
- GNGHGFVFONSDEL-UHFFFAOYSA-N pyrazine;pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1.C1=CN=CC=N1 GNGHGFVFONSDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 4
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 4
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KIYRSYYOVDHSPG-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 KIYRSYYOVDHSPG-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical class C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LODIKMSUDZMCFF-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-1,5-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 LODIKMSUDZMCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNVQLDIPUXYDH-ZPKKHLQPSA-N (2R,3R,4S)-3-(2-methylpropanoylamino)-4-(4-phenyltriazol-1-yl)-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@H]1[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)OC(C(O)=O)=C[C@@H]1N1N=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OGNVQLDIPUXYDH-ZPKKHLQPSA-N 0.000 description 1
- WQFROZWIRZWMFE-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 WQFROZWIRZWMFE-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- CRMLNBWUZCYFRZ-PCHQZIJMSA-N (6r)-7-[(2-amino-2-phenylacetyl)amino]-7-methoxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]12)CC(C)=C(C(O)=O)N1C(=O)C2(OC)NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 CRMLNBWUZCYFRZ-PCHQZIJMSA-N 0.000 description 1
- RFLSCADVOLSQPE-FYZOBXCZSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 RFLSCADVOLSQPE-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- BGLLQCPSNQUDKF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)CCCC2=C1 BGLLQCPSNQUDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXTFKIJKRJJXNV-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylethanone Chemical compound CC([O])=O UXTFKIJKRJJXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 1h-triazol-1-ium-4-thiolate Chemical compound SC1=CNN=N1 LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- ZJLWYBVHSLSSCN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)NC(=O)C1=CNC=CC1=O ZJLWYBVHSLSSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 2-ethyl-1,2-benzoxazol-2-ium-7-ol Chemical class C1=CC(O)=C2O[N+](CC)=CC2=C1 AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical class CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 241000965481 Darksidea alpha Species 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 101100400378 Mus musculus Marveld2 gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005162 aryl oxy carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- OSUKJTKNGIXQLU-RPWUZVMVSA-N benzhydryl (6r,7s)-3-(acetyloxymethyl)-7-amino-7-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N11)=O)(N)OC)CC(COC(C)=O)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OSUKJTKNGIXQLU-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ANNNGOUEZBONHD-UHFFFAOYSA-N ethyl phenylmethanesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ANNNGOUEZBONHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N para-hydroxytoluene Natural products CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJDZTJNITSFKRE-UHFFFAOYSA-N phosphorus dioxide Chemical compound O=[P]=O CJDZTJNITSFKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATVQBGCKUAGPDN-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-c]pyridazine Chemical compound C1=NC=C2N=NC=CC2=N1 ATVQBGCKUAGPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan
Osaka, Japan
" 7-Methoxycephalosporine, deren Salze, Verfahren zu ihrer
Herstellung und Arzneimittel "
Priorität: 28. November 1975, Japan, Nr. 142 647/1975
Es sind eine Reihe von hochwirksamen Cephalosporinen bekannt, wie Cephalothin und Cefazolin, die als Chemotherapeutica
zur Behandlung von durch gram-positive oder gramnegative Bakterien hervorgerufenen Infektionen eingesetzt
werden.
Die bekannten Cephalosporine sind jedoch gegenüber Pseudomonas
aeruginosa wenig wirksam. Bis jetzt gibt es keine Cephalosporine-, die insbesondere gegen Pseudomonas aeruginosa
eine hohe Wirksamkeit entfalten.
709822/1000
Aufgabe der Erfindung ist es, Cephalosporine zur Verfugung zu
stellen, die zur Behandlung von infektiösen Erkrankungen eingesetzt werden können, die durch gram-negative und gram-positive
Bakterien und insbesondere durch Pseudomonas aeruginosa hervorgerufen
werden.
Gegenstand der Erfindung sind 7-Methoxycephalosporine der
allgemeinen Formel I
HO-A-CONH-CH-CONH-
COO M
(D
in der
A einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach . substituierten mono-Oder
polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom bedeutet,
R einen gegebenenfalls substituierten Ehenylrest, einen Thienyl-,
Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylrest bedeutet, X einen Acetoxyrest, einen gegebenenfalls durch eine Methyl—
oder Carbamoylgruppe substituierten Pyridiniumrest, einen Rest der allgemeinen Formel
-O-C-N λ
it ^t?
it ^t?
0 d
709822/1000
worin R^ und R£ gleich- oder verschieden sind und jeweils ein
Wasserstoffatom oder einen C^-C.-Alkylrest darstellen, oder einen
Rest der allgemeinen Formal
-S-Het
"bedeutet, wobei Het einen gegebenenfalls substituierten, polycyclischen
oder 5- oder 6-gliedrigen mono cyclischen Ring mit
1,2, 3, 4- oder 5 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen
als Heteroatomen darstellt,
M ein Wasserstoffatom oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeutet oder eine negative Ladung darstellt, wenn X
einen Pyridiniumrest bedeutet,
sowie deren Salze, insbesondere deren pharmakologisch verträgliche
Salze.
Beispiele für den durch A wiedergegebenen heteroaromatischen
Ring A sind der Chinolin-, Isochinolin-, Cinnolin-, Naphthyri- ;
din-, Chinoxalin-, Pyrazolopyridin-, Pyridopyrazin-, Thiazolopyrimidin-, Pyridopyrimidin-, Pyrirnidinopyridazin-, Thienopyridin-,
Thiazolopyridin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Triazin- und Pyrazinring. Diese heteroaromatischen Ringe können
durch 1 bis 4 Substituenten substituiert sein, beispielsweise durch Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod,
niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkanoyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, niedere Alkylthio-, Mercapto-, Hydroxyl-,
niedere Alkoxymethyl-, Cyano-, Nitro-, niedere Alkylsulfonyl-,
Arylsulfonyl-, Sulfamoyl-, Carbamoyl-, Aryloxycarbonylamino-,
Acetoacetylamino-, niedere
L J
7 09822/10 00
Alkylamino-, niedere Dialkylamino-, niedere Halcgenalkyl-, niedere
Alkenyl-, Aryl-, Cycloalkyl- und Cycloalkylenreste, sowie durch
Reste von heterocyclischen Eingen mit 1 oder 2 Stickstoffatomen.
Die niederen Alkyl- und niederen Alkoxyreste weisen vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen auf. Die niederen Alkanoyl- und
niederen Alkoxycarbonylreste weisen vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoffatomen
auf. Die niederen Alkylthioreste weisen vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, die niederen Alkoxymethylreste bis
zu 5 Kohlenstoffatomen und die niederen Alkylsulfonylreste bis zu
4 Kohlenstoffatomen auf. Ein bevorzugter Arylsulfonylrest ist die Phenylsulfonylgruppe und ein bevorzugter Aryloxycarbonylaminorest
die Phenyloxycarbonylaminogruppe. Die niederen Alkylaminoreste
weisen vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen auf. In den niederen Dialkylaminoresten weisen die Alkylreste vorzugsweise
jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen auf. Bevorzugte Beispiele für niedere Halogenalkyl'reste sind chlor- und fluorsubstituierte
Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie die Chlormethyl-, Trifluormethyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe. Die niederen
Alkenylreste weisen vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen auf. Unter einem Arylrest ist vorzugsweise die Phenylgruppe zu verstehen.
Die Cycloalkylreste weisen vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Cycloalkylenreste vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome
auf. Beispiele für heterocyclische Ringe mit 1 oder 2 Stickstoffatomen
sind die Pyrrolidinyl-, Morpholyl-, Piperazinyl- oder
Piperidinylgrupp e.
Wie bereits erwähnt, kann der Rest R unter anderem eine gegebenen-
.7 09822/1000
ι*
falls substituierte Phenylgruppe bedeuten. Beispiele dafür sind
Reste der allgemeinen Formel
R4
in der
R^, R^ und R1- jeweils gleich oder verschieden sind und jeweils
Wasserstoffatome, Nitrogruppen, niedere Dialkylaminoreste, vorzugsweise
Di-C^-C^-a-lkylaminoreste, niedere Alkanoylaminoreste,
vorzugsweise Cp-C[--Alkanoylaminoreste, niedere Alkyl sulfonamidoreste,
vorzugsweise C^-C^-Alkylsulfonamidoreste, Aminogruppen,
Hydroxylgruppen, niedere Alkanoyloxyreste, vorzugsweise ^p~^5~
Alkanoyloxyreste, niedere Alkylreste, vorzugsweise C^-C^-Alkylreste,
niedere Alkoxyreste, vorzugsweise C^-C^-Alkoxyreste,
Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome, Trifluormethylgruppen,
Hydroxymethylgruppen, Ureidogruppen oder Sulfamylgruppen bedeuten.
Vorzugsweise bedeuten die Reste R^, R. und R1- Wasserstoff
atome, Hydroxylgruppen, Chloratome, Fluoratome oder Methoxygruppen.
Das Symbol Het im Rest der allgemeinen Formel
-S-Het
kann beispielsweise gegebenenfalls mit 1 oder 2 C^-C.-Alkylresten,
Cj-C^-Alkoxyresten, Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen,
.709822/1000
Hydroxymethylgruppen, Aminomethylgruppen oder Methyl amino gruppen
substituierte Reste bedeuten.
Beispiele für entsprechende heterocyclische Ringe sind die Tetrazolyl-,
Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyridazinyl-,
Tetrazolo-/4, 5-V~pyridazinyl-, Fyridazino-/3,2-cT-S-triazolyl-
oder Pyridazino-/2^,1-c_Z-S-triazolylgruppe.Besonders bevorzugt
sind die i-Methyltetrazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-,
1,2,3-Triazol-5-yl-, 1,2,4-Triazol-3-yl-, Tetrazol-5-yl-,
2-Methyltetrazol-5-yl-, 2-Mercapto-1,3,^--thiadiazol-fj-yl-,
2-Hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-, 2-Hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-,
2-Aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 3-Hydroxypyridazin-6-yl-,
1,3,4-Thiadiazol-5-yl-, 2-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-,
2-0xo-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 1-Äthyltetrazol-5-yl-,
1-Phenyltetrazol-5-yl-, Tetrazolo-/^Γ,5-V7-pyI*i<ia■zin-6-yl-, 3-Hydroxypyridazino-/^",2-c_7-S-triazol-6-yl-,
Pyrido-/2^,1-c_7-S-triazol-3-yl-
und Pyridazino-/^,-1-c_7-S-"triazol-3-ylgruppe.
