CH652129A5 - Neue cephalosporine, verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Cephalosporine und Verfah-20 ren zur Herstellung der Cephalosporine.

Die Erfinder haben umfangreiche Untersuchungen angestellt mit dem Ziel, Verbindungen mit einem breiten antibakteriellen Spektrum zu finden, welche eine ausgezeichnete antibakterielle Wirkung gegen Gram-positive und Gram-negative 25 Bakterien zeigen und gegen ß-Lactamase-erzeugende Bakterien stabil sind und welche eine niedrige Toxizität haben und gleichzeitig sowohl bei oraler als auch parenteraler Verabreichung gut absorbierbar sind und bei der Bekämpfung von menschlichen und tierischen Krankheiten eine ausgezeichnete 30 therapeutische Wirkung zeigen. Es wurde gefunden, dass diese ausgezeichnete Eigenschaftskombination erreichbar ist mit neuen Cephalosporinen, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass an die Exomethylengruppe in 3-Position des Ce-phem-Rings eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, 35 Acylamino- oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterozyklische Gruppe im besonderen eine Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe angeknüpft ist, wobei die aromatische heterozyklische Gruppe entweder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung angeknüpft ist oder falls die heterocy-4o clische Gruppe die Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist, sowie dadurch dass an die Aminogruppe in 7-Position die folgende Gruppe angeknüpft ist

45

A-CO-d3

worin R2, R3, R4 und A die oben erwähnte Bedeutung haben, mit einem niederen Alkoholat eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls der Formel

M^B^m1

wobei B1 obige Bedeutung hat und M1 ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist und m1 den Wert 1 oder 2 hat, in Gegenwart eines niederen Alkohols, gefolgt von der Umsetzung des Reaktionsproduktes mit einem Halogenierungsmittel, gefolgt von der Umwandlung des Produktes in ein Salz.

104. Verfahren nach Anspruch 103, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -CH2- ist.

105. Verfahren nach Anspruch 103, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -C-

N

OR5

so wobei A, R3 und R4 die unten angegebene Bedeutung haben.

Es ist somit Aufgabe der Erfindung, neue Cephalosporine zu schaffen, welche die oben erwähnten chemischen Strukturmerkmale aufweisen. Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, neue Cephalosporine mit einem breiten antibakteriellen Spek-55 tram zu schaffen sowie neue Cephalosporine, welche gegenüber ß-Lactamase-erzeugenden Bakterien stabil sind sowie neue Cephalosporine, welche eine niedrige Toxizität haben und bei oraler und parenteraler Verabreichung gut resorbiert werden sowie neue Cephalosporine, welche bei menschlichen 60 und tierischen Erkrankungen eine ausgezeichnete therapeutische Wirkung zeigen.

Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der neuen Cephalosporine zu schaffen, die Zwischenstufen für die Herstellung der neuen Cephalosporine 65 und Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufen sind ebenfalls beschrieben. Bei den neuen Cephalosporinen der Erfindung handelt es sich um Verbindungen der Formel I sowie deren Salze

[I] 5

coor wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet; wobei R2 eine substituierte oder unsubstituierte 10 Aryl-, Acylamino-, oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterozyklische Gruppe bedeutet, wobei die aromatische heterozyklische Gruppe an die Exomethylengruppe an die 3-Position des Cephem-Rings entweder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung angeknüpft ist oder « falls die heterocyclische Gruppe die Triazolylgruppe oder die Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist; wobei R3 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet; wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine 20 Aminogruppe bedeutet, welche gegebenenfalls substituiert sein kann; wobei A die Gruppe der Formel -CH2- bedeutet oder eine Gruppe der Formel -C-

25

N

i

OR5

in der R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und in der die Bindung /vv für das syn- oder anti-Isomere oder deren Gemisch steht und wobei B ein Wasserstoffatom 30 oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet.

Die in der Beschreibung verwendeten allgemeinen Bezeichnungen haben - falls nichts anderes angegeben ist - die folgende Bedeutung: «Alkyl» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Ct. 14-Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl, n- 35 Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl oder dergleichen; «Alkoxy» steht für -O-Alkyl mit einer Alkylgruppe gemäss obiger Definition; der Ausdruck «nieder-Alkyl» steht für eine geradkettige oder verzweigtkettige Ci_5-Alkylgruppe, z.B. 40 Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder dergleichen; der Ausdruck «nieder-Alkoxy» steht für -O-nieder-Alkyl mit einer niederen Alkylgruppe gemäss obiger Definition; der Ausdruck «Acyl» steht für C^^-Acyl, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, « Naphthoyl Pentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Furoyl, Thenoyl oder dergleichen; der Ausdruck «Acyloxy» steht für -O-Acyl mit einer Acylgruppe gemäss obiger Definition; der Ausdruck «Alkylthio» steht für -S-Alkyl mit einer Alkylgruppe gemäss obiger Definition; der Ausdruck «Alkenyl» 50 steht für C2_10-Alkenyl, z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Pen-tenyl, Butenyl oder dergleichen; der Ausdruck «Alkinyl» steht für C2_10-Alkinyl, z.B. Äthinyl, Propinyl oder dergleichen; der Ausdruck «Cycloalkyl» steht für C3^7-Cycloalkyl, z.B. Cyclo-propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl 55 oder dergleichen; der Ausdruck «Alkadienyl» steht für C^|0-Alkadienyl, z.B. 1,3-Butadienyl, 1,4-Hexadienyl oder dergleichen; der Ausdruck «Cycloalkenyl» steht für C5_7-Cycloal-kenyl, z.B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder dergleichen; der Ausdruck «Cycloalkadienyl» steht für C5_7-Cycloalkadi- 60 enyl, z.B. Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl oder dergleichen; der Ausdruck «Aryl» steht für z.B. Phenyl, Naphthyl, Indanyl oder dergleichen; der Ausdruck «Aralkyl» steht für Ar-niederalkyl, z.B. Benzyl, Phenäthyl, 4-Methylbenzyl, Naphthylmethyl oder dergleichen; der Ausdruck «heterozy- 65 klische Gruppe» bedeutet eine heterozyklische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, z.B. Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyr-

13 652129

azolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isox-azolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazol-yl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, 4-(5-Methyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-Pyrrolinyl), N-Methylpiperidinyl, Chinolyl, Phenazinyl, 1,3-Benzodioxolanyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoxazol-yl, Benzothiazolyl, Cumarinyl oder dergleichen; der Ausdruck «Heterocycloalkyl» bedeutet eine Gruppe, bestehend aus einer heterozyklischen Gruppe gemäss obiger Definition und einer Alkylgruppe gemäss obiger Definition; der Ausdruck «Halogenatom» bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

In den obigen Formeln steht R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe. Es eignen sich alle Carbox-ylschutzgruppen, welche herkömmlicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine angewendet werden. Diese umfassen esterbildende Gruppen, welche entfernt werden können durch katalytische Reaktion, chemische Reaktion oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen; esterbildende Gruppen, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können; andere bekannte esterbildende Gruppen, welche leicht durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können wie organische Silylgruppen, organische phosphorhaltige Gruppen, organische zinnhaltige Gruppen oder dergleichen.

Beispiele typischer Carboxylschutzgruppen werden im folgenden aufgezählt

(a) Alkylgruppen;

(b) Substituierte niedere Alkylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten aus der folgenden Gruppe von Substituenten ausgewählt ist: Halogen, Nitro, Carboalkoxy, Acyl, Alkoxy, Oxo, Cyano, Cyloalkyl, Aryl, Alkylthio, Alkylsul-finyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, 5-Alkyl-2-oxo-l,3-di-oxol-4-yl, 1-Indanyl, 2-Indanyl, Furyl, Pyridyl, 4-Imidazolyl, Phthalimido, Succinimido, Azetidino, Aziridino, Pyrrolidine, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolyl, Pyr-azolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Chinolyl, Phenazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Cumarinyl, N-nieder-Alkylpi-perazino, 2,5-Dimethylpyrrolidino, 1,4,5,6-Tetrahy-dropyrimidinyl, 4-Methylpiperidino, 2,6-Dimethylpiperidi-no, 4-(5-Methyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-Pyrrolinyl), N-Methylpiperidinyl, 1,3-Benzodioxolanyl, Alkylamino, Dialkylamino, Acyloxy, Acylamino, Acylthio, Dialkylaminocarbonyl, Alk-oxycarbonylamino, Alkenyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Ali-cyclo-oxy, Heterocyclo-oxy, Alkoxycarbonyloxy, Alkenyl-oxycarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Aralkyloxycarbonyl-oxy, Alicyclo-oxacarbonyloxy, Heterocyclo-oxy-carbonyl-oxy, Alkenyloxy-carbonyl, Aiyloxycarbonyl, Aralkyloxycar-bonyl, Alicyclo-oxy-ocarbonyl, Heterocyclo-oxy-carbonyl, Alkylanilino, und Alkylanilino, welches substituiert ist durch Halogen, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy;

(c) Cycloalkylgruppen, nieder-Alkyl-substituierte Cyclo-alkylgruppen oder [2,2-di(nieder-Alkyl)-l,3-dioxolan-4-yl]-methylgruppen;

(d) Alkenylgruppen;

(e) Alinylgruppen;

(f) Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten derselben ausgewählt ist aus den oben unter (b) angegebenen Substituenten; oder Aryl-gruppen der folgenden Formel x

wobei X für eine Gruppe der folgenden Formeln steht -CH=CH-O-, -CH = CH-S-, -CH2CH2S-, -CH=N-

652 129

14

CH=N-, -CH=CH-CH=CH- -CO-CH=CH-CO- oder -CO-CO-CH=CH- oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe der Substituenten, welche in Abschnitt (b) angegeben wurden; oder der Formel

—CG

wobei Y für eine niedere Alkylengruppe steht wie -(CH2)3-und -(CH2)4- oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus den in Abschnitt (b) angegebenen Substituenten;

(g) Aralkylgruppen, welche substituiert sein können, wobei mindestens einer der Substituenten ausgewählt ist aus der Gruppe der Substituenten, welche in Abschnitt (b) angegeben sind;

(h) heterozyklische Gruppen, welche substituiert sein können, wobei mindestens einer der Substituenten ausgewählt ist aus der Gruppe der Substituenten, die in Abschnitt (b) angegeben sind;

(i) alicyciische Indanyl- oder Phthalidylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei es sich bei dem Substituenten um Halogen oder Methyl handelt; alicyciische Tetra-hydronaphthylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei es sich bei den Substituenten um Halogen oder Methyl handelt; Trityl Cholesteryl oder Bicyclo[4,4,0]-decyl.

(j) alicyciische Phthalidyliden-nieder-Alkylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen oder nieder-Alkoxy.

Bei den oben aufgezählten Carboxylschutzgruppen handelt es sich um typische Beispiele. Andere Schutzgruppen können ausgewählt werden aus den Schutzgruppen, welche genannt sind in den US-PS # en 3 499 909; 3 573 296 und 3 641 018, sowie den DE-OS'en 2 301 014; 2 253 287 und 2 337 105.

Unter diesen Carboxylschutzgruppen sind diejenigen bevorzugt, welche leicht im lebenden Kötper entfernt werden können wie 5-nieder-Alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4- yl-nieder Alkylgruppen, Acyloxyalkylgruppen, Acylthioalkylgruppen, Phthalidylgruppen, Indanyl-, Phenyl-, substituierte oder unsubstituierte Phthalidyliden-nieder-alkylgruppen oder Gruppen der Formel

-CH(CH2)mOR6, -CHOCOOR6, -CH(CH2)mCOOR6

R7 R7 R8

wobei R6 eine geradkettige oder verzweigtkettigkettige substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyciische oder heterocyclische Gruppe bedeutet und wobei R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und wobei R8 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-oder heterozyklische Gruppe bedeutet, oder - eine Gruppe der Formel -(CH2)n-COOR6, wobei R6 die oben angegebene Bedeutung hat und wobei n für 0,1 oder 2 steht und m für 0,1 der 2.

Die oben erwähnten bevorzugten Carboxylschutzgruppen umfassen insbesondere 5-nieder-Alkyl-2-oxo-l,3-dioxol- 4-yl-nieder Alkylgruppen wie 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxo-4-yl-methyl, 5-Äthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methyl, 5-Propyl-2-oxo-1,3- dioxol-4-yl-methyl, oder dergleichen; Acyloxyalkylgruppen wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionyl-oxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valery-oxymethyl, 1-Acetoxy-äthyl, 1-Acetoxy-n-propyl, 1-Pivalo-yloxy-äthyl, 1-Pivaloyloxy-n-propyl oder dergleichen; Acylthioalkylgruppen wie Acetylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl,

Benzoylthiomethyl, p-Chlorbenzoylthiomethyl, 1-Acetylthio-äthyl, 1-Pivaloylthio-äthyl, 1-Benzoylthio-äthyl, l-(p-Chlor-benzoylthio)-äthyl oder dergleichen; Alkoxymethylgruppen wie Methoxymethyl- Äthoxymethyl, Propoxymethyl, Iso-5propoxymethyl, Butyloxymethyl oder dergleichen; Alkoxycarbonyloxymethylgruppen wie Methoxycarbonyl-oxymethyl, Äthoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyl-oxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, n-Butyloxycar-bonyloxymethyl, tert.-Butyloxycarbonyloxymethyl, 1-Meth-looxycarbonyloxy-äthyl, 1-Äthoxycarbonyloxy-äthyl, 1-Prop-oxycarbonyloxy-äthyl, 1-Isopropoxycarbonyloxy-äthyl,

1-Butyloxycarbonyloxy-äthyl oder dergleichen; Alkoxycar-bonylalkylgruppen wie Methoxycarbonylmethyl, Äthoxycar-bonylmethyl unddergleichen; Phthalidyl; Indanyl; Phenyl;

15 Phthalidyliden-alkylgruppen wie 2-(Phthalidyliden)-äthyl,

2-(5-Fluorphthalidyliden)-äthyl, 2-(6-ChIorphtbalidyliden)-äthyl, 2-(6-MethoxyphthalidyMen)-äthyl oder dergleichen.

R2 bedeutet eine der folgenden Gruppen, welche substituiert oder unsubstituiert sein kann: Aryl, Acylamino, aromatische heterozyklische Gruppen. Dabei ist die aromatische heterozyklische Gruppe an die Exomethylengruppe in der 3-Po-sition des Cephem-Rings entweder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung angeknüpft, oder falls die heterocyclische Gruppe, die Triazolylgruppe oder die Tetrazolylgruppe 25 ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung gebunden. Im folgenden wird die Acylaminogruppe wiedergegeben durch die Formel R9CONH-, wobei R9 z.B. für Alkyl, Alkenyl, Al-kadienyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkadienyl, Aryl, 30 Aralkyl, eine heterozyklische oder eine heterozyklo-Alkylgruppe steht. Die aromatische heterozyklische Gruppe um-fasstz.B. Furyl, Thienyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Chinolyl, Isochinolyl oder dergleichen. Die Triazolylgruppe oder die Tetrazolylgruppe umfasst 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Tri-35 azolyl und 1,2,3,4-Tetrazolyl. Es kommen alle Isomeren der Triazolylgruppen und Tetrazolylgruppen in Frage. Sie können mit jedem Stickstoffatom in ihrem Ring mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings verbunden sein. Spezielle Beispiele sind l-(l,2,3-Triazolyl), 2-(l,2,3-Tri-40 azolyl), l-(l,2,4-Triazolyl), 2-(l,2,4-Triazolyl), 4-(l,2,4-Tri-azolyl), l-(l,2,3,4-Tetrazolyl) und 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl).

Ferner können die Arylgruppe, die Acylaminogruppe, die aromatische heterozyklische Gruppe, welche für R2 stehen, gegebenenfalls substituiert sein durch mindestens einen Sub-45 stituenten wie Halogen, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkenyl, Hy-droxyl, Oxo, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Cyano, Amino, Alk-ylamino, Dialkylamino, Acylamino, Acyl, Acyloxy, Acyl-alkyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Aminoalkyl, N-Alkylaminoalkyl, N,N-Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, 50 Hydroxyiminoalkyl, Alkoxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aralkoxycarbonylalkyl, Sulfoalkyl, Sulfo, Sulf-amoylalkyl, Sulfamoyl, Carbamoylalkyl, Carbamoylalkenyl, N-Hydroxycarbamoylalkyl oder dergleichen. Unter diesen Substituenten können Hydroxyl-, Amino- und Carboxyl-55 gruppen geschützt sein durch geeignete Schutzgruppen, welche auf diesem Gebiet üblich sind. Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz von Hydroxylgruppen verwendet werden, und zwar speziell leicht entfernbare Acylgruppen wie 60 Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl,4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)benzyloxy-carbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isoprop-oxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyl,2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl, 2-Furüuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, 3-Chinolyloxycarbonyl,

65

15

652 129

Acetyl, Trifluoracetyl oder dergleichen; sowie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio und dergleichen. Als Schutzgruppen für die Aminogruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz von Aminogruppen eingesetzt werden, und zwar speziell leicht entfernbare Acyl- und Aralkylgruppen, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromäthoxycarbo-nyl, Benzyloxycarbonyl p-Toluolsulfonyl, 4-Nitrobenzyloxy-carbonyl, 2-Brombenzyloxycarbonyl, (mono-, di- oder tri)-Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Di-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)benzyloxycarbo-nyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, Pyridin-1-oxid-2-yl-methoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-di-Methylpropoxycarbonyl, Isopropo-xycarbonyl, l-Cyclopropyläthoxycarbonyl,Phthaloyl, Suc-cinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl oder dergleichen, sowie leicht entfernbare Gruppen wie Trityl, 2-Nitrophenylsulfenyl, 2,4-Dinitrophenylsulfenyl, 2-Hydro-xybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-l-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, 1 -Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1 -Äthoxycarbonyl-2-pro-pyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden, l-Acetyl-2-propyli-den, l-Benzoyl-2-propyliden, l-[N-(2-Methoxyphenyl) carb-amoyl]-2-propyliden, 1 -[N-(4-methoxyphenyl)carbamoyl]-

2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxy-carbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Di-methyl-5-oxocyclohexyliden oder dergleichen sowie andere Schutzgruppen für die Aminogruppe wie di- oder tri-Alkyl-silyl oder dergleichen. Als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise für den Schutz von Carboxylgruppen verwendet werden, u nd und zwar speziell Gruppen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzoylmethyl, Acetyl-methyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, p-Methansulfonylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, Tri-chloräthyl, l,l-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethylpropyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl,

3-Methyl-3-butinyl, Succinimidomethyl, 1-Cyclopropyläthyl, Methylsulfenylmethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylamino-methyl, Chinolin-l-oxid-2-yl-methyl, Pyridin-l-oxid-2-yl-methyl, Bis-(p-methoxyphenyl)-methyl oder dergleichen; nicht-metallische Verbindungen wie Titantetrachlorid; Silyl-verbindungen wie Dimethylchlorsilan gemäss der japanischen Offenlegungsschrift 7 073/71 und der holländischen Offenlegungsschrift 71 05259.

In der Formel I bedeutet R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel-NHR18, worin R18 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische, heterocyclo-Alkyl-Gruppe oder eine Schutzgruppe wie sie üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine eingesetzt werden und zwar speziell Schutzgruppen für Aminogruppen wie sie für R2 erwähnt wurden.

Die Aminogruppe kann durch eine oder mehrere dieser Substituenten substituiert sein. Diese Schutzgruppen und Substituenten können zusätzlich durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein. Als Substituenten kommen dabei in Frage Halogen, Alkyl, Nitro, Hydroxyl, Alkoxy, Oxo, Thioxo, Alkylthio, Acylamino Acyl, Acyloxy, Aryloxy, Carboxyl, Carbamoyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Carb-oxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, N-Alkylaminoalkyl, Sulfoalkyl, Sulfo, Sulfamoyl, Carbamoylalkyl, Aryl, und heterozyklische Gruppen, wobei Beispiele für die heterozyklischen Gruppen Furyl, Thienyl oder dergleichen sind. Die Hydroxylgruppen, Aminogruppen und Carboxylgruppen, welche als Substituenten verwendet werden, können zusätzlich durch eine zweckentsprechende Schutzgruppe geschützt sein. Dabei kommen alle üblichen Schutzgruppen in Frage einschliesslich z.B. Schutzgruppen für Hydroxylgruppen, Aminogruppen und Carboxylgrup-s pen, wie sie für R2 erwähnt wurden.

A bedeutet die Gruppe der Formel -CH2- oder—C

N

I

OR5

io wobei R5 für ein Wasserstoffatom steht oder für eine Alkylgruppe.

Die Oximverbindung, in der A die Gruppe der folgenden 15 Formel -C-

II N

Ì

OR5

20

bedeutet, (wobei R5 für ein Wasserstoffatom steht oder für eine Alkylgruppe und wobei die Bindung A/v für syn- oder anti-Isomeren oder deren Gemisch steht) kann sowohl in Form des syn-Isomeren, als auch in Form des anti-Isomeren 25 oder in Form des Gemischs dieser beiden Isomeren vorliegen.

Bei der Gruppe

30

R1S

der Verbindung der Formel I existieren Tautomere, wenn R18 die obige Bedeutung hat, und zwar gemäss dem folgenden 35 Gleichgewicht. Diese Tautomeren fallen ebenfalls in den Schutzumfang der Erfindung:

h

40

R18-NH—

n"

rr

/n-j]

RI8-N= ( ,

\ S—Il—R-

Dabei haben R3 und R18 die angegebene Bedeutung.

Als Salze der Verbindung der Formel I kommen sowohl 45 Salze der basischen Gruppe, als auch Salze der sauren Gruppe in Frage, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine hergestellt werden. Speziell geeignet sind Salze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder dergleichen; Salze organischer Carbonsäuren so wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichloressig-säure, Trifluoressigsäure oder dergleichen; Salze von Sulfon-säuren wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsul-fonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Toluol-4-sulfonsäure, Mesit-ylensulfonsäure (2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure), Naph-55 thalin- 1-sulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Phenylmet-hansulfonsäure, Benzol-1,3-disulfonsäure, Toluol-3,5-disul-fonsäure,Naphthalin-l,5-disulfonsäure, Naphthalin-2,6-di-sulfonsäure, Naphthalin-2,7-disulfonsäure, Benzol-l,3,5-tri-sulfonsäure, Benzol-1,2,4-trisulfonsäure, Naphthalin-1,3,5-6o trisulfonsäure oder dergleichen. Mit diesen Säuren werden Salze der basischen Gruppe erhalten. Ferner kommen in Frage Salze mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium oder dergleichen; Salze mit Erdalkalimetallen wie Calcium, Magnesium oder dergleichen; Ammoniumsalze; Salze mit stick-65 stoffhaltigen organischen Basen wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzyl-äthylendiamin, Triäthylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmor-

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pholin, Diäthylamin, Dicyclohexylamin oder dergleichen. Dabei handelt es sich um Salze der sauren Gruppe.

Ferner umfasst die Erfindung alle optischen Isomeren,

alle racemischen Verbindungen und alle Kristallformen und Hydrate der Verbindungen der Formel I sowie deren Salze.

Unter den Verbindungen der Formel I sind solche bevorzugt, bei denen A für eine Gruppe der Formel -C-

N

OR5

steht. Unter diesen wiederum sind Verbindungen bevorzugt, in denen R5 für ein Wasserstoffatom steht oder für eine Methylgruppe. Wenn R5 eine Methylgruppe ist so sind die syn-Iso-meren besonders bevorzugt. Andere Beispiele bevorzugter Verbindungen sind diejenigen, bei denen R2 eine substituierte oder unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe bedeutet, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Ce-phem-Rings gebunden ist. Unter diesen Verbindungen sind wiederum diejenigen bevorzugt, bei denen R2 eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe, die substituiert oder unsubstituiert sein kann, bedeutet.

Die Ergebnisse der pharmakologischen Tests typischer Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungsklassen sollen im folgenden erläutert werden.

(1) Antibakterielle Aktivität

Es wird nach dem Standardverfahren der Japanese Che-motherapeutic Society (Chemotherapy, Band 23, Seiten 1-2 (1975)) gearbeitet. Die Bakterien werden in Heart-Infusions-brühe (hergestellt von Eiken Kagakusha) bei 37 °C während 20 Stunden kultiviert. Eine so erhaltene Kultur wird in ein Heart-Infusions-Agar-Medium (Eiken Kagakusha) geimpft und wiederum während 20 Stunden bei 37 °C kultiviert. Danach wird der Wachstumszustand der Bakterien visuell untersucht. Die minimale Hemmkonzentration, bei der das Bakterienwachstum inhibiert wird, wird als MIC (|J.g/ml) bezeichnet. Die Menge der geimpften Bakterien beträgt 104 Zellen/ Platte (106 Zellen/ml).

Testverbindungen:

(A) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoximinoacetamido]-3- [(3-acetamido-1,2,4-tri-azolyl)methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure*

(B) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(furan-2-yl-carboxami-do) methyl-A3-cephem-carbonsäure

(C) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-acetamidomethyl-A3-ce-phem-4-carbonsäure

(D)Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(4-hydroxybenzyl)-A3-cephem-4-carbonsäure

(E)TrifluoressigsäuresaIz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-te-trazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

16

(F) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(l,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- A3-cephem-4-carbonsäure

(G) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-5 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[l-(l,2,3,4-tetrazolyl)-

methyl]- A3-cephem-4-carbonsäure

(H) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3- [2-(5-amino-l,2,3,4-te-trazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

10 (I) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-acetamido-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carbonsäure

(J) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3- [2-(5-methyl-l ,2,3,4-te-15 trazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carbonsäure

(K) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-

2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-äthyl-l,2,3,4-tetra-zolyl)methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure

(L) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-20 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[(3-chlor-l,2,4-triazol-yl)methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure*

(M) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3- [2-(5-acetamido-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-25 A3-cephem-4-carbonsäure und

(N) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3- [2-(l,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- A3-cephem-4-carbonsäure.

30 Bemerkung

*Diese Verbindungen wurden gemäss Beispiel 21 erhalten. Die Position der Bindung der 1,2,4-TriazoIyIgruppe ist nicht genau angegeben. Das 1,2,4-Triazol ist mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine 35 Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung verknüpft. Es wurde jedoch nicht untersucht, welches der Stickstoffatome der 1,2,4-Tri-azolylgruppe mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings verbunden ist. Darüberhinaus wird die Position des Substituenten an der 1,2,4-Triazolylgruppe angegeben 40 unter Bezugnahme auf die Position des Substituenten der Ausgangsverbindung. Das Gleiche gilt im gesamten Beschreibungstext, soweit nicht festgestellt ist, welches der Stickstoffatome des 1,2,4-Triazols mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings verbunden ist. Z.B. werden die für die 45 Verbindungen, in denen die Exomethylengruppe der 3-Posi-tion des Cephemrings verbunden ist, mit 3-Methyl-l,2,4-tri-azol, 3-Methylthio-l,2,4-triazol, 3-Acetamido-l,2,4-triazol,

3-Chlor-l,2,4-triazol, 3-Äthoxycarbonyl-l,2,4-triazol oder dergleichen bezeichnet als « ... -3-[(3-Methyl-l,2,4-triazol-

50 yl)methyl]...», «... 3-[(3-methylthio-l,2,4-triazolyl)meth-yl]...», «... -3-[(3-Acetamido-l,2,4-triazolyl)methyl]...», «... 3-[(3-Chlor-l,2,4-Triazolyl)methyl].. .»oder« ... -3-[(3-Äthoxycarbonyl-l,2,4-triazolyl)methyl]...». Die Nomenklatur der 1,2,3,4-Triazolyl-substituierten Verbindungen 55 ist die gleiche wie im Falle der 1,2,4-Triazolyl-substituierten Verbindungen.

17 652129

Tabelle 1: Antibakterielle Aktivität

MIC (|xg/ml)

Verbindung Cephazo- A B C D E F G

Bakterien lin

E. coli NIHJ

1.56

go.i

^0.1

^0.1

^0.1

^0.1

^0.1

^0.1

E. coli TK3

(Penicillinase

25

0.39

0.39

0.39

1.56

0.78

^0.1

0.39

erzeugendes Bakterium

Kl. pneumoniae Y-50

1.56

<0.1

<0.1

<0.1

0.2

<0.1

go.i go.i

Klebsiella spp Y-72

>200

6.25

1.56

6.25

6.25,

3.13

-

-

Kl. pneumoniae Y-41

3.13

0.2

0.2

0.2

0.78

0.2

:g0.1

0.2

Ent. cloacae IID977

>200

6.25

25

50

25

6.2 5

12.5

6.25

Ser. marcescens IID620

>200

0.78

0.2

1.56

3.13

3.13

0.39

1.56

Pro. morganii T-216

>200

0.2

0.39

0.78

0.78

<0.1

<0.1

0.2

Pro. mirabilis T-l 11

6.25

0.2

0.2

0.39

0.78

0.39

go.i

0.2

Pro. mirabilis T-l00

^0.1

^0.1

^0.1

^0.1

^0.1

—

Pro. vulgaris GN76

(Cephalosporinase

> 200

3.13

0.78

6.25

1.56

6.25

0.78

0.78

erzeugendes Bakterium

Al. faecalis B-l

100

50

12.5

12.5

25

3.13

3.13

12.5

Aci. calcoaceticus A-6

200

25

25

12.5

6.25

50

6.25

25

Tabelle 1 (Forts.)

H

1

J

K

I.

M

N

<0.1

<0.1

<0.1

<0.1

<0.1

0.39

0.39

0.78

0.39

0.39

0.39

0.39

1.56

1.56

0.2

go.i go.i

0.2

go.i

0.78

0.39

0.39

0.2

^0.39

0.78

0.39

0.78

0.78

12.5

-

—

—

—

-

0.78

-

-

0.78

-

0.39

<0.1

0.2

0.78

0.78

0.78

0.78

-

^0.1

go.i go.i go.i

0.39

0.39

1.56

-

-

—

-

-

-

12.5

—

—

—

—

—

-

25

_

—

—

—

(2) Orale Verabreichung Jede Testverbindung wird Mäusen oral verabreicht (ICR, männlich, 4 Wochen alt), und zwar in einer Dosis von 2 mg/ Tier. Die Menge der aus dem Urin zurückgewonnenen Verbindung wird untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Nach der Resorption im lebenden Körper werden alle Testverbindungen leicht von der Estergruppe befreit und man erhält die entsprechende freie Carbonsäure. Daher wird die mit dem Urin ausgeschiedene freie Carbon-

45 säure quantitativ analysiert und als die mit dem Urin ausgeschiedene Menge der Testverbindung angesehen.

Verabreichungsverfahren:

Die Testverbindung wird in 0,5% CMC-Lösung suspendiert und oral verabreicht.

so Verfahren der quantitativen Analyse:

Die quantitative Analyse wird nach einem Papierscheibenverfahren mit den Testbakterien der Tabelle 2 durchgeführt.

Tabelle 2

\

Verbindung

Gewinnung aus Urin (*)*

Testbak-teriurn •

A

R1

R2

-ch2-

-ch2ococ(ch3)3

/N = N _Nv 1]

\N=!

45.1

M. luteus ATCC9341

-ch2-

h

/n = n ch3

32.0

ff

-C- (syn)

Ii n-och,

it ii

33.1

ff

It

-ch-ocöc(chu)o

1

ch3

ii

35.0

it

Fortsetzung Tabelle 2

~jj~ (syn)

n-och3

-ch2ococ(ch3)3

? ~ N

^N-^C1

47.0

Kl. pneumoniae

ATCC10031

-c-

(syn) n-oh ii

/N = N

-vNJk

CH3

28.8

M. luteus ATCC9341

Bemerkung: * 0 - 4h; Durchschnittswert aus 5 Fällen

652 129

20

Tabelle 3

(3) Akute Toxizität

Drei Testverbindungen werden Mäusen intravenös verabreicht (ICR, männlich, 3 Wochen alt). Die Ergebnisse der akuten Toxizität sind in Tabelle 3 angegeben.

Testverbindung

LD50

(g/kg)

0 | CH2N\N i

COONa CH3

NH2-^NT -sf-C0NH ~<s1

XsJ N /N = I?

1 0 T CH2\m 1

0CH3 COONa ^ScH (syn) 3

— f-C0NH

* \SJ " /— N N

l,

3 COONa Cl (syn)

>3.0 >3.0

>3.0

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können Menschen und Tieren in Form der freien Säure verabreicht werden oder in Form der nicht-toxischen Salze oder der physiologisch verträglichen Ester, und zwar zum Zwecke der Behandlung oder Verhinderung von bakteriellen Infektionserkrankungen. Es ist bevorzugt, die Verbindungen parenteral zu verabreichen, und zwar in Form der freien Säure oder in Form der nicht-toxischen Salze oder aber oral, und zwar in Form der physiologisch akzeptablen Ester. In diesen Fällen kann man die Wirkstoffe zu Präparaten verarbeiten, welche auf dem Gebiet der Cephalosporinarzneimittel üblich sind, z.B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat, Feingranulat, Sirup, Injektionsflüssigkeit (Tropfinfusionsflüssigkeit), Zäpfchen oder dergleichen. Bei der Herstellung dieser Präparate kann man - falls erforderlich - Verdünnungsstoffe und/oder Additive zusetzen, und zwar Hilfsstoffe wie Stärke, Lactose, Saccharose, Calciumphosphat, Calciumcarbonat und dergleichen; Bindemittel wie Gummi arabicum, Stärke, kristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose so oder dergleichen; Gleitmittel wie Talkum, Magnesiumstearat oder dergleichen; und Sprengmittel wie Carboxymethylcal-cium, Talkum oder dergleichen.

Bei der Verabreichung der Cephalosporinpräparate der Erfindung an Menschen werden die Dosis und die Anzahl der 55 wiederholten Verabreichungen je nach dem Krankheitszustand und nach anderen Bedingungen zweckentsprechend ausgewählt. Gewöhnlich wird das Mittel entweder oral oder parenteral verabreicht, und zwar in einer Dosis von etwa 50-5 000 mg der Cephalosporinverbindung der Erfindung 60 1-4 x pro Tag und pro erwachsene Person.

Die Erfindung ist nicht nur auf die Verbindungen der Formel I und ihre Salze gerichtet, sondern auch auf Verfahren zur Herstellung derselben, welche im folgenden erläutert werden sollen; es sind auch die Zwischenstufen der Formel Illb, IV, 65 und V und deren Salze, welche im folgenden erläutert werden sollen, sowie die Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufen der Formel lila und deren Salze,welche im folgenden erläutert werden sollen, beschrieben.

21

652 129

[Illa]

ClIIb]

oder ein Salz derselben

B

I

io oder ein Salz derselben

Dabei haben R1, R2, R3, R4, A und B die oben angegebene Bedeutung. R2a bezeichnet eine substituierte oder unsubsti-15 tuierte Triazolylgruppe oder Tetrazolylgruppe, welche mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings verbunden ist, und zwar über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bin-dung, wie anhand der Gruppe R2 erläutert. R2b bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 20 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe; R16 bedeutet ein Halogenatom; und R10 hat die oben angegebene Bedeutung.

Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen wird weiter unten erläutert. Diese Verbindungen können z.B., nach 25 der im nachfolgenden dargestellten Reaktionsroute hergestellt werden.

Die Zwischenstufen und ihre Salze haben an sich schon eine antibakterielle Aktivität. Sie sind jedoch besonders brauchbar als Verbindungen zur Herstellung von neuen Ce-30 phalosporinen z.B. der Formel I. Dies ergibt sich aus den nachfolgenden Reaktionswegen.

Reaktionswega

1.

.10

<

0,

COOH

oder Derivate der Carboxylgruppe oder Salze derselben

[II]

Umwandlung in 3-Position

B

,10 !

CH2R£

COOR

oder deren Salze

CHI]

h /N-n—A-COOH

"MXs cm oder seine reaktiven Derivate

>

Acylierung

R

'-<11

-A-CONH

I

T—r

-R3

0

N

COOR

oder deren Salze

CH0R [I] 1 ^

652129

2. [III] oder deren Salze

[ITTI oder deren Salze ch?coch2cooh [vii]

arie*» seine t'eaktivefi Derivate ^

Acylierung

22

CH3COCH2CONH-

B !

CH^COCCOOH [IX] oder

3 i seine reaktiven Derivate

N

J 5 OR

->

Acylierung

CHoC00C0NH

3 n

N > «

0R-

-N

2 [viii]

ch2r coor1

oder daren Salze

/Nitrosoumwandlung und - falls gewünscht -

Alkylieruny

CH2R [X]

coor

B

0R-

oder deren Salze

2 H0NCSRM [XI] ■ CHgR [ia]

COOrI Ringschluß

oder deren Salze l

B

r1^h2cocconh-

Halogenierung

[IVa]

N x

L5 °'

um coor oder deren Salze mil 'oder Salze derselben ri6ch2co-a-cooh [xii]

oder seine reaktiven Derivate

Acylierung

[XI]

Ringschluß

b

,16,

rj-dch2c0-a-c0nh f

^CH2Rc coor

\

oder Salze derselben B

[iv]

■j:r'".X'-'f

[Ib]

ch2r öoor1

oder Salze derselben

[III] oder Salze derselben

KJ

23

■CCOOH 0 [XIII]

oder seine reaktiven Derivate

Acylierung

652 129

r3 0

coorj oder Salze derselben nh2or5 [XIV] oder Salze ders.

R

Oximinierung

//

N-

cconh-

vs-\ 0 n

R3 \ 5 0

OR

B

N.

ch2r coor

[Ic]

R1* ^

r a-conh 3 0

SX .

T ^ch2r£ >i coor oderSa 1.1 e derselben

[Id]

oder Salze derselben m1(b1)mi [xv]

Alkoxyliarung

a-conh-3 0

[Ie]

ch2r£

coor oder Salze derselben

In diesen Formeln haben R1, R2, R3, R4, R5, R16, A, B und R14

die Bindung n/\J die oben angegebene Bedeutung. B1 steht 50 C=N-

für eine niedere Alkoxygruppe, wie sie im Zusammenhang R15

mit B erläutert wurde. -Z- steht für -S- oder

9 in der R14 und R15 gleich oder verschieden sein können und

-S-; M1 bedeutet ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalime- 55 tallatom, das Symbol m1 steht für eine ganze Zahl von 1 oder 2. R10 bezeichnet eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel

Bei den Verbindungen der Formel II und III und deren R1 L 60 Salzen kann R10 für eine Aminogruppe stehen oder für eine

, C=C-NH- Gruppe der Formel

R12 I R13

der Reaktion nicht teilhaben. R17 bezeichnet eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe.

in der R1 ', R12 und R13 gleich oder verschieden sein können, 65 und für Wasserstoffatome oder organische Reste, welche nicht an der Reaktion teilhaben, stehen. Alternativ steht R10 für eine Gruppe der Formel

R»v

R'2-

:c=c-nh-

R13

652129

24

oder eine Gruppe der Formel R14^ R15^ Die Gruppe der Formel

Rn>

R12'

:c=n-

"C=C-NH-,

I

R13

umschliesst auch das Isomere derselben, nämlich die Gruppe der Formel

Rn\

CH-C =N-R12^ I R13

Die Reste Ru, R12, R13, R14 und R15 können organische Reste sein, welche nicht an der Reaktion teilnehmen. Dabei kann es sich um substituierte oder unsubstituierte aliphatische, alicyciische, aromatische, araliphatische, heterozyklische Reste oder Acylreste handeln und von diesen seien insbesondere die folgenden Gruppen speziell erwähnt:

(1) Aliphatische Reste: z.B. Alkylgruppen und Alkenyl-gruppen;

(2) alicyciische Reste: z.B. Cycloalkylgruppen und Cyclo-alkenylgruppen;

(3) aromatische Reste: z.B. Arylgruppen;

(4) araliphatische Reste: z.B. Aralkylgruppen;

(5) heterozyklische Reste: z.B. heterozyklische Gruppen;

(6) Acylgrappen: Acylgruppen, welche von organischen Carbonsäuren abgeleitet werden können, z.B. von aliphatischen Carbonsäuren; alicyclischen Carbonsäuren; alicycloali-phatischen Carbonsäuren; aromatisch-substituierten aliphatischen Carbonsäuren; aromato-oxy-aliphatischen Carbonsäuren; aromato-thio-aliphatischen Carbonsäuren; heterozy-klisch-substituierten aliphatischen Carbonsäuren; heterozy-klisch-oxy-aliphati°schen Carbonsäuren; oder heterozyklisch-thio-aliphatischen Carbonsäuren; organischen Carbonsäuren, in denen ein aromatischer Ring, eine aliphatische Gruppe oder eine alicyciische Gruppe mit der Carbonylgruppe über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom verbunden ist; aromatische Carbonsäuren; heterozyklische Carbonsäuren; oder dergleichen.

