CH634327A5 - 7-(aminothiazolyl-acetamido)-cephemcarbonsaeuren, ihre herstellung und arzneimittelzubereitungen. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-55 (syn)-methoxyiminoacetamido] cephemcarbonsäurederivate der folgenden Formel (nachstehend kurz als «syn»-Verbin-dungen bezeichnet) und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung der «syn»-Verbindungen und ihrer Salze:

60 r1nh. e vi m HL

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65 N

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5

(I)

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N^Âxi-B

coor2

634327

Hierin bedeutet R'NH eine freie Aminogruppe oder eine durch einen aromatischen Acylrest, den Kampfersulfonyl-oder Methansulfonylrest, einen von aliphatischen oder halogenierten aliphatischen Carbonsäuren abgeleiteten Acylrest oder eine veresterte Carboxylgruppe geschützte Aminogruppe, COOR2 eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, X Sauerstoff, Schwefel oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe und B Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Thiolgruppe oder ein Kohlenwasserstoffrest, die substituiert sein können.

Es wurde gefunden, dass durch Umsetzung einer Verbindung der Formel n

ij—I«1

k.n-.—ii —i

(II)

CGÛR

worin die Symbole B, X und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, oder eines Salzes dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel

RXNH c>

y1

N u

-c-cgoh n Y

(iii)

Our.

in der die Symbole die vorstehend genannten Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung und, falls erforderlich, Entfernung der Schutzgruppe die syn-Verbindungen (I) oder ihre Salze erhalten werden, und dass diese syn-Verbindungen (I) und ihre Salze ausgezeichnete Aktivität gegen Mikroben haben. Der Erfindung liegt diese Feststellung zu Grunde.

In den vorstehenden Formeln bedeutet R1 ein Wasserstoffatom oder, als Schutzgruppe für die Aminogruppe, einen der folgenden Reste: aromatische Acylreste, z.B. Phthaloyl, Ben-zoyl, mit Halogenatomen, Nitrogruppen oder niederen Alkylresten mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Benzoyl-gruppen (z.B. Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylben-zoyl und Toluoyl), Naphthoyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Benzolsulfonyl und Benzolsulfonyl, die mit niederen Alkylresten mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sind (z.B. p-t-Butyl-benzolsulfonyl und Toluolsulfonyl), Kampfersulfonyl, Me-thansulfonyl, von aliphatischen oder halogenierten aliphatischen Carbonsäuren abgeleitete Acylreste, z.B. Acetyl, Valeryl, Caprylyl, n-Decanoyl, Acryloyl, Pivaloyl, Halogen-acetyl (z.B. Monochloracetyl, Monobromacetyl, Dichlor-acetyl und Trichloracetyl) und veresterte Carboxylgruppen, z.B. Äthoxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Isobornyloxycar-bonyl, Phenyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl.

Die Formel COOR2 steht für eine Carboxylgruppe, die gegebenenfalls verestert sein kann. Die Carboxylgruppe kann als anorganisches oder organisches Salz (z.B. als Natrium-, Kalium- oder anderes Alkali- oder Erdalkalisalz, Triäthylaminsalz usw.) vorliegen. Als Beispiele für R2 seien genannt: niedere Alkylreste (z.B. Methyl, Äthyl, t-Butyl und t-Amyl), Aralkylreste (z.B. Benzyl, Methoxybenzyl, Trityl, Benzhydryl und p-Nitrobenzyl), Alkanoyloxymethyl, (z.B. Acetoxymethyl und Pivaloyloxymethyl), Di- oder Trialkyl-silyl (z.B. Trimethylsilyl), Alkoxysilyl, Aryl (z.B. 1-Indanyl,

Phthalidyl, 5-Indanyl, Phenyl und p-Nitrophenyl), Alkoxy-alkyl (z.B. Methoxymethyl und Äthoxymethyl), Alkenyl, Halogenalkyl (z.B. Trichloräthyl), Alkylsulfonylalkyl (z.B. Methylsulfonyläthyl), Acylmethyl (z.B. Benzoylmethyl), s Aralkyloxymethyl (z.B. Benzyloxymethyl), Alkylthiomethyl (z.B. Methylthiomethyl), a-Acyloxy-a-substituiertes Methyl (z.B. a-Acetoxybutyl, a-Äthocycarbonyloxy-a-methyl) und andere Esterreste. Bevorzugt werden Ester, die unter milden Bedingungen, die keine Spaltung des ß-Lactamringes venirlo Sachen, in freie Carboxylgruppen umgewandelt werden können. Beispielsweise können Gruppen wie R2 unter milden sauren oder alkalischen Bedingungen in ein Wasserstoffatom umgewandelt werden. Als Beispiele sind Diphenylmethyl, substituierte Phenylreste, niedere Alkylsulfonyläthylreste, i5 Pivaloyloxymethylreste und Gruppen, die durch Oxydation oder Reduktion entfernt werden können, z.B. Trichloräthyl und Benzyl, zu nennen. Unter die Definition von -COOR2 fallen ferner Gruppen, die zu -COOH hydrolysierbar sind, z.B.

