DE2805655C2

DE2805655C2 - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyaminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2805655C2
Application number: DE2805655A
Authority: DE
Inventors: Akira Ikeda Osaka Morimoto; Michihiko Suita Osaka Ochiai
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-02-18
Filing date: 1978-02-10
Publication date: 1986-04-10
Also published as: GB1599722A; FR2381052B1; JPS53103493A; FR2381052A1; US4380541A; JPS623155B2; DE2805655A1; CH639666A5

Description

worin R¹NH eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, R² eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, 15 R ein Wasserstoffatom oder eine bei Cephalosporinen übliche Carboxylestergmppe ist und ihre pharmakologisch und pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

2. T-P^-AminothiazoM-yO-l-is^-methoxyaminoacetamidol-S-methoxy-S-cephem^carbonsäii^..

3. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern und Hilfsstoffen.

20 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,

daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel

H₂N

COOR

30 worin R und COOR die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel

R¹NH-

35 N

ii

OCH₃ (syn-Konfig.)

worin R¹NH die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat. oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen entfernt.

45

Die Erfindung betrifft T-ß-^-Ami.nothiazoM-yl^-isyn^methoxyaminoacetamidolcephalosporansäuren der folgenden Formel (I) und ihre pharmakologisch und pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die neue Verbindungen sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Säuren und Salze:

50 S

^R'^NH-f j s

N—^u—C —CONH—ι S \ _(I)

OCH₃ COOR

Hierin sind R¹NH eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, R² eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlen-

60 Stoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder eine bei Cephalosporinen übliche Carboxylestergruppe. |

Es wurde gefunden, daß durch Umsetzung einer Verbindung der Formel |

COOR

in der die allgemeinen Symbole die vorstehenden Bedeutungen haben, oder eines Salzes dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel

ν—^lc-cooh
Il

\

OCH₃ (syn-Konfig-)

in der die allgemeinen Symbole die obengenannten Bedeutungen haben, oder einein reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung gegebenenfalls mit anschließender Entfernung der Schutzgruppe oder Schutzgruppen eine Verbindung (I) oder ihr Salz erhalten wird, und daß die erhaltenen Verbindungen ausgezeichnete antimikxobielle Aktivität aufweisen. Der Erfindung liegen diese Feststellungen zu Grunde.

In den vorstehenden Formeln (II) und (III) ist R¹NH eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe. R¹ ist daher entweder ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe. Geeignet sind alle Schutzgruppen, die üblicherweise zum Schutz von Aminogruppen verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise aromatische Acylreste, z.B. Phthaloyl, Benzoyl, mit Halogenatomen, Nitrogruppen oder niederen C₁-Ci-Alkylresten substituiertes Benzyol (z.B. Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl und Toluoyi), Naphthoyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Benzolsulfonyl, mit Ci-Q-AIkylresten substituiertes Benzoylsulfonyl (z.B. p-t-Butylbenzolsulfonyl und Toluolsulfonyl), von aliphatischen oder halogenierten aliphatischen Carbonsäuren abgeleitete Acylreste, z. B. Kampfersulfonyl, Methansulfonyl, Acetyl, Vyleryl, Cyprylyl, n-Decanoyl, Acryloyl, Pivaloyl und Halogenacetyl (z.B. Monochloracetyl, Monobromacetyl, Dichloracetyl und Trichloracetyl) und veresterte Carboxylgruppen, z.B. Äthoxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl.

COOR in den Formeln (I) und (II) ist eine Carboxylgruppe, die gegebenenfalls verestert ist. R kann beispielsweise die folgenden Bedeutungen haben: Alkyl (z.B. Methyl, Äthyi, t-Butyl und t-Amyl), Aralkyl, (z.B. Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Trityl und Benzhydryl), Aryl (z.B. 1-Indanyl, Phihalidyl, 5-Indanyl, Phenol und p-Nitrophenyl), Alkoxyalkyl (z.B. Methoxymethyl und Äthoxymethyl), Acyloxyalkyl (z. B. Benzoyloxymethyl, Phenacj \ Acetoxymethyl und Pivaloyloxymethyl), Alkylsulfonylalkyl (z. B Jj-Methyl- |

sulonyläthyl), ff-Alkoxycarhonyloxy-tf-alkylmethyl (z.B. a-Äthoxycarbonyloxy-a-methylmethyl), Alkylthio- >

alkyl (z.B. Methylthiomethyi), Klogenalkyl (z.B. je^-Trichloräthyl) und Trialkylsilyl (z.B. Trimethylsilyl).

Die verbindungen (I) gemäß der Erfindung werden durch Umsetzung einer Verbindung (II) mit einer Verbindung (III) oder deren reaktionsfähigem Derivat gegebenenfalls mit anschließender Entfernung der Schutzgruppe oder Schutzgruppen hergestellt. |

Die Verbindung (III) wird zur Acylierung der 7-Aminogruppe der Verbindung (II) in ihrer freien Fon oder I

als reaktionsfähiges Derivat verwendet. Beispielsweise wird die Verbindung (III) der Acylierungsreaktion 40 I entweder in ihrer freien Form, als Salz an ihrer Carboxylfunktion, z.B. als Salz mit Alkali- oder Erdalkali- \

metallen (z.B. Natrium, Kalium und Calcium) oder organischen Aminen (z.B. Trimethylamin oder Pyridin) *

oder als reaktionsfähiges Derivat, z.B. als Säurehalogenid (z.B. Säurechlorid und Säurebromid), Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid, aktives Amid oder als aktiver Ester verwendet. Als Beispiele aktiver Ester sind der entsprechende p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester und N-Hydroxyphthalimidester zu nennen. Als Beispiele der gemischten Säureanhydride sind die gemischten Anhydride mit Kohlensäuremonoestern. z.B. Monomethylcarbonat und Monoisobutylcarbonat, und die gemischten Anhydride mit niederen Alkancarbonsäuren, die gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein können, z.B. Pivalinsäure und Trichlore«sigsäure, zu nennen. Wenn die Verbindung (III) in Form einer freien Säure oder als deren Salz verwendet wird, wird ein geeignetes Kondensationsmittel verv/endet. Als Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise Dehydratisierungsmittel, z. B. N,N'-disubstituierte Carbodiimide (z. B. N^'-Dicyclohexylcarbodiimid), Azolide (z. B. Ν,Ν'-Carbonylimidazol und N,N'-Thionyldimidazol), N-Äthoxycarbonyl^-äthoxy-l^-dihydroxychinolin, Phosphoroxychlorid und Alkoxyacetylen, 2-Halogenpyridiniumsalze (z. B. 2-Chlorpyridiniummethyljodid und 2-Fluorpyridiniummethyljodid) usw. Bei Verwendung eines solchen Kondensationsmittels ist damit zu rechnen, daß die Reaktion über die Bildung eines reaktionsfähigen Derivats der Verbindung (III) als Zwischenprodukt verläuft. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich im allgemeinen halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform und Methylendichlorid, Äther, z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton oder Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel. Die Verbindung (III) wird im allgemeinen in einem Anteil von etwa 1 bis mehreren molaren Äquivalenten zur Verbindung (II) verwendet. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von etwa -50° bis 40°C durchgeführt. Nach der Acylierungsreaktion können die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen entfernt werden, falls erforderlich. Die Entfernung der die Aminogruppe schützenden Gruppe kann im allgemeinen nach an sich bekannten Verfahren erfolgen, beispielsweise nach dem in der japanischen Offenlegungsschrift 52 083/1975 und in »Pure and Applied Chemistry« 7 (1963) 335 beschriebenen Verfahren oder 65 \ diesen analogen Verfahren. Die gebildete Verbindung (I) kann nach an sich bekannten Verfahren, z. B. Säulen- |

Chromatographie, Extraktion, Fällung und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden. Sie kann nach an sich bekannten Verfahren in ein gewünschtes Salz oder einen Ester umgewandelt werden.

Die Ausgangsverbindung (Π) für die Erfindung wird nach den in der Patentliieratur, z. B. in den japanischen Offenlegungsschriften 129 590/1975, 95485/1975, 1 10 593/1976, 138 697/1976 und 108 087/1976, in den DE-PS 24 58 746,25 37 974,25 55 858 und 26 06 192 und in der US PS 39 62 227 und den in der Literatur, z. B. in J.A.C.S. 96 (1974) 4986, HeIv. Chim. Acta 57 (1974) 1919, HeIv. Chim. Acta 58 (1975) 2437 beschriebenen Verfahren oder nach Verfahren, die den genannten Verfahren analog sind, hergestellt. Die 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäurederivat (II) (syn-Isomeres) kann beispielsweise nach den nachstehend beschriebenen verschiedenen Verfahren hergestellt werden.

1) Umsetzung eines 4-Halogen-3-oxo-2-oxyiminobuttersäurederivats der Formel

ίο XCH₂COC-COOR⁴

II

N (IV)

OR³

worin X ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, R³ Wasserstoff oder Methyl, R⁴ ein niederer Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl, ist, mit Thioharnstoff zu einem 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxyiminoessigsäurederivat der Formel (V)

S

N—ü— C — COOR⁴ (V)

N
OR³

worin R³ und R⁴ die oben genannten Bedeutungen haben.

Unabhängig davon, ob R³ Wasserstoff oder Methyl ist, fällt die Verbindung (V) im allgemeinen als Gemisch von syn- und anti-Isomeren an. Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem man die Verbindung (IV) mit Thioharnstoff in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthanc', Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur reagieren läßt. Die gewünschte syn-Verbindung kann von einem solchen Gemisch von syn- und anti-Verbindungen (V) nach Trennverfahren, bei denen der Unterschied in der Kristallisierbarkeit, Löslichkeit oder in sonstigem Verhalten der beiden Isomeren, der Verbindung (V) als solcher, eines Halogenwasserstoffsalzes der Verbindung (HBr, HCl oder eines anderen Salzes) oder eines Derivats der Verbindung, das durch Einführung einer Schutzgruppe (z.B. Monochioracetyi oder Dichloracetyl) in die 2-Aminogruppe herstellbar ist, ausgenutzt wird, durch Chromatographie oder nach einem Verfahren, bei dem bei der Hydrolyse der Esterkomponente der Verbindung (V) oder einer Verbindung, die durch Einführung einer Schutzgruppe in die 2-Aminogruppe der Verbindung (V) erhalten worden ist, der Unterschied in den Hydrolysengeschwindigkeiten der syn- und anti-Isomeren so ausgenutzt wird, daß das syn-Isomere selektiv erhalten wird, abgetrennt und isoliert werden. Beim letztgenannten Verfahren ist die Geschwindigkeit der Hydrolyse des anti-Isomeren höher als die des syn-Isomeren, so daß die Entfernung des anti-Isomeren durch selektive Hydrolyse möglich ist. Die Reaktion zur hydrolytischen Spaltung der Esterbindung der Verbindung (V) oder einer Verbindung, die eine substituierte Aminogruppe in 2-SteIIung des Thiazolrings der Verbindung (V) mthält, wird im allgemeinen in Gegenwart eines oder mehrerer Äquivalente eines Alkalihydroxyds, z. B. Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, bei einer Temperatur im Bereich von einer Temperatur, die sich bei Kühlung mit Eis einstellt, bis Raumtemperatur in einem Gemisch von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Methanol. Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-D:methylformamid und Ν,Ν-Dimethylacedamid, durchgeführt. Im Falle der Verbindung (V), in der R³ Wasserstoff ist, kann das abgetrennte syn-Isomere zu der Verbindung, in der R³ Methyl ist, methylicrt werden. Diese Methylierungsreaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von Eiskühlung bis nahe Raumtemperatur durchgeführt und ist in vielen Fällen innerhalb einiger Minuten bis zu mehreren Stunden vollendet. Geeignet sind alle Lösungsmittel, die d-e Reaktion

nicht stören, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol, Chloroform, Methylendichlorid, Äthylacetit, Butylacetat, Ν,Ν-Dimethylformamid, N.N-Dimethylacetamid, Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel. Als Beispiele geeigneter Methylierungsmittel sind Methylhalogenide, z.B. Methyljodid und Methylbromid, Dimethylsulfat und Diazomethan zu nennen. Mit Ausnahme des Falles, in dem Diazomethan verwendet wird, wird die Verbindung (V), in der R³ Wasserstoff ist, mit dem vorstehend genannten Methylierungsmittel in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalicarbonats (z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat) oder eines Alkalihydröxyds (z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydfoxyd), umgesetzt. In der folgenden Tabelle sind einige physikalische Konstanten der syn-Forrnen der in dieser Weise erhaltenen Verbindungen (JII) mit den entsprechenden anti-Formen verglichen.

Struktur

NMR-Spektrum (ppm)

Schmelzpunkt, ⁰C

syn H₂N

N— ^!L-C — COOC₂H₅

Il

OH

In (J₆-DMSO

6,80 s (5-H) 11,6s (OH)

185,5

anti H₂N-

N—"—C-COOC₂H₅

HO

IN

In (J₆-DMSO 145,3

7,50 s (5-H) 12,5 s (OH)

syn H₂N -

N—"—C — COOC₂H₅

N (-COOCH₃)

OCH-

In CDCl₃

0,74 s (5-H) 4,02 s (OCH₃) (6.74s) (4,02 s)

163-164

anti H₂N-

CH₃O

C — COOC₂H₅

Il

N (-COOCH₃) In CDCl₃

7_t43s (5-H) 4,07 s (OCH₃) (7,48 s) (4,06 s)

114-115

syn ClCH₂CONH-

N ·— C-COOC₂H₅

Il

N (-COOCH₃)

OCH₃ In CDCl₃

7,15 s (5-H) 4,00 s (OCH₃) (7,24 s) (4,02 s)

111-112

anti ClCH₂CONH-

N "—C—COCC₂H₅

N (-COOCH₃) CH₃O

In CDCl₃

7,94 s (5-H) 4,1Os(OCH₃) (8,02s) (4,12s)

81-82

N ^L C—COOH

OCH₃ In S₆-DMSO

7,57 s (5-H) 3,95s(OCH₃)

170-171

Fortsetzung

Struktur

NMR-Spektrum
(ppm)

Schmelzpunkt, ⁰C

anli

CICH₂CONh

C COOII

Il N

InJ₆-DMSO

8,00s (5-H) 4,00s (OCH₃)

182-183

CH₃O

15 s: Singletl.

(-COOCH₃): Methylester der entsprechenden Verbindung.

In der Spalte »NMR-Spektrum« sind die physikalischen Konstanten der Methylester in Klammern genannt

2) Nachstehend wird ein Verfahren zur selektiven Herstellung der Verbindung (III) (syn-Isomeres) beschrieben. Wie bereits erwähnt, wird durch Umsetzung der Verbindung (IV) mit Thioharnstoff zur Verbindung (V) ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren erhalten (worin das anti-Isomere überwiegt), jedoch führte die Untersuchung der Bedingungen dieser Kondensations- und Cyclisierungsreaktion durch die Anmelderin zur Feststellung der Bedingungen, unter denen das gewünschte syn-Isomere selektiv hergestellt werden kann.

Wenn die Umsetzung der Verbindung (IV) mit Thioharnstoff zur Bildung der Verbindung (V) unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen durchgeführt wird, fallen die syn- und anti-Isomeren im allgemeinen im Verhältnis von 2:98 bis 50:50 an. Im Gegensatz wird das syn-Isomere selektiv erhalten (im allgemeinen im Verhältnis von 85:15 bis 100:0), wenn diese Cyclisierungsreaktion in einem Gemisch von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und N-Methylpiperidon, und in Gegenwart eines basischen Mittels durchgeführt wird. Als basische Mittel eignen sich für diesen Zweck beispielsweise Alkali- oder Erdalkalisalze von niederen aliphatischen Carbonsäuren und anorganische oder organische Basen mit pK-Werten von nicht weniger als 9,5, vorzugsweise im Bereich von 9,8 bis 12,0. Als Beispiele von Salzen von niederen aliphatischen Carbonsäuren sind Salze von niederen aliphatischen Q-Ce-Carbonsäuren, z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat, Calciumacetat, Bariumacetat, Natriumformiat, Natriumpropionat und Kaliumhexanoat, zu nennen. Als Beispiele anorganischer Basen seien Alkalisalze von Kohlensäure, z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, genannt. Als organische Basen sind beispielsweise C|-C₄-alkyltrisubstituierte Amine, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin und Tributylamin, und iunfgliedrige bis sechsgliedrige cyclische Amine, die mit niederen Ci-C₂-Alkylresten N-substituiert sind, z.B. N-Methylpyrrolidin, N-Äthylpyrrolidin, N-Methyl-

piperazin und N-Äthylpiperazin, zu nennen. Bei Verwendung von N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon als Lösungsmittel muß das genannte basische Mittel nicht unbedingt zusätzlich vorhanden sein.

3) Die Verbindung (V) (syn-Isomeres) kann auch selektiv nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Es wurde gefunden, daß die selektive Herstellung der syn-Form der Methoxyiminoverbindung durch Umsetzung eines 2-Aminothiazol-4-ylglyoxylsäurederivats der Formel

R¹NH

- COOR"

in der R¹ und R⁴ die bereits genannten Bedeutungen haben, mit O-Methylhydroxylamin möglich ist. Diese Reaktion verläuft im allgemeinen glatt in einem geeigneten Lösungsmittel bei einem pH-Wert von etwa 4,0 bis 9,0. Geeignet sind beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, z.B. Äther wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, niedere Alkohole, z.B. Methanol und Äthanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform und Methylendichlorid, Ester, z. B. Äthylacetat und Butylacetat, Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktion verläuft in der Nähe von Raumtemperatur und kann, falls erforderlich, durch Erhitzen beschleunigt werden.

Die Ausgangsverbindung (VI) für diese Reaktion ist eine neue Verbindung, die bisher in der Literatur nicht beschrieben wurde und wie folgt hergestellt werden kann:

Eine Nitrouverbindung der Formel

C — COOR⁴

(VlI)

O—N—CH₃

worin R' und R⁴ die bereits genannten Bedeutungen haben, wird hydrolysiert, wobei die Verbindung (VI) erhalten wird. Diese llydrolysenreuktion verläuft glatt bei Verwendung einer Mineralsäure und wird irrt allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Mineralsäure eignen sich beispielsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können venvendet werden. Geeignet sind beispielsweise Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole, z.B. Methanol 5 und Äthanol, Ketone, z. B. Aceton und Methyläthylketon, Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von der durch Kühlen mit Eis eingestellten Temperatur bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Ausgangsverbindung (VII) ist eine neue Verbindung, die in der Literatur bisher nicht beschrieben wurde, und kann durch Methylierung der Verbindung der allgemeinen Formel (V), in der R³ Wasserstoff ist, oder einer Verbindung, in deren 2-Aminokomponente des Thiazolrings von (V) eine Schutzgruppe eingeführt worden ist, hergestellt werden. Die Bedingungen dieser Methylierungsreaktion sind im wesentlichen die gleichen, wie sie für die Methylierung der Verbindung (V), in der R' Wasserstoff ist, angewendet werden. Unter diesen Methylierungsbedingungen führt die syn-Form der Verbindung (V) (worin R³ Wasserstoff ist) im wesentlichen nicht zur Nitronverbindung (VII), während durch Methylierung des anti-Isomeren (R³ = H) die Nitronverbindung (VII) bevorzugt gebildet wird. Die IS Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann beispielsweise nach den Verfahren, die in J. Med. Chem. 16 (1973) 978, HeIv. Chim. Acta 49 (1966) 26, J. Am. Chem. Soc. 60 (1938) 1328 und in der DE-OS 25 56 736 beschrieben werden, sowie nach Verfahren, die diesen Verfahren analog sind, hergestellt werden.

Die in der beschriebenen Weise hergestellten Cephalosporindcrivatc der Formel (I) weisen tautorncrc Strukturen der folgenden 2-Aminothiazol- und 2-Iminothiazolinformen auf:

R¹NH

COOR

-C-CONH-N

OCH₃

-N

R²

T COOR

Die Erfindung wird jedoch hier im Zusammenhang mit der Thiazolform beschrieben. Die Verbindungen der Formel (I) können in ihrer freien Form oder in Form beliebiger Salze, die auf dem Gebiet der Cephalosporine und Penicilline im allgemeinen pharmakologisch und pharmazeutisch unbedenklich sind, verwendet werden. Beispielsweise kann die 4-Carboxylgruppe ein Salz beispielsweise mit einem ungiftigen Alkalimetallkation, z. B. Natrium oder Kalium, einer basischen Aminosäure wie Arginin, Ornithin, Lysin und Histidin, einem Polyhydroxyalkylamin, z. B. N-Methylglucamin, Diäthanolamin, Triethanolamin und Trishydroxymethylaminomethan, bilden. Die Amino- oder Iminogruppe im 3-Substituenten und/oder 7-Substituenten kann ebenfalls ein Salz beispielsweise mit einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure, z.B. Maleinsäure oder Oxalsäure, bilden. Die vorstehend genannte Carboxylgruppe kann auch ein biologisch aktives Esterderivat sein, das beispielsweise zu erhöhter Konzentration im Blut und zu längerer Wirkungsdauer führt. Als Esterreste, die für diese Zwecke wirksam sind, kommen niedere Alkoxymethylreste, z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, ür-Methoxyäthyl und £r-Äthoxyäthyl, a-Niederalkoxy-a-substituierte Methylreste, z.B. c-Niederalkoxyäthyl, niedere C,-C₃-Alkylthiomethylreste, z.B. Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl und Isopropylthiomethyl, Acyloxymethylreste, z.B. Pivaloyloxymethyl und c-Acetoxybutyl, a-Acyloxy-a-substituierte Methylreste, z. B. Äihoxycarbonyloxy-l-methylrnethyl, Indan-5-yl und Phthalidyl in Frage. Die Salze und Ester der Verbindungen (I) fallen ebenfalls unter die Formel (I).

Die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung werden ebenso wie die bekannten Cephalosporin- oder Penicillinmedikamente oral oder auf anderem Wege in Arzneimittelformen wie Injektionslösungen, Kapseln, Pulver, Granulat und Tabletten, die nach üblichen Verfahren formuliert worden sind, verabreicht. Als Träger für die Formulierung von Injektionslösungen eignen sich beispielsweise destilliertes Wasser und physiologische Kochsalzlösung. Für Kapseln, Pulver, Granulat und Tabletten werden die Verbindungen (I) in Mischung mit pharmazeutisch unbedenklichen bekannten HilfsstofTen (z.B. Stärke, Lactose, Saccharum album, Calciumcarbonat, Calciumphosphat), Bindemitteln (z. B. Stärke, Gummiarabikum, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und kristalline Cellulose), Gleitmitteln ?i_B. Magnesiumstearat und Talkum) und Sprengmitteln (z. B. Carboxymethylcalcium und Talkum) verwendet. Die Verbindungen (I) sind somit unbedenkliche, sichere, weniger giftige und neue Verbindungen mit ausgezeichneter Aktivität gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen einschließlich gramnegativer Bakterien wie Echerichia coli, Serratia marcescens,

40

60 65

Proteus rettgeri. Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii usw. und beständig gegen jS-Lactamase. Die Verbindungen (I) können beispielsweise als Desinfektionsmittel zur Entfernung der genannten Mikroorganismen von chirurgischen Instrumenten und als Arzneimittel für die Bekämpfung von Infektionskrankheiten verwendet werden. Beispielsweise können vor» den Verbindungen (I) das Natriumsalz oder der Pivaloyloxymethylester der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(;>yn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure als Arzneimittel für die Behandlung von Infektionskrankheiten, z.B. des Peritoneums, der Mroungsorgane, des Harntraktes und/oder anderer Infektionen, die durch die genannten Mikroorganismen verursacht werden, sicher und unbedenklich Warmblütern einschließlich Mensch, Maus und Ratte in einer Tagesdosis von 0,5 bis 80 mg, vorzugsweise 20 mg/Körpergewicht in drei bis vier über den Tag verteilten Einzeldosen verabreicht werden.

Versuchsbericht

Die antibakterielle Wirkung der beanspruchten Verbindungen wurde verglichen mit denen der bekannten Verbindungen aus der DE-PS 25 56 736.

Die analogen Verbindungen der DE-PS, die Beispiele 21 fund 22, wurden der neuen Verbindung gegenübergestellt.

H₂N

-if j

N—^ü—C —

CONH

(syn)

COOH

Serratia	Proteus
marcescens	vulgaris
IFO 12648	IFO 3988

Stand der Technik	-CH₂OCOCHj (DE-PS 25 56 736 Beisp. 21 (0)	TST
	N- Ii	IN Il
	-CH₂-S-I	H N
		CH₃
	(DE-PS 25 56 736 Beisp. 22)
	OCHj
Beanspr. Verbindung

12,5

0,20

0,78

1,56

0,20

Die Zahlenwerte der Tabelle geben die Minimum-Hemmkonzentration der einzelnen Verbindungen in Einheiten von ug/1 an.

Beispiel 1

277 mg 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure wurden in 5 ml Methylenchlorid suspendiert und danr durch Zugabe von 120 mg Triäthylamin gelöst. Der Lösung wurden 208 mg Phosphorpentachlorid zugesetzt. Das Gemisch wurdf, 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf 20 ml n-Hexan zugesetzt wurden. Die hierbei gebildete ölige Fraktion wurde durch Dekantieren abgetrennt und in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Hierbei wurde eine Lösung von 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetylchlorid erhalten.

Getrennt hiervon werden 230 mg 7-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 10 ml 50%igem wäßrigen Tetrahydrofuran, das 242 mg Triäthylamin enthält, gelöst. Während die Lösung unter Kühlen mit Eis gerührt wird, wird die vorstehend genannte Lösung des Säurechlorids in Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Das Reakiionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit 1 η-Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Äthylacetats destilliert. Abschließend wird dem Rückstand Äther zugesetzt, wobei rohe

7-[2-(2-ChloracetamidothiazoM-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cepherri-4-carbonsäure in Form eines kristallinen Pulvers erhalten wird. Ausbeute 200 mg.

NMR-Spektrum (60 MHz, in Cl₆-DMSO):

3,60 ppm (2H, Singlett, 2-CH-,), 3,75, 3,89 ppm (6H, 2 Singlett, OCH₃ χ 2), 4,33 ppm (2H, Singlett, ClCh₂CO), 5,13 ppm (IH, d, 6-H), 5,59 ppm (IH, Dublett von Dublett, 7-H); 7,47 ppm (IH, Singlett, Thiazol-5H).

In 3 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid werden 150 mg des vorstehend genannten Produkts gelöst Nach Zugabe von 50 mg ThioharnsiofT wird die Lösung 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Äther zum Reaküonsgemisch wird der Überstand durch Dekantieren verworfen. Das zurückbleibende Ol wird in Wasser suspendiert. Das Gemisch wird mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 eingestellt und zur Entfernung unlöslicher Bestandteile nitriert. Das Filtrat wird gereinigt, indem es durch eine Säule des Ionenaustauscherharzes »Amberlite® XAD-2« geleitet wird. In dieser Weise werden 95 mg Natrium-7-[2-(2-aminothiazoM-yO^-isyni-methoxyiminoacetamidoJ-S-methox.yo-cephem^-carboxylat in Form eines weißen Pulvers eriialten.

Elementaranalyse für C₁₄H₁₄N₅O₆S₂Na · 2,5 H₂O:
Berechnet: C 34,99 H 3,99 N 14,58
Gefunden: C 35,18 H 3,66 N 14,28

NMR-Spektrum (60 MHz, in D₂O):

3,60 ppm (2H, Quartett, 2-CH₇), 3,76 (3H, Singlett,3-OCH₃),4,01 ppm (3H, Singlett, =N0CH₃), 5,24 ppm (IH, Dublett, 6-H), 5,66 ppm (IH, Dublett, 7-H), 7,06 ppm (IH, Singlett, ThiazoI-SH).

Bezugsbeispiel 1

Zu 200 ml Wasser werden 38 g Natriumnitrit zusammen mit 53 g Methylacetoacetat gegeben. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 200 ml 4n-Schwefelsäure tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde zugesetzt. Während dieser Zeit wird die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 5 bis 8°C gehalten. Das Gemisch wird weitere 2,5 Stunden innerhalb dieses Temperaturbereichs gerührt. Es wird dann zweimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird eine Lösung von 96,7 g Natriumcarbonat in 1 1 Wasser in 3 Teile geteilt, worauf das Methyl-3-oxo-2-hydroxyiminobutyrat aus der vorher erhaltenen Äthylacetatschicht extrahiert wird (dreimal). Der wäßrigen Schicht (1 I) werden 200 ml Methanol zugesetzt. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 150 g Dimethylsulfat tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann zweimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Äthylacetatschicht wird abdestilliert und der Rückstand mit Eis gekühlt, wobei er erstarrt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit einer geringen Wassermenge gespült. Hierbei werden 52,3 g MethylO-oxo^-methoxyiminobutyrat vom Schmelzpunkt 64,4°C in Form von weißen Kristallen erhalten.

Elementaranalyse für C₆HqNO₄:

Berechnet: C 45,28 H 5,70 N 8,80 Gefunden: C 44,93 H 5,61 N 8,71

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCI.,):

2,40 ppm /3H, Singlett-C-CH₃Y

3,86 ppm (3H, Singlett, COOCH₃), 4,10 ppm (3H, Singlett, =NOCH,).

Bezugsbeispiel 2

In 150 ml Chloroform werden 40 g Methyl-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat gelöst. Die Lösung wird auf 4O⁰C erwärmt, worauf eine Lösung von 40 g Brom in 50 ml Chloroform tropfenweise über einen Zeitraum von I Stunde zugesetzt wird. Die Reaktion wird dann eine Stunde bei Raumtemperatur unter Rühren durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 52,1 g Methyl-4-brom-3-oxo-2-methoxy-iminobutyrat in Form eines Öls erhalten werden.

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCI₃):

3,82 ppm (3H, Singlett, COOCH₃), 4,09 ppm (3H, Singiett, =NOCH₃), 4,27 ppm (2H, Singlett, BrCH₂CO).

In 350 ml Tetrahydrofuran werden 52 g MethyM-brom-S-oxo^-methoxyiminobutyrat gelöst Der Lösung werden 250 ml Wasser und dann 89,1 g Natriumacetattrihydrat und 33,2 g Thioharnstoff zugesetzt Die Reaktion wird 18 Standen bei Raumtemperatur unter Rühren durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dann mit, Äthylacetat extrahiert Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf 200 ml Äther dem Rückstand zugesetzt werden. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, wobei 24,8 g Methyl-2-(2-aminothi2zol-2-yl)-2-(syn)-methoxyirninoacetat vom Schmelzpunkt 164,9° in Form von Kristallen erhalten werden.

Elementaranalyse für C₇H₉N₃O₃S:

Berechnet: C 39,06 H 4,21 N 19,52
Gefunden: C 38,78 H 4,15 N 19,33

NMR-Spektmm (60 MHz, in CDCl₃):

3,84 ppm (3 H, Singlett, COOCH₃), 4,02 ppm (3 H, Singlett, =NOCH₃), 5,74 ppm (2H, breites Singlett, NH₂), 6,74 ppm (IH, Singlett, Thiazol-5H).

Bezugsbeispiel 3
20

In 90 ml N,N-Dinieihyiscetarnid werden 21,5 g Methy!-2-(2-aminoth!azol-4-y!)-2-(syn)-methQxy!minoacetat gelöst Der Lösung werden 13,6 g Chloracetylchlorid zugetropft, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird unter Kühlen mit Eis 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird das Gemisch zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Abschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 25 g Kristalle von Methyl-2-(2-ch!oracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat vom Schmelzpunkt 130,8°C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₉Hj₁N₃O₄SCI:
Berechnet: C 37,05 H 3,45 N 14,40
Gerunden: C 37,30 H 3,40 N 14,35

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃):

3,90 ppm (3 H, Singlett, COOCH₃), 4,02 ppm (3 H, Singlett, =NOCH₃), 4,26 ppm (2H, Singlett, ClCH₂CO), 7,24 ppm (IH, Singlett, Thiazo!-5H).

Bezugsbeispiel 4

Zu einer Lösung von 19,2 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 170 ml Wasser und 900 ml Äthanol werden 20 g Methyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 170 ml Wasser wird der Rückstand mit 200 ml Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt und zweimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmitte! wird abdestilliert, wobei 16,8 g Kristalle von 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure vom Schmelzpunkt 170-171⁰C erhalten werden.

Elementaranalyse für CgH₈N₃O₄SCl:
Berechnet: C 34,60 H 2,90 N 15,13
Gefunden: C 34,97 H 3,03 N 14,74

NMR-Spektrum (60 MHz, in d„-DMSO):

3,95 ppm (3H, Singlett, =NOCH₃), 4,40 ppm (2H, Singlett, ClCH₂CO), 7,57 ppm (IH, Singlett, Thiazol-5H).

Claims

Patentansprüche:

1. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyaminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäuren der Formel
5 S

CONH-

Ν—-"—C-

\ ^υ

COOR