Wie bereits erwähnt, bedeutet X unter anderem einen gegebenenfalls
durch eine Methyl- oder Carbamoylgruppe substituierten Pyridiniumresb. Beispiele hierfür sind Reste der allgemeinen
Formel
in der
ein Wasserstoff atom, die Methyl- oder Carbamoylgruppe bedeutet,
709822/1000
M kann, wie bereits erwähnt, ein Wasserstoffatorn oder eine
biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeuten. Ferner kann
M eine negative Ladung darstellen, wenn X einen Pyridiniumrest
bedeutet, d.h. es liegt eine Verbindung der allgemeinen
Formel Ib vor,
OCH_ : 3
HO-A-CONH-CH-CONH-i-
:, y ι r-H r. v/
(Ib)
in der η den Wert 0 hat.
Unter dem Ausdruck "biologisch aktive Carboxylschutzgruppe" sind
pharmakolögisch verträgliche Carboxylschutzgruppen zu verstehen,
die im Organismus unter Bildung einer Carboxylgruppe abgespalten
werden. Beispiele für derartige Schutzgruppen sind Phenacyl-, niedere Acyloxymethyl-, vorzugsweise C^-Cg-Acyloxymethyl-,
Benzyloxymethyl-, Phthalidyl- und Indanylreste.
Pharmakolögisch verträgliche, nicht toxische Salze der Verbindungen
der allgemeinen Formel I sind Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Triäthylamin-, Diäthanolamin-, Morpholin-, Procain-,
L-Arginin- und L-Lysinsalze.
Das α-Kohlenstoffatom der Seitenkette (Phenylglycinrest) in der
7-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist asymmetrisch
und kann somit in zwei optisch aktiven isomeren Formen
709822/1000
vorliegen. Diese beiden epimeren Formen (D- und L-Form) sowie
die DL-Form sind Gegenstand der Erfindung. Bevorzugt ist die D-Form.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Hydroxylgruppe
am heteroaromatischen Ring A vorzugsweise an ein Kohlenstoffatom gebunden, das dem Kohlenstoffatom, an das der Rest
der Formel
OCH- ' . .
ΐ s
-CONH- CH-CONH-τ ; ^
COOH
gebunden ist, benachbart ist.
Unter den Cephalosporinen der allgemeinen Formel 1 sind folgende
Verbindungen bevorzugt:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
R.
wobei R,, R^ und R^ jeweils Wasserstoff- oder Chloratome,
Hydroxylgruppen oder C1-C^-Alkoxyreste darstellen, X die
-OCONH2- oder -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls
durch einen C^-C^-Alkylrest, eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-,
Mercapto-, Aminomethyl- oder Methylaminogruppe substituierte
Tetrazol-, Thiadiazol-, Triazol- oder Tetrazolopyridazingruppe
darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-,
7 0 9 8 2 2 / 1 0 Q Ö ·
C1-C^-AIkOXy-, Cj-C^-Alkylniercapto-, Di-C1-C^-alkylamino-,
Hydroxyl oder Piperazinylgruppe substituierte Naphthyridin-, Pyridopyrazin-, Pyridopyrimidin- oder Pyridiniumgruppe und M
ein Wasserstoffatorn bedeuten, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Phenylgruppe,
X die -OCOCH3-GrUpPe, A einen Naphthyridinrest, der gegebenenfalls
durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy- oder
Di-C1-C^-alkylaminorest substituiert ist, und M ein Wasserstoff
a torn bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Phenylgruppe, X die -OCOCH^-Gruppe, A eine Pyridingruppe und M ein Wasserstoff
a torn bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Phenylgruppe,
X die -OCOCH^-Gruppe, A eine hydroxylsubstituierte Triazingruppe
und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Phenylgruppe,
X einen gegebenenfalls durch die Carbamoylgruppe substituierten
Pyridiniumrest und A einen gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy- oder Di-C1-C^-alkylaminorest
substituierten Naphthyridinrest und M eine negative Ladung bedeutet, und ihre Salze;
709822/1000
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe,
X eine gegebenenfalls durch eine Carbamoylgruppe substituierte Pyridiniuingruppe, A eine gegebenenfalls durch
einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte
' Pyridingruppe und M eine negative Ladung bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe,
X eine -OCOI1IH2-GrUpPe, A eine gegebenenfalls durch eine
Hydroxyl- oder Mercaptogruppe oder einen Cj-C^-Alkylmercaptorest
substituierte Pyrimidingruppe und M ein ¥asserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe,
X eine -OCOM^-Gruppe, A eine durch eine Hydroxylgruppe
substituierte Triazingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe,
X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe
darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylmercaptorest
substituierte Pyridopyrimidingruppe oder eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M
ein Wasserstoffatom darstellt, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
709822/1000
wobei R-*, R^ und Rc jeweils Wasser stoff a tome oder Hydroxylgruppen
darstellen, X eine -OCOCH^-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1 -C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy- oder Di-C1-C^-alkylaminorest
substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wassers-toffatom
bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
'R.
in der R5, R^ und R^ jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxylgruppen
darstellen, X eine durch eine Carbamoylgruppe substituierte
Pyridiniumgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-CA-Alkylmercaptorest substituierte Pyridopyrimidingruppe
und M-eine.negative Ladung bedeuten, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
R5
wobei R,, R4 und R^ jeweils Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen
oder C1-CZt-Alkoxyreste, X die -OCONH^-Gruppe, A eine Naphthy-
;■■■■■■■.
70 9 822/1000
ridingruppe, die gegebenenfalls mit einem C^-C^-Alkyl-, C^-C
Alkoxy- und Di-Cj-C^-alkylaminorest substituiert ist, und M
ein Wasserstoffatorn bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
IU
wobei R^, R^ und R,- jeweils ein Wasserstoffatom, Hydroxylgruppen
oder Cj-Cr-Alkoxyreste darstellen, X die -OCONHp-Gruppe,
A eine Pyridopyrimidingruppe, die gegebenenfalls durch eine
C-I -CA-Alkylmercapto- oder Pip era zyl gruppe substituiert ist, und M ein Wasserstoffatom bedeutet und ihre Salze;
C-I -CA-Alkylmercapto- oder Pip era zyl gruppe substituiert ist, und M ein Wasserstoffatom bedeutet und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
R.
wobei R^, R^ und R^ jeweils Wasserstoffatome, Hydroxyl- oder
C^-0λ-Alkoxygruppen darstellen, X eine -OCONH2 -^1111PP6» &. eine
gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe
substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
709822/10 00
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
wobei R^, R^ und Rc jeweils Wasserstoifatome, Hydroxylgruppen
oder C^-C^-Alkoxyreste darstellen, X eine -OCONHp-Gruppe,
A eine Thiazolopyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
R.
wobei R^, Rr und Rc Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen oder
CL-C^-Alkoxyreste darstellen, X eine -0C0NH2~GruPPe» A eine
durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
R.
in der R·*, R^ und R^ jeweils Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratome,
Hydroxylgruppen oder C^-C^-Alkoxyreste darstellen, X
eine -S-Het Gruppe, v/obei Het eine gegebenenfalls durch einen
, eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Mercapto- ,
709822/1000
Γ Π
Methylamino- oder Aminomethylgruppe substituierte Tetrazol-,
Triazol-, Thiadiazol-, Pyridazin- oder Tetrazolopyridazingruppe,
A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-,
C^-C^-Alkylmercapto-, Di-C1-C^-alkylaminorest oder eine
Hydroxylgruppe substituierte Naphthyridin-, Pyridopyrazin·*·,
Pyrazolopyridin-, Pyridopyriraidin-, Thienopyridin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin- oder Triazingruppe und M ein
Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Thienylgruppe,
X eine -OCONH2"Gruppe, A eine gegebenenfalls durch
einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-, Cj-C^-Alkylmercapto- oder
■ Di-C1-Cr-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und K
ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Thienylgruppe,
X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls
durch einen Cj-C^-Alkyirest substituierte Tetrazolgruppe darstellt,
A eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkylrest oder
eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasser stoff atom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Cyclohexadienylgruppe,
X eine -S-Het-Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls
durch einen C^C^-Alkylrest substituierte Thiadiazolgruppe
darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-,
C1-C^-Alkoxy-, C1-CZt-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^-alkylaminorest
substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoff-L_
atom bedeutet, und ihre Salze; _j
709822/1000
■■-«:-
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Cyclohexadienylgruppe,
X eine -OCONH2-Gruppe, A eine gegebenenfalls
durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte
Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und
- ihre Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Furylgruppe,
X eine -S-Het Gruppe, wobei He t eine gegebenenfalls durch
einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazolgruppe darstellt,
- A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-,
C^-Ca-Alkylmercaptp- oder Di-C^-C^-Alkylaminorest substituierte
Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und
' ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Cyclone-. xenylgruppe, X eine -OCOCH,-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch
einenC,-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy-, C^-C^-Alkylmercapto- oder
Di-C-j-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und
M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe,
X eine -OCONH2-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch
einen C-j-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte
Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.
709822/1000
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenyl gruppe,
X eine -OCONH2-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch
einen C^-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, C^-C^-Alkylmercapto- oder
Di-C^-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und
' M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe,
X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe
darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkyl-, C^-C λ-Alkoxy-, CpC^-Alkylmercapto- oder ΟΙΟ,,-Cr-alkylaminorest
oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridin- oder Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet,
und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
R„
wobei R-z, R^ und R^ jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxylgruppen
darstellen, X eine -OC.OCH^-Gruppe, A eine gegebenenfalls
durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe
substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Thienylgruppe,
X eine -OCONH2-GrUpPe, A eine gegebenenfalls durch
709822/1000
r
-vr-
einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte
Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.
"Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Thienylgruppe,
X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe
darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-, Cj-C^-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^-
alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom
bedeutet und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Cyclohexadienylgruppe,
X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder
Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C^C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe
und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Cyclohexadienylgruppe,
X eine -OCONHp*"Gruppe, A eine gegebenenfalls,
durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-, C^C^-Alkylmercapto-
oder Di-C1-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe
und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze und
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Furylgruppe,
X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thia-
709822/1000
diazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe
und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.
