DE2722666A1 - 7-acylamino-3-pyrazinylthiomethyl- 3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen und ihre verwendung zur bekaempfung bakterieller infektionen - Google Patents

7-acylamino-3-pyrazinylthiomethyl- 3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen und ihre verwendung zur bekaempfung bakterieller infektionen

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DE2722666A1 DE19772722666 DE2722666A DE2722666A1 DE 2722666 A1 DE2722666 A1 DE 2722666A1 DE 19772722666 DE19772722666 DE 19772722666 DE 2722666 A DE2722666 A DE 2722666A DE 2722666 A1 DE2722666 A1 DE 2722666A1
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Description

u.Z.: M 206 18· Mai 1977
Case: G 366
SOCIETÄ FARMACEUTICI ITALIA S.p.A. Mailand, Italien
11 7-Acylaraino-3-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-if-carbonsäure-Verbindungen und ihre Verwendung zur Bekämpfung bakterieller Infektionen "
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die neuen Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I sind Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum und eignen sich zur Bekämpfung von durch gram-negative und gram-positive Keime hervorgerufenen Infektionen. Zu diesem Zweck können sie entweder parenteral oder oral in Form der freien Säuren oder in Form von Salzen, z, B, als Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze, verabreicht werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, daß Cephalosporine
. der allgemeinen Formel V ■
L 709848/1105
R-CONH-
QAc
(V)
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, einschließlich Cephalosporin C, mit den entsprechenden Mercaptopyrazinen umgesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß eine 7-Aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel VI
(VI)
CCXDH
in der R^ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem Acylierungsmittel, z. B. einem Säurechlorid, Säureanhydrid, Säureazid oder aktivierten Ester, umgesetzt wird. Der Ersatz der Acetoxygruppe der Cephalosporinderivate erfolgt in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, z. B. Aceton, Dioxan, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, in einer wäßrigen Lösung der Lösungsmittel, in Wasser oder einer Pufferlösung, z. B. einem Borat- oder Phosphatpuff erJ vgl. E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York 1972, S. 132*.
Die Thiole können entweder in freier Form oder als Metallsalze verwendet werden.
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_j
Γ ' Π
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können entweder aus 7-Aminocephalosporansäure oder aus Cephalosporin C durch ümsetzen mit dem entsprechenden Mercaptopyrazin hergestellt werden· Im Falle von Cephalosporin C als Ausgangsmaterial wird das erhaltene 3-Pyrazinylthiomethyl-cephalosporin C in an sich bekannter Weise hydrolysiert; vgl. E. H. Flynn, a.a.O., S, 27. Es wird die entsprechende 7-Aminocephalosporansäure-Verbindung erhalten.
Die Hydrolyse (Spaltung der Säureamidgruppe) wird mit Phosphorpentachlorid an einem geschützten Derivat» wie dem silylierten 3-thiolierten Cephalosporin C-ester, durchgeführt. Das imidchlorid wird mit einem Alkohol in den entsprechenden Iminoäther überführt. Nach Hydrolyse wird die 3-thiollerte 7-Aminocephalosporansäure erhalten. Diese Umsetzungen werden durch folgendes Reaktionsschema erläutert.
R-CONH-
R1-SH
R-CONH
OAc
(V)
COOH
7-Aminocephalosporansäure
R-SH
(VI) COOH Cephalosporin C Ri"SH 3-Thiomethyl-cephalosporin C ^dgruppenspaltung (Vl)
709848M 105
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VI sind neue Verbindungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher die entsprechenden Acylamidomethylester, Acyloxymethylester, 5-Oxotetrahydro-2-furylester und Phthalidylester der Säuren der Formel I.
In Tabelle I ist die MHK einiger Verbindungen der Erfindung und bekannter Verbindungen zusammengefaßt. Die Bestimmung der MHK Oug/ml) erfolgte nach dem Reihenverdünnungstest (übernachtkultür; Einsaatdichte 10 /ml).
