DE2653820A1 - 7-methoxycephalosporine, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

7-methoxycephalosporine, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2653820A1
DE2653820A1 DE19762653820 DE2653820A DE2653820A1 DE 2653820 A1 DE2653820 A1 DE 2653820A1 DE 19762653820 DE19762653820 DE 19762653820 DE 2653820 A DE2653820 A DE 2653820A DE 2653820 A1 DE2653820 A1 DE 2653820A1
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Toshiaki Komatsu
Takenari Nakagome
Hirotada Yamada
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/577-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04Antibacterial agents
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Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan
" 7-Methoxycephalosporine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
Priorität: 28. November 1975, Japan, Nr. 142 647/1975
Es sind eine Reihe von hochwirksamen Cephalosporinen bekannt, wie Cephalothin und Cefazolin, die als Chemotherapeutica zur Behandlung von durch gram-positive oder gramnegative Bakterien hervorgerufenen Infektionen eingesetzt werden.
Die bekannten Cephalosporine sind jedoch gegenüber Pseudomonas aeruginosa wenig wirksam. Bis jetzt gibt es keine Cephalosporine-, die insbesondere gegen Pseudomonas aeruginosa eine hohe Wirksamkeit entfalten.
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Aufgabe der Erfindung ist es, Cephalosporine zur Verfugung zu stellen, die zur Behandlung von infektiösen Erkrankungen eingesetzt werden können, die durch gram-negative und gram-positive Bakterien und insbesondere durch Pseudomonas aeruginosa hervorgerufen werden.
Gegenstand der Erfindung sind 7-Methoxycephalosporine der allgemeinen Formel I
HO-A-CONH-CH-CONH-
COO M
(D
in der
A einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach . substituierten mono-Oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom bedeutet, R einen gegebenenfalls substituierten Ehenylrest, einen Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylrest bedeutet, X einen Acetoxyrest, einen gegebenenfalls durch eine Methyl— oder Carbamoylgruppe substituierten Pyridiniumrest, einen Rest der allgemeinen Formel
-O-C-N λ
it ^t?
0 d
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worin R^ und R£ gleich- oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C^-C.-Alkylrest darstellen, oder einen Rest der allgemeinen Formal
-S-Het
"bedeutet, wobei Het einen gegebenenfalls substituierten, polycyclischen oder 5- oder 6-gliedrigen mono cyclischen Ring mit 1,2, 3, 4- oder 5 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen als Heteroatomen darstellt,
M ein Wasserstoffatom oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeutet oder eine negative Ladung darstellt, wenn X einen Pyridiniumrest bedeutet,
sowie deren Salze, insbesondere deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Beispiele für den durch A wiedergegebenen heteroaromatischen Ring A sind der Chinolin-, Isochinolin-, Cinnolin-, Naphthyri- ; din-, Chinoxalin-, Pyrazolopyridin-, Pyridopyrazin-, Thiazolopyrimidin-, Pyridopyrimidin-, Pyrirnidinopyridazin-, Thienopyridin-, Thiazolopyridin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Triazin- und Pyrazinring. Diese heteroaromatischen Ringe können durch 1 bis 4 Substituenten substituiert sein, beispielsweise durch Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkanoyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, niedere Alkylthio-, Mercapto-, Hydroxyl-, niedere Alkoxymethyl-, Cyano-, Nitro-, niedere Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Sulfamoyl-, Carbamoyl-, Aryloxycarbonylamino-, Acetoacetylamino-, niedere
L J
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Alkylamino-, niedere Dialkylamino-, niedere Halcgenalkyl-, niedere Alkenyl-, Aryl-, Cycloalkyl- und Cycloalkylenreste, sowie durch Reste von heterocyclischen Eingen mit 1 oder 2 Stickstoffatomen.
Die niederen Alkyl- und niederen Alkoxyreste weisen vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen auf. Die niederen Alkanoyl- und niederen Alkoxycarbonylreste weisen vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoffatomen auf. Die niederen Alkylthioreste weisen vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, die niederen Alkoxymethylreste bis zu 5 Kohlenstoffatomen und die niederen Alkylsulfonylreste bis zu 4 Kohlenstoffatomen auf. Ein bevorzugter Arylsulfonylrest ist die Phenylsulfonylgruppe und ein bevorzugter Aryloxycarbonylaminorest die Phenyloxycarbonylaminogruppe. Die niederen Alkylaminoreste weisen vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen auf. In den niederen Dialkylaminoresten weisen die Alkylreste vorzugsweise jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen auf. Bevorzugte Beispiele für niedere Halogenalkyl'reste sind chlor- und fluorsubstituierte Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie die Chlormethyl-, Trifluormethyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe. Die niederen Alkenylreste weisen vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen auf. Unter einem Arylrest ist vorzugsweise die Phenylgruppe zu verstehen. Die Cycloalkylreste weisen vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Cycloalkylenreste vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome auf. Beispiele für heterocyclische Ringe mit 1 oder 2 Stickstoffatomen sind die Pyrrolidinyl-, Morpholyl-, Piperazinyl- oder Piperidinylgrupp e.
Wie bereits erwähnt, kann der Rest R unter anderem eine gegebenen-
.7 09822/1000
ι*
falls substituierte Phenylgruppe bedeuten. Beispiele dafür sind Reste der allgemeinen Formel
R4
in der
R^, R^ und R1- jeweils gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome, Nitrogruppen, niedere Dialkylaminoreste, vorzugsweise Di-C^-C^-a-lkylaminoreste, niedere Alkanoylaminoreste, vorzugsweise Cp-C[--Alkanoylaminoreste, niedere Alkyl sulfonamidoreste, vorzugsweise C^-C^-Alkylsulfonamidoreste, Aminogruppen, Hydroxylgruppen, niedere Alkanoyloxyreste, vorzugsweise ^p~^5~ Alkanoyloxyreste, niedere Alkylreste, vorzugsweise C^-C^-Alkylreste, niedere Alkoxyreste, vorzugsweise C^-C^-Alkoxyreste, Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome, Trifluormethylgruppen, Hydroxymethylgruppen, Ureidogruppen oder Sulfamylgruppen bedeuten. Vorzugsweise bedeuten die Reste R^, R. und R1- Wasserstoff atome, Hydroxylgruppen, Chloratome, Fluoratome oder Methoxygruppen.
Das Symbol Het im Rest der allgemeinen Formel
-S-Het
kann beispielsweise gegebenenfalls mit 1 oder 2 C^-C.-Alkylresten, Cj-C^-Alkoxyresten, Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen,
.709822/1000
Hydroxymethylgruppen, Aminomethylgruppen oder Methyl amino gruppen substituierte Reste bedeuten.
Beispiele für entsprechende heterocyclische Ringe sind die Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyridazinyl-, Tetrazolo-/4, 5-V~pyridazinyl-, Fyridazino-/3,2-cT-S-triazolyl- oder Pyridazino-/2^,1-c_Z-S-triazolylgruppe.Besonders bevorzugt sind die i-Methyltetrazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 1,2,3-Triazol-5-yl-, 1,2,4-Triazol-3-yl-, Tetrazol-5-yl-, 2-Methyltetrazol-5-yl-, 2-Mercapto-1,3,^--thiadiazol-fj-yl-, 2-Hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-, 2-Hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 3-Hydroxypyridazin-6-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-, 2-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-0xo-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 1-Äthyltetrazol-5-yl-, 1-Phenyltetrazol-5-yl-, Tetrazolo-/^Γ,5-V7-pyI*i<ia■zin-6-yl-, 3-Hydroxypyridazino-/^",2-c_7-S-triazol-6-yl-, Pyrido-/2^,1-c_7-S-triazol-3-yl- und Pyridazino-/^,-1-c_7-S-"triazol-3-ylgruppe.
Wie bereits erwähnt, bedeutet X unter anderem einen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Carbamoylgruppe substituierten Pyridiniumresb. Beispiele hierfür sind Reste der allgemeinen Formel
in der
ein Wasserstoff atom, die Methyl- oder Carbamoylgruppe bedeutet,
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M kann, wie bereits erwähnt, ein Wasserstoffatorn oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeuten. Ferner kann M eine negative Ladung darstellen, wenn X einen Pyridiniumrest bedeutet, d.h. es liegt eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib vor,
OCH_ : 3
HO-A-CONH-CH-CONH-i-
:, y ι r-H r. v/
(Ib)
in der η den Wert 0 hat.