Erfindungsgemäß lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren herstellen:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II
HO-A-COOH (II)
in der A die vorstehende Bedeutung hat, oder ein reaktives Derivat
dieser Verbindung, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
I I I (HD
COO M
in der E, M und X die vorstehende Bedeutung haben, oder einem Salz oder Derivat dieser Verbindung umgesetzt.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III kann in inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Beispiele für entsprechende Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran,
0RjGiNAL INSPECTED
709822/1000
Dioxan, Acetonitril, Methylisobutylketon, Äthanol, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Dirnethylsulfoxid, Nitromethan, Hexamethylphosphorsäuretriamid
und SuIfolan, unpolare Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Petroläther und η-Hexan, sowie Gemische
dieser Lösungsmittel. Diese Lösungsmittel können auch zusammen mit Wasser verwendet werden.
Unter reaktiven Derivaten der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind reaktive Derivate in bezug auf die Carboxylgruppe zu
verstehen, beispielsweise Säurehalogenide, Säureanhydride, Säureazolide,
aktive Ester und Säureazide. Insbesondere fallen darunter gemischte Anhydride oder symmetrische Säureanhydride mit Sauren,
wie Dialkylphosphorsäuren, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure,
Dibenzylphosphorsaure, halogenierte Phosphorsäuren, Dialkyl
-phosphorige- säur en, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure,
Naphthalinsulfonsäure, Alkylcarbonate, aliphatische
Carbonsäuren, wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure und
2-Äthylbutansäure, Säureazolide, die sich beispielsweise von Imidazol,
substituierten Imidazolen, Dimethylpyrazol, Triazol und
Tetrazol ableiten, und aktive Ester, wie Cyanomethylester,
Methoxymethylester, Vinylester, Propargylester, p-Mtrophenylester,
2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester,
Methansulfonylphenylester, Phenylazophenylester,
Phenylthiophenylester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresolthioester,
Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester,
8-Chinolylthioester und Ester mit N^'-Dimethylhydroxylamin,
1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxy-
709822/1000
ko
phthalimid.
Liegen die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form der freien Säure oder deren Salzen vor, wird die Umsetzung vorzugsweise
in Gegenwart von Kupplungsmitteln durchgeführt. Beispiele
für entsprechende Kupplungsmittel sind N^'-Dicyclohexylcarbodiimid,
N-Cyclohexyl-N-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N-(4-diäthylaminocyclohexyl)-carbodiimid,
Ν,Ν1-Diäthylcarbodiimid,
N,N!~Diisopropylcarbodiimid, K-Äthyl-¥-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid,
N,N'-Carbonyldi-(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-B-cyclohexylimin,
Diphenylketen-N-cyclohexylimin,
Alkoxyacetylene, i-Alkoxy-i-chloräthylen, Trialky!phosphite.
Polyphosphorsäureäthylester, Polyphosphorsäureisopropylester,
Phosphoroxychlorid, OxalylChlorid, Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalze,
2-Äthyl-5~(m-sulfonyl)-isoxazoliumhydroxide
(interne Salze) und (Chlormethylen)-dimethylammoniui!ichlorid.
Erfindungsgemäß können Amidierungsmittel eingesetzt werden, die
auf dem Gebiet der Peptidchemie, Penicillinchemie und Cephalosporinchemie
üblich sind.
Beispiele für Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel III sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-
und Calciumsalze, Salze mit organischen Aminen, beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Chinolin und Collidin, und Salze mit
organischen Sulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfon-
709822/1000
säure und Tetralinsulfonsäure, sowie Salze mit Trifluoressigsäure
und Chlorwasserstoffsäure.
Als Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel III können mit Carboxylschutzgruppen versehene Derivate verwendet werden,
bei denen die Carboxylgruppe durch übliche Schutzgruppen geschützt
ist, einschließlich der vorerwähnten biologisch aktiven Carboxylschutzgruppen. Diese Derivate können in Form von Estern,
Amiden oder Anhydriden vorliegen.
Beispiele für entsprechende mit Carboxylschutzgruppen versehene
Derivate sind Silylester, Organozinnester, Toluolsulfonsäureäthylester,
p-Nitrobenzylester, Benzylester, Phenacylester,
2-Furylmethylester, Diphenylmethylester, substituierte Diphenylmethylester,
p-Methoxybenzylester, Tritylester, Benzoyloxymethylester,
niedere Alkanoyloxymethylester, Dimethylmethylenaminoester,
p-Nitrophenylester, Methylsulfonylphenylester, Methylthiophenyiester,
tert.-Butylester, 4-Picolylester, Jodäthylester, Trichloräthylester,
Phthalimidornethylester, 3,4-Dimethoxy- oder 3,5-Dimethylbenzylester,
2-Nitrobenzylester, 2,2'-Dinitrobenzylester,
Acetyloxycarbonylester oder Trichloräthylester soxtfie Verbindungen
der allgemeinen Formel III, in der die Carboxylgruppe durch einen Rest der Formel
709822/1000
einen Rest der Formel -W=CH-R1 , wobei R1 einen Alkyl- oder
Arylrest darstellt, oder einen Rest der Formel
substituiert ist.
Liegt die Verbindung als Silylester vor, so können gegebenenfalls vorhandene weitere Substituenten der Verbindung der allgemeinen
Formel III, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, silyliert sein.
Bei Verwendung dieser Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel III können auch deren Salze mit Chlorwasserstoffsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Tetralinsulfonsäure
verwendet werden.
Nach der umsetzung läßt sich die Carboxylschutzgruppe gegebenenfalls
unter milden Bedingungen entfernen. Beispielsweise läßt sie sich durch Solvolyse, wie Hydrolyse oder Alkoholyse,
katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, nukleophile Substitution, photochemische oder enzymatische Umsetzung, entfernen.
Die Umsetzung zwischen der Säure der allgemeinen Formel II oder deren reaktiven Derivat mit der Verbindung der allgemeinen Formel
709822/1000
III oder deren reaktiven Derivat wird im allgemeinen "bei Temperaturen
von -50 bis etwa 500C durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen !Formel Ia
OCH
HO-A-CONH-CH-CONH^
0 ">γ^ ^CH2-S-Het
COO M
in der A, R , Het und M die vorstehende Bedeutung haben,
- lassen sich auch herstellen, indem man eine Verbindung
der allgemeinen lOrmel IV
HO-A-CONH-CH-COEH-f ^ S>
,
COO M
in der A R und M die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Thiol der allgemeinen Formel V
HS-Het (V)
in der Het die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt.
709822/1000
Diese Umsetzung kann nach an sich üblichen Verfahren durchgeführt werden; vgl. japanische Patentveröffentlichungen 12136/1971,
2340/1971 und 14734/1971, japanische Patentanmeldung 68593/1973
und Journal of the Chemical Society, 1965, S. 5015· Beispielsweise
wird diese Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methanol,
Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Sulfdian, durchgeführt.
Diese organischen Lösungsmittel können zusammen mit V/asser und einem entsprechenden Puffer verwendet werden. Vorteilhafterweise
wird die Umsetzung unter neutralen oder schwach alkalischen Bedingungen durchgeführt. Werden die Verbindungen der allgemeinen
Formel IV in Form der freien Carbonsäuren verwendet, führt man die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Basem wie Natriumhydrogencarbonat
oder Triäthylamin, durch. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 50 ^>is etwa 6O0C durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel Ib *
HO-A-CONH-CH-CONH-, r -. ρ
R r,- -^/ ^CH2-N
COO^
in der A, R und It- die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich
auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
709822/1000
OCH.
HO-A-CONH-CH-CONH-I
HO-A-CONH-CH-CONH-I
COOM
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
R6
in der IL- die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt. Diese Umsetzung
kann nach an sich üblichen Verfahren durchgeführt werden; vgl. US-PS 3 225 038, Journal of Organic Chemistry, Bd. 32 (1967),
S. 500 und Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 17, S- 1312-1315«
Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart von Wasser durchgeführt. Jedoch kann sie auch unter Verwendung der Verbindung
der allgemeinen Formel VI selbst als Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei etwa 40 bis etwa 600C
durchgeführt. Vorteilhafterweise arbeitet man dabei in Gegenwart
eines anorganischen Salzes, wie Kaliumthiocyanat oder Kaliumiodid.
Verfahren D.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Umsetzung einer Acylaminocarbonsäure
der allgemeinen Formel VII
HO-A-COMH-CHCOOH
I
709822/1000
in der A und R die vorstehende Bedeutung haben, oder einem
reaktiven Derivat dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
in der X und M die vorstehende Bedeutung haben, oder einem Derivat dieser Verbindung, wobei, wenn X die -OCOCH-,-Gruppe
bedeutet, das erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls mit einem heterocyclischen Thiol der allgemeinen Formel V
HS-Het (V)
in der Het die vorstehende Bedeutung hat, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
(VI)
in der R,- die vorstehende Bedeutung hat, umgesetzt wird.
Dieses Verfahren kann in ähnlicher Weise wie die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III durchgeführt werden.
Ferner lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch
7 09822/1000
nach an sich üblichen Verfahren aus Verbindungen der allgemeinen
Formel IX
SCH
HO-A-CONH-CH-CONH *
(IX) R
in der A, R, M und X die vorstehende Bedeutung haben, herstellen;
vgl. Journal of Organic Chemistry, Bd. 38, S.94-3 und
japanische Patentanmeldungen 52084/1975 und 125390/1974.
Verfahren F .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich auch herstellen,
indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
HO-A-CONH-CHCOOH
in der A und R die vorstehende Bedeutung hat, oder deren reaktives
Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X
ArCH=N-A- 'S
I ] (χ)
COOM
7098 2 2/1000
- as.
in der Ar die Phenyl-, p-Nitrophenyl- oder 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylgruppe
bedeutet und M und X die vorstehende Bedeutung haben, oder deren Derivat umsetzt.
Ferner lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
HO-A-CONH-CHCOOH ·
R (VII)
in der A und R die vorstehende Bedeutung hat, oder deren reaktives
Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
OCH
R"00CH( CH0) o-CONH-i-
i 3 Il (XI)
NHR" ^
■ COOH
in der E" ein Vasserstoffatom oder eine leicht entfernbare
Schutzgruppe bedeutet und X die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich auch nach an sich üblichen Verfahren aus Verbindungen der allgemeinen
Formel XII
709822/1000
HO-A-CONH-CH-CONH-
(Xu)
COOH
in der A, R und X die vorstehende Bedeutung haben, herstellen;
vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 95 (1973)> S.