Als aliphatische Carbonsäuren kommen in Frage Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Isobutansäure, Pentansäure, Methoxyessigsäure, Methylthioessig-säure, Acrylsäure, Crotonsäure oder dergleichen; als alicyciische Carbonsäuren kommen in Frage Cyclohexansäure oder dergleichen; als alicycloaliphatische Carbonsäuren kommen in Frage Cyclopentanessigsäure, Cyclohexanessigsäure, Cy-clohexanpropionsäure, Cyclohexadienessigsäure und dergleichen.

Als aromatischer Rest in der oben erwähnten organischen Carbonsäure kommt eine der Arylgruppen in Frage, welche vorstehend beispielhaft erwähnt wurde; und als heterozyklischer Ring kommt einer derjenigen in Frage, welcher vorstehend beispielhaft erwähnt wurde.

Ferner können die einzelnen Gruppen, welche für die organischen Carbonsäuren erwähnt wurden, zusätzlich substituiert sein mit einem der folgenden Substituenten: Halogen, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Acyl, Nitro,

Amino, geschütztes Amino, Carboxyl, geschütztes Carboxyl oder dergleichen.

Als Schutzgruppe für die Aminogruppe, die Hydroxyl-oder die Carbonylgruppe kommen die in Verbindung mit R2 5 erwähnten Schutzgruppen in Frage.

Es kommen folgende Derivate der Verbindung der Formel II an deren Carboxylgruppe in Frage:

(a) Ester: Ester, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine hergestellt werden, und zwar io insbesondere die in Bezug auf R1 erwähnten Ester.

(b) Anhydride der Carboxylgruppe mit N-Hydroxysuc-cinimid, N-Hydroxyphthalimid, Dimethylhydroxylamin, Di-äthylhydroxylamin, 1-Hydroxypiperidin, Oxim oder dergleichen.

15 (c) Amide: Säureamide, N-substituierte Säureamide und N,N-disubstituierte Säureamide sind alle mitumfasst. Besonders erwähnt seien N-Alkylsäureamide wie N-Methylsäure-amid, N-Äthylsäureamid oder dergleichen; N-Arylsäureamid wie N-Phenylsäureamid oder dergleichen; N,N-Dialkylsäure-20 amide wie N,N-Dimethylsäureamid, N,N-Diäthylsäureamid, N-Äthyl-N-methylsäureamid oder dergleichen; Säureamide mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Triazolopyridon oder dergleichen.

Als Acyloxy- und Carbamoyloxygruppen für R17 kom-25 men speziell Alkanoyloxygruppen in Frage wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy oder dergleichen; Alkenoyloxy-gruppen wie Acryloyloxy oder dergleichen; Aroyloxygruppen wie Benzoyloxy, Naphthoxyloxy oder dergleichen; und die Carbamoyloxygruppe. Sie können durch einen oder mehrere 30 Substituenten substituiert sein, z.B. durch Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acyloxy, Acylamino, Hydroxyl, Carboxyl, Sulfamoyl, Carbamoyl, Carboalkoxycarbamoyl, Aroylcarbamoyl, Carboalkoxysulfamoyl, Aryl, Carbamoyl-oxy oder dergleichen.

35 In den oben erwähnten Substituenten für R17 können die Hydroxyl-, Amino-, und Carboxylgruppen geschützt sein durch herkömmliche Schutzgruppen. Als Schutzgruppen können die in Bezug auf R2 für Hydroxyl, Amino und Carboxyl genannten Schutzgruppen verwendet werden. 40 Die in dem obigen Reaktionsdiagramm genannten Salze umfassen sowohl Salze der sauren Gruppe, als auch Salze der basischen Gruppe. Speziell kommen die Salze in Frage, welche oben zur Erläuterung der Verbindung der Formel I erwähnt wurden.

45 Die Erfindung deckt ferner alle Isomeren der Zwischenstufen ab, z.B. syn- und anti-Isomere, Tautomere, optische Isomere oder dergleichen. Ferner deckt die Erfindung auch alle Mischungen und alle Kristallformen und Hydrate dieser Verbindung ab.

so Im folgenden soll das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I (einschliesslich Ia, Ib, Ic, Id und Ie), III (einschliesslich lila und Illb), IV (einschliesslich IVa), V, VIII und X und deren Salze erläutert werden. Die Reaktionswege zur Herstellung dieser Verbindungen wurden im obigen 55 Reaktionsdiagramm dargestellt.

(1) Umwandlungsreaktion in 3-Positionen

Bei der Umwandlungsreaktion in 3-Position des Reaktionswegs (1) können die in 7-Stellung substituierten oder unsubstituierten Amino-3-subst-methyl- A3-cephem-4-carbon-60 säuren der Formel III (einschliesslich lila und Illb (dies gilt auch im folgenden) sowie deren Salze hergestellt werden durch Umsetzung der Cephalosporansäure der Formel II oder eines Derivats der Carboxylgruppe derselben oder ein Salz derselben mit einer substituierten oder unsubstituierten es aromatischen Kohlenwasserstoffverbindung, einer substituierten oder unsubstituierten Nitrilverbindung, einer substituierten oder unsubstituierten aromatischen heterozyklischen Verbindung im besonderen Triazol- oder Tetrazol-Verbin-

25

652 129

dung, welche an dem Kohlenstoffatom im Ring Substituenten tragen kann, in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Säure oder einer Säurenkomplexverbindung, wobei - falls erwünscht - nachfolgend die Schutzgruppe entfernt werden kann, oder die Carboxylgruppe geschützt werden kann oder die Carboxylgruppe in ein Salz umgewandelt werden kann. Ferner kann - falls erforderlich - der Substituent der 7-Aminogruppe nach einem herkömmlichen Verfahren entfernt werden, wobei die in 7-Position unsubstituierte Aminoverbindung erhalten wird.

Bei diesem Herstellungsverfahren kann die Verbindung der Formel II oder ihr Derivat an der Carboxylgruppe oder ihr Salz umgesetzt werden mit einem substituierten oder unsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoff unter Gewinnung einer Verbindung der Formel III oder eines Salzes derselben, wobei R2 die entsprechende aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ist. In ähnlicher Weise kann eine Umsetzung durchgeführt werden mit einer substituierten oder unsubstituierten Nitrilverbindung unter Gewinnung einer Verbindung der Formel III oder eines Salzes derselben, wobei R2 die entsprechende Acylaminogruppe ist. In ähnlicher Weise kann die Umsetzung durchgeführt werden mit einer substituierten oder unsubstituierten aromatischen heterozyklischen Verbindung unter Gewinnung einer Verbindung der Formel III oder eines Salzes derselben, wobei R2 die entsprechende aromatische heterozyklische Gruppe bedeutet. In ähnlicher Weise kann die Umsetzung durchgeführt werden mit Triazol oder Tetrazol, welche an den Ringen-Kohlenstoffatomen-Substituenten tragen können, und zwar unter Gewinnung einer Verbindung der Formel III oder eines Salzes derselben, wobei R2 für die entsprechende substituierte oder unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe steht (eine Verbindung der Formel lila oder ein Salz derselben). In allen diesen Fällen wird die Umsetzung auf industriell einfache Weise durchgeführt und man erhält stets ein Produkt hoher Reinheit in hoher Ausbeute.

Als substituierten oder unsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoff, welcher bei dieser Reaktion eingesetzt wird, kann man einen aromatischen Kohlenwasserstoff verwenden, welcher der substituierten oder unsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe für R2 entspricht, nämlich einen aromatischen Kohlenwasserstoff der Formel R2H, wobei R2 für die bereits unter der allgemeinen Erläuterung des Restes R2 erwähnte substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffgruppe steht. Als substituierte oder unsubstituierte Nitrilverbindung kommt in ähnlicher Weise eine Nitrilverbindung in Frage, welche der substituierten oder unsubstituierten Acylaminogruppe für R2 entspricht, nämlich eine Nitrilverbindung der Formel-R9CN, wobei R9 wie oben definiert ist. Als substituierte oder unsubstituierte aromatische heterozyklische Verbindung kommt in ähnlicher Weise eine aromatische heterozyklische Verbindung in Frage, welche der substituierten oder unsubstituierten aromatischen heterozyklischen Gruppe für R2 entspricht, nämlich eine aromatische heterozyklische Verbindung der Formel R2H, wobei R2 wiederum die substituierte oder unsubstituierte aromatische heterozyklische Gruppe bedeutet, welche allgemein bei der Abhandlung von R2 erläutert wurde. Als Triazol oder Tetrazol, welche an den Ring-Kohlenstoffatomen substituiert sein können, kommen in ähnlicher Weise ein Triazol oder ein Tetrazol in Frage, welche der substituierten oder unsubstituierten Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe für R2 entspricht, nämlich ein Triazol oder Tetrazol der Formel R2H, wobei R2 für die substituierte oder unsubstituierte Triazolylgruppe oder Tetrazolylgruppe steht, welche bei der allgemeinen Erläuterung von R2 erwähnt wurde.

Bei diesen Triazolen und Tetrazolen existieren die folgenden Tautomeren. Bei der Reaktion kann jedes dieser Isomeren und jedes Gemisch derselben eingesetzt werden.

w[

n nh

^r

10

15

20

W

n n

V

h n n

ä n / h n n h

.n xr

n nh

V

-n

Dabei steht R für ein Wasserstoffatom oder einen der unter R2 erwähnten Substituenten und die beiden Reste R können gleich oder verschieden sein.

Die Triazole und Tetrazole, welche gegebenenfalls an den Ring-Kohlenstoffatomen Substituenten tragen, können -falls erforderlich - in Form eines Salzes mit einer Base oder eines Salzes mit einer Säure bei der Reaktion eingesetzt werden. Als Basensalz oder als Säurensalz kommen die gleichen Salzformen in Frage wie sie auch bei den Salzen der Carboxylgruppe und der Aminogruppe in Zusammenhang mit den Salzen der Verbindungen der Formel I erwähnt wurden. Das Salz der Verbindung der Formel II kann zuvor isoliert werden und danach erst eingesetzt werden oder in situ bereitet werden.

Als Säure oder als Säurekomplexverbindung kann man dann bei dieser Reaktion eine Protonensäure verwenden oder eine Lewis-Säure oder eine Komplexverbindung der Lewis-Säure. Als Protonensäure kommen z.B. in Frage: Schwefelsäuren, Sulfonsäuren und Supersäuren. Der Ausdruck «Su-persäure» bezeichnet Säuren, welche stärker sind als 100%-ige Schwefelsäure. Zu diesen Supersäuren gehören einige Vertreter der Klasse der Schwefelsäuren und der Sulfonsäuren. Speziell kann man Schwefelsäure verwenden oder Chlorschwefelsäure oder Fluorschwefelsäure oder dergleichen (als Schwefelsäuren); oder Alkyl (mono- oder di-) Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfon-säure oder dergleichen; oder Aryl (mono-, di- oder tri) Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen (als Sulfonsäuren); oder Perchlorsäure, magische Säure (FS03H-SbF5), FS03H-AsF5, CF3S03H-SbF5, HF-BF3, H2S04-S03 oder dergleichen (als Supersäure). Als Lewis-Säure kommt z.B. Bortrifluorid in Frage. Als Komplexverbindung einer Lewis-Säure kann man Komplexsalze von Trifluorid mit Dialkyl-äthern verwenden wie Diäthyläther, di-n-Propyläther, di-n-Butyläther oder dergleichen; Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Aminen i.e. Äthylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Triäthanolamin oder dergleichen; Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Carbonsäureestern wie Äth-ylformiat, Äthylacetat oder dergleichen; Komplexsalze von Bortrifluorid mit aliphatischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure oder dergleichen; Komplexsalze von Bortrifluorid mit Nitrilen wie Acetonitril, Propionitril oder dergleichen. Als organisches Lösungsmittel kann man bei diesen Um-65 Setzungen alle oarganischen Lösungsmittel einsetzen, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Speziell kann man Nitroalkane verwenden wie Nitromethan, Nitroäthan, Nitro-propan oder dergleichen; organische Carbonsäuren wie

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Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressig-säure, Propionsäure oder dergleichen; Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon und dergleichen; Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, Tetrahy-drofuran, Äthylenglycoldimethyläther, Anisol oder dergleichen; Ester wie Äthylformiat, Diäthylcarbonat, Methylace-tat, Athylacetat, Äthylchloracetat, Butylacetat oder dergleichen; Nitrile wie Acetonitril, Butyronitril oder dergleichen; Sulfolane wie Sulfolan. Diese Lösungsmittel können jeweils einzeln oder im Gemisch von zwei oder mehreren Lösungsmitteln eingesetzt werden. Ferner können Komplexverbindungen zwischen diesen organischen Lösungsmitteln und Lewis-Säuren als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Menge der Säure oder der Komplexverbindung der Säure beträgt 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der Formel II oder des Derivats der Carboxylgruppe derselben oder des Salzes derselben. Die Menge kann je nach den Bedingungen variiert werden. Es ist besonders bevorzugt, die Säure oder die Komplexverbindung der Säure in einer Menge von 2-10 Mol pro Mol der letzteren Verbindung einzusetzen. Wenn man eine Komplexverbindung der Säure verwendet, so kann diese per se als Lösungsmittel verwendet werden, oder es kann ein Gemisch von zwei oder mehreren Komplexverbindungen verwendet werden.

Die Menge des aromatischen Kohlenwasserstoffs, der Nitrilverbindung, der aromatischen heterozyklischen Verbindung oder des Triazols oder Tetrazols (Reaktant der obigen Reaktion) beträgt 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der Formel II oder des Derivats der Carboxylgruppe desselben oder des Salzes derselben. Es ist insbesondere bevorzugt, eine Menge von 1,0-5,0 Mol pro Mol der letzteren Verbindung einzusetzen.

Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 80 °C durchgeführt und die Reaktionsdauer beträgt mehrere Minuten bis mehrere zehn Stunden. Wenn im Reaktionssystem Wasser vorhegt, so besteht die Gefahr einer unerwünschten Nebenreaktion, z.B. einer Lactonisierung der Aus-gangsverbindung oder des Produkts oder einer Spaltung des ß-Lactamrings. Daher sollte das Reaktionssystem vorzugsweise wasserfrei gehalten werden. Zur Erfüllung dieses Erfordernisses kann man dem Reaktionssystem ein zweckentsprechendes Dehydratisierungsmittel zusetzen, z.B. eine Phosphorverbindung wie Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxy-chlorid oder dergleichen; oder ein organisches Silylierungs-mittel wie N,0-Bis-(tri-methylsilyl) acetamid, Trimethyl, sil-ylacetamid, Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan oder dergleichen; oder ein organisches Säurechlorid wie Acetyl-chlorid, p-Toluolsulfonylchlorid oder dergleichen; oder ein Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäure-anhydrid oder dergleichen; oder ein anorganisches Trocknungsmittel wie wasserfreies Magnesiumsulfat, wasserfreies Calciumchlorid, Molekularsieb, Calciumcarbid oder dergleichen;

Wenn man als Ausgangsmaterial bei obiger Reaktion ein Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel II einsetzt, so kann man in einigen Fällen je nach der Behandlung nach der Reaktion die entsprechende Verbindung der Formel III mit einer freien Carboxylgruppe in 4-Position des Cephemrings erhalten. Jedoch kann die entsprechende Verbindung der Formel III mit der freien Carboxylgruppe in 4-Position auch erhalten werden durch eine Gruppenentfernungsreaktion, welche in üblicher Weise durchgeführt wird.

Wenn eine Verbindung der Formel III, bei der R1 für ein Wasserstoffatom steht, nach dieser Reaktion erhalten wird, so kann diese in herkömmlicher Weise verestert werden oder in ein Salz umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung nach der Formel III, bei der R1 für eine Estergruppe steht, erhalten wird, so kann diese einer Estergruppenentfernungsreaktion in üblicher Weise unterworfen werden, wobei die Verbindung der Formel III erhalten wird, bei der R1 für ein Wasserstoff-s atom steht. Letztere Verbindung kann nachfolgend in ein Salz oder in einen anderen Ester umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung der Formel III hergestellt wird, bei der R! für eine salzbildende Gruppe steht, so kann diese Verbindung einer Entsalzungsreaktion in üblicher Weise unterworfen wer-io den, wobei man die Verbindung der Formel III erhält, bei der R1 für ein Wasserstoffatom steht und letztere Verbindung kann gegebenenfalls wieder in eine Verbindung umgewandelt werden, bei der R1 für eine Estergruppe steht.

Wenn der Substituent am aromatischen Kohlenwasser-is stoff, an der Nitrilverbindung, an der aromatischen heterozyklischen Verbindung oder am Ring-Kohlenstoffatom des Triazols oder Tetrazols (welche als Reaktanten bei obiger Reaktion) eingesetzt werden, durch Hydroxyl, Amino oder Carboxyl substituiert ist, so kann die erwünschte Verbindung 20 erhalten werden, indem man zunächst diese Gruppen mit den vorerwähnten Schutzgruppen schützt, und zwar vor Durchführung der Reaktion. Nachfolgend kann man nach beendeter Umsetzung die herkömmlichen Schutzgruppen entfernen, indem man die Schutzgruppenentfernungsreaktion 25 durchführt.

Wenn eine Verbindung der Formel III hergestellt wird, bei der R2 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe ist oder eine aromatische heterozyklische Gruppe, und zwar angeknüpft an die Exomethylengruppe in 3-Position des Ce-30 phemrings über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, so kann man zusätzlich zur oben erwähnten Reaktion zur Umwandlung der 3-Position ein bekanntes Verfahren einsetzen, bei dem man zunächst ein Penicillin als Ausgangsmaterial einer Öffnung des Thiazolidinrings unterwirft und danach die 35 Reaktion mit 3-R2-Prop-2-inyl-bromid zur Eröffnung des Rings und danach einer Reihe von Reaktionen zur Bildung eines Dihydrothiadinrings (nämlich des Cephalosporinske-letts) (Japanische Offenlegungsschrift Nr. 5 393/75; J.M.C. 20,1082 (1977); ebenda 20,1086 (1977)).

4o Wenn man eine Verbindung der Formel III herstellt, bei der B für ein Wasserstoffatom steht, so kann diese in eine Verbindung der Formel III umgewandelt werden, bei der B für eine niedere-Alkoxygruppe steht, und zwar durch nieder-Alk-oxylierung der 7a-Position der Verbindung der Formel III in 45 bekannter Weise (Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, Band 35,568-574 (1977)).

(2) Acylierungsreaktion der Reaktionswege 1 bis 4

Die Acylierungsreaktionen der Reaktionswege 1 bis 4 können alle im wesentlichen in gleicher Weise durchgeführt so werden. Bei diesen Acylierungsreaktionen wird eine Verbindung der Formel III oder ein Salz derselben, mit einer Verbindung der Formel VI, VII, IX, XII oder XIII oder ein reaktives Derivat derselben umgesetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel I, IV, V, VIII oder X oder eines Salzes derselben, ss Als reaktive Derivate der Verbindungen der Formeln VI, VII, IX, XII und XIII sollen speziell erwähnt werden Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, aktive Säureamide, aktive Ester und reaktive Derivate, welche durch Umsetzung der Verbindung der Formeln VI, VII, IX, 6o XII oder XIII mit einem Vilsmeier-Reagens erhalten werden. Als gemischte Säureanhydride kommen insbesondere gemischte Säureanhydride mit Monoalkylcarbonaten wie Mo-noäthylcarbonat, Monoisobutylcarbonat oder dergleichen in Frage; gemischte Säureanhydride mit niederen Alkansäuren, 65 welche gegebenenfalls durch Halogene substituiert sein können wie Pivalinsäure, Trichloressigsäure oder dergleichen. Als aktive Säureamide kommen z.B. in Frage N-Acylsaccharin, N-Acylimidazol, N-Acylbenzoylamid, N,N'-Dicyclohexyl-N-

27

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acylharnstoff, N-Acylsulfonamid oder dergleichen. Als aktive Ester kommen in Frage z.B. Cyanomethylester, substituierte Phenylester, substituierte Benzylester, substituierte Thienyl-ester oder dergleichen.

Als Vilsmeier-Reagens-Derivate kommen solche Derivate in Frage, welche erhalten werden durch Umsetzungeines Säureamids wie Dimethylformamid, N-N-Dimethylacetamid oder dergleichen mit einem Halogenierungsmittel wie Phosgen, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribro-mid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphor-pentachlorid, Trichlormethylchlorformiat, Oxalylchlorid oder dergleichen.

Wenn die Verbindung der Formel VI, VII, IX, XII oder XIII als freie Säure oder Salz eingesetzt wird, so kann man ein zweckentsprechendes Kondensationsmittel einsetzen. Als Kondensationsmittel kann man verwenden N,N'-disubsti-tuierte Carbodiimide wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid oder dergleichen, Azolidverbindungen wie N,N'-Thionyldiimid-azol oder dergleichen; Dehydratisierungsmittel wie N-Äth-oxycarbonyl-2-äthoxy- 1,2-dihydroxychinolin, Phosphoroxychlorid, Alkoxyacetylen oder dergleichen, 2-Halogenopyridi-umsalze wie 2-Chlorpyridinium-methyljodid, 2-Fluorpyridi-nium-methyljodid und dergleichen.

Diese Acylierungsreaktionen werden im allgemeinen in einem zweckentsprechenden Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base durchgeführt. Als solches Lösungsmittel kann man häufig halogenierte Kohlenwasserstoffe verwenden, wie Chloroform, Methylendichlorid oder dergleichen; Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen; Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton, Wasser, Mischungen derselben. Die eingesetzte Base kann eine anorganische Base sein wie Alkalihydroxid, Alkalihy-drogencarbonat, Alkalicarbonat, Alkaliacetat oder dergleichen; ein tertiäres Amin wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmor-pholin, Lutidin, Collidin oder dergleichen; ein sekundäres Amin wie Dicyclohexylamin, Diäthylamin oder dergleichen.

Die Menge der Verbindung der Formel VI, VII, IX, XII oder XIII oder des reaktiven Derivats derselben kann bei der Acylierungsreaktion der Reaktionswege 1 bis 4 gewöhnlich etwa 1 Mol bis mehrere Mole pro Mol der Verbindung der Formel III oder des Salzes derselben betragen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von — 50 bis +40 °C durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 48 Stunden.

Bei der Acylierungsreaktion des Reaktionsweges (3), bei der A für -CH2- steht, kann eine Verbindung der Formel IV, wobei A für -CH2- steht oder ein Salz derselben, auch erhalten werden durch Umsetzung des Diketens und des Halogens gemäss dem Verfahren des Journal of the Chemical Society, 97,1987 (1910), und nachfolgende Umsetzung des Reaktionsprodukts mit einer Verbindung der Formel III oder des Salzes derselben.

Wenn die bei den Acylierungsreaktionen der Reaktionswege 1 bis 4 erhaltene Verbindung eine Verbindung der Formeln I, IV, V, VIII oder X ist, bei denen R1 für eine Carboxylschutzgruppe steht, so kann die Verbindung in herkömmlicher Weise in die entsprechende Verbindung oder ein Salz derselben umgewandelt werden, bei der R1 Wasserstoff bedeutet; wenn es sich um eine Verbindung der Formeln I, IV, V, VIII oder X handelt, bei der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, so kann diese Verbindung in herkömmlicher Weise in die entsprechende Verbindung (oder in das Salz derselben) umgewandelt werden, bei der R1 für eine Carboxylschutzgruppe steht. Wenn es sich um ein Salz der Verbindung der Formel I, IV, V, VIII oder X handelt, so kann diese Verbindung in herkömmlicher Weise in die entsprechende freie Verbindung umgewandelt werden.

Wenn bei diesen Acylierungsreaktionen unter den Gruppen R1, R2 und R4 eine gegenüber der Reaktion aktive s Gruppe ist, so kann diese aktive Gruppe in üblicher Weise durch eine übliche Schutzgruppe geschützt werden, und zwar für die Zeit der Reaktion und diese Schutzgruppe kann nach der Reaktion in herkömmlicher Weise wieder entfernt werden.

io Die Verbindungen der Formeln I, IV, V, VIII und X und ihre Salze können in üblicher Weise isoliert werden.

(3) Nitrosobildungsreaktion

Wenn die Verbindung der Formel IV oder das Salz derselben, die bei der Acylierungsreaktion des Reaktionswegs (3) 15 erhalten wird, eine Verbindung ist, bei der A für -CH2- steht, so kann diese Verbindung einer Nitrosobildungsreaktion unterworfen werden, welche im folgenden näher erläutert wird, sowie gegebenenfalls einer nachfolgenden Alkylierungsreak-tion, und zwar zur Umwandlung der Gruppe A in -C-20 II

N \

OR5

gefolgt von einer Ringschlussreaktion. 25 Die Nitrosobildungsreaktion kann auf folgende Weise durchgeführt werden:

Die Reaktion der Verbindung der Formel VIII oder des Salzes derselben mit einem Nitrosobildungsreagens zur Umwandlung derselben in eine Verbindung der Formel X oder 30 ein Salz derselben wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel dieser Art kann man Lösungsmittel verwenden, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, z.B. Wasser, Essigsäure, Benzol, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder dergleichen. Bevorzugte Bei-35 spiele von Nitrosobildungsreagentien sind salpetrige Säure und ihre Derivate wie Nitrosylhalogenide, z.B. Nitrosylchlo-rid, Nitrosylbromid oder dergleichen, Alkalimetallnitrite, z.B. Natriumnitrit, Kaliumnitrit oder dergleichen; Alkylnitrit wie Butylnitrit, Pentylnitrit oder dergleichen. Wenn man ein 40 Salz einer salpetrigen Säure als Nitrosobildungsmittel verwendet, so wird die Umsetzung gewöhnlich in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure oder dergleichen durchgeführt. Wenn man einen Ester einer salpetrigen Säure 45 als Nitrosobildungsmittel verwendet, so kann man die Umsetzung in Gegenwart einer starken Base wie Alkalimetalloxid durchführen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Es ist jedoch bevorzugt, die Reaktion unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur durchzuführen. Salze der Verbindungen so der Formel X, bei denen R5 für ein Wasserstoffatom steht, können leicht in herkömmlicher Weise erhalten werden. Für diese Salze kann das Gleiche gelten wie für die Salze der Verbindungen der Formel I. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel X, bei denen R5 für ein Wasserstoffatom steht sowie 55 deren Salze können in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden. Es ist ferner möglich, diese Salze ohne Abtrennung als Ausgangsmaterialien für die nachfolgende Umsetzung einzusetzen.

(4) Alkylierungsreaktion

60 Nach den oben erwähnten Nitrosobildungsreaktionen kann das Produkt einer Alkylierungsreaktion unterworfen werden, um die Verbindung der Formel X herzustellen, wobei R5 für eine Alkylgruppe steht. Die Alkylierungsreaktion kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden. Z.B. kann 65 man diese Umsetzung innerhalb mehrerer Minuten bis mehrerer Stunden in den meisten Fällen beenden, wenn man die Umsetzung in einem Lösungsmittel unter Kühlung oder in der Nähe von Zimmertemperatur durchführt. Als Lösungs

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28

mittel kann man jedes diese Reaktion nicht verzögernde Lösungsmittel einsetzen, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol, Chloroform, Methylendichlorid, Äthylacetat, Butylacetat, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacet-amid, Wasser oder dergleichen oder Mischungen derselben.

Als Alkylierungsmittel kann man z.B. Methyljodid, Methylbromid, Äthyljodid, Äthylbromid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Diazomethan, Diazoäthan, Methyl-p-toluol-sulfonat oder dergleichen einsetzen. Wenn man als Alkylierungsmittel weder Diazomethan noch Diazoäthan einsetzt, so wird die Reaktion gewöhnlich in Gegenwart einer Base durchgeführt, z.B. in Gegenwart von Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat; Alkalimetallhydro-xid wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin oder dergleichen.

Salze der Verbindung der Formel X, wobei R5 eine Alkylgruppe bedeutet, können leicht auf übliche Weise erhalten werden. Dabei kann es sich um die gleichen Salztypen handeln, welche auch bei der Erläuterung der Salze der Verbindungen der Formel I erwähnt wurden. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel X, in denen R5 für eine Alkylgruppe steht sowie die Salze derselben, können auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden. Es ist ferner möglich, diese Verbindungen ohne vorherige Abtrennung als Ausgangsmaterialien bei der nachfolgenden Reaktion einzusetzen.

(5) Halogenierungsreaktion

Die Verbindung der Formel IVa oder ein Salz derselben wird erhalten durch Umsetzung der Verbindung der Formel X oder eines Salzes derselben mit einem Halogenierungsmittel gemäss Reaktionsweg 2. Als Halogenierungsmittel kann man Halogene verwenden wie Chlor, Brom, Jod oder dergleichen; Sulfurylhalogenide wie Sulfurylchlorid oder dergleichen; Ha-logenimidverbindungen wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuc-cinimid oder dergleichen; Halogenpyridinkomplexe wie Pyri-diniumhydrobromid-Perbromid oder dergleichen. Die Menge des Halogenierungsmittels liegt gewöhnlich bei 1 bis mehreren Molen pro Mol der Verbindung der Formel X oder des Salzes derselben. Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Bortriflorid, Titantetrachlorid oder dergleichen durchgeführt. Als Lösungsmittel kann man jedes Lösungsmittel verwenden, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst und man kann z.B. Tetrahydrofuran verwenden oder Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol oder dergleichen, und zwar allein oder als Gemisch von zwei oder mehreren Lösungsmitteln. Die Reaktion kann unter Kühlen oder bei einer erhöhten Temperatur im Verlauf von 10 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.

(6) Oximinierungsreaktion

Bei der Oximinierungsreaktion des Reaktionsweges (4) wird eine Verbindung der Formel V und ein Salz derselben mit einer Verbindung der Formel XIV oder einem Salz derselben umgesetzt unter Herstellung einer Verbindung der Formel Ic oder eines Salzes derselben. Das Salz der Verbindung der Formel XIV kann ein Salz der basischen Gruppe sein, wie es oben bereits erwähnt wurde. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel wie Wasser, einem Alkohol oder dergleichen durchgeführt oder in einem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst oder in einem Lösungsmittelgemisch. Gewöhnlich kann die Reaktion bei 0 bis 100 °C und vorzugsweise 10 bis 50 °C durchgeführt werden. Wenn man ein Salz der Verbindung der Formel XIV bei dieser Reaktion einsetzt, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, einschliesslich einer anorganischen Base wie Alkalimetallhydroxid, (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen), Erdalkalimetallhydroxid (z.B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid oder dergleichen), Alkalimetallcarbonat (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder dergleichen), Erdalkalimetallcar-bonat (z.B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat oder dergleichen),Alkalimetallhydrogencarbonat (z.B. Natriumhy-5 drogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder dergleichen), Erdalkalimetallphosphat (z.B. Magnesiumphosphat, Calciumphosphat oder dergleichen) und Alkalimetallhydro-genphosphat (z.B. Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogensphosphat oder dergleichen) oder eine or-w ganische Base wie Alkalimetallacetat (z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat oder dergleichen), Trialkylamin (z.B. Trimeth-ylamin, Triäthylamin oder dergleichen), Picolin, N-Methyl-pyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0] -5-nonen, l,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, l,5-Diazabicyclo[5,4,4] 1S -7- undecen oder dergleichen.

(7) Ringschlussreaktion

Die Ringschlussreaktionen der Reaktionswege (2) und (3) können im wesentlichen in gleicher Weise durchgeführt werden. Eine Verbindung der Formel IV (einschliesslich IVa) 20 oder ein Salz derselben wird mit einem Thioformamid oder einem Thioharnstoff der Formel XI umgesetzt unter Gewinnung einer Verbindung der Formel Ia oder Ib oder eines Salzes derselben. Diese Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kann man je-25 des die Reaktion nicht verzögernde Lösungsmittel verwenden. Beispiele für brauchbare Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyr-rolidon oder dergleichen. Sie werden entweder alleine oder als 30 Mischung von zwei oder mehreren Lösungsmitteln eingesetzt. Die Zugabe eines Säureabfangmittels ist nicht besonders notwendig, obgleich der Zusatz eines solchen Säurebindemittels in manchen Fällen die fortschreitende Reaktion glättet; dieses zugesetzte Mittel sollte jedoch das Cephalosporinskelett nicht 35 verändern. Als säurebindendes Mittel kann man z.B. anorganische oder organische Basen einsetzen wie Alkalimetallhy-droxide, Alkalimetallhydrogencarbonate, Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin oder dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 100 °C und vorzugsweise 10 bis 40 50 °C durchgeführt. Gewöhnlich kann man eins bis mehrere Äquivalente eines Thioformamids oder eines Thioharnstoffs der Formel XI pro Äquivalent der Verbindung der Formel IV (einschliesslich IVa) einsetzen. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 1 bis 48 Stunden und vorzugsweise 1 bis 10 Stun-45 den. Ferner kann man auch die Verbindungen der Formel Ia und Ib in die entsprechenden gewünschten Verbindungen unter Schutz der Carboxylgruppen, unter Entfernung derselben oder unter Salzbildung nach üblichen Verfahren umwandeln. Ferner kann man im Falle, dass R!, R2 und R4 eine in Bezug 50 auf die Reaktion aktive Gruppe tragen, diese aktive Gruppe mit einer herkömmlichen Schutzgruppe schützen, und zwar in jeder beliebigen Weise vor der Reaktion, worauf die Schutzgruppe nach der Reaktion wieder in üblicher Weise entfernt wird. Die angestrebten Verbindungen der Formel Ia oder Ib 55 oder deren Salze können in üblicher Weise isoliert werden.

(8) Reaktionsweg (5)

Im Reaktionsweg (5) wird eine Verbindung der Formel Ie oder ein Salz derselben hergestellt aus einer Verbindung der Formel Id oder einem Salz derselben. Zu diesem Zweck wird 60 eine Verbindung der Formel Id oder ein Salz derselben in gegenüber der Reaktion inertem Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert. Als Lösungsmittel kommen z.B. in Frage Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycoldiäthyläther, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylfonnamid, N,N-Dimethyl-acetamid, Acetonitril, Methanol, Äthanol oder ein Gemisch derselben.

Zu der erhaltenen Lösung oder Suspension gibt man eine Verbindung der Formel /XV/ zusammen mit einem niederen

65

29

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Alkohol. Das erhaltene Gemisch wird sodann umgesetzt und die Reaktionsmischung wird danach mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt. Bei dieser Reaktion wird ein niederer Alkohol im Überschuss eingesetzt und die Menge der Verbindung der Formel /XV/ beträgt vorzugsweise 2 bis 6 Äquivalente pro Äquivalent der Verbindung /Id/. Der Ausdruck «im Überschuss» bedeutet eine Menge von mehr als einem Äquivalent pro Äquivalent der Verbindung /Id/. Alle obigen Reaktionen werden bei -120 bis —10 °C und vorzugsweise -100 bis - 50 °C durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt 5 bis 30 Minuten. Die Umsetzung wird durch Ansäuern des Reaktionssystems terminiert.

Das bei der Umsetzung eingesetzte Halogenierungsmittel ist im allgemeinen bekannt als Quelle für positive Halogenatome wie Cl+, BR+ oderI+. Beispiele solcher Halogenierungsmittel sind Halogene wie Chlor, Brom oder dergleichen; N-Halogenimide wie N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid oder dergleichen; N-Halogenamide wie N-Chloracetamid, N-Chlorbromacetamid oder dergleichen; N-Halogensulfon-amide wie N-Chlorbenzolsulfonamid, N-Chlor-p-toluolsul-fonamid o. dergl. 1-Halogenbenzotriazol; 1-Halogentriazin; organische Hypohalogenite wie tert.-Butylhypochlorit, tert.-Butylhypojodit oder dergleichen; Halogenhydantoine wie N,N-Dibromhydantoin oder dergleichen. Unter diesen Halo-genierungsmitteln ist tert.-Butylhypochlorit bevorzugt. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge eingesetzt, welche ausreicht zur Erzeugung einer Menge von positiven Halogenionen, die der Menge der Verbindung der Formel Id äquivalent ist.

Geeignete Säuren für die Terminierung der Reaktion sind diejenigen, welche bei Zusatz zu einer kalten Reaktionsmischung nicht zu einer Erstarrung des Reaktionsgemisches oder zu einem Gefrieren des Reaktionsgemisches zu einer schweren viskosen Mischung führen. Beispiele geeigneter Säuren sind 98% Ameisensäure, Eisessig, Trichloressigsäure und Methansulfonsäure.

Nach der Terminierung der Reaktion wird das überschüssige Halogenierungsmittel durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel wie Trialkylphosphit, Natriumthiosulfat oder dergleichen beseitigt.

Wenn der Rest B in den Verbindungen der Formeln IVa, VIII und X des Reaktionsweges (2) und in den Verbindungen der Formel IV des Reaktionsweges (3) und in den Verbindungen der Formel V des Reaktionsweges IV ein Wasserstoffatom ist, (oder wenn ein Salz der Verbindung vorliegt), so ist es möglich, die Gruppe B in eine niedere Alkoxygruppe umzuwandeln, und zwar im gleichen Verfahren das bei obiger Alkoxylierungsreaktion des Reaktionsweges (5) beschrieben wurde. Dann wird das Produkt der nachfolgenden Reaktion unterworfen.

Man erkennt aus den vorstehend im Detail erläuterten Reaktionswegen, dass man die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) und die Salze derselben sowie die Zwischenstufen der Formeln Illb, IV und V und deren Salze und anderen neuen Zwischenstufen auf einfache Weise erhalten kann.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Referenzbeispielen, Herstellungsbeispielen und Beispielen für Arzneimittel erläutert.

Referenzbeispiel 1

(1) In 15 ml wasserfreiem Acetonitril werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) suspensiert und die erhaltene Suspension wird mit 5,68 g Bortrifluoriddiäthyläther-

5 komplex versetzt, wobei eine Lösung gebildet wird. Diese Lösung wird während 5 Stunden bei Zimmertemperatur umgerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in 20 ml wässrigem Aceton (enthaltend 50 Vol.-% Wasser) !° aufgelöst und der pH wird unter Eiskühlung mit einer wässri-gen Lösung von 28 Gew.-% Ammoniak auf 3,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aufeinanderfolgend mit 5 ml wässrigem Aceton, enthaltend 50 Vol.-% Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und dann ge-15 trocknet. Man erhält 2,14 g (Ausbeute 79%) 7-Amino-3-acet-amidomethyl -A3- cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 155 °C (Zersetzung)

IR(KBr)cm_1: vc=0 1795,1640,1610,1520 NMR (CF3COOD) ppm 20 2.37 (3H, s, -CH3), 3.82 (2H, s, C2-H),

4.60 (2H, s, CH^_ ), 5.41 (2H, bs, C^H, cv-h)

25

(2) In 30 ml Methanol werden 2,71 g 7-Amino-3-acetami-domethyl -A3- cephem-4-carbonsäure, erhalten in Stufe (1) suspendiert und zur Suspension gibt man 1,90 g p-Toluolsul-

30 fonsäuremonohydrat unter Bildung einer Lösung. Sodann werden 4 g Diphenyldiazomethan langsam zu der Lösung bei Zimmertemperatur gegeben und das erhaltene Gemisch wird bei dieser Temperatur während 30 Minuten umgerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter verminder-35 tem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in einem gemischten Lösungsmittel von 20 ml Wasser und 20 ml Äthyl-acetat aufgelöst und der pH der Lösung wird mit Natriumhy-drogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, sorgfaltig mit Wasser gewaschen und 40 getrocknet. Man erhält 2,84 g (Ausbeute 65%) Diphenyl-methyl-7-amino -3- acetamidomethyl-A3-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 190-194 °C (Zersetzung)

IR (KBr) cm"1: vc=0 1758,1720,1647 NMR (CDCI3) ppm 1.87 (3H, s, -CH3), 3.59 (2H, s, C2-H),

45

3.65,4.27 (2H, ABq, J = 14 cps

■Si

-ch2-

),

504.71 (1H, d, J= 5 Hz, Q-H), 4.89 (1H, d,

J=5 Hz, Ct-H), 6.12 (1H, bs -NHCO-), 6.90

(1H, s, -COOH \ ), 7.36 (10H, s, -{(S) x 2).