Unter dem Ausdruck "biologisch aktive Carboxylschutzgruppe" sind pharmakolögisch verträgliche Carboxylschutzgruppen zu verstehen, die im Organismus unter Bildung einer Carboxylgruppe abgespalten werden. Beispiele für derartige Schutzgruppen sind Phenacyl-, niedere Acyloxymethyl-, vorzugsweise C^-Cg-Acyloxymethyl-, Benzyloxymethyl-, Phthalidyl- und Indanylreste.
Pharmakolögisch verträgliche, nicht toxische Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Triäthylamin-, Diäthanolamin-, Morpholin-, Procain-, L-Arginin- und L-Lysinsalze.
Das α-Kohlenstoffatom der Seitenkette (Phenylglycinrest) in der 7-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist asymmetrisch und kann somit in zwei optisch aktiven isomeren Formen
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vorliegen. Diese beiden epimeren Formen (D- und L-Form) sowie die DL-Form sind Gegenstand der Erfindung. Bevorzugt ist die D-Form.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Hydroxylgruppe am heteroaromatischen Ring A vorzugsweise an ein Kohlenstoffatom gebunden, das dem Kohlenstoffatom, an das der Rest der Formel
OCH- ' . .
ΐ s
-CONH- CH-CONH-τ ; ^
COOH
gebunden ist, benachbart ist.
Unter den Cephalosporinen der allgemeinen Formel 1 sind folgende Verbindungen bevorzugt:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
R.
wobei R,, R^ und R^ jeweils Wasserstoff- oder Chloratome, Hydroxylgruppen oder C1-C^-Alkoxyreste darstellen, X die -OCONH2- oder -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest, eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Mercapto-, Aminomethyl- oder Methylaminogruppe substituierte Tetrazol-, Thiadiazol-, Triazol- oder Tetrazolopyridazingruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-,
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C1-C^-AIkOXy-, Cj-C^-Alkylniercapto-, Di-C1-C^-alkylamino-, Hydroxyl oder Piperazinylgruppe substituierte Naphthyridin-, Pyridopyrazin-, Pyridopyrimidin- oder Pyridiniumgruppe und M ein Wasserstoffatorn bedeuten, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Phenylgruppe, X die -OCOCH3-GrUpPe, A einen Naphthyridinrest, der gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy- oder Di-C1-C^-alkylaminorest substituiert ist, und M ein Wasserstoff a torn bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Phenylgruppe, X die -OCOCH^-Gruppe, A eine Pyridingruppe und M ein Wasserstoff a torn bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Phenylgruppe, X die -OCOCH^-Gruppe, A eine hydroxylsubstituierte Triazingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Phenylgruppe, X einen gegebenenfalls durch die Carbamoylgruppe substituierten Pyridiniumrest und A einen gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy- oder Di-C1-C^-alkylaminorest substituierten Naphthyridinrest und M eine negative Ladung bedeutet, und ihre Salze;
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Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe, X eine gegebenenfalls durch eine Carbamoylgruppe substituierte Pyridiniuingruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte ' Pyridingruppe und M eine negative Ladung bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe, X eine -OCOI1IH2-GrUpPe, A eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Mercaptogruppe oder einen Cj-C^-Alkylmercaptorest substituierte Pyrimidingruppe und M ein ¥asserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe, X eine -OCOM^-Gruppe, A eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylmercaptorest substituierte Pyridopyrimidingruppe oder eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M ein Wasserstoffatom darstellt, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
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wobei R-*, R^ und Rc jeweils Wasser stoff a tome oder Hydroxylgruppen darstellen, X eine -OCOCH^-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1 -C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy- oder Di-C1-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wassers-toffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
'R.
in der R5, R^ und R^ jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxylgruppen darstellen, X eine durch eine Carbamoylgruppe substituierte Pyridiniumgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-CA-Alkylmercaptorest substituierte Pyridopyrimidingruppe und M-eine.negative Ladung bedeuten, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
R5
wobei R,, R4 und R^ jeweils Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen oder C1-CZt-Alkoxyreste, X die -OCONH^-Gruppe, A eine Naphthy- ;■■■■■■■.
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ridingruppe, die gegebenenfalls mit einem C^-C^-Alkyl-, C^-C Alkoxy- und Di-Cj-C^-alkylaminorest substituiert ist, und M ein Wasserstoffatorn bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
IU
wobei R^, R^ und R,- jeweils ein Wasserstoffatom, Hydroxylgruppen oder Cj-Cr-Alkoxyreste darstellen, X die -OCONHp-Gruppe, A eine Pyridopyrimidingruppe, die gegebenenfalls durch eine
C-I -CA-Alkylmercapto- oder Pip era zyl gruppe substituiert ist, und M ein Wasserstoffatom bedeutet und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
R.
wobei R^, R^ und R^ jeweils Wasserstoffatome, Hydroxyl- oder C^-0λ-Alkoxygruppen darstellen, X eine -OCONH2 -^1111PP6» &. eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
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Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
wobei R^, R^ und Rc jeweils Wasserstoifatome, Hydroxylgruppen oder C^-C^-Alkoxyreste darstellen, X eine -OCONHp-Gruppe, A eine Thiazolopyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
R.
wobei R^, Rr und Rc Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen oder CL-C^-Alkoxyreste darstellen, X eine -0C0NH2~GruPPe» A eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
R.
in der R·*, R^ und R^ jeweils Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratome, Hydroxylgruppen oder C^-C^-Alkoxyreste darstellen, X eine -S-Het Gruppe, v/obei Het eine gegebenenfalls durch einen
, eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Mercapto- ,
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Γ Π
Methylamino- oder Aminomethylgruppe substituierte Tetrazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Pyridazin- oder Tetrazolopyridazingruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-, C^-C^-Alkylmercapto-, Di-C1-C^-alkylaminorest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Naphthyridin-, Pyridopyrazin·*·, Pyrazolopyridin-, Pyridopyriraidin-, Thienopyridin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin- oder Triazingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Thienylgruppe, X eine -OCONH2"Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-, Cj-C^-Alkylmercapto- oder ■ Di-C1-Cr-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und K ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Thienylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen Cj-C^-Alkyirest substituierte Tetrazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasser stoff atom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Cyclohexadienylgruppe, X eine -S-Het-Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^C^-Alkylrest substituierte Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-, C1-CZt-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoff-L_ atom bedeutet, und ihre Salze; _j
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■■-«:-
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Cyclohexadienylgruppe, X eine -OCONH2-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und
- ihre Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Furylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei He t eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazolgruppe darstellt,
- A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, C^-Ca-Alkylmercaptp- oder Di-C^-C^-Alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und
' ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Cyclone-. xenylgruppe, X eine -OCOCH,-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einenC,-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy-, C^-C^-Alkylmercapto- oder Di-C-j-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe, X eine -OCONH2-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C-j-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.
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Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenyl gruppe, X eine -OCONH2-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, C^-C^-Alkylmercapto- oder Di-C^-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und ' M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkyl-, C^-C λ-Alkoxy-, CpC^-Alkylmercapto- oder ΟΙΟ,,-Cr-alkylaminorest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridin- oder Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
R„
wobei R-z, R^ und R^ jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxylgruppen darstellen, X eine -OC.OCH^-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Thienylgruppe, X eine -OCONH2-GrUpPe, A eine gegebenenfalls durch
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r -vr-
einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.
"Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Thienylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-, Cj-C^-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^- alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Cyclohexadienylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C^C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Cyclohexadienylgruppe, X eine -OCONHp*"Gruppe, A eine gegebenenfalls, durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-, C^C^-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze und
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Furylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thia-
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diazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.