2403, japanische Patentanmeldung 85595/1973 "1111CL Journal of
Organic Chemistry, Bd. 38 (1973), S. 1436.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, deren Salze und
Derivate lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Beispielsweise werden 3-Acetoxymethyl-7a-niethoxy-7ß-2-amino-2-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure,
3-Methyl-7-methoxy-7-(2-amino-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
und 3-Carbamoyloxymethyl-7oc-methoxy-7ß-/2-amino-2-(
2-thienyl )-acetamido_7-3-cephem-
und deren Diphenylmethylester
4-carbonsäure/nach den Verfahren der japanischen Patentanmeldungen 931/1972, 85595/1973 und 67293/1973, herstellen.
4-carbonsäure/nach den Verfahren der japanischen Patentanmeldungen 931/1972, 85595/1973 und 67293/1973, herstellen.
Aufgrund zahlreicher Untersuchungen mit dem Ziel, Cephalosporine mit einer starken Aktivität gegen Pseudomonas und einem breiten
antimikrobiellen Wirkungsspektrum zur Verfügung zu stellen, wurde
festgestellt j daß die Cephalosporine der allgemeinen Formel I und
deren pharmakologisch verträglichen Salze eine starke Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien einschließlich
Pseudomonas aeruginosa aufweisen. Die Verbindungen der Erfindung sind somit wertvolle Wirkstoffe zur Therapie und Prophylaxe von
durch gram-negative oder gram-positive Bakterien hervorgerufenen
709822/1000
infektiösen Erkrankungen.
Insbesondere weisen die Verbindungen der Erfindung eine beachtliche
antimikrobielle Aktivität gegen Bakterien auf, gegenüber denen bekannte Cephalosporine kaum wirksam sind, beispielsweise
Pseudomonas aeruginosa, indolpositive Proteus, Serratia, Enterobacter
aerogenus und gegen Cephaloridin resistente E. coli.
Somit sind die Verbindungen der Erfindung wertvoll als antibakterielle Wirkstoffe, Futtermittelzusätze und Arzneistoffe zur
Behandlung von Geflügel, anderen Tieren und Menschen. Insbesondere
von
eignen sie sich zur Behandlung/durch gram-positive Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Sarcina lutea, Bacillus subtilis, Clostridium perfringens und Corynebacterium diphtheriae, sowie durch gram-negative Bakterien, wie Escherichia coli, Heisseria gonorrhoeae,Salmonella typhi, Klebsiella pneumoniae, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und Serratia marcescens, hervorgerufenen Infektionen. Zur Therapie oder Prophylaxe dieser Infektionen werden die Verbindungen der Erfindung entweder allein oder zusammen mit pharma.-kologisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln oder weiteren Wirkstoffen, wie Chemotherapeutica, intramuskulär oder intravenös verabfolgt.
eignen sie sich zur Behandlung/durch gram-positive Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Sarcina lutea, Bacillus subtilis, Clostridium perfringens und Corynebacterium diphtheriae, sowie durch gram-negative Bakterien, wie Escherichia coli, Heisseria gonorrhoeae,Salmonella typhi, Klebsiella pneumoniae, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und Serratia marcescens, hervorgerufenen Infektionen. Zur Therapie oder Prophylaxe dieser Infektionen werden die Verbindungen der Erfindung entweder allein oder zusammen mit pharma.-kologisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln oder weiteren Wirkstoffen, wie Chemotherapeutica, intramuskulär oder intravenös verabfolgt.
709822/1000
Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I hängt,
vom Körpergewicht, dem Alter und dem Zustand des zu behandelnden
Subjekts, der Art der Bakterien und der pharmakokinetischen Eigenschaften der: jeweils' gewählten Verbindung ab. Im allgemeinen
wird die jeweilige Dosis vom behandelnden Arzt unter Berücksichti:
gung der vorgenannten Faktoren gewählt. Bei intramuskulärer oder
intravenöser Verabfolgung beträgt die Dosis etwa 2 mg/kg Körpergewicht/Tag
bis 400 mg/kg Körpergewicht/Tag, -vorzugsweise 8 mg/kg
Körpergewicht/Tag bis 120 mg/kg Körpergewicht/Tag in einer Einzeldosis
oder in 1 bis 5 Mehrfachdosen pro Tag.
Zur intramuskulären oder intravenösen Verabfolgung werden die
Verbindungen der Erfindung in Form einer sterilen Lösung oder Suspension, die zusätzlich ein pharmakologisch verträgliches
Verdünnungsmittel bzw. Trägerstoff wie Wasser, Kochsalzlösung, Ringer-Lösung, Glycerin oder Polyäthylenglykol enthalten, verwendet.
Diese Präparate können auch entsprechende Hilfsstoffe,
wie Stabilisatoren, Puffer, Netzmittel, Emulgatoren, Lokalanästhetika
oder Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks enthalten. Ferner können die Verbindungen der Erfindung lokal
in Form einer Salbe oder Creme auf die Haut oder auf andere Organe als Sterilisations- oder Desinfektionsmittel angewendet
werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Sofern nicht anders angegeben,
beziehen sich alle Teil-, Prozent- und Verhältnisangaben auf das Gewicht.
7098 22/1000
Beispiel 1
3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-/p-2- (4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonamido)-2-phenylacetamid£7-3-cephem-4-carbonsäure
OCH
.CONH-CH-CONH-f- ^S<
.CONH-CH-CONH-f- ^S<
0" NV^ ^CH2OCOCH.
COOH
0,5^-9 g Trifluoressxgsauresalz von 3-Acetoxymethyl-7oc-methoxy-7ß-/CD-2-amino-2-phenyl
)-acetamid£7-3-cephem-4-carbonsäure werden in 5 El Dimethylsulfoxid gelöst. Die Lösung wird mit 0,303 g
Triäthylamin versetzt. Anschließend werden zu der Lösung 0,287 g
4- Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-car"bonsäure-lT-hydroxysucciniiiiidester
gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt. Nach Abfiltrieren von unlöslichen
Bestandteilen wird das Piltrat mit 0,332 g Natrium-2-äthylhexanoat
versetzt. Die erhaltene Lösung wird sodann mit 150 ml Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle v/erden
abfiltriert, mit Aceton gewaschen und über wasserfreiem Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 0,53 g des gewünschten Produkts
als Natriumsalz. Dieses Produkt wird folgendermaßen gereinigt:
709822/1000
Das erhaltene Natriumsalz wird in wasserhaltigem Methanol gelöst und unter Kühlung mit 6 η Salzsäure angesäuert. Die entstandenen
Kristalle werden abfiltriert, mit wasserhaltigem Methanol gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wird
die freie Säure erhalten, die in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Natrium-2-äthylhexanoat versetzt wird. Sodann wird die erhaltene
Lösung tropfenweise mit Aceton versetzt, bis keine weitere Fällung mehr erfolgt. Die entstandenen Kristalle werden
abfiltriert, mit Aceton gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wird das reine Natriumsalz erhalten.
709822/ 1 000
Beispiel 2
3-/C1 -Methyltetrazol-5-yl )-thiomethy:i7-7ci-methoxy-7ß-/p-2- (4-hydroxy-1
,5-naphthyridin-3-carbonamido )-2- (p-hydroxyphenyl )-acetamidoT^-cephem—^-carbonsäure
OCH
■CONH-CH-CONH-f
COOH
OH
0,621 g Trifluoressigsäuresalz von 3-/C-Metliyltetrazol-5-yl)-tMomethy3y-7oc-met]ioxy-7ß-/D-2-amino-2-(p-b.ydroxyplienyl)-acetamido7-3-ceplieni-4—carbonsäure
werden in 5 ml Dimethylsulf oxid
gelöst. Die Lösung wird mit 0,303 g Triäthylamin versetzt. Anschließend
wird die erhaltene Lösung mit 0,287 g 4~Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure-IT-hydroxysuccinimidester
versetzt. Man läßt das Gemisch 1 Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur
umsetzen. Nach dem Äbfiltrieren von unlöslichen Bestandteilen wird das Filtrat mit 0,332 g Natrium-2-äthylhexanoat versetzt.
Die erhaltene Lösung wird mit I50 ml Aceton versetzt. Die ausgefallenen
Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und über wasserfreiem Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält
0,57 S des gewünschten Produkts in Form des Natriumsalzes. Das
Produkt wird gemäß Beispiel 1 gereinigt.
709822/1000
Beispiel 3
$-/rTriazol-^-yl)-thiomethyl7'-7a-methoxy-7B--/"l)-2-(4-hydroxy-1 ,5-naphthyridin-3-carbonamido
)-2- (p-hydroxyphenyl )-acetamido_7-3-cephem-4-carbonsäure
OH
OCH
CONH-CH-C0Nh4
0,64-5 g Natri\am-3-acetoxymethyl-7oc-methoxy-7ß-/~D-2-(4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonamido
)-2- (p--hydroxyphenyl )-acetamido7-3-cephem-4-carboxylat
und Ί0 ml Phosphatpuffer vom pH-Wert 6,4-werden
unter Stickstoff bei Eaumtemperatur auf 5O0C erwärmt.
Sodann wird tropfenweise"eine Lösung von 0,14 g 5-Mercaptotriazol
in 5 ml Aceton zugegeben. Hierauf v/erden 0,12 g Natriumhydrogencarbonat
zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 17 Stunden bei Temperaturen von 50 bis 600C umgesetzt. Anschließend wird das .
Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 3 η- Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt. Die ausgefallenen
Kristalle werden abfiltriert, nacheinander mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und über wasserfreiem Phosphorp ent oxid
unter'vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 0,51 g des gewünschten
Produkts in Form der freien Carbonsäure. Diese Säure wird auf übliche Weise in das Natriumsalz umgewandelt.