20

25

-ccs-i NCo

X ist ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder eine Iminogruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann. Als Substituent für diese Iminogruppe kommen beispielsweise in Frage: 30 niedere Alkylreste (vorzugsweise C1-C3), z.B. Methyl und Äthyl, Hydroxyl, Mercapto, Amino, Morpholino, Carboxyl, Sulfo, Carbamoyl, Alkocycarbonyl (vorzugsweise Cî-Ce), niedere Alkylcarbamoylgruppen (vorzugsweise C2-C6), Alko-xyreste (vorzugsweise C1-C4), Alkylthio (vorzugsweise 35 C1-C4), Alkylsulfonyl (vorzugsweise C1-C4), Acyloxy (vorzugsweise C2-C4), mit einer Morpholinocarbonylgruppe substituierte niedere Alkylreste (vorzugsweise C1-C4), Arylreste, z.B. Phenyl, Aralkylreste, z.B. Benzyl, Acylreste (vorzugsweise C1-C5), z.B. Acetyl, Propionyl und Benzoyl. Als Substi-40 tuenten am Rest B, der für eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Thiolgruppe, Carbamoylgruppe oder einen Kohlenwasserstoffrest (z.B. Alkylreste, vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl und t-Butyl, Aralkylreste, z.B. Benzyl, und Arylreste, z.B. Phenyl und 45 Naphthyl) stehen kann, kommen die vorstehend genannten und andere niedere Alkylreste, Acylreste (vorzugsweise C2-C5), Aralkylreste, Arylreste und andere Reste in Frage. Diese Substituentengruppen können mit Carboxylgruppen, Sulfogruppen, Hydroxylgruppen und anderen Gruppen so weiter substituiert sein. Im Falle einer Aminogruppe kann diese zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Thiomorpholinogruppe oder andere Gruppe bilden. Als Beispiele für

55 N Ii

4il»

60 können somit 5-Acetamido-l,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-Amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-Acetamido-l,3,4-triazol-2-yl und 5-Aceta-mido-1,3,4-oxadiazol-2-yl genannt werden.

Die syn-Verbindungen (I) gemäss der Erfindung werden 65 durch Umsetzung einer Verbindung (II) oder ihres Salzes mit der Verbindung (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat, gegebenenfalls mit anschliessender Entfernung der Schutzgruppe oder Schutzgruppen, hergestellt. Bei diesem Ver-

634 327

fahren gibt es Fälle, in denen bessere Ergebnisse erhalten werden, wenn vor der Umsetzung der Verbindung (II) oder ihres Salzes mit der Verbindung (III) die Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Thiolgruppe, Iminogruppe, Carboxylgruppe oder sonstige Gruppe im 3-Substituenten der Verbindung (II) in geeigneter bekannter Weise geschützt wird, obwohl die Schutzgruppe dann nach der Reaktion in bekannter Weise entfernt werden muss. Als Schutzgruppen eignen sich für diesen Zweck die im Zusammenhang mit R'NH genannten Schutzgruppen sowie die üblicherweise zum Schutz von Hxdroxylgruppen, Thiolgruppen oder Carboxylgruppen verwendeten Gruppen (z.B. Benzyl und Benzhydryl). Die Verbindung (III) wird entweder in freier Form oder als reaktionsfähiges Derivat als Acylierungsmittel für die Acylierung der 7-Aminogruppe der Verbindung (II) verwendet. Beispielsweise wird die Verbindung (III) der Reaktion als freie Säure (III), als Salz der Verbindung (III) mit einem Alkalimetall oder Erdalkalimetall (z.B. Natrium und Kalium) oder einem organischen Amin (z.B. Trimethylamin und Pyridin) oder als reaktionsfähiges Derivat, z.B. als Säurehalogenid (z.B. Säurechlorid und Säurebromid), Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid, aktives Amid, aktivierter Ester usw. unterworfen. Als Beispiele aktiver Ester sind der p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorphe-nylester, N-Hydroxysuccinimidester und N-Hydroxyphthali-midester zu nennen. Als Beispiele der gemischten Anhydride sind die gemischten Anhydride mit Kohlensäuremonoestern, z.B. Monomethylcarbonatund Monoisobutylcarbonat, und die gemischten Anhydride mit niederen Alkancarbonsäuren, die gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein können, z.B. Pivalinsäure und Trichloressigsäure, zu nennen. Wenn die Carbonsäure (III) in Form der freien Säure oder als deren Salz verwendet wird, wird vorzugsweise ein geeignetes Kondensationsmittel verwendet. Als Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise N,N'-disubstituierte Carbodiimide, z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Azolide, z.B. N,N'-Carbo-nylimidazol und N,N'-Thionyldiimidazol, Dehydratisie-rungsmittel, z.B. N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydro-chinolin, Phosphoroxychlorid und Alkoxyacetylen, und 2-Halogenpyridiniumsalze (z.B. 2-Chlorphyridiniummethyl-jodid und 2-Fluorpyridiniummethyljodid).