Erfindungsgemäß lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren herstellen:
Verfahren A
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II
HO-A-COOH (II)
in der A die vorstehende Bedeutung hat, oder ein reaktives Derivat dieser Verbindung, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
I I I (HD
COO M
in der E, M und X die vorstehende Bedeutung haben, oder einem Salz oder Derivat dieser Verbindung umgesetzt.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III kann in inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Beispiele für entsprechende Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran,
0RjGiNAL INSPECTED
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Dioxan, Acetonitril, Methylisobutylketon, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dirnethylsulfoxid, Nitromethan, Hexamethylphosphorsäuretriamid und SuIfolan, unpolare Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Petroläther und η-Hexan, sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Diese Lösungsmittel können auch zusammen mit Wasser verwendet werden.
Unter reaktiven Derivaten der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind reaktive Derivate in bezug auf die Carboxylgruppe zu verstehen, beispielsweise Säurehalogenide, Säureanhydride, Säureazolide, aktive Ester und Säureazide. Insbesondere fallen darunter gemischte Anhydride oder symmetrische Säureanhydride mit Sauren, wie Dialkylphosphorsäuren, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsaure, halogenierte Phosphorsäuren, Dialkyl -phosphorige- säur en, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Alkylcarbonate, aliphatische Carbonsäuren, wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure und 2-Äthylbutansäure, Säureazolide, die sich beispielsweise von Imidazol, substituierten Imidazolen, Dimethylpyrazol, Triazol und Tetrazol ableiten, und aktive Ester, wie Cyanomethylester, Methoxymethylester, Vinylester, Propargylester, p-Mtrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Methansulfonylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthiophenylester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresolthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester und Ester mit N^'-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxy-
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ko
phthalimid.
Liegen die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form der freien Säure oder deren Salzen vor, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von Kupplungsmitteln durchgeführt. Beispiele für entsprechende Kupplungsmittel sind N^'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N-(4-diäthylaminocyclohexyl)-carbodiimid, Ν,Ν1-Diäthylcarbodiimid, N,N!~Diisopropylcarbodiimid, K-Äthyl-¥-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, N,N'-Carbonyldi-(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-B-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylene, i-Alkoxy-i-chloräthylen, Trialky!phosphite. Polyphosphorsäureäthylester, Polyphosphorsäureisopropylester, Phosphoroxychlorid, OxalylChlorid, Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalze, 2-Äthyl-5~(m-sulfonyl)-isoxazoliumhydroxide (interne Salze) und (Chlormethylen)-dimethylammoniui!ichlorid.
Erfindungsgemäß können Amidierungsmittel eingesetzt werden, die auf dem Gebiet der Peptidchemie, Penicillinchemie und Cephalosporinchemie üblich sind.
Beispiele für Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel III sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium- und Calciumsalze, Salze mit organischen Aminen, beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Chinolin und Collidin, und Salze mit organischen Sulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfon-
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säure und Tetralinsulfonsäure, sowie Salze mit Trifluoressigsäure und Chlorwasserstoffsäure.
Als Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel III können mit Carboxylschutzgruppen versehene Derivate verwendet werden, bei denen die Carboxylgruppe durch übliche Schutzgruppen geschützt ist, einschließlich der vorerwähnten biologisch aktiven Carboxylschutzgruppen. Diese Derivate können in Form von Estern, Amiden oder Anhydriden vorliegen.
Beispiele für entsprechende mit Carboxylschutzgruppen versehene Derivate sind Silylester, Organozinnester, Toluolsulfonsäureäthylester, p-Nitrobenzylester, Benzylester, Phenacylester, 2-Furylmethylester, Diphenylmethylester, substituierte Diphenylmethylester, p-Methoxybenzylester, Tritylester, Benzoyloxymethylester, niedere Alkanoyloxymethylester, Dimethylmethylenaminoester, p-Nitrophenylester, Methylsulfonylphenylester, Methylthiophenyiester, tert.-Butylester, 4-Picolylester, Jodäthylester, Trichloräthylester, Phthalimidornethylester, 3,4-Dimethoxy- oder 3,5-Dimethylbenzylester, 2-Nitrobenzylester, 2,2'-Dinitrobenzylester, Acetyloxycarbonylester oder Trichloräthylester soxtfie Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der die Carboxylgruppe durch einen Rest der Formel
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einen Rest der Formel -W=CH-R1 , wobei R1 einen Alkyl- oder Arylrest darstellt, oder einen Rest der Formel
substituiert ist.
Liegt die Verbindung als Silylester vor, so können gegebenenfalls vorhandene weitere Substituenten der Verbindung der allgemeinen Formel III, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, silyliert sein.
Bei Verwendung dieser Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel III können auch deren Salze mit Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Tetralinsulfonsäure verwendet werden.
Nach der umsetzung läßt sich die Carboxylschutzgruppe gegebenenfalls unter milden Bedingungen entfernen. Beispielsweise läßt sie sich durch Solvolyse, wie Hydrolyse oder Alkoholyse, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, nukleophile Substitution, photochemische oder enzymatische Umsetzung, entfernen.
Die Umsetzung zwischen der Säure der allgemeinen Formel II oder deren reaktiven Derivat mit der Verbindung der allgemeinen Formel
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III oder deren reaktiven Derivat wird im allgemeinen "bei Temperaturen von -50 bis etwa 500C durchgeführt.
Verfahren B
Verbindungen der allgemeinen !Formel Ia
OCH
HO-A-CONH-CH-CONH^
0 ">γ^ ^CH2-S-Het COO M
in der A, R , Het und M die vorstehende Bedeutung haben,
- lassen sich auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen lOrmel IV
HO-A-CONH-CH-COEH-f ^ S> ,
COO M
in der A R und M die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Thiol der allgemeinen Formel V
HS-Het (V)
in der Het die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt.
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Diese Umsetzung kann nach an sich üblichen Verfahren durchgeführt werden; vgl. japanische Patentveröffentlichungen 12136/1971, 2340/1971 und 14734/1971, japanische Patentanmeldung 68593/1973 und Journal of the Chemical Society, 1965, S. 5015· Beispielsweise wird diese Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Sulfdian, durchgeführt. Diese organischen Lösungsmittel können zusammen mit V/asser und einem entsprechenden Puffer verwendet werden. Vorteilhafterweise wird die Umsetzung unter neutralen oder schwach alkalischen Bedingungen durchgeführt. Werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IV in Form der freien Carbonsäuren verwendet, führt man die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Basem wie Natriumhydrogencarbonat oder Triäthylamin, durch. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 50 ^>is etwa 6O0C durchgeführt.
Verfahren C
Verbindungen der allgemeinen Formel Ib *
HO-A-CONH-CH-CONH-, r -. ρ
R r,- -^/ ^CH2-N
COO^
in der A, R und It- die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
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OCH.
HO-A-CONH-CH-CONH-I
COOM
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
R6
in der IL- die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt. Diese Umsetzung kann nach an sich üblichen Verfahren durchgeführt werden; vgl. US-PS 3 225 038, Journal of Organic Chemistry, Bd. 32 (1967), S. 500 und Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 17, S- 1312-1315« Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart von Wasser durchgeführt. Jedoch kann sie auch unter Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel VI selbst als Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei etwa 40 bis etwa 600C durchgeführt. Vorteilhafterweise arbeitet man dabei in Gegenwart eines anorganischen Salzes, wie Kaliumthiocyanat oder Kaliumiodid.
Verfahren D.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Umsetzung einer Acylaminocarbonsäure der allgemeinen Formel VII
HO-A-COMH-CHCOOH
I 709822/1000
in der A und R die vorstehende Bedeutung haben, oder einem reaktiven Derivat dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
in der X und M die vorstehende Bedeutung haben, oder einem Derivat dieser Verbindung, wobei, wenn X die -OCOCH-,-Gruppe bedeutet, das erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls mit einem heterocyclischen Thiol der allgemeinen Formel V
HS-Het (V)
in der Het die vorstehende Bedeutung hat, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
(VI)
in der R,- die vorstehende Bedeutung hat, umgesetzt wird. Dieses Verfahren kann in ähnlicher Weise wie die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III durchgeführt werden.