70 9 822/1000
- 3-6 -
Beispiel 4
-1,5-naph-
thyridin-3-carbonamido)-2-phenylacetamid£7-3-cephem-4-carboxylat
OH
CONH- CH- CONH-^ -f S
N-
0'
CH0-N'
Eine Lösung von 0,63g Natrium-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-/~D-2-(4-hydroxy-1,5-^apli'thyridin-3-carbonaiiiido)-2-p]ienylacetamido7-3-cephem-4-carboxylat,
1,9 g Kaliumtniocyanat und 0,13 g Pyridin
in 2 ml Wasser wird mit Phosphorsäure auf den pH-Wert 6,5 eingestellt und anschließend 15 Stunden bei 600C umgesetzt. Sodann
läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (etwa 20 bis 300C) abkühlen und versetzt bis zu einem Gesamtvolumen von 15 ml mit
Wasser. Hierauf wird das Gemisch 5 mal mit je 5ml Chloroform
gewaschen. Die wäßrige Phase wird auf 00C abgekühlt und mit 6 η
Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt. Nach etwa 1 stündigem Rühren des Gemisches werden die ausgefallenen Kristalle filtriert und über wasserfreiem Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 0,48 g des gewünschten Produkts als Hydrothiocyanatsalz.
läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (etwa 20 bis 300C) abkühlen und versetzt bis zu einem Gesamtvolumen von 15 ml mit
Wasser. Hierauf wird das Gemisch 5 mal mit je 5ml Chloroform
gewaschen. Die wäßrige Phase wird auf 00C abgekühlt und mit 6 η
Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt. Nach etwa 1 stündigem Rühren des Gemisches werden die ausgefallenen Kristalle filtriert und über wasserfreiem Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 0,48 g des gewünschten Produkts als Hydrothiocyanatsalz.
709822/1000
Beispiel 5
3-Carbamoyloxymethyl-7oc-methoxy-7ß-vf~D-2-(4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonamido)-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamid£7-3-cepheiii-4~carbonsäure
OCH3
CONH-CH-CONH-;
0'
COOH
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 unter Verwendung des Trifluoressigsäuresalzes von 3-Carbamoyloxymethyl-7cc-methoxy-7ß~
/~D-2-amino-2-(p-hydroxyp'henyl)-aGetamidjo7'-3-cepliem-z}--carbonsäure
als Ausgangsmaterial hergestellt.
7oc-Methoxy-7ß-/2~- ( 4 -hydroxypyridin-3 -carboxamido )-2-phenyl/racetamido-ceplialosporansäure
Ein Gemisch aus 0,27 g 2-(4-Hydroxypyridin—3-carboxamido)-2-phenylessigsäure,
0,20 g Triäthylamin und 20 ml-Aceton wird auf
-200C abgekühlt und anschließend mit 0,22 g Chlorameisensäureäthylester
versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren umgesetzt und sodann mit einer Lösung von 0,47 g 7oc-lvlethoxycephalosporansäurebenzhydrylester
in 10 ml Aceton versetzt. Hierauf wird 1 Stunde bei -20 bis -100C, 1 1/2 Stunden bei -10 bis
70 9822/1000
O0C und schließlich. 1 Stunde bei O bis 200C umgesetzt. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 0,3 g
7oc-Methoxy-7ß-/2- ( 4 -hydroxypyridin- 3—carboxamido )-2-phenyl_7rac
etamidoc ephalo sp or ansäur e-b enzhydrylester.
Der auf diese Weise erhaltene Benzhydrylester wird zur Entfernung des Benzhydrylesterrests 30 Minuten in eisgekühlter
Trifluoressigsäure gerührt und anschließend in Diäthyläther gegossen.
Beispiele 7 bis 53
Gemäß den Beispielen 1 bis 6 werden folgende Verbindungen hergestellt:
OCH0 : 3
HO-A-CONH-CH-CONH-
I -
R Oi
HO-A-
OH
CH2X
COONa
-R
-X
-S-
N N
CH-
., -OCOCH3
709822/1000
Beispiel ' " · HO-A-
9 OH
10
OH
11
OH
12 OH
13 OH
14 OH
-R
OH
OH
OH
N N
CH3
N N
Ij
-OCONH,
N— N
CH3
N N
N NH
-s-lj.
OH
709822/1000
Beispiel 15
• · · HO-A-
OH
H3C
-R
OH
-X
-OCOCHo
16 · OH
N'
-N
7 ν Z=J1 (-COO0 in
der 4— ■ Stellung)
17
18 19 20
OH
OH
OH
N N
Il
CH-
-OCOMH,
- \\-0H N
N— N
-ΛΛ
, CH2OH
OH
709822/1000
Beispiel HO-A-
• -R
CS,
OH
-X
N —N
"NHCH-
22
'2Λ5
OH
23
OH
-OCONH,
OH
25
OH
HN N
OH
-ν' \S-conh,
(-C000 in der
A-Stellung)
-OCONH,
26
OH
N ^N^^N^
N NH
-A
709822/1000
Beispiel HO-A-
27
OH
28
OH
30 OH
N-
31
OH
.N
32
OH
.N
-R
OH
0Η·
OH
OH
OH
-X
Ii I
S 'CH-
N— N
CH3
N N
-AJ
w I
CH-
-OCONH,
N N
N— N
CIL
709822/1000
Beispiel 33
HO-A-
-X
-OCONH,
Ν—Ν
CH,
35
Ν— Ν
Il
CH-,
37
-N
OH
1H
-OCOCH-
N χ >-C0NH2
(-cocPin der 4-ßtellung)
38
OH
N N
CH,
7 09822/1000
fr if
Beispiel HO-A-
-R
-X
-OCONH.
OCH-
OH
N— N
S CH,
OH
OH
OH
N'—N J "
CH _
OH
OH
N —N
S CH2OH
OH
OCH.
CH
OH
OH
OH
OH
Ν— Ν
-OCONH,
709822/1000
26538
Beispiel
45
45
HO-A-
-R ■
OH
OH
-X
-s-
N N
S CH,
46
N-
OH
N'
OH
N N
Ii
OH
-N
OH
-OCONH,
OH
N-OH
HO
OH
-OCOCH.
N1 N
Il
CH-,
70 9822/1000
Beispiel
51
51
HO-A-
53
OH
CH3S
OH
N'
HO^l·
HO^l·
OH
HS
,-5-N
-R
OH
265382Q
-OCONH,
-OCONIL
N— N
Ii
3-Acetoxymeth.yl-7cx-niethoxy-7ß-(2-aiaino-2-phenjl)-acetamido-3-cephem-4—carbonsäur
e-benzhrf dryi ester-hr/drociilorid
OCH.
(/ \\- CH CONH
709822/1000
1,05 g Natriumhydrogencärbonat werden zu einer Suspension von
2,34 g 3-Acetox3naetl3yl-7ot-inet]iojqy--7B-amino-3-cep]iem--4-capl)onsäurebenzhydrylester,
1,28 g D-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid und
20 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden heftig
unter Kühlung mit Eis gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Abtrennung von unlöslichen Bestandteilen filtriert. Die unlöslichen
Bestandteile werden anschließend mit Dichlormethan gewaschen. Das FiItrat "und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und
zur Trockne eingedampft. Man erhält 2,8 g des gewünschten Produkts.
■Vergleichsbeispiel 2
• 3-Acetoxymethyl-7oc.-methoxy-7ß-/C2-N-tert. -butoxycarbonylamino-2-phenyl)
- ac e t amido_7-3-c ephem-4-c arb ons äur e-b enzhydryl ester
CONH
NHCOOC(CH3)3
Eine Lösung von 2,52 g D-a-tert.-Butoxycarbonylaminophenylglycin,
1,01 g Triäthylamin und 40 ml Tetrahydrofuran wird auf -100C gekühlt
und sodann tropfenweise mit 1,365 g Chlorameisensäureisobutylester
versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 30 Hinuten wird
das erhaltene Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 4,68 g 3-Acetoxymethyl-7oc-methoxy-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester
in Tetrahydrofuran versetzt. Sodann wird das Gemisch 1 1/2
709822/10 00
Stunden unter Rühren bei -10 bis -50C umgesetzt. Der nach dem
Eindampfen zur Trockne erhaltene Rückstand wird in 50 ml Essigsäur
eäthylester gelöst. Die Essigsäureäthylesterphase wird mit
einer gekühlten, wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Dzmck eingedampft. Man erhält 5,2 g des gewünschten
Produkts.
3-Acetoxymethyl-7cc-methoxy-7ß-/f~(D-2-amino-2-phenyl)-acetamido7-·
3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat
CHCONH
NH2-CF3COOH
COOH
1,0 g 3-Acetoxymethyl-7oc-methoxy-7ß-/~(2-IT-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenyl)-acetamid£7-3-cephem-^-carbonsäure-benzhydrylester
wird zu einer gekühlten Lösung von 5 ^l Trifluoressigsäure
und 1 ml Anisol gegeben. Anschließend wird 30 Minuten gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Diäthyläther gegossen.
Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck über Ehosphorp ent oxid
getrocknet. Man erhält 0,45 g des gewünschten Produkts.
709822/1000
3-Ac e t oxyme thyl-7a-me thoxy-7ß-/~2- (K-p-me thoxyb enzyl oxyc arb onyl
amino )-2~(p~hydroxyphenyl )-acetamido7-3-ceph.em-zt~carbonsäurebenzhydrylester
I COOCH(C6H5)
Eine Lösung von 3,31 g D-oc-p-Methoxybenzyloxycarbonylamino-phydroxyphenylglycin,
1,01 g IT-Methylmorpholin und 30 ml Acetonitril
wird auf -100C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von
1,36 g Chlorameisensäureisobutylester in 5 ml Acetonitril versetzt.
Das Gemisch wird 40 Minuten bei -100C unter Rühren umgesetzt.
Sodann wird eine Lösung von 4,68 g 3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ßamino-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester
in Acetonitril zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei -10 bis -2°C 11/2
Stunden umgesetzt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan
gelöst. Die Dichlormethanphase wird mit einer verdünnten, wäßrigen
Lösung von Ratriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält 6,2 g des gewünschten Produkts.
7 0 9822/1000
3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-/7"Cl)-2-amino-2-p-liydroxypherLyl)-acetamid£7-3~cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat
V>-CH CONH
NH2-CF3COOH
Die vorgenannte Verbindung xvird gemäß Vergleichsbeispiel 3
hergestellt.
