CS199676B2 - Method of producing derivatives of 7-acylamino-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid - Google Patents
Method of producing derivatives of 7-acylamino-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS199676B2 CS199676B2 CS773205A CS320577A CS199676B2 CS 199676 B2 CS199676 B2 CS 199676B2 CS 773205 A CS773205 A CS 773205A CS 320577 A CS320577 A CS 320577A CS 199676 B2 CS199676 B2 CS 199676B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cephem
- alkyl
- pyrazinylthiomethyl
- carboxylic acid
- image
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových
3,7-disubstituovaných cefalosporinů, zejména způsobu výroby derivátů 7-acylamino-3-pyrazinylthiomethy.l-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I
ve kterém
R znamená benzylovou skupinu, fenoxymethylovou skupinu,. 2-thienylmethylovou skupinu, pyrazlnylthiomethylovou skupinu nebo· l-ílHJ-tetrazodylmethylovou skupinu a
R1 představuje 6-karboxamidoipyrazin-2-ylovou skupinu, 6-chlorpyrazin-2-ylovou skupinu, pyrazlnylovou skupinu, 2-,pyrazinyl-4-oxldovou skupinu, 3-meťhoxy-2-pyrazlnylovou skupinu, 6-methoxypyrazin-2-ylovou skupinu nebo 3-amlno-6-methoxypyrazin-2-ylovou skupinu.
Nové cefalosporinové deriváty obecného vzorce I vykazují široké spektrum antibak teriální účinnosti a jsou užitečné jako terapeutická činidla při léčbě infekčních chorob způsobovaných gramnegativními a gramipozitivními bakteriemi. К těmto účelům je možno zmíněné látky podávat buď parenterálně nebo orálně, a to jak ve formě kyselin, tak ve formě solí obsahujících farmaceuticky upotřebitelné kationty (například solí sodných, draselných, vápenatých nebo hořečnatých).
V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravují tak, že se 7-amínocefalosporanová kyselina vzorce II
nechá reagovat s acylačním činidlem obec· ného vzorce III
R—C—Cl
II o
(III),
199876
199876 ve kterém
R má shora uvedený význam, za- vzniku odpovídajícího acylderivátu obecného vzorce IV
ve kterém
R má shora uvedený význam, na který se pak působí merkaptopyrazlnem obecného vzorce V
Rl—SH (V), ve kterém
R1 má shora uvedený význam.
Náhrada acetoxyskupiny cefalosporinového derivátu obecného vzorce IV skupinou —SR1 se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s merkaptopyrazinem obecného vzorce V v přítomnosti - inertního rozpouštědla, například acetonu, dioxanu, methanolu, -ethanolu či tetrahydrofuranu, nebo ve směsi těchto rozpouštědel s vodou, ve vodě nebo v tlumlvém roztoku (například v borátovém nebo fosfátovém pufru), za použití známých obecných postupů ,(viz C. - F. Murpliy - a J. A. Webber, „Cephalosporins and Penicillins“, Chemistry nad Biology — Ε. H. Flynn, Academie Press, New York, 1972, kapitola 4), které budou blíže popsány v níže uvedených příkladech. Thioly obecného -vzorce V je možno používat buď ve volné formě nebo jako kovové soli.
Nové 3,7-disubstituované cefalosporinové deriváty obecného vzorce I - vykazují silnou antibakteriální účinnost proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím.
Byla provedena série srovnávacích testů in vitro za použití zřeďovací řady v živném prostředí Penassay Seed Broth Difčo, inokulovaném 104 bakterií/ml (kultivováno přes noc).
V následující tabulce 1 jsou uvedeny výsledky těchto- testů v - hodnotách minimálních inhibičních koncentrací (MIC) v ^g/ml.