55 Referenzbeispiel 2

Die Umsetzungen des Referenzbeispiels 1.(1) werden wiederholt, wobei man jedoch Trifluoressigsäure als Reaktionslösungsmittel verwendet. Die Produkte sind in Tabelle 4 zusammengestellt.

Tabelle 4

Ausgangsmaterial

Säure oder SSurekomplex

Produkt

9

R

Schmelzpunkt (*c)

IR(KBr)

-1 cm :

vc=0

Butyronitril

BP3-Et20

-ch2ch2ch3

168-170 (Zers.)

1795, 1635, 1610, 1520

2-Methylbutyronitrll

H

cho

1 3

-chch2ch3

170-172 (Z«rs. >

1795, 1635, 1620, 1530

3-Äthoxypropionitril n

-ch2ch2och2ch3

373-175

(Zers.)

1800, 1640, 1610, 1530

Acrylonitril m

-ch=ch2

165-167 (Zers.)

1800, 1650, 1615, 1525

Cyano essigsaure ti

-ch2cooh

192-195 (Zers.)

1755, 1675, 1620, 1580

Fortsetzung Tabelle 4

Benzyl-r cyanid

BP3-Et20

-°H2—(O)

185-190 (Zers.)

1795, 1635, 1620, 1520

Xthyl-canoacetat

II

-CH2COOCH2CH3

185-190 (Zers.)

1785, 1730, 1610, 1530

Chlor-race tonitril

II

-CH2C1

185-190 (Zerc.)

1790, 1650, 1610, 1520

2-Cyanofuran

11

-O

200-204 (Zers. )

1780, 1630, 1590, 1510

Benzonltril

II

212-214 (Zers.)

1793, 1630, 1610, 1520

2-Cyanothiophen

II

■o

189-190 (Zers.)

1795, 1620, 1530

p-Tolunitri]

II

^2>-OH3

173-178 (Zers.)

1790, 1630, 1615, 1530

p-Anisonitril

II

-<Û>-0CH3

188-193 . (Zers.)

1790, 1620, 1595, 1530

p-Hydroxybenzonitril

II

182-184 (Zers.)

1795, 1625, 1600, 1530

p-Cyanobenzoesäure

II

-@>-COOH

178-183 (Zers.)

1800, 1700, 1630, 1530

Fortsetzung Tabelle 4

2-Cyano-5-methylfuran

BP3'Et20

•^C^-ch3

188-190 (Zers.)

1780, 1630, 1600, 1530

2-Cyano-3-methylthiophen

1!

CH-,

"O

175-178 (Zers.)

1790, 1630, 1610, 1530

2-Methyl-4-cyano-5-pheny1-1,2,3-triazol

II

yn\ <°>

193-195 (Zers.>

1790, 1660, 1610, 1530

3-Cyano .Cumarin

It

X®

0

197-199 (Zers.)

1790, 1710, 1640, 1600, 1530

3-Cyano-4-methylcumarin tl

. ch3

210-212 (Zers.)

1790, 1710, 1640, 1600, 1530

** Acetonitril

Konz. Schwefelsäure

-ch3

155 (Zers. )

1795, 1640, 1610, 1520

* Bemerkungen: BF3 • ET20 bedeutet Bortriflorid-diäthylätherkomplex. Diese Abkürzung wird auch nachfolgend verwendet.

** Die Reaktion wird in Acetonitril durchgeführt.

33

652 129

Referenzbeispiel 3

Die Reaktionen und Behandlungen werden gemäss dem Referenzbeispiel l-(2) durchgeführt, wobei Verbindungen gemäss Tabelle 5 erhalten werden.

ri-M.

i r j o

9 \ I *r /Lr-w MHCOR

^N^^3H2NHC0R 9 > Jr-Ù CHjMH

COCK

° COOCH-f-(Ö) )2

Tabelle 5

Verbindung Schmelzpunkt IR(KBr)cm-.: Vc=Q

10

(°c)

jr\ 167-169 1755, 1718,1642

(Zers.)

_f\ 192-195 1755,1720,1625

S ' (Zers.)

-<2>

218-220 (Zers.)

1755,1720,1638

Beispiel 1

(1) In 13 ml Sulfolan werden 2,72 g 7-ACA suspendiert und 14,2 g Bortriflorid-diäthylätherkomplex und 1,0 g 5-Methyl-l,2,3,4-tetrazol werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, worauf das gebildete Gemisch während 17 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in 15 ml Eiswasser gegossen. Der pH des Gemisches wird mit 28 Gew.-% wässrigem Ammoniak unter Eiskühlung auf 3,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,76 g eines Gemisches von 7-Amino-3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) methyl]- A3-cephem-4-carbonsäure und 7-Amino-3- [l-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) methyl]- A3-cephem-4-carbonsäure in Form von Kristallen.

(2) In 18 ml Methanol werden 1,76 g der Kristalle der Stufe (1) suspendiert und 1,13 gp-Toluolsulfonsäuremonohy-drat werden zur Suspension gegeben, wobei eine Lösung erhalten wird. Sodann gibt man 4,6 g Diphenyldiazomethan langsam hinzu. Die erhaltene Mischung wird während 15 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus

30 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser aufgelöst und der pH der erhaltenen Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 8 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösung, Benzol; Äthylacetat = 4:1 (Volumen) ). Man erhält 0,79 g Diphenylmethyl-7-amino-3- [2-(5-methyl-i;2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- A3-ce-phem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 157— 160 °C (Zers.) und 0,14 g Diphenylmethyl-7-amino-3- [l-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 92 °C (Zers.)

Diphenylmethyl-7-amino-3- [l-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol-yl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat.

IR (KBr) cm1: vc=0 1770,1725

NMR (CDC13) ppm

1.80 (2H, s, -NH2), 2.15 (3H, s, -CH3),

3.30 (2H, s, C2-H), 4.70 (1H, d,J = 5 Hz, Q-H),

4.85 (1H, d, J=5 Hz, C7-H), 5.00,5.38 (2H,

ABq, J= 16 Hz, S"i ntT )- 6-90(1H, s,-CH ), ^ 2™

7.30(10H,s, -(o) x 2).

Diphenylmethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol-yl)-methyl]-A3-cephem-4-carboxylat.

IR (KBr) cm-1: vc=0 1770,1720 NMR (CDCI3) ppm 1.75 (2H, bs, -NH2), 2.48 (3H, s, -CH3),

3.20 (2H, s, C2-H), 4.70 (IH, d, J = 5 Hz,

Q-H), 4.87 (1H, d, J=5 Hz, Ct~H), 5.30,

15 5.72 (2H, ABq, J= 16 Hz, S ^ ),6.92 (1H,

CH2""

s, -CH <[ ), 7.30 (10H, s, YÖ) x 2). 20 N—'

(3) In ein Lösungsmittelgemisch von 0,5 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure gibt man unter Auflösung 0,462 g Di-phenylmethyl-7-amino-3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-A3-cephem-4-carboxylat und die erhaltene Lösung 25 wird bei Zimmertemperatur während einer Stunde umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 10 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat werden zum Rückstand gegeben. Der pH wird mit einer wässrigen Lösung von 28 Gew.-% eingestellt und 30 unter Eiskühlung auf 8 eingestellt. Dann wird die wässrige Schicht abgetrennt und der pH derselben wird unter Eiskühlung mit 2N-Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, und aufeinanderfolgend mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man er-35 hält 0,26 g 7-Amino-3-[2- (5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)meth-yl]- A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 178 °C(Zers.)

IR (KBr) cm"1: vc=0 1790,1610,1530 NMR (CF3COOD) ppm 40 2.70 (3H, s, -CH3), 3.73 (2H, s, C2-H),

5.40 (2H, s, C6-H, Ct-H), 5.80,6.12 (2H,

S^1

45

ABq, J = 16 Hz, ).

^ch2-

In der gleichen Weise erhält man aus 0,462 g Diphenyl-methyl-7-amino-3-[l-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat als Reaktionsprodukt 0,25 g 7-Ämi-no-3-[l-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 195 °C (Zers.)

IR (KBr) cm"1: vc=0 1795,1615,1530

NMR (CF3COOD) ppm „ 2.95 (3H, s, -CH3), 3.90 (2H, bs, C2-H),

5.45 (2H, s, Q-H, Cr-H), 5.57,5.92 (2H,

ABq, J= 16 Hz, X-CH2-)-

60

Beispiel 2

In 19 ml Trifluoressigsäure werden 2,72 g 7-ACA aufgelöst und 7,1 g Bortrifluorid-diäthylätherkomplexe und 0,75 g 1,2,4-Triazol werden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das 65 erhaltene Gemisch wird während 7 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 15 ml Wasser werden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben.

652 129

34

Der pH des gebildeten Gemisches wird unter Eiskühlung mit einer wässrigen Lösung von 28 Gew.-% Ammoniak auf 3,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aufeinanderfolgend mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,5 g 7-Amino-3- [1-(l,2,4-triazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 149 "C (Zers.)

IR (KBr) cm-1: vc=o 1790,1610,1530

NMR (CF3COOD) ppm

4.00 (2H, bs, C2-H), 5.47 (4H, bs, C^-H,

C^H, _ ), 8.70 (1H, s, n>- H.),

N

9.80 (lH,s, >—H). N ""

Beispiel 3

Unter Einsatz der nachfolgenden Tetrazole werden die Reaktionen und Behandlungen in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(1) oder Beispiel 2 durchgeführt, wobei Ergebnisse ge-10 mäss Tabelle 6 erhalten werden. Nachfolgend werden die Produkte der Tabelle 6 verestert. Danach werden sie wieder ent-estert, und zwar in gleicher Weise wie in den Beispielen l-(2) und (3), wobei man die Ester der Carbonsäuren gemäss Tabelle 7 erhält.

Tabelle 6

Aus ga«crs ver bi ndung

Reaktionsverbindung

Rohprodukt

7-aca (g)

N N

Ar"

R h (g)

BPo • Et20

(g)

Lösungsmittel (ml) -

Reak-tions-tanperat. (°c)

Reaktionszeit, (h)

Aus-

w

H2NN—t-S

Jr-N^J ch2r^

0 cooh

R

R2

2.72

-ch2cooch2ch3 1.72

7.1

cf3cooh 19

Zimmertemperatur

7

0.8

= N

■VmJ

^ch2cooch2ch3

u

1-6

u n

n

1?

0.85

/N = N

-n

N_\ö>

ii

-h 0.77

n

Sulfo-lan

13

n

!.

1.4*

/N = N .N = N

-N J , -Nx 1

XN=J ^ N

ti

-Br 1.65

n cp3cooh 19

n i?

2.2*

/N = N /N = N

-N J , -N [

\N=4 >=N

" Br Br

Fortsetzung Tabelle 6

2.72

-sch3

1.3

7.1

cf3c00h 19

Zitroner-temperai:.

7

2.0*

.n = n /n = n

-< J . -< 1

xn=4 >—n sch3 sch3

u

-nh2

0.94

II

II

II

n

1.3

/n = n -n j n=l xnh2

n

-ch2ch3

1.08

14.2

Sülfo-lan

13

50

1:

1.36*

m = n ,n = n

-H J . -Nx 1

xn=d. \=n ^h2ch3 ch2ch3

.n = n -n 1

n ^-cooch2ch3

n

-cooch2ch3

1.56

n n

n

II

2.86*

.n = n -n 1

/ N

cooch2ch3

2.72

-nhcoch3

1.4

7.1

cf3cooh 19

Room temp.

7

1.0

/n = n -n i xnhcoch3

Bemerkungen Diese werden erhalten in Form eines Gemisches der 1-substituierten und 2-substituierten Produkte. Diese Rohprodukte werden in gleicher Weise wie in Beispiel l-(2) behandelt und umgesetzt, um die Ester der 1-substituierten und 2-substituierten Produkte zu isolieren. Die Eigenschaften dieser Verbindungen sind in Tabelle 7 zusammengestellt.

Tabelle 7

-R

H2N>-rs-] .

>-Ny^CH2R^

cooch-H^Ö) ) ;

Schmelz punkt

(C)

IR(KBr)

cm v

-1

;

C=0

H«N\ /S

COOH

NMR(CDCl^) v ppm

(ci.

IR(KBr)

-1, c=0

cm v

NMR(CP^COOD) ppm

-N

/n=n

\N=

107

\

-110

CH0

1 2

(Zers.)

o-

ii o

1

0 |

CH~ 1 2

CH3

1770, 1725

1.20 (3H, t,

-CH2CH3)3 1.88 (2H, bs, -NH2), 3.14 (2H, s, C2-H), 3.85 (2H, s, -CH2C00-), 4.1.0 (2H, q, -CH2CH3), 4.55 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4.75 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.27, 5.68 (2H, ABq, J=l6Hz,

XcHgJ' 6-90 (1H,

s, -CHC), 7.23 (10H, s, -<ö> x 2)

177 (Zers.)

1795, 1735, 1610, 1535

1.35 (3H, t, -CH2CH^), 3.67 (2H, bs, C2-H), 4.20 (2H, s, -CH2COO-), 4.35 (2H, q, -CH2CH3), 5.40 (2H, s, C6-H, C7-H), 5.96 (2H, bs, S\

A

ch2-

)

Fortsetzung Tabelle 7

/N=N

-%A. <°>

73 -75

(Zers.)

1770, 1725

1.80 (2H, bs, -NH2)', 3.22 (2H, s, C2-H), 4.65 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.85 (1H, d, J=5HZ, Cy-H), 5.35, 5.80 (2H, ABC J=l6Hz, S \

171

(Zers.)

1790, 1610, 1530 .

3.75 (2H, S, C2-H), 5.38 (2H, S, Cß-H, C7-H), 6.02 (2H, bs,

^CH2-)s 7.40-7.65 (3H, m, ),

7.85-8.10 (2H, m,

A ), 6.90 ^\CH2«

(1H, s, -CH^), 7.23 (15Hz, s,

>

V

-§l3)

,N=N

-nn j

79 -83 (Zers,)

1770, 1720

1.85 (2H, S, -NH2),

3.12 (2H, S, C2-H),

4.60 (1H, d, J=5Hz,

C6-H), 4.80 (1H, d,

J=5Hz, C7-H), 5.37, •

5.80 (2H, ABq,

J=16Hz, ^ ), ^-CH2-

220 (Zers.)

l800, 1610, 1530

3.70 (2H, bs, C2-H), 5.40 (2H, s, Cö-H, C7-H), 6.03 (2H, bs,

SXCH2-)- 8-80 (1H'

s, N>-H)

w

Fortsetzimg Tabelle 7

-N^

n=n

' n=

Br

75-78 (Zers.)

1770, 1720

6.97 (1H, s, -CH=C), 7.30 (10H, s, ~(o) x2),

N\

8.43 (1H, s, >—H)

N

1'. 87 ( 2H, s, -NH2), 3.24 (2H, s, c2-H), 4.68 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4.87 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 5.30, 5.77 (2H, ABq,

J=l6Hz, SXcH2->. 6.92 (1H, s, -CHC^), 7-27 (10H, s,

^2>

x 2)

165 (Zers.)

1790, l6lO, 1530

3.60 (2h, bs, c2-h), 5.40 (2h, s, C6-h, c7-h), 5.94 (2h,

)

ch2-

Fortsetzung Tabelle 7

-N

/

N=N

=N

Br

96-98 (Zers.)

1770, 1720

1.85 (2H, s, -NH2), 3.20 (2H, s, C2-H), 4.75 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4.88 (1H, d, J=5Hz, Cy-H), 5.03, 5.67 (2H, ABq,

j=l6HZ, Xch2->' 6.98 (1H, s, -CH<), 7.30 (10H, s,-^Ö)x 2)

-N,

N=N

N=

\

SCH-

64-68

1770, 1720

(Zers.)

1.95 (2H, bs, -NH2), 2.58 (3H, s, .-SCH3), 3.18 (2H, s, C2-H), 4.60 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4.80 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.25, 5.72 (2H, ABq,

195 (Zers.)

1790, (Zers.)

2.68 (3H, s, -SCH3), 3.62 (2H, s, C2-H), 5.28 (2H, s, Cg-H, C?-H), 5.80 (2H, s,

ch2-

)

Fortsetzung Tabelle 7

J=16Hz , ),

^-ch2-

6.90 (1H, s, -CHC), 7.25 ( 10Hj s,h(O)x 2)

/n=n

-n sch-

n

158 -162

(Zers.)

1760, 1710

1.75 (2H, bs, -NH2), 2.58 (3H, s, -SCH3), 3.10 (2H, s, C2-H), 4.60 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.80 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 4.97, 5.47 (2H, ABq,

J=l6Hz, SXCH2J,

6.93 (1H, s, -CHO. 7.25 (10H, s,^o) x 2)

174 (Zers.")

1795,

1610

1530

2.87 (3H, s, -SCH3), 3.63 (2H, s, C2-H), 5.35 (2H, s, Cg-H, C?-H), 5.60 (2H, s,

5X

CH'

Fortsetzung Tabelle 7

-l/

N=N

NH

\

NH,

115 (Zers.)

1770, 1720

*3.10 (2H, bs, -NH2), 3.43 (2H, s, C2-H), 4.85 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.05 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.30

(2H, s, ^L--CH2-^ '

6.06 (2H, bs, N>-NH2), 6.90 (1H,

w —

s, -CHC). 7.35 (10H, s, x 2)

195 (Zers.)

1795, 1615, 1530

3.75 (2H, bs, C2-H), 5.35 (2H, s, Cß-H, c7-H), 5.80 (2H, bs,

S1

^-ch2-

)

/

N=N

-N

'N—

ch2CH3

142 -143

(Zers.^1

1775, 1725

1.32 (3H, t, -CH2CH3),

1.75 (2H, bs, -NH2),

2.85 (2H, q, -CH2CH3),

3.17 (2H, s, C2Ü),

4.67 (1K, d, J=5Hz,

Cg-H), 4.82 (1H, d,

J=5Hz, C7-H), 5.27,

5.70 (2H, ABq,

J=16Hz, S"ì ),

^-ch2-

198 -202

(Zers.)

1795, 1615, 1530

1.48 (3H, t, -CH2CH3),

3.10 (2H, q, -ch2ch3),

3.75 (2H, s, C2-H),

5.40 (2H, s, C6-H,

Cy-H), 5.85, 6.10 (2H,

ABq, ^ ,CH2_)

Fortsetzung Tabelle 7

6.93 (1H, s, -CHO, 7.30 (10H, s, -<g> x 2)

/N=N -N Î

V=N

ch2ch3

82-83 (Zers.)

1770, 1720

1.20 (3H, t,

-CH2CH3), 1.90 (2H, bs, -nh2), 2.50 (2H, q, -CH2CH3), 3.25 (2H, s, C2-H), 4.70 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.90 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.02, 5.40 (2H, ABq, j=16hz,

—ch2-^ * ^«90 s, -CH<), 7.28 (10H, s, -<o) x 2)

195 -197

(Zers.)

1795, 1610, 1530

1.57 (3H, t,

-CH2CH3), 3.30 (2H, q, -chjch3), 3.83 (2H, s, C2-H), 5.40 (2H, s, C6-H, Cy-H), 5.53, 5.92 (2H, ABq, J=l6Hz, S^i ^

^ CH2-

Fortsetzung Tabelle 7

/

N=N

-Nv

N=

r°

0

1

CHo I

ch3

165 -167 (Zers.)

1775, 1735, 1710

1.38 (3H, t,

-ch2ch3), 1.72 ( 2H, s, -NH^), 3.25 (2H, bs, C2-H), 4.32 (2H, q, -ch2ch3), 4.70 (1H, d7 J=5Hz, C6-H), 4,82 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 5.40, 5.90 (2H, ABq, J=l6Hz,

3^1

s? CH2-), 6.90

(1H, s,~CH<), 7.30 (10H, s ^

., ~\o) x 2)

158 (Zers.)

1800, 1735, 1610, 1530

1.50 (3H, t, -CH2CH3), 3.55, 3.90 (2H, ABq, J=l8Hz, C2-H), 4.60 (2H, q, -CH2CH3), 5.40 (2H, s,~C6-H, c7-H), 6.05 (2H, bs, S\ )

^—CH2-

,N=N

-N.

^=N C=0

0

1

CH, I < CH.

l40 -142

(Zers.)

1770, 1735, 1720

1.42 (3H, t, -CH2CH3), 1.80 (2H, s, -NHjp), 3.20 (2H, s, C2-H), 4.45 (2H, q, -CH2CH3), 4.70 (1H, d7 J=5Hz, C6-H), 4.85 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.35,

142 (Zers, )

1800, 1740, 1610, 1530

1.50 (3H, t, -ch2ch3), 3.70 (2H, bs, C2-H), 4.55 (2H, q, -CH2CH3), 5.40 (2H, i7 Cg-H, C7-H), 6.02 (2H, bs,

S'

CH2- *

Fortsetzung Tabelle 7

5.90 (2H, ABq, J=l6Hz,

ch2-^' 6,90 ^1h,

s, -CH^), 7.30 (10H,

s,-<ö> x 2)

/

N=N

-R

N=

NH

i

C=0 I

CH3

106 -108 (Zers.)

1770, 1720, 1700

1.95 (2H, bs, -NH2), 2.20 (3H, s, -coch3), 3.20 (2H, bs, C2-H),

4.67 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4.82 (1H, d, J=5Hz, G7-H), 5.32,

5.68 (2H, ABq, J=l6Hz,

0HaJ, 6.90 (1H,

s, -CH<), 7.25 (10H,

s, -^ö) x 2), 9.75 (1H, bs, ^NH)

179

(de-

(Zers.)

1790, 1690, 1610, 1530

2.42 (3H, s, -CH3), 3.70 (2H, s, C2-H), 5.40 (2H, s, C6-H, C7-H), 5.94 (2H, bs,

CH2-

)

Fortsetzung Tabelle 7

"

*3.30 (2H, bs, -NH2),

3.47 (2H, bs, C2-H),

147

1770,

4.87 (1H, d, J=5Hz,

/N=N

-N 1

-150 (Zers.)

1720

C6-H), 5.04 (1H, d,

J=5Hz, Cy-H), 5.35

(2H, bs, ),

^—CH2-6.91 (1H, s, —

/CH-), 7.34 (10H, s,

75) x 2), 9.22 (1H,

8, N>-H )

N

Bemerkung * Lösungsmittel für die Messung: d6 DMSO

Beispiel 4

Unter Verwendung der nachstehenden Triazole werden die Reaktionen und Behandlungen in gleicher Weise durchgeführt wie in Beispiel 1-(1) oder Beispiel 2 unter Gewinnung von Verbindungen der Tabelle 8. Die Carbonsäuren werden gemäss Beispiel l-(2) verestert, wobei die Verbindungen der Tabelle 9 erhalten werden. 2,72 g 7-ACA werden als Ausgangsmaterial eingesetzt.

Tabelle 8

2

0

cooh

Ausgangs-verbindung

(g)

Verbindung g ) R2

Schmelzpunkt l°C)

IR(KBr) cm-"5" : VC=0

vnurar* CPoC00D • N NMR( 3 ) ppm

** cf3cood+d2o

3-Methyl-

1,2,4-

triazol

0.91

N N

ch3

2.39

195 (Zers.j

1790, 1610, 1530

** 2.60 (3H, s, -CH3), 3.93 (2H, s, C2-H), 5.30 (2H, s, Cg-H, C7-H), 5.10, 5.75 (2H, ABq, J=l6Hz,

S^1 ), 9.45 (1H, s, N^-H) ^^CH2- N

3-Chlor -

1,2,4-

trlazol

1.14

N N

Cl

1.25

191

(Zers.)

1790, 1610, 1530

* 3.75 (2H, s, C2-H), 5.40 (2H, s,

Cg-H, C?-H), 5.47, 5.80 (2H,

ABq, J=l6Hz, S^| ), ^^•CE2-

N\ ~

8.50 (1H, s, >—H)

Fortsetzung Tabelle 8

3-Acetamldo-1,2,4-triazol

2.52

N N

NHCOCH3 2.6

150-155 (Zers. )

1795, 1680, 1610, 1540

* 2.43 (3H, s, -CH3) , 3.19 (2H, s,

C2-H), 5.35 (2H, s, C6-H, C7-H),

5.30-5.95 (2H, m, ),

9.45 (1H, s, NV-H) CV N

3-Ethoxy-carbonyl-1,2,4-triazol

1.55

N N

COOCH2CH3 2.3

3.76 (Zers.)

1795, 1720, 1610, 1530

** 1.50 (3H, t, -CH2CH3),. 3.72 (2H,

bs, C2-H), 4.65 (2H, q, -CH2CH3),

5.35 (2H, s, Cg-H, C?-H), 5.95

(2H, bs, S^1 ), 8.65 (1H, s, N. ^CH2->"5)

3-Methyl-

thlo-1,2,4-

triazol

1.3

N N

SCH3

3.4

.1 47 (Zers.)

1770, 1605, 1530

* 2.75 (3H, s, -SCH3), 4.00 (2H, s, C2-H), 5.40 (2H, s, Cg-H, C?-H), 5.23, 5.85 (2H, ABq, J=l6Hz,

), 9.55 (1H, s, }-H)

-5^—CH2- N

Fortsetzung Tabelle 8

4,5-Dimethoxy-carbonyl-

i,2,3-

triazol

1.94

—N N

CTOCH3^COOOH3 2.0

l6l (Zers,)

1795, 1725, I6l0, 1530

* 3.55 (2H, bs, C2-H), 4.10 (ÖH,

s, -CH~ x 2); 5.35 (2H, s,

] ), 5.90 (2H, s, Cg-H, ^-CH2- ■

C?-H)

4-Cyano-5-

phenyl-1,2,3-

triazol

1.9

/N\

N 0 N

/Ni)-

CN

1.3

204 (Zers,)

2220,

(W

1790,-

1610,

1530

* 3.75 (2H, s,C2-H), 5.35 (2H, s,

Cg-H, C7-H), 5.85 (2H, bs,

Svl )9 7.40-7.70 (3H, m, ^—CH2-

— H), 7.80-8.10 (2H, m,

5.v.

-<0>)

H

Tabelle 9

h2n-

<

0

—ch2r cooh

cooch-

K-®).

-r2

Schmelzpunkt

(°C)

ir(kbtf) cm""'" : VC=0

NMR(CDC13) ppm • .

VN1

N=n

61-65 (Zers.)

1775, 1720

2.00 (2H, 's, -NH2), 3.43 (2H, s, Cg-H), 4.70 (1H,

d, J=5Hz, Cg-H), 4.88 (1H, d, J=5Hz, Cj-H), 5.00

(2H, s, ), 6.95 (1H, s, -CH<), 7.30 (10H, ^-CH2-

s.-®x 2), 7.85 (1H, s, >-H, 8.07 (1H, s,

N\ N

V-H)

r ~

Fortsetzung Tabelle 9

N N

Cl

79-82 (Zers,)

1770, 1720

1.82 (2H, bs, -NH2), 3.10 (2H, s, C2-H), 4.55 (1H,

d, J=5Hz, C6-H), 4.72 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 4.70,

5.33 (2H, ABq, J=l6Hz, ), 6.93 (1H, bs,

^CH2-

-Cn<^) 3 7.30 (10H, s,-<ô)x 2), 7.70 (IH, s,

NW

>-H)

/Nn *

io/

COOCH ~i<Q))2

q^-1 m (Zers,)

1770, 1720

2.33 (2H, bs, -NH2), 2.78, 3.21 (2H, ABq, J=l8Hz, C2-H), 4.71 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.90 (1H, d,

J=5HZ, C?-H), 5.32, 5.92 (2H, ABq, J=l6Hz,

S

^ ), 6.86 (2H, s, -CHCT X 2), 7.20 (20H, s, ^-CH2-

-<o)x 4), 8.11 (1H, s,

Fortsetzung Tabelle 9

N N

90 (Zers.)

1770, 1720

2.32 (3H, s, -CH3)', 3-42 (2H, s, C2-H)", 4.70 (1H,

d, J=5Hz, Cg-H), 4.85 (1H, d, J=5Hz, C7-H),

4.90 (2H, s, S*V ), 6.90 (1H,- s, ^>CH-), <^CH2-

7.30 (10H, s,-{5)x 2), 7.85 (1H, s, "V-H) w N

N—N

nCOOCH2CH3

167-168

1770, 1720

1.35 (3H, t, -CH2CH3), 2.97, 3.30 (2H, ABq,

J=l8Hz, C2-H), 4.30 (2H, q, -CH2CH3), 4.60 (1H,

d, J=5Hz, Cg-H), 4.80 (1H, d,^J=5Hz, C7-H),

5.30, 5.80 (2H, ABq, J=l6Hz, j) ), 6.93

-^^CH2-

(1H, s, >CH-), 7.30 (10H, s,-<g>x 2), 7.88 (1H,

s'

N

N N

80-84 (Zers.) '

1770, 1720

1.90 (2H, bs, -NH2), 2.50 (3H, s, -SCH3), 3.40 (2H, s, C2-H), 4.65 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.80 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 4.85 (2H, s,

), 6.95 (1H, s, ^=CH-), 7.27 (10H, s,

chq-

— N-v

-<0> X 2), 7.90 (1H, s, >-H) \—/ N

Bemerkung: * Diese Verbindung wird erhalten durch Umsetzung von 4-Carboxy-l,2,3-triazol als Ausgangsmaterial nach dem Verfahren des Beispiels 1-(1) und (2).

Beispiel 5

Die Umsetzung des Beispiels wird unter den Bedingungen

53 652129

der Tabelle 10 durchgeführt, wobei man die in Tabelle 10 angegebenen Ergebnisse erhält.

Tabelle 10 Ausgangsmaterial do.

2.52

Reaktionsbedingungen

Veresterung des Rohprodukts*

7-ACA

5-Methyl-

Säure oder

Reaktions-

Reakt-

Reakt.

Roh

Ester von (a)* 1 (g)

(g)

tetrazol

Säurekomplex lösungs temp.

zeit produkt

Ester von (b)*2 (g)

(g)

(g)

mittel (ml)

( °C)

(h)

(g)

2.72

1.0

BF3Et20

Sulfolan

50

4

1.9 *3

0.3/0.7

7.1

13

do.

do.

BF3Et20

Ethyl acetat

Raum-

20

2.1 *3

0.95/0.15

14.2

27

temp.

1.5 *3

do.

do.

BF3Et20

Nitromethan do.

20

0.63/0.1

14.2

27

do.

0.92

BF3Et20

Trifluoressig do.

7

1.5 *3

0.71/0.05

7.1

säure

19

do.

1.0

Konz. H2S04

Essigsäure

60

4

0.4 *3

0.1/0.03

2.5

27

2.72

1.26

bf3

Ethyl chlor

Raum-

16

1.44 *4

-

3.39

acetat temp.

BF3 6.78

Ethyl chlor acetat

30

do.

16

1.28 *4 -

Bemerkung:

*' (a): 7-Amino-3- [2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure *2 (b): 7-Amino-3- [1- (5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure *3 Das Rohprodukt ist ein Gemisch von (a) und (b)

*4 Das Rohprodukt besteht nur aus (a)

*5 Das Rohprodukt wird der Umsetzung des Beispiel l-(2) unterworfen, wobei der Benzhydrylester von (a) sowie (b) erhalten wird.

Beispiel 6 gen der Tabelle 11 durchgeführt, wobei die in Tabelle 11 an-

Die Umsetzung des Beispiels 2 wird unter den Bedingun- gegebenen Ergebnisse erhalten werden.

Tabelle 11

Ausgangs

Reaktionsbedingungen

Produkt

material

7-ACA

1,2,4-

Säure oder

Reaktions-

Reakt-

Reak.

Name der Verbindung

Ausbeute

Schmelz

(g)

Tri-

Säurekomplex lösungs temp.

zeit

(g)

punkt

azol

(g)

mittel

(°C)

(h)

(°C)

(g)

(ml)

2.72

0.75

BF3Et20

CH3CN

Raum

7

7-Amino-3-[l-(l,2,4-

2.02

149

7.1

20

tempe

triazolyl)methyl]-

(Zers.)

ratur

A3-cephem-4-carbonsäure

do.

do.

do.

CHCl2COOH

do.

do.

do.

2.0

do.

8

(do.)

do.

do.

Conc. H2S04

do.

do.

do.

do.

0.34

do.

5

(do.)

do.

do.

CH3S03H

cf3cooh do.

do.

do.

1.31

do.

9.6

19

(do.)

do.

do.

fso3h ch3cooh do.

24

do.

1.12

do.

8

25

(do.)

do.

do.

cf3so3h ch3cooh do.

do.

do.

1.05

do.

12

25

(do.)

*2.88

0.76

BF3-Et20

cf3cooh do.

7

7-Amino-3-[l -(1,2,4-

1.77

do.

7.1

23

triazolyl)methyl]-

(do.)

A3-cephem-4-carbon-säure

*7-Amino-3-acetoxymethyl-A3- cephem-4-carbonsäure-l-oxid wird als Ausgangsmaterial eingesetzt.

652 129

54

Beispiel 7 N

Die Umsetzung des Beispiels wird wiederholt, wobei je- 2.44 (3H, s, — CH3), 3.08 (2H, bs, C2-H),

doch 7-ACA ersetzt wird durch die Ausgangsverbindungen ' '

der Tabelle 12. Man erhält die in Tabelle 12 angegebenen N ^

Produkte. 5 3.62 (2H, s, T ~ )>4.85 (1H, d, J=5 Hz,

Tabelle 12

Ausgangsver- Produkt srtimpit- tr /tttm S

bindung

^-iKBr) Cg-H), 5.50-5.90 (3H, m,

punkt cm-1: ( °C) Vc=o

CH2- > Cr-H),

p-Nitrobenzyl-7- p-Nitrobenzyl-7- 114-116 1770, amino-3-acetoxy- amino-3-[l- (Zers.) 1708

methyl-A3-cephem- (1,2,4-triazol-4-carboxylat yl)methyl]-A3-

cephem-4-carb-oxylat

6.53 (1H

!(lH,s, ^CH-)

H

15 7.25 (10H, s, -(6) x 2).

Ethyl-7-amino-3-acetoxymethyl-A3-cephem-4-carb-oxylat

Diphenylmethyl-7-amino-3-acetoxy-methyl-A3-cephem-4-carboxylat

Ethyl-7-amino-3- 68-72 [l-(l,2,4-tri- (Zers.) azolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat

7-Amino-3-[l-

(1,2,4-tri-

azolyl)methyl]-

A3-cephem-4-

carboxylat

149 (Zers.)

1770, 1720

1790, 1610, 1530

Beispiel 8

(1) In 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 2,72 g 2-(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)essigsäure aufgelöst und 1,06 g N-Methylmorpholin werden zu der Lösung gegeben, worauf das Reaktionsgemisch auf — 35 °C abgekühlt wird. Sodann gibt man 1,12 g Äthylchlorcarbonat hinzu. Die Umsetzung wird während 1,5 Stunden bei — 35 bis —25 °C durchgeführt. Zum Reaktionsgemisch gibt man 4,62 g Diphenylmethyl-7-amino-3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetra-zolyl)- methyl]-A3-cephem-4-carboxylat. Dann wird die Umsetzung während 1 Stunde bei - 30 bis — 20 °C und sodann während 1 Stunde bei —10 bis +10 °C durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch von 40 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser aufgelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 30 ml Wasser vermischt und der pH wird mit 2N Salzsäure unter Eiskühlung auf 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 30 ml Wasser vermischt, der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Abdestillie-ren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Diäthyl-äther wird zum Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Sie werden sorgfältig mit Diäthyl-äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,52 g (Ausbeute (91,1%) Diphenylmethyl-7- [2-(2-tert.-Amyloxycarbox-amidothiazol-4-yl) acetamido]-3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetra-zolyl)- methyl-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105 °C (Zers.)

IR (KBr) cm"1: vc=0 1780,1720,1675

NMR (CDC13) ppm 1

0.90 (3H, t, J=7 Hz, CH3CH2-C -), 1.48 (6H, s,

CH3 1

I — I

-C -O-), 1.92 (2H, q, J=7 Hz, CHjCTk-C -),

CH,

In 30 ml wasserfreiem Benzol werden 2,72 g 2-(2-tert.-20 Amyloxycarboxamidothiazol -4- yl-essigsäure suspendiert und 2,54 g Oxazolylchlorid werden unter Eiskühlung zur Suspension gegeben, worauf die Mischung während 1 Stunde bei der gleichen Temperatur umgerührt wird. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck 2s abdestilliert und der gebildete Rückstand wird in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird in eine Lösung von 4,62 Diphenylmethyl-7-amino -3- [2-(5-methyl -l,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carboxylat und 1,21 g Dimethylanilin in 40 ml wasserfreiem Methylen-30 chlorid bei —50 bis —45 °C anschliessend eingetropft. Nach dem Eintropfen wird die erhaltene Mischung während 30 Minuten bei — 40 °C und während 30 Minuten bei — 20 bis —10 °C und nochmals während 30 Minuten bei 0 °C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter 35 vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird in 40 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser aufgelöst, worauf die organische Schicht abgetrennt wird. Diese wird sodann mit 30 ml Wasser versetzt und der pH der erhaltenen Mischung wird mit 2N Salzsäure unter Eiskühlung auf 1,5 40 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 30 ml Wasser versetzt, worauf der pH der erhaltenen Mischung in Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung auf 7,0 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lö-4s sungsmittel wird sodann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, worauf die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert werden und sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet werden. Man erhält 6,69 g (Ausbeute 93,5%) Diphenylmethyl-7-50 [2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol -4- yl)acetamido]-3-[2-(5-methyl -l,2,3,4-tetrazolyl)-methyl] -A3- cephem-4-carb-oxylat mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105 °C (Zers.).

Die physikalischen Eigenschaften (IR und NMR) dieser Verbindung sind identisch mit der oben erhaltenen Ver-55 bindung.

(2) In einem Lösungsmittelgemisch aus 32 ml Trifluoressigsäure und 10 ml Anisol werden 6,52 g Diphenylmethyl -7-[2-(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol -4- yl)acetamido] -3-60 [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carb-oxylat der Stufe (1) aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diäthyläther wird zum Rückstand gege-65 ben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und sorgfaltig mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,61 g (Ausbeute 92,1 %) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol -4- yl)acetamido]-3-[2-(5-methyl -1,2,3,4-te-

55

652 129

trazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 187 °C (Zers.).

IR (KBr) cm-1: vc=0 1765,1655,1630 NMR (d6-DMSO) ppm

,N=r

2.43 (3H, s ch..

3

), 3.45 (4H, bs, q-H),

n

:x

■CH ""

Ä~ ), 5.08 (1H, d, J=4 Hz, q-H),

X

5.50-5.90 (3H,m, , q-H), 6.37

^—ch2-

), 8.9

(1H, s,

h

1.96 (IH, d, J = 8 Hz, -CONH-).

In gleicher Weise wird folgende Verbindung erhalten: Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-acetamido] -3- acetamidomethyl -A3- cephem-4-carbonsäure. Schmelzpunkt 153 bis 154 °C (Zers.)