Gemäß den Vergleichsbeispielen 1 bis 5 werden folgende Verbindungen
hergestellt:
3-/~(1 -Methyl tetrazol-5-yl )-thiomethyl7--7cc-methoxy-7ß-/~(D-2-amino-2-phenyl)-acetamid_o7--3-cephem-'il~carbonsäure-benzhydrylesterhydrochlorid,
3-Carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-7ß-/~(D-2-amino-2-phenyl)-acetamid£7-3-cephem-zl—carbonsäure-benzhydrylester-hydrochlorid,
3-Carbamoyloxyme thyl-7oc-methoxy-7ß-/~( D-2-amino-2-phenyl )-ac etamido7-3-cephem-z}~carbonsäure-trichloräthylester-hydrochlorid,
3-Carbamoyloxymethyl-7oc-methoxy-7ß-/~(D-2-amino-2-p-hydroxyphenyl)-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester-hydrochlorid,
3-/~(1 -Methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl7-7cc-methoxy-7ß-/~( D-2-amino-2-p-hydroxyphenyl)-acetamido_7-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester-hydrochlorid,
709822/1000
3-/~(5-Methyl->l, 3,4-thiadiazol-2-yl )-thiomethyl7-7a-methoxy-7ß-/~~(
D-2- amino-2-p-hydr oxyphenyl) - ac e t amid.o_7-3-c ephem-4-c art onsäure-p-nitrobenzylester-hydrochlorid,
3-CarlDamoyloxymet]iyl-7a-methoxy-7ß-/~I)-2-amino-2- (2~thienyl )-ac
e t ami d_o7-3-c eptLem-4-c arb onsäur e-t>
enzhydryl e s t er-hy dr ochl or i d,
3-/~(1-Metlayltetrazol-5-yl)-tMomethyl7-7cx-iaethoxy-7ß-/~(2-amino-2-furyl)~acetaIIlido7-3-cepllem-z^~carbonsäure-tric]llorätllylesterhydrochlorid,
3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-/~(D-2-amino-2-cyclohexadienyl)-acetamidio7r-3-cepliem-4-carboiisäure-"benzliydrylester-iiydrocb.lorid,
3-/~(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiometliyl7-7a-metlioxy-7ß-/~(I)-2-amino-2-phenyl)-acetamido7-3-cephem-4—carbonsäur
e-trifluoracetat, ·
3-/~(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiometliyl7-7a-methoxy-7ß-/~(D-2-amino-2-p-hydroxyph.enyl
)-acetamido7-3-cep]iem-4-carborLsäxii>e-trifluoracetat,
3-Carb amoyl oxymethyl-7oc-methoxy-7ß-/~( D-2- amino-2-p-hy dr oxyphenyl
)-acetamidio7-3-cepliem-4-carbonsäure-trif luoracetat,
3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-/~I)-2-p-liydroxy-m-chlOrptLenyl)-acetamido_7-3-cephemi-4-carbonsäure-trii
luoracetat, 3-/f"(Triazol-5-yl)-tMomethyl7~7a-methoxy-7ß-/~(D-2-amino-2-phydroxyphenyl)-acetaiaido7'-3-cephem-4-carbonsäure-trif
luoracetat,
3-Acetoxymethyl-7oc-metlioxy-7ß-/~I)-2-amino-2-(2-thienyl)-acetamido7-3-cephem-4—carbonsäure-trifluoracetat
und 3-Acetoxymeth.yl-7a-metlioxy-7ß-/~D-2-amino-2-(2-furyl)-acetamido7--3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat.
709822/1000
Die antibakterielle Aktivität der Verbindungen gemäß den Beispielen
wird gegenüber verschiedenen Problemkeimen auf übliche Weise bestimmt. In nachstehender Tabelle sind die Mindesthemmkonzentrationen
(ug/ml) zusammengestellt.
Mindesthemmkonz entration (^ig/ml) | Escherichia | Proteus | Pseudomonas | Serratia | Enterobacter |
Verbindung | coIi NIHJ | vulgaris | aeruginosa | JNr. 115 | aerogenas |
von | 3,13 | HX 19 | UD 5142 | 50 | Nr., 101 |
Beispiel | 0,78 | 0,39 | 1,56 | 3,13 | 6,25 |
1 | 3,13 | 0,2 | 1;56 | 25 | 3jl3 |
2 | 3,13 | 0,78 | 3,13 | .25 | 6,25 |
3 | 3,13 | 0;78 | 6,25 | 50 | 12,5 |
4 | 6,25 | 0,39 | 3,13 | 12,5 | 6,25 |
5 | 12,5 | 0,78 | 6,25 | 100 | 6,25 |
7 | 12,5 | 0,39 | 6,25 | 50 | 25 |
8 | 12,5 | 0,39 | 6,25 | 50 | 12,5 |
9 | 12, 5 | 0,39 | 12,5 | 100 | 12.5 |
10 | 12,5 | 0,78 | 12,5 | 100 | 50 |
11 | 12,5 | 0,78 | 25 | 100 | 25 |
12 | 12,5 | 0,78 | 25 | 100 | 25 |
13 | 12,5 | 1,56 | 25 | 100 | 25 |
14 | 12,5 | 1,56 | 12,5 | 50 | 50 |
15 | . 3,13 | 1,56 | 6,25 | 6,25 | 25 |
16 | 12,5 | 0,2 | 3,13 | 50 | 6,25 |
17 | 0,78 | 6,25 | 12,5 | ||
18 | |||||
709822/1000
?3
Verbindung Proteus
Pseudomonas
von Escherichia vulgaris aeruginosa Serratia aerogenes
■Beispiel coil nihT" hx 19 iid 5142 I1T.115 Nr. 101
19 | .6,25 | 0,78 | 3,13 | 25 | 12,5 |
20 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 6,25 | 6,25 |
21 | 1,56 | 0,39 | 3,13 | 12,5 | 6,25 |
22 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 25 | 6,25 |
23 | 12,5 | 0,78 | 12,5 | 100 | 50 |
24 | 1V | 0,78 | 12,5 | 50 | 25 |
25 | 12,5 | 0,78 | 6,25 | 50 | 25 |
- 26 | 6,25 | 0;39 | 6,25 | • 12,5 | 12,5 |
27 | 25 | Ij56 | 25 | 50 | 50^ |
28 | 1?56 | 0,39 | 3,13 | 6,25 | 6,25 |
29 | 12,5 | 0,78 | 6,25 | 12,5 | 12,5 |
, 30 | 6,25 | 0,39 | 6,25 | 12,5 | 12,5 |
' 31 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 25 | 6,25 |
32
I |
3,13 | 0,39 | 3,13 | 25 | 6,25 |
; 33 | 12,5 | 0,39 | 12,5 | 100 | 50 ■ |
34 | 12,5 | 0,39 | 6,25 | 50 | 12,5 |
35 | 1,56 | 0,39 | 3,13 | 6,25 | 3,13 |
36 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 50 | 12,5 |
37 | 6j25 | 0,78 | 12,5 | 50 | 6,25 |
38 | 12;5 | 0-78 | 12,5 | 25 | 12,5 |
39 | 3,13 | 0,78 | 3,13 | 50 | 12,5 |
40 | 6,25 | 0,78 | 3,13 | 12,5 | 6,25 |
41 | 12,5 | 0,39 | 6,25 | 50 | 12,5 |
709822/ 1000
verbindung | Escherichia | Proteus | Pseudomonas | Serratia | Enterobacter |
von | coli NIHJ | vulgaris | aeruginosa | ItP 115 | aerogencs |
.'Beispiel:.. | 12,5 | HX 19 | HD 5142 | 50 | Mr.. 101 |
42 | 12,5 | 0,78 | 12,5 | 50 | 25 |
43 . | 12,5 | 1,56 | 12,5 | 100 | 25 |
44 | 3;13 | 0,78 | 12,5 | 12,5 | 50 |
45 | 1,56 | 0,78 | 6,25 | 6,25 | 12,5 |
46 | 3,13 | 0,39 | 6,25 | 12,5 | 6,25 |
47 | 3;13 | 0,39 | 6,25 | 25 | 6,25 |
48 | 25 | 0,39 | .3,13 | 100 | 6,25 |
49 | 12,5 | 1,56 | 25 | 50 | 50. |
50 | 25 | 1,56 | 12,5 | 100 | 25 |
51 | 25 | Ij56 | 25 | 100 | 50 |
52 | 25 | 1,56 | 25 | 100 | 50 |
53 | 1.56 | 25 | 50 | ||
709822/ 1000
Claims (41)
- Patentansprüchein der vA einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom bedeutet, R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen OJhienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylrest bedeutet, X die Acetoxygruppe, einen gegebenenfalls durch eine Methyloder Carbamoylgruppe substituierten Pyridiniumrest, einen Rest der Formel-O-C-N λ0 dwobei R^, und Rp gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome oder C^-C.-Alkylreste darstellen, oder einen Rest der Formel-S-Hetbedeutet, wobei Het einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 5 Stick-709822/1000ORIGINAL INSPECTEDstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen darstellt, der gegebenenfalls durch einen oder zwei C,-Cg-Alkyl-, C,.-C. -Alkoxy-, Hydroxyl-, Mercapto-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl- oder Methylaminoreste substituiert ist, M ein Wasserstoff- oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeutet oder eine negative Ladung darstellt, wenn X einen Pyridiniumrest darstellt,sowie deren Salze, insbesondere deren nicht toxische, pharraakologisch verträgliche Salze.
- 2. 7~Methoxycephalosporine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßA einen Chinolin-, Isochinolin-, Cinnolin-, Naphthyridin-, Chinoxalin-, Pyrazolopyridin-, Pyridopyrazin-, Thiazolopyrimidin-, Pyridopyrimidin-, Pyriraidinopyridazin-, Thienopyridin-, Thiazolopyridin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Triazin- oder Pyrazinring bedeutet, wobei jeder dieser Hinge gegebenenfalls, durch 1,2, 3 oder 4- Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, C^,-C^-Alkyl-, CL-G1,-Alkoxy-, C3-Cc--Alkanoyl-, C2-Ct--Alkoxycarbonyl-, C^-C.-Alkylthiο-, Mercapto-, Hydroxyl-, C2-C,--Alkoxymethyl-, Cyano-, Nitro-, C^-C^-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Sulfamoyl-, Carbamoyl-, Phenyloxycarbonylamino-, Acetoacetylamino-, Cyi-C^-Alkylamino-, Di-C^]-C^-alkylamino-, Halogen-CL -C^-alkyl-, Cp-C[--Alkenyl-, Phenyl-, CU-Cg-Cycloalkyl-, C^-Cg-Cycloalkylen-, Piperazino-, Piperidino-, Pyrrolidino- und Morpholinoreste substituiert ist,709822/1000R einen Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl-, Cyclohexenylrest oder einen Rest der Formel "bedeutetin der R,, R^ und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasser st off atome, Mtro-, Di-C^ -C^-alkylamino-, C^-C^-Alkanoylamino-, CL-G2,-Alkylsulfonamino-, Amino-, Hydroxyl-, O^-O^- Alkanoyloxy-, C1^-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, Tr if luormethyl-, Hydroxymethyl-, Ureido- oder Sulfamylreste, Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome darstellen,
X die Acetoxygruppe, einen Pyridiniuinrest der Formelworin Rg ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Carbamoylgruppe darstellt, einen Rest der Formel-o-c-n"" λII ""Ro
Oworin R^, und R~ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder CL-CL-Alkylreste darstellen, oder einen Rest der Formel bedeutet-S-Het709822/1000worin Het einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 5 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen darstellt, der gegebenenfalls durch einen oder zwei C^-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, Hydroxyl-, Mercapto-, Hydroxyraethyl-, Aminomethyl- oder Methylaminoreste substituiert ist, M ein Wasserstoff a torn, einen Phenacyl-, C-v-Cg-Acyloxymethyl·-. Benzyloxymethyl-, Phthalidyl- oder Indanylrest bedeutet oder eine negative Ladung darstellt, wenn X einen Pyridiniuinrest der Formel bedeutetr—,/ 6in der B^- die vorstehende Bedeutung hat. - 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß E^, E^' und E^ jeweils Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratome, Hydroxyl- oder Methoxygruppen bedeuten.