Tabulka (MIC v ^g/ml)
Slouče- | S. aureus S. E. coli B | K. | S. | P. | S. abor- | S. typ- |
nina | pyogenes | pneumo- | flexneri | mirabilis | tivoe- | himu- |
niae | quina | rium |
356/307 | 0,012 | 1,5 | 6 | 1,5 | 12,5 | 25 | ||
308 | 0,012 | 1,5 | 1—2 | 0,75 | 50 | 50 | 100 | |
310 | 0,06 | 6,2 | 0,6 | 0,1 | >50 | 50 | ||
311 | 0,06 | 1,5 | 5 | 1,5-2,5 | 12,5 | >50 | >50 | |
312 | 0,12 | 3,1 | 5 | 1,5 | 12,5 | 25' | ||
313 | 0,012 | 1,25 | 2,5 | 1,25 | 6,25 | 50 | 6,25 | 12,5 |
314 | 0,003 | 1,25 | 0,6 | 0,6 | 6,25 | 25 | 6,25 | 6,25 |
315 | 0,006 | 1,25 | 2,5 | 1,25 | 50 | >50 | >50 | >50 |
316 | 0,025 | 2,5 | 5 | 2,5 | 12,5 | >50 | 12,5 | 50 |
317 | 0,(0)5- | 1,5 | 1,5 | 50 | 50 | >50 | >50 | |
318 | 0,097 | 6,25 | 3,1 | 3,1 | 12,5 | 3,1 . | 12,5 | |
321 | 0,037 | 0,12 | 1,25 | 0,25 | 10 | 10 | 20 | 30 |
cefalo- | ||||||||
thin | 0,1 | 1,25 | 1,25 | 0,3 | 1,5 | 6,2 | 1,5 | 3 |
cefazolin | 0,1 | 1,25 | 1,25 | 0,6 | 1,5 | 3,1 | 1,25 | 1,5 |
. Testy terapeutické účinnosti in vivo se přovádějí na - myších experimentálně infikovaných Staphylococcus -aureus a Salmonella abortivoequina (infekční dávka 2 LDsoZmyš, intraperitoneálně). Pro- každý pokus se používá skupiny 6 samečků bílých myší (Swiss Cobs). Infikovaným zvířatům se za- 4 hodiny po infikael subkutánně -po dá testovaná sloučenina a během 7 dnů se každý den zaznamenává mortalita. Účinnost testované látky se vyjadřuje v hodnotách ED50 (dávka v mg/kg, která - vyléčí 50 °/o infikovaných zvířat — viz Reed a Muench, Am.
. J. Hyg. 27, 493, 1938). ,
Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.
199876
S
Tabulka 2
Terapeutická účinnost u myší infikovaných Staphylococcus aureus (EDso v mg/kg)
Sloučenina EDso (mg/kg)
356/307 | 50 |
308 | 17,5 |
310 | 35 |
311 | 17,5 |
312 | 40 |
313 | 20 |
314 | 20 |
315 | 40 |
316 | 40 |
321 | 15 |
cefazolin | 30 |
cefalothin | 30 |
Všechny sloučeniny podle vynálezu mají široké spektrum antibakteriální účinnosti. Sloučeniny 35,6/307, 308, 310, 313, 314, 315, 316, 317 a 321 jsou zvlášť zajímavé vzhledem ke své vynikající účinnosti proti stafylokokům, která je jasně lepší než účinnost známých - cefalosporinů, jako cefazolinu [viz britský patentní spis č. 1 206 305) -a cefalothinu (viz belgický patentní spis číslo 618 663).
Biologické vlastnosti nových sloučenin in vitro byly potvrzeny úspěšnou terapií experimentálních infekcí u myší. Konkrétně sloučeniny 356/308, 311, 313, 314 a 321 projevily vyšší účinnost při léčbě experimentálních stafylokokových infekcí než cefazolin a cefalothin.
Nové sloučeniny jsou obecně méně účinné na gramnegativní bakterie, nicméně' však sloučeniny 314, 317 a 321 prokázaly na experimentálně infikovaných myších (Salmonella aborítivcxequina) terapeutickou - ’ účinnost obdobnou účinnosti cefalothinu. Zejména pak terapeutická účinnost sloučeniny 321 na myších experimentálně infikovaných Salmonella abortivoequina (EDso mg/kg) je stejná nebo mírně nižší než účinnost - cefalothinu a cefazolinu (321 = 50, cefalothin rovná se 50, cefazolin = 25). Toto chování svědčí o různé farinakokinetice obou skupin látek nebo o- lepší biologické přístupnosti nové sloučeniny.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném -směru neomezuje.