Es ist wahrscheinlich, dass die Reaktion in Gegenwart eines solchen Kondensationsmittels über ein reaktionsfähiges Derivat der Carbonsäure (III) verläuft. Als Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Methylenchlorid, Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimenthylformamid, Dime-thylacetamid, Aceton und Wasser sowie Gemische dieser Lösungsmittel zu nennen. Das Acylierungsmittel (III) wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis zu mehreren molaren Äquivalenten zur Verbindung (II) verwendet. Im allgemeinen wird diese Reaktion bei einer Temperatur von -50° bis +40°C durchgeführt. Nach der Acylierungsreaktion kann die Schutzgruppe, falls erforderlich, entfernt werden. Die Entfernung der die Aminogruppe schützenden Gruppen kann im allgemeinen nach an sich bekannten Verfahren, z.B. nach den in der japanischen Offenlegungsschrift 52083/1975 und in «Pure and Applied Chemistry» 7 (1963) 335 beschriebenen Verfahren oder diesen analogen Verfahren erfolgen. Die in dieser Weise erhaltene syn-Verbindung (I) kann nach bekannten Verfahren, z.B. Säulenchromatographie, Extraktion, Fällung und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden. Falls erforderlich, kann die Verbindung (I) nach an sich bekannten Verfahren in das gewünschte Salz, den gewünschten Ester oder andere Verbindungen umgewandelt werden.

Die Ausgangsverbindung II für das Verfahren gemäss der Erfindung kann beispielsweise nach dem in der japanischen

Offenlegungsschrift 138 696/1976beschriebenen Verfahren oder einer Modifikation dieses Verfahrens hergestellt werden. Die Verbindung III kann beispielsweise nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:

1. Die Umsetzung eines 4-Halogen-3-oxo-2-hydroxyimi-nobuttersäurederivats der Formel xchoc0c-c00e'4

2 j (vi)

* 3

in der X ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, R3 Wasserstoff oder Methyl, R4 ein niederer Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl, ist, mit Thioharn-stoff ergibt ein 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoes-sigsäurederivat der Formel

II V *

N

4 7,

OE^

worin R3 und R4 die oben genannten Bedeutungen haben.

Unabhängig davon, ob R3 Wasserstoff oder Methyl ist, fällt die gebildete Verbindung VII im allgemeinen als Gemisch von syn- und anti-Isomeren an. Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem die Verbindung VI mit Thioharnstoff in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthanol, Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umgesetzt wird.

Das gewünschte syn-Isomere kann aus dem erhaltenen Gemisch von syn- und anti-Isomeren VII nach Trennverfahren, bei denen Unterschiede im Kristallisationsverhalten oder in der Löslichkeit der Verbindung VII als solcher oder eines Halogenwasserstoffsalzes der Verbindung (HBr, HCl oder eines anderen Salzes) oder eines Derivates der Verbindung, das durch Einführung einer oder mehrerer Schutzgruppen (z.B. Monochloracetyl oder Dichloracetyl) in die Aminogruppe in 2-Stellung am Thiazolring herstellbar ist, ausgenutzt wird, nach einem chromatographischen Trennverfahren und nach einem Verfahren der selektiven Abtrennung des syn-Isomeren unter Ausnutzung des Unterschiedes in der Hydrolysengeschwindigkeit der syn- und anti-Isomeren bei der an sich üblichen hydrolytischen Umwandlung der Esterkomponente der Verbindung VII oder einer Verbindung, in deren 2-Aminogruppe des Thiazolrings der Verbindung VII eine Schutzgruppe eingeführt worden ist, in ein Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel III abgetrennt und isoliert werden. Beim letztgenannten Verfahren hat das anti-Isomere eine höhere Hydrolysengeschwindigkeit als das syn-Isomere, so dass eine selektive hydrolytische Entfernung des anti-Isomeren allein möglich ist. Die Hydrolyse der Esterkomponente der Verbindung VII oder eines Derivats dieser Verbindung mit einem Substituenten an der 2-Aminogruppe ihres Thiazolrings wird im allgemeinen in Gegenwart eines oder mehrerer Äquivalente eines Alkalihydroxyds, z.B. Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, durchgeführt. Die Reaktion verläuft glatt bei einer Temperatur im Bereich von der durch Kühlen mit Eis eingestellten Temperatur bis Raumtemperatur. Diese Reaktion wird in einem Gemisch von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren organischen

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5 634327

Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydro- dieser Lösungsmittel. Als Beispiele geeigneter Methylierungs-

furan, Dioxan, N, N-Dimethylformamid und N,N-Dimethy- mittel sind Methylhalogenide (z.B. Methyljodid und Methyl-

lacetamid, durchgeführt. Im Falle der Verbindung VII, in der bromid), Dimethylsulfat und Diazomethan zu nennen. Mit