(3) In 50 ml Wasser werden 5,5 g Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol -4- yl)acetamido] -3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carbonsäure suspendiert und eine wässrige IN Lösung von Natriumhydroxid wird langsam unter Eiskühlung zur Suspension gegeben. Das Reaktionsgemisch wird durch Säulenchromatographie mit Amberlite XAD-2 (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt und das Eluat wird zur Trockne eingedampft. Man erhält 4,1 g (Ausbeute 88,4%) Natrium-7-[2-(2-aminothiazol -4- yl)acetamido] -3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 187 °C (Zers.).

IR (KBr) cm_1uc=0 1760,1660,1610

NMR (d6-DMSO) ppm

2.41 (3H, s, -CH3), 3.40 (2H, bs, q-H),

N_t~ CH *■*

3.62 (2H,s, JJ — )4.93 (1H, d, J = 5 Hz,

s-^

Beispiel 9

(1) In 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 2,72 g 2-(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol -4- yl)-essigsäure aufgelöst und 1,06 g N-Methylmorpholin werden hinzugegeben, 5 worauf das Reaktionsgemisch auf - 35 °C abgekühlt wird. Dann gibt man 1,12g Äthylchlorcarbonat hinzu und die Umsetzung wird während 1,5 Stunden bei — 35bis-25 °C durchgeführt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf — 40 °C abgekühlt. Andererseits werden 2,96 g 7-Amino-3-[2-(5-methyl -io l,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carbonsäurein 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert und 6,1 g N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid werden unter Eiskühlung zur Suspension gegeben. Dann wird das erhaltene Gemisch bei 5 bis 10 °C während 40 Minuten umgesetzt, bis es eine ho-15 mogene Lösung wird. Die Lösung wird in das vorher hergestellte Reaktionsgemisch getropft, wobei die Temperatur bei - 40 bis — 30 °C gehalten wird. Nach dem Eintropfen wird die Mischung bei - 30 bis - 20 °C während 1 Stunde umgesetzt und bei -10 °C bis +10 °C während 1 Stunde. Nach be-20 endeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 40 ml Äthylacetat und 40 ml Wasser werden zum Rückstand gegeben, wobei letzterer aufgelöst wird. Der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung auf 7,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wird 25 abgetrennt und mit 40 ml Äthylacetat vermischt und mit 2N Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 2.0 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestil-30 liert. Man erhält 5,07 g (Ausbeute 92,2%) 7-[2-(2-tert.-Amyl-oxycarboxamidothiazol -4- yl)-acetamido] -3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3- cephem-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 142 °C (Zers.).

35 IR (KBr) cm"1: vc=0 1775,1720,1675 NMR (d6-DMSO) ppm |

0.88 (3H, t, J=7 Hz, CHjCHrQ -), 1.40 (6H, s,

CH3_ 1

w -C -), 1.79 (2H, q, J=7 Hz, CH3CH2-C -),

C6-H), 5.25-6.02 (3H, m, q-H N

),

CHj 2.45 (3H

N =r

, s, I

CH-

6.09 (1H, s,

ch2-

), 8.80 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-).

45

N

1 ), 3.46 (2H, bs, C2-H),

h

In gleicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten.

Natrium-7-[2-(2-aminothiazol -4- yl)acetamido] -3acet-amidomethyl -A3- cephem-4-carboxylat.

Schmelzpunkt 155-158 °C(Zers.).

IR (KBr) cm-1: vc=0 1755, 1680-1590 NMR (D20) ppm

1.98 (3H, s, -COCH3), 3.16,3.56 (2H, ABq, N —rr—CH9-J= 16 Hz, C2-H), 3.52 (2H, s, 1) — ),

55

N —n—CH~-3.54 (2H,s, J — ),5.08(lH,d,J=5Hz,

s-^

Sxl q-H), 5.61 (2H, s, J_ Ch2_ ), 5.77 (1H, d,

N-|T

J = 5 Hz, q-H), 6.76 (1H, s, __ ), 8.75 (1H,

;1

3.84,4.15 (2H, ABq, J= 14 Hz ch2- "

5.02 (1H, d, J=5 Hz, C<rH), 5.57 (1H, d, J=5 Hz,

N IT

q-H), 6.40 (1H, s, ).

s h

H

d, J=8 Hz, -CONH-).

60 (2) In ein Lösungsmittelgemisch aus 25 ml Trifluoressigsäure und 8 ml Anisol gibt man unter Auflösung 5,07 g7-[2-(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol -4- yl)acetamido] -3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carbon-säure der Stufe (1). Die erhaltene Lösung wird bei Zimmer-65 temperato während 30 Minuten umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert und Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben. Sodann werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und sorgfältig mit Diäthyläther ge-

652129

56

waschen und getrocknet. Man erhält 4,72 g (Ausbeute 93,1 %) des Trifluoressigsäuresalzes der 7-[2-(2-Aminothiazol -4- yl)acetamido]-3-[2-(5-methyl -l,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 187 °C (Zers.).

Die physikalischen Eigenschaften (IR und NMR) dieser Verbindung sind identisch mit den Eigenschaften des Produkts des Beispiel 8-(2).

Beispiel 10

(1) Eine Lösung von 0,46 g Chlor in 5 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird bei —30 °C in eine Lösung von 0,55 g Diketen in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid eingetropft und das erhaltene Gemisch wird während 30 Minuten bei — 30 bis — 20 °C umgesetzt. Dabei erhält man eine Lösung des Säurechlorids. Andererseits werden 2,12 g N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid zu einer Suspension von 1,48 g 7-Amino-3-[2-(5-methyl -1,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -À3- ce-phem-4-carbonsäure in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid unter Eiskühlung gegeben und die Umsetzung wird bei Zimmertemperatur während I Stunde gerührt, worauf das Reaktionsgemisch auf -40 °C abgekühlt wird. Dann wird die Säurechloridlösung tropfenweise bei der gleichen Temperatur zugegeben. Nach beendeter Eintropfung wird die Temperatur langsam erhöht und die Reaktion wird bei 0 bis 5 °C während 1 Stunde durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in 30 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser aufgelöst. Dann wird die organische Schicht abgetrennt und aufeinanderfolgend mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert.

Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, sorgältig mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,85 g (Ausbeute 89,4%) 7-(4-Chlor-3-oxobutyramido) -3- [2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-yl)methyl] -À3- cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 101 °C (Zers.).

IR (KBr) cm-1: vc=0 1778,1725,1668

NMR (d6-DMSO) ppm

2.44 (3H, s, -CH3), 3.42 (2H, bs, C,-H),

3.56 (2H, s, -COCH2CO-), 4.52 (2H, s, -CICHr-),

5.08 (1 H, d, J = 5 Hz, Q-H), 5.31-5.89 (3H, m,

Y

CH2- , Q-H), 8.99 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-).

(2) In 5 ml N,N-Dimethylformamid werden 0,82 g 7-(4-

Chlor-3-oxobutyramido) -3- [2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-

Lösung wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in 5 ml Wasser gegeben und der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung auf 5.0 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und nacheinander mit Wasser, Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,77 g (Ausbeute 88,3%) 7-[2-(2-Ami-nothiazol-4-yl)acetamido] -3- [2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl] -A3- cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 208 °C (Zers.).

NMR (d6-DMSO) ppm

2.34 (3H, s, -CH,), 3.40 (4H, bs, Q-H),

15

N

—Ii— 2

CH„-

),4.92(lH,d, J = 5 Hz,Q-H),

5.18-5.80 (3H,m, Q

20

), 6.10

1H, s, ), 8.68 ( 1 H, d, J = 8 Hz, -CONH-).

S H

25

Durch Einsezten von Thioformamid anstelle von Thio-harnstoff wird die folgende Verbindung erhalten:

7-[2-(2-Thiazol-4-yl)acetamido] -3- [2-(5-methyl -1,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carbonsöure mit einem 3o Schmelzpunkt von 140 bis 142 °C (Zers.).

IR (KBr) cm-': vc=0 1775,1720, 1660 NMR(dfi-DMSO) ppm:

2.44 (3H, s, -CHj), 3.44 (2H, bs, C,-H),

35

N ~~n CH2~

3.79 (2H,s, J — ), 5.06 ( 1 H, d, J = 5 Hz,

40 Q-H), 5.60 (2H, bs, ), 5.6-5.8

ch2-

(1 H, m, Q-H), 7.45 ( 1 H, d, J = 2 Hz,

n

45

H

,N

9.08 ( 1 H, d, J=2 Hz, H —^ ), 9.00-9.25 ( 1H, m, -CONH-) S

50

Beispiel 11

Die Ausgangsverbindungen der Tabelle 13 werden der Reaktion gemäss der Beispiele 8,9 oder 10 unterworfen, wo-

methyl] -A3- cephem-4-carbonsäure, erhalten in Stufe (1) auf- 55 bei die in Tabelle 13 angegebenen Verbindungen erhalten gelöst und 0,167 g Thioharnstoff werden hinzugegeben. Die werden.

Tabelle 13

.N

""""ti— ch« conh

Trifluoressigsäure ' • H2N-<^^ ""2'

J4

I |

COOH

ch2r£

Verbindung

|ütelz-

IR(KBr) cm"~"^ : VC=0

dg-DMSO*, CD3OD*** NMR^d6-DMS0+D20**s CF3COOD****) ppm -

R2

(°c)

/N=N

CH2CH3

115 ' (Zers.)

1780, 1670, 1630

*1.27 (3H, t, J-JEz, -CH2CH3), 2.84 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 3.20 - 3.80 (4H, m, C2-H, N^J| CV"),

5.13 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.45 - 5.85 (3H, m,

C7-h» S>1 6.53 (1H, s, ) ' CH2- S H

Fortsetzung Tabelle 13

/N=N -N | ^f=N

CH2CH3

152 '(Zers. )

1775, 1670, 1630

*1.30 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 2.94 (2H, q, J=7Hz,

-CH2CH3), 3.45 (2H, s, C2-H), 3.56 (2H, s, N "TT CH2-

J — ), 5.12 (IH, d, J=5Hz, C,-H), 5.25 - 5.85

s

(3H, m, C„-H, ^ ), 6.56 (1H, s, ^ ),

ch2- s H

9.14 (1H, d, J=8Hz, -OONH-)

/N=N

-■V=L

COOCH2CH3

137-140 (Zers.)

1770, 1740, 1670, 1630

*1.36 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 3.47 (2H, bs, Cg-H),

N~TTCH2-

3.70 (2H, s, J — ), 4.41 (2H, q, J=7Hz,

S ^

-CH2CH3), 5.08 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.50 - 5.80

(3H, m, C7-H, ^ ), 6.48 (1H, s, ) ' CH2- S H

Fortsetzung Tabelle 13

/ n=n -n !

cooch2ch3

*

149-154 (Zers.)

1775, 1740, 1670, 1630

*1.36 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 3.50 (2H, bs, C2-H),

N"T~CH2-

3.71 (2H, s, II — ), 4.40 (2H, q, J=7Hz,

-CH2CH3), 5.06 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.60 - 5.85

(3H, m, C7-H, ^ ), 6.47 (1H, s, )

ch2- s h

)

/n=n

133 (Zers »)

1770, 1670, 1630

*3.55 (4h, bs, c2-h, N-rr-ch2-), 5.05 (1h, d, ....

s

J=5Hz, Cg-H), 5.50 - 5.80 (3H, m, C„-H, | ),

^-cv

6.55 (1H, s, ), 7.40 - 8.10 (5H, m, -(o) ) S H

Fortsetzung Tabelle 13

/N—N -N 1 XN=1

148 (Zers.)

1778, 1710, 1668

N "TT" CHp-

*3.44 (2H, bs, Cp-H), 3.56 (2H, bs, J — ),

S

5.08 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.42 - 5.93 (3H, m,

Sxì , C7-H), 6.57 (IH, s, JU-), 8.90 (IH, ^—ÇR2- 1 S H

s> JL )» 9.13 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-)

N H

/N=N -N. |

100-102 (Zers.)

1780, 1710, 1670

N-|TCH2-

*3.60 (2H, bs, C9-H), 3.68 (2H, bs, J — ),

* S

5.06 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.30 - 5.85 (3H, m,

SVS1 , C?-H), 6.59 (1H, s, ), 9.15 (1H, ^1—CH2- ' S H

N\

s, >=N), 9.17 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-)

H

Fortsetzung Tabelle 13

/N=W

-nnJ

NHCOCH3

143

(Zers.)

1770, 1690, 1665, 1630

*2.10 (3H, s, -CH3), 3.50 (4H, bs, C2-H,

N—n— CHp-

— )» 5.10 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.50 - 5.85

S

Sv N—TT-(3H, m, j , C?-H), 6.50 (1H, s, Jk ),

' S H

9.05 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

/N=N

NH2

185

( Zer s. )

1770, 1665, 1630

N-yCHp-

**3.47 (2H, bs, Cp-H), 3.55 (2H, s, J — ),

d S

5.10 (1H, d, J=5Hz, Cfi-H), 5.45 (2H, bs, | ),

^-cn2-

5.70 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 6.55 (1H, s, ~JZ )

' S H

Fortsetzung Tabelle 13

/N=N -N 1

N-==:vSs

SCH3

107 (3ers.)

1765, 1665, 1630

N-yCHp-

*2.60 (3H, s, -CH-), 3.55 (UH, bs, Cp-H, JJ ,

J S

5.05 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.50 - 5.80 (3H, m,

C7-H, SX| ), 6.55 (1H, s, ) CH2- S H

1

/N=N

-N 1

N=N

SCH3

107 (Zers,)

1776, 1665, 1630

**2.70 (3H, s, -CH3),3.35 (2H, bs, C2-H), 3.50 (2H, N-TT-CHp-

s, J — ), 5.10 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.30

S

(2H, s, "^ì ), 5.70 (IH, d, J=5Hz, C7-H),

6.60 (IH, s, N~JC )

. S . H

Fortsetzung Tabelle 13

*2.49 (3H, s, -CH3), 3.40 (2H, s, C--H), 3.52 (2H,

^N=N

"N\ 1

^==N CH3

150-153

(Zer s. )

1770, 1665, 1630

N ""II CH~-

s, JJ — ), 5.05 (IH, d, J=5Hz, C/--H), 5.28 S 0

(2H, bs, i ), 5.62 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz,

^-cv

C7-H), 6.49 (IH, s, JU. ), 9.03 (1H, d, J=8Hz, ' s h

-CONH-)

*1.20 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 3-42 (2H, bs,

1765,

N-rr-CH-

Cp-H), 3.50 (2H, bs, .11 — ), 4.00 ( 2H, s, *

/ N^N -N I

^ n=l ch2cooch2ch3

' 120-123 (Zers. )

1730, 1665, 1630

-CH2COO-), 4.02 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 5.05 (1H,

d, J=5Hz, Cg-H), 5.15, 5.65 (2H, ABq, J=l4Hz,

SV] ), 5.70 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 6.50 (1H, ch2-

.. NJL ) -

s h

Fortsetzung Tabelle 13

\

/N==l

-N ^

119 . (Zers.) •

1770, 1660, 1630

N -ip CH -

*3.43 (2H, bs, Cp-H), 3.52 (2H, bs, J — ),

d S

sN

5.02 - 5.35 (3H, m, 0.--H, 1 ), 5.63 (1H, d,

^#L"CV

J=5liz, C7-H), 6.55 (IH, s, X )» 7.95 (1H, s, ' S H

N\ N\

y~H), 8.47 (IH, s, ^ H) N N

N N

k°A •

OH3

144-146 (Zers.) '

1765, 1665, 1630

*2.23 (3H, s, -CH3), 3.45 (2H, bs, Cg-H), 3-58 N —n— CH9-

(2H, bs, sJJ — ), 5.05 - 5.20 (3H, m, Cg-H, S\

1 ), 5.70 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 6.60 (1H,

X~CV

N II Nv s, ), 8.38 (1H, s, >- H) S H N

Fortsetzung Tabelle 13

N"T~N

e

•N

SCH-

133 (Zers.)

1765, 1665, 1630

**2.50 (3H, s, -CH3), 3.50 (2H, bs, Cg-H), 3.60

(2H, bs, ^CV ), 5.05 (IH, d, J=5Hz, C6-H),

5.10 (2H, s, SVV| ), 5.65 (1H, d, J=5Hz,

^L_CHg-

N-rr" N\

C7-H), 6.60 (IH, s, JJ), 8.40 (1H, s, )—H) 1 ST H N/

N —N

■^A

COOCH2CH3

155-158

(Zers.)

1765, 1725, 1660, 1630

*1.34 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 3.41 (2H, bs,

N —Tj CHp-

Cp-H), 3.53 (2HX bs, J ), 4.38 (2H, q,

S

J=7Hz, -CH2CH3), 5.10 (1H, d, J=5Hz, Cg-H),

5.50 - 5.85 (3H, m, C7-H, SX) ), 6.55 (1H,

' ^"CHp-

, ), 8.14 (1H, s, Vh)

S H N

Fortsetzung Tabelle 13

%

**3.47 (2H, bs, C2-H), 3.65 (2H, s, ),

S

N—N

140 (Zers.) •

1765, 1665, 1630

5.10 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.10, 5.40 (2H, ABq,

J=l6Hz, S>V] ), 5.70 (IH, d, J=5Hz, C--H), y-CH2- (

6.65 (1H, s, NJk ), 8.02 (IH, s, H) S H N

N' ir CH -

*3.49 (2H, bs, C?-H), 3.70 (2H, s, J ),

S '

137-140

1775,

3.82 (3H, s, -OCH3), 3.87 (3H, s, -OCH3),

— N N

^COOCHg

COOCH-

(Zers.)

1730,

5.06 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.32 - 5.85 (3H, m,

1640

SVV] , C7-H), 6.51 (IH, s, NJ!Z ), 9.03 (IH, CH2- ' S H

d, J=8Hz, -CONH-)

Fortsetzung Tabelle 13

/»s

N _o N

153

(Zers.)

1770, 1670, 1630

N n CH2-

*3.55 (4H, bs, Cp-H, 11 — ), 5.05 (IH, d,

sn

J=5Hz, Cg-H), 5.50 - 5.80 (3H, m, C7-H, J ),

^—CH2~

6.55 (IH, s, ), 7.40 - 8.20 (5H, m, -<§> ) S H

N N

nhcoch3

180 (Zers.)

1770, 1690, '1670, 1630

-

Fortsetzung Tabelle 13

-NHCCH0C1

II 2

0

•

124-125

( Zer s. )

1770, 1660, 1630

*3.50 (2H, bs, Cp-H), 3.55 (2H, s, NT~C^2" ),

S

3.91, 4.15 ( 2H, ABq, J=12Hz, ^_CH2- ^ *10 (2H>

s, CICHg-), 5.03 (IH, d, 5Hz, Cg-H), 5.65 (1H, dd,

N —Ti—

J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.53 (1H, s, Jk ), 9.01

' S H

(IH, d, J=8Hz, -CONH-)

0

137-141 (Zers.)

1760, 1660, 1640

*3.58 (2H, s, )a 3.62, 3.84 (2H, ABq,

S

J=12Hz, C2-H), 4.18 - 4.53 (2H, m, ),

5.05 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.67 (IH, dd, J=5Hz,

J=8Hz, C7-H), 6.57 (IH, s, ), 7.22 - 8.03 ' S H

(5H, m, -C-^O) )» 8-60 " 8-92 (IH, m, >CH2NHCO-),

0

9.02 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

Fortsetzung Tabelle 13

-NHC ( CH0 ) i. CH,

II 243

0

105-108 (Zers.).

1765, 1660, 1640

*0.87 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH2CH2CH2CH3), 1.05 - 1.70 (6h, m, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2.08 (2H, t, J=7Hz,

-CH2CH2CH2CH2CH3), 3.41 (2H, bs, Cg-H), 3.57 (2H,

N -jp CH,- S \ s, J — ), 4.01 (2H, bs, 1 ), 5.00 s ^—ck2-

(1H, d, J=5HZ, Cg-H), 5.63 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz,

C7-H),"6.55 (IH, s, X), 8.10 (IH, bs,^-CH2NHCO-)

-NHC(CH0)0CH0

II 223

0

114-116 (Zers.)

1765, 1660, 1640

*0.84 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH2CH3), 1.18 - 1.82 (2H, m, -CH2CH2CH3), 2.05 (2H, t, J=7Hz, -CH2CH2CH3),

N-rpCH2-

3.42 (2H, bs, C9-H), 3.51 (2H, s, J — ),

*

3.85 - 4.26 (2H, m, ^_CH ), 5.01 (1H, d,

J=5Hz, Gg-H), 5.70 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.50 (1H, s, s^H5, 8,07 (1Hj j=6Hz, )-CH2NHCO-)

Fortsetzung Tabelle 13

\

-NHC —II y

II 0

0

175-176 (Zers•)

1780, 1710, 1665, 1660

S\ N-rr-CH -

*3.03 - 3.57 (6H, m, Cp-H, 1 , J — ),

^~CH2-

4.87 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.32 - 5.70 (1H, m,

N H H 0--H), 6.25 - 7.61 (IH, m, JL , Vif ),

- ~V^H

8.20 (IH, bs,^-CH2NHCO-), 8.8l (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

-<O)-OH

161-163 (Zers.)

1760, 1710

i

1620

S\ N II CH -*3.04 - 3.83 (6H, m, C?-H, 1 , J — ),

^-CH2- S

5.00 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.36 - 5.72 (IH, m,

C7-H), 6.24 - 7.39 (5H, m, , -(0V0-), 1 S H X—'

8.96 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

Fortsetzimg Tabelle 13

155 (Zers.)

1760, 1660, 1630

N -r,- CH -

****3.43 (2H, bs, Cp-H), 3.86 (2H, s, JJ — ),

s-^

4.20 (2H, m, J ), 5.22 (1H, d, J=5Hz, ^-CH2-

C/--H), 6.05 (IH," m, C?-H), 6.62 (1H, s, Jk ),

' S H

7.22 (5H, bs, "(O) )

1765,

N —n CH-

****3.12 - 4.12 (6H, m, Cp-H, ] , J — ),

^-ce2- S

JC\ COOH s

184 (Zers.)

1710,

S

1620

5.00 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.57 (IH, d, J=5Hz,

C7-H), 6.45 (IH, s, NX 7.30 (IH, d, J=3.5Hz,

' S H H H

)[-\ ), 7.52 (IH, d, J=3.5Hz, ([-<- ) —^ COOH J^_COOH

s _ s

Fortsetzung Tabelle 13

>

1768,

***3.15, 3.48 (2H, ABq, J=l8Hz, C2-H), 3.62 (2H, s, N-n-CH9-

J — ), 3.82 (3H, s, -0CHO, 3.60, 4.03 (2H, S J

_^r_^_COOCH3 S

151-153 (Zers.)

t

1705 1620

ABq, J=15Hz, 7 CH - >> 5.08 (1H, d, J=5Hz, Cg-H),

N-ir-

5.68 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 6.54 (1H, s, ),

' S H

7.53 (IH, d, J=3.5Hz, ~^lr\ ), 7.67 (IH, d,

—Il y—COOCH-H S

J=3.5HZ, irX~ )

—// JP-COOCH,

S 5

nirCH2"

***3.45 (2H, bs, C„-H), 3.64 (2H, s, J — ),

d S

1765,

3.90 (2H, bs, S\_CE _), ^-92 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

—ff \_COOH 0

183-187 (Zers.)'

1710 1610

5.51 ClH, d, J=5Hz, C7-H), 6.19 (IH, d, J=iJHz,

~~ // \ ), 6.48 (IH, s, NX ), 6.97 (IH, d,

-II y—COOH S H X0X H

j=1,Hz» /r~\ )

J^-COOH

73 652 129

Beispiel 12 N —ti—CH_

„ 12r?>wasserfr™ 2.42(3H, s, Il — ), 3.47(2H, bs, C2-H), Methylenchlorid wird bei — 30 C in eine Losung von 1,26 g

Diketen in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid eingetropft N —n— CH - —

und die Umsetzung wird während 30 Minuten bei-30 bis s 3.53 (2H, s, J — X 5.07 (IH, d,J=5Hz,

- 20 °C durchgeführt. Dann wird das Reaktionsgemisch in s q eine Lösung von 4,62 g Diphenylmethyl-7-amino -3- [2-(5- r m s so h« I i s sn a H

methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure 6~ )> • ^ > > J—CHg- ' '

und 4 g N,0-Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 50 ml wasserfrei- ~ n—n—

em Chloroform bei einer Temperatur von - 30 °C oder dar- io dd, J=5 Hz, J = 8 Hz, C7-H), 6.53 (1H, s, ),

unter getropft. Nach dem Eintropfen wird das Gemisch bei S H

- 30 bis-20 °C während 30 Minuten umgesetzt und sodann „ „ „ , ,CTT /r\ > 0naiu j t ou —

während 1 Stunde bei-10 bis 0-C. Nach beendeter Reak- >2/ ),8-95(lH,d,J=8 Hz,

tion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abde- '

stilliert und der Rückstand wird in 60 ml Äthylacetat und 15 Beispiel 13

60 ml Wasser aufgenommen. Die organische Schicht wird ab- in 27 ml N,N-Dimethylformamid werden 5,5 g 7-[2-tert.-getrennt und nacheinander mit 30 ml Wasser und 30 ml gesät- Amyloxycarboxamidothiazol -4- yl)acetamido]-3-[2-(5-meth-

tigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über yj -l,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carbonsäure des wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Beispiels 9-(l) aufgelöst. Dann gibt man 1 g Triäthylamin,

Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Di- 20 2,9 g Pivaloyloxymethyljodid unter Eiskühlung zur Lösung,

äthyläther wird zum Rückstand gegeben und die erhaltenen Die erhaltene Mischung wird während 30 Minuten umgesetzt.

Kristalle werden abfiltriert und man erhält 5,92 g (Ausbeute Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in ein

94,7% (Diphenylmethyl-7-(4-brom -3- oxobutyramido) -3- Lösungsmittelgemisch aus 250 ml Wasser und 250 ml Äthyl-

[2-(5-methyl -l,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carb- acetat gegeben und der pH wird mit Natriumhydrogencarbo-

oxylat mit einemSchmelzpunkt von 82 bis 85 °C (Zers.). 25 nat auf 7 0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt

IR (KBr) cm : vc=o 1780,1722,1690-1650 und mit Wasster gewaschen und über wasserfreiem Magnesi-

NMR (CDCI3) ppm umsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermin-

N n. dertem Druck abdestilliert. Man erhält 6,2 Pivaloyl-

2.42 (3H, s, CHn ), 3.19 (2H, bs, C2-H), oxymethyl-7-[2-(2-tert.-amyloxycarboxamido-thiazol -4- yl)-

N — 30 acetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-ce-

3.62 (2H, s, -COCH2CO-), 3.97 (2H, s, BrCH2-), phem-4-carboxylat als festes Rohprodukt. Ohne vorherige

4.86 (IH, d, J = 5 Hz, Cg-H), 5.20-6.0 (3H, m, Reinigung wird dieses in 30 ml Trifluoressigsäure aufgelöst

S v. und die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 30 Mi-

r m £ oon u \rHi71r nuten umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lö-

2~ ' ^ ^ 's' S CH-), /.Zi 35 sungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und

" 80 ml Wasser und 80 ml Äthylacetat werden zum Rückstand

(10H,s, —\Oy x2), 7.91 (1H, d, J=8 Hz,-CONH- gegeben, worauf der pH unter Eiskühlung mit Natriumhy-

(2) In 30 ml N,N-Dimethylformamid werden 6,52 g Di- drogencarbonat auf 7,0 eingestellt wird. Danach wird die or-phenylmethyl-7-(4-brom -3- oxobutyramido) -3-[2-(5-methyl ganische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Magnesium--1,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carboxylat und 40 sulfat getrocknet und mit einer Lösung von 0,8 g trockenem 1,67 g N-Phenylthioharnstoff aufgelöst und die Lösung wird Chlorwasserstoff in 20 ml Diäthyläther unter Rühren und un-während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach ter Kühlung mit Eis versetzt, wobei ein weisses Pulver ausge-beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter verminder- schieden wird. Dieses wird abfiltriert und sorgfältig mit Di-tem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit Diäthyl- äthyläther gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert, äther gewaschen und mit 100 ml Äthylacetat und 50 ml Was- 45 Man erhält 3,82 g des Hydrochlorids des Pivaloyloxymethyl -ser vermischt. Der pH der Mischung wird mit gesättigter 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido] -3- [2-(5-methyl -wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung unter Eisküh- 1,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carboxylat mit eilung auf 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abge- nem Schmelzpunkt von 146 bis 148 °C (Zers.).

trennt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. 50 IR(KBr)cm_1: vc=o 1782,1750,1670

Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestil- NMR (d6-DMSO) ppm liert. Man erhält 5,9 g Diphenylmethyl-7-[2-(2-phenylamino- N \

thiazol -4- yl)-acetamido]-3-[2-(5-methyl -1,2,3,4-tetrazolyl)- 1.15 (9H, s, -C(CH3)3), 2.46 (3H, s, >—-CH.-, ),

methyl] -A3- cephem-4-carboxylat als rohes Festprodukt. Oh- N ^ —

ne vorherige Reinigung wird dieses in 59 ml Anisol aufgelöst J5 ç^ _

und danach gibt man 59 ml Trifluoressigsäure tropfenweise 3 51(2H s C-H) 3 62 (2H s U — X

hinzu. Die Mischung wird sodann während 30 Minuten bei ' ' 2 ' ' '5/

Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion 5 15 (1H d J=5 H c H) 5 2^5 79 (3H

wird das Losungsmittel unter vermindertem Druck abdestil- 0 v liert und Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben.Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Diäth- 60 ch - , Ct-H), 5.87 (2H, s, -0CH20-),

yläther gewaschen und getrocknet. Man erhält das Trifluores- — ___

4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 1690 C 65 S H Beispiel 14

(Zers.). Die Ausgangsverbindungen der Tabellen 14 und 15 wer-

IR (KBr) cm"1: vc=0 1775,1660,1625 den der Umsetzung gemäss Beispiel 13 unterworfen, wobei

NMR (d6-DMSO) ppm man die Verbindungen der Tabellen 14 und 15 erhält.

Tabelle 14

CH« CONH H2r—" " ò

HCl • J Wv^"CH2r2

\ /S

öK^-c

C00CHo0CC(CH,),

2 n 33

0

Verbindung

Schmelzpunkt -

IR(KBr) cm""^ : VC=0

NMR-t*1 dg-DMSO, *2 CDC13, *3 DgO) ppm

R2

(°C)

*1 1.15 (9H, s, -C(CH3)3), 1.26 (3H, t, J=7Hz3

-CH2CH3), 2.83 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 3-52 (2H,

/N=N -N I

XN==kCH2CH3

124-127 (Zers.)

1780, 1750, 1670

N -TT—CH -

s, C..-H), 3.62 (2H, s, J — ), 5.14 (1H, d,

'S

J=5Hz, C6-H), 5.46 - 6.00 (5H, m, ] CH2- »

-0CH„0-, C7-H), 6.06 (IH, s, X- 9'22 (1H> d 1 S H

d, J=8Hz, -CONH-)

Fortsetzung Tabelle 14

\

x-N = N

112-115

(Zers.)

1780, 1750, 1670

*1 1.17 (9H, s, -C(CH3)3), 3.32 - 3.86 (i»H, m, . N-n— CH?-

C2-H, — ), 5.12 (1H, d, J=5Hz, Cg-H),

S

5.39 - 6.00 (5H, m, C7-H, -OCHgO-),

N~T~ N\

6.59 (1H, s, Jk ), 8.88 (IH, s,' >—H ), S H N

9.19 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

/N=N

"N\ J

n=^-NHCOCH3 .

165 (Zers.)

1780, 1750, 1680

*2, *4 1.19 (9H, s, -C(CH3)3), 2.25 (3H, s,

N-rp-CHp-

-COCH3), 3.20 - 3.65 (4H, m, C2-H, ß — ),

3

4.91 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.20 - 6.00 (5H, m,

S^j , OCHgO , C7-H), 6.18 (IH, s, ) CHg- s ^

Fortsetzung Tabelle 14

>

-N^\

137-139 (Zers,)

1770, 1740, 1660

*2> n 1.29 (9H, s, -c(ch3)3), 3.24 - 3.60 (4h, m,

NTCH2"

Cg-H, } —)y 4.90 (1H, d, J=5HZ, Cg-H), 5.15

S

(IH, m, C?-H), 5.70 - 5.95 (4H, m, ,

-OCH-Ö-), 6.14 (IH, s, J- h 7.81 (1H, s, ^ S H

1 J)» 8.25 (IH, s, ? V-H ) /^N k,N

H

~©

120-132 (Zers. )

1770, 1745, 1660

*2> 1.13 (9H, s, -C(CH3)3), 3.16 (2H, s, C2-H), N "~n CHp-

3.41 (2H, s, J — ), 3.72 (2H, d, J=15Hz,

S

Sv| ), 4.83 (l'H, d, J=5Hz, Cfi-H), 5.40 - 6.00 ^—cb2-

(5H, m, -OCHpO-, -NHP, C?-H), 6.06 (IH, s, X )»

' S H

7.10 (5H, m, ~{o) ), 7.85 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

Fortsetzung Tabelle 14

-NHCCH-

II 3

0

135-138 (Zers. )

1778, 1750, 1680

5

1620

1.20 (9H, s, -C(CH3)3), 2.01 (3H, s, -COCH3)

n-|tch2- SV 3.33 - 4.38 (6H, m, Cg-H, J )»

5.09 ClH, d, J=5Hz, C7-H), 5.64 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.81 (2H, bs, -OCHgO-), 6.64 (1H, s,

N X )

S H

Bemerkung:

*1, *2, *3 Die jeweils angegebenen Lösungsmittel werden für die NMR-Messung verwendet.

*4 Die NMR-Daten wurden erhalten mit einer Verbindung, welche frei von HCl ist.

Tabelle 15

R1

Schmelz-r punkt

(°c)

IR(KBr)

-1

cm :

VC=0'

NMR(dg-DMSO) ppm •

-CH3

131-133 (Zers.)

1780, 1725, 1665

N\

2.45 (3H, s, V-CHL), 3.40 - 3-70 (4h, m, W J

n-y-ch-

J , C -H), 3.77 (3H, s, -OCH,), 5.10 (1H, S J

S>

d, J=5Hz, C6-H), 5.50 - 5.85 (3H, m, ^JLCh2-. »

C7-H), 6.25 (1H, s, ), 8.89 (1H, d, J=8Hz, ' \ S H

-CONH-)

152-153

(Zers.)

1780 1750 1680

Bemerkung: * Hydrochlorid

Fortsetzung Tabelle 15

2.42 (3H, s, CH^), 3.45 - 3.80 (4h, m,

N r -3-

N-rrCH -

^jl — , Cg-H), 5.12 (1H, d, J=5HZ, Cg-H),

S

5.45 - 5.90 (3H, m, ^LCH , C?-H), 6.60 (1H,

NT ä

s, ), 7.61 (1H, s, )s

7.55 - 8.00 (4H, m, ^), 9.25 (1H, d, J=7Hz, -C0NH-)

652 129

80

Beispiel 15

(1) Zu einer Suspension von 2,96 g 7-Amino-3-[2-(5-meth-yl -l,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carbonsäure in 15 ml N,N-Dimethylformamid werden 1,34 g Salicylaldehyd gegeben und die Mischung wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis gekühlt und 0,96 g Triäthylamin und 2,42 g Pivaloyloxy-methyljodid werden zugegeben. Sodann wird das erhaltene Gemisch während 20 Minuten umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein Lösungsmittelgemisch aus 150 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat gegeben. Der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,3 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit zwei Portionen von 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Isopropylalkohol wird zum Rückstand gegeben, die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 273 g (Ausbeute 53,1 %) Pivaloyloxymethyl-7-(2-hydr-oxybenzylidenamino) -3-[2-(5-methyl -1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl] -A3-cephem -4- carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 137 °C (Zers.).

IR (KBr) cm-': vc=0 1770, 1765-1750

NMR (CDC13) ppm

N n—CH-,

1.23 (9H, s, -C(CH3)3,2.51 (3H, s,

N

3.30 (2H, s, C2-H), 5.08 (1H, d, J=5 Hz, Q-H),

5.32 (IH, d, J=5 Hz, Cj-H), 5.38,5.82 (2H,

ABq, J= 16 Hz, ^_CH ), 5.91 (2H, bs,

-OCH2O-), 6.70-7.50 (4H, m, ( OV" )>

8.49 (1H, s, -CH=N-) N—< q

(2) Zu einem Lösungsmittelgemisch von 50 ml 4N Salzsäure und 25 ml Diäthyläther gibt man 5,14 g Pivaloyloxy-methyl-7-(2-hydroxy-benzylidenamino) -3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carboxylat der Stufe (1) unter Rühren während 1 Stunde bei 10 bis 15 °C. Dann wird die wässrige Schicht abgetrennt und mit zwei Portionen von 30 ml Diäthyläther gewaschen. Sodann werden 100 ml Diäthyläther zur wässrigen Schicht gegeben und der pH wird unter Eiskühlung mit einer wässrigen Lösung von 28 Gew.-% Ammoniak auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann gibt man eine Lösung von 1 g trockenem Chlorwasser in 20 ml Diäthyläther unter Ruhren und Eiskühlung zu, worauf weisses Pulver ausgeschieden wird. Dieses wird nach dem Abfiltrieren sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 3,67 g (Ausbeute 82,2%) des Hydrochlorids des Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl -l,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carboxylats mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 151 °C.

IR (KBr) cm"1: vc=0 1773,1741,1730

NMR (d6-DMSO) ppm

N\

1.18 (9H, s, -C(CH3)3), 2.44 (3H, s, >~CH ),

N

3.60 (2H, s, C2-H), 5.23 (2H, s, Q-H, Q-H),

5.62 (2H, s, CH ), 5.78-5.92 (2H, m,

-C00CH20-)

(3) In 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird 1 g Dike-ten aufgelöst und eine Lösung von 0,85 g in Chlor in 9 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird bei —30 °C eingetropft. Dann wird die Mischung während 30 Minuten bei 5 — 30 bis — 20 °C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei —40 °C in eine Lösung von 4,47 g des Hydrochlorids des Pi-valoyloxymethyl-7-amino -3- [2-(5-methyl -1,2,3,4-tetrazol-yl)methyl] -A3- cephem-4-carboxylats der Stufe (2) und 2,43 g N,N-Dimethylanilin in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid 10 eingetropft. Nach dem Eintropfen wird die Temperatur langsam erhöht und die Mischung wird während 1 Stunde bei 0 bis 5 °C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser auf-15 genommen. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein öliges Produkt erhalten wird. 20 Man gibt nun 15 ml N,N-Dimethylformamid hinzu, um das ölige Produkt aufzulösen. Zur Lösung gibt man 0,76 g Thio-harnstoff und die Mischung wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in ein Lösungsmittelgemisch aus 25 150 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat gegeben und der pH wirdmitNatriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt und unter wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, bis das Volumen der organischen 30 Schicht 50 ml erreicht. Sodann wird eine Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Diäthyläther unter Rühren und unter Eiskühlung hinzugegeben, wobei ein weisses Pulver ausgefallt wird. Dieses wird abfiltriert, sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 35 4,4 g (Ausbeute 75,0%) des Hydrochlorids des Pivaloyloxy-methyl-7-[2-(2-aminothiazol -4- yl)acetamido]-3-[2-(5-methyl -l,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carboxylats mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 148 °C (Zers.).

Die physikalischen Eigenschaften (IR und NMR) sind 40 identisch mit denjenigen des Produkts des Beispiels 13.

Beispiel 16

(1) Eine Acylierungsumsetzung wird in gleicher Weise wie in Beispiel 9-(l) folgende Verbindung erhalten wird: 45 7-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl) acetamido]-3- [(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carbonsäure Schmelzpunkt: 120 bis 122 °C(Zers.).