Příklldl
7-Fenylacetamido-3- (6-karboxamidopyrazln-2-ylťhiomethy 1) -3-cef em-4-kar boxylová kyselina (356/311)
Roztok 3 g 7^^enyllacetamidocefalospbranové kyseliny, 1,3 g 2-merkaptopyrazinu a
1,36 g hydrogenuhličitanu sodného- ve 45 ml -směsi vody a acetonu (2:1) se 3 hodiny míchá při teplotě 65 až 70 °C.
Aceton se odpaří za sníženého tlaku a vodný roztok se za chlazení na 0 až 5°C okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou na pil 2,0. - Vyloučená - surová sraženina se - odfiltruje, promyje se vodou a krystaluje se z vodného acetonu. Získá se - 2,6 g (výtěžek 70 %) nažloutlého krystalického produktu o teplotě - tání 142 °C. '
IČ (KBr-technika):
1775, 1705, 1690, 1655 cm1,
NMR methylesteru (deuterochloroform-perdeuterodimethylsulfoxid - 5:2)*):
3,80, <5- s, СООСНз),
3,33 δ [s, Q(2)«2],
3,61 δ (s, CeHs—CHz—CO),
4,41 δ (dd, CH2—S),
4,93 δ -d, G(6)l·^],
5,66 ЩС^Н],
7,0 δ (s, Cdís),·
8,56 a 8,88 δ (dva s, protony pyrazinového zbyt ku). .
*) vzhledem k nerozpustnosti volných kyselin byla v některých případech měřena NMR spektra odpovídajících methylesíerů. Tvary signálů se označují následujícími zkratkami: s = singlet, d = dublet, dd = dvojitý dublet, m = multiplet.
Příklad 2
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se - za použití 7-fenylacetamidocefalosporanové kyseliny jako výchozího materiálu a vždy - příslušného· merkaptopyrazinu pro - nukleofilní substituci -acetoxyskupiny získají následující produkty:
a)
7-Feny lacetamido-3-pyrazinylthiomethyl- . -3-cefem-4-karboxylová kyselina :(355/308.)
Výtěžek produktu činí 68 %, teplota tání 208 °C.
IČ (K^i^-^tt^<^l^inika): 1775, 1710, 1660- cm“1,
NMR methylesteru (deuterochlor^oform-perdeuterodimethylsuífoxid - 5:1): 3,51 δ [s, C (5^·)Η2],
3,60 δ (s, CeH5—CH2—)
3,86 δ (s, COOCH3),
4,28 δ (dd, CHa—S),
4,73 δ -d, 0(66)1],
5,71 á [d, Q(7)H),
7,25 <5 - s.Mfcb
8,0 až 8,6 <d (m, protony pyrazinového zbytku).
b)
7-Fenylacetamido-3t (6-chlorpyrazin-2t
19967В
-2-ylthiomethyl)-3-cef em-4-karboxylová kyselina (356/310)
Výtěžek produktu činí 58 %, teplota tání 210 °C (ethylacetát).
IC (KBr-technika):
1775, 1710, 1685 cm’1,
NMR imethylesteru (deuterochloroform):
3.43 δ [s, C(2)Hž],
3,83 δ' (s, СООСНз a CeHs—CHž—),
4.23 δ (dd, CHž—S),
4.88 δ [d, C(6)H],
5.73 δ [dd, C(7)H],
7.23 δ (s, C6H5),
8.15 a 8,24 δ (dva s, protony pyrazinového zbytku).
c)
7-Fenylacetamido-3-(pyrazin-2-ylthiomethyl-4-oxld)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (356/307)
Výtěžek produktu činí 52 %, teplota tání 215 °C.
IC (KBr-technika):
1770, 1715, 1655, 1260 cm-1,
NMR methylesteru (deuterochloroform-perdeuterodimethylsulfoxid 1:1):
3.44 δ [s, C(2)Hž],
3.73 δ (s, СООСНз),
3,83 δ (s, C&H5—CHž),
4,51 δ (dd, CHž—S),
4,91 δ [d, C(6)H),
5.88 δ [dd, C(7)H],
7.16 δ [s, СбН5),
7,8 až 8,3 δ (m, protony pyrazinového zbytku).