R3 Wasserstoff ist, kann das abgetrennte syn-Isomere zu der Ausnahme des Falles, in dem Diazomethan verwendet wird,

Verbindung, in der R3 Methyl ist, methyliert werden. Diese 5 wird die Methylierung durchgeführt, indem die Verbindung

Methylierungsreaktion wird im allgemeinen in einem VII, in der R3 Wasserstoff ist, mit dem Methylierungsmittel

Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von der in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalicarbonats (z.B.

durch Kühlen mit Eis eingestellten Temperatur bis Raum- Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat) oder eines Alkalihy-

temperatur durchgeführt und ist in vielen Fällen innerhalb droxyds (z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd) umge-

einiger Minuten bis zu mehreren Stunden vollendet. Geeignet 10 setzt wird. In der folgenden Tabelle sind einige physikalische sind alle Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, z.B. Konstanten der in dieser Weise erhaltenen syn-Isomeren der

Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol, Chloroform, Verbindung III mit denen der entsprechenden anti-Isomeren

Methylendichlorid, Äthylacetat, Butylacetat, N,N-Dimethyl- verglichen.

formamid, N,N-Dimethylacetamid, Wasser und Gemische

Struktur NMR-Spektrum (ppm) Schmelzpunkt, °C

In 86-DMSO 185.5

6.80s(5-H)11.6s(OH)

syn

!I2N-7f n-

1

■c-

II

N

OOCgHc;

"oh anti

-S. In Ô6-DMSO 145.3

7.50s(5-H7)12.5s(OH)

w litt c-ccoc5hq

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n och-,

(-c0üch,)

0

In CDCb

6.74s(5-H)4.02s(OCH3) (6.74s) (4.02s)

163-164

anti h2n_.

s ti

IN

c-cc0c2h5 ch.o'" c-cocch^)

In CDOh

7.43s(5-H)4.07S(OCH3) (7.48s) (4.06s)

114-115

syn cscH2ccim

12

c-cooc2hç k(-cooch^) "OCH^

In CDCb

7.15s(5-H)4,OOS(OCH3) (7.24s) (4.02s)

111-112

anti c/ch2c0hh

"O

N—Il

CHXC

S

c-cocc2hcv n(-COOChc)

In CDCb

7.94s(5-H)4.10S(OCH3) (8.02s) (4.12s)

81-82

634327

6

Struktur

NMR-Spektrum (ppm)

Schmelzpunkt, °C

syn c 'ch2c0nh

"O

K LL

•c-coch

M

Nx och.

In 56-DMSO 7.57s(5-H)3.95s(OCH3)

170-171

anti c^ch^corjh

~if i|

îï U-

c-cooh ti

N

In 56-dmso 8.00s(5-H)4,OOs(OCH3)

182-183

CH-jO

s: Singlett; (-COOCHj): Methylester der entsprechenden Verbindung.

In der Spalte «NMR-Spektrum» bedeuten die Zahlen in Klammern die physikalischen Konstanten der Methylester.

2. Nachstehend wird ein Verfahren zur selektiven Herstellung der Verbindung III (syn-Isomeres) beschrieben. Die vorstehend beschriebene Umsetzung der Verbindung VI mit Thioharnstoff zur Verbindung VII ergibt ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren der Verbindung VII (worin in vielen Fällen das anti-Isomere überwiegt), jedoch führte die Untersuchung der Bedingungen dieser Kondensations- und Cyclisierungsreaktion durch die Anmelderin zur Feststellung der Bedingungen, unter denen das gewünschte syn-Isomere selektiv hergestellt werden kann. Die Umsetzung der Verbindung VI mit Thioharnstoff zur Verbindung VII unter den vorstehend genannten Bedingungen ergibt im allgemeinen die syn- und anti-Isomeren im Verhältnis von 2:98 bis 50:50. Wenn jedoch diese Cyclisierungsreaktion in einem Gemisch von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel (z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpiperidon) und in Gegenwart eines basischen Mittels durchgeführt wird, fällt das syn-Isomere selektiv an (im allgemeinen in einem Verhältnis von etwa 85:15 bis 100:0). Als basische Mittel eignen sich für die Zwecke dieser Reaktion beispielsweise Alkali- oder Erdalkalisalze von niederen aliphatischen Carbonsäuren und anorganische oder organische Basen mit einem pKa-Wert von nicht weniger als 9,5, vorzugsweise zwischen 9,8 und 12,0. Geeignete Salze von niederen aliphatischen Carbonsäuren sind beispielsweise die Salze von niederen aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat, Calciumacetat, B.ariumacetat, Natriumformiat, Natriumpropionat und Kaliumhexanoat. Als Beispiele anorganischer Basen sind Alkalisalze, z.B. Natriumcarbonatund Kaliumcarbonat, zu zu nennen. Als Beispiele organischer Basen seien genannt: mit niederen Ci-C4-Alkylresten trisubstituierte Amine (z.B. Trimethylamin, Triäthylamin und Tributylamin) und fünf-bis sechsgliedrige cyclische Amine, die mit niederen C1-C2-Alkylresten N-substituiert sind (z.B. N-Methylpyrrolidin, N-Äthylpyrrolidin, N-Methylpiperazin und N-Äthylpipe-razin. Bei Verwendung von N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon als Lösungsmittel ist die vorstehend genannte Zugabe eines basischen Mittels nicht wesentlich.