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Tabelle I
Verbiiiuuncj S.aureus S.pyogenes E.coli B K.pneumoniae S.flexneri P.mirabilis S. abortivolaguina S.typhimurium
356/307 0,012 1,5 6 1,5 12,5 25
30c 0,012 1,5 1-2 0,75 50 50 100
310 0,06 6,2 0,6 0,1 >50 50
311 0,06 1,5 5 1,5 - 2,5 12,5 >50 >50
312 0,12 3,1 C 1,5 12,5 25
313 0,012 1,25 2,5 1,25 6,25 50 6,25 12,5
314 0,003 1,25 0,6 0,6 6,25 25 6,25 6,25
315 0,006 1,25 2,5 1,25 50 >50 >50 >50
316 0,025 2,5 5 2,5 12,5 >50 12,5 50 U>^
317 0,005 1,5 1,5 50 50 >50 >50 ι
31δ 0,097 6,25 3,1 3,1 12,5 3,1 12,5
321 0,037 0,12 1,25 0,25 10 10 20 20
Chepha-
lotiiin 0,1 1,25 1,25 .0,3 1,5 6,2 1,5 3
Cepha
zolin 0,1 1,25 1,25 0,6 1,5 3,1 1,25 1,5
CO QO
ro cn cn cn
Γ -ίο- η
Ferner wurden in vivo-Versuche an Mäusen durchgeführt, die experimentell mit Staphylococcus aureus und Salmonella abortivo equina infiziert worden waren (Infektionsdosis 2 LD_0/Maus i.p.); es wurden Gruppen von sechs männlichen Swiss Cobs-Albinomäusen verwendet. Die infizierten Tiere wurden subkutan 4 Stunden nach der Infektion behandelt. Die Sterblichkeitsrate wurde täglich während eines Zeitraums von sieben Tagen aufgezeichnet. Es wird die Dosis curativa 50 (DCj-q) bestimmt; vgl. L. J. Reed, H. Muench, Amer. J. Hyg., Bd. 27 (1938), S. 493 bis 497.
Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.
Tabelle II
Verbindung DC50
356/307 50
308 17»5
310 35
311 17,5
312 40
313 ; 20
314 20
315 40
316 40 321 15
Cephalozin 30
Cephalothin 30
Alle Verbindungen der Erfindung zeigton ein breites antibakterielles Wirkunr.asnelctrur,. Dio Verbindungen 356/307, 3OB1 31'»,
311, 313, 314, 315, 316, 317 und 321 sind wegen ihrer aus^ez«lch
709848/1105 J
r ■'. π
neten Wirksamkeit gegen Staphylokokken von besonderem Interesse, da diese ^offensichtlich wesentlich besser ist als Jene bekannter Cephalosporine, wie Cephalozin(GB-PS 1 206 305) und Cephalothin (BE-PS 6l8 663).
Die Verbindungen der Erfindung sind gegenüber gram-negativen Keimen im allgemeinen weniger wirksam. Jedoch zeigten die Verbindungen 314, 317 und 321 eine therapeutische Wirksamkeit, die jener von Cephalothin bei experimenteller Infektion von Mäusen mit Salmonella abortivo equina ähnlich ist. Insbesondere zeigte sich, daß die therapeutische Wirksamkeit der Verbindung 321 bei Mäusen, die mit Salmonella abortivo equina experimentell infiziert waren (0Cc0 mg/kg) gleich oder nur unwesentlich geringer ist als Jene von Cephalothin bzw. Cephalozin (321=50; Cephalothin=50; Cephalozin=25)i dieses Verhalten beweist eine andere Pharmakokinetik oder eine größere BioVerfügbarkeit der neuen Verbindung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
Beispiel 1
7-Phenylacetamido-3-(6-carboxamidopyrazin-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (356/311)
Eine Lösung von 3 g 7-Phenylacetamidocephalosporansäure, 1,3 g 2-Mercaptopyrazin und 1,36 g Natriumbicarbonat in 45 ml einee Gemisches aus Wasser-Aceton (2:1) wird 3 Stunden bei 65 l_ bis 700C gerührt. Danach wird das Aceton unter vermindertem j
Γ ' Π
Druck abdestilliert und die wäßrige Lösung mit 2N Salzsäure unter Kühlung auf O bis 5°C auf einen pH-Wert von 2,0 einge-
stellt. Der erhaltene rohe Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Es werden 2,6 g (70 % d. Th.) der Titelverbindung in gelblichen Kristallen vom P. Hl2oC erhalten.