IR (KBr) cm1: vc=0 1775,1710,1680,1650 NMR (d6-DMSO) ppm

N-y-CH--3.43 (2H, s, C2-H), 3.60 (2H, s, J _£ ),

S"^

50

55

4.32 (2H, s, C1CH2-), 5.09 (1H, d, J=5 Hz,

Q-H), 5.05,5.39 (2H, ABq, J= 15 Hz,

SV1

^—CH2- )>

60 5.68 (1H, dd, J=5 Hz, J=8 Hz, Cr-H), 6.97 (1H, ), 8.03 (IH, s, N V- H ), 8.95 (IH,

S H

N*

65 d, J=8 Hz, -CONH-)

(2) In 40 ml trockenem Methylenchlorid werden 2,13 g 7-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl) acetamido]-3- [(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carbonsäure der Stufe

81

652 129

(1) suspendiert mit 0,01 g Pyridinium-p-Toluolsulfonat und 2,88 g Äthylvinyläther werden zur Suspension gegeben. Dann wird das erhaltene Gemisch dem Rückfluss unterworfen, wobei eine Lösung erhalten wird. Die Lösung wird auf - 75 °C abgekühlt und mit 4,48 ml (2.675 mMole/ml) einer methanolischen Lösung von Lithiumthioxid versetzt. Nach dem Rühren während 5 Minuten werden 0,52 tert.-Butylhypochlorid hinzugegeben und die Mischung wird bei der gleichen Temperatur während 15 Minuten gerührt. Dann gibt man 0,48 g Essigsäure hinzu und die Temperatur wird auf — 30 °C erhöht.

Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 50 ml Äthylacetat und 40 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Sodann wird der pH in 2N Salzsäure unter Eiskühlung auf 0,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Diäthyläther wird zu dem erhaltenen Rückstand gegeben und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 1,53 g (Ausbeute 68%) 7ß-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)acetamido]-7a~meth-oxy-3-[(3-chlor, 1,2,4-triazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carbon-säure mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 150 °C (Zers.).

IR (KBr) cm"1: vCc=0 1775,1720,1685,1635

NMR (d6-DMSO) ppm

3.34 (2H, s, C2-H), 3.38 (3H, s, -OCH3),

N —n—CH0-3.64 (2H, bs, J -L ), 4.31 (2H, s,

C1CH2-), 5.10-5.30 (3H, m, C^-H, ^ _ ),

NT N\

6.91 (lH,s, ^ ), 7.96 (IH, s, V-H,

S H N ~

Beispiel 17

(1) In 16 ml N,N-Dimethylacetamid werden 3,15 g 2-(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)- 2- (syn)-methoxy-iminoessigsäure aufgelöst und 1,69 g Phosphoroxychlorid 5 werden bei - 20 °C eingetropft. Die erhaltene Mischung wird bei der gleichen Temperatur während 1,5 Stunden gerührt und sodann bei - 30 bis - 20 °C in eine Lösung von 3,16 g 7-Amino-3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl) methyl]- A3-cephem-4-car-bonsäure und 6,1 g N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid in 32 ml io wasserfreiem Methylenchlorid getropft. Nach dem Eintropfen wird die Mischung während 1 Stunde bei dieser Temperatur umgesetzt, und sodann während 30 Minuten bei 0 bis 10 °C und dann während 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Nach beendeter Reaktion wird das Methylenchlorid unter i5 vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in ein Lösungsmittelgemisch aus 80 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 80 ml Wasser versetzt, worauf der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt wird. Die wässrige Schicht 20 wird abgetrennt und 80 ml Äthylacetat werden hinzugegeben. Sodann wird der pH mit 2N Salzsäure unter Eiskühlung auf 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasser-25 freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und man erhält 5,62 g (Ausbeute 91,8%) 7-[2-(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol-4-30 yi). 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3- [(3-chlor-l,2,4-tri-azolyl) methyl-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 200 °C (Zers.).

IR (KBr) cm"1: vc=0 1780,1720,1670 35 NMR (dg-DMSO) ppm

0.89 (3H, t, J=7 Hz, -CH2CH3), 1.44 (6H, s,

9.25 (1H, s, -CONH-).

(3) In 7 ml N,N-Dimethylacetamid werden 1,40 g 7ß-[2- 40 (2-Chloracetamidothiazol-4-yl)acetamido]-7a-methoxy-3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl- A3-cephem-4-carbonsäure und 0,3 g Thioharnstoff zur Lösung gegeben und die Reaktion wird während 10 Stunden bei Zimmertemperatur durchgeführt. Nach beendeter Reaktion werden 50 ml Diäthyläther 45 zu der Reaktionsmischung gegeben und die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert. Es werden wiederum 50 ml Diäthyläther zum Rückstand gegeben und das gleiche Verfahren wird wiederholt. Sodann wird Wasser zum Rückstand gegeben, bis dieser zerfällt. Die Kristalle werden abfiltriert und ge- 50 trocknet. Man erhält 0,65 g (Ausbeute 50%) des Hydrochlorids der 7ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) acetamido]-7a-meth-oxy-3- [(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carbon-säure mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 156 °C (Zers.).

IR (KBr) cm-1: vc=0 1765,1660,1610 55

NMR (d6-DMSO) ppm

3.28 (2H, s, C2-H), 3.35 (3H, s, -OCH3),

N—n— CHp-3.60 (2H, bs, J — ), 5.05-5.30 (3H,

S

60

m, Q-H, ch _ ), 6.82 (in, s, X

^ -JL S H

Nx

7.95 (IH, s, V-H).

kt "

65

ch-,

i

-C- ), 1.78 (2H, q, J=7 Hz, -CH2CH3), 3.45

ch3

(2H/bs, C2-H), 3.87 (3H, s, -OCH3), 4.96-5.40

(3H,m,^_cH j Q-H), 5.82 (1H, dd,

— N-JT

J=5 Hz, J=8 Hz, Cj-H), 7.24 (1H, s, ),

S H

n\

8.02 (IH, s, >—H ), 9.61 (IH, d, J=8 Hz,

N -

-CONH-), 11.79 (IH, bs, -CONH-)

(2) In 30 ml Trifluoressigsäure werden 5,62 g 7-[2-(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol -4- yl)-2-(syn)-methoxyimino-acetamido] -3- [(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carbonsäure der Stufe (1) aufgelöst. Die Umsetzung wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und sorgfaltig mit Äthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,23 g (Ausbeute 93,1 %) des Trifluoressigsäure-salzes der 7-[2-(2-Aminothiazol -4- yl)-2-(syn)-methoxyimi-noacetamino] -3- [(3-chlor-l,2,3,4-triazolyl)methyl] -A3- ce-phem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 162 °C (Zers.).

652 129

82

IR (KBr) cm"1: vc=0 1778,1715,1670,1630

NMR (d6-DMSO) ppm

3.48 (2H, bs, C2-H), 3.93 (3H, s, -OCH3),

4.98-5.42 (3H, m, ^_CH _ , Q-H),

5.78 (IH, dd, J=5 Hz, J=8 Hz, Cy-H), 6.91 (IH, N •

N1

NT "v s> )'8"02 (1H' s> y— H ), 9.74 (IH,

(2) Die in Stufe (1) erhaltene Verbindung wird der gleichen Reaktion wie in Beispiel 8-(2) unterworfen, wobei die folgende Verbindung erhalten wird:

5,07 g (Ausbeute 91,9%) des Trifluoressigsäuresalzes der s 7-[2-(2-Aminothiazol -4- yl)-2-(syn)-methoxyimino-acetami-do] -3- [2-(5-methyl -l,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carbonsäure,

Schmelzpunkt: 123 bis 125 °C (Zers.)

IR (KBr) cm-1: vc=0 1790,1720,1635 10 NMR (CD3OD) ppm

S H

d, J=8 Hz, -CONH-)

2.45 (3H, s,

N'

CH

3 ), 3.44 (2H, bs,

15

Beispiel 18 C2-H), 3.99 (3H, s, -OCH3), 5.10 (IH, 4

(1) In 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 3,15 g ^=^ ®z' Q-H)> 5.50,5.81 (2H, ABq, J —14 Hz, 2-(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol-3-yl) -2- (syn)-meth- 3 \

oxyiminoessigsäure aufgelöst und 1,06 g N-Methylmorpholin j ), 5.8O (IH, d, J=5 Hz, c7-H),

werden hinzugegeben, worauf das Reaktionsgemisch auf 20 ^ CHg-,

— 35 °C abgekühlt wird. Sodann gibtman 1,12 gÄthylchlor- _

carbonat hinzu und die erhaltene Mischung wird wählend 1,5 N" II

Stunden bei — 35 bis — 25 °C umgesetzt. Sodann gibt man 6.93 (1H, s, )•

4,62 g Diphenylmethyl-7-amino -3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-te- S H

trazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carboxylat zur Reaktionsmi- 25

schung. Die erhaltene Mischung wird 1 Stunde bei — 30 bis (3) Die in Stufe (2) erhaltene Verbindung wird gemäss Bei-

— 20 °C umgesetzt. Sodann wird die Temperatur langsam er- spiel 8-(3) umgesetzt, wobei die folgende Verbindung erhal-höht und die Reaktion wird zusätzlich während 3 Stunden bei ten wird:

Zimmertemperatur durchgeführt. Nach beendeter Umset- Natrium-7-[2-(2-aminothiazol -4- yl)-2-(syn)-methoxy-

zung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter ver- 30 iminoacetamido] - [2-(5-methyl -1,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -mindertem Druck entfernt. Zum Rückstand gibt man 50 ml Ä3-cephem-4-carboxylat. Schmelzpunkt: 183 bis 187 °C Äthylacetat und 50 ml Wasser, zur Auflösung desselben. Die (Zers.).

organische Schicht wird abgetrennt und mit 40 ml Wasser IR (KBr) cm-1: vc=Q 1760,1665,1610

versetzt. Der pH wird mit 2N Salzsäure unter Eiskühlung auf NMR (dg-DMSOT^O)

1,5 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt 35

und 40 ml Wasser werden zugegeben, worauf der pH mit Na- , \ , ,n triumhydrogencarbonat unter Eiskühlung auf 7,0 eingestellt ^ 5s' # ^"3 •» *- > ' Q-Hl>

wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und über was- "

serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel 3.91 (3H, s, -OCH3), 5.12 (1H, d, J= 5 Hz,

wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Diäthyläther «o wird zum Rückstand gegeben und die ausgefällten Kristalle _tt u i \

werden abfiltriert und man erhält 7,06 g (Ausbeute 93,0%) Cg-H), 5.66 (2H, bs, | p-u _)= 5.74 (1H, d, Diphenylmethyl-7-[2(2-tert.-amyloxycarboxyamidothiazol- _±_

4- yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido] -3- [2-(5-methyl - -

l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A-3cephem-4-carboxylat mit einem 45 nu™,,n JL

Schmelzpunkt von 94 bis 99 °C (Zers.). J - 5 Hz, Cy-H), b.si (lü, s, ).

IR (KBr) cm"1: vc=0 1790,1725,1685 ü -

NMR (d^DMSO) ppm 0.87 (3H, t, J=7 Hz, -CHjCHa), 1.44 (6H, s,

CH3

-C - ), 1.75 (2H, q, J=7 Hz, -ch2ch3),

CH3_

N\

2.4 (3H, s, >— CH, ), 3.46 (2H, bs, C2-H),

N*

3.81 (3H, s, -OCH3), 5.15 (1H, d, J=5 Hz,

Q-H), 5.47 (2H, bs, SJ)_ CH2 - )»5"87 (1H>

dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, Ct-H), 6.84 (IH, s, >CH-),

6.93-7.52 (1 IH, m, ~(q) x 2, MX>,

W S H

9.61 (IH, d, J=8 Hz, -CONH-), 11.66 (IH, bs,-CONH-).

Nach dem gleichen Verfahren wird die folgende Verbin-50 dung erhalten:

Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn)-methoxy-iminoacetamido] -3- [(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl] -A3- ce-phem-4-carboxylat. Schmelzpunkt: 168 °C (Zers.).

IR (KBr cm-1: vc=01760,1670,1605 55 NMR (D20) ppm

3.30 (2H, bs, Q-H), 3.97 (3H, s, -OCH3),

so 4.93-5.60(3H,m,^_CH2_,C^-H),

65

5.77 (1H, d, J=5 Hz, Q-H), 6.91 (1H, s, N>

S H N<

),7.96(1H,s,N^-H ).

83 652129

Beispiel 19

In 25 ml Wasser werden 6,13 g des Trifluoressigsäuresal- J = 6 Hz, Q-H), 5.78 (1H, dd, J=6 Hz, J=8 Hz,

zes der 7-[2-(2-Aminothiazol -4- yl)-2-(syn)-methoxyimino-

acetamido] -3- [(3-chlor-l, 2,4-triazolyl)methyl]-A3-cephem- ,.„q "T"

4-carbonsäure suspendiert. Zur Suspension gibt man unter crnj,o./nm,s,

Eiskühlung Natriumhydrogencarbonat, wobei der pH der 5 ^ H Suspension auf 8,0 eingestellt wird. Dabei wird die Suspension in eine Lösung umgewandelt. Der pH wird sodann mit N\ .

konzentrierter Salzsäure bei der gleichen Temperatur auf 2,5 JNH2), 8.04 (IH, s, ß H ), 9.60 (IH, d,

eingestellt. Dabei werden Kristalle ausgefällt. Die Kristalle N

werden abfiltriert und sorgfaltig mit Wasser gewaschen und 10

dann mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält J = 8 Hz -CONH-)

4,71 g (Ausbeute 94,5%) 7-p-(2-Aininothiazol -4- yl)-2-(syn)- In gl;icher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

methoxyiminoacetamido] -3- [(3-chlor-l,2,4-tnazoyl)methyl] 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn)-methoxyiminoacet-

-A3- cephem-4-carbonsaure mit einem Schmelzpunkt von ^ amido] _3_ [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetraZolyl)methyl] -A3- ce-

mmdestens 200 C. phem-4-carbonsäure. Schmelzpunkt: >200 °C

XH? 176 ' ' IR (KBr) cm"1: vc=0 1765, 1660, 1625

NMR (d6-DMSO) ppm v ' c

3.44 (2H, bs, C2-H), 3.85 (3H, s, -OCH3), Beispid 2Q

Sv. ,0 Die Acylierungsreaktion wird gemäss Beispiel 17—(1) oder

5 20 (2H bs J ou ) 5 20 HR â Beispiel 18—(1) durchgeführt, wobei die Verbindungen der

' ' v ' ' Tabelle 16 erhalten werden.

Tabelle 16

4 "ÌI— c - CONH t

R j! J—N ^JL_ CH2R2 (syn Isomeres

JïJ-(

0 L_i

\

0CH3 COORJ

-r1

-r2

r4-

Schmelz-punkt

(°c)

ir(KBr)

cm '• vc=o

-h n—n sch3

ch0 1

ch-jchoc-0c0nh-i ch3

180-183 (Zers.)

1780, 1710, 1670

-h

• -nhcoch3

cich2conh-

>200

1780 , 1710, i

1640

-h n—n n c1

cich2conh-

"• 47-150 (Zerslf) -

1780, 1720,

1650

Tabelle 16 (Forts.)

-ch-f-(ö))2

\

/N=N -n i

X N==^ CH2CH3

ch~

1 3

ch,ch0c-ocqnh-•j ^ 1

ch3

104-10q

(Zers.)

1780, 1720, 1680

-CH-<-(Ö))2

ch-

1 3

chochoc-0c0nh-

J d\

ch3

130-132 (Zers,)

1780, 1720, 1680

II

-nhcoch3

II

163 (Zers.)

1780, . 1720, 1680

S

1620

II

-nhco—^"3

0

II

165-166

1780, 1720, 1680

S

1620

Tabelle 16 (Forts.)

*

11

(Ö}-OH

It

98-105 (Zers.)

1780, 1723, 1680

ff

II

94-101 (Zers.)

1775, 1720, -1670

0^-

/N=N

-N

• ^ M—

'0H3

C1CH2C0NH-

156-157 ( Zer s ._ )

1780, 1745, 1680, 1655

Beispiel 21

Die Umsetzung des Beispiels 17 oder des Beispiels 18 wird wiederholt, wobei man die Verbindungen der Tabelle 17 bzw. der Tabelle 18 erhält.

Tabelle 17

/Nì] C — CONH —i

Trifluoressigsäure . H0N —\ I! . J .2 , T »

2 N S— — CHgR (syn-Isomeres)

\ ° 1

OCH3 COOH

Verbindung

Schmelzpunkt

(°c)

IR(KBr)

-1 cm :

vc=0

NMR(dg-DMSO) ppm

R2

/ N=N

"N\ I

^ n===^ch2ch3

153-159

(Zers.)

1775, 1670, 1630

1.27 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 2.82 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 3.43 (2H, s, C2-H), 3.85 (3H, s, -OCHg), 5.13 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.5 - 5.9 (3H, m,

3^_CH2- ' C7"h)» 6*7l{ (1H> s> (1H>

d, J=8Hz, -CONH-)

Tabelle 17 (Forts.

/N—N

"N\ j

N==kNHCOcH3

s "

156-159 (Zers.)

1765, 1700, 1665, 1630

2.10 (3H, s, -C0CH3), 3.44 (2H, s, Cg-H), 3.82 (3H, s, -0CH3), 5.14 (1H, d, J=6Hz, Cg-H), 5.55 - 5.85

(3H» m> S^_ch2- » C7~H)» 6.72 (1H, s, ), 9.05 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-), 11.02 (1H, s, -CONH-)

Lösungsmittel (CD^OD)

1770,

3.50 (2H, s, C2-H), 3.98 (3H, s, -OCH3), 5.00 -

5.50 (3H, m, ^J_ch2- » Cg-H), 5.80 (1H, d, J=5Hz,

C7-H), 7.01 (1H, s, ), 7.97 (1H, s, ' s : H

/N=j /N=r--Nv 1 ), 8.44 (IH, s, -N^ 1 )

?• N ' N

H

/N=j . -Nx j

135

(Zers.)

1705, 1665, 1630

Tabelle 17 (Forts.)

/N=N -N I \ N==

'»

142 (Zers.)

1775, 1660, 1630

3.51 (2H, bs, C2-H), 3.91 (3H, s, -0CH3), 5.23 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.77 (2H, bs, S^CH2_), 5.85 (1H,

dd, J=5Hz, J=7Hz, C,-H), 6.85 (IH, s, NJC ), 7-93

7 S H

© N\

(3H, bs, -NH-), 8.95 (1H, s, >-H), 9.76 (1H, d,

J N J=7Hz, -CONH-)

. N=N

~N\=N

150 (Zers.)

1775, 1660, 1630

3.52 (2H, bs, C2-H), 3.90 (3H, s, -0CH3), 5.17 (1H,

d, J=5Hz, Cg-H), 5.43 (2H, bs, ^_CH J, 5.81 (1H,

— ©

dd, J=5Hz, J=8Hz, Cy-H), 6.29 (3H, bs, -NH3), 6.81

N1T ' N\

(ih, s, L ), 9.31 (1h, s, .Vh), 9.67 (1h, d, s' H W

J=8Hz, -CONH-)

■Tabelle 17 (Forts.)

/N=-N

121-125 (Zers.).

1775 1670 1630

3.53 (2H, bs, C2-H), 3.88 (3H, s, -0CH3>, 5.18 (1H,

3

d, J=5Hz, Cr-H), 5.48 - 5.88 (3H, m,

0 ^-CH2-

C7-H), 6.83 (1H, s, )> 9.66 (IH, d, J=8Hz, ' S H

-CONH- )

N N

w SCH3

181 (Zers *)

1775, 1710, 1665, 1630

2.51 (3H, s, -SCH3), 3.50 (2H, bs, C2-H), 3.93 (3H,

s, -OCH-) Ä 4.96 - 5.34 (3H, m, Sv] , Cfi-H), J ' ^-CH2- d

5.80 (1H, dd, J=5HZ, J=8Hz, Cy-H), 6.85 (1H, s,

), 8.40 (IH, s, N^— H ), 9.69 (IH, d, J=8Hz, S H N

-CONH-)

Tabelle 17.(Forts.)

2.02 (3H, s, -C0CH3), 3.42 (2H, bs, C2~H), 3.86

%

N N

N NHCOCH3

168-180 (Zers.)

1775, 1710, 1680

5

1630

(3H, s, -OCH.), 4.75 - 5.55 (3H, m, Svi

J ch2-

Cg-H), 5.68 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6.76 (1H,

s, ), 8.24 (1H, s, N\-H ), 9.60 (1H, d, S H W

J=8Hz, -C0NH-)

Lösungsmittel (CD^OD)

1778,

2.39 (3H, s, -CH3), 3.56 (2H, bs, C2-H), 4.03 (3H,

N——N N

w CH3

141-144

(Zers.]

1710,

1670

1630

s, -0CH3), 4.92 - 5.37 (3H, m, S^| , Cg-H),

CH2-

5.86 (1H, d, J=5Hz„ C7-H), 7.00 (1H, s, ~J\ ),

1 S H

N\

.8.63 (IH, s, V-H )

N^

Tabelle 17 (Forts.)

-NHCO

183

(Zers.)

1778, 1710

S

1630

3.52 (2H, bs, C9-H), 3.62 - 4.27 (2H, m, S>N| ),

x-ch2-

3.88 (3H, s, -OCH3), 5.07 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.75 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.54 (1H, dd,

J=2Hz, J=4Hz, -l[X ), 6.81 (IH, s, "X ),

S H

H

7.08 (IH, d, J=4Hz, ì~\ ), 7.73 (IH, d, J=2Hz,

" ct

-O- H ), 8.25 - 8.67 (IH, m, -NHCO-), 9.64 (IH,

d, J=8Hz, -CONH-)

Tabelle 17 (Forts.)

>

-NHCOCH3

166 {Zers.)

1775, 1710

5

1620

1.85 (3H, s, -C0CH3), 3.42 (2H, bs, Cg-H), 3-86 (3H, s, -0CH3), 3.60 - 4.21 (2H, m, S^_CE ),

5.08 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.67 (1H, dd, J=5Hz,

J=8Hz, C7-H), 6.79 (1H, s, ~J\ ), 7.84 - 8.26

S H

(IH, m, -NHCO-), 9.64 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

-NHCO—

137-141 )Zersl) '

1760, 1660, 1630

3.51 (2H, bs, C2-H), 3.85 (3H, s, -OCH3), 4.08 -

4.50 (2H, m, SN1 ), 5.09 (IH, d, J=5Hz, C,--H), ^-CH2-

5.71 (IH, dd, J=5H2, J=8Hz, C?-H), 6.78 (IH, s,

NT ), 7.20 - 7.98 (5H, m,-<0> ), 8.39 - 9.34

S H

" ®

(4H, m, -NH3, -NHCO-), 9-59 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

Tabelle 17 (Forts.)

%

^Ö>

155-159 (Zers.)

1770, 1710

S

1620

3.09, 3.50 (2H, ABq, J=l8Hz, Cg-H), 3.50 - 4.16

(2H, m, %2_ ), 3.82 (3H, s, -0CH3), 5.10 (1H,

d, J=5Hz, Cg-H), 5.61 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz,

n—n—

C7-H), 6.73 (IH, s, X ), 7.19 (5H, bs,-@),

S H

9.57 (IH, d, J=8HZ, -CONH-)

-<0>oh

165

(Zers.)

1770, 1710

5

1630

3.05 - 4.14 (4h, m, C2-H, %Hs_ ), 3.82 (3h, s,

-OCH3), 5.10 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.65 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, Cy-H), 6.62, 7.01 (4H, ABq, J=8Hz,

N n

-<ÔV-0-), 6.75 (IH, s, JK. ), 9.55 (IH, d, w S H

J=8HZ, -CONH-)

95

652

Tabelle 18

/n-v-c-conh-,—

Trifluoressigsäure .HjN-f Jf. 1- 2

s \ o T d och3 cooh

(syn-Jsomeres)

R2

IR(KBr) cm~^" : vc=0

R2

IR(KBr) cm"^ : vc=0

✓N=N -N. !

y-n ch3

1770, 1665, 1630

/N=N -N I

nn=ì-sch3

1770, 1665, 1630

/N=N

-Nn j n==^ch2cooch2ch3

1770, 1730, 1665, 1630

/N=?N -n i

V-n sch3

177-5, 1660, 1630

xn=n -N

nN==1 ^

\2>

1770, 1665, 1630

/N=N -N 1 ^==N

ch2ch3

1775, 1665, 1630

652 129

96

Tabelle 18 (Forts.)

R2

IR(KBr)

-1 cm :

VC=0

R2

IR(KBr)

-1

cm :

VC=0

/N=N -N . I

w^COOCH2CH3

1770, 1730, 1670, 1630

N r-\ N

1775, 1670, 1630

/N=N V=N

COOCH2CH3

1775, 1740, 1670, 1630

A

' ù COOH

1770,

1710 $

1620

N N

COOCH2CH3

1775, 1725, 1660, 1630

' ° C00CH3

1770,

1710 $

1620

—N N

C00CH3

COOCH3

1775, 1730,

1665, 1630

AOA

/ u COOH

1770, 1710

S

1620

97

652129

Beispiel 22

(1) In 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 2,2 g Diketen aufgelöst und eine Lösung von 1,85 g Chlor in 20 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird bei - 30 °C in die erhaltene Lösung getropft. Die gebildete Lösung wird bei - 30 bis — 20 °C während 30 Minuten umgerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von — 30 °C oder darunter in eine Lösung von 9,63 g Diphenylmethyl-7-amino -3- [(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carboxylat und 4 g Bis(trimethylsilyl)acetamid in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid eingetropft, worauf die Mischung bei — 30 bis - 20 °C während 30 Minuten und sodann während 1 Stunde bei 0 bis 10 °C umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Äthylacetat und 80 ml Wasser aufgelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diisopropyl-äther wird zum Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 10,7 g (Ausbeute 89,2%). Diphenylmethyl-7-(4-chlor -3- oxobutyramido) -3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)-methyl] -A3- cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 73 bis 75 °C

IR (KBr) cm-1: vc=0 1780,1725,1690-1650 NMR (CDC13-D20) ppm 3.19 (2H, bs, Q-H), 3.50 (2H, s,-COCH2CO-), 4.12 (2H, s, C1CH2-), 4.88 (1H, d, J=5 Hz,

Q-H),4.82,5.35 (2H, ABq, J= 15 Hz,

5.72 (IH, d, J=5 Hz, CVH), 6.90 (IH, s, > CH-),

oxylat aufgelöst. Unter Kühlen der Lösung mit Eis gibt man 1,5 gNatriumcarbonatund2,l g Dimethylsulfat hinzu.

Dann wird die Mischung während 1 Stunde bei 5 bis 10 °C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsge-5 misch in 600 ml Wasser gegeben und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösungsmittel, Benzol: Äthylacetat = 9:1). Man erhält 2,7 g (Ausbeute 42%) Di-phenylmethyl-7-(4-chlor -2- (syn)-methoxyimino-3-oxobutyr-io amido) -3- [(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104 °C (Zers.).

IR (KBr) cm"1: vc=0 1782,1720,1690,1670 NMR (CDC13-D20) ppm 15 3.20 (2H, bs, Q-H), 4.05 (3H, s, -COH3),

4.50 (2H, s, C1CH2-), 4.95 (IH, d, J = 5 Hz,

Q-H), 4.82,5.36 (2H, ABq, J= 15 Hz,

20

ch2-)'

5.85 (1H, d, J=5 Hz, Q-H) 6.95 (IH, O CH-)

N

25

7.35 (10H, s,

x 2), 7.72 (1H, s, )>— H)-N '

_ Nv

7.26 (10H, s, -<g> x 2), 7.71 (IH, s, H ).

(2) In 40 ml Essigsäure werden 6 g Diphenylmethyl-7-(4-chlor -3- oxobutyramido)-3-[(3-chlor -l,2,4-triazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carboxylat aufgelöst und eine Lösung von 1 g Natriumnitrit in 6 ml Wasser wird in die erhaltene Lösung während 1 Stunde unter Eiskühlung eingetropft. Sodann wird die Mischung bei Zimmertemperatur während 2 Stunden umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 600 ml Wasser eingeführt, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Diese werden abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,24 g (Ausbeute 83,3%) Diphenylmethyl-7-(4-chlor -2- hydroxyimino-3-oxo-butyramido) -3- [(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl] -A3- ce-phem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95 °C. IR (KBr) cm-1: vc=0 1780,1720,1700-1650 NMR (CDC13-D20) ppm 3.20 (2H, bs, Q-H), 4.59 (2H, s, C1CH2-),

4.93 (1H, d, J=5 Hz, C^-H), 4.79, 5.16 (2H,

ABq, J= 16 HzS^_CH _)., 5.78 (1H, d, J=5 Hz,

Q-H), 6.90 (1H, s, ^ CH-), 7.24 (10H, s,

N\

(4) In 48 ml N,N-Dimethylformamid werden 6,43 g Di-phenylmethyl -7- (4-chlor-2-(syn)-methoxyimino -3- oxobu-tyramido)-3-[(3-chlor -l,2,4-triazolyl)methyl] -A3- cephem-30 4-carboxylat und 1 g Thioharnstoff aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein Lösungsmittelgemisch von 600 ml Wasser und 600 ml Äthylacetat gegeben. Der pH wird mit Natriumhydro-35 gencarbonat auf 6,7 eingestellt und die organische Schicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird zusätzlich mit zwei Portionen von 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und mit zwei Portionen von 800 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magne-40 siumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 5,87 g (Ausbeute 88%) Diphenylmeth-yl-7-[2-(2-aminothiazol -4- yl)-2-(syn)-methoxyiminoacet-45 amido] -3- [(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157 °C (Zers.).

IR (KBr) cm-1: vc=0 1781,1725,1672 NMR (CDC13-D20) ppm so 3.20 (2H, bs, Q-H), 3,86 (3H, s, -OCH3),

4.99 (IH, d, J = 5 Hz, Cg-H), 4.82, 5.41 (2H,

ABq, J= 16 Hz, CH . ), 5.96 (1H, d, J = 5 Hz,

55 —

Q-H), 6.62 (1H, s, IC. ), 6.92 (1H, s,

S H

-(o) x 2), 7.71 (IH, s, V-H).

N

(3) In 35 ml N,N-Dimethylformamid werden 6,29 g Di-

phenylmethyl-7-(4-chlor -2- hydroxyimino-3-oxobutyrami-

do) -3- [(3-chlor -l,2,4-triazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carb-

60 CH-), 7.28 (10H, s, —(o)x 2), 7.71 (1H, s,

N\

/"H)-

W'

(5) In ein Lösungsmittelgemisch aus 35 ml Trifluoressig-65 säure und 10 ml Anisol werden 6,65 g Diphenylmethyl -7-[2-(2-aminothiazol -4- yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido] -3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carboxylat gegeben. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur

652129 98

während 1 Stunde umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird Beispiel 24

das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. In 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 1,45 g

Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben. Die gebildeten 3-Oxo-2-methoxyiminobuttersäure, 2,0 g 1 -Oxybenztriazol

Kristalle werden abfiltriert und sorgfaltig mit Diäthyläther und 4,62 g Diphenylmethyl-7-amino -3- [(3-chlor-l,2,4-tri-

gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,71g (Ausbeute s azolyl)methyl] -A3- cephem-4-carboxylat aufgelöst und die

93,2%) des Trifluoressigsäuresalzes der 7-[2-(2-Aminothiazol Lösung wird auf 5 °C abgekühlt. Dann gibt man 2,5 g N,N'-

-4- yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido] -3- (3-chlor-1,2,4- Dicyclohexylcarbodiimid zu und das erhaltene Gemisch wird triazolyl)methyl -A3- cephem-4-carbonsäure mit einem bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten und sodann

Schmelzpunkt von 162 °C (Zers.). bei Zimmertemperatur während 5 Stunden umgesetzt. Nach

Die physikalischen Eigenschaften (IR und NMR) dieser io beendeter Umsetzung werden die unlöslichen Bestandteile ab-

Verbindung sind identisch mit den physikalischen Eigen- filtriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem schaften des Beispiels 17-(2). Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 40 ml Äthylacetat versetzt und eine kleine Menge unlöslicher Bestandteile

Beispiel 23 wird abfiltriert. Danach wird das Filtrat nacheinander mit ei-

(1) In 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 2,24 g is ner Lösung von 5 Gew.-% Natriumhydrogencarbonat in

4-Brom-3-oxo-2-methoxyiminobuttersäure, 2,0 g 1-Oxybenz- Wasser und mit Wasser gewaschen und dann über wasser-

triazol und 4,62 g Diphenylmethyl-7-amino -3- [(3-chlor- freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird

1,2,4-triazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carboxylat aufgelöst unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rück-

und die Lösung wird auf 5 °C abgekühlt. Sodann gibt man stand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel

2,5 g N,N'-DicyclohexyIacarbodiimid zu und das erhaltene 20 C-200; Entwicklerlösungsmittel, Benzyl:ÄthyIacetat = 8:1)

Gemisch wird bei der gleichen Temperatur während 30 Minu- gereinigt. Man erhält 3,7 g (Ausbeute 62,8%) Diphenylmeth-

ten und sodann bei Zimmertemperatur während 5 Stunden yl-7-(2-methoxyimino -3- oxobutyramido)-3-[(3-chlor -

umgesetzt. Nach beendeter Reaktion werden die unlöslichen 1,2,4-triazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carboxylat mit einem

Bestandteile abfiltriert und das Lösungsmittel wird vom Fil- Schmelzpunkt von 102-103 °C (Zersetzung)

trat unter vermindertem Druck abfiltriert. Zum Rückstand 25 IR (KBr) cm1: vc ~o l775,1740,1670

gibt man 40 ml Äthylacetat und eine kleine Menge unlös- NMR (d6-DMSO) ppm:

licher Bestandteile wird abfiltriert. Danach wird die Äthyl- 2.31 (3H, s, -coch3), 3.47 (2H, bs, C2-H),

acetatlösung nacheinander mit einer Lösung von 5 Gew.-% 4.00 (3H, s, -OCH3), 4.90-5.40 (3H, m, Q-H,

Natriumhydrogencarbonat in Wasser und mit Wasser gewa- S

sehen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. 30 _), 5.89 (1H, dd, J=8 Hz, J=5 Hz, c7-H),

Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestil- ^ 2~

liert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromato- 6.93 (1H, s, -CH < ), 7.30 (10H, s, —(o) x 2),

graphie (Wako Silikagel C-200; Entwicklerlösungsmittel, N. —

Benzol: Äthylacetat = 9:1) gereinigt. Man erhält 3,65 g 7.95 (IH, s, H ), 9.43 (IH, d, J=8 Hz,

(54,6% Ausbeute) Diphenylmethyl-7-(4-brom -2- methoxy- 35 ~

imino-3-oxobutyramido) -3- (3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl -CONH-).

-A3- cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von

91-94 °C (Zersetzung). In gleicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

IR (KBr) cm-1: vc=o 1780,1720,1680 Diphenylmethyl-7- (2-methoxyimino-3-oxobutyramido)-

NMR fde-DMSO) nom- 40 3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) methyll- A3-cephem-4-carb-

3.55 (2H, bs, C2-H), 3.84 (3H, s, -OCH3), oxylat. Schmelzpunkt: 88-90 °C (Zersetzung)

4.16 (2H, s, BrCH2-), 4.99-5.53 (3H, m, IR (KBr) cm-1: vc=01775,1720,1685,1670

S\ NMR (dg-DMSO) ppm:

i_CH _, Cg-H), 5.87 (1H, dd, J=5 Hz, J=8 Hz, Nv r ^_2_ 45 2.27(3H,s,-COCH3),2.37(3H,s, V-CH. ),

c7-H), 7.06 (1H, O Ch-), 7.40 (10H, bs, NX

Nv 3.46 (2H, bs, C2-H),3.93 (3H, s, -OCH3),

—(Ö) x 2), 8.04 (IH, s, ^ H), 10.01 (1H, d, 5.10 (1H, d, J=5 Hz, C^-H), 5.42 (2H, bs,

j=8 Hz, -CONH-). N 50 ch0 -)>5-82 (1H' dd> j=5 Hz, j=8 Hz, ct-h),

In gleicher Weise kann die folgende Verbindung erhalten y—»

werden: 6.82 (1H, s,^CH-), 7.17 (10H, bs, -<o) x 2),

Diphenylmethyl-7-(4-brom -2 methoxyimino-3-oxobutyr-

amido) -3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3- ce- j5 9.27 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-).

phem-4-carboxylat. Schmelzpunkt: 80-82 °C (Zersetzung)

IR (KBr) cm-1: vc=0 1780,1720,1680 Bdspid 2J

NMR (cdci3) ppm. (l) in 90 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 2,96 g

(m hs C -HÌ 7-Amino-3- [(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]- A3-cephem-4-

2.41 (3H, s, oHy, 3-16 (ztl, bs, c2 nj, 6g carbonsäure suspendiert und 2,02 g Triäthylamin und 1,7 g a nn nu . _nfH ^ , RrrH ^ Diketen werden über Eiskühlung zur Suspension gegeben,

a00 /i 2' J Tlçu pi,,' worauf die Mischung während 4 Stunden bei 5-10 °C umge-

4.88 (IH, d, J—5 Hz, Cg-H), 5.38 (2H, bs, setzt wird. Nach beendeter Reaktion werden 100 ml Wasser

ï s 78 C1H hht=stt7 t=8 hi zum Reaktionsgemisch gegeben und die wässrige Schicht

CHg ' • v ' ' ' ' 65 wird abgetrennt. Sodann werden 100 ml Äthylacetat zu der c7-H), 611 (IH, s > CH-), 7.18 (10H, bs, wässrigen Schicht gegebenund der pH derselben wird mit 2 N

< Salzsaure auf 1,0 eingestellt. Nach Entfernung einer geringen

—(q^ x 2), 9.10 (IH, d, J=8 Hz, -CONH-). Menge unlöslicher Bestandteile wird die organische Schicht

99

652129

abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Unter Rühren werden etwa 1,6 g Diphenyldiazomethan langsam hinzugegeben und die erhaltene Mischung wird während etwa 30 Minuten umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Isopropyläther wird zum Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Isopropyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,3 g (Ausbeute 60,4%) Diphenylmethyl-7- (3-oxobutyramido)-3-[(3-chlor-l ,2,4-triazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 75-77 °C (Zersetzung).

IR (KBr) cm1: vc=0 1775,1720,1670 NMR (d6-DMSO) ppm:

2.17 (3H, s, -COCH3), 3.48 (4H, bs, C2-H,

Sv

Diphenylmethyl-7-(2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carb-oxylat. Schmelzpunkt: 102-105 °C(Zers.)

IR (KBr) cm"1: vc=o 1780,1720,1680

5 NMR(dg-DMSO)ppm:

N\

2.25 (3H, s, -COCH3), 2.35 (3H, s, > CH A

—

10 3.44 (2H, bs, C2-H), 5.05 (1H, d, J=5 Hz,

Sx

CH -),5.76(lH,dd,

ch2-'

),

-COCH2CO-), 5.00-5.40 (3H,m, Q-H,

5.86 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, C7-H), 6.99 (1H, s,-CH < ),7.36(10H,s,-<p) * 2),

N\

8.03(1H,s,)-H), 9.12(1H,d, J=8 Hz,-CONH-).

In gleicher Weise wird die folgende Verbindung hergestellt:

Diphenylmethyl-7- (3-oxobutyramido)- 3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carboxylat. Schmelzpunkt: 84-86 °C (Zers.)

IR (KBr) cm1: vc=0 1780,1720,1670 NMR (d6-DMSO) ppm N \

2.06 (3H, s,-COCH3), 2.31 (3H, s, V- CH-,),

NX — 3.34 (2H, s, -COCH2CO-), 3.46 (2H, bs, C2-H),

5.00 1H, d, J=5 Hz, Q-H), 5.31 (2H, bs,

Jj-CH _), 5.63 (1H, dd, J = 5 Hz, J=8 Hz, Q-H),

6.71 (1H~ > CH-), 7.06 (10H, bs, ~{o) x 2),

8.75 (IH, d, J = 8 Hz, -CONH-).