3. Die Verbindung VII (syn-Isomeres) kann auch selektiv nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Es wurde gefunden, dass durch Umsetzung eines 25 2-Aminothiazol-4-yIglyoxyIsäurederivates der Formel

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•c-coor

11

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(viii)

in der R1 und R4 die bereits genannten Bedeutungen haben, mit Q-Methylhydroxylamin die syn-Form der Methoxyimi-35 noverbindung selektiv erhalten wird. Diese Reaktion verläuft im allgemeinen glatt in einem geeigneten Lösungsmittel bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 4,0 bis 9,0. Geeignet sind beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, z.B. Äther wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, nie-40 dere Alkohole, z.B. Methanol und Äthanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Methylendi-chlorid, Ester, z.B. Äthylacetat und Butylacetat, Wasser und Gemische dieser Löungsmittel. Die Reaktion verläuft in der Nähe von Raumtemperatur und wird bei erhöhter Tempe-45 ratur beschleunigt.

Die Ausgangsverbindung VIII für diese Reaktion ist eine neue Verbindung, die beispielsweise durch die nachstehend beschriebene Reaktion hergestellt werden kann. Die Hydrolyse einer Nitronverbindung der Formel so

R^H-^f S N-

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(ix)

55

_ Ii

Ö-N-

■ch-,

60

worin R1 und R4 die bereits genannten Bedeutungen haben, ergibt die Verbindung VIII. Die Hydrolyse wird durch eine Mineralsäure bewirkt und wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Mineralsäuren eignen sich beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Äther (z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan), Alkohole (z.B.

65 Methanol und Äthanol), Ketone, (z.B. Aceton und Methyl-äthylketon) und Wasser sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von der durch Kühlen mit Eis eingestellten

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Temperatur bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Ausgangsverbindung (IX) ist eine neue Verbindung, die bisher in der Literatur nicht beschrieben wurde, und kann durch Methylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der R3 Wasserstoff ist, oder einer Verbindung, s in deren 2-Aminogruppe des Thiazolrings eine Schutzgruppe eingeführt worden ist, hergestellt werden. Die Reaktionsbedingungen dieser Methylierung sind im wesentlichen die gleichen, wie sie vorstehend für die Methylierung der Verbindung VII, in der R3 Wasserstoff ist, genannt wurden. Unter 10 den genannten Methylierungsbedingungen führt die Methylierung des syn-Isomeren (R3=H) der Verbindung VII im wesentlichen nicht zur Nitronverbindung IX, während durch Methylierung des anti-Isomeren (R3=H) der Verbindung VII überwiegend die Nitronverbindung IX gebildet wird. Die 15 Verbindung der allgemeinen Formel VI kann beispielsweise nach Verfahren, die in J.Med.Chem. 16 (1973) 16,

Helv.Chim. Acta 49 ( 1966) 26, J. Am.Chem.Soc. 60 ( 1938) 1328 und in der DE-OS 2 556 736 beschrieben werden, sowie nach Verfahren, die diesen Verfahren analog sind, hergestellt 20 werden.

Die syn-Verbindungen I gemäss der Erfindung, die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren herstellbar sind, haben, so wird angenommen, tautomere Strukturen, d.h. 2-Aminothiazol und 2-Iminothiazolin, wie durch die fol- 25 genden Formeln dargestellt

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45

jedoch werden diese Verbindungen hier als Thiazolverbin-dungen bezeichnet. Die Verbindungen der Formel I können in ihrer freien Form oder in Form von Salzen, die auf dem allgemeinen Gebiet der Cephalosporine oder Penicilline so pharmakologisch und pharmazeutisch unbedenklich sind, verwendet werden. Beispielsweise kann die 4-Carboxyl-gruppe ein Salz beispielsweise mit einem ungiftigen Alkalimetallkation, z.B. Natrium und Kalium, einer basischen Aminosäure, z.B. Arginin, Ornithin, Lysin und Histidin, oder ss einem Polyhydroxyalkylamin, z.B. N-Methylglucamin, Di-äthanolamin, Triäthanolamin und Trishydroxymethylami-nomethan, bilden. Die Amino- oder Iminogruppen in den 3-und 7-Substituenten können Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure 60 und Salpetersäure, oder mit organischen Säuren, z.B. Maleinsäure und Oxalsäure, bilden. Die Verbindungen I können auch in Form eines Derivats verwendet werden, das durch Umwandlung ihrer 4-Carboxylgruppe in eine biologisch aktive Estergruppe erhalten wird, die für eine erhöhte Kon- «s zentration im Blut oder eine längere Wirkungsdauer im Körper günstig ist. Als Esterreste, die für diese Zwecke wirksam sind, kommen niedere Alkoxymethylreste, z.B. Me-

thoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, a-Metho-xyäthyl und a-Äthoxymethyl, a-Niederalkoxy-a-substitu-ierte Methylreste, z.B. a-Niederalkoxyäthyl, niedere Ci— C3-Alkylthiomethylreste, z.B. Methylthiomethyl, Äthylthio-methyl und Isopropylthiomethyl, Acyloxymethylreste, z.B. Pivaloyloxymethyl und a-Acetoxybutyl, Äthoxycarbony-loxy-l-methylmethyl und a-Acyloxy-a-substituierte Methylreste, Indan-5-yl und Phthalidyl in Frage. Die Verbindungen der Formel (I) umfassen auch diese Salze und Ester.

Die Verbindungen (I) gemäss der Erfindung können ebenso wie die bekannten Cephalosporin- und Penicillinmedikamente oral oder auf anderem Wege in Arzneimittelformen wie Injektionslösungen, Kapseln, Pulver, Granulat und Tabletten, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden, verabreicht werden. Als Träger für die Herstellung von Injektionslösungen eignen sich beispielsweise destilliertes Wasser und physiologische Kochsalzlösung. Für die Herstellung von Kapseln, Pulver, Granulat und Tabletten wird die Verbindung I in Mischung mit bekannten, pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen (z.B. Stärke, Lactose, Saccharose, Calciumcarbonat und Calciumphosphat), Bindemitteln (z.B. Stärke, Gummiarabikum, Carboxymethylcel-lulose, Hydroxypropylcellulose und kristalline Cellulose), Gleitmitteln oder Formentrennmitteln (z.B. Magnesium-stearat und Talkum) und Sprengmitteln (z.B. Carboxyme-thylcalcium und Talkum) verwendet.

Die Verbindungen I sind neue, sichere, unbedenkliche Verbindungen mit niedriger Toxizität, die beständig gegen ß-Lactamase sind und ausgezeichnete Wirkung gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen einschliesslich gramnegativer Bakterien, z.B. Escherichia coli, Serratia mar-cescens, Proteus rettgeri, Enterobacter cloacae und Citrobacter freundii, aufweisen. Die Verbindungen (I) können daher als Desinfektionsmittel zur Entfernung der genannten Mikroorganismen z.B. von chirurgischen Instrumenten und als Arzneimittel für die Bekämpfung von Infektionskrankheiten verwendet werden.

Von den verschiedenen Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-acetamido-l,3,4-thia-diazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat, 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-dimethylamino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure oder ihr Natriumsalz, 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy-iminoacetamido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure oder ihr Natriumsalz, 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(l,3,4-thia-'diazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-acetamido-1,3,4-triazol-2-yl)-3-cephem-4-carbonsäure oder ihr Natriumsalz, 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacet-amido]-3-(5-acetamido-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-3-cephem-4-car-bonsäure oder ihre Salze sicher und unbedenklich Warmblütern einschliesslich Mensch, Maus und Ratte für die Behandlung von Infektionskrankheiten, z.B. des Peritoneums, der Atmungsorgane und des Harntraktes in einer Tagesdosis von 0,5 bis 80 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht in 3 bis 4 über den Tag verteilten Einzeldosen verabreicht werden.

Beispiel 1

In 5 ml Methylenchlorid werden 133 mg 2-(2-Chloraceta-midothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) suspendiert. Zur Suspension werden 59 mg Triäthylamin und dann 100 mg Phosphorpentachlorid gegeben. Die Reaktion wird 20 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur durchgeführt. Dem Reaktionsgemisch werden 20 ml n-Hexan zugesetzt. Die durch Dekantieren des Überstandes erhaltene ölige

634327

8

Substanz wird in 3 ml Methylenchlorid gelöst. Die Säurechloridlösung wird tropfenweise zu 3 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben, das 202 mg Diphenylmethyl-7-amino-3-(5-aceta-mido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat enthält. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Hierbei werden 145 mg rohes Diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-me-thoxyiminoacetamido]-3-(5-acetamido-l,3,4-thiadiazol-2-yI)-3-cephem-4-carboxylat in Form eines Pulver erhalten.