IR (KBr): 1775, 1705, 1690, 1655 cm"1
^NMR Methylester (CDC^/DMSO-dg 5/2): 3,80 δ (s, COOCH3), 3,33 δ (s, C(2)H0), 3,61 δ (s, C,HC-CHO-CO) , 4,41 δ (dd, CH.,-6) , 4,93 δ (d, C(6)H) , 5,66 δ (d, C(7)H) , 7,02 δ (s, C,HJ , 8,56 und 8,88 δ
6 D
(zwei s, Pyrazinprotonen).
*" Hegen der Unlöslichkeit der freien Säuren beziehen sich die NMR-Spektren aller Beispiele auf die entsprechenden Methylester.
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1 werden unter Verwendung von 7-Phenylacetamldocephalosporansäure und der entsprechenden Mercaptopyrazine die folgenden Verbindungen erhalten:
a) 7-Phenylacetamido-3-pyrazinyIthiomethyl-3-cepham»4-carbonsäure (356/308), 68 % Ausbeute; F. 2O8°C.
IR (KBr): 1775, 1710, 1660 cm"1
NMR-Methylester (CDCl3/DMSO-d6: 5/1): 3,51 δ (s, C(2)H2), 3,60 δ (s, C6H5-CH2-), 3,86 δ (s, COOCH3), 4,28 δ (dd, CH2-S), 4,73 δ (d, C(6)H), 5,71 δ (d, C(7)H), 7,25 δ (s, CgH5), 8,0 bis 8,6 δ (ro, Pyrazinprotonen).
b) 7-PhenylacGtamido-3-(6-chlorpyrazin-3-ylthiomethyl)-3-cephetn-i*-carbonsäure (356/310), 58 fo Ausbeute; F. 210°C (Äthylacetat)
IR (IiBr): 1775, 1710, I665 cm"
NMR MothylGstor (CDCl3): 3,^3 i(s, C(2)ll2), 3,83 <5 (S1COOCII3 und
709^48/1105
C6H5-CH2-), 4,23 Meid, CH2-S), 4,8SS(d, c(6)ii), 5,73<£(dd, C(7)H), 7,23 6(s, C6H5), 8,15 und 8,24 S(zwei s, Pyrazinprot onen).
c) Y-Phenylacetamido^- (pyrazin-2-ylthiomethyl-4-oxid)-3-
cephem-4-carbonsäure (356/307), 52 cß> Ausbeute; F. 215°C
IR (KBr): 1770, 1715, 1665, I26O cm"1
NMR Methylester (CDCl /OMSO-dg l/l): 3,z^<S(s, C(2)ll2), 3,73^" (s, COOCII3), 3,83<S(s, C6II5-CII2), 4,51 ο (dd, CH2S), 4,91 £ (d, C(6)II), 5,88 S (dd, C(7)H), 7,16 S (s, C6II5), 7,8 bis 8,35
(m, Pyrazinprotonen).
Beispiel 3
Ausgehend von 7-Phenoxyacetamidocephalosporansäure und den entsprechenden Mercaptopyrazinen werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren folgende Verbindungen erhalten:
a) 7-Phenoxyacetamido-3-pyrazinylthiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure (52 % Ausbeute). F, 190°C.
IR (KBr): 1785, 1710, 1675 cm"1
b) 7-Phenoxyacetamido-3-(G-carboxamidopyrazin-Z-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (60 % Ausbeute}; F, 140 C
IR (KBr): 1780, 1710 bis 1650 (Säure und Amide) cm"1
c) 7-Phenoxyacetamido-3-(pyrazin-2-ylthiomethyl-4-oxid)-3-cephem-4-carbonsüurc (49 c/o Ausbeute); F. 132 C.