- 4-. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Het einen Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Qxadiazolyl-, Pyridazinyl-, Tetrazolo-/^455_b7-_ pyridazinyl-, Pyridazino-/~3,2-c7-S-triazolyl- oder Pyridazino-/2,1-c_7-S-triazolylrest bedeutet, der gegebenenfalls durcheinen oder zwei C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy-, Hydroxyl-, Mercapto-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl- und Methylaminoreste substituiert ist._J 709822/10OQ
- 5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Het einen 1-Methyltetrazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 1 ^^-Triazol-^-yl-, 1,2,4-Triazol-3-yl-, Tetrazol-5-yl-, 2-Methyltetrazol-5~yl-, 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-, 2-Hydroxyniethyl-1,3,4-thiadiazol~5-yl-, 2-Aminomethyl-1,3,4- . thiadiazol-5-yl-, 3-Hydroxypyridazin-6-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-, 2-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-0xo-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, i-Äthyltetrazol-^-yl-, 1-Phenyltetrazol-5-yl-, Tetrazolo-/~4,5-t>7-pyridazin-6-yl- ·> 3-Hydroxypyridazino-/~3,2-c_7-S-triazol-6-yl-, Pyridazino-/~2,1-c7-S-triazol-3-yl- oder Pyrido-/~2,1-c_7-S-triazol-3-ylrest bedeutet.
- 6. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R die Phenylgruppe, X die -OCOCH^-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy- oder Di-C1-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Viasserstoff atom bedeutet.
- 7. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R■ die Phenylgruppe, X die -OCOCH^-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen Cvj-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatorn bedeutet.
- 8. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R die Phenylgruppe, X die -OCOCH^-Gruppe, A eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M ein Wasserstoff atom bedeutet. ·7 0 9 8 2 2/1000265382Ö
- 9· Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R die Phenylgruppe, X eine gegebenenfalls durch eine Carbamoylgruppe substituierte Pyridiniumgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy- oder Di-C1-C^- alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M eine negative Ladung bedeutet.
- 10. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daßR eine Phenylgruppe, X eine gegebenenfalls durch eine Carba moylgruppe substituierte Pyridiniumgruppe, A eine gegebenen falls durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M eine negative Ladung bedeutet.
- 11. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, X eine -OCONHp-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Mercaptogruppe oder einen Cj-C^-Alkylmercaptorest substituierte Pyrimidingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, X eine -OCOI1IHp-01111PPej A. eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 13. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte_ 709822/1000Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen Cj-C^-Alkylmercaptorest substituierte Pyridopyrimidingruppe oder eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 14. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Rest · r.wobei R-z, R^ und R,- jeweils Viasserstoff a tome oder Hydroxylgruppen darstellen, X eine -OCOCH^-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy- oder Di-C1-C^- alkylaininorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 15- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Rest ηwobei R,, R/ und R,- jev/eils Wasserstoff a tome oder Hydroxylgruppen darstellen, X eine durch eine Carbamoylgruppe substituierte Pyridiniumgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^C^-Alkylmercaptorest substituierte Pyridopyrimidingruppe und M eine negative Ladung bedeutet.709822/1000
- 16. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Restwobei R^, R^ und R^ jeweils Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen oder Ci-C^-Alkoxyreste, X eine -OCONHp-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch / Cj-C^-Alkyl-, C^-C.-Alkoxy- oder C^-C^-Alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 17· Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Restwobei R^, Ra und Rn jeweils Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen oder CpC^-Alkoxyreste darstellen, X eine -OCOKH2" Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen Cj-C^-Alkylmercaptorest substituierte Pyridopyrimidingruppe oder eine
Piperazylgruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet. - 18. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Rest709822/10 00wobei PU, R^ und R,- jeweils Wassers toff atome, Hydroxylgruppen oder C^-C^-Alkoxyreste darstellen, X eine -OCONHo" Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 19. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Restwobei R-z, R^ und R^ jeweils Wasserstoff atome, Hydroxylgruppen oder CpC^-Alkoxyreste darstellen, X eine -OCONH2- Gruppe, A eine Thiazolopyridingruppe und M ein Wasserstoffatorn bedeutet.
- 20. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Rest Rwobei R^, R^ und R^ jeweils Wasserstoffatome, Hydroxylgrup pen oder Cj-C^-Alkoxyreste darstellen, X eine -OCONHg-Grup pe, A eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazin gruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 21.. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daßR den Rest
L709822/1000Γ _. Πwobei R-z, R^ und R^ jeweils Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratome, Hydroxylgruppen oder CpC^-Alkoxyreste darstellen, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest, eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Mercapto-, !«!ethylamino- oder Aminomethylgruppe substituierte Tetrazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Pyridazin- oder Tetrazolopyridazingruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy-, C1-C^-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^-alkylaminorest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Naphthyridin-, Pyridopyrazin-,. Pyrazolopyridin-, Pyridopyrimidin-, Thienopyridin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin- oder Triazingruppe und, M ein Wasserstoff a torn bedeutet. - 22. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Thienylgruppe, X eine -OCONIL,""Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy-, CpC^-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet .
- 23. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Thienylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkylrest substituierte709822/1000Tetrazolgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C-j-C^- Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 24. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Cyclohexadienylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkylrest substituierte Thiadiazolgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, C^-C^-Alkylniercapto- oder Di-C] -C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 25. Verbindungen nach Anspruch 2," dadurch gekennzeichnet, daß R eine Cyclohexadienylgruppe, X eine -OCÖNHp-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 26. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Furylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazolgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^- Alkyl-, C1-C^-AIkOXy-, C^-C^-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^ alkylaininorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatorn bedeutet.709822/1000■
- 27. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Cyclohexenyl gruppe, X eine -OCOCH^--Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, C-j-C^-Alkylraercapto- oder Di-C1-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoff atom be-' deutet.
- 28. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, X eine -OCONH2"" Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 29. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, X eine -0C0NH2~GruPPe» A. eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-, C1-C^-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe"und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 30. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy-, C^-C^-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^-alkylaminorest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridin- oder Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.709822/1000
- 31. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Restwobei R,, R^ und R^ jeweils ¥asserstoffatome oder Hydroxylgruppen darstellen, X eine -OCOCiL,-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen Cj-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 32. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daßR eine Thienylgruppe, X eine -OCOMIp-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C,-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 33. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Thienylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het
eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine
gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-,
C, -C^-Alkylraercapto- oder Di-C^-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet. - 34. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Cyclohexadienylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei709822/1000Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C,|-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoff atom bedeutet.
- 35. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daßR eine Cyclohexadi enylgruppe, X eine -OCONH^- Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-CV-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, C^-C^-Alkylmercapto- oder Di-C,-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 36. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Furylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 37. Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalosporinen der allgemeinen Formel IOCH-HO-A-CONH-CH-CONH709822/1000OOM(Din der Δ einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom bedeutet, R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylgruppe, X eine Acetoxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Carbamoylgruppe substituierte Pyridiniumgruppe, einen Rest der Formel-O-C-NIl
οwobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome oder C^-C^-Alkylreste darstellen, oder einen Rest der Formel-S-Hetbedeutet, wobei Het einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 5 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen darstellt, der gegebenenfalls durch einen oder zwei C^-Cg-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-, Hydroxyl-, Mercapto-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl- oder Methylaminoreste substituiert ist, m ein Wasserstoffatom oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeutet oder eine negative Ladung darstellt, wenn X einen Pyridiniumrest darstellt, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIHO-A-COOH (II)in der A die vorstehende Bedeutung hat, oder deren reak-709822/1000tionsfähiges Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIOCH,H2N-CH-CONH1-, j (III)COOMin der R, M und X die vorstehende Bedeutung haben, oder deren Salz oder Derivat umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure oder Base in ihr Salz überführt. - 38. Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalosporinen der allgemeinen Formel IaOCH0
: 5HO-A-CONH-CH-CONH- S N (Ia)R ffCOOMin der A einen ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom bedeutet, R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylgruppe, Het einen polycyclischen oder 5-'oder 6-gliedrigen monocyclischen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 5 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatomen bedeutet, M ein Wasserstoffatom oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe darstellt, und ihren709822/1000Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IVHO-A-CONH-CH-CONHR (f N>s^^CH2OCOCH3in der A, R und M die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VHS-Het (V)in der Het die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und gege benenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt. - 39· Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalosporinen der allgemeinen Formel IbHO-A-CONH-CH-CONH-όοοΘin der A einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom, R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylgruppe und Rg ein Wasserstoffatora, eine Methyl- oder Carbamoylgruppe bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel7098 2 2/1000ho-a-conh-ch-conhJ48 26538OCH.COOHin der A und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIin der Rg die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.