Beispiel 2

100 mg dieses Produkts werden in 1,5 ml N,N-Dimethyl-acetamid gelöst. Der Lösung werden 25 mg Thioharnstoff zugesetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegeben und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit-Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Hierbei wird Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-metho-xyiminoacetamido]-3-(5-acetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten. Die gesamte Menge dieses Produkts wird in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst, die 1 ml Anisol enthält. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Äther gegossen und die feste Fällung abfiltriert und in 0,5 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7,0 eingestellt und durch Durchleiten durch eine Säule des lonenaustauscherharzes «Amberlite XAD-2» gereinigt. In der vorstehend beschriebenen Weise werden 29 mg Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminocatami-do]-3-(5-acet-

amido-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylat in Form eines weissen Pulvers erhalten.

Elementaranalyse:

Berechnet für Ci7HisNs06S3Na.4,5 H2O:

C 32,53 H 3.85 N 17,85

Gefunden:

C 32,19 H 3,29 N17,14

NMR-Spektrum (60 MHz, in D2O): 2,26 ppm (3H, Singlett, COCH3), 4,02 ppm (5H, breites Singlett, 2-CH2 und OCH3), 5,37 ppm (IH, Dublett, 6-H), 5,92ppm(lH, Dublett, 7-H), 7,01 ppm(lH, Singlett, Thiazol 5-H).

Herstellung des Ausgangsproduktes

1. Zu 200 ml Wasser werden 38 g Natriumnitrit zusammen mit 53 g Methylacetoacetat gegeben. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 200 ml 4n-Schwefelsäure tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde zugesetzt. Während dieser Zeit wird die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 5 bis 8°C gehalten. Das Gemisch wird weitere 2,5 Stunden innerhalb dieses Temperaturbereichs gerührt. Es wird dann zweimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen.

Dann wird eine Lösung von 96,7 g Natriumcarbonat in 11 Wasser in 3 Teile geteilt, worauf das Methyl-3-oxo-2-hydro-xyiminobutyrat aus der vorher erhaltenen Äthylacetatschicht extrahiert wird (dreimal). Der wässrigen Schicht (11) werden 200 ml Methanol zugesetzt. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 150 g Dimethylsulfat tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann zweimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Äthylacetatschicht wird abdestilliert und der Rückstand mit Eis gekühlt, wobei er erstarrt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit einer geringen Wassermenge gespült. Hierbei werden 52,3 g Methyl-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat vom Schmelz-s punkt 64,4°C in Form von weissen Kristallen erhalten.

Elementaranalyse für C6H9NO4:

Ber.: C 45,28 H 5,70 N 8,80 Gef.: C 44,93 H 5,61 N 8,71

10

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCb): 2,40 ppm (3H, Singlett -C.-C.H3), 3,86 ppm (3H, Singlett, COOCH3), 4,10 ppm

II (3H, Singlett, =NOCH3).

O

15

2. In 150 ml Chloroform werden 40 g Methyl-3-oxo-2-me-thoxyiminobutyrat gelöst. Die Lösung wird auf 40°C erwärmt, worauf eine Lösung von 40 g Brom in 50 ml Chloroform tropfenweise über einen Zeitraum von 1 Stunde zuge-20 setzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter 25 vermindertem Druck abdestilliert, wobei 52,1 g Methyl-4-brom-3-oxo-2-methoxy-iminobutyrat in Form eines Öls erhalten werden.

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCb): 3,82 ppm (3H, Singlett, CQOCH3), 4,09 ppm (3H, Singlett, =N-OCH3), 4,27 30 ppm (2H, Singlett, BrCftCO).

In 350 ml Tetrahydrofuran werden 52 g Methyl-4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat gelöst. Der Lösung werden 250 ml Wasser und dann 89,1 g Natriumacetattrihydrat und 33,2 g Thioharnstoff zugesetzt. Die Reaktion wird 18 Stunden bei 35 Raumtemperatur unter Rühren durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermin-40 dertem Druck abdestilliert, worauf 200 ml Äther dem Rückstand zugesetzt werden. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, wobei 24,8 g Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 164,9°C in Form von Kristallen erhalten werden.

45

Elemtaranalyse für C7H9N3Q3S:

Ber.: Gef.:

C 39,06 C 38,78

H 4,21 H 4,15

N 19,52 N 19,33

50

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCb): 3,84 ppm (3H, Singlett, COOCH3), 4,02 ppm (3H, Singlett, =NOCH3), 5,74 ppm (2H, breites Singlett, NH2), 6,74 ppm (1 H, Singlett, Thiazol-5H).

55

3. In 90 ml N,N-Dimethylacetamid werden 21,5 g Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat gelöst. Der Lösung werden 13,6 g Chloracetylchlorid zugetropft, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird unter

60 Kühlen mit Eis 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird das Gemisch zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet.

65 Abschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert,wobei 25 g Kristalle von Methyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl-)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 130,8°C erhalten werden.

9

634327

Elementaranalyse für C9H11N3O4SCI:

Ber.: C 37,05 H 3,45 N 14,40 Gef.: C 37,30 H 3,40 N 14,35

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCh): 3,90 ppm (3H, Singlett, COOCHs), 4,02 ppm (3 H, Singlett, =NOCH3), 4,26 ppm (2H, Singlett, CICH2CO), 7,24 ppm (1H, Singlett, Thiazol-5H).

