CS199676B2 - Method of producing derivatives of 7-acylamino-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid - Google Patents

Method of producing derivatives of 7-acylamino-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid Download PDF

Info

Publication number
CS199676B2
CS199676B2 CS773205A CS320577A CS199676B2 CS 199676 B2 CS199676 B2 CS 199676B2 CS 773205 A CS773205 A CS 773205A CS 320577 A CS320577 A CS 320577A CS 199676 B2 CS199676 B2 CS 199676B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
cephem
alkyl
pyrazinylthiomethyl
carboxylic acid
image
Prior art date
Application number
CS773205A
Other languages
English (en)
Inventor
Giorgio Palamidossi
Franco Zarini
Giovanni Franceschi
Giovanna Schioppacassi
Federico Arcamone
Original Assignee
Farmaceutici Italia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmaceutici Italia filed Critical Farmaceutici Italia
Publication of CS199676B2 publication Critical patent/CS199676B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových
3,7-disubstituovaných cefalosporinů, zejména způsobu výroby derivátů 7-acylamino-3-pyrazinylthiomethy.l-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I
ve kterém
R znamená benzylovou skupinu, fenoxymethylovou skupinu,. 2-thienylmethylovou skupinu, pyrazlnylthiomethylovou skupinu nebo· l-ílHJ-tetrazodylmethylovou skupinu a
R1 představuje 6-karboxamidoipyrazin-2-ylovou skupinu, 6-chlorpyrazin-2-ylovou skupinu, pyrazlnylovou skupinu, 2-,pyrazinyl-4-oxldovou skupinu, 3-meťhoxy-2-pyrazlnylovou skupinu, 6-methoxypyrazin-2-ylovou skupinu nebo 3-amlno-6-methoxypyrazin-2-ylovou skupinu.
Nové cefalosporinové deriváty obecného vzorce I vykazují široké spektrum antibak teriální účinnosti a jsou užitečné jako terapeutická činidla při léčbě infekčních chorob způsobovaných gramnegativními a gramipozitivními bakteriemi. К těmto účelům je možno zmíněné látky podávat buď parenterálně nebo orálně, a to jak ve formě kyselin, tak ve formě solí obsahujících farmaceuticky upotřebitelné kationty (například solí sodných, draselných, vápenatých nebo hořečnatých).
V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravují tak, že se 7-amínocefalosporanová kyselina vzorce II
nechá reagovat s acylačním činidlem obec· ného vzorce III
R—C—Cl
II o
(III),
199876
199876 ve kterém
R má shora uvedený význam, za- vzniku odpovídajícího acylderivátu obecného vzorce IV
ve kterém
R má shora uvedený význam, na který se pak působí merkaptopyrazlnem obecného vzorce V
Rl—SH (V), ve kterém
R1 má shora uvedený význam.
Náhrada acetoxyskupiny cefalosporinového derivátu obecného vzorce IV skupinou —SR1 se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s merkaptopyrazinem obecného vzorce V v přítomnosti - inertního rozpouštědla, například acetonu, dioxanu, methanolu, -ethanolu či tetrahydrofuranu, nebo ve směsi těchto rozpouštědel s vodou, ve vodě nebo v tlumlvém roztoku (například v borátovém nebo fosfátovém pufru), za použití známých obecných postupů ,(viz C. - F. Murpliy - a J. A. Webber, „Cephalosporins and Penicillins“, Chemistry nad Biology — Ε. H. Flynn, Academie Press, New York, 1972, kapitola 4), které budou blíže popsány v níže uvedených příkladech. Thioly obecného -vzorce V je možno používat buď ve volné formě nebo jako kovové soli.
Nové 3,7-disubstituované cefalosporinové deriváty obecného vzorce I - vykazují silnou antibakteriální účinnost proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím.
Byla provedena série srovnávacích testů in vitro za použití zřeďovací řady v živném prostředí Penassay Seed Broth Difčo, inokulovaném 104 bakterií/ml (kultivováno přes noc).
V následující tabulce 1 jsou uvedeny výsledky těchto- testů v - hodnotách minimálních inhibičních koncentrací (MIC) v ^g/ml.
Tabulka (MIC v ^g/ml)
Slouče- S. aureus S. E. coli B K. S. P. S. abor- S. typ-
nina pyogenes pneumo- flexneri mirabilis tivoe- himu-
niae quina rium
356/307 0,012 1,5 6 1,5 12,5 25
308 0,012 1,5 1—2 0,75 50 50 100
310 0,06 6,2 0,6 0,1 >50 50
311 0,06 1,5 5 1,5-2,5 12,5 >50 >50
312 0,12 3,1 5 1,5 12,5 25'
313 0,012 1,25 2,5 1,25 6,25 50 6,25 12,5
314 0,003 1,25 0,6 0,6 6,25 25 6,25 6,25
315 0,006 1,25 2,5 1,25 50 >50 >50 >50
316 0,025 2,5 5 2,5 12,5 >50 12,5 50
317 0,(0)5- 1,5 1,5 50 50 >50 >50
318 0,097 6,25 3,1 3,1 12,5 3,1 . 12,5
321 0,037 0,12 1,25 0,25 10 10 20 30
cefalo-
thin 0,1 1,25 1,25 0,3 1,5 6,2 1,5 3
cefazolin 0,1 1,25 1,25 0,6 1,5 3,1 1,25 1,5
. Testy terapeutické účinnosti in vivo se přovádějí na - myších experimentálně infikovaných Staphylococcus -aureus a Salmonella abortivoequina (infekční dávka 2 LDsoZmyš, intraperitoneálně). Pro- každý pokus se používá skupiny 6 samečků bílých myší (Swiss Cobs). Infikovaným zvířatům se za- 4 hodiny po infikael subkutánně -po dá testovaná sloučenina a během 7 dnů se každý den zaznamenává mortalita. Účinnost testované látky se vyjadřuje v hodnotách ED50 (dávka v mg/kg, která - vyléčí 50 °/o infikovaných zvířat — viz Reed a Muench, Am.
. J. Hyg. 27, 493, 1938). ,
Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.
199876
S
Tabulka 2
Terapeutická účinnost u myší infikovaných Staphylococcus aureus (EDso v mg/kg)
Sloučenina EDso (mg/kg)
356/307 50
308 17,5
310 35
311 17,5
312 40
313 20
314 20
315 40
316 40
321 15
cefazolin 30
cefalothin 30
Všechny sloučeniny podle vynálezu mají široké spektrum antibakteriální účinnosti. Sloučeniny 35,6/307, 308, 310, 313, 314, 315, 316, 317 a 321 jsou zvlášť zajímavé vzhledem ke své vynikající účinnosti proti stafylokokům, která je jasně lepší než účinnost známých - cefalosporinů, jako cefazolinu [viz britský patentní spis č. 1 206 305) -a cefalothinu (viz belgický patentní spis číslo 618 663).
Biologické vlastnosti nových sloučenin in vitro byly potvrzeny úspěšnou terapií experimentálních infekcí u myší. Konkrétně sloučeniny 356/308, 311, 313, 314 a 321 projevily vyšší účinnost při léčbě experimentálních stafylokokových infekcí než cefazolin a cefalothin.
Nové sloučeniny jsou obecně méně účinné na gramnegativní bakterie, nicméně' však sloučeniny 314, 317 a 321 prokázaly na experimentálně infikovaných myších (Salmonella aborítivcxequina) terapeutickou - ’ účinnost obdobnou účinnosti cefalothinu. Zejména pak terapeutická účinnost sloučeniny 321 na myších experimentálně infikovaných Salmonella abortivoequina (EDso mg/kg) je stejná nebo mírně nižší než účinnost - cefalothinu a cefazolinu (321 = 50, cefalothin rovná se 50, cefazolin = 25). Toto chování svědčí o různé farinakokinetice obou skupin látek nebo o- lepší biologické přístupnosti nové sloučeniny.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném -směru neomezuje.
Příklldl
7-Fenylacetamido-3- (6-karboxamidopyrazln-2-ylťhiomethy 1) -3-cef em-4-kar boxylová kyselina (356/311)
Roztok 3 g 7^^enyllacetamidocefalospbranové kyseliny, 1,3 g 2-merkaptopyrazinu a
1,36 g hydrogenuhličitanu sodného- ve 45 ml -směsi vody a acetonu (2:1) se 3 hodiny míchá při teplotě 65 až 70 °C.
Aceton se odpaří za sníženého tlaku a vodný roztok se za chlazení na 0 až 5°C okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou na pil 2,0. - Vyloučená - surová sraženina se - odfiltruje, promyje se vodou a krystaluje se z vodného acetonu. Získá se - 2,6 g (výtěžek 70 %) nažloutlého krystalického produktu o teplotě - tání 142 °C. '
IČ (KBr-technika):
1775, 1705, 1690, 1655 cm1,
NMR methylesteru (deuterochloroform-perdeuterodimethylsulfoxid - 5:2)*):
3,80, <5- s, СООСНз),
3,33 δ [s, Q(2)«2],
3,61 δ (s, CeHs—CHz—CO),
4,41 δ (dd, CH2—S),
4,93 δ -d, G(6)l·^],
5,66 ЩС^Н],
7,0 δ (s, Cdís),·
8,56 a 8,88 δ (dva s, protony pyrazinového zbyt ku). .
*) vzhledem k nerozpustnosti volných kyselin byla v některých případech měřena NMR spektra odpovídajících methylesíerů. Tvary signálů se označují následujícími zkratkami: s = singlet, d = dublet, dd = dvojitý dublet, m = multiplet.
Příklad 2
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se - za použití 7-fenylacetamidocefalosporanové kyseliny jako výchozího materiálu a vždy - příslušného· merkaptopyrazinu pro - nukleofilní substituci -acetoxyskupiny získají následující produkty:
a)
7-Feny lacetamido-3-pyrazinylthiomethyl- . -3-cefem-4-karboxylová kyselina :(355/308.)
Výtěžek produktu činí 68 %, teplota tání 208 °C.
IČ (K^i^-^tt^<^l^inika): 1775, 1710, 1660- cm“1,
NMR methylesteru (deuterochlor^oform-perdeuterodimethylsuífoxid - 5:1): 3,51 δ [s, C (5^·)Η2],
3,60 δ (s, CeH5—CH2—)
3,86 δ (s, COOCH3),
4,28 δ (dd, CHa—S),
4,73 δ -d, 0(66)1],
5,71 á [d, Q(7)H),
7,25 <5 - s.Mfcb
8,0 až 8,6 <d (m, protony pyrazinového zbytku).
b)
7-Fenylacetamido-3t (6-chlorpyrazin-2t
19967В
-2-ylthiomethyl)-3-cef em-4-karboxylová kyselina (356/310)
Výtěžek produktu činí 58 %, teplota tání 210 °C (ethylacetát).
IC (KBr-technika):
1775, 1710, 1685 cm’1,
NMR imethylesteru (deuterochloroform):
3.43 δ [s, C(2)Hž],
3,83 δ' (s, СООСНз a CeHs—CHž—),
4.23 δ (dd, CHž—S),
4.88 δ [d, C(6)H],
5.73 δ [dd, C(7)H],
7.23 δ (s, C6H5),
8.15 a 8,24 δ (dva s, protony pyrazinového zbytku).
c)
7-Fenylacetamido-3-(pyrazin-2-ylthiomethyl-4-oxld)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (356/307)
Výtěžek produktu činí 52 %, teplota tání 215 °C.
IC (KBr-technika):
1770, 1715, 1655, 1260 cm-1,
NMR methylesteru (deuterochloroform-perdeuterodimethylsulfoxid 1:1):
3.44 δ [s, C(2)Hž],
3.73 δ (s, СООСНз),
3,83 δ (s, C&H5—CHž),
4,51 δ (dd, CHž—S),
4,91 δ [d, C(6)H),
5.88 δ [dd, C(7)H],
7.16 δ [s, СбН5),
7,8 až 8,3 δ (m, protony pyrazinového zbytku).
Příklad 3
Postupem popsaným v příkladu 1 se za použití 7-fenoxyacetamidocefalosporanové kyseliny a příslušných merkaptopyrazinů jako výchozích látek získají následující produkty:
a)
7-Fenoxyacetamido-3-pyrazinylthiomethyl-3-cefem-4+arboxylová kyselina
Výtěžek produktu činí 52 °/o, teplota tání 190 °C.
IC (KBr-technika):
1785, 1710, 1675 cm-1.
b)
7-Fenoxyacetamido-3-(6-karboxamidopyrazin-2-yl-thiomethyl) -3-cef em-4-karboxylová kyselina
Výtěžek produktu činí 60 °/o, teplota tání 140 °C.
IČ (KBr-technika):
1780, 1710—1650 cm-1 (zbytek kyseliny a amidická seskupení).
c)
7-Fenoxyacetamido-3-(pyrazin-2-ylthiomethyl-4-oxld) -3-cefem-4karboxylová kyselina
Výtěžek produktu činí 49 °/o, teplota tání 132 °C.
Příklad 4
Postupem popsaným v příkladu 1 se za použití 7-(2-thienyljacetamídocefalos-poranové kyseliny jako výchozího materiálu pro nukleofilní substituci acetoxyskupiny vhodným merkaptopyrazinem získají následující sloučeniny:
a)
7- (2-Thienyl Jacetamido) -3-pyrazinylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (356/314)
Výtěžek produktu činí 78 °/o, teplota tání 204T (vodný methanol).
Analýza: pro C18H16N4O4S3 vypočteno:
48,19 % C, 3,59 % H, 21,44 % S пя1о7Рпп'
48,39 % C, 3,65 % H, 21,06 % S
IC (KBr-technika):
1770, 1705, 1655 cm-1,
NMR methylesteru (deuterochloroform):
3,57 δ [dd, Q(2)H2],
3,73 δ
3,82 δ (s, СООСНз),
4,27 δ (dd, CHž-S),
4,97 δ [d, C(6)H],
5,26 δ [dd, C(7)H],
6,8-7,0 a 7,1-7,3 δ (m, protony thiofenového zbytku),
8,0-8,4 δ (m, protony pyrazinového zbytku).
b)
7- (2-Thienyl) acetamido-3- (6-karboxami199 dopyrazin-2-ylthiomethyl) -3-cefem-4- . karboxylová kyselina (356/313)
Výtěžek produktu činí 76 %, teplota tání 150 “C (směs methylenchloridu a methanolu).
Analýza: pro C19H17N5O5S3 vypočteno:
46,42 o/o C, 3,48 % H, 19,56 % S nalezeno:
45,89 %C, 3,75 % H, 19,46 % S
IC (KBr-technika):
1770, 1705, 1695, 1655 cm4.
c)
7- (2-Thienyl) acetamido-3- (3;methoxypyrazin-2-y lthiomethyl) -3-ce'f em-4-karboxylová kyselina (356/317)
Výtěžek produktu činí 69 °/o, teplota tání 20S°C (ethanol).
Analýza: pro C19H18N4O5S3 vypočteno:
47,70 % C, 3,79 % H, 11,71 % N nalezeno :
47,28 % O, 3,91 % H, 11,10 % N
IC .(КВг-ХесЬШка): 1770, 1715, 16Θ0 cm<.
NMR methylesteru (deuterochloroform):
3,50 S [ dd, G(2J)^2],
3,80 δ
3,87 δ a 3,97 δ - (dva s, COOCH3 a ' OCH3),
4.73 δ (dd, CH2—S),
4,85 Ó[ dd C(6OH'),
5.73 δ [dd, C(7)H],
6,8-7,3 δ (m, protony thlofenového zbytku), 7,6-7,9 δ (dva s, protony pyrazinového zbytku).
Příklad 5,
7-Pyrazinylthioacetamidocefalosporanová kyselina (367/312) .
К roztoku 7 g natrium-7-chloracetamidocefalosporanátu ve 20 .ml vody se při teplotě 0. . až 5 °C přidá roztok 2,7 g 2-merkaptopyrazinu ve vodném roztoku hydrogénuhličltanu sodného, přičemž se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví pH na hodnotu 7. Reakční roztok - se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se 076 chladí, okyselí se na - pH 2 a vyloučená sraženina (8,3 g) se odfiltruje a krystaluje se z ethanolu. Získá se 7,8 g (výtěžek 74 %) 7-pyrazinylthioamidocefalosporanové kyseliny o teplotě tání 145 °C.
IC (КВ^-есЬ^кв):
1780, 1740, 1715, 1670, 1650' cm1,
NMR methylesteru (deuterochloroform):
2,10 δ (s . CH3—CO—),
3,34 δ [dd, O(2)Hž],
3,78 [ ss , СООСНз a —S—CHs—CO—),
4.80 δ [d, C(6)H],
4,89 δ [dd. CH2— OCOC(H3)],
5.80 δ [dd, C(7)H],
8.1— 8,6 δ (m, protony pyrazinového zbytku).
Tentýž produkt se rovněž získá za použití jak 7-bromacetamidocefalosporanové kyseliny tak 7-jodacetamidocefalospora.nové kyseliny jako- výchozích látek.
Příklade
Postupem popsaným výše v příkladu 1 se. za použití 7-pyrazinylthioacetamidocefalot sporanové kyseliny a příslušných merkaptopyrazinů., získají následující produkty:
a) .
7-PyrazlnylthioacetamidOt3-pyrazmylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Výtěžek produktu činí 65 %, - teplota tání 175 °C.
b)
7-Pyrazinylthioacetamido-3- (6-c:hlorpyrazin-2‘-ylthiomethyl) -S-cef em-4-karboxylová kyselina - (336/315)
Výtěžek produktu činí 72 °/o, teplota tání 165°C [vodný aceton).
IC (KBr-technika):
1810, 1715, 1690 cm·1.
NMR methylesteru (deuterochlorofoi^m-perii^^i^t^^iOdimethylsulfoxid 1:1):
3,59 á[ dd, О^НгЬ
3,84 <5 [ (, COOOCHL
3,93 δ[ (, C—CH2—00))
4,27 δ [ dd, CCH—SK
4,99 δ [ [i, C^HL
5,68 <5[ dd, СРЩ],
8.1- 8,5 δ (m, [ pět protonů pyrazinového zbytku).
c)
7-Pyrazinylthioacetamido-3-(pyrazin-2tylthiomethyl-4toxid) -3-cefem-4-karboxylová kyselina (356/316)
Analýza: pro C18H16N6O5S3 vypočteno:
43,89 % C, 3,27 % H, 19,52 %S nalezeno:
43,89 % C, 3,73 % H, 18,3 % S
IC (KBr-technika):
1775, 1705, 1670—1660 · (amidická seskupení), 1265 cm~1.
Příklad 7
7-Amino-3-pyrazinylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K suspenzi 8,16 g 7-amlnocefalosporanové kyseliny a 4,03 g 2-merkaptopyrazinu ve 120 ml směsi vody a acetonu (2:1) se přidá 5,54 gramů hyd-ogenuhličitanu sodného a výsledný roztok se 2 hodiny zahřívá na 65 až 70 °C, přičemž se občasným přidáváním hydrogenuhličitanu sodného nebo kyseliny chlorovodíkové udržuje pH mezi 7 a 7,5.
Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbylý roztok se za chlazení okyselí 4 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3,5. Vyloučená sraženina se odfiltruje a několikrát se promyje methanolem. Surový materiál (5,6 g) se suspenduje ve vodě, přidáním 6 N kyseliny chlorovodíkové se převede do roztoku a roztok se za chlazení odbarví aktivním uhlím.
Po· filtraci se kyselý roztok ochladí a jeho pH se 5 N hydroxidem . sodným upraví na hodnotu 3,5. Vyloučená sraženina se odfiltruje, několikrát se promyje vodou a acetonem.
Získá se 3,35 g produktu, který se dále používá bez dalšího čištění.
IC (KBr-technika): 1800 (C — O 0-laktamového seskupení), 154'0 · · (C — O karboxylátového· seskupení) cm~1,
NMR (deuteriumoxid ( deuteriumchlorid): 3,82 <5 (dd, C(2')H2), 4,53 δ . (dd, CH2—S),
8,,4-^9,1 δ (m, protony pyrazinového zbytku).
Příklad 8
7- [ 1 (1H) -Tetrazolylacetamido ] -3pyrazinylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylová . kyselina (356/318)
K roztoku 0,65 g l^lHieerazzolvloctové kyseliny a 0,7 ml triethylaminu ve 25 ml bezvodého acetonu se při teplotě 0 °C přidá 0,6 ml pivalzylchlzridu v acetonu a -eakční směs se 30· minut míchá.
Po odfiltrování tricthylaminthydrochlzridu se filtrát během 30 minut přikape při teplotě 5°C k roztoku 1,08 g 7-amino-3-pyrazinyIthlomethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 0,37 ml triethylaminu ve 35 ml směsi vody a acetonu (2:1). Reakční směs se míchá nejprve 1 hodinu při shora uvedené teplotě a pak další 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo · se odpaří za sníženého tlaku, vodný roztok se 5% kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1,5 a extrahuje · se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší, odpaří se ve vakuu, zbytek se promyje ethyletherem a krystaluje se z vodného acetonu. Získá se 0,9 g (výtěžek 69 %) 7- [l-(lH) tctrazzlylacctamido) -3-pyrazinylthiometh^yl^-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě bělavých k-ystalů o teplotě tání 200 °C.
Analýza: pro C15H14N8O4S2 vypočteno:
41,47 % C, 3,28 % H, 25,79 % N nalezeno:
41,16 % C, · 3,48 % H, 24,50 % N
NMR methylesteru (deuterochlorzfzrmtpert dcutc-odimcthylsulfzxid 1:1):
3,57 δ (dd, (C3)H2], '
3,84 δ(s, 0000^3,
4,30 δ (dd, CH2—SК
4,97 δ (d, CC6)HH,
5,28 δ (s, N—CHzCCO)
5,66 δ ( dd, С^НЕ
8,05—8,60 δ (m, protony pyrazinového zbytkul,
9,03 δ (s, protony tctrazolzvého zbytku),
IC (KBr--echnika): 1770, 1705, 1680 cm’1.
Příklad 9
7- (2-thienyl )acetamido-3- (6-methoxypyrazin-2-ylthiomethyl) -3-cefem-4-karboxylová kyselina (356/321)
Postupem podle předchozího příkladu se ve výtěžku 81 až 83 % získá titulní sloučenina o teplotě tání 195 °C. ,
Analýza: pro C19H18N4O5S3 vypočteno:
47,70 °/o C, · 3,79 % H, 11,70 % N 1Ί Я 1 P *7 P ΤΊ Γν* * 47,79 % C, 3,95 % H, 11,50. ·% N
IC (KBr--echnika):
1775 cm4 [v C ·= O 0-laktamového seskupení),
1710 cm_1 (vC = O zbytku kyseliny), 1660 cm-1 (v C = O . amidického seskupení),
NMR (pcrdcutc-zdimcthylsulfzxld):
3,39 δ [dd, C(2)H2],
3,75 δ . (s, CH2—CO),
3,93 δ (s, СНзО),
4,40 δ (široký s, CH2S),·
4,95 δ [d, 0(6)H],
5,46 δ [dd, C(7)H],
6.90 δ (m, dva protony thiofenového zbytku),
7,26 δ (m, jeden proton thiofenového zbytku),
7.90 a 7,10 <5 (dva s, dva protony pyrazinového zbytku) a
8,97 <5 (d, CONH).
Příklad 10
7- (2-Thieny 1) acetamido-3-' (3-amino-6-methoxyipyrazin-2-ylthlomethyl)-3-cef em-4-karboxylová kyselina
Postupem podle předchozího příkladu se získá titulní sloučenina o teplotě tání 190 st. Celsia.
IC (KBr-technika):
1765 cm-1 [» C = O /3-laktamového seskupení),
1665 cm-1 (v C — O zbytku kyseliny),
1605 cm-1 (vC - O soli kyseliny),
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid):
3,36 δ [dd, C(2)H2],
3,75 δ (široký s, CH2CO а ОСНз),
4,33 δ (široký signál, CH2S)
4,93 δ [d, C(6)H],
5,50 δ [m, Ci[7)H],
6,85 δ (m, dva protony thiofenového zbytku),
7,30 δ (m, 1 proton thiofenového zbytku a jeden proton pyrazinového zbytku),
8,97 δ (d, CONH).

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    Způsob výroby derivátů 7-acylamino-3-py razinylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, obecného vzorce I
    R znamená benzylovou skupinu, fenoxymethylovou skupinu, 2-thienylmethylovou skupinu, pyrazinylthiomethylovou skupinu nebo l(lH)-tetrazolylmethylovou skupinu a
    R1 představuje 6-karboxamidopyrazin-2-ylovou skupinu, 6-chlorpyrazin-2-ylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, 2-pyrazlnyl-4-oxidovou skupinu, 3-methoxy-2-pyrazinylovou skupinu, 6-methoxypyrazin-2-ylovou skuplnu nebo 3-amino-6-methoxypyrazin-2-ylovou skupinu, vyznačující se tím, že se 7-aminocefalosporanová kyselina vzorce II
    COOtl (ID nechá reagovat s acylačním činidlem obecného vzorce III
    R—C—Cl lí o
    (III), ve kterém
    R má shora uvedený význam, za vzniku odpovídajícího acylderlvátu obecného vzorce IV ch,-o-c-chs o (IV) ve kterém
    R má ishora uvedený význam, na který se (pak působí merkaptopýrazinem obecného vzorce V
    R1—SH (V), ve kterém
    R1 má shora uvedený význam.
CS773205A 1976-05-21 1977-05-16 Method of producing derivatives of 7-acylamino-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid CS199676B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB21032/76A GB1579532A (en) 1976-05-21 1976-05-21 Cephalosporins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS199676B2 true CS199676B2 (en) 1980-07-31

Family

ID=10156029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS773205A CS199676B2 (en) 1976-05-21 1977-05-16 Method of producing derivatives of 7-acylamino-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4148996A (cs)
JP (1) JPS52142093A (cs)
AT (1) AT355719B (cs)
AU (1) AU509448B2 (cs)
BE (1) BE854845A (cs)
CA (1) CA1102790A (cs)
CH (1) CH639095A5 (cs)
CS (1) CS199676B2 (cs)
DE (1) DE2722666C2 (cs)
DK (1) DK216877A (cs)
FR (1) FR2424922A1 (cs)
GB (1) GB1579532A (cs)
GR (1) GR73013B (cs)
HU (1) HU174072B (cs)
IL (1) IL52123A (cs)
NL (1) NL7705262A (cs)
NO (1) NO771744L (cs)
NZ (1) NZ184110A (cs)
SE (1) SE433851B (cs)
SU (1) SU799669A3 (cs)
YU (1) YU123077A (cs)
ZA (1) ZA772859B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10533018B2 (en) 2015-06-29 2020-01-14 Duke University Antimicrobial prochelators to target drug-resistant bacteria and methods of making and using the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL38099A (en) * 1970-12-17 1976-01-30 Smith Kline French Lab 3-heterocyclyl thiomethylcephalosporins
US4007173A (en) * 1973-05-07 1977-02-08 Smithkline Corporation α-amino-α-(ureidophenyl)acetamidocephalosporins
DE2359544A1 (de) * 1973-11-29 1975-10-30 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US3960849A (en) * 1974-03-13 1976-06-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino-1,2,4-oxadiazolyl-3-acetyl cephalosporins
DE2512284A1 (de) * 1974-03-28 1975-10-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
IL52123A (en) 1980-11-30
SU799669A3 (ru) 1981-01-23
AU2507177A (en) 1978-11-16
GR73013B (cs) 1984-01-25
HU174072B (hu) 1979-10-28
NL7705262A (nl) 1977-11-23
YU123077A (en) 1982-10-31
AT355719B (de) 1980-03-25
FR2424922B1 (cs) 1983-07-08
CA1102790A (en) 1981-06-09
CH639095A5 (de) 1983-10-31
ZA772859B (en) 1978-04-26
BE854845A (fr) 1977-11-21
DK216877A (da) 1977-11-22
ATA348977A (de) 1979-08-15
US4148996A (en) 1979-04-10
IL52123A0 (en) 1977-07-31
DE2722666C2 (de) 1982-04-15
AU509448B2 (en) 1980-05-15
NO771744L (no) 1977-11-22
FR2424922A1 (fr) 1979-11-30
SE7705934L (sv) 1977-11-22
NZ184110A (en) 1979-08-31
DE2722666A1 (de) 1977-12-01
SE433851B (sv) 1984-06-18
GB1579532A (en) 1980-11-19
JPS52142093A (en) 1977-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI56686C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan
GB2071654A (en) Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins
HU176287B (en) Process for producing 7-bracket-2-thienylacetamido-bracket closed-3-triasolylthiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivative
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4456755A (en) 7-Oxygen analogs of cephalosporins
US4604387A (en) 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides, and a procedure for their preparation
US4145540A (en) 7β-Phosphoramido-7α-methoxycephalosporanic acid derivatives
US4103085A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US3956287A (en) 7-[(2-Oxo-1-pyridinyl)acylamino]cephalosporin derivatives
CS199676B2 (en) Method of producing derivatives of 7-acylamino-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
US4138554A (en) 7-[D-α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-phenyl (and p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
US3991051A (en) [(Oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives
US4210750A (en) Process for the preparation of 3-carbamoyl cephalosporins using isocyanates
US3971780A (en) Thio-β-lactam cephalosporins
US4178444A (en) Hydrazono derivatives of cephalosporins
US4179502A (en) 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins
US4124762A (en) 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamido-cephalosporin derivatives
US4005081A (en) 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives
US3928335A (en) {8 {8 (Alkylthioc arbonyl)oxy{9 acetyl{9 cephalosporins
US3993758A (en) Cephalosporin compounds
US4497811A (en) 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same
US3929778A (en) {8 (Acylcarbamoyl) thioacetyl{9 {0 cephalosporin derivatives
US3880845A (en) Thiocarbonylthioacetyl cephalosporins
US3879381A (en) 7-(2-Carbamoy L-1-oxaspiro(2,x)alkane-carboxamido) penicillanic acids
US4039537A (en) Thio-β-lactam cephalosporins