- 40. Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalosporinen der allgemeinen Formel IOCH0HO-A-CONH-CH-CONH-f r^S^ (i)0'COOMin der A einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom bedeutet, R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylgruppe, X eine Acetoxygrüppe, eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Carbamoylgruppe substituierte Pyridinium-L70982 2/1000"^i 26538gruppe, einen Rest der Formel-O-C-NIi R
Owobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffe tome oder C^-C^-Alkylreste darstellen, oder einen Rest der Formel ■ . .-S-Het■bedeutet, wobei Het einen 5- oder 6-gliedrigen monocycli™ sehen oder polycyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 5 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen darstellt, der gegebenenfalls durch einen oder zwei C^-Cg-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-, Hydroxyl-, Mercapto-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl- oder Methylaminoreste substituiert ist, M ein Wasserrtoffatorn oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeutet oder eine negative Ladung darstellt, wenn X einen Pyridiniumrest darstellt, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIHO-A-CONH-CH-COOH , .I CvIi)in der A und R. die vorstehende Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähiges. Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIIOCH.(VIII)COOH709822/1000in der M und X die vorstehende Bedeutung haben, oder deren Derivat umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt. - 41. Arzneimittel mit antibiοtischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1..7 09822/1000
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP50142647A JPS5268193A (en) | 1975-11-28 | 1975-11-28 | Synthesis of novel cephalosporin derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2653820A1 true DE2653820A1 (de) | 1977-06-02 |
Family
ID=15320206
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19762653820 Ceased DE2653820A1 (de) | 1975-11-28 | 1976-11-26 | 7-methoxycephalosporine, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4125611A (de) |
JP (1) | JPS5268193A (de) |
AT (4) | AT352273B (de) |
BE (1) | BE848887A (de) |
CA (1) | CA1086716A (de) |
CH (1) | CH625527A5 (de) |
CS (4) | CS212257B2 (de) |
DD (1) | DD128562A5 (de) |
DE (1) | DE2653820A1 (de) |
DK (1) | DK535476A (de) |
ES (4) | ES453726A1 (de) |
FR (1) | FR2332758A1 (de) |
GB (1) | GB1532866A (de) |
HU (1) | HU173394B (de) |
NL (1) | NL7613206A (de) |
NO (1) | NO764054L (de) |
NZ (1) | NZ182740A (de) |
SE (1) | SE7613304L (de) |
ZA (1) | ZA767088B (de) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5268193A (en) * | 1975-11-28 | 1977-06-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | Synthesis of novel cephalosporin derivatives |
AT375376B (de) * | 1980-03-04 | 1984-07-25 | Eisai Co Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen 7alphamethoxycephalosporinderivaten |
US4503052A (en) * | 1983-05-16 | 1985-03-05 | Eli Lilly And Company | 7-(2-(Substituted cinnolinoyl)amino)acetamido)-1-oxa-beta-lactams |
WO2000026191A1 (fr) | 1998-11-04 | 2000-05-11 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Derives de picolinamide et pesticides contenant ces derives comme ingredient actif |
AU759875B2 (en) | 1999-03-09 | 2003-05-01 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-OXO-4,7-dihydro-thieno(2,3-b)pyridine-5-carboxamides as antiviral agents |
ATE411292T1 (de) * | 2001-03-01 | 2008-10-15 | Shionogi & Co | Stickstoffhaltige heteroarylverbindungen mit hiv- integrase inhibierender wirkung |
MXPA04001797A (es) | 2001-08-30 | 2004-07-08 | Pharmacia & Upjhon Company | 4-tioxo-4,7-dihidro-teno[2,3-b]piridin-5-carboxamidas como agentes antivirales. |
WO2003020728A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOTHIOAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS |
AR038294A1 (es) * | 2002-01-14 | 2005-01-12 | Upjohn Co | Oxotieno(3,2-b)piridincarboxamidas como agentes antivirales |
AR038118A1 (es) * | 2002-01-14 | 2004-12-29 | Upjohn Co | Compuestos derivados de la bencinamida del acido 7-oxo-4,7-dihidrotien[2,3-b[piridin-6-carboxilico 3-sustituido que son utiles como antivirales |
AR038117A1 (es) * | 2002-01-14 | 2004-12-29 | Upjohn Co | Agentes antivirales derivados de la 4- oxo-4,7 -dihidrofuro [2,3-b]piridin-5-carboxamida |
DE60315796T2 (de) * | 2002-01-17 | 2008-06-05 | Merck & Co., Inc. | Hydroxynaphthyridinoncarbonsäureamide, die sich als inhibitoren der hiv-integrase eignen |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1109860A (en) * | 1972-12-08 | 1981-09-29 | Shinji Terao | Process for producing lactol-type cephalosporins |
US4068074A (en) * | 1974-04-05 | 1978-01-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives having at the 3-position of the cephem ring a heterocyclic thiomethyl group with a carboxy or sulfo group and at the 7-position of the cephem ring an α-heterocylic acylaminophenyl-acetamide group |
CH606001A5 (de) * | 1974-05-13 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
US3989687A (en) * | 1974-09-27 | 1976-11-02 | Richardson-Merrell Inc. | 4-Oxo-1-pyridinyl penicillin derivatives |
JPS5268193A (en) * | 1975-11-28 | 1977-06-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | Synthesis of novel cephalosporin derivatives |
-
1975
- 1975-11-28 JP JP50142647A patent/JPS5268193A/ja active Pending
-
1976
- 1976-11-25 HU HU76SU933A patent/HU173394B/hu unknown
- 1976-11-26 DE DE19762653820 patent/DE2653820A1/de not_active Ceased
- 1976-11-26 ZA ZA767088A patent/ZA767088B/xx unknown
- 1976-11-26 NZ NZ182740A patent/NZ182740A/xx unknown
- 1976-11-26 CH CH1488076A patent/CH625527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 NO NO764054A patent/NO764054L/no unknown
- 1976-11-26 DK DK535476A patent/DK535476A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-11-26 SE SE7613304A patent/SE7613304L/ not_active Application Discontinuation
- 1976-11-26 AT AT879876A patent/AT352273B/de active
- 1976-11-26 CA CA266,656A patent/CA1086716A/en not_active Expired
- 1976-11-26 NL NL7613206A patent/NL7613206A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-27 ES ES453726A patent/ES453726A1/es not_active Expired
- 1976-11-29 CS CS767707A patent/CS212257B2/cs unknown
- 1976-11-29 DD DD7600196021A patent/DD128562A5/de unknown
- 1976-11-29 BE BE172825A patent/BE848887A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-29 FR FR7635943A patent/FR2332758A1/fr active Granted
- 1976-11-29 US US05/745,749 patent/US4125611A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-29 GB GB49647/76A patent/GB1532866A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-10-31 ES ES463736A patent/ES463736A1/es not_active Expired
- 1977-10-31 ES ES463737A patent/ES463737A1/es not_active Expired
- 1977-10-31 ES ES463735A patent/ES463735A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-06-08 CS CS783752A patent/CS212260B2/cs unknown
- 1978-06-08 CS CS783750A patent/CS212258B2/cs unknown
- 1978-06-08 CS CS783751A patent/CS212259B2/cs unknown
- 1978-08-10 AT AT581678A patent/AT353970B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-10 AT AT581778A patent/AT352282B/de active
- 1978-08-25 US US05/937,626 patent/US4226863A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-01-02 AT AT679A patent/AT356817B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE848887A (fr) | 1977-03-16 |
ATA581778A (de) | 1979-02-15 |
NO764054L (de) | 1977-06-01 |
ES463736A1 (es) | 1978-12-16 |
ATA581678A (de) | 1979-05-15 |
DK535476A (da) | 1977-05-29 |
CS212258B2 (cs) | 1982-03-26 |
CH625527A5 (de) | 1981-09-30 |
AU2001876A (en) | 1978-06-01 |
NZ182740A (en) | 1979-01-11 |
ES453726A1 (es) | 1978-01-16 |
CS212259B2 (cs) | 1982-03-26 |
NL7613206A (nl) | 1977-06-01 |
DD128562A5 (de) | 1977-11-23 |
AT352273B (de) | 1979-09-10 |
AT356817B (de) | 1980-05-27 |
US4125611A (en) | 1978-11-14 |
HU173394B (hu) | 1979-04-28 |
JPS5268193A (en) | 1977-06-06 |
ZA767088B (en) | 1977-10-26 |
FR2332758B1 (de) | 1981-11-27 |
CA1086716A (en) | 1980-09-30 |
GB1532866A (en) | 1978-11-22 |
CS212260B2 (cs) | 1982-03-26 |
US4226863A (en) | 1980-10-07 |
FR2332758A1 (fr) | 1977-06-24 |
AT352282B (de) | 1979-09-10 |
ATA879876A (de) | 1979-02-15 |
ES463737A1 (es) | 1979-01-01 |
AT353970B (de) | 1979-12-10 |
SE7613304L (sv) | 1977-05-29 |
ES463735A1 (es) | 1978-12-16 |
ATA679A (de) | 1979-10-15 |
CS212257B2 (en) | 1982-03-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2653820A1 (de) | 7-methoxycephalosporine, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
DE2539664A1 (de) | Cephalosporin-derivate | |
DE69532820T2 (de) | 7-alkyliden cephalosporansäuren und deren verwendungen | |
DE2709293A1 (de) | Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
CH626370A5 (en) | Process for the preparation of the syn isomer or of a mixture of syn and anti isomers of 7beta-acylamidoceph-3-em-4-carboxylic acids with antibiotic activity | |
DE2831568C2 (de) | 7&alpha;-Methoxycephalosporine und Verfahren zur Herstellung derselben | |
DE2614303A1 (de) | Cephalosporin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate | |
DE2539411A1 (de) | Cephamycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate | |
CH637139A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen. | |
EP0035161B1 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2702552C2 (de) | 7&alpha;-Methoxy-cephalosporine und Verfahren zur Herstellung derselben | |
CH634327A5 (de) | 7-(aminothiazolyl-acetamido)-cephemcarbonsaeuren, ihre herstellung und arzneimittelzubereitungen. | |
DE2557397A1 (de) | Cephalosporin-antibiotika | |
DE2600880A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zur herstellung derselben und mittel mit einem gehalt derselben | |
EP0054677B1 (de) | Neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2559932C2 (de) | Cephalosporine, Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben | |
DE2818985C2 (de) | Halogenarylmalonamidooxacephalosporine und deren Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen | |
CH634326A5 (de) | 2-hydroxyiminoacetamido-cephemcarbonsaeuren und ihre herstellung. | |
AT359195B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalos- porinverbindungen und deren pharmazeutisch anwendbaren salzen | |
DE2632006A1 (de) | 7- eckige klammer auf alpha-amino- omega-(3,4-methylendioxyphenyl)acylamido eckige klammer zu cephalosporansaeurederivate | |
DE2727977C3 (de) | 7α -Methoxycephalosporinderivate und sie enthaltende Arzneimittel | |
EP0053276A2 (de) | Neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
CH637140A5 (en) | Process for preparing novel cephalosporin derivatives | |
CH639095A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3,7-disubstituierten cephalosporinen. | |
CH602751A5 (de) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8131 | Rejection |