4. In einem Gemisch von 170 ml Wasser und 900 ml Äthanol werden 19,2 g Kaliumhydroxyd gelöst. Der Lösung werden 20 g Methyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-me-thoxyiminoacetat (syn-Isomeres) zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Nach Zugabe von 170 ml Wasser wird das Gemisch mit 200 ml

Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt und zweimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und 5 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 16,8g 2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 170-171 °C erhalten werden.

io Elementaranalyse für C8H8N3O4SCI:

Ber.: C 34,60 H 2,90 N 15,13 Gef.: C 34,97 H 3,03 N 14,74

NMR-Spektrum (60 MHz, in dó-DMSO): 3,95 ppm (3H, 15 Singlett, =NOCH3), 4,40 ppm (2H, Singlett, CICH2CO), 7,57 ppm (1H, Singlett, Thiazol 5-H).

B

Claims (12)

1. 634327

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel:

   R

   lmh-itì|

   n 11

   (I)

   c-conh

   II

   n

   \

   och3

   n n n" JL

   b coor'

   worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen aromatischen Acyl-rest, den Kampfersulfonyl- oder Methansulfonylrest, einen von aliphatischen oder halogenierten aliphatischen Carbonsäuren abgeleiteten Acylrest oder eine veresterte Carboxyl-s gruppe, COOR2 eine gegebenenfalls veresterte Carboxyl-gruppe, X Sauerstoff, Schwefel oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und B Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Thiolgruppe oder ein Kohlenwasserstoffrest ist, die substituiert sein können, und ihren Salzen, io dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel*

   worin R'NH eine freie Aminogruppe oder eine durch einen aromatischen Acylrest, den Kampfersulfonyl- oder Methansulfonylrest, einen von aliphatischen oder halogenierten aliphatischen Carbonsäuren abgeleiteten Acylrest oder eine veresterte Carboxylgruppe geschützte Aminogruppe, COOR2 eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, X Sauerstoff, Schwefel oder eine substituierte oder unsubstituierte Imino-gruppe und B Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Thiolgruppe oder ein Kohlenwasserstoffrest ist, die substituiert sein können, und ihre Salze.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R'NH eine Aminogruppe ist.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein niederer Alkylrest, Aralkyl, Alkanoyloxymethyl, Di- oder Trialkylsilyl, Alkoxysilyl,

   Aryl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, Halogenalky 1, Alkylsulfonyl-alkyl, Acylmethyl, Aralkyloxymethyl, Alkylthiomethyl oder ein a-Acyloxy-a-substituierter Methylrest ist.
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass X Schwefel ist.
5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass B eine unsubstituierte oder substituierte Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Thiolgruppe, Carbamoyl-gruppe oder ein unsubstituierter oder substituierter Kohlenwasserstoffrest ist, wobei der Substituent ein Alkylrest, Acylrest, Aralkylrest oder Arylrest ist, der gegebenenfalls mit Car-boxylgruppen, Sulfogruppen oder Hydroxylgruppen weiter substituiert sein kann.
6. 6. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X Schwefel und B eine Aminogruppe ist, die mit Ci-Gi-Alkyl, Ci-CVAcy!, Benzyl oder Phenyl substituiert sein kann.
7. 7. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X Schwefel und B eine Mono- oder DÌ-C1-C4-Alkylaminogruppe oder eine Cî-Cs-Acylaminogruppe ist.
8. 8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Salze ungiftige Alkalisalze, Salze mit basischen Aminosäuren, Polyhydroxyalkylaminsalze, Salze mit anorganischen Säuren oder organischen Säuren sind.
9. 9. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacet-amido]-3(5-acetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-car-bonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
10. 10. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Menge wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 oder deren pharmakologisch und pharmazeutisch unbedenkliches Salz zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern.
11. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

    K^KH—

    K

    (I)

    c-cohw.

    \ 02 cch-

    JCUxJ-B

    coop'

    b

    (ii)

    coor worin COOR2, X und B die oben genannten Bedeutungen 20 haben, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Hydroxyl-, Amino-, Thiol-, Imino- und/oder Carboxylgruppe^) im Substituenten in 3-Stellung derselben, oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel: .

    25 T c r nh—

    n-

    c-ccoh

    (iii)

    N

    30

    \

    cch worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, oder einem reak-35 tionsfähigen Derivat dieser Verbindung umsetzt.
12. 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

    h2':

    40

    . C

    Vìi n ll

    (ia)

    c-conh fl

    N

    \ 0

    -, n — ii och

    ?

    coor worin R2, B und X die im Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen haben, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, so dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 11 Verbindungen der Formel 1, in welcher R1 kein Wasserstoffatom bedeutet, herstellt und die Schutzgruppe R1 abspaltet.