(2) Das gemäss Stufe (1) erhaltene Diphenylmethyl 7-(3-oxobutyramido)-3- [(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]- A3-ce-phem-4-carboxylat wird gemäss Beispiel 22-(2) umgesetzt, wobei man Diphenylmethyl-7- (2-hydroxyimin-3-oxobutyr-amido)- [3-(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-A3-cephem-4carb-oxylat mit einem Schmelzpunkt von 108—110 °C (Zersetzung) erhält.

IR (KBr) cm-1: vc=0 1780,1720,1680

NMR (d6-DMSO) ppm:

2.32 (3H, s, -COCH3), 3.44 (2H, bs, Q-H),

4.90-5.40 (3H;m,Q-H, _),5.88(1H,

dd, J=8 Hz, J=5 Hz, Q-H), 6.94(1H, s,-CH C\

_ n\

7.33 (10H, s, -(n) x 2), 8.00 (1H, s, >— H ),

n

9.30 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-), 12.82 (1H, s,

=N-0H).

In gleicher Weise kann die folgende Verbindung hergestellt werden:

Q-H), 5.37 (2H, bs,

J = 5 Hz, J = 8 Hz, Ct-H), 6.71 (IH, s, ^ CH-),

15

7.11 (10H, bs, -(Ö) x 2), 9.04 (IH, d, J=8 Hz,

-CONH-).

(3) Diphenylmethyl-7- (2-hydroxyimino-3-oxobutyrami-do)- 3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl) methyl]- A3-cephem-4-carb-20 oxylat und Diphenylmethyl-7- (2-hydroxyimino-3-oxobutyr-amido)- 3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-ce-phem-4-carboxylat, welche gemäss (2) erhalten wurden, werden gemäss Beispiel 22-(3) umgesetzt, wobei man Diphenylmethyl-7- (2-methoxyimino-3-oxobutyramido)- 3-[(3-(chlor-25 l,2,4-triazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 102-103 °C (Zersetzung) und Diphenyl-methyl-7-(2-methoxyimino-3- oxobutyramido)-3- [2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl- A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 88-90 °C (Zersetzung) erhält. 30 Die physikalischen Daten (IR und NMR) dieser Verbindungen sind identisch mit denjenigen der Verbindungen des Beispiels 24.

Beispiel 26

35 In 120 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 5,89 g Diphenylmethyl-7- (2-methoxyimino-3-oxobutyramido)- 3-[(2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat aufgelöst und 1,34 g Aluminiumchlorid werden hinzugegeben. Zur Lösung gibt man sodann 5,00 g Pyridiniumhydro-40 bromid-perbromid bei Zimmertemperatur und die erhaltene Mischung wird bei dieser Temperatur während 30 Minuten gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Eine 45 kleine Menge unlöslicher Bestandteile wird abfiltriert und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromato-50 graphie gereinigt (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösungsmittel, Benzol:Äthylacetat = 9:1). Man erhält 4,13 g (Ausbeute 61,8%) Diphenylmethyl-7- [4-brom-2-methoxyimino-3-oxobutyramido)- 3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 55 80-82 °C (Zersetzung).

Beispiel 27

Der Umsetzung des Beispiels 22 werden verschiedene Ausgangsmaterialien unterworfen, wobei man die entstehen-60 den Verbindungen gemäss Tabelle 19 erhält.

Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind identisch mit denjenigen der Verbindungen des Beispiels 21.

65

652 129

100

Tabelle 19

W

Trifluoressigsäure

•h2N

■c-conh

II

n

0:

■"HJ

J-N J-

\

och,

ch2r cooh

(Syn-Isomeres)

r2

'•r2

r2

✓n=n -n |

VN

ch3

/n=n -n nn==^ch2ch3

/n=n -n I xn=1

/n=n

-\=t w^nhc0ch3

/n=n -n i y=n ch2ch3

/n=n

/n=n -n n ch2cooch2ch3

yn=n -n 1

\n=L

x ^ sch3

/n=n

"N\ j n==^cooch2ch3

/n=n nvn=L(@>

/n=n -n | \=n sch3

/n=n -n |

\=n cooch2ch3

r

-nhc0ch3

-nhco

-nhco—(o^

7 ù cooh

P-

/ ü cooch3

M

' u cooh

101

652 129

Fortsetzung Tabelle 19

r2

■ r2

/n-n -n j nn=^nh2

n n

1n cooch2ch3 .

' n n w ch3

/n=q -n 1 n*-n n n

^,0,,

—n n ) ^cooch,

cooch3 3

n n nhc0ch3

/ms cn r

50

Beispiel 28 N v

(1 ) In 40 ml Essigsäure werden 6,25 g Diphenylmethyl-7- 2.49 (3H, s, X-GH_), 3.23 (2H, s, C2-H),

(4-brom-3-oxobutyramido)-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol- N' —

yl)methyl]- A3-cephem-4-carboxylat gemäss Beispiel 12-(1) 55 4.42 (2H, s, BrCH2-), 4.92 (1H, d, J=5 Hz,

aufgelöst und die Lösung wird tropfenweise mit einer Lösung g von 1 g Natriumnitrit in 6 ml Wasser unter Eiskühlung im Cg-H), 5.32,5.70 (2H, ABq, J = 16 Hz, j ),

Verlauf 1 Stunde versetzt. Sodann wird die Umsetzung bei ^— CH2 -

Zimmertemperatur während 2 Stunden durchgeführt. Nach —

beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 600 ml 6o 5.78 (IH, d, J=5 Hz, Ct-H), 6.89 (IH, s, ^ CH-),

Wasser gegeben, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Diese werden abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen und 7.23 (10H, s, —x 2), 9.10 (IH, d, J=8 Hz, -CONH-). getrocknet. Man erhält 5,43 g (Ausbeute 83,0%) Diphenylmethyl-7- (4-brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)- 3-[2- (2) In 35 ml N,N-Dimethylacetamid werden 6,54 g Di-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carboxylat 65 phenylmethyl-7- (4-brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyrami-mit einem Schmelzpunkt von 97-100 °C. do)- 3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-cephem-4-IR(KBr)cm_1: vc=01780,1720,1695-1650 carboxylat und 1 g Thioharnstoff wird hinzugegeben. Die NMR CDCI3) ppm: Lösung wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur um

652 129 102

gesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmi- s 20-9 95 (4H m -N® H, -CONH-Ï

schung in ein Gemisch aus 500 ml Wasser und 500 ml Äthyl- 3'

acetat gegeben. Der pH-Wert der Mischung wird mit Natri- Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-

umcarbonat auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird 2-(syn)-hydroxyiminoacetamido]- 3-acetamidomethyl- A3-ce-

abgetrennt und die wässrige Schicht wird zusätzlich mit zwei s phem-4-carbonsäure

Portionen von 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organi- IR (KBr) cm-1: vc=Q 1775,1710-1620

sehen Schichten werden vereinigt und über wasserfreiem Ma- (4) Das Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-

gnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel 4-yl)-2- (syn)-hydroxyiminoacetamido]-3- acetamidomethyl-

unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird A3-cephem-4-carbonsäure gemäss Stufe (3) wird der Umset-

durch Säulenchromatographie (Wako Silicagel c-200; Ent- io zung gemäss Beispiel 8-(3) unterworfen, wobei die folgende wicklerlösungsmittel, Chloroform: Methanol=20:1) gerei- Verbindung erhalten wird:

nigt, wobei man 3,2 g (Ausbeute 70,5%) Diphenylmethyl-7- Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-hydroxyimi-

[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacet-amido]- noacetamido]-3-acetamidomethyl- A3-cephem-4-carboxylat 3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-A3-cephem-4-

carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 164 °C (Zersetzung) is Schmelzpunkt: > 200 °C

erhält. IR (KBr) cm-1: vc=0 1750,1680,1665,1605

IR (KBr) cm"1: vc=0 1780,1730,1670 NMR (D20) ppm value:

NMR (dg-DMSO) ppm: 1-98 (3H, s, -COCH3), 3.29,3.62 (2H, ABq,

J = 18 Hz, Cr-H), 3.86,4.20 (2H, ABq, J = 14 Hz,

2.40(3h,s^ciy,3.41 CH.ta.cvh), 20 5.11 (lH,d, J-5Hz, Q-H),

5.14 (lH,d,J=5 Hz, Ce-H), 5.20-6.10 0H, 5.76 (IhTÏ J=5 Hz, C^H), 6.84 (1H, s, ).

icH.-'Cr-H), 6.63 (lH,s, -X ), S ä _2_ S H

6.90 (IH, s, ^ CH-), 7.28 (10H, s, -<g> x 2), Beispiel 29

nr^ra \ (1) - i) In 13 ml N,N-dimethylacetamid werden 2,49 g 2-

/•Ìnx • , T •• • , „„ , _ (2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-glyoxylsäure aufgelöst und

(3) In einem gemischten Losungsmittel aus 32 ml Tnflu- 30 die Lö wird tropfenweise mit 3,07 g Phosphoroxychlorid

°K;ssJf äureund !° , „ms,? ^ ? 6'31 g Diphenylmeth- bei -20 °C versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei -20bis yl-T" [^-P-anunotluazol-4-yl)- 2-(syn)-hydroxyiminoacet- _ 10 «c während 1 Stunde umgesetzt und 4,62 g Diphenyl-

amido]- 3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)- methyl]- A3-ce- methyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-

phem-4-carboxylat aufgelost und die Losung wird wahrend A3-cephem-4-carboxylat werden zugegeben. Die erhaltene

1,5 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beende- 35 Mischung wird während 30 Minuten bei - 20 °C bis -10 °C

ter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem während 30 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach

Druck abdestilhert und Diàthy ather wird zimi Rückstand beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein Lögegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und sorg- sungsmittelgemisch aus 40 ml Wasser und 60 ml Äthylacetat fältig mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man er- gegeben. Dann wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat hält 5,33 g (Ausbeute 92,1%) des Trifluoressigsäuresalzes der 40 auf7 0 eingesteiit und die organische Schicht wird abgetrennt,

7-[2-(2-Ammothiazol-4-yl)- 2-(syn)-hydroxyiminoacetami- mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesi-

d°]'3~ [2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- À -cephem-4- umsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destilla-

carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 175 C (Zer- tion unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rück-

setzung). stand wird mit Diäthyläther aufgenommen. Die gebildeten

Ì ° ' 1680-1630 45 Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 6,35 g(Ausbeute

NMR (dó-DMSO) ppm: 91,6%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-

N \ glyoxylamido]-3[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-

2.43(3H,s, CH,), 3.41 (2H, bs, C2~H), cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von

N —sL 115-119 °C.

snnHHMHzr 50 IR(KBr)cm"1;Vc=°1780> 1720> 1670

5.13 (IH, d, J - 5 Hz, Cg-H), 5.26-5.95 (3H, m, NMR (dg-DMSO) ppm:

1 r m fi 67HH « NT Ì QiRHH 2.46(3H, s,-CH3), 3.62(2H,bs, C2-H),

À- CH0 -> 6*67 (1H> s> L )'9-48 OH, 4.47 (2H, s, C1CH2-), 5.37 (IH, d, J=5 Hz,

S H S\

d,J=8Hz-CONH-). - 55 Cg-H), 5.63 (2H, bs, J_CH J, 6.06 (IH,

In gleicher Weise können die folgenden Verbindungen er- "2

haltenwerden: dd,J=5Hz,J=8Hz,C7-H)T7.07(lH,s, > CH-),

Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Ammothiazol-4-yl)- N~ir~

2-(syn)-hydroximinoacetamido]-3- benzyl-A3-cephem-4-car- 7 ^ (10H bs -(o) x 2) 8.52 (1H, s, 11 ),

bonsäure. Schmelzpunkt: 139 °C(Zers.) 60 '

X2Ï? 1760'1710'1660 10.07 (IH, d, J=8 Hz, -CONH-).

NMR (dg-DMSO) ppm: g jn giejcher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

3.40 (2H, bs, Cr-H), 3.89 (2H, bs, J_ rn ), Diphenylmethyl-7- [2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-

2~ glyoxylamido]-3- [(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]- A3-ce-

5.18 (1H, d, J=4 Hz, Cg-H), 5.50-5.84 (1H, m, 65 phem-4-carboxylat. Schmelzpunkt: 121-123 °C (Zers.)

N-n— IR (KBr) cm"1: vc=01775,1720,1663

Cy-H), 6.89 (lH,s, iL ), 7.25 (5H, s, -(o) ), NMR (dg-DMSO) ppm:

S H 3.52 (2H, bs, C2-H), 4.43 (2H, s, C1CH2-),

103

652 129

4.94-5.57 (3H, m, Q-H, S<^_CH2-),

5.98 (IH, dd, J=5 Hz, J = 8 Hz, Cr-H), 7.00 (IH, s, ^ CH-), 7.07-7.67 (10H, m,-{c) x 2),

N\ Nir

7.99 (IH, s, y H), 8.42 (IH, s, ),

5.08-

-5.59 (3H, m, j Cö-H)

N

8.19 (IH, s, >~H),

N

N" S

9.93 (IH, d, J = 8 Hz, -CONH-).

K

(l)-ii) In 13 ml N,N-Dimethylacetamid werden 2,49 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)- glyoxylsäure aufgelöst. Bei - 20 °C werden 3,07 g Phosphoroxychlorid dazugetropft. Das resultierende Gemisch wird bei dieser Temperatur 1 h gerührt und anschliessend bei — 30 °C bis — 20 °C in eine Lösung von 3,26 g 7-Amino-3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-methyl- A3-cephem-4-carbonsäure und 6,09 g N,0-Bis (tri-methylsilyl)-acetamid in 33 ml wasserfreiem Methylenchlorid eingetropft. Nach dem Zutropfen wird das Gemisch 1 h bei dieser Temperatur reagieren lassen, anschliessend 30 min bei 0-10 °C und anschliessend 30 min bei Zimmertemperatur. Nach Beendigung der Reaktion wird das Methylenchlorid durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird in ein gemischtes Lösungsmittel von 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gegeben. Die organische Schicht wird anschliessend abgetrennt und 50 ml Wasser werden zugegeben. Daraufhin wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und 50 ml Äthylacetat werden zugesetzt. Anschliessend wird der pH mit 2 N Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Es wird Diäthyläther zu dem Rückstand gegeben und die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 4,25 g (Ausbeute 80,6%) 7-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl) glyoxylamido]-3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) methyl]- A3-cephem-4-car bonsäure mit einem Schmelzpunkt von 141-145 °C (Zers.). IR (KBr) cm"1: vc=0 1775,1720-1680,1665 NMR (d6-DMSO) ppm:

N

2.48 (3H,s, >-CH ),

N —-3.57 (2H, bs, C2-H),

4.52 (2H, s, C1CH2-),

5.33 (IH, d, J=5 Hz, Cg-H),

Sv,

5.78 (2H, bs, J-ch2-)>

5.99 (1H, dd, J=5 Ife~J= 8 Hz, Cr-H),

8.64(1H,S,sX.h ).

10.21 (IH, d, J=8 Hz, -CONH-)

Auf die gleiche oben beschriebene Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

7-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-[(3-chlor-l,2,4-triazol)methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure, Schmelzpunkt: 162-164 °C(Zers.)

IR (KBr) cm': vc=0 1775,1720-1680,1665 NMR (dg-DMSO) ppm:

3.57 (2H, bs, C2-H),

4.51 (2H, s, C1CH2-),

15

8.57 (1H

10.07 (IH, d, J = 8 Hz, -CONH-).

(2) In 30 ml Methanol werden 0,84 g Methoxyaminhy-drochlorid aufgelöst und 0,76 g Triäthylamin zugegeben. Dann werden 3,46 g des Diphenyl-methyl-7-[2-(2-chloracet-amidothiazol -4- yl)-glyoxyamido]-3-[2-(5-methyl -1,2,3,4-te-trazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carboxylat der Stufe (1) hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 30 ml Wasser und 30 ml Äthylacetat werden zum Rückstand gegeben, worauf die organische Schicht abgetrennt wird. Diese wird sodann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lö-25 sungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand gibt man Diäthyläther und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 2,80 g (Ausbeute 77,6%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracetamido-thiazol -4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido] -3- [2-(5-methyl 30 -l,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3- cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 129-132 °C (Zersetzung). IR(KBr)cm_1: vc=0 1780,1720,1675 NMR (dg-DMSO) ppm:

2.44 (3H, s, -CH3), 3.53 (2H, bs, C2-H),

« 3.88 (3H, s, -OCH3), 4.38 (2H, s, C1CH2-),

5.26 (1H, d, J=5 Hz, Cg-H), 5.55 (2H, bs,

JS-CH2-), 5.96 (1H, dd, J=5 Hz, J=8 Hz,

40 Cr-H), 6.92 (1H, sf/CH-), 7.00-7.63 (11H,

m, _<g> x 2, N H ), 9.73 (IH, d, J=8 Hz, -CONH-).

S • H

In gleicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten: 45 Diphenylmethyl-7-[2-(2-chloracetamidothiazol -4- yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido] -3- [(3-chlor-1,2,4-triazolyl)-methyl] -A3- cephem-4-carboxylat. Schmelzpunkt:

120-124 °C (Zers.).

IR (KBr) cm"1: vc=01780,1720,1675 NMR (dg-DMSO) ppm 3.50 (2H, bs, C2-H), 3.90 (3H, s, -OCH3),

4.41 (2H, s, C1CH2-), 4.99-5.41 (3H, m,

Cg-H, ^-CH2- X 5.98 (1H, dd, J=5 Hz, J=8 Hz,

55 — N

50

Cr-H), 6.96 (1H, s, ^.CH-), 7.03-7.67 (11H,

m, -<5> x 2, NT~ X 7.99 (IH, s, V- H), S H W/

60 9.73 (IH, d, J=8 Hz, -CONH-).

(3) In 10 ml N,N-Dimethylformamid werden 2,0 g Di-phenylmethyl -7- [2-(2-chloracetamidothiazol -4- yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido] -3- [2-(5-methyl -1,2,3,4-tetrazol-yl)methyl] -A3- cephem-4-carboxylat gemäss Stufe (2) aufge-65 löst und 0,27 g Thioharnstoff werden hinzugegeben, worauf die Mischung während 3 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt wird, worauf nach beendeter Reaktion die Reaktionsmischung in ein gemischtes Lösungsmittel aus 20 ml Wasser

652 129

104

und 30 ml Äthylacetat eingegossen wird, worauf der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 7 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 15 ml Wasser und 15 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 1,45 g (Ausbeute 81,0%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-ami-nothiazol -4- yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido] -3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -À3- cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 102-105 °C (Zersetzung). IR(KBr)cm->: vc=o 1778,1720,1660 NMR (dg-DMSO) ppm:

2.43 (3H, s, -CH3), 3.45 (2H, bs, C2-H),

3.84 (3H, s, -OCH3), 5.29 (1H, d, J = 5 Hz,

Q-H), 5.52 (2H, bs, CH0 -), 5.93 (1H, dd,

N-TT

J=5 Hz, J=8 Hz, Ct-H), 6.78 (1H, s, ) ,

. S H

6.91 (IH, s, >CH), 7.32 (10H, bs, x 2),

9.64 (IH, d, J=8 Hz, -CONH-).

In gleicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten: Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol -4- yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido] -3- [(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl] 5 -A3- cephem-4-carboxylat. Schmelzpunkt: 118-122 °C (Zers.). IR (KBr) cm"1: vc=0 1775,1720,1660 NMR d^-DMSO) ppm:

3.42 (2H, bs, C2-H), 3.84 (3H, s, -OCH3,

io 4.99-5.39 (3H, m, CH0 -, Q-H), 5.92 (1H,

— Nir dd, J=5 Hz, J=8 Hz, Ct-H), 6.77 (1H, s, ),

S H

6.97 (IH, s, ^ CH-), 7.34 (10H, bs, -<p) x 2),

15

Nx

8.01 (IH, s, >-H),9.67(lH,d, J=8 Hz,-CONH-).

20 (4) Die Verbindung der Stufe (3) wird der Umsetzung gemäss Beispiel 17-(2) unterworfen, wobei die Verbindungen der Tabelle 20 erhalten werden.

Tabelle 20 N -ir— C-CONH ■

Trifluoressigsäure • NH?—é T~ II

S-" N

OCH-

~TS\

COOH

(Syn-Isomeres)

2

Verbindung (R )

Schmelzpunkt (°C) ^

.N = N

"< I

\

CH3

123-125 (Zers.)

J£© 1

Cl

162 (Zers.)

Beispiel 30

Der Umsetzung des Beispiels 29 werden verschiedene Ausgangsverbindungen unterworfen, wobei man die Verbindungen der Tabelle 21 erhält.

105

652 129

Tabelle 21

.N -n—C-CONH ^S

Trifluoressigsäure -H^N—\ II

XSJJ N 0.

OCH, . COOH

( Syn-1 some re sì

r2

r2

r2

/n=n

-n 1

/ n ch3

/n=iv -Nv n=

Sch3

/n=n

-Nv 1

\=n /

cooch2ch3

/n=n -ns j nhcoch3

/n=n

-n 1

\=n sch3

/n=n -n |

nn=L

^nh2

,n=n -n\ j nn=4

ch2c00ch2ch3

/n=n

-n I

nn=J

/n=n -n i xn:=L /—v ^<°>

/N=N

"N\ J -

ch2ch3

/n=n -n ì \=n

-FI

CH3

/n=n

-N\_ 1

ch2ch3

/n=i -n

\N=

*

x c00ch2ch3

n n sch3

..

652 129

106

Fortsetzung Tabelle 21

r2

r2

r2

n"—n

~^Â

nhc0ch3

-nhcoch3

Jük nc00h n n cooch2ch3

-NH-O-O

' 0

M

c00ch3

✓ n=j -n 1 n=n

-NH-jj<ö>

0

Jloi,

^ cooh

—n' n cooch3 cooch3

—(Q^oh

/n\

n jT\ n

Ä2>

cn

-©

Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen eine Lösung von 4,37 g Diphenylmethyl-7-amino-3-acetami-sind identisch mit denjenigen der Verbindungen des Beispiels domethyl- A3-cephem-4-carboxylat in 50 ml wasserfreiem 21. Chloroform eingetropft wird. Das erhaltene Gemisch wird so bei —20 bis —10 °C während 1 Stunde umgesetzt und dann Beispiel 31 bei Zimmertemperatur während 3 Stunden. Nach beendeter

(1) In 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 3,70 g Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem 2-[2-(Benzyloxycarboxamido)- 5-chlorthiazol-4-yl]-2-(syn)- Druck abdestilliert und der Rückstand wird in 50 ml Äthyl-methoxyiminoessigsäure aufgelöst und 1,06 g N-methylmor- acetat und 40 ml Wasser aufgelöst, worauf die organische pholin werden zur Lösung gegeben, worauf die Reaktionsmi- 65 Schicht abgetrennt wird. Wiederum werden 40 ml Wasser zur schung auf — 35 °C abgekühlt wird. Dann gibt man 1,12 g organischen Schicht gegeben und der pH derselben wird mit Äthylchlorcarbonat hinzu und das erhaltene Gemisch wird 2 N Salzsäure unter Eiskühlung auf 1,5 eingestellt. Die orga-bei - 30 bis - 20 °C während 2 Stunden umgesetzt, worauf nische Schicht wird abgetrennt und mit wasserfreiem Magne-

107

652 129

siumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermin- zu 30 ml Eiswasser gegeben und der pH wird mit Natrium-dertem Druck abdestilliert und Diäthyläther wird zum Rück- hydrogencarbonat auf 7,5 eingestellt. Sodann werden die un-stand gegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und löslichen Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wird mit 30 ml man erhält 6,50 g (Ausbeute 82,4%) Diphenylmethyl-7- [2-(2- Äthylacetat gewaschen und mit 50 ml Methyläthylketon ver-(benzyloxycarboxamido)- 5-chlorthiazol-4-yl)- 2- (syn)-meth- s setzt, worauf der pH mit 2 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt oxyiminoessigsäure]- 3-acetamidomethyl- A3-cephem-4-carb- wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 30 ml gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und io Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und man erhält 0,37 g (Ausbeute 75,7%) 7-[2-(2-Amino-5-chlorthiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxy-iminoacetamido]-3-acetamidomethyl-A3-cephem-4-carbon-säure mit einem Schmelzpunkt von 148-152 °C (Zersetzung). 15 IR (KBr) cm"1: vc=01770,1710,1680-1620 NMR (dß-DMSO) ppm 1.83 (3H, s, -COCH3), 3.42 (2H, bs, C2-H),

3.84 (3H, s, -OCH3), 3.70-4.22 (2H, m,

20 ^ CH2 -)> 5-02 (IH, d, J=5 Hz, C^H),

5.67 (1H, d]T = 5 Hz, Cr-H), 7.85-8.21 (1H,

m, -NHCO-), 9.46 (IH, d, J = 8 Hz, -CONH-).

25 Beispiel 32

[2-(2-benzyloxycarboxamido)- 5-chlorthiazol-4-yl)- 2-(syn)- (1) Die Umsetzung des Beispiels 18-(1) und (2) wird wie-

methoxyiminoacetamido]- 3-acetamidomethyl-A3-cephem-4- derholt, wobei jedoch 2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-

carboxylat aufgelöst und 1,33 g Aluminiumchlorid werden 4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoessigsäure eingesetzt wird an-

zur erhaltenen Lösung unter Eiskühlung gegeben, worauf das stelle der 2-(Thiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoessigsäure.

erhaltene Gemisch während 2 Stunden bei 5-10 "C umgesetzt 30 Es werden die in den Tabellen 22 und 23 angegebenen Verbin-wird. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch düngen erhalten.

oxylat mit einem Schmelzpunkt von 132-136 "C (Zersetzung).

IR (KBr) cm-1: vc=01780,1720,1680-1640 NMR (dg-DMSO) ppm 1.85 (3H, s, -C CH3), 3.51 (2H, bs, C2-H),

O

3.71-4.35 (2H,m, Cw -),3.89(3H,s,

-OCH3), 5.14 (IH, d, J = 5Üz, Q-H), 5.21 (2H,

s, <ö> -CHy-), 5.86 (1H, dd, J=5 Hz, J = 8 Hz,

. Cr-H, 6,88 (IH, s, .> CH-), 6.98 - 7.67 (15H, m, x 3), 7.78-3.21 (1H, m, -NHCO-),

9.69 (IH, d, J = 8 Hz, -CONH-).

(2) In 15 ml Anisol werden 0,79 g Diphenylmethyl-7-

Tabelle 22

-R2

■ -Schmelz-. punkt

(°cf

IR(KBr)

-1

cm :

VC=0

NMRtCDCl^) ppm Wert ;

3.14 (2H, bs, C2-H), 3.90 (3H, s, -OCHg),

N N

~t°JL

^ nA

Cl

102-104 (Zers. ) -

1785, 1730, 1680

4.77j 5.34 (2H, .ABq, J=15Hz, S1 ), 4.94

CH2"

(IH, d, J=5Hz, Og-H), 5.88 (IH, dd, J=5Hz, J=3.5Hz j C7"H), 6,82. (IH, s,^CH-), 7.18

( 10H, bs}-(°) x 2) , 7.54 (IH, d, J=2Hz, <JJQ) ,

Nv -

7.59 (IH, s, V— H), 8.11 (IH, d, J=8. 5Hz,

M

-•CONH-), 8.53 (IH, d, J=2Hz, H-f )

XS

Fortsetzung Tabelle 22

2.44 (3H, s, 3.20 (2H, bs, C2-H), N

/N = 1\

-N

N==J

on

_

106-109

•(Zers.) -

1780, 1730, 1630

3.98 (3H, s, -OCHn), 4.97 (1H, d, J=6Hz, C.--H), 5.30, 5.70 (2H, ABq, J=15Hz, ] ),

0 ^—ch2-

5.92 (1H, dd£ J=6Hz, J=8Hz, C^H), 6.89 (1H, s, ^CH-), 7.25 (ICH, bs, -{ö)x 2), 7.65 (1H,

d, J=2Hz, T ), 7.74 (1H, d, J=8Hz, -CONH-),

S-^H M — xN

8.67 (1H, d, J=2Hz, H-\ )

XS

Tabelle 23

C-CONH

(<X~ 5 CH2R (Syn-Isomeres)

OCH-, C00H

-R2

■Schmelzpunkt

(°C)

IR(KBr) cm"""'': VC=0

NMR(dg-DMSO) ppm Wert:

N~ N

Cl

130-140 (Zers.)

1780, 1715, 1670

3.39 (2H, bs5 C2-H), 3.83 (3H, s, -OCHg), 4.88 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.12 (2H, bs,

S^LcH J, 5.79 (1H, dd, J=5Hz, J=8.5Hz, C?-H), 7.83 (1H, d, J=2Hz, jr ,. 7.93 (1H,

s, NV"H), 9.02 (IH, d, J=2Hz, H "^N), N NS

9.56 (1H, d, J=8.5Hz, -C0NH-)

Fortsetzung Tabelle 23

N

2.44 (3H, s, v-CH-), 3.41 (2H, bs, C?-H), N — *

.N = N

-N i X N=J

CH3

129-134 - (Zers. ).

1780, 1720, 1675

3^86 (3H, s, -OCH,), 5.14 (1H, d, J=5Hz,

Cr-H), 5.60 (2H, bs, J ), 5.81 (1H, dd, 0 ^CH2-

J=5Hz, J=8.5Hz, C?-H), 7.86 (IH, d, J=2Hz,

pCj,)» 9,07 (1H' d* J=2Hz» 5—9'63 (1H»

d, J=8.5Hz, -CONH-)

652 129

Beispiel 33

(1) In 30 ml N,N-Dimethylformamid werden 6,13 g 7-[2-(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy-iminoacetamido]-3- [(3-chlor-l,2,4-triazolyl)] methyl-A3-ce-phem-4-carbonsäure aufgelöst und 1 g Triäthylamin und 2,9 g Pivaloyloxymethyliodid werden unter Eiskühlung zur erhaltenen Lösung gegeben, worauf das gebildete Gemisch während 30 Minuten umgesetzt wird. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung in ein Lösungsmittelgemisch aus 300 ml Wasser und 300 ml Äthylacetat eingegossen und der pH-Wert wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt. Diisopropyläther wird zum Rückstand gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und sorgfaltig mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,6 g (Ausbeute 90,8%) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yI)-2-(syn)-methoxyimino-acetamido]- 3-[(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carboxylat.

IR (KBr) cm*1: vc=o 1790,1750,1720,1675

NMR (CDC13) ppm:

0,96 (3H, t, J=7 Hz, -CHjCHb), 1.30 (9H, s,

CH,

1-1

-C(CH3)3), 1.57 (6H, s, C -), 1.91 (2H,

ch3

q, J=7 Hz, -CH2CH3), 3.33~(2H, bs, C2-H),

4.02 (3H, s, -OCH3), 4.89-5.34 (3H, m,

S-,

\ , Q-H), 5.70-6.27 (3H,m,-coocH2-^::^N:H2-

Cy-H), 7.14 (1H, s, jT ), 7.90(1H, s,

S

'h

N

N'

H), 9.31 (IH, d, J=8 Hz,-CONH-).

(2) In 33 ml Trifluoressigsäure werden 6,6 g Pivaloyloxy-methyl-7-[2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[(3-chloro-1,2,4-triazolyl) methyl]-A3-cephem-4-carboxylat aufgelöst und die erhaltene Lösung wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 80 ml Wasser und 80 ml Äthylacetat werden zum Rückstand gegeben, worauf der pH der erhaltenen Lösung mit Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung auf 7,0 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Lösung von Trockenchlorwasserstoff in Diäthyläther wird unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben, worauf sich ein weisses

112

Pulver abscheidet. Dieses wird abfiltriert und sorgfaltig mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,2 g (Ausbeute 88,2%) des Hydrochlorids des Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2- (syn)-methoxyiminoacetami-5 do]-3- [(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxy-lat mit einem Schmelzpunkt von 134-136 °C (Zersetzung).

IR (KBr) cm"1: vc=0 1790,1755,1680 NMR (dg-DMSO) ppm:

1.17 (9H, s, -C(CH3)3), 3.49 (2H, bs,C2-H),

10 3.93 (3H, s, -OCH3), 4.95-5.40 (3H, m,

S~]

, Q-H), 5.60-6.02 (3H, m, -COOCH2-,

CH2-

15 N-ti

Cr-H), 6.91 (lH,s, ),8.00(lH,s,

N\

> H), 8.83 (IH, d, J=9 Hz, -CONH-).

20N

Beispiel 34

(1) In 20 ml N,N-Dimethylformamid werden 2,96 g 7-Amino-3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-ce-25phem-4-carbonsäure suspendiert. Dann wird die Suspension durch Zugabe von 1,1 g Triäthylamin unter Eiskühlung in eine Lösung verwandelt. Danach gibt man 2,7 g Pivaloyloxy-methyljodid zur Lösung und das erhaltene Gemisch wird während 1 Stunde bei 0-5 °C umgesetzt. Nach beendeter Redaktion wird die Reaktionsmischung in eine Lösungsmittelmischung aus 250 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat gegeben und der pH derselben wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Nach Entfernen der unlöslichen Bestandteile wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Waschen des Rückstandes mit Diäthyläther wird dieser in 30 ml Äthylacetat aufgelöst und eine Lösung von 1 g trockenem Chlorwasserstoff in 30 ml Diäthyläther wird zur erhalte-40 nen Lösung unter Eiskühlung und unter Rühren gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 2,72 g (60,9% Ausbeute) des Hydrochlorids des Pivaloyloxymethyl-7-amino-3- [2-(5-methyl-1,2,3,4-tetra-45 zolyl)methyl]- A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 149-151 °C (Zersetzung).

IR (KBr) cm ': vc=0 1773,1741,1730 NMR (d6-DMSO) ppm

1.18 (9H, s, -C(CH3)3), 2.44 (3H, s, -CH3),

50 3.60 (2H, s, C2-H), 5.23 2H, s, Cg-H,

Cr-H), 5.62 (2H, s, SJ3 ), 5.78-5.92

ch2-

(2H, m, -C00CH20-). —

55 Man kann nach dem Verfahren dieses Beispiels aus verschiedensten Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Tabellen 24 und 25 erhalten.

Tabelle 24

Verbindung

R

Schmelzpunkt (°C)

IR(KBr)

cm v

-1. C=0

dg-DMSO* NMR (cdci3** ) ppm cd3od*«*

Bemerkungen

-CH0C0CH„CHo I • il 2 3

Ìh3°

1775, 1758

1.28 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3),

1.58 (3H, d, J=6Hz,^?CHCH3),

2.02 (2H, bs, -NH2), 2.51 (3H,

s, -CH3), 3.33 (2H, bs, C2-H),

4.20 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3),

4.90 (2H, bs, Cg-H, Cy-H), 5.61

(2H, bs, ), 6.69 - 7.06

^ch2-

(1H, m, ^>CHCH3)

*«

Säulenchromatographie (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösungsmittel, Benzol: Äthylacetat = 3:1)

Fortsetzung Tabelle 24

98-101

1788,

1740

1.80 (2H, s, -NH2), 2.42 (1.5H,

s, ~CH3), 2.49 (1.5H, s, -ch3),

3.27 (1H, s, C2-H), 3.30 (1H, s,

Cg-H), 4.62 - 4.95 (2H, m, Cg-H,

C?-H), 5.30, 5.65 (2H, ABq,

S

J=17Hz, ^ ), 7.37 (0.5H, s

^ ch2-

CH), 7.42 (0.5H, s, ^ CH), 7.54 - 7.87 (4H, m, ^ )

Säulenchromatographie (Wako SiIicage1 C-200; Entwicklerlösungsmittel, Benzol: J Äthylacetat =

3:1)

>

Fortsetzung Tabelle 24

****

-CHOÇC ( CH-, ) 0

I 1 33

1 0

CH3

135-137 (Zers.)

1800, 1735

1.14 (9H, s, -C(CH3)3), 1.47 (3H, d, J=6Hz, /CH-CH3), 2.44

Nv

(3H, s, V-CH_), 3.49 (2H, bs, N —

C2-H), 4.06 (1H, d, J=6Hz,

Cr-H), 5.06 (1H, d, J=6Hz,

S

C7-H), 5.50 (2H, bs, "Ì ), ' <^CH?-

6.80 (1H, q, J=6Hz, >CH-CH0),

© ~ 3

7.03 (3H, bs ; II3I|..)

«

Oxalsäure wird zur Äthylacetat-lösung gegeben, wobei Oxalat gebildet wird.

Fortsetzung Tabelle 24

****

-CH2OCH2CH3

125-130 {Zers.)

1790, 1780

1.18 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3),

2.47 (3H, s, -CH3), 3.27 (2H,

bs, C2-H), 3.55 (2H, q, J-7Hz,

-CH0CH_), 5.08 - 5.68 (6H, m,

Cg-H, Cy-H, -COOCHgO-, )

x GH0-

»«« _±.

Oxalsäure wird zur Äthylacetat-lösung gegeben, unter Bildung von Oxalat.

-CHLOCCHL

2 Ii 3

0

107-110

(Zers.)

1785, 1735

2.08 (3H, s, -OCCH3), 2.45 (3H,

0

N\

s, )-CH,), 3.50 (2H, bs,

C2-H), 4.96 (1H, d, J=6Hz,

Cg-H), 5.11 (1H, d, J=6Hz,

C7-H), 5.58 (2H, bs, ), ' ^CH2-

5.82 (2H, s, -COOCHpO-), 7.66 ©

(3H, bs, H3N-)

*

t!

1

Fortsetzung Tabelle 24

****

■CH2OC(CH2)3CH3

117-120

1780, 1750

0.87 (3H, t, J=7Hz, -(CH2)3CH3), 1.00 - 1.90 (4H, m, -CH2CH2CH2CH3), 2.30 - 2.54 (2H, m, -CH2CH2CH2CH3),

N\

2.47 (3H, s, V-CH-), 3.52 W —

(2H, bs, C2-H), 4.96 (1H, d,

J=6Hz, Cg-H), 5-14 (1H, d,

J=6Hz, C7-H), 5-42 (2H, bs,

l

CH2-

), 5.74 (2H, s,

©

-0CH20-), 1.66 (3H, bs, H3N-)

Oxalsäure wird zur Äthylacetat-lösung gegeben , unter Bildung von Oxalat.

Fortsetzung Tabelle 24

•CH0C0(CHoKCH, II 2 3 3

0

CH.

1780, 1758

0.92 (3H, t, J=6Hz, -(CH2)3CH3) 1.12 - 1.70 (4H, m, -CH^^CH^CH,), 1.60 (3H, d,

:CH~CHo), 1.89 (2H, s,

— Ns

J=6Hz,

-NH2), 2.52 (3H, s, ^CH3),

3.32 (2H, bs, C2-H), 4.14 (2H, t', J=6Hz, -CH2CH2CH2CH3), 4.78 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4.91 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5.44, 5.77 (2H, ABq, J=15Hz, S^1 )» 6-96 (IH, q, J=6Hz,

CÜT

^CH»CH3)

Säulenchromatographie (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösungsmittel, Benzol: Äthylacetat = 5:1)

Fortsetzung Tabelle 24

XXXX

-ch2O(CH2)3CH3

118-120 (Zers. )x

1800, 1700

0.87 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH2CH2CH3), 1.10 - 1.75 (4H, m, -CH2CH2CH2CH3), 2.48 (3H, s, N^_CIÌ3), 3.52

(2H, bs, C2-H), 3.64 (2H, t J=7Hz, -CH2CH2CH2CH3), 5.00 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.17 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 5.44 (2H, s, -0CH20-),

5.64 (2H, s,

1 @

),

ch2-

7.83 (3H, bs, ~NH3)

Oxalsäure wird zur Äthylacetat-lösung gegeben, unter Bildung von Oxalat.