Beispiel 4
Gemäß Beispiel 1 und unter Verwendung von 7-(2-Thienyl)-acetamidocephalosporansäure werden folgende Verbindungen hergestellt:
L" 7098A8/1105
a) 7- (2-Thienyl)-acetamido^-pyrazinylthiomethyl-S-cephem^ carbonsäure (356/314), 78 % Ausbeute; F. 2O4°C (wässeriges Methanol)
. "C H S
C18H16N4°4S3J
ber.: gef.:
48,19, 3,59, 21,44 48,38, 3,65, 21,06
IR (KBr): 1770, 1705, 1655 cm
-1
, C(2)ll ), 3,73ö(s,[[ I
-CH2-),
NMR Methylester (CDCl ): 3,57
3,82 ö(s, COOCH3), 4,27 δ (dd, CH3-S), 4,97 δ (d, C(6)H), 5,26 δ(ά} C(7)H), 6,8 bis 7,0 und 7,1 bis 7,3 δ.(m, Thiophenprotonen),8,0 bis 8,4 δ(m, Pyrazinprotonen).
b) 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-(6-carboxamidopyrazin-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (356/313), 76 % Ausbeute; F# 150 C (Methylenchlorid-Methanol).
CHS
C19H17N5O5S3; ber.:
gef.:
IR (KBr): 1770, 1705, 1695, 1655 cm
c) 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-(3-methoxypyrazin-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (356/317), 69 % Ausbeute; F. 2O5°C (Äthanol)
CH S
45 ,89, 3 ,75, 19 ,46
46 ,42, 3 ,48, 19 ,56
— 1
19 H18N4° 5S3» ber.: 47 ,28, 3 ,91, 1 1 ,10
gef.: 47 ,70, 3 ,79, 1 1 ,71
IR (KBr): : 1770, 1715, 1660 cm"1
NMR Methylester (CDCl3): 3,50 6 (dd, C(2)H2)f 3,8O6(s,
3,87 X und 3,97 δ (zwei s, COOCH3 und OCH3), 4,73 β
(dd, CH2-S), 4,85 δ (d, C(6)H), 5,73 6 (dd, 0(7)11), 6,8 bis 7,3 δ
(m, Thiophenprotonen), 7,6 bis 7,9 δ (zwei s, Pyrazinprotonen).
709848/1105
Beispiel 5 7-Pyrazinylthloacetamidocephalosporansäure (356/312)
Eine Lösung von 7 g Natriumsalz der 7-Chloracetamidocephalosporansäure in 20 ml Wasser wird mit einer Lösung von 2,7 g 2-Mercaptopyrazin in wäßrigem Natriumbicarbonat bei 0,5°C versetzt, wobei der pH-Wert mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf 7 eingestellt wird. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die gekühlte Lösung auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 7,8 g (74 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 145°C erhalten.
IR (KBr): 1780, 1740, 1715, 1670, 1650 cm"1
NMR Methylester (CDCl3): 2,10 6(s, CH3-CO-), 3,34 δ (dd, C(2)H2),
3,78 δ (s, COOCH3 und -S-CH2-CO-), 4,80 δ (d, C(6)H), 4,89 δ (dd, CH -OCOC(H )), 5,8oS(dd, c(7)h), 8,1 bis 8,6S (mfPyrazinprotonen).
Das gleiche Produkt wird auch ausgehend sowohl von 7-Bromacetamidocephalosporansäure als auch von 7-Jodacetamidocephalosporansäure erhalten.
Beispiel 6
Unter Verwendung von 7-Pyrazinylthioacetamidocephalosporansäure und der entsprechenden Mercaptopyrazine werden gemäß Beispiel 1 folgende Verbindungen erhalten:
a) V-Pyrazinylthioacetamido^-pyrazinylthiomethyl-S-cephem-^- carbonsäure (65 % Ausbeute); F; 175°C.
709848/1105
ORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

  1. DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSI'JS PATENTANWALT
    C MÖNCHEN 86. eiEBEHTSTRASSE 4 P.O. BOX M 07 67 PHONE: (0 89) «7 40 75
    CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX S-29493 VOPAT D
    u.Z.: M 206 Case: G 366
    18. Mai 1977
    SOCIETÄ PARMACEUTICI ITALIA S.p.A.