Příklad 3
Postupem popsaným v příkladu 1 se za použití 7-fenoxyacetamidocefalosporanové kyseliny a příslušných merkaptopyrazinů jako výchozích látek získají následující produkty:
a)
7-Fenoxyacetamido-3-pyrazinylthiomethyl-3-cefem-4+arboxylová kyselina
Výtěžek produktu činí 52 °/o, teplota tání 190 °C.
IC (KBr-technika):
1785, 1710, 1675 cm-1.
b)
7-Fenoxyacetamido-3-(6-karboxamidopyrazin-2-yl-thiomethyl) -3-cef em-4-karboxylová kyselina
Výtěžek produktu činí 60 °/o, teplota tání 140 °C.
IČ (KBr-technika):
1780, 1710—1650 cm-1 (zbytek kyseliny a amidická seskupení).
c)
7-Fenoxyacetamido-3-(pyrazin-2-ylthiomethyl-4-oxld) -3-cefem-4karboxylová kyselina
Výtěžek produktu činí 49 °/o, teplota tání 132 °C.
Příklad 4
Postupem popsaným v příkladu 1 se za použití 7-(2-thienyljacetamídocefalos-poranové kyseliny jako výchozího materiálu pro nukleofilní substituci acetoxyskupiny vhodným merkaptopyrazinem získají následující sloučeniny:
a)
7- (2-Thienyl Jacetamido) -3-pyrazinylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (356/314)
Výtěžek produktu činí 78 °/o, teplota tání 204T (vodný methanol).
Analýza: pro C18H16N4O4S3 vypočteno:
48,19 % C, 3,59 % H, 21,44 % S пя1о7Рпп'
48,39 % C, 3,65 % H, 21,06 % S
IC (KBr-technika):
1770, 1705, 1655 cm-1,
NMR methylesteru (deuterochloroform):
3,57 δ [dd, Q(2)H2],
3,73 δ
3,82 δ (s, СООСНз),
4,27 δ (dd, CHž-S),
4,97 δ [d, C(6)H],
5,26 δ [dd, C(7)H],
6,8-7,0 a 7,1-7,3 δ (m, protony thiofenového zbytku),
8,0-8,4 δ (m, protony pyrazinového zbytku).
b)
7- (2-Thienyl) acetamido-3- (6-karboxami199 dopyrazin-2-ylthiomethyl) -3-cefem-4- . karboxylová kyselina (356/313)
Výtěžek produktu činí 76 %, teplota tání 150 “C (směs methylenchloridu a methanolu).
Analýza: pro C19H17N5O5S3 vypočteno:
46,42 o/o C, 3,48 % H, 19,56 % S nalezeno:
45,89 %C, 3,75 % H, 19,46 % S
IC (KBr-technika):
1770, 1705, 1695, 1655 cm4.
c)
7- (2-Thienyl) acetamido-3- (3;methoxypyrazin-2-y lthiomethyl) -3-ce'f em-4-karboxylová kyselina (356/317)
Výtěžek produktu činí 69 °/o, teplota tání 20S°C (ethanol).
Analýza: pro C19H18N4O5S3 vypočteno:
47,70 % C, 3,79 % H, 11,71 % N nalezeno :
47,28 % O, 3,91 % H, 11,10 % N
IC .(КВг-ХесЬШка): 1770, 1715, 16Θ0 cm<.
NMR methylesteru (deuterochloroform):
3,50 S [ dd, G(2J)^2],
3,80 δ
3,87 δ a 3,97 δ - (dva s, COOCH3 a ' OCH3),
4.73 δ (dd, CH2—S),
4,85 Ó[ dd C(6OH'),
5.73 δ [dd, C(7)H],
6,8-7,3 δ (m, protony thlofenového zbytku), 7,6-7,9 δ (dva s, protony pyrazinového zbytku).
Příklad 5,
7-Pyrazinylthioacetamidocefalosporanová kyselina (367/312) .