Fortsetzung Tabelle 24

1.55 (9H, s, -C(CH3)3),

1.66 (3H, d, J=6Hz, J>CH-CH3),

•

-CHOCOC(CH-)-

II 3 3

0

CH3

1770, 1750

2.20 (2H, s, -NH2), 2.60 (3H,

N\

s, / CH-), 3.44 (2H, bs,

N

C2-H), 4.98 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.H (IH, d, J=5Hz, C?-H), 5.80 (2H, bs, XcH2->>

7.10 (1H, q, J=6Hz, ^CH-CH3)

**** Oxalat

121

652

Fortsetzung Tabelle 24

Verbindung Fp.(°C) IR (KBr)

R1 cm""1: Jc=0

* * * *

-CHOCCtCHj)3 CH,0

I 2

CH3

136 - 138 (Zers.)

1810, 1780, 1740

-chocc(ch-),

II 33

-

1790

S

1720

-choç -\0)

Ii W

0

ch3

-

1775, 1735

-choco (it)

i II w ch3°

-

1780, 1752

-choco—(o)

I II ^

I 0

ch3

-

1782, 1770

+ + + + Oxalat

Tabelle 25

Verbindung

Schmelz

IR(KBr)

-1

cm :

VC=0

d6-DMS0*l

Bemerkungen

R1

punkt (°C) '

NMR(CDC1^j52 ) ppm co *c

1.13 (9H, s, -C(CH3)3), 3.39

-CH2OCC(CH3)3 0

152-155 (Zers/) •

1803, 1750

(2H, bs, C2-H), 4.90 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5-10 (2H, bs,

SZL 5.72 (1H, d, ^CH2-

J=5Hz, C7-H), 6.28 (3H, bs,

Oxalsäure wird zur Äthylace-tatlösung gegeben , unter Bildung von Oxalat.

•

© NL H3N-), 7.89 (1H, s, >—H)

*1

Fortsetzung Tabelle 25

-chococh„ch_

II 2 3

ch.

*4

146-148

1778, 1720

1.27 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3),

1.57 (3H, d, J=6Hz, >CHCH3),

3.22 (2H, bs, C2-H), 4.17 (2H,

q, J=7Hz, -CH2CH3), 4.70 (1H,

d, J=5Hz, Cg-H), 4.86 (1H, d,

J=5Hz, C7-H), 4.91, 5-51 (2H,

ABq, J=15Hz, S^| ), 6.85 ^ch2-

(1H, q, J=6Hz, >CH-CH3), 7.73 N.

N'

N\

(IH, s, V-H)

*2

Säulenchromatographie (Wako Silicagel); C—200; Ent— snt, Wicklerlösungs-mittel, Benzol: j Äthylacetat =

3:1).

Fortsetzung Tabelle 25

•chococh2ch3

CH.

0

*5

67-70

1780, 1760

1.32 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1.59 (3H, d, J=6Hz,>CH-CH3), 1.86 (2H, s, -NH2), 3.20 (2H, s, C2-H), 4.20 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 4.72 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4.87 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 4.99, 5.52 (2H, ABq,

J=15Hz, S^cv), 6.95 (1H,

q, J=6Hz, J^CH-CH3), 7-75 (IH, s N

Säulenchro-matographie (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösungsmittel, Benzol: Äthylacetat = 3:1)

N #2

H)

Fortsetzung Tabelle 25

*3

0.90 (3H, t, J=7Hz, -(CH2)3CH3), 1.15 - 1-71 (4H, m,

-CH20(CH2)3CH3

128-135

1773, 1720

-ch2ch2ch2ch3), 3.30 - 3.65

(4H, m, C2-H, -CH2CH2CH2CH3), 4.95 - 5.40 (6H, m, -OCHgO-,

o6-h, c7.h, s^i

CHp-N --

8.01 (1H, s, >"H), 8.84 (3H, N

©

bs, -NH3)

Oxalsäure wird zur Äthylace-tatlösung gegeben, unter Bildung von Oxalat.

652129

126

Fortsetzung Tabelle 25

*3

-CH-0-C-C(CH,) -,

1 II 33

CB3 0

132 -136

1782, 1740

1.17 (9H, s, -C(CH3)3), 1.50 (3H, d, J=6Hz, -CH- \

^ j , 3.49 (2H, bs,

C2-H), 4.97-5.19 (4H, m, Cg-H, C7- H,

6.70-7.08 (1H, m,

Oxalsäure wird zur Äthyl-acetat-lösung unter Bildung von Oxalat gegeben

—CH-), 8.04 (1H, s,

r

CH3

VD

N

1

*1

* 1 Optisches Isomeres

* 3 Oxalat

* 4 obere Komponente

* 5 untere Komponente

Beispiel 35 acetat werden zum Rückstand gegeben. Dann wird der pH

Zu einer Lösungsmittelmischung von 8 ml wasserfreiem mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Die orga-Methylenchlorid und 2,2 ml N,N-Dimethylacetamid gibt 45 nische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 30 ml man 3,7 g Phosphoroxychlorid bei 0-5 °C. Die erhaltene Mi- Wasser und 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlöschung wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur um- sung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat gegesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf —15 bis trocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck — 10 °C abgekühlt und 2,4 g 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- abdestilliert und Diäthyläther wird zum Rückstand gegeben, methoxyiminoessigsäure werden hinzugegeben und die erhal- so Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 5,1 g tene Mischung wird bei dieser Temperatur während 20 Minu- (86% Ausbeute) Pivaloyloxymethyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-ten umgesetzt. Sodann wird eine Lösung von 4,47 g des Hy- yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3- (2-(5-methyl-1,2,3,4-drochlorids des Pivaloyloxymethyl-7-amino-3- [2-(5-methyl- tetrazolyl)methyl- A3-cephem-4-carboxylat mit einem l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carboxylat und von Schmelzpunkt von 127-128 °C (Zersetzung). 1,01 g Triäthylamin in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid 55 IR (KBr) cm-1: vc=o 1780,1743,1675 in die erhaltene Reaktionsmischung bei —10 °C eingetropft.

Nach dem Eintropfen wird die Mischung während 30 Minu- Beispiel 36

ten bei —10 ° C und während 30 Minuten bei 00 C und dann Die Umsetzung der Beispiele 22,29,33,35 oder 42 wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach mit verschiedenen Ausgangsmaterialien durchgeführt, wobei beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter verminder- 60 man die in den Tabellen 26,27 bzw. 28 angegebenen Verbin-tem Druck abdestilliert und 50 ml Wasser und 50 ml Äthyl- düngen erhält.

Tabelle 26

och3 cooch2ococ(ch3)3

Verbindung

Schmelz

IR(KBr) cm vc=o

NMR(dg-DMSO) ppm

R2

punkt >c)

*

■

1.17 (9H, s, -C(CH3)3), 2.46 (3H, s, N-yCH^,

N

"< J

N =

\

CH3

144-148 (Zers.)

1790, 1750, 1675

3.55 (2H, bs, C2-H), 3.96 (3H, s, -0CH3), 5.19 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5-39 - 6.00 (5H, m,

J. , C?-H, -OCHpO-), 6.96 (IH, s, X ), "^CH2- ' * S XH

9.84 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)

Fortsetzung Tabelle 26

»

^Ö>

119-123

.(Zers. )

1780, 1740, 1670

1.15 (9H, s, -C(CH3)3), 3.18, 3.60 (2H, ABq,

J=l8Hz, Cp-H), 3-58 - 4.22 (2H, m, S ), d ^CH2-

3.93 (3H, s, -OCH3), 5.17 (1H, d, J=5Hz, Cg-H),

5.48 - 6.02 (3H, m, -OCHgO-,' C7-H), 6.92 (1H, s,

). 7.21 (5H, bs,-(o)), 9.85 (1H, d, J=8Hz,

-CONH-).

*

NT N

CH3

144-146 • (Zers. )-

1780, 1745, 1660

1.16 (9H, s, -C(CH3)3), 2.39 (3H, s, Ny_cH )»

3.56 (2H, bs, C2-H), 3-88 (3H, s, -OCH3), 4,85 -

5.46 (3H, m, , Cg-H), 5-52 - 6.01 (3H, m, ^CH2-

-0CH20-, C7-H), 6.86 (1H, s, ^3^" ), 7.80 (1H, s,

N\

>—H), 9.74 (IH, d, J=8Üz, -CONH-)

N

Fortsetzung Tabelle 26

«

"~S?Ä

SCH3

135-137 (Zers.)

1785, 1745, 1672

1.17 (9H, s, -C(CH3)3), 2.49 (3H, s, -SCH3), 3-52 (2H, bs, C2-H), 3.93 (3H, s, -OCH3), 4.87 - 5.38

(3H, m, S"1 , 5.50 - 6.05 (3H, m, <^CH2-

-0CH20-, C7-H), 6.92 (1H, s, ), 8.50 (1H,

S» mV~H), 9.80 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)

W

-NHCOCH3

133-135 (zers.)

1780, 1740, 1680

S

1620

1.16 (9H, s, -C(CH3)3), 1.81 (3H, s, -COCH3), 3.46 (2H# bs, C2«H), 3.61 - 4.18 (2H, m,

S1 ), 3.80 (3H, s, -OCH.),.5,05 (IH, d, ^CH2- 5

J=5Hz, Cg-H), 5.48 - 6.00 (3H, m, -COOCH2-,

C?-H), 6.66 (1H, s, NT" ), 7.12 (2H, bs, -NHg),

S^H

7.78 - 8.09 (1H, m, -NHCO-), 9.45 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)

Fortsetzung Tabelle 26

1.21 (9H, s,' -C(CH3)3), 3.50 (2H, bs, Cg-H),

3.90 (3H, s, -OCH3), 4.88 - 5.30 (3H, m,

-Nx

130-132 (Zers.) '

1780, 17^5, 1665

~] , Cr-H), 5.64 - 6.04 (3H, m, -C00CHo-, ^CH9- b 0

— N~T~ N\

C7-H), 6.72 (IH, s, X ), 7.83 (IH, s, V-H), ' S H N N\

8.37 (IH, s, >-H), 9.46 (IH, d, J=8Hz, -CONH-) W

Bemerkung: * Hydrochlorid

Tabelle 27

I q J N=I (Syn-Isomeres)

OCH3 COOR1 \ CH

R1

•Schmelz-'punkt (°C)

IR(KBr)

-1 cm :

VC=0

NMR(dg-DMSO) ppm

*

-CH3

154 (Zers.)

1785, 1730, 1655

N\

2.48 (3H, s, >-CHo), 3.53 (2H, bs, C5-H), 3.81 N — d

(3H, s, -COOCH3), 3.96 (3H, s, -OCH^, 5.23 (1H, d, J=5Hz, Cfi-H), 5.61 (2H, bs, S^l ), 5.83 (1H,

CH2~

dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.95 (1H, s, ), 9.88 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)

Fortsetzung Tabelle 27

-CHo0CCH~

2 il 3

0

121-124 <Zers.)

1780, 1745, 1670

2.10 (3H, s, -OCCH3), 2.46 (3H, s, N^.CH^),

0 N

3.52 (2H, bs, C2-H), 3.82 (3H, s, -OCH3), 5.19

(1H, d, J=5Hz, C6-H), 5.59 (2H, bs, S "1 ),

^CH2-

5.78 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C^H), 5.83 (2H, s,

-COOCHpO-), 6.69 (IH, s, T ), 7.12 (2H, bs, • S H

-NH2), 9.55 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

*

166-168 (Zers.)

1775, 1745,

1665

2.41 (3H, s, ^>~CH-), 3.58 (2H, bs, C--H), N — d

3.93 (3H, s, -OCH3), 5.19 (1H, d, J=5HZ, Cg-H), 5.62 (2H, bs, 1 ), 5.78 (1H, dd, J=5Hz,

ch2-

J=8Hz, C?-H), 6.88 (IH, s, TT ), 7.62 (1H, s, ' S H

H v 0V x) y—K y( y ), 7.67 - 8.00 (4H, m, (o)), 9.80

(1H, d, ,J=8Hz, -CONH-)

Fortsetzung Tabelle 27

-<

:hocc(ch0)0

Ii 3 3

0

:H3

127-130 (Zers.)

1780, 1740, 1675

1.14 (9H, s, -C(CH3)3), 1.48 (3H, d, J=5.5Hz,

^CH-CH3), 2.45 (3H, s, N\_ch ), 3.48 (2H, bs,

N —

C2-H), 3.82 (3H, s, -OCH3), 5.19 (1H, d, J=5Hz,

C/--H), 5.54 ( 2H, bs, ), 5.83 (1H, dd, 0 nch2-

J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.69 (IH, s, Jl ),

' s h

6.86 (IH, q, J=5. 5Hz, pCH-CH3), 7.11 (2H, bs,

-NH2), 9.56 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

-(

(

;hococh0ch0 II 2 3

0

'h3

130-136 (Zers. ). ,

1780, 1775, 1665

1.20 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1.51 (3H, d,

N\

J=6Hz, ^CH-CHo), 2.45 (3H, s, >-CH-,), 3.55 —i N

(2H, bs, C2-H), 3.85 (3H, s, -OCHg), 4.16 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 5.20 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

5.55 (2H, bs, S^1 ), 5.81 (IH, dd, J=5Hz,

ch5-

— N-jp J=8Hz, C7-H), 6.72 (IH, s, il ), 6.81 (IH, q, 1 S H

J=6Hz, >CH-CH3), 9.60 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

Fortsetzung Tabelle 27

0.88 (3H, t, J=7Hz, -(CH2)3CH3), 1.05 - 1.75

-CH20(CH2)3CH3

148-152 (Zers.)

1785, 1730, 1675

N\

(4H, m,. -CH2CH2CH2CH3), 2.45 (3H, s, V-CH3),

3.45 (2H, t, J=7Hz, -CH2CH2CH2CH3), 3.55 (2H, bs, C2-H), 3.87 (3H, s, -OCH3), 5.23 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.43 (2H, s, -C00CH20-), 5.62 (2H,

bs, 13 )> 5.86 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), CHp- ' — N-ip

6.74 (1H, s, ), 9.63 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)

Fortsetzung Tabelle 27

■0H,00(0Ho),CH, 2 y 2 3 3

0

107-108

1780, 1760, 1670

0.87 (3H, t, J=7Hz, -(CH,)3CH3), 1.0 - 1.7 (1»H, m, -CH2CH2CH2CH3), 2.25 - 2.55 (2H, m,

N\

-CH2CH2CH2CH3), 2.45 (3H, s, ^-CH3), 3.33

(2H, bs, C2-H), 3.85 (3H, s, -OCH3), 5.20 (1H,

d, J=5Hz, Cß-H), 5.58 (2H, bs, ~1 ), 5.88

° =^ch2-

(2H, s, -0CH20-), 5.73 - 5.97 (1H, m, C?-H),

6.70 (1H, s, NT ), 7.18 (2H, bs, -NHp), 9.60 S H

(IH, d, J=9Hz, -CONH-)

Fortsetzung Tabelle 27

-CH0C0(CHo)0CH-II 233

0

CH-,

125-130 (Zers.)

1780, 1760, 1667

0.87 (3H, t, J=6Hz, -(CH2)3CH3), 1.15 - 1.70 (4H, m, -CH2CH2CH2CH3), 1.53 (3H, d, J=6Hz,

:CH-CH3), 2.46 (3H, s

N^^CH0

f -J-

N

), 3.54 (2H,

bs, C2-H), 3.86 (3H, s, -OCH3), 4.11 (2H, t, J=6Hz, -CH2CH2CH2CH3), 5.23 (1H, d, J=5Hz,

3--|

C/--H ), 5.59 (2H, bs, J ), 5.85 (1H, dd, 0 "^ch2-

J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.76 (1H, s, Jl ),

' c H

6.81 (IH, q, J=6Hz, ^CH-CH3), 9.65 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

Fortsetzung Tabelle 27

-choçoc(ch3)3

ch.

0

128-135

1780, 1755, 1665

l.m (:jH, s, -C(CH3)3), 1.51 (3H, d, J=7Hz,

N\

), 2.50 (3H, s, \—CH-3), 3.56 (2H, bs,

=ch-ch.

N

/ _3;

C2-H), 3.92 (3H, s, -OCH3), 5.29 (III, d, J=5Hz,

C6-H), 5.63 (2H, bs, J ), 5.9? (1H, dd,

^ CH~ —

— n-yr-

J=5Hz, J=8Hz, C„-H), 6.84 (IH, s, JJ ), 6.

' S XH

(1H, q, J=7Hz, ^CH-CH3), 9.75 (1H, d, J=8Hz,

-nhco-)

91

-CH-O-C- C(CH^) »

I Ii 33

CH0 O

140-142 (Zers.)

17 b 5 , 1745, 1675

652129

138

Fortsetzung Tabelle 27

—CH—0—C-C (CH0) -,

^ 5

153-157 (Zers.)

1785, 1745, 1680

-CH-O-C^Ö) CH3 0

125

(Zers.)

1780, 1740, 1675

-CH-O-C-C(CH.)*

i II 33

CH3 0

150-160 (Zers.)

1793, 1742, 1675

-CH-O-C-O —\ H)

i Ii W

CH3 0

137-140

1782, 1750, 1670

-CH-O-C-O—/o) 1 Ii

CH3 0

-

1780, 1770, 1680

-<2> "

123-129 (Zers.)

1780, 1740, 1665

~(ß)

COOH

168

(Zers.)

1780, 1740, 1675

-CH2OCOC(CH3)

127-128 (Zers.)

1780, 1743, 1675

Bemerkung: * Hydrochlorid

** Trifluoressigsäuresalz

Tabelle 28

n^->v c-conh h2N

n n

N

och-

(Syn-Isomeres)

coor

R1

Schmelz-. punkt (°C)

IR(KBr) -1

cm VC=0

NMR(dg-DMSO) ppm

0.87 (3H, t, J=7Hz, -(CH2)3CH3), 1.15 - 1.58

(4H, m, -CH2CH2CH2CH3), 3.45 (2H, bs, C2-H)

-ch2o(ch2)3ch3

125-130

1780, 1722, 1670

3.48 (2H, t, J=7Hz, -CH2CH2CH2CH3), 3.83 (3H, s, -OCH3), 5.10 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.25 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 5.30 (2H, s, -C00CH20-),

5.41 (2H, bs, ), 6.71 (IH, s, X )»

^CHp- S XH

N

7.18 (2H, bs, -NHP), 8.01 (1H, s, V*H), 9.57

N

(1H, d, J=8Hz, -CONH-)

Fortsetzung Tabelle 28

-CH0C0CHoCHo ii <2 3

0

CH.

*1

133-135

1778, 1755, 1670

1.23 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1.52 (3H, d, J=5Hz, ^CH-CH3), 3.^9 (2H, bs, C2-H), 3.84 (3H, s, -OCH3), 4.19 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 4.95 - 5.52

(3H, m, C/--H, 'I '), 5.81 (1H, dd, J=5Hz, ° ^^CH—

J=8Hz, C7-H), 6.71 (1H, s,

N

H

), 6.76 (IH, q,

J=5Hz, >CH-CH3), 7.16 (IH, bs, -NH2), 8.04 (1H,

Ns s, \^H), 9.60 (IH, d, J=8Hz, -CÒNH-) N

Bemerkung: * Optisches Isomeres

* 1 Die obere Komponente der Tabelle 24 wird als Ausgangsverbindung verwendet.

141

652 129

Fortsetzung Tabelle 28

**

-ch2ococ(ch3) 3

134 -136 (Zers.)

1790, 1755, 1680

1.17 (9H, s, -C(CH3)3),

3.49 (2H, bs, C2—H),

3.93 (3H, s, -OCH3),g

4.95 - 5.40 (3H, m, ^L-CH

Cg-H), 5.60-6.02 (3H, m,

-COOCH2-, C?-H), 6.91 (1H,

s, ) , 8.00 (1H, s,

S H

n.

^-H) , 8.83 (IH, d, J=9Hz,

n

-conh-)

-CH-OC-C(CH.),

! il 33

CH3 O

145 -147

1780, 1742, 1670

1.17 (9H, s, -C(CH3)3), 1.52 (3H, d, J=6Hz, -CH-),

ch3

3.54 (2H, bs, C2-H), 3.92 (3H, s, -OCH3), 4.98-5.50 (3H, m, Cg-H,

^CHo"

), 5.87 (IH, dd,

J=5Hz, J=8Hz, C?—H), 6.85 (IH, s, N-n— ) , 6.97-

A

S H

7.24 (IH, m, -CH- ) 8.24

N ÌH3

(IH, s, H) , 9.78 (IH,

N

d, J=8Hz, -CONH-)

Bemerkung: ** Hydrochlorid

Beispiel 37

Das Beispiel 33-(l) wird wiederholt, wobei die Verbindung gemäss Tabelle 29 hergestellt wird.

Tabelle 29

\S-^ II ^—-CHgR (Syn-Isomeres)

QT

òch3 cooch2ococ(ch3)3

-R2

Schmelzpunkt . <°C)

IR(KBr) cm"1 : VC=0

NMR(CDC13) ppm

1.20 (9H, s, -C(CH3)3), 3.25 (2H, bs, C2-H),

•

3.98 (3H, s, -OCH3), 5.00, 5.45 (2H, ABq, J=15Hz,

N~N

cl

65-81 (Zers. )■

1785, 1750, 1675

SJ[ ), 5.03 (IH, d, J=5Hz, C.-H), 5.84 (2h,

ch2- 0

s, -0CH20-), 5.91 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, 0,^-H),

7.68 (1H, d, J=2Hz, NT ), 7.75 (1H, s, ^V-H)',

S H N

7.93 (IH, d, J=8Hz, -C0NH-), 8.77 (IH, d, J=2Hz,

H-< )

S

Fortsetzung Tabelle 29

N\

1.20 (9H, s, -C(CH3)3), 2.47 (3H, s, ^)^CH3),

3.30 (2H, bs, Cg-H), 3.98 (3H, s, -OCHg),

M = N

-N\

XN=^\

CH3

71-81 (Zers.)

1785, 1745, 1675

5.04 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.39, 5.76 (2H, ABq,

J=15Hz, Sj[ ), 5.85 (2H, s, -OCHpO-), • ^CH2- d

5.94 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 7.69 (1H, d,

J=2Hz, ),.7.91 (1H, d, J=8Hz, -CONH-),

N

8.77 (IH, d, J=2Hz, H—^ )

S

652129

144

Beispiel 38

Eine Lösung von 2,5 g Mesitylensulfonsäuredihydrat in 20 ml Äthylacetat wird zu einer Lösung von 5,93 g Pivaloyl-oxymethyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyimi-noacetamido]-3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carboxylat in 50 ml Äthylacetat gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält 7,39 g (93,2% Ausbeute) Mesitylensulfonsäuresalz von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-cephem-4- carb-oxylat mit einem Schmelzpunkt von 218-220 °C (Zersetzung).

IR(KBr)cm.-1: vc=0 1782,1745,1680

NMR (d6-DMSO) ppm: ^

1.15 (9H, s,-C(CH3)3), 2.14 (3H, s, CH3-/Ö/),

)?

Nv

2.43 (3H, s, ^ CHo), 2.53 (6H, s, -(oV"

N ^CH_

3.52 (2H, bs, C2-H), 3.93 (3H, s, -OCH3), _1

5.20 (IH, d, J=5 Hz, Cg-H), 5.56 (2H, bs,

CH ), 5.78 (1H, dd, J = 5 Hz, J=8 Hz, C^H), 5.85 (2H~-C00CH20-), 6.50 (3H, bs, H3N®-),

6.75 (2H, s,

?ö5-S03-),6.93(lH,s, X ), H)—< s H

9.81 (IH, d, J=8 Hz,-CONH-).

Beispiel 39

Unter Einsatz von Pivaloyloxymethyl-7-amino-3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat wird die Umsetzung gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 12-(1) und des Beispiels 28-(l) und (2) durchgeführt, wobei man Pivaloyloxymethyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-hydroxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- A3-cephem-4-carboxylat erhält. Diese Verbindung wird in Äthylacetat mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt, wobei man das Hydrochlorid des Pivaloyloxymethyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-hydroxyiminoacetamido]- 3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 142-145 °C (Zersetzung) erhält.

IR (KBr) cm-1: vc=0 1785,1750,1675 NMR (dg-DMSO) ppm:

1.20 (9H, s, -C(CH3)3), 2.49 (3H, s,

N\

^yrCH3), 3.55 (2H, bs, C2-H), 5.26 (1H,

d, J=5 Hz, Cg-H), 5.63 (2H, bs, ^ ),

Ott2-

5.78-5.95 (3H, m, Cr-H, -C00CH20-),

6.84 (lH,s, J3 ), 9.76 (1H, d, J=7 Hz, -CONH-).

S XH Arzneimittel 1

Es wird die Arzneimittelzusammensetzung gemäss nachstehender Tabelle gewählt. Der Hauptbestandteil wird zunächst mit der Laktose vermischt und verrieben. Zu dieser Mischung gibt man sodann eine wässrige Lösung von Hydr-oxypropylcellulose. Das erhaltene Gemisch wird geknetet und getrocknet und pulverisiert. Das erhaltene Pulver wird mit Magnesiumstearat, welches zuvor mit Stärke verrieben wurde, vermischt. Dann wird das erhaltene Gemisch tablettiert.

Zusammensetzung Hydrochlorid des Pivaloyloxy-5methyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-A3-cephem-4-carboxylat 130 mg

Laktose 20 mg io Stärke 44 mg

Hydroxy-propylcellulose 5,4 mg

Magnesiumstearat 0,6 mg

200 mg/Tabl. Unter Einsatz anderer Verbindungen anstelle des obigen 15 Wirkstoffs können in ähnlicher Weise Tabletten hergestellt werden.

Arzneimittel 2

Gemäss nachstehender Zusammensetzung werden das 20 Magnesiumstearat und ein Teil der Stärke vermischt und verrieben und das erhaltene Produkt wird mit der restlichen Stärke vermischt sowie mit Hydroxypropylcellulose und dem Wirkstoff. Die erhaltene Mischung wird sodann gemäss herkömmlicher Kapselherstellungsverfahren in Kapseln gefüllt: 25 Zusammensetzung Hydrochlorid des Pivaloyloxy-methyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-

2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-

30 methyl]-A3-cephem-4-carboxylat 136 mg

Stärke 54 mg

Hydroxypropylcellulose 6 mg

Magnesiumstearat 4 mg

200 mg/Kaps.

35 Unter Verwendung anderer Verbindungen anstelle des obigen Wirkstoffs können in ähnlicher Weise Kapseln hergestellt werden.

Arzneimittel 3

4o Gemäss nachfolgender Zusammensetzung wird der Wirkstoff zuvor mit Laktose vermischt und verrieben. Zur erhaltenen Mischung gibt man eine wässrige Lösung von Hydroxypropylcellulose. Die erhaltene Mischung wird geknetet und getrocknet und pulverisiert. Das Pulver wird mit Magnesium-45 stearat vermischt, welches zuvor mit Stärke verrieben wurde. Dann wird die erhaltene Mischung tablettiert. Zusammensetzung Mesitylensulfonsäuresalz des Piva-loyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-50 4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-

3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)meth-yl]-A3-cephem-4-carboxylat 130 mg Laktose 20 mg Stärke 44 mg

55 Hydroxypropylcellulose 5,4 mg

Magnesiumstearat 0,6 mg

200 mg/Tabl. Bei Verwendung anderer Wirkstoffe anstelle des oben erwähnten Wirkstoffs können Tabletten in ähnlicher Weise er-60 halten werden.

Arzneimittel 4

Gemäss nachfolgender Zusammensetzung wird eine Teilmenge der Stärke mit dem Magnesiumstearat vermischt und es verrieben und das erhaltene Gemisch wird mit der restlichen Stärkemenge vermischt sowie mit der Hydroxypropylcellulose und dem Wirkstoff. Die erhaltene Mischung wird nach herkömmlichen Verfahren zu Kapseln verarbeitet.

145

652 129

Zusammensetzung Mesitylensulfonsäuresalz des Piva-loyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]-A3-cephem-4-carboxylat 136 mg

Stärke 54 mg

Hydroxypropylcellulose 6 mg

Magnesiumstearat 4 mg

200 mg/Kaps.

Bei Einsatz anderer Verbindungen anstelle des obigen Wirkstoffs kann man in ähnlicher Weise Kapseln herstellen.

methyl-7-[2-(2-formamidothiazol -4- yl)-2-(syn)-methoxyimi-noacetamido] -3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl] -A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 135 °C.

5 IR (KBr) cur1: vc=o 1785,1752, 1680 NMR (d^DMSO) ppm:

1.20 (9H, s, -C(CH3)3), 2.51 (3H, s,

N

io y CH3), 3.61 (2H, bs, C2-H), 3.97 (3H, s,

-OCH3), 5.38 (IH, d, J = 5 Hz, C^H), 5.77 (2H, bs, ^-CE . ), 6.05 (2H, s, -OCH^O-),

Arzneimittel 5 " v-ll2

Eine Mischung von Natriumhydrogencarbonat mit 7-[2- " J = g Hz, C^H), 7.60 (1H, (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn)-methoxyiminoacetamido] -3-

[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-car- ~T~ \ « 71 rm s HC-Ì 10 00C1H

bonsäure wird in herkömmlicher Weise behandelt zur Her- ' || ' '

Stellung eines gefriergetrockneten, sterilisierten Natriumsal- S H q zes. 1 g (Potenz) des Natriumsalzes wird in 20 ml physiologi- 20 ^ J=g ^ _C0NH_} n 63 (1H> ^ C0NH)

scher Salzlösung aufgelöst, wobei eine Injektionslösung erhalten wird.

Arzneimittel 6

1 g (Potenz) des gefriergetrockneten Produkts gemäss Arzneimittel 5 wird in 4 ml einer 0,5%igen (Gew.-/Vol.) wässrigen Lösung von Lidocainhydrochlorid aufgelöst, wobei eine verdünnte Injektionslösung erhalten wird.

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

l-Pivaloyloxyäthyl-7- [2-(2-formamidothiazol-4-yl)- 2-25 (syn)-methoxyiminoacetamido]-3- [(3-chlor-l,2,4-triazol-yl)methyl]- A3-cephem-4-carboxylat (umkristallisiert aus Methanol); Schmelzpunkt: 151 bis 154 °C IR (KBr) cm1: vc=o 1785,1745,1680 NMR (dg-DMSO) ppm

1.17 (9H, s, -C(CH3)3), 1.53 (3H, d, J = 6 Hz, -C H-), 3.50

30

I

ch.

Arzneimittel 7

1 g (Potenz) des gefriergetrockneten Produkts gemäss Arzneimittel 5 wird in 20 ml einer 5%igen Lösung von Glukose aufgelöst, wobei wiederum eine Injektionsflüssigkeit erhalten wird.

Auch die anderen Verbindungen (freie Carbonsäuren) der 35 Erfindung gemäss Formel I können zu den entsprechenden gefriergetrockneten Produkten (Natriumsalze) oder Injek- —

tionsflüssigkeiten gemäss den Arbeitsweisen für die Arznei- dd, J=5 Hz, J=8 Hz, C7-H),^6.83-7.08 (1H, m, mittel 5-7 verarbeitet werden. N.

40 —CH-),7.40(lH,s,.N-jr- ),8.04(lH,s, )r-H) ,

sah

(2H, bs, C2-H), 3.90 (3H, s,-OCH3),

sx

4.93-5.46 (3H, m, C^-H, CH 9 - ), 5.92 (1H,

I

CH3

Beispiel 40

(1) In 5 ml N,N-Dimethylacetamid werden 2,4 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl) -2- (syn)-methoxyiminoessigsäure aufgelöst und 1,7 g Phsophoroxychlorid werden bei einer Temperatur von —10 bis — 5 °C zu der resultierenden Lösung getropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von — 5 bis 0 °C während 1 h umgesetzt. Andererseits werden 5 g des Oxalsäuresalzes von Pivaloyloxy-methyl-7-amino -3- [2-(5-methyl -1,2,3,4-tetrazolyl) methyl]-A3- cephem -4- carboxylat in 35 ml Äthylacetat suspendiert und die resultierende Suspension bei -30 °C mit 1,01 g Triäthylamin versetzt. Dem resultierenden Gemisch wird das obige Reaktionsgemisch tropfenweise bei einer Temperatur von - 30 bis — 20 °C zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Nach der Umsetzung werden 12 ml Wasser zugegeben und die organische Schicht wird abgetrennt. Anschliessend werden 12 ml Wasser zugesetzt und der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 4,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Daraufhin wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Dem Rückstand wird Diäthyläther zugesetzt, und die Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 5,65 g (Ausbeute 91%) Pivaloyloxy-

8.50 (IH, s, HC-), 9.75 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-), 45 II

O

12.64 (lH,bs,-CONH-).

l-Pivaloyloxyäthyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-50 (syn)-methoxyiminoacetamido]-3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)- methyl]- A3-cephem-4-carboxylat (umkristallisiert aus Methanol); Schmelzpunkt: 203 bis 205 °C (Zers.)

IR (KBr) cm-1: vc=0 1790,1750,1725,1680 NMR (dg-DMSO) ppm 55 1.18 (9H, s, -C(CH3)3), 1.53 (3H, d, J=6 Hz,

n

-CH-), 2.50 (3H, s,' )-CH ), 3.71 (2H, bs, CH3 N

60 C2-H), 4.00 (3H, s, -OCH3), 5.35 (1H, d,

J=6 Hz, Cg-H), 5.68 (2H, bs, CH 2 -), 6.02 (1H, dd, J=6 Hz, J=9 Hz, Ct-H), 7.08 (1H, m,

65

-CH-), 7.58 (IH, s, N l~

CH3

h

), 8.70 IH, s, HC-), II O

652 129

146

9.99 (IH, d, J=9 Hz, -CONH-), 12.70 (IH, bs, -CONH-).

(2) In 66 ml Methanol werden 6,55 g des 1-Pivaloyloxy-äthyl-7- [2-(2-formamidothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyimi-noacetamido]-3- [(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]- A3-ce-phem-4-carboxylats suspendiert und 4,2 ml 12N Chlorwasserstoffsäure werden unter Eiskühlung zugesetzt. Anschliessend wird das resultierende Gemisch 2 h bei einer Temperatur von 5 bis 10 °C umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in 660 ml Wasser gegossen. Anschliessend wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 5,0 eingestellt und die auf diese Weise abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 5,73 g (Ausbeute 91,4%) l-Pivaloyloxyäthyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3- [(3-chlor-1,2,4-triazol-yl)-methyl- A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147 °C.

Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- A3-cephem-4-carboxylat; Schmelzpunkt: 127 bis 128 °C(Zers.).

l-Pivaloyloxyäthyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- A3-cephem-4-carboxylat; Schmelzpunkt: 127 bis 130 °C(Zers.).

Die physikahschen Eigenschaften dieser Verbindungen sind identisch mit denen der in Beispiel 36 erhaltenen Produkte.

Beispiel 41

(1) In 6 ml N,N-Dimethylacetamid werden 1,72 g 2-Ami-nothiazol-4-yl-glyoxylsäure suspendiert und 3,3 g Phosphor-oxychlorid werden bei - 20 °C tropfenweise zu der resultierenden Suspension gegeben. Danach wird das resultierende Gemisch 3 h bei — 5 °C umgesetzt. Andererseits werden 5 g des Oxalsäuresalzes von Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carboxylat in 20 ml wasserfreiem Methylencidorid suspendiert und 1,01 g Triäthylamin werden bei - 30 °C der resultierenden Suspension zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird bei einer Temperatur von - 30 bis - 20 °C in das obige Reaktionsgemisch eingetropft und das resultierende Gemisch wird 1 h bei der gleichen Temperato umgesetzt und anschliessend 30 min bei einer Temperatur von —10 bis 0 °C. Nach der Umsetzung wird das Methylenchlorid durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und dem Rückstand werden 60 ml Wasser und 60 ml Äthylacetat zugesetzt. Anschliessend wird der pH mit Natriumhydrogencarbonatauf 4,0 eingestellt und die unlöslichen Stoffe werden entfernt. Daraufhin wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschliessend durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Entwicklerlösungsmittel:Benzol:Äthylacetat = 2:1). Man erhält 3,5 g (Ausbeute 62,1%) Pivaloyloxymethyl-7- [(2-ami-nothiazol-4-yl)- glyoxylamido]-3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetra-zolyl)methyl]- A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 102 °C (Zers.).

IR (KBr) cm-1: vc=0 1785,1745,1685,1660

NMR (dg-DMSO) ppm

N\

1.21 (9H, s, -C(CH3)3), 2.54 (3H, s, y~ CH 3 ) ,

N

8.07 (lH,s, T ), 10.10(lH,d,J=9Hz,-CONH-). S H

Auf die gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen 5 erhalten:

l-Pivaloyloxyäthyl-7- [(2-aminothiazol-4-yl)- glyoxylami-do]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carboxylat; Schmelzpunkt: 106 bis 109 °C (Zers.).

IR(KBr)cm-]: vc=o 1780,1740,1680,1660 NMR (dg-DMSO) ppm 1.18 (9H, s, -C(CH3)3), 1.56 (3H, d, J=6 Hz,

Nv

-ÇH-), 2.51 (3H, s, y CH3), 3.61 (2H, bs,

10

15

I

CH,

n

C2H), 5.38 (1H, d, J=5 Hz, Cg-H), 5.74 (2H, bs,^_CH2-), 5.80-6.15 (IH, m, C^H),

20 6.90-7.25 (1H, m, 7.54 (2H, bs,

ch3

^ -NH2), 8.03 (1H, s, N~Jj- . ), 10.07 (1H, d, J=9 Hz,

H

30

3.65 (2H, bs, CH2-H), 5.40 (IH, d, J=5 Hz, Cg-H), 5.81 (2H, bs,^CH2-), 5.88-6.25 (3H, m, Ct-H, -0CH20-), 7.59 (2H, bs, -NH2),

-CONH-).

l-Pivaloyloxyäthyl-7-[(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylami-do]-3- [(3-chlor-l,2,4-triazolyl)-methyl]- A3-cephem-4-carb-oxylat. Schmelzpunkt: 111° bis 114 °C (Zers.)

IR (KBr) cm-1: vc=01780,1740,1680,1660 NMR (dg-DMSO) ppm 1.19 (9H, s, -C(CH3)3), 1.56 (3H, d, J=6 Hz,

-CH-). 3.57 (2H, bs, C2-H), 5.17-5.52 (3H,

35 CH^__

m, Cg-H,^—CH2-). 6.85-7.28 (IH, m,-CH-),

CH,

N—ri—

7-55 (2H, bs, -NH2), 8.03 (IH, s, . ), 8.24

N S H

(IH, s, V-H), 9.85 (IH, d, J=9 Hz,-CONH-).

n

45

(2) In 25 ml N,N-Dimethylacetamid werden 5,64 g Piva-loyloxymethyl-7- [(2-aminothiazol-4-yl) glyoxyamido]- 3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- A3-cephem-4-carboxy-lat aufgelöst und 1,67 g Methoxyaminhydrochlorid werden so unter Eiskühlung zugesetzt. Anschliessend wird das resultierende Gemisch 12 h bei einer Temperatur von 15 bis 20 °C umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in ein Lösungsmittelgemisch aus 250 ml Wasser und 250 ml Äthylacetat gegeben und der pH wird mit Natriumhydrogen-55 carbonat auf 4,0 eingestellt. Daraufhin wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Dem Rückstand wird Diäthyläther zugesetzt. Die sich dabei bildenden Kristalle werden 60 durch Filtration gesammelt. Man erhält 4,7 g (Ausbeute 84,7%) Pivaloyloxymethyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)- methoxyiminoacetamido]-3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-te-trazolyl)-methyl]- A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128 °C(Zers.).