    Mailand, Italien
    11 7-Acylamino-3-pyrazlny It hiome thy l-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen und ihre Verwendung zur Bekämpfung bakterieller Infektionen "
    Priorität: 21.5.1976, Großbritannien, Nr. 21 O32/76
    Patentansprüche
    y. 7-Acylamino-3-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-1l-carbonsäure· Verbindungen der allgemeinen Formel I
    R-CCMH
    S-R,
    (D
    COOR3
    in der R einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Gruppe der allgemeinen Formel
    ORIGINAL INSPECTED
    oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
    R2-CH2-, -R2-X-(CH2Jn, R2-CH- oder HOOC-CH-(CH2),-
    NH2 NH2
    darstellt, wobei Y = Y1 = H1 Y = Y1 = Cl, Y = Cl, Y1 = F, Y = H, Y1 = Cl, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und R2 eine 1,4-Cyclo- hexadienyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis k C-Atomen mindestens monosubstituierte Phonyl-, Thienyl-, Pyrazinyl- oder Phenoxygruppe bedeutet, R„ ein Alkalimetall, Kation, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis k C-Atomen, eine Benzyl-, Trichloräthyl-, Methoxybenzyl-, Benzhydryl- oder Pivaloyloxymethylgruppe und R1
    eine Pyrazinylgruppe der allgemeinen Formel
    Rc
    (II) darstellt, wobei
    R5 und
    oder 0
    (III) Rf- gleich oder verschieden sind
    (IV)
    und Jeweils Fluor-, Chlor-, Brom- oder Wasserstoffatome, Alkyl-, Phenyl-, Cyano-, Thiocyano-, Carboxyl-, Carboxyalkyl-,
    Carboxämido-, Thiocarboxamido-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Thiol-,
    Alkylthio-, Amino-, Ä'lkylamino- oder Alkylphenylaminogruppen
    7098^8/1105
    bedeuten, wobei die Alkylgruppen Jeweils 1 bis 4 C-Atome aufweisen.
    2. T-Phenylacetamido-ß-(o-carboxamidopyrazin-^-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
    3. T-Phenylacetamido-S-pyrazinylthiomethyl-S-cephem-^-carbonsäure.
    4. V-Phenylacetamido-S-(6-chlorpyrazin-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
    5. T-Phenylacetamido-S-(pyrazin-2-ylthiomethyl-4-oxyd)-3-cephem-4-carbonsäure.
    6. V-Phenoxyacetamido-S-pyrazinylthiomethyl-S-cephem^-carbonsäure.
    7 . T-Phenoxyacetamido-S- (6-carboxainidopyrazin-2-ylthiomethyl) 3-cephem-4-carbonsäure.
    8. 7-Phenoxyacetamido-3-(pyrazin-2-ylthiomethyl-4-oxyd)-3-cephem-4-carbonsäure.
    9. 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
    10. 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-(G-carboxamidopyrazin-Z-ylthiomethyl) -3-cepheIn-4-carbonsäure.
    11. 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-(3-methoxypyrazin-2-ylthioroethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
    12. 7-Pyrazinylthioacetamidocephalosporansäure.
    13. 7-Pyrazinylthioacetamido-3-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
    14. 7-Pyrazinylthioacetamido-3-(6-chlorpyrazin-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
    15. 7-Pyrazinylthioacetamido-3-(pyrazin-2-ylthiomethyl-4-oxyd)-3-cephem-4-carbonsäure.
    16. 7-Amino-3-pyrazinylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure♦
    L 709848/1105
    17. 7-[J (1H)-TetrazolylacetamidoJ-B-(pyrazinylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
    18. 7-(2-Thienyl)-acetamido^-(6-methoxypyrazin-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
    19. 7- (2-Thienyl) -acetaniido-3- (3-amino-6-methoxypyrazin-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
    20. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung bakterieller Infektionen,
    L 709848/1105
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