Verfahren E
Ferner lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch
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nach an sich üblichen Verfahren aus Verbindungen der allgemeinen Formel IX
SCH
HO-A-CONH-CH-CONH *
(IX) R
in der A, R, M und X die vorstehende Bedeutung haben, herstellen; vgl. Journal of Organic Chemistry, Bd. 38, S.94-3 und japanische Patentanmeldungen 52084/1975 und 125390/1974.
Verfahren F .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
HO-A-CONH-CHCOOH
in der A und R die vorstehende Bedeutung hat, oder deren reaktives Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X
ArCH=N-A- 'S
I ] (χ)
COOM
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- as.
in der Ar die Phenyl-, p-Nitrophenyl- oder 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylgruppe bedeutet und M und X die vorstehende Bedeutung haben, oder deren Derivat umsetzt.
Verfahren G
Ferner lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
HO-A-CONH-CHCOOH ·
R (VII)
in der A und R die vorstehende Bedeutung hat, oder deren reaktives Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
OCH
R"00CH( CH0) o-CONH-i-
i 3 Il (XI)
NHR" ^
COOH
in der E" ein Vasserstoffatom oder eine leicht entfernbare Schutzgruppe bedeutet und X die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt.
Verfahren H
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich auch nach an sich üblichen Verfahren aus Verbindungen der allgemeinen Formel XII
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HO-A-CONH-CH-CONH-
(Xu)
COOH
in der A, R und X die vorstehende Bedeutung haben, herstellen; vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 95 (1973)> S. 2403, japanische Patentanmeldung 85595/1973 "1111CL Journal of Organic Chemistry, Bd. 38 (1973), S. 1436.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, deren Salze und Derivate lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Beispielsweise werden 3-Acetoxymethyl-7a-niethoxy-7ß-2-amino-2-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure, 3-Methyl-7-methoxy-7-(2-amino-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure und 3-Carbamoyloxymethyl-7oc-methoxy-7ß-/2-amino-2-( 2-thienyl )-acetamido_7-3-cephem-
und deren Diphenylmethylester
4-carbonsäure/nach den Verfahren der japanischen Patentanmeldungen 931/1972, 85595/1973 und 67293/1973, herstellen.
Aufgrund zahlreicher Untersuchungen mit dem Ziel, Cephalosporine mit einer starken Aktivität gegen Pseudomonas und einem breiten antimikrobiellen Wirkungsspektrum zur Verfügung zu stellen, wurde festgestellt j daß die Cephalosporine der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze eine starke Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien einschließlich Pseudomonas aeruginosa aufweisen. Die Verbindungen der Erfindung sind somit wertvolle Wirkstoffe zur Therapie und Prophylaxe von durch gram-negative oder gram-positive Bakterien hervorgerufenen
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infektiösen Erkrankungen.
Insbesondere weisen die Verbindungen der Erfindung eine beachtliche antimikrobielle Aktivität gegen Bakterien auf, gegenüber denen bekannte Cephalosporine kaum wirksam sind, beispielsweise Pseudomonas aeruginosa, indolpositive Proteus, Serratia, Enterobacter aerogenus und gegen Cephaloridin resistente E. coli.
Somit sind die Verbindungen der Erfindung wertvoll als antibakterielle Wirkstoffe, Futtermittelzusätze und Arzneistoffe zur Behandlung von Geflügel, anderen Tieren und Menschen. Insbesondere
von
eignen sie sich zur Behandlung/durch gram-positive Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Sarcina lutea, Bacillus subtilis, Clostridium perfringens und Corynebacterium diphtheriae, sowie durch gram-negative Bakterien, wie Escherichia coli, Heisseria gonorrhoeae,Salmonella typhi, Klebsiella pneumoniae, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und Serratia marcescens, hervorgerufenen Infektionen. Zur Therapie oder Prophylaxe dieser Infektionen werden die Verbindungen der Erfindung entweder allein oder zusammen mit pharma.-kologisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln oder weiteren Wirkstoffen, wie Chemotherapeutica, intramuskulär oder intravenös verabfolgt.
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Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I hängt, vom Körpergewicht, dem Alter und dem Zustand des zu behandelnden Subjekts, der Art der Bakterien und der pharmakokinetischen Eigenschaften der: jeweils' gewählten Verbindung ab. Im allgemeinen wird die jeweilige Dosis vom behandelnden Arzt unter Berücksichti: gung der vorgenannten Faktoren gewählt. Bei intramuskulärer oder intravenöser Verabfolgung beträgt die Dosis etwa 2 mg/kg Körpergewicht/Tag bis 400 mg/kg Körpergewicht/Tag, -vorzugsweise 8 mg/kg Körpergewicht/Tag bis 120 mg/kg Körpergewicht/Tag in einer Einzeldosis oder in 1 bis 5 Mehrfachdosen pro Tag.
Zur intramuskulären oder intravenösen Verabfolgung werden die Verbindungen der Erfindung in Form einer sterilen Lösung oder Suspension, die zusätzlich ein pharmakologisch verträgliches Verdünnungsmittel bzw. Trägerstoff wie Wasser, Kochsalzlösung, Ringer-Lösung, Glycerin oder Polyäthylenglykol enthalten, verwendet. Diese Präparate können auch entsprechende Hilfsstoffe, wie Stabilisatoren, Puffer, Netzmittel, Emulgatoren, Lokalanästhetika oder Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks enthalten. Ferner können die Verbindungen der Erfindung lokal in Form einer Salbe oder Creme auf die Haut oder auf andere Organe als Sterilisations- oder Desinfektionsmittel angewendet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich alle Teil-, Prozent- und Verhältnisangaben auf das Gewicht.
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Beispiel 1
3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-/p-2- (4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonamido)-2-phenylacetamid£7-3-cephem-4-carbonsäure
OCH
.CONH-CH-CONH-f- ^S<
0" NV^ ^CH2OCOCH.
COOH
0,5^-9 g Trifluoressxgsauresalz von 3-Acetoxymethyl-7oc-methoxy-7ß-/CD-2-amino-2-phenyl )-acetamid£7-3-cephem-4-carbonsäure werden in 5 El Dimethylsulfoxid gelöst. Die Lösung wird mit 0,303 g Triäthylamin versetzt. Anschließend werden zu der Lösung 0,287 g 4- Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-car"bonsäure-lT-hydroxysucciniiiiidester gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt. Nach Abfiltrieren von unlöslichen Bestandteilen wird das Piltrat mit 0,332 g Natrium-2-äthylhexanoat versetzt. Die erhaltene Lösung wird sodann mit 150 ml Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle v/erden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und über wasserfreiem Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 0,53 g des gewünschten Produkts als Natriumsalz. Dieses Produkt wird folgendermaßen gereinigt:
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Das erhaltene Natriumsalz wird in wasserhaltigem Methanol gelöst und unter Kühlung mit 6 η Salzsäure angesäuert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit wasserhaltigem Methanol gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wird die freie Säure erhalten, die in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Natrium-2-äthylhexanoat versetzt wird. Sodann wird die erhaltene Lösung tropfenweise mit Aceton versetzt, bis keine weitere Fällung mehr erfolgt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wird das reine Natriumsalz erhalten.
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Beispiel 2
3-/C1 -Methyltetrazol-5-yl )-thiomethy:i7-7ci-methoxy-7ß-/p-2- (4-hydroxy-1 ,5-naphthyridin-3-carbonamido )-2- (p-hydroxyphenyl )-acetamidoT^-cephem—^-carbonsäure
OCH
■CONH-CH-CONH-f
COOH
OH
0,621 g Trifluoressigsäuresalz von 3-/C-Metliyltetrazol-5-yl)-tMomethy3y-7oc-met]ioxy-7ß-/D-2-amino-2-(p-b.ydroxyplienyl)-acetamido7-3-ceplieni-4—carbonsäure werden in 5 ml Dimethylsulf oxid gelöst. Die Lösung wird mit 0,303 g Triäthylamin versetzt. Anschließend wird die erhaltene Lösung mit 0,287 g 4~Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure-IT-hydroxysuccinimidester versetzt. Man läßt das Gemisch 1 Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur umsetzen. Nach dem Äbfiltrieren von unlöslichen Bestandteilen wird das Filtrat mit 0,332 g Natrium-2-äthylhexanoat versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit I50 ml Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und über wasserfreiem Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 0,57 S des gewünschten Produkts in Form des Natriumsalzes. Das Produkt wird gemäß Beispiel 1 gereinigt.
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Beispiel 3
$-/rTriazol-^-yl)-thiomethyl7'-7a-methoxy-7B--/"l)-2-(4-hydroxy-1 ,5-naphthyridin-3-carbonamido )-2- (p-hydroxyphenyl )-acetamido_7-3-cephem-4-carbonsäure
OH
OCH
CONH-CH-C0Nh4
0,64-5 g Natri\am-3-acetoxymethyl-7oc-methoxy-7ß-/~D-2-(4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonamido )-2- (p--hydroxyphenyl )-acetamido7-3-cephem-4-carboxylat und Ί0 ml Phosphatpuffer vom pH-Wert 6,4-werden unter Stickstoff bei Eaumtemperatur auf 5O0C erwärmt. Sodann wird tropfenweise"eine Lösung von 0,14 g 5-Mercaptotriazol in 5 ml Aceton zugegeben. Hierauf v/erden 0,12 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 17 Stunden bei Temperaturen von 50 bis 600C umgesetzt. Anschließend wird das . Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 3 η- Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, nacheinander mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und über wasserfreiem Phosphorp ent oxid unter'vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 0,51 g des gewünschten Produkts in Form der freien Carbonsäure. Diese Säure wird auf übliche Weise in das Natriumsalz umgewandelt.
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- 3-6 -
Beispiel 4
-1,5-naph-
thyridin-3-carbonamido)-2-phenylacetamid£7-3-cephem-4-carboxylat
OH
CONH- CH- CONH-^ -f S
N-
0'
CH0-N'
Eine Lösung von 0,63g Natrium-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-/~D-2-(4-hydroxy-1,5-^apli'thyridin-3-carbonaiiiido)-2-p]ienylacetamido7-3-cephem-4-carboxylat, 1,9 g Kaliumtniocyanat und 0,13 g Pyridin in 2 ml Wasser wird mit Phosphorsäure auf den pH-Wert 6,5 eingestellt und anschließend 15 Stunden bei 600C umgesetzt. Sodann
läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (etwa 20 bis 300C) abkühlen und versetzt bis zu einem Gesamtvolumen von 15 ml mit
Wasser. Hierauf wird das Gemisch 5 mal mit je 5ml Chloroform
gewaschen. Die wäßrige Phase wird auf 00C abgekühlt und mit 6 η
Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt. Nach etwa 1 stündigem Rühren des Gemisches werden die ausgefallenen Kristalle filtriert und über wasserfreiem Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 0,48 g des gewünschten Produkts als Hydrothiocyanatsalz.
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Beispiel 5
3-Carbamoyloxymethyl-7oc-methoxy-7ß-vf~D-2-(4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonamido)-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamid£7-3-cepheiii-4~carbonsäure
OCH3
CONH-CH-CONH-;
0'
COOH
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 unter Verwendung des Trifluoressigsäuresalzes von 3-Carbamoyloxymethyl-7cc-methoxy-7ß~ /~D-2-amino-2-(p-hydroxyp'henyl)-aGetamidjo7'-3-cepliem-z}--carbonsäure als Ausgangsmaterial hergestellt.
Beispiel 6
7oc-Methoxy-7ß-/2~- ( 4 -hydroxypyridin-3 -carboxamido )-2-phenyl/racetamido-ceplialosporansäure
Ein Gemisch aus 0,27 g 2-(4-Hydroxypyridin—3-carboxamido)-2-phenylessigsäure, 0,20 g Triäthylamin und 20 ml-Aceton wird auf -200C abgekühlt und anschließend mit 0,22 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren umgesetzt und sodann mit einer Lösung von 0,47 g 7oc-lvlethoxycephalosporansäurebenzhydrylester in 10 ml Aceton versetzt. Hierauf wird 1 Stunde bei -20 bis -100C, 1 1/2 Stunden bei -10 bis
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O0C und schließlich. 1 Stunde bei O bis 200C umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 0,3 g 7oc-Methoxy-7ß-/2- ( 4 -hydroxypyridin- 3—carboxamido )-2-phenyl_7rac etamidoc ephalo sp or ansäur e-b enzhydrylester.
Der auf diese Weise erhaltene Benzhydrylester wird zur Entfernung des Benzhydrylesterrests 30 Minuten in eisgekühlter Trifluoressigsäure gerührt und anschließend in Diäthyläther gegossen.
Beispiele 7 bis 53
Gemäß den Beispielen 1 bis 6 werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel
OCH0 : 3
HO-A-CONH-CH-CONH-
I -
R Oi
HO-A-
OH
CH2X
COONa
-R
-X
-S-
N N
CH-
., -OCOCH3
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Beispiel ' " · HO-A-
9 OH
10
OH
11
OH
12 OH
13 OH
14 OH
-R
OH
OH
OH
N N
CH3
N N
Ij
-OCONH,
N— N
CH3
N N
N NH
-s-lj.
OH
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Beispiel 15
• · · HO-A-
OH
H3C
-R
OH
-X
-OCOCHo
16 · OH
N'
-N
7 ν Z=J1 (-COO0 in
der 4— ■ Stellung)
17
18 19 20
OH
OH
OH
N N
Il
CH-
-OCOMH,
- \\-0H N
N— N
-ΛΛ
, CH2OH
OH
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Beispiel HO-A-
• -R
CS,
OH
-X
N —N
"NHCH-
22
'2Λ5
OH
23
OH
-OCONH,
OH
25
OH
HN N
OH
-ν' \S-conh,
(-C000 in der A-Stellung)
-OCONH,
26
OH
N ^N^^N^
N NH
-A
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Beispiel HO-A-
27
OH
28
OH
30 OH
N-
31
OH
.N
32
OH
.N
-R
OH
0Η·
OH
OH
OH
-X
Ii I
S 'CH-
N— N
CH3
N N
-AJ
w I
CH-
-OCONH,
N N
N— N
CIL
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Beispiel 33
HO-A-
-X
-OCONH,
Ν—Ν
CH,
35
Ν— Ν
Il
CH-,
37
-N
OH
1H
-OCOCH-
N χ >-C0NH2
(-cocPin der 4-ßtellung)
38
OH
N N
CH,
7 09822/1000
fr if
Beispiel HO-A-
-R
-X
-OCONH.
OCH-
OH
N— N
S CH,
OH
OH
OH
N'—N J "
CH _
OH
OH
N —N
S CH2OH
OH
OCH.
CH
OH
OH
OH
OH
Ν— Ν
-OCONH,
709822/1000
26538
Beispiel
45
HO-A-
-R ■
OH
OH
-X
-s-
N N
S CH,
46
N-
OH
N'
OH
N N
Ii
OH
-N
OH
-OCONH,
OH
N-OH
HO
OH
-OCOCH.
N1 N
Il
CH-,
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Beispiel
51
HO-A-
53
OH
CH3S
OH
N'
HO^l·
OH
HS
,-5-N
-R
OH
265382Q
-OCONH,
-OCONIL
N— N
Ii
Verf^leichsbeispiel 1
3-Acetoxymeth.yl-7cx-niethoxy-7ß-(2-aiaino-2-phenjl)-acetamido-3-cephem-4—carbonsäur e-benzhrf dryi ester-hr/drociilorid
OCH.
(/ \\- CH CONH
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1,05 g Natriumhydrogencärbonat werden zu einer Suspension von 2,34 g 3-Acetox3naetl3yl-7ot-inet]iojqy--7B-amino-3-cep]iem--4-capl)onsäurebenzhydrylester, 1,28 g D-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid und 20 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden heftig unter Kühlung mit Eis gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Abtrennung von unlöslichen Bestandteilen filtriert. Die unlöslichen Bestandteile werden anschließend mit Dichlormethan gewaschen. Das FiItrat "und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Man erhält 2,8 g des gewünschten Produkts.
■Vergleichsbeispiel 2
• 3-Acetoxymethyl-7oc.-methoxy-7ß-/C2-N-tert. -butoxycarbonylamino-2-phenyl) - ac e t amido_7-3-c ephem-4-c arb ons äur e-b enzhydryl ester
CONH
NHCOOC(CH3)3
Eine Lösung von 2,52 g D-a-tert.-Butoxycarbonylaminophenylglycin, 1,01 g Triäthylamin und 40 ml Tetrahydrofuran wird auf -100C gekühlt und sodann tropfenweise mit 1,365 g Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 30 Hinuten wird das erhaltene Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 4,68 g 3-Acetoxymethyl-7oc-methoxy-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester in Tetrahydrofuran versetzt. Sodann wird das Gemisch 1 1/2
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Stunden unter Rühren bei -10 bis -50C umgesetzt. Der nach dem Eindampfen zur Trockne erhaltene Rückstand wird in 50 ml Essigsäur eäthylester gelöst. Die Essigsäureäthylesterphase wird mit einer gekühlten, wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Dzmck eingedampft. Man erhält 5,2 g des gewünschten Produkts.
Vergleichsbeispiel 5
3-Acetoxymethyl-7cc-methoxy-7ß-/f~(D-2-amino-2-phenyl)-acetamido7-· 3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat
CHCONH
NH2-CF3COOH
COOH
1,0 g 3-Acetoxymethyl-7oc-methoxy-7ß-/~(2-IT-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenyl)-acetamid£7-3-cephem-^-carbonsäure-benzhydrylester wird zu einer gekühlten Lösung von 5 ^l Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol gegeben. Anschließend wird 30 Minuten gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Diäthyläther gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck über Ehosphorp ent oxid getrocknet. Man erhält 0,45 g des gewünschten Produkts.
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Vergleichsbeispiel 4
3-Ac e t oxyme thyl-7a-me thoxy-7ß-/~2- (K-p-me thoxyb enzyl oxyc arb onyl amino )-2~(p~hydroxyphenyl )-acetamido7-3-ceph.em-zt~carbonsäurebenzhydrylester
I COOCH(C6H5)
Eine Lösung von 3,31 g D-oc-p-Methoxybenzyloxycarbonylamino-phydroxyphenylglycin, 1,01 g IT-Methylmorpholin und 30 ml Acetonitril wird auf -100C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 1,36 g Chlorameisensäureisobutylester in 5 ml Acetonitril versetzt. Das Gemisch wird 40 Minuten bei -100C unter Rühren umgesetzt. Sodann wird eine Lösung von 4,68 g 3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ßamino-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester in Acetonitril zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei -10 bis -2°C 11/2 Stunden umgesetzt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanphase wird mit einer verdünnten, wäßrigen Lösung von Ratriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6,2 g des gewünschten Produkts.
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Vergleichsbeispiel 5
3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-/7"Cl)-2-amino-2-p-liydroxypherLyl)-acetamid£7-3~cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat
V>-CH CONH
NH2-CF3COOH
Die vorgenannte Verbindung xvird gemäß Vergleichsbeispiel 3 hergestellt.
Gemäß den Vergleichsbeispielen 1 bis 5 werden folgende Verbindungen hergestellt:
3-/~(1 -Methyl tetrazol-5-yl )-thiomethyl7--7cc-methoxy-7ß-/~(D-2-amino-2-phenyl)-acetamid_o7--3-cephem-'il~carbonsäure-benzhydrylesterhydrochlorid,
3-Carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-7ß-/~(D-2-amino-2-phenyl)-acetamid£7-3-cephem-zl—carbonsäure-benzhydrylester-hydrochlorid, 3-Carbamoyloxyme thyl-7oc-methoxy-7ß-/~( D-2-amino-2-phenyl )-ac etamido7-3-cephem-z}~carbonsäure-trichloräthylester-hydrochlorid, 3-Carbamoyloxymethyl-7oc-methoxy-7ß-/~(D-2-amino-2-p-hydroxyphenyl)-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester-hydrochlorid,
3-/~(1 -Methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl7-7cc-methoxy-7ß-/~( D-2-amino-2-p-hydroxyphenyl)-acetamido_7-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester-hydrochlorid,
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3-/~(5-Methyl->l, 3,4-thiadiazol-2-yl )-thiomethyl7-7a-methoxy-7ß-/~~( D-2- amino-2-p-hydr oxyphenyl) - ac e t amid.o_7-3-c ephem-4-c art onsäure-p-nitrobenzylester-hydrochlorid, 3-CarlDamoyloxymet]iyl-7a-methoxy-7ß-/~I)-2-amino-2- (2~thienyl )-ac e t ami d_o7-3-c eptLem-4-c arb onsäur e-t> enzhydryl e s t er-hy dr ochl or i d, 3-/~(1-Metlayltetrazol-5-yl)-tMomethyl7-7cx-iaethoxy-7ß-/~(2-amino-2-furyl)~acetaIIlido7-3-cepllem-z^~carbonsäure-tric]llorätllylesterhydrochlorid,
3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-/~(D-2-amino-2-cyclohexadienyl)-acetamidio7r-3-cepliem-4-carboiisäure-"benzliydrylester-iiydrocb.lorid, 3-/~(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiometliyl7-7a-metlioxy-7ß-/~(I)-2-amino-2-phenyl)-acetamido7-3-cephem-4—carbonsäur e-trifluoracetat, ·
3-/~(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiometliyl7-7a-methoxy-7ß-/~(D-2-amino-2-p-hydroxyph.enyl )-acetamido7-3-cep]iem-4-carborLsäxii>e-trifluoracetat,
3-Carb amoyl oxymethyl-7oc-methoxy-7ß-/~( D-2- amino-2-p-hy dr oxyphenyl )-acetamidio7-3-cepliem-4-carbonsäure-trif luoracetat, 3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-/~I)-2-p-liydroxy-m-chlOrptLenyl)-acetamido_7-3-cephemi-4-carbonsäure-trii luoracetat, 3-/f"(Triazol-5-yl)-tMomethyl7~7a-methoxy-7ß-/~(D-2-amino-2-phydroxyphenyl)-acetaiaido7'-3-cephem-4-carbonsäure-trif luoracetat,
3-Acetoxymethyl-7oc-metlioxy-7ß-/~I)-2-amino-2-(2-thienyl)-acetamido7-3-cephem-4—carbonsäure-trifluoracetat und 3-Acetoxymeth.yl-7a-metlioxy-7ß-/~D-2-amino-2-(2-furyl)-acetamido7--3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat.
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Die antibakterielle Aktivität der Verbindungen gemäß den Beispielen wird gegenüber verschiedenen Problemkeimen auf übliche Weise bestimmt. In nachstehender Tabelle sind die Mindesthemmkonzentrationen (ug/ml) zusammengestellt.
Tabelle
Mindesthemmkonz entration (^ig/ml) Escherichia Proteus Pseudomonas Serratia Enterobacter
Verbindung coIi NIHJ vulgaris aeruginosa JNr. 115 aerogenas
von 3,13 HX 19 UD 5142 50 Nr., 101
Beispiel 0,78 0,39 1,56 3,13 6,25
1 3,13 0,2 1;56 25 3jl3
2 3,13 0,78 3,13 .25 6,25
3 3,13 0;78 6,25 50 12,5
4 6,25 0,39 3,13 12,5 6,25
5 12,5 0,78 6,25 100 6,25
7 12,5 0,39 6,25 50 25
8 12,5 0,39 6,25 50 12,5
9 12, 5 0,39 12,5 100 12.5
10 12,5 0,78 12,5 100 50
11 12,5 0,78 25 100 25
12 12,5 0,78 25 100 25
13 12,5 1,56 25 100 25
14 12,5 1,56 12,5 50 50
15 . 3,13 1,56 6,25 6,25 25
16 12,5 0,2 3,13 50 6,25
17 0,78 6,25 12,5
18
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?3
Enterobactcr
Verbindung Proteus Pseudomonas
von Escherichia vulgaris aeruginosa Serratia aerogenes
■Beispiel coil nihT" hx 19 iid 5142 I1T.115 Nr. 101
19 .6,25 0,78 3,13 25 12,5
20 3,13 0,39 3,13 6,25 6,25
21 1,56 0,39 3,13 12,5 6,25
22 3,13 0,39 3,13 25 6,25
23 12,5 0,78 12,5 100 50
24 1V 0,78 12,5 50 25
25 12,5 0,78 6,25 50 25
- 26 6,25 0;39 6,25 • 12,5 12,5
27 25 Ij56 25 50 50^
28 1?56 0,39 3,13 6,25 6,25
29 12,5 0,78 6,25 12,5 12,5
, 30 6,25 0,39 6,25 12,5 12,5
' 31 3,13 0,39 3,13 25 6,25
32
I
3,13 0,39 3,13 25 6,25
; 33 12,5 0,39 12,5 100 50 ■
34 12,5 0,39 6,25 50 12,5
35 1,56 0,39 3,13 6,25 3,13
36 3,13 0,39 3,13 50 12,5
37 6j25 0,78 12,5 50 6,25
38 12;5 0-78 12,5 25 12,5
39 3,13 0,78 3,13 50 12,5
40 6,25 0,78 3,13 12,5 6,25
41 12,5 0,39 6,25 50 12,5
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verbindung Escherichia Proteus Pseudomonas Serratia Enterobacter
von coli NIHJ vulgaris aeruginosa ItP 115 aerogencs
.'Beispiel:.. 12,5 HX 19 HD 5142 50 Mr.. 101
42 12,5 0,78 12,5 50 25
43 . 12,5 1,56 12,5 100 25
44 3;13 0,78 12,5 12,5 50
45 1,56 0,78 6,25 6,25 12,5
46 3,13 0,39 6,25 12,5 6,25
47 3;13 0,39 6,25 25 6,25
48 25 0,39 .3,13 100 6,25
49 12,5 1,56 25 50 50.
50 25 1,56 12,5 100 25
51 25 Ij56 25 100 50
52 25 1,56 25 100 50
53 1.56 25 50
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Claims (41)

  1. Patentansprüche
    in der v
    A einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom bedeutet, R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen OJhienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylrest bedeutet, X die Acetoxygruppe, einen gegebenenfalls durch eine Methyloder Carbamoylgruppe substituierten Pyridiniumrest, einen Rest der Formel
    -O-C-N λ
    0 d
    wobei R^, und Rp gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome oder C^-C.-Alkylreste darstellen, oder einen Rest der Formel
    -S-Het
    bedeutet, wobei Het einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 5 Stick-
    709822/1000
    ORIGINAL INSPECTED
    stoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen darstellt, der gegebenenfalls durch einen oder zwei C,-Cg-Alkyl-, C,.-C. -Alkoxy-, Hydroxyl-, Mercapto-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl- oder Methylaminoreste substituiert ist, M ein Wasserstoff- oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeutet oder eine negative Ladung darstellt, wenn X einen Pyridiniumrest darstellt,
    sowie deren Salze, insbesondere deren nicht toxische, pharraakologisch verträgliche Salze.
  2. 2. 7~Methoxycephalosporine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    A einen Chinolin-, Isochinolin-, Cinnolin-, Naphthyridin-, Chinoxalin-, Pyrazolopyridin-, Pyridopyrazin-, Thiazolopyrimidin-, Pyridopyrimidin-, Pyriraidinopyridazin-, Thienopyridin-, Thiazolopyridin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Triazin- oder Pyrazinring bedeutet, wobei jeder dieser Hinge gegebenenfalls, durch 1,2, 3 oder 4- Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, C^,-C^-Alkyl-, CL-G1,-Alkoxy-, C3-Cc--Alkanoyl-, C2-Ct--Alkoxycarbonyl-, C^-C.-Alkylthiο-, Mercapto-, Hydroxyl-, C2-C,--Alkoxymethyl-, Cyano-, Nitro-, C^-C^-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Sulfamoyl-, Carbamoyl-, Phenyloxycarbonylamino-, Acetoacetylamino-, Cyi-C^-Alkylamino-, Di-C^]-C^-alkylamino-, Halogen-CL -C^-alkyl-, Cp-C[--Alkenyl-, Phenyl-, CU-Cg-Cycloalkyl-, C^-Cg-Cycloalkylen-, Piperazino-, Piperidino-, Pyrrolidino- und Morpholinoreste substituiert ist,
    709822/1000
    R einen Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl-, Cyclohexenylrest oder einen Rest der Formel "bedeutet
    in der R,, R^ und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasser st off atome, Mtro-, Di-C^ -C^-alkylamino-, C^-C^-Alkanoylamino-, CL-G2,-Alkylsulfonamino-, Amino-, Hydroxyl-, O^-O^- Alkanoyloxy-, C1^-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, Tr if luormethyl-, Hydroxymethyl-, Ureido- oder Sulfamylreste, Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome darstellen,
    X die Acetoxygruppe, einen Pyridiniuinrest der Formel
    worin Rg ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Carbamoylgruppe darstellt, einen Rest der Formel
    -o-c-n"" λ
    II ""Ro
    O
    worin R^, und R~ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder CL-CL-Alkylreste darstellen, oder einen Rest der Formel bedeutet
    -S-Het
    709822/1000
    worin Het einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 5 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen darstellt, der gegebenenfalls durch einen oder zwei C^-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, Hydroxyl-, Mercapto-, Hydroxyraethyl-, Aminomethyl- oder Methylaminoreste substituiert ist, M ein Wasserstoff a torn, einen Phenacyl-, C-v-Cg-Acyloxymethyl·-. Benzyloxymethyl-, Phthalidyl- oder Indanylrest bedeutet oder eine negative Ladung darstellt, wenn X einen Pyridiniuinrest der Formel bedeutet
    r,/ 6
    in der B^- die vorstehende Bedeutung hat.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß E^, E^' und E^ jeweils Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratome, Hydroxyl- oder Methoxygruppen bedeuten.
  4. 4-. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Het einen Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Qxadiazolyl-, Pyridazinyl-, Tetrazolo-/^455_b7-_ pyridazinyl-, Pyridazino-/~3,2-c7-S-triazolyl- oder Pyridazino-/2,1-c_7-S-triazolylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch
    einen oder zwei C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy-, Hydroxyl-, Mercapto-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl- und Methylaminoreste substituiert ist.
    _J 709822/10OQ
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Het einen 1-Methyltetrazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 1 ^^-Triazol-^-yl-, 1,2,4-Triazol-3-yl-, Tetrazol-5-yl-, 2-Methyltetrazol-5~yl-, 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-, 2-Hydroxyniethyl-1,3,4-thiadiazol~5-yl-, 2-Aminomethyl-1,3,4- . thiadiazol-5-yl-, 3-Hydroxypyridazin-6-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-, 2-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-0xo-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, i-Äthyltetrazol-^-yl-, 1-Phenyltetrazol-5-yl-, Tetrazolo-/~4,5-t>7-pyridazin-6-yl- ·> 3-Hydroxypyridazino-/~3,2-c_7-S-triazol-6-yl-, Pyridazino-/~2,1-c7-S-triazol-3-yl- oder Pyrido-/~2,1-c_7-S-triazol-3-ylrest bedeutet.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R die Phenylgruppe, X die -OCOCH^-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy- oder Di-C1-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Viasserstoff atom bedeutet.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R
    ■ die Phenylgruppe, X die -OCOCH^-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen Cvj-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatorn bedeutet.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R die Phenylgruppe, X die -OCOCH^-Gruppe, A eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M ein Wasserstoff atom bedeutet. ·
    7 0 9 8 2 2/1000
    265382Ö
  9. 9· Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R die Phenylgruppe, X eine gegebenenfalls durch eine Carbamoylgruppe substituierte Pyridiniumgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy- oder Di-C1-C^- alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M eine negative Ladung bedeutet.
  10. 10. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
    R eine Phenylgruppe, X eine gegebenenfalls durch eine Carba moylgruppe substituierte Pyridiniumgruppe, A eine gegebenen falls durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M eine negative Ladung bedeutet.
  11. 11. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, X eine -OCONHp-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Mercaptogruppe oder einen Cj-C^-Alkylmercaptorest substituierte Pyrimidingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
  12. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, X eine -OCOI1IHp-01111PPej A. eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
  13. 13. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte
    _ 709822/1000
    Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen Cj-C^-Alkylmercaptorest substituierte Pyridopyrimidingruppe oder eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
  14. 14. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Rest · r.
    wobei R-z, R^ und R,- jeweils Viasserstoff a tome oder Hydroxylgruppen darstellen, X eine -OCOCH^-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy- oder Di-C1-C^- alkylaininorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
  15. 15- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Rest η
    wobei R,, R/ und R,- jev/eils Wasserstoff a tome oder Hydroxylgruppen darstellen, X eine durch eine Carbamoylgruppe substituierte Pyridiniumgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^C^-Alkylmercaptorest substituierte Pyridopyrimidingruppe und M eine negative Ladung bedeutet.
    709822/1000
  16. 16. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Rest
    wobei R^, R^ und R^ jeweils Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen oder Ci-C^-Alkoxyreste, X eine -OCONHp-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch / Cj-C^-Alkyl-, C^-C.-Alkoxy- oder C^-C^-Alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
  17. 17· Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Rest
    wobei R^, Ra und Rn jeweils Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen oder CpC^-Alkoxyreste darstellen, X eine -OCOKH2" Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen Cj-C^-Alkylmercaptorest substituierte Pyridopyrimidingruppe oder eine
    Piperazylgruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
  18. 18. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Rest
    709822/10 00
    wobei PU, R^ und R,- jeweils Wassers toff atome, Hydroxylgruppen oder C^-C^-Alkoxyreste darstellen, X eine -OCONHo" Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
  19. 19. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Rest
    wobei R-z, R^ und R^ jeweils Wasserstoff atome, Hydroxylgruppen oder CpC^-Alkoxyreste darstellen, X eine -OCONH2- Gruppe, A eine Thiazolopyridingruppe und M ein Wasserstoffatorn bedeutet.
  20. 20. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Rest R
    wobei R^, R^ und R^ jeweils Wasserstoffatome, Hydroxylgrup pen oder Cj-C^-Alkoxyreste darstellen, X eine -OCONHg-Grup pe, A eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazin gruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
  21. 21.. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
    R den Rest
    L
    709822/1000
    Γ _. Π
    wobei R-z, R^ und R^ jeweils Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratome, Hydroxylgruppen oder CpC^-Alkoxyreste darstellen, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest, eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Mercapto-, !«!ethylamino- oder Aminomethylgruppe substituierte Tetrazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Pyridazin- oder Tetrazolopyridazingruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy-, C1-C^-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^-alkylaminorest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Naphthyridin-, Pyridopyrazin-,. Pyrazolopyridin-, Pyridopyrimidin-, Thienopyridin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin- oder Triazingruppe und, M ein Wasserstoff a torn bedeutet.
  22. 22. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Thienylgruppe, X eine -OCONIL,""Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy-, CpC^-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet .
  23. 23. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Thienylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkylrest substituierte
    709822/1000
    Tetrazolgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C-j-C^- Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
  24. 24. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Cyclohexadienylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkylrest substituierte Thiadiazolgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, C^-C^-Alkylniercapto- oder Di-C] -C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
  25. 25. Verbindungen nach Anspruch 2," dadurch gekennzeichnet, daß R eine Cyclohexadienylgruppe, X eine -OCÖNHp-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
  26. 26. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Furylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazolgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^- Alkyl-, C1-C^-AIkOXy-, C^-C^-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^ alkylaininorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatorn bedeutet.
    709822/1000
  27. 27. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Cyclohexenyl gruppe, X eine -OCOCH^--Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, C-j-C^-Alkylraercapto- oder Di-C1-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoff atom be-' deutet.
  28. 28. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, X eine -OCONH2"" Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
  29. 29. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, X eine -0C0NH2~GruPPe» A. eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-, C1-C^-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe"und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
  30. 30. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy-, C^-C^-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^-alkylaminorest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridin- oder Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
    709822/1000
  31. 31. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Rest
    wobei R,, R^ und R^ jeweils ¥asserstoffatome oder Hydroxylgruppen darstellen, X eine -OCOCiL,-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen Cj-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
  32. 32. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
    R eine Thienylgruppe, X eine -OCOMIp-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C,-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
  33. 33. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Thienylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het
    eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine
    gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-,
    C, -C^-Alkylraercapto- oder Di-C^-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
  34. 34. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Cyclohexadienylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei
    709822/1000
    Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C,|-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoff atom bedeutet.
  35. 35. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
    R eine Cyclohexadi enylgruppe, X eine -OCONH^- Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-CV-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, C^-C^-Alkylmercapto- oder Di-C,-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
  36. 36. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Furylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
  37. 37. Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalosporinen der allgemeinen Formel I
    OCH-
    HO-A-CONH-CH-CONH
    709822/1000
    OOM
    (D
    in der Δ einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom bedeutet, R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylgruppe, X eine Acetoxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Carbamoylgruppe substituierte Pyridiniumgruppe, einen Rest der Formel
    -O-C-N
    Il
    ο
    wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome oder C^-C^-Alkylreste darstellen, oder einen Rest der Formel
    -S-Het
    bedeutet, wobei Het einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 5 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen darstellt, der gegebenenfalls durch einen oder zwei C^-Cg-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-, Hydroxyl-, Mercapto-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl- oder Methylaminoreste substituiert ist, m ein Wasserstoffatom oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeutet oder eine negative Ladung darstellt, wenn X einen Pyridiniumrest darstellt, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    HO-A-COOH (II)
    in der A die vorstehende Bedeutung hat, oder deren reak-
    709822/1000
    tionsfähiges Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    OCH,
    H2N-CH-CONH1-, j (III)
    COOM
    in der R, M und X die vorstehende Bedeutung haben, oder deren Salz oder Derivat umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure oder Base in ihr Salz überführt.
  38. 38. Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalosporinen der allgemeinen Formel Ia
    OCH0
    : 5
    HO-A-CONH-CH-CONH- S N (Ia)
    R ff
    COOM
    in der A einen ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom bedeutet, R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylgruppe, Het einen polycyclischen oder 5-'oder 6-gliedrigen monocyclischen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 5 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatomen bedeutet, M ein Wasserstoffatom oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe darstellt, und ihren
    709822/1000
    Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    HO-A-CONH-CH-CONH
    R (f N>s^^CH2OCOCH3
    in der A, R und M die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
    HS-Het (V)
    in der Het die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und gege benenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.
  39. 39· Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalosporinen der allgemeinen Formel Ib
    HO-A-CONH-CH-CONH-
    όοοΘ
    in der A einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom, R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylgruppe und Rg ein Wasserstoffatora, eine Methyl- oder Carbamoylgruppe bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    7098 2 2/1000
    ho-a-conh-ch-conhJ
    48 26538
    OCH.
    COOH
    in der A und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
    in der Rg die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.
  40. 40. Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalosporinen der allgemeinen Formel I
    OCH0
    HO-A-CONH-CH-CONH-f r^S^ (i)
    0'
    COOM
    in der A einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom bedeutet, R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylgruppe, X eine Acetoxygrüppe, eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Carbamoylgruppe substituierte Pyridinium-L
    70982 2/1000
    "^i 26538
    gruppe, einen Rest der Formel
    -O-C-N
    Ii R
    O
    wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffe tome oder C^-C^-Alkylreste darstellen, oder einen Rest der Formel ■ . .
    -S-Het
    ■bedeutet, wobei Het einen 5- oder 6-gliedrigen monocycli™ sehen oder polycyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 5 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen darstellt, der gegebenenfalls durch einen oder zwei C^-Cg-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-, Hydroxyl-, Mercapto-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl- oder Methylaminoreste substituiert ist, M ein Wasserrtoffatorn oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeutet oder eine negative Ladung darstellt, wenn X einen Pyridiniumrest darstellt, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
    HO-A-CONH-CH-COOH , .
    I CvIi)
    in der A und R. die vorstehende Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähiges. Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    OCH.
    (VIII)
    COOH
    709822/1000
    in der M und X die vorstehende Bedeutung haben, oder deren Derivat umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.
  41. 41. Arzneimittel mit antibiοtischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1.
    .7 09822/1000
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