65 Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

l-Pivaloyloxyäthyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-

147 652 129

methyl]- A3-cephem-4-carboxylat; Schmelzpunkt: 127 bis bs, X- CH2-), 6.06 (IH, dd, J=5 Hz, J = 9 Hz,

130 °C (Zers.). —

l-Pivaloyloxyäthyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (syn)- C7-H), 6.95-7.35 (IH, m, -C H-), 8.68 (IH, methoxyiminoacetamido]-3- [(3-chlor-1,2,4-triazolyl) meth-

yl]- A3-cephem-4-carboxylat; Schmelzpunkt: 145bis 147 °C. 5 j. 3

Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen s> )| ), 8.83 (IH, s, HC-), 10.03 (IH, d,

sind identisch mit denen der in Beispiel 36 erhaltenen ' -/Xp ' ' ' II '

Produkte. — O

„. 3 = 9 Hz, -CONH-), 12.82 (IH, bs,-NHCO-).

Beispiel 42 10

(1) In 6,6 ml N,N-Dimethylacetamid werden 2,2 g 2- l-Pivaloyloxyäthyl-7- [(2-formamidothiazol-4-yl)glyoxyl-

Formamidothiazol-4-yl-glyoxylsäure suspendiert und 1,8 g amido)-3- [(3-chlor-l ,2,4-triazol-4-yl)methyl]- A3-cephem-4-

Phosphoroxychlorid werden bei - 20 °C in die resultierende carboxylat; Schmelzpunkt: 141 bis 143 °C (Zers.)

Suspension eingetropft. Anschliessend wird das resultierende IR (KBr) cm-1: vc=0 1785,1745,1690,1665

Gemisch 2 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Ande- 15 NMR (d6-DMSO) ppm rerseits werden 5 g des Oxalsäuresalzes von Pivaloyloxymeth- 1.20 (9H, s, -C(CH3)3), 1.56 (3H, d, J=6 Hz,

yl-7-amino-3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-ce- -CH-), 3.61 (2H, bs, C2-H), 5.17-5.50 (3H,

phem-4-carboxylat in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid '

suspendiert und 1,01 g Triäthylamin werden der resultieren-

den Suspension bei - 30 °C zugesetzt. Das resultierende Ge- 20 m, Q-H, CH.,-), 5.83-6.18 (IH, m,

misch wird tropfenweise dem obigen Reaktionsgemisch bei — _

einer Temperatur von — 30 bis — 20 °C zugesetzt und das re- C7-H), 6.93-7.30 (IH, m,_9 — X 8.26 (IH, s,

sultierende Gemisch wird 1 h bei der gleichen Temperatur I

umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Methylenchlorid ^ 3

durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der 25 ^ I)

Rückstand mit 70 ml Wasser und 70 ml Äthylacetat versetzt. Ä ^ 's' /> °-°1 t1"'s'

Anschliessend wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat N s — q auf 3,5 eingestellt und die unlöslichen Stoffe werden entfernt. 1(Ug (1H d j=9 Hz -CONH-), 12.97 (IH, bs, -NHCO-).

Daraufhin wird die organische Schicht abgetrennt, mit Was- } In 25 m] N)N.DimethyiaCetamid werden 5,92 g Piva-

serundgesattigter, wässriger Natrmmchlondlosung in dieser 30 loyloxymethyl-7- [(2-formamidothiazol-4-yl)- glyoxylamido]-

Reihenfolge gewaschen und anschliessend über wasserfreiem s.^^S-methyl-^is^-tetrazolyDmethyl]- A3-cephenU-carb-

Mangesiumsulfat getrocknet. Das Losungsmittel wird durch oxylat aufgelöst und l 67 g Methoxyaminhydrochlorid wer-

Destillationunter verringertem Druck entfernt. Dem Ruck- den der resultierenden Lösung unter Eiskühlung zugesetzt,

stand wird Diäthyläther zugesetzt und die resultierenden Kri- Danach wird das resultierende Gemisch bei einer Temperatur

Stallewerden durchFiltration gesammeltMan erhalt 4 74 g 35 yon 15big20 °C während 3 h umgesetzt. Nach Beendigung

(Ausbeute 80,1 %) Pivaloyloxymethyl-7- (2-formamidothi- dgr Reaktion wird das Reaktionsgemisch in ein gemischtes aZOl:4;iyll;,gly°fami]\[ :mey 'c'^ raZl^ Lösungsmittel aus 250 ml Wasser und 250 ml Äthylacetat ge-

metïnrrm/7 f °Xy m emCm SchmelzPunkt geben und die organische Schicht wird abgetrennt und mit vonTL2LblDs 32 ,.n, Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung in

T^MorvT0 '1 ' ' dieser Reihenfolge gewaschen und danach über wasserfreiem

NMR (d6-DMSO) ppm values: Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wird das Lö-

r,_u \ \ o /i*7 hh \ „tt sungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck ent-

1.16 (9H, s,-C(C 3)3), . ( ' s, 3/' fernt. Dem Rückstand wird Diäthyläther zugesetzt und die

. 0 - u , t - ç u n m , c resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt.

3.57 (2H, bs, C2-H), 5.29 (IH, d, J - 5 Hz, Man erhält 5 2? g (Ausbeute 84,9%) pivaloyloxymethyl-7-

\ rH innu m [2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetami-

5.65 (2H, bs, /—LH2-J, 5. /3-b.iU (JH, m, do]_3. [2-(5.methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-

_ TT, il -, q rn /1 t_t carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 135 °C.

C7-H), -0CH20-), 8.44 (IH, s, g-% ), 8.59 (IH, ^ IR(KBr) cm""1: vc=0 1785,1752,1680

s, HC-), 9.95 (IH, d, J=9 Hz, -CONH-), 12.87 (IH, NMR (d^DMS0) PPm ^

O 1 -20 (9H, s, -C(CH3)3), 2.51 (3H, s, CH 3) ,

bs, -CONH-). N

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen er- ss 3 a ^ ^ 3 97 (3H> s> _0CH3),

halten: „ „ , 5.38(lH,d,J=5Hz,C<rH),5.77(2H,bs,

l-Pivaloyloxyäthyl-7- [(2-formamidothiazol-4-yl)- gly- g oxylamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-ce- J, 6.05 (2H, s,-0CH20-), 6.11 (IH,

phem-4-carboxylat; Schmelzpunkt: 136 bis 139 °C (Zers.) <#^CH2

IR(KBr)cm-': vc=o 1785,1740,1690,1665 so — N-ip

NMR (d6-DMSO) ppm dd, J=5 Hz, J=8 Hz, C7-H), 7.60 (IH, s, ),

1.19 (9H, s, -C(CH3)3), 1.56 (3H, d, J=6 Hz, S H

N 8.73 (IH, s, HC-), 10.00 (IH, d,J=8 Hz,

-CH-), 2.53 (3H, s, VCH3), 3.67 (2H, bs,

IN 65 «J

CH3_ -CONH-), 12.63 (IH, bs, CONH).

C2-H), 5.42 (IH, d, J=5 Hz, Cg-H), 5.75 (2H, Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

652129

148

l-Pivaloyloxyäthyl-7- [2-(2-formamidothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3- [(3-chlor-l ,2,4-triazol-yl)-methyl]- A3-cephem-4-carboxylat (umkristallisiert aus Methanol); Schmelzpunkt: 151 bis 154 °C IR (KBr) cm"1: vc=01785,1745,1680 NMR (dg-DMSO) ppm 1.17 (9H, s, -C(CH3)3), 1.53 (3H, d, J=6 Hz, -CH-), 3.50 (2H, bs, C2-H), 3.90 (3H, s,

CH,

-OCH3), 4.93-5.46 (3H, m, Cg-H), CH 2 - ),

5.92 (IH, dd, J = 5 Hz, J=8 Hz, Cy-H), 6.83-7.08 (IH, m, -CH£), 7.40 (IH, s, N ~n ),

CH3 N,

S H

8.04 (1H,s, ^-H),8.50(1H,S,HC-),

N "

O

9.75 (IH d, J=8 Hz, -CONH-), 12.64 (IH, bs, -CONH-).

l-Pivaloyloxyäthyl-7- [2-(2-formamidothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyamido]-3- [2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- A3-cephem-4-carboxylat (umkristallisiert aus Methanol); Schmelzpunkt: 203 bis 205 °C (Zers.)

IR (KBr) cm-1: vc=0 1790,1750,1725,1680 NMR (dg-DMSO) ppm 1.18 (9H, s, -C(CH3)3), 1.53 (3H, d, J=6 Hz, -CH-), 2.50 (3H, s. N 3.71(2H,bs,

I V_CH3;,

CH^ N^

C2-H), 4.00 (3H, s, -OCH3), 5.35 (IH, d,

J=6 Hz, Cf-H), 5.68 (2H, bs, CH ),

6.02 (IH, dd, J=6 Hz, J=9 Hz, Ct-H)?™» (IH, m, -ÇH^, 7.58 (IH, s. N -jj— T ), 8.70 (IH, s, CH3 s g

HC-), 9.99 (IH, d, J=9 Hz, -CONH-), 12.70 (IH,

O

bs, -CONH-).

(3) In 66 ml Methanol werden 6.55 g 1-Pivaloyloxyäth-yl-7- [2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyimino-acetamido]-3- [(3-chlor-1,2,4-triazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat suspendiert und 4,2 ml 12N Chlorwasserstoffsäu-s re werden unter Eiskühlung zugesetzt. Danach wird das resultierende Gemisch 2 h bei einer Temperatur von 5 bis 10 °C umgesetzt. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 660 ml Wasser gegossen. Daraufhin wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 5,0 eingestellt und die dabei ausfal-io lenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 5,73 g (Ausbeute 91,4%) l-Pivaloyloxyäthyl-7-[2- (2-aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyiminoacetamido]-3- [(3-chlor-l,2,4-triazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147 °C.

15 Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol-yl]A3-cephem-4-carboxylat; Schmelzpunkt: 127 bis 128 °C 20 (Zers.).

l-Pivaloyloxyäthyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3- [2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- A3-cephem-4-carboxylat; Schmelzpunkt: 127 bis 130 °C (Zers.).

25 Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen der in Beispiel 36 erhaltenen Produkte identisch.

30

Beispiel 43

(1) Auf gleiche Weise wie in Beispiel 22,29,33,35 oder 42 wird die folgende Verbindung erhalten:

Pivaloyloxymethyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-äthoxyiminoacetamido]-3- [2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt 35 von 99 bis 102 °C (Zers.).

IR (KBr) cm1: vc=o 1785,1745,1675,1615.

(2) Unter Verwendung der oben unter (1) erhaltenen Verbindung wird die folgende Verbindung auf gleiche Weise wie in Beispiel 38 erhalten:

40 Mesitylensulfonsäuresalz von Pivaloyloxymethyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-äthoxyiminoacetamido]-3- [2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von mehr als 190 °C.

IR (KBr) cm"1: vc=o 1780,1745,1680.

C

Blatt Zeichnungen

Claims (15)

652 129 PATENTANSPRÜCHE 1. Cephalosporine der allgemeinen Formel oder ein Salz derselben: b jç —j]—a-conh s -*"^^3 a) coor-1 wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutz-gruppe bedeutet; wobei R2 eine substituierte oder unsubsti-tuierte Aryl-, Acylamino-, aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Ce-phemrings entweder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bin-dung oder falls die heterocyclische Gruppe die Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist; wobei R3 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet; wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NHR18 bedeutet, worin R18 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl, Aryl-, Ar-alkyl-, heterocyclische, heterocyclo-AIkyl-Gruppe oder eine Schutzgruppe bedeutet; wobei A eine Gruppe der Formel —CH2- bedeutet oder eine Gruppe der Formel -C- N \ OR5 in der R5 ein Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet und in der —bedeutet, dass die Verbindung als syn-Isomeres oder als anti-Isomeres oder als Mischung derselben vorliegt; wobei B ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet.

1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l ,2,3,4-Tetrazolyl)gruppe steht, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist.

83. Verfahren nach einem der Ansprüche 81 oder 82, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei 0 °C bis 100 "C durchgeführt wird.

84. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben

25

worin R1 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und R2, R3, R4 und B die oben erwähnte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben

H2N-OR5

worin R5 die oben erwähnte Bedeutung hat, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe.

85. Verfahren nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)gruppe steht, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist.

86. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben

B

30

35

KI

■cconh

1

OR5

30

ist, wobei R5 und die Bindung die in Anspruch 47 angegebene Bedeutung haben.

50. Verfahren nach einem der Ansprüche 48 oder 49, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine substituierte oder unsub-

35 stituierte 1,2,4-Triazolyl-oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe ist, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist.

51. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 50, da-40 durch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei — 50 °C bis

40 °C durchgeführt wird.

52. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben

45

<x: k'j

50

coor1

ch2r in der R11, R12 und R13, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder für nicht an der Reaktion

55 wobei R1 für ein Wasserstoffatom steht; wobei R2 für eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Acylamino-, aromatische heterocyclische Gruppe steht, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings entweder über eine Kohlenstoff-Koh-60 lenstoff-Bindung angeknüpft ist oder falls die heterocyclische Gruppe die Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist; wobei R3 für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht; wobei R4 65 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NHR18 bedeutet, worin R18 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische, heterocyclo-Alkyl-Gruppe oder eine Schutzgruppe bedeutet; wo-

2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe ist, welche gegebenenfalls sub- 42.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyimino-

stituiert sein kann durch einen Substituenten ausgewählt aus 60 acetamido]-3- [2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- Acceder Gruppe: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkylthio, Amino, Acyl- phem-4-carbonsäure, deren Ester mit einer im lebenden Kör-amino, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl. per entfernbaren esterbildenden Gruppe oder deren Salz nach

28. Cephalosporin oder Salz desselben nach Ansprach 27, Anspruch 32.

dadurch gekennzeichnet, dass R3 und B für Wasserstoffatome 43.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyimino-stehen. 65 acetamido]- 3-[2-(5-äthyl-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-ce-

29. Cephalosporin oder ein Salz desselben nach Ansprach phem-4-carbonsäure, deren Ester mit einer im lebenden Kör-28, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine Gruppe der Formel per entfernbaren esterbildenden Gruppe oder deren Salz nach -NHR18 ist, worin R18 ein Wasserstoff atom bedeutet. Anspruch 32.

652129

44.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyimino-acetamido]-3- [(3-chlor-l,2,3,4-triazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carbonsäure, deren Ester mit einer im lebenden Körper entfernbaren esterbildenden Gruppe oder deren Salz nach Anspruch 32.

45.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido]-3- [2-(5-acet-amido-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure oder deren Ester mit einer im lebenden Körper entfernbaren esterbildenden Gruppe oder deren Salz nach Anspruch 32.

46.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido]-3- [2-(l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-cephem-4-carbonsäure oder deren Ester mit einer im lebenden Körper entfernbaren esterbildenden Gruppe oder deren Salz nach Anspruch 32.

47. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben teilnehmende organische Reste stehen oder eine Gruppe der Formel

RM

R15

\n-

C=N-

bei der R14 und R'5, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder nicht an der Reaktion teil-io nehmende organische Reste stehen und wobei R1, R2 und B die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel

a-cooh r^T TT 1 2

2. Cephalosporin oder ein Salz desselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B ein Wasserstoffatom ist.

3 N

or-

coor b

MÜI

• cconh-

r3 t c or'

n y^ch2r2

coor1

wobei R1 ein Wasserstoffatom bedeutet; wobei R2 eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Acylamino-, aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings entweder über eine Kohlenstoff-Kohlen-stoff-Bindung oder falls die heterocyclische Gruppe die Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist; wobei R3 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet; wobei R4 ein Wasserstoff-atom oder eine Gruppe der Formel -NHR18 bedeutet, worin R18 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische, heterocyclo-Alkyl-Gruppe oder eine Schutzgruppe bedeutet; wobei R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und die Bindung /v\ bedeutet, dass die Verbindung als syn-Isomeres oder als anti-Isomeres oder als Mischung derselben vorliegt; wobei B ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeu-

wobei R1 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet; wobei R2 eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Acylamino-, aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-40 Position des Cephemrings entweder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder falls die heterocyclische Gruppe die Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist; wobei R3 ein Wasserstoff-45 atom oder ein Halogenatom bedeutet; wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NHR18 bedeutet, worin R18 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische, heterocyclo-Alk-yl-Gruppe oder eine Schutzgruppe bedeutet; wobei R5 ein so Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und die Bindung n/v bedeutet, dass die Verbindung als syn-Isomeres oder als anti-Isomeres oder als Mischung derselben vorliegt; wobei B ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbin-55 dung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben b

60

r w*-

•c0c0nh-

•ch2r

X=-Ar3

cooh worin R2, R3, R4 und B die oben erwähnte Bedeutung haben, 65 mit einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben

H,N-OR5

652129

worin R5 die oben erwähnte Bedeutung hat, gefolgt von einem Schutz der Carboxylgruppe.

87. Verfahren nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)gruppe steht, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist.

88. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporinsalzes der folgenden allgemeinen Formel

B"

rWnT~VomTfSl 2

N 0^— N-<^CH2ir or5 coo.H

wobei R2 eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Acylamino-, aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings entweder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder falls die heterocyclische Gruppe die Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist; wobei R3 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet; wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NHR18 bedeutet, worin R18 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische, heterocyclo-Alkyl-Gruppe oer eine Schutzgruppe bedeutet; wobei R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und die Bindung A/v bedeutet, dass die Verbindung als syn-Iso-meres oder als anti-Isomeres oder als Mischung derselben vorliegt; wobei B ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben

B

worin R2, R3, R4 und B die oben erwähnte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben

H2N-OR5

worin R5 die oben erwähnte Bedeutung hat, gefolgt von der Umwandlung des Produktes in ein Salz.

89. Verfahrennach Anspruch 88, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)gruppe steht, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist.

90. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben b'1

M A.C0NH

s -%3 q's n coor1

3

rl6ch2 co-a-conh-j -N

cooh worin R16 ein Halogenatom bedeutet und wobei R2, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

H2N-C-R4 II S

wobei R4 die oben angegebene Bedeutung hat, gefolgt von einem Schutz der Carboxylgruppe.

74. Verfahren nach Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -CH2- ist.

75. Verfahren nach Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -C-

N

3

worin R16 ein Halogenatom bedeutet und wobei R1 eine 25 Schutzgruppe bedeutet und R2, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

H2N-C-R4

II

30 s wobei R4 die oben angegebene Bedeutung hat, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe.

70. Verfahren nach Anspruch 69, dadurch gekennzeich-35 net, dass A eine Gruppe der Formel -CH2-ist.

71. Verfahren nach Anspruch 69, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -C-

N

40 J

OR5

ist, wobei R5 und die Bindung —die in Anspruch 69 angegebene Bedeutung haben.

72. Verfahren nach einem der Ansprüche 70 oder 71, da-45 durch gekennzeichnet, dass R2 für eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe steht, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist.

so 73. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben

3 ^R3

652129

wobei R3, R4 und A die oben angegebene Bedeutung haben oder mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe dieser Verbindung, gefolgt von einem Schutz der Carboxylgruppe.

57. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -CH2- ist.

58. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -C-

N

i

OR5

ist, in der R5 und die Bindung — die in Anspruch 56 angegebene Bedeutung haben.

59. Verfahren nach einem der Ansprüche 57 oder 58, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)gruppe ist, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist.

60. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporinsalzes der folgenden allgemeinen Formel b

ch2R?

in der R11, R12 und R13, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder für nicht an der Reaktion teilnehmende organische Reste stehen oder eine Gruppe der Formel

R14

R15

>C=

:N-

io bei der R14 und R15, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder nicht an der Reaktion teilnehmende organische Reste stehen und wobei R2 und B die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel

15

20

MX

a-cooh j-A-C0NH-rr 1

\s-ARa cooh wobei R2 für eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Acylamino-, aromatische heterocyclische Gruppe steht, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings entweder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung angeknüpft ist oder falls die heterocyclische Gruppe die Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist; wobei R3 für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht; wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NHR18 bedeutet, worin R18 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische, heterocyclo-Alkyl-Gruppe oder eine Schutzgruppe bedeutet; wobei A eine Gruppe der Formel -CH2- bedeutet oder eine Gruppe der Formel -C-

N

l

OR5

in der R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und in der bedeutet, dass die Verbindung als syn-Isomeres oder anti-Isomeres oder als Gemisch derselben vorliegt; wobei B ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben wobei R3, R4 undA die oben angegebene Bedeutung haben oder mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe dieser Verbindung, gefolgt von der Umwandlung des Produktes in ein Salz.

25 61. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -CH2- ist.

62. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -C-

N

OR5

die in Anspruch 60 ange-

30

ist, in der R5 und die Bindung gebene Bedeutung haben.

35 63. Verfahren nach einem der Ansprüche 61 oder 62, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)gruppe ist, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung ge-40 knüpft ist.

64. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben

45

50

r

N A-CONH-pY >j Xs^\ •

r3

J I

coor1

ch2rc cooh wobei R10 eine Aminogruppe bedeutet oder eine Gruppe der Formel

R11

R12

/C=C-NH-X I R13

55 wobei R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutz-gruppe steht; wobei R2 für eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Acylamino-, aromatische heterozyklische Gruppe steht, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings so entweder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung angeknüpft ist oder falls die heterocyclische Gruppe die Triazolyl-oder Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist; wobei R3 für ein Wasserstoffatom 65 steht; wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NHR18 bedeutet, worin R18 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische, heterocyclo-Alkyl-Gruppe oder eine Schutz-

3 r3 O^-N^CH2R coor1

wobei R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutz-gruppe steht; wobei R2 für eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Acylamino-, aromatische heterozyklische Gruppe steht, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemprings entweder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung angeknüpft ist oder falls die heterocyclische Gruppe die Triazolyl-oder Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist; wobei R3 für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht; wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NHR18 bedeutet, worin R18 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische, heterocyclo-Alkyl-Gruppe oder eine Schutzgruppe bedeutet; wobei A eine Gruppe der Formel -CH2- bedeutet oder eine Gruppe der Formel -C-

N

j

OR5

in der R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und in der — bedeutet, dass die Verbindung als syn-Iso-meres oder als anti-Isomeres oder als Gemisch derselben vorliegt; wobei B ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben b

coor wobei R10 eine Aminogruppe bedeutet oder eine Gruppe der Formel

R»

RI2

\r =

C=C-NH-I

R13

wobei R3, R4 und A die oben angegebene Bedeutung haben 2o oder mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe dieser Verbindung.

48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -CH2- ist.

49. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeich-25 net, dass A eine Gruppe der Formel -C-

N

3 652129

yl, Aralkoxycarbonylalkyl, Sulfoalkyl, Sulfo, Sulfamo- 30. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 29,

ylalkyl, Carbamoylalkyl, Carbamoylalkenyl und N-Hydr- dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom ist oxycarbamoylalkyl. oder eine im lebenden Körper entfernbare esterbildende

19. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 18, Gruppe ist.

dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 1,2,4-Triazolyl- oder 5 31. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 30, 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe ist, welche gegebenenfalls sub- dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel stituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten aus- -C-ist (syn-Isomeres).

gewählt aus der Gruppe: Halogen, Alkyl, Aryl, Alkylthio, 11

Amino, Acylamino, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonyl- N-OCH

alkyl. 10 32. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 31,

20. Cephalosporin oder ein Salz desselben nach Anspruch dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-

19, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und B für Wasserstoff- grappe ist, welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch atome stehen. mindestens einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe:

21. Cephalosporin oder ein Salz desselben nach Anspruch Halogen, Alkyl, Aryl, Alkylthio, Amino, Acylamino, Alk-

20, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine Gruppe der Formel 15 oxycarbonyl, und Alkoxycarbonylalkyl.

-NHR18 ist, in welcher R18 ein Wasserstoffatom ist. 33.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyimino-

22. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 21, acetamido] -3- [(3-acetamido-l,2,4-triazolyl)methyl]- A3-ce-dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom oder phem-4-carbonsäure oder deren Ester mit einer im lebenden eine im lebenden Körper entfernbare esterbildende Gruppe Körper entfernbaren esterbildenden Gruppe oder deren Salz ist. 20 nach Anspruch 31.

23. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 22, 34.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2- (syn)-methoxyimino-dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)- acetamido] -3- (furan-2-yl-carboxamido)methyl]-A3-cephem-gruppe ist, welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 4-carbonsäure oder deren Ester mit einer im lebenden Körper mindestens einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe: entfernbaren esterbildenden Gruppe oder deren Salz nach Halogen, Alkyl, Aryl, Alkylthio, Amino, Acylamino, Alk- 25 Anspruch 14.

oxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl. 35.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2- (syn)-methoxyimino-

24. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 15, acetamido]- 3-acetamidomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -C - deren Ester mit einer im lebenden Körper entfernbaren ester-

jl bildenden Gruppe oder deren Salz nach Anspruch 10. Y 30 36.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyimino-S acetamido] -3-(4-hydroxybenzyl)-A3-cephem-4-carbonsäure, OR5 deren Ester mit einer im lebenden Körper entfernbaren esterbedeutet, in der R5 und ~ die oben angegebene Bedeutung bildenden Gruppe oder deren Salz nach Anspruch 6. hat. 37.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn)-hydroxyimino-

25. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 24, 35 acetamido] -3- [2-(5-methyl- l,2,3,4-tetrazolyl)-methyl]- A3-dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine substituierte oder un- cephem-carbonsäure oder deren Ester mit einer im lebenden substituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)- Körper entfernbaren esterbildenden Gruppe oder deren Salz grappe ist, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position nach Anspruch 32.

des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung 38. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyimino-

geknüpft ist. 40 acetamido] -3-[2-(l ,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-cephem-4-

26. Cephalosporin oder Salz desselben nach Ansprach 25, carbonsäure oder deren Ester mit einer im lebenden Körper dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 1,2,4-Triazolyl- oder entfernbaren esterbildenden Gruppe oder deren Salz nach 2-(l ,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe ist, welche gegebenenfalls sub- Anspruch 32.

stituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten aus- 39.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyimino-gewählt aus der Gruppe: Halogen, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, 45 acetamido]-3-[l-(l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-cephem-4-car-Gruppe der Formel -OR19, in der R19 für ein Wasserstoff- bonsäure oder deren Ester mit einer im lebenden Körper ent-atom, Alkyl, oder eine Schutzgruppe steht, Oxo, Alkylthio, fernbaren esterbildenden Gruppe oder deren Salz nach An-Nitro, Cyano, Gruppe der Formel -NHR20, in der R20 für ein sprach 24.

Wasserstoffatom, Alkyl oder eine Schutzgruppe steht, Dialk- 40.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyimino-ylamino, Acyl, Acylalkyl, Gruppe der Formel-COOR21, in 50 acetamido]-3- [2-(5-amino-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- Acceder R21 für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht, phem-4-carbonsäure, deren Ester mit einer im lebenden Kör-Carbamoyl, Aminoalkyl, N-Alkylaminoalkyl, N,N-Dialkyl- per entfernbaren esterbildenden Gruppe oder deren Salz nach aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyiminoalkyl, Alkoxyalk- Ansprach 32.

yl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aralkoxycarbonyl- 41.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyimino-

alkyl, Sulfoalkyl, Sulfo, Sulfamoylalkyl, Carbamoylalkyl, 55 acetamido]-3- [2-(5-acetamido-l,2,3,4-tetrazolyl)methyl]- A3-Carbamoylalkenyl, N-Hydroxycarbamoylalkyl. cephem-4-carbonsäure, deren Ester mit einer im lebenden

27. Cephalosporin oder Salz desselben nach Ansprach 26, Körper entfernbaren esterbildenden Gruppe oder deren Salz dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 1,2,4-Triazolyl oder nach Anspruch 32.

3. Cephalosporin oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe bedeutet.

4. Cephalosporin oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -CH2- bedeutet.

5

OR5

ist, wobei R5 und die Bindung — die in Anspruch 73 angegebene Bedeutung haben.

76. Verfahren nach einem der Ansprüche 74 oder 75, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe steht, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist.

77. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporinsalzes der folgenden allgemeinen Formel ch2r

25

30

ytf)

eoo H

worin R16 ein Halogenatom bedeutet und wobei R2, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

H2N-C-R4 II S

wobei R4 die oben angegebene Bedeutung hat, gefolgt von der 35 Umwandlung des Produktes in ein Salz.

78. Verfahren nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -CH2- ist.

79. Verfahren nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -C-

40

45

50

N

OR5

ist, wobei R5 und die Bindung — die in Anspruch 77 angegebene Bedeutung haben.

80. Verfahren nach einem der Ansprüche 78 oder 79, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für eine substituierte o'der unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe steht, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist.

81. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben

55

b

*<x

-cconh

60

R3 ^ 5 OR

TT 1 2

S—Nvj!^CH2R coor1

wobei R2 für eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, . Acylamino-, aromatische heterocyclische Gruppe steht, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings entweder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung angeknüpft ist oder falls die heterocyclische Gruppe die Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Ce-

wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgrup-pe bedeutet; wobei R2 eine substituierte oder unsubstituierte es Aryl-, Acylamino-, aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings entweder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder falls die he-

5

ORS

in der R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und in der — bedeutet, dass die Verbindung als syn-Isomeres oder anti-Isomeres oder als Gemisch derselben vorliegt; wobei B ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe 35 bedeutet, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben b bei der R14 und R15, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder nicht an der Reaktion teilnehmende organische Reste stehen und wobei R1 eine Schutzgruppe ist und R2 und B die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel a-cooh

40

cooh wobei R10 eine Aminogruppe bedeutet oder eine Gruppe der 45 Formel

R11

R12

/C=C-NH-' I

wobei R3, R4 und A die oben angegebene Bedeutung haben oder mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe dieser Verbindung, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe.

53. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -CH2- ist.

54. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -C-

II

N

i

OR5

ist, in der R5 und die Bindung —- die in Anspruch 52 angegebene Bedeutung haben.

55. Verfahren nach einem der Ansprüche 53 oder 54, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)gruppe ist, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist.

R13

50

in der R11, R12 und R13, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder für nicht an der Reaktion teilnehmende organische Reste stehen oder eine Gruppe der Formel

55

RI4

R15

\

C=N-

60 bei der R14 und R15, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder nicht an der Reaktion teilnehmende organische Reste stehen und wobei R2 und B die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel

65

a-cooh

5

652129

bei A eine Gruppe der Formel -CH2- bedeutet oder eine Gruppe der Formel -C-

II N

OR5

in der R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und in der — bedeutet, dass die Verbindung als syn-Isomeres oder anti-Isomeres oder als Gemisch derselben vorliegt; wobei B ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben

56. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben

A, _ACONH-p^ ^

ns-jk 0>-n ch2r£

5. Cephalosporin oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -C-

II

OR5

bedeutet, wobei R5 und ~ die oben angegebene Bedeutung hat.

6. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel

-C-

7

652 129

grappe bedeutet; wobei A eine Grappe der Formel -CH2- bedeutet oder eine Gruppe der Formel -C-

II N

OR5

in der R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und in der — bedeutet, dass die Verbindung als syn-Isomeres oder als anti-Isomeres oder als Gemisch derselben vorliegt; wobei B ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben b

wobei R16 ein Halogenatom bedeutet und wobei R1, R2, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

H2N-C-R4

II S

wobei R4 die oben angegebene Bedeutung hat.

65. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -CH2- ist.

66. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -C-

N

l

OR5

ist, in der R5 und die Bindung die in Ansprach 64 angegebene Bedeutung haben.

67. Verfahren nach einem der Anspräche 65 oder 66, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)grappe ist, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist.

68. Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 67, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei 0 °C bis 100 °C durchgeführt wird.

69. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben

ß

wobei R1 für ein Wasserstoffatom steht; wobei R2 für eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Acylamino-, aromatische heterocyclische Gruppe steht, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Posi-tion des Cephemrings entweder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung angeknüpft ist oder falls die heterocyclische Gruppe die Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist; wobei R3 für ein Wasserstoffatom steht; wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NHR18 bedeutet, worin R18 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische, heterocyclo-Alkyl-Gruppe oder eine Schutzgruppe bedeutet; wobei A eine Gruppe der 5 Formel -CH2- bedeutet oder eine Gruppe der Formel -C-

N \

OR5

io in der R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und in der — bedeutet, dass die Verbindung als syn-Isomeres oder als anti-Isomeres oder als Gemisch derselben vorliegt; wobei B ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer 15 Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben

7. Cephalosporin oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine substituierte oder unsubstituierte Acylaminogruppe ist.

8

KIX

a-conh

,s

Tj 1

cooh ch2r phemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist; wobei R3 für ein Wasserstoffatom steht.

wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NHR18 bedeutet, worin R18 ein Wasserstoffatom oder eine 5 Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische, heterocyclo-Alkyl-Gruppe oder eine Schutzgruppe bedeutet; wobei A eine Gruppe der Formel -CH2- bedeutet oder eine Gruppe der Formel -C-

N OR5

in der R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und in der bedeutet, dass die Verbindung als syn-Iso-

is meres oder als anti-Isomeres oder als Gemisch derselben vorhegt; wobei B ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben

8

R3 für ein Wasserstoffatom steht; wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NHR18 bedeutet, worin R18 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische, heterocyclo-Alkyl-Gruppe oder eine Schutzgruppe bedeutet; wobei A eine Gruppe der Formel -CH2- bedeutet oder eine Gruppe der Formel -C-in der R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe

N \

OR5

bedeutet und in der -—- bedeutet, dass die Verbindung als syn-Isomeres oder als anti-Isomeres oder als Gemisch derselben vorliegt; wobei B ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben rl6ch2 co-a-conh-j ss ^

QJ—N y^CH2R2

8

6o wobei R1 für eine Carboxylschutzgruppe steht; wobei R2 für eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Acylamino-, aromatische heterocyclische Gruppe steht, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings entweder über eine Kohlenstoffes Kohlenstoff-Bindung angeknüpft ist oder falls die heterocyclische Gruppe die Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist; wobei

652 129

8. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel

—CH2-~ ist.

9

652 129

terocyclische Gruppe die Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist; wobei R3 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet; wobei R4ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NHR18 bedeutet, worin R18 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-heterocyclische, heterocyclo-Alkyl-Gruppe oder eine Schutzgruppe bedeutet; wobei R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und die Bindung /vi bedeutet, dass die Verbindung als syn-Isomeres oder als ant-Isomeres oder als Gemisch derselben vorliegt; wobei B ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben;

tet, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben

coor"

15

b

^—jj-CO-conh s -r3

coor wobei R1, R2, R3, R4 und B die oben erwähnte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben

H2N-OR5

worin R5 die oben erwähnte Bedeutung hat.

82. Verfahren nach Anspruch 81, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für eine substituierte oder unsubstituierte

9. Cephalosporin oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -C-

N <

OR5

ist, in der R5 und ~ die oben angegebene Bedeutung hat.

10

r

'-et

■a-conh

Hrr X

CH2R

coor"1

i5 wobei R1 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet; wobei R2 eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Acylamino-, aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings entweder über eine Kohlenstoff-20 Kohlenstoff-Bindung oder falls die heterocyclische Gruppe die Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist; wobei R3 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet; wobei R4 ein Wasser-25 stoffatom oder eine Gruppe der Formel -NHR18 bedeutet, worin R18 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische, heterocyclo-Alkyl-Gruppe oder eine Schutzgruppe bedeutet; wobei A eine Gruppe der Formel -CH2- bedeutet oder eine Gruppe der 30 Formel-C-ii

N *

OR5

35 in der R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und in der a/vbedeutet, dass die Verbindung als syn-Isomeres oder als anti-Isomeres oder als Mischung derselben vorliegt; wobei B1 eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der folto genden Formel oder eines Salzes derselben n -n— a-conh •

45

f? n"

cooh ch2r worin R2, R3, R4 und A die oben erwähnte Bedeutung haben, mit einem niederen Alkoholat eines Alkalimetalls oder eines so Erdalkalimetalls der Formel m^bv1

wobei B1 obige Bedeutung hat und M1 ein Alkali- oder Erdal-55 kalimetall ist und m1 den Wert 1 oder 2 hat, in Gegenwart eines niederen Alkohols, gefolgt von der Umsetzung des Reaktionsproduktes mit einem Halogenierungsmittel, gefolgt von einem Schutz der Carboxylgruppe.

100. Verfahren nach Anspruch 99, dadurch gekennzeich-60 net, dass A eine Gruppe der Formel -CH2- ist.

101. Verfahren nach Anspruch 99, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -C-

N

65 }

OR5

ist, wobei R5 und die Bindung f\rj die Bedeutung gemäss Anspruch 99 haben.

652 129

102. Verfahren nach einem der Ansprüche 100 oder 101, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe steht, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist.

103. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporinsalzes der folgenden allgemeinen Formel

B

R

-A-CONH ,3 O'

CH2R

-10 °C durchgeführt wird.

95. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben

10

wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet; wobei R2 eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Acylamino-, aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die aromatische heterocyclische 5 Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings entweder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bin-dung oder falls die heterocyclische Gruppe die Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung xo geknüpft ist; wobei R3 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet; wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NHR18 bedeutet, worin R18 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische, heterocyclo-Alkyl-Gruppe oder eine 15 Schutzgruppe bedeutet; wobei A eine Gruppe der Formel -CH2- bedeutet oder eine Gruppe der Formel -C-

N

Î

20 OR5

in der R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und in der /W bedeutet, dass die Verbindung als syn-Isomeres oder als anti-Isomeres oder als Mischung derselben vorliegt; wobei B1 eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, ge-25 kennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben

35 worin R1, R2, R3, R4 und A die oben erwähnte Bedeutung haben, mit einem niederen Alkoholat eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls der Formel

M^B^m1

40

wobei B1 obige Bedeutung hat und M1 ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist und m1 den Wert 1 oder 2 hat, in Gegenwart ei- • nes niederen Alkohols, gefolgt von der Umsetzung des Reaktionsproduktes mit einem Halogenierungsmittel.

45 91. Verfahren nach Anspruch 90, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -CH2- ist.

92. Verfahren nach Anspruch 90, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -C-

N 5

OR5

ist, wobei R5 und die Bindung /w die Bedeutung gemäss Anspruch 90 haben.

55 93. Verfahren nach einem der Ansprüche 91 oder 92, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe steht, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung

60 geknüpft ist.

94. Verfahren nach einem der Ansprüche 90 bis 93, da-65 durch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei —120 °C bis

10

20

,10

rS

y

NvjA coor3

ch2r wobei R10 eine Aminogruppe bedeutet oder eine Gruppe der Formel

R" R12

^>C=C-NH-x I

R13

in der Ru, R12 und R13, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder für nicht an der Reaktion teilnehmende organische Reste stehen oder eine Gruppe der Formel

R14

R15

Nr =

C=N-

coor1 10

wobei R1 für eine Carboxylschutzgruppe steht; wobei R2 für eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Acylamino-,aromatische heterocyclische Gruppe steht, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Posi-is tion des Cephemrings entweder über eine Kohlenstoff-Koh-lenstoff-Bindung angeknüpft ist oder falls die heterocyclische Gruppe die Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist; wobei R3 für 20 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht; wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NHR18 bedeutet, worin R18 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische, hete-rocyclo-Alkyl-Gruppe oder eine Schutzgruppe bedeutet; wo-25 bei A eine Gruppe der Formel -CH2- bedeutet oder eine Gruppe der Formel -C-

N

10. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel

-C-

II

N-OCH3

15 bedeutet (syn-Isomeres).

10

N-OCH3

bedeutet (syn-Isomeres).

11

652 129

kx;

r

■a-conh itLX

ch2r coor

a-conh■

"A,

r-

Ny^ coor1

ch2r worin R1 eine Schutzgruppe bedeutet und R2, R3, R4 und A die oben erwähnte Bedeutung haben, mit einem niederen Al-koholat eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls der Formel m'cb^m1

wobei B1 obige Bedeutung hat und M1 ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist und m1 den Wert 1 oder 2 hat, in Gegenwart eines niederen Alkohols, gefolgt von der Umsetzung des Reaktionsproduktes mit einem Halogenierungsmittel, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe.

96. Verfahren nach Anspruch 95, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -CH2- ist.

97. Verfahren nach Anspruch 95, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -C-

N \

OR5

ist, wobei R5 und die Bindung /w die Bedeutung gemäss Anