CH639095A5 - Verfahren zur herstellung von 3,7-disubstituierten cephalosporinen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3,7-disubstituierten cephalosporinen. Download PDF

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CH639095A5
CH639095A5 CH625577A CH625577A CH639095A5 CH 639095 A5 CH639095 A5 CH 639095A5 CH 625577 A CH625577 A CH 625577A CH 625577 A CH625577 A CH 625577A CH 639095 A5 CH639095 A5 CH 639095A5
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kbr
acid
carboxylic acid
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Giorgio Palamidessi
Franco Zarini
Giovanni Franceschi
Giovanna Schioppacassi
Federico Arcamone
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Farmaceutici Italia
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Description

639095
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der allgemeinen Formel
R-CONH
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen, 3,7-disubstituierten Cephalosporinen, nämlich auf die Herstellung von 7-Acylamino-3-pyra-zinylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen s Formel
S-R,
(I)
R-CONH
COOH
10
S-R,
, (I)
worin R Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen,
COOH
ls worin R Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen,
oder eine Gruppe R5-CH2-, R5-X-(CH2)-n, Rs-CH- oder HOOC-CH-(CH2)3- darstellt,
NH2
NH2
wobei Y = Y1 = H; Y = Y1 = Cl; Y = Cl, Y1 = F; Y = H, Y' = Cl; n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, Rs Thienyl, Phenyl, 1,4-Cyclohexadienyl, Phenoxy, Pyrazinyl, substituiertes Phenyl, Thienyl, Pyrazinyl oder Phenoxy ist, wobei der Substituent Hydroxy, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, Ri Pyrazinyl der allgemeinen Formeln
R-
3Sr.
(Ii)
oder eine Gruppe 25 Rs-CHî-, RS-X-(CH2)-n,
Rs-CH- oder HOOC-CH-(CH2)3-
I I
NH2 NH2
30
darstellt, wobei Y = Y1 = H, Y = Y1 = Cl, Y = Cl, Y1 = F, Y = H, Y1 = Cl, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, Rs Thienyl, Phenyl, 1,4-Cyclohexadienyl, Phenoxy, Pyrazinyl, substituiertes Phenyl, 3s Thienyl, Pyrazinyl oder Phenoxy ist, wobei der Substituent Hydroxy, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, Ri Pyrazinyl der allgemeinen Formeln
(HD
(IV)
ist, in welchen Formeln R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Fluor, Chlor, Brom, Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Cyano, Thiocyano, Carboxyl, Carboxyalkyl, Carbox-amido, Thiocarboxamido, Hydroxy, Alkoxy, Thiol, Alkyl-thio, Amino, Alkylamino oder Alkylphenylamino bedeuten, wobei die Alkylgruppe jeweils 1 bis 4 C-Atome aufweist, und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cephalosporin der Formel
R2-
,N
ToT 3
45
(II)
(III)
(IV)
R-CONrr
OAc
(V)
COOH
worin Ac die Acetylgruppe bedeutet mit einem entsprechenden Mercaptopyrazin umsetzt und die erhaltenen Carbonsäuren gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt.
2. Verfahren zur Herstellung eines Esters einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 erhaltene Verbindung der Formel I verestert.
30 ist, in welchen Formeln R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Fluor, Chlor, Brom, Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Cyano, Thiocyano, Carboxyl, Carboxyalkyl, Carbox-amido, Thiocarboxamido, Hydroxy, Alkoxy, Thiol, Alkyl-thio, Amino, Alkylamino oder Alkylphenylamino bedeuten, 55 wobei die Alkylgruppe jeweils 1 bis 4 C-Atome aufweist, und ihren pharmazeutisch verwendbaren Salzen.
Die neuen Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel (I) zeigen ein breites Spektrum an antibakterieller Wirksamkeit und sind als therapeutische Mittel bei der Behandlung 60 von Infektionskrankheiten verwendbar, welche durch Gramnegative und Gram-positive Bakterien hervorgerufen werden. Für diesen Zweck können sie entweder parenteral oder oral als Säuren oder Salze von pharmazeutisch verwendbaren Kationen, z. B. Natrium, Kalium, Kalzium und 65 Magnesium, verabreicht werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden dadurch hergestellt, dass Cephalosporine der allgemeinen Formel
3
639 095
R-CONrr
,OAc
(V)
cœH
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, einschliesslich Cephalosporin C, mit geeigneten Mercaptopyrazinen umgesetzt werden und gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze übergeführt werden. Auf gleiche Weise, mit einer zusätzlichen Veresterungsstufe, werden die entsprechenden Ester hergestellt.
Der Ersatz der Acetoxygruppe der Cephalosporinderivate kann in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, z. B.
10
Aceton, Dioxan, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, oder in einer Mischung der oben erwähnten Lösungsmittel in einer wässerigen Lösung derselben in Wasser oder Puffersubstanzen, z. B. Borat- oder Phosphatpuffern erfolgen, entsprechend dem allgemeinen Verfahren von C.F. Murphy und J.A. Webber «Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology», E.H. Flynn, Academic Press, New York 1972, Kapitel 4, das in den Beispielen näher dargelegt wird.
Die Thiole können entweder in freier Form oder als Metallsalze verwendet werden.
Wenn Cephalosporin C als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann das erhaltene 3-thiolierte Cephalosporin C in an sich bekannter Weise hydrolysiert werden; siehe S.H. Huber, R.R. Chauvette und B.G. Jackson, wie oben erwähnt, Kapitel 2, wobei die 3-thiolierte 7-Aminocephalosporansäure erhalten wird.
R-CONH
OAc
(V)
COOH
COOH
(I)
Die neuen 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivate der Formel (I) zeigen gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien eine starke antibakterielle Wirksamkeit.
Eine Reihe von Vergleichsversuchen wurde in vitro nach der Methode der Serienverdünnungen in Penassay Seed
Broth Difco durchgeführt, das mit 104 Bakterien/ml (Übernachtkulturen) angeimpft worden war.
30 In Tabelle I sind die Ergebnisse der obigen Versuche als MIC (minimale Hemmungskonzentration, mcg/ml) angegeben.
Tabelle I
MIC ug/ml
Verbindung
S.aureus
S. pyogenes
E. coli B
K. pneumoniae
S. flexneri
P. mirabilis
S. abortivo equina S. typhimurium
356/307
0,012
1,5
6
1,5
12,5
25
308
0,012
1,5
1-2
0,75
50
50
100
310
0,06
6,2
0,6
0,1
>50
50
311
0,06
1,5
5
1,5-2,5
12,5
> 50
>50
313
0,012
1,25
2,5
1,25
6,25
50
6,25
12,5
314
0,003
1,25
0,6
0,6
6,25
25
6,25
6,25
315
0,006
1,25
2,5
1,25
50
>50
> 50
>50
316
0,025
2,5
5
2,5
12,5
>50
12,5
50
317
0,005
1,5
1,5
50
50
> 50
>50
Chephalothin
0,1
1,25
1,25
0,3
1,5
6,2
1,5
3
Cephazolin
0,1
1,25
1,25
0,6
1,5
3,1
1,25
1,5
In vivo-Versuche auf therapeutische Wirksamkeit wurden an Mäusen durchgeführt, die experimentell mit Staphylo-coccus aureus und Salmonella abortivo equina infiziert worden waren (Infektionsdosis 2 LDso/Maus i.p.); es wurden Gruppen von sechs männlichen Swiss Cobs-Albinomäusen verwendet. Die infizierten Tiere wurden subkutan 4 Stunden nach der Infektion behandelt. Die Sterblichkeitsrate wurde sieben Tage lang jeden Tag aufgezeichnet. Die Wirksamkeit wurde als EDso festgestellt (Dosis, die beim Heilen von 50% der infizierten Mäuse wirksam ist, in mg/kg; siehe Reed und Muench, Am. J. Hyg. 27,493,1938).
Die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben.
Tabelle II
Therapeutische Wirksamkeit auf Mäuse (S. aureus) EDso ss (mg/kg)
Verbindung
EDso mg/kg
356/307 60 308
310
311
313
314 65 315
316
Cephalozin Cephalothin
50
17,5
35
17,5
20
20
40
40
30
30
639095
4
Alle Verbindungen zeigten ein breites Spektrum an antibakterieller Wirksamkeit. Die Verbindungen 356/307,308, 310,313,314,315,316 und 317 scheinen wegen ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit gegen Staphylokokken von besonderem Interesse zu sein, da diese offensichtlich wesentlich besser ist als jene bekannter Cephalosporine, wie Cephalozin (GB-PS 1 206 306) und Cephalothin (BE-PS 618 663).
Die biologischen Eigenschaften der neuen Moleküle in vitro wurden durch erfolgreiche Therapie bei experimentellen Mäuseinfektionen überprüft. Tatsächlich erwiesen sich die Verbindungen 356/308,311,313 und 314 bei experimenteller Staphylokokkeninfektion wirksamer als Cephalozin und Cephalothin.
Die neuen Verbindungen sind auf Gram-negative Bakterien im allgemeinen weniger wirksam. Jedoch zeigten die Verbindungen 314 und 317 eine therapeutische Wirksamkeit, die jener von Cephalothin bei experimenteller Infektion von Mäusen mit Salmonella abortivo equina ähnlich ist.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
7-Phenylacetamido-3-(6-carboxamidopyrazin-2-yl-thio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure (356/31)
Eine Lösung von 3 g 7-Phenylacetamidocephalosporan-säure, 1,3 g2-Mercapto-6-carboxamido-pyrazin und 1,36 g Natriumbicarbonat in einer Mischung aus 45 ml Wasser-Aceton (2:1) wurde 3 Stunden bei 65 bis 70°C gerührt. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck entfernt und die wässerige Lösung mit 2N HC 1 unter Kühlen auf 0 bis 5°C auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Der erhaltene rohe Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Aceton kristallisiert, wobei 2,6 g (70% Ausbeute) gelbliche Kristalle mit einem Fp. von 142°C erhalten wurden.
IR(KBr): 1775,1705, 1690, 1655 cm"1 *) NMR Methylester (CDCb/DMSO-de 5/2): 3,808 (s, COOCHj), 3,33 5 (s, C(2)H:), 3,61 8 (s, C0H5-CH2-CO), 4,41 8 (dd, CH2-S), 4,93 8 (d, C(6)H), 5.66 8 (d, C(7)H), 7,02 8 (s, CiiHs), 8,56 und 8,88 8 (zwei s, Pyrazinprotonen).
*) Zufolge der Unlöslichkeit der freien Säuren beziehen sich die NMR-Spektren aller Beispiele auf die entsprechenden Methylester.
Beispiel 2
Auf gleiche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wurden unter Verwendung von 7-Phenylacetamidocephalosporan-säure als Ausgangsmaterial und der entsprechenden Mercap-topyrazine für die nukleophile Verdrängung der Acetoxy-gruppe die folgenden Produkte erhalten:
a) 7-Phenylacetamido-3-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (356/308), 68% Ausbeute, Fp. 208°C
IR(KBr): 1775,1710,1660 cm"1 NMR-Methylester (CDCLs/DMSO-de: 5/1): 3,51 8 (s, C(2)H:), 3,60 8 (s, CöHs-CH:-), 3,86 8 (s, COOCHs), 4,28 8 (dd, CH:-S), 4,73 8 (d, C(6)H), 5,71 8 (d, C(7)H), 7,25 8 (s, C6H5), 8,9 bis 8,6 8 (m, Pyrazinprotonen).
b) 7-Phenylacetamido-3-(6-chlorpyrazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (356/310), 58% Ausbeute, Fp. 210°C (Äthylacetat)
IR(KBr): 1775, 1710,1665 cm"1 NMR Methylester (CDCb): 3,43 8 (s, C(2)H2), 3,83 8 (s, COOCHs und C6H5-CH>), 4,23 8 (dd, CH2«s), 4,88 8 (d,
C(6)H), 5,73 8 (dd, C(7)H), 7,23 8 (s, CôHs), 8,15 und 8,24 8 (zwei s, Pyrazinprotonen).
c) 7-Phenylacetamido-3-(pyrazin-2-ylthiomethyl-4-oxyd)-
3-cephem-4-carbonsäure (356/307), 52% Ausbeute, Fp.
215°C
IR(Kbr): 1770,1715,1665,1260 cm"1 NMR Methylester (CDCb/DMSO-ds 1/1): 3,448 (s, C(2)H2), 3,73 8 (s, COOCHa), 3,83 8 (s, C6H5-CH2), 4,51 8 (dd, CH2-S), 4,91 8 (d,C(6)H), 5,88 8 (dd, C(7)H), 7,16 8 (s, CóHs), 7,8 bis 8,3 8 (m, Pyrazinprotonen).
Beispiel 3
Ausgehend von 7-Phenoxyacetamidocephalosporansäure und den entsprechenden Mercaptopyrazinen wurden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren die folgenden Produkte erhalten:
a) 7-Phenoxyacetamido-3-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-
4-carbonsäure (52% Ausbeute), Fp. 190°C.
IR(KBr): 1785,1710,1675 cm"1
b) 7-Phenoxyacetamido-3-(6-carbonxamidopyrazin-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (60% Ausbeute), Fp. 140°C
IR(KBr): 1780,1710 bis 1650 (Säure und Amide) cm"1
c) 7-Phenoxyacetamido-3-(pyrazin-2-ylthiomethyl-4-oxyd)-3-cephem-4-carbonsäure (49% Ausbeute), Fp. 132°C
Beispiel 4
Bei Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung von 7-(2-Thienyl)-acetamidoce-phalosporansäure als Ausgangsmaterial für die nukleophile Verdrängung der Acetoxygruppe mit einem geeigneten Mer-captopyrazin wurden die. folgenden Verbindungen hergestellt:
a) 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (356/314), 78% Ausbeute, Fp. 204°C (wässeriges Methanol)
Analyse für C18H16N4O4S3:
Ber.: C 48,19, H 3,59, s 21,44%,
Gef.: C 48,38, H 3,65, S 21,06%.
IR(KBr): 1770,1705,1655 cm"1
NMR Methylester (CDCb): 3,57 8 (dd, C(2)H2), 3,73 8 (s,)
ts>-CH2-) ,
3,82 S (s, COOCH3), 4,27 8 (dd, Cflb-s), 4,97 6 (d, C(6)H), 5,26 8 (dd, C(7)H), 6,8 bis 7,0 und 7,1 bis 7,3 S (m, Thiophen-protonen), 8,0 bis 8,4 8 (m, Pyrazinprotonen).
b) 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-(6-carboxamidopyrazin-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (356/313), 76% Ausbeute, Fp. 150°C (Methylenchlorid-Methanol).
Analyse für C19H17N5O5S3:
Ber.: C 45,89, H 3,75, S 19,46%,
Gef.: C 46,42, H 3,48, S 19,56%.
IR(KBr): 1770, 1705, 1695, 1655 cm-'.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
639095
c) 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-(3-methoxypyrazin-2-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure (356/317), 69% Ausbeute, Fp. 205°C (Äthanol)
Analyse für C19H18N4O5S3:
Ber.: C 47,28, H 3,91, N 11,10%,
Gef.: C 47,70, H 3,79, N 11,71%.
IR(KBr): 1770,1715,1660 cm"1
NMR Methylester (CDCb): 3,50 8 (dd, C(2)Hî), 3,80 S (s,)
(s ,
JL
ch9-),
3,87 ô (zwei s, COOCHs und OCH3), 4,73 6 (dd, ch2-S), 4,85 5 (d, C(6)H), 5,73 5 (dd, C(7)H), 6,8 bis 7,3 5 (m, Thiophenprotonen), 7,6 bis 7,9 8 (zwei s, Pyrazinprotonen).
Verfahren 5:
7-Pyrazinylthioacetamidocephalosporansäure (356/312)
Zu einer Lösung von 7 g Natrium-7-chloracetamidocepha-losporanat in 20 ml Wasser wurde eine Lösung von 2,7 g 2-Mercaptopyrazin in wässerigem Natriumcarbonat bei 0,5°C zugesetzt, wobei der pH-Wert mit gesättigtem Natri-umbicarbonat auf 7 eingestellt wurde. Nach Rühren während 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde die gekühlte Lösung auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und die erhaltenen 8,3 g Niederschlag filtriert und aus Äthanol kristallisiert, wobei 7,8 g (74% Ausbeute) 7-PyrazinyIthiomethylacetamidocepha-losporansäure erhalten wurden, Fp. 145°C.
IR(KBr): 1780,1740,1715,1670,1650 cm-1 NMR Methylester (CDCb): 2,105 (s, CHs-CO-), 3,34 ô (dd,
C(2)Hî), 3,78 ô (s, COOCH3 und -S-ch2-CO-), 4,80 ô (d, C(6)H), 4,89 5 (dd, CH2-OCOC(hj)), 5,80 Ô (dd, C(7)H), 8,1 bis 8,6 8 (m, Pyrazinprotonen).
Das gleiche Produkt wurde auch, ausgehend sowohl von s 7-Bromacetamidocephalosporansäure als auch von 7-Jod-acetamidocephalosporansäure, erhalten.
Beispiel 6
Unter Verwendung von 7-Pyrazinylthioacetamidocephalo-10 sporansäure und der geeigneten Mercaptopyrazine wurden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise die folgenden Produkte erhalten:
a) 7-Pyrazinylthioacetamido-3-pyrazinylthiomethyl-3-15 cephem-4-carbonsäure (65% Ausbeute), Fp. 175°C.
b) 7-Pyrazinylthioacetamido-3-(6-chlorpyrazin-2-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure (356/315), 72% Ausbeute, Fp. 165°C (wässeriges Aceton).
20
IR(KBr): 1810,1715,1690 cm"1 NMR Methylester (CDCb-DMSO-d6:1/1): 3,59 8 (dd, C(2)H2), 3,84 5 (s, COOCHa), 3,93 S (s, S-ch2-CO), 4,27 5 (dd, ch2-S), 4,99 8 (d, C(6)H), 5,68 8 (dd, C(7)H), 8,1 bis 8,5 2s 8 (m, 5 Pyrazinprotonen)
c) 7-Pyrazinylthioacetamido-3-(pyrazin-2-ylthiomethyl-4-oxyd)-3-cephem-4-carbonsäure (356/316), 70% Ausbeute, Fp. 175°C.
30
35
Analyse für CisHioNâOsSs:
Ber.: C 43,89, H 3,73, S 18,3%,
Gef.: C 43,89, H 3,27, S 19,52%.
IR(KBr): 1775, 1705,1670 bis 1660(Amide), 1265 cm"1.
B
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL38099A (en) * 1970-12-17 1976-01-30 Smith Kline French Lab 3-heterocyclyl thiomethylcephalosporins
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DE2359544A1 (de) * 1973-11-29 1975-10-30 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US3960849A (en) * 1974-03-13 1976-06-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino-1,2,4-oxadiazolyl-3-acetyl cephalosporins
DE2512284A1 (de) * 1974-03-28 1975-10-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

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