К roztoku 7 g natrium-7-chloracetamidocefalosporanátu ve 20 .ml vody se při teplotě 0. . až 5 °C přidá roztok 2,7 g 2-merkaptopyrazinu ve vodném roztoku hydrogénuhličltanu sodného, přičemž se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví pH na hodnotu 7. Reakční roztok - se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se 076 chladí, okyselí se na - pH 2 a vyloučená sraženina (8,3 g) se odfiltruje a krystaluje se z ethanolu. Získá se 7,8 g (výtěžek 74 %) 7-pyrazinylthioamidocefalosporanové kyseliny o teplotě tání 145 °C.
IC (КВ^-есЬ^кв):
1780, 1740, 1715, 1670, 1650' cm1,
NMR methylesteru (deuterochloroform):
2,10 δ (s . CH3—CO—),
3,34 δ [dd, O(2)Hž],
3,78 [ ss , СООСНз a —S—CHs—CO—),
4.80 δ [d, C(6)H],
4,89 δ [dd. CH2— OCOC(H3)],
5.80 δ [dd, C(7)H],
8.1— 8,6 δ (m, protony pyrazinového zbytku).
Tentýž produkt se rovněž získá za použití jak 7-bromacetamidocefalosporanové kyseliny tak 7-jodacetamidocefalospora.nové kyseliny jako- výchozích látek.
Příklade
Postupem popsaným výše v příkladu 1 se. za použití 7-pyrazinylthioacetamidocefalot sporanové kyseliny a příslušných merkaptopyrazinů., získají následující produkty:
a) .
7-PyrazlnylthioacetamidOt3-pyrazmylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Výtěžek produktu činí 65 %, - teplota tání 175 °C.
b)
7-Pyrazinylthioacetamido-3- (6-c:hlorpyrazin-2‘-ylthiomethyl) -S-cef em-4-karboxylová kyselina - (336/315)
Výtěžek produktu činí 72 °/o, teplota tání 165°C [vodný aceton).
IC (KBr-technika):
1810, 1715, 1690 cm·1.
NMR methylesteru (deuterochlorofoi^m-perii^^i^t^^iOdimethylsulfoxid 1:1):
3,59 á[ dd, О^НгЬ
3,84 <5 [ (, COOOCHL
3,93 δ[ (, C—CH2—00))
4,27 δ [ dd, CCH—SK
4,99 δ [ [i, C^HL
5,68 <5[ dd, СРЩ],
8.1- 8,5 δ (m, [ pět protonů pyrazinového zbytku).
c)
7-Pyrazinylthioacetamido-3-(pyrazin-2tylthiomethyl-4toxid) -3-cefem-4-karboxylová kyselina (356/316)
Analýza: pro C18H16N6O5S3 vypočteno:
43,89 % C, 3,27 % H, 19,52 %S nalezeno:
43,89 % C, 3,73 % H, 18,3 % S
IC (KBr-technika):
1775, 1705, 1670—1660 · (amidická seskupení), 1265 cm~1.
Příklad 7
7-Amino-3-pyrazinylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K suspenzi 8,16 g 7-amlnocefalosporanové kyseliny a 4,03 g 2-merkaptopyrazinu ve 120 ml směsi vody a acetonu (2:1) se přidá 5,54 gramů hyd-ogenuhličitanu sodného a výsledný roztok se 2 hodiny zahřívá na 65 až 70 °C, přičemž se občasným přidáváním hydrogenuhličitanu sodného nebo kyseliny chlorovodíkové udržuje pH mezi 7 a 7,5.
Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbylý roztok se za chlazení okyselí 4 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3,5. Vyloučená sraženina se odfiltruje a několikrát se promyje methanolem. Surový materiál (5,6 g) se suspenduje ve vodě, přidáním 6 N kyseliny chlorovodíkové se převede do roztoku a roztok se za chlazení odbarví aktivním uhlím.
Po· filtraci se kyselý roztok ochladí a jeho pH se 5 N hydroxidem . sodným upraví na hodnotu 3,5. Vyloučená sraženina se odfiltruje, několikrát se promyje vodou a acetonem.
Získá se 3,35 g produktu, který se dále používá bez dalšího čištění.
IC (KBr-technika): 1800 (C — O 0-laktamového seskupení), 154'0 · · (C — O karboxylátového· seskupení) cm~1,
NMR (deuteriumoxid ( deuteriumchlorid): 3,82 <5 (dd, C(2')H2), 4,53 δ . (dd, CH2—S),
8,,4-^9,1 δ (m, protony pyrazinového zbytku).
Příklad 8
7- [ 1 (1H) -Tetrazolylacetamido ] -3pyrazinylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylová . kyselina (356/318)
K roztoku 0,65 g l^lHieerazzolvloctové kyseliny a 0,7 ml triethylaminu ve 25 ml bezvodého acetonu se při teplotě 0 °C přidá 0,6 ml pivalzylchlzridu v acetonu a -eakční směs se 30· minut míchá.
Po odfiltrování tricthylaminthydrochlzridu se filtrát během 30 minut přikape při teplotě 5°C k roztoku 1,08 g 7-amino-3-pyrazinyIthlomethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 0,37 ml triethylaminu ve 35 ml směsi vody a acetonu (2:1). Reakční směs se míchá nejprve 1 hodinu při shora uvedené teplotě a pak další 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo · se odpaří za sníženého tlaku, vodný roztok se 5% kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1,5 a extrahuje · se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší, odpaří se ve vakuu, zbytek se promyje ethyletherem a krystaluje se z vodného acetonu. Získá se 0,9 g (výtěžek 69 %) 7- [l-(lH) tctrazzlylacctamido) -3-pyrazinylthiometh^yl^-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě bělavých k-ystalů o teplotě tání 200 °C.
Analýza: pro C15H14N8O4S2 vypočteno:
41,47 % C, 3,28 % H, 25,79 % N nalezeno:
41,16 % C, · 3,48 % H, 24,50 % N
NMR methylesteru (deuterochlorzfzrmtpert dcutc-odimcthylsulfzxid 1:1):
3,57 δ (dd, (C3)H2], '
3,84 δ(s, 0000^3,
4,30 δ (dd, CH2—SК
4,97 δ (d, CC6)HH,
5,28 δ (s, N—CHzCCO)
5,66 δ ( dd, С^НЕ
8,05—8,60 δ (m, protony pyrazinového zbytkul,
9,03 δ (s, protony tctrazolzvého zbytku),
IC (KBr--echnika): 1770, 1705, 1680 cm’1.
Příklad 9
7- (2-thienyl )acetamido-3- (6-methoxypyrazin-2-ylthiomethyl) -3-cefem-4-karboxylová kyselina (356/321)
Postupem podle předchozího příkladu se ve výtěžku 81 až 83 % získá titulní sloučenina o teplotě tání 195 °C. ,
Analýza: pro C19H18N4O5S3 vypočteno:
47,70 °/o C, · 3,79 % H, 11,70 % N 1Ί Я 1 P *7 P ΤΊ Γν* * 47,79 % C, 3,95 % H, 11,50. ·% N
IC (KBr--echnika):
1775 cm4 [v C ·= O 0-laktamového seskupení),
1710 cm_1 (vC = O zbytku kyseliny), 1660 cm-1 (v C = O . amidického seskupení),
NMR (pcrdcutc-zdimcthylsulfzxld):
3,39 δ [dd, C(2)H2],
3,75 δ . (s, CH2—CO),
3,93 δ (s, СНзО),
4,40 δ (široký s, CH2S),·
4,95 δ [d, 0(6)H],
5,46 δ [dd, C(7)H],
6.90 δ (m, dva protony thiofenového zbytku),
7,26 δ (m, jeden proton thiofenového zbytku),
7.90 a 7,10 <5 (dva s, dva protony pyrazinového zbytku) a
8,97 <5 (d, CONH).
Příklad 10
7- (2-Thieny 1) acetamido-3-' (3-amino-6-methoxyipyrazin-2-ylthlomethyl)-3-cef em-4-karboxylová kyselina
Postupem podle předchozího příkladu se získá titulní sloučenina o teplotě tání 190 st. Celsia.
IC (KBr-technika):
1765 cm-1 [» C = O /3-laktamového seskupení),
1665 cm-1 (v C — O zbytku kyseliny),
1605 cm-1 (vC - O soli kyseliny),
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid):
3,36 δ [dd, C(2)H2],
3,75 δ (široký s, CH2CO а ОСНз),
4,33 δ (široký signál, CH2S)
4,93 δ [d, C(6)H],
5,50 δ [m, Ci[7)H],
6,85 δ (m, dva protony thiofenového zbytku),
7,30 δ (m, 1 proton thiofenového zbytku a jeden proton pyrazinového zbytku),
8,97 δ (d, CONH).
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNALEZUZpůsob výroby derivátů 7-acylamino-3-py razinylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, obecného vzorce IR znamená benzylovou skupinu, fenoxymethylovou skupinu, 2-thienylmethylovou skupinu, pyrazinylthiomethylovou skupinu nebo l(lH)-tetrazolylmethylovou skupinu aR1 představuje 6-karboxamidopyrazin-2-ylovou skupinu, 6-chlorpyrazin-2-ylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, 2-pyrazlnyl-4-oxidovou skupinu, 3-methoxy-2-pyrazinylovou skupinu, 6-methoxypyrazin-2-ylovou skuplnu nebo 3-amino-6-methoxypyrazin-2-ylovou skupinu, vyznačující se tím, že se 7-aminocefalosporanová kyselina vzorce IICOOtl (ID nechá reagovat s acylačním činidlem obecného vzorce IIIR—C—Cl lí o(III), ve kterémR má shora uvedený význam, za vzniku odpovídajícího acylderlvátu obecného vzorce IV ch,-o-c-chs o (IV) ve kterémR má ishora uvedený význam, na který se (pak působí merkaptopýrazinem obecného vzorce VR1—SH (V), ve kterémR1 má shora uvedený význam.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB21032/76A GB1579532A (en) | 1976-05-21 | 1976-05-21 | Cephalosporins |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS199676B2 true CS199676B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=10156029
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS773205A CS199676B2 (en) | 1976-05-21 | 1977-05-16 | Method of producing derivatives of 7-acylamino-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4148996A (cs) |
JP (1) | JPS52142093A (cs) |
AT (1) | AT355719B (cs) |
AU (1) | AU509448B2 (cs) |
BE (1) | BE854845A (cs) |
CA (1) | CA1102790A (cs) |
CH (1) | CH639095A5 (cs) |
CS (1) | CS199676B2 (cs) |
DE (1) | DE2722666C2 (cs) |
DK (1) | DK216877A (cs) |
FR (1) | FR2424922A1 (cs) |
GB (1) | GB1579532A (cs) |
GR (1) | GR73013B (cs) |
HU (1) | HU174072B (cs) |
IL (1) | IL52123A (cs) |
NL (1) | NL7705262A (cs) |
NO (1) | NO771744L (cs) |
NZ (1) | NZ184110A (cs) |
SE (1) | SE433851B (cs) |
SU (1) | SU799669A3 (cs) |
YU (1) | YU123077A (cs) |
ZA (1) | ZA772859B (cs) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10533018B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-01-14 | Duke University | Antimicrobial prochelators to target drug-resistant bacteria and methods of making and using the same |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL38099A (en) * | 1970-12-17 | 1976-01-30 | Smith Kline French Lab | 3-heterocyclyl thiomethylcephalosporins |
US4007173A (en) * | 1973-05-07 | 1977-02-08 | Smithkline Corporation | α-amino-α-(ureidophenyl)acetamidocephalosporins |
DE2359544A1 (de) * | 1973-11-29 | 1975-10-30 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US3960849A (en) * | 1974-03-13 | 1976-06-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino-1,2,4-oxadiazolyl-3-acetyl cephalosporins |
DE2512284A1 (de) * | 1974-03-28 | 1975-10-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
-
1976
- 1976-05-21 GB GB21032/76A patent/GB1579532A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-05-11 AU AU25071/77A patent/AU509448B2/en not_active Expired
- 1977-05-12 NL NL7705262A patent/NL7705262A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-13 ZA ZA00772859A patent/ZA772859B/xx unknown
- 1977-05-16 AT AT348977A patent/AT355719B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-16 US US05/797,606 patent/US4148996A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-05-16 NZ NZ184110A patent/NZ184110A/xx unknown
- 1977-05-16 CS CS773205A patent/CS199676B2/cs unknown
- 1977-05-17 YU YU01230/77A patent/YU123077A/xx unknown
- 1977-05-17 FR FR7715045A patent/FR2424922A1/fr active Granted
- 1977-05-18 SE SE7705934A patent/SE433851B/xx unknown
- 1977-05-18 DK DK216877A patent/DK216877A/da unknown
- 1977-05-18 DE DE2722666A patent/DE2722666C2/de not_active Expired
- 1977-05-18 NO NO771744A patent/NO771744L/no unknown
- 1977-05-19 IL IL52123A patent/IL52123A/xx unknown
- 1977-05-20 GR GR53525A patent/GR73013B/el unknown
- 1977-05-20 SU SU772483403A patent/SU799669A3/ru active
- 1977-05-20 BE BE177745A patent/BE854845A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-20 CH CH625577A patent/CH639095A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-20 CA CA278,851A patent/CA1102790A/en not_active Expired
- 1977-05-20 JP JP5862277A patent/JPS52142093A/ja active Pending
- 1977-05-20 HU HU77SO1190A patent/HU174072B/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH639095A5 (de) | 1983-10-31 |
DK216877A (da) | 1977-11-22 |
SE7705934L (sv) | 1977-11-22 |
ATA348977A (de) | 1979-08-15 |
AT355719B (de) | 1980-03-25 |
ZA772859B (en) | 1978-04-26 |
IL52123A0 (en) | 1977-07-31 |
SE433851B (sv) | 1984-06-18 |
AU2507177A (en) | 1978-11-16 |
YU123077A (en) | 1982-10-31 |
SU799669A3 (ru) | 1981-01-23 |
GR73013B (cs) | 1984-01-25 |
FR2424922B1 (cs) | 1983-07-08 |
HU174072B (hu) | 1979-10-28 |
BE854845A (fr) | 1977-11-21 |
CA1102790A (en) | 1981-06-09 |
FR2424922A1 (fr) | 1979-11-30 |
NO771744L (no) | 1977-11-22 |
AU509448B2 (en) | 1980-05-15 |
GB1579532A (en) | 1980-11-19 |
DE2722666C2 (de) | 1982-04-15 |
NZ184110A (en) | 1979-08-31 |
US4148996A (en) | 1979-04-10 |
NL7705262A (nl) | 1977-11-23 |
DE2722666A1 (de) | 1977-12-01 |
IL52123A (en) | 1980-11-30 |
JPS52142093A (en) | 1977-11-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI56686C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan | |
GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
HU176287B (en) | Process for producing 7-bracket-2-thienylacetamido-bracket closed-3-triasolylthiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivative | |
US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US4456755A (en) | 7-Oxygen analogs of cephalosporins | |
US4604387A (en) | 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides, and a procedure for their preparation | |
US4145540A (en) | 7β-Phosphoramido-7α-methoxycephalosporanic acid derivatives | |
US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US3956287A (en) | 7-[(2-Oxo-1-pyridinyl)acylamino]cephalosporin derivatives | |
CS199676B2 (en) | Method of producing derivatives of 7-acylamino-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
US4138554A (en) | 7-[D-α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-phenyl (and p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US3991051A (en) | [(Oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives | |
US4210750A (en) | Process for the preparation of 3-carbamoyl cephalosporins using isocyanates | |
US3971780A (en) | Thio-β-lactam cephalosporins | |
US4178444A (en) | Hydrazono derivatives of cephalosporins | |
US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
US4124762A (en) | 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamido-cephalosporin derivatives | |
US4005081A (en) | 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives | |
US3928335A (en) | {8 {8 (Alkylthioc arbonyl)oxy{9 acetyl{9 cephalosporins | |
US3993758A (en) | Cephalosporin compounds | |
US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
US3929778A (en) | {8 (Acylcarbamoyl) thioacetyl{9 {0 cephalosporin derivatives | |
US3880845A (en) | Thiocarbonylthioacetyl cephalosporins | |
US3879381A (en) | 7-(2-Carbamoy L-1-oxaspiro(2,x)alkane-carboxamido) penicillanic acids | |
US4039537A (en) | Thio-β-lactam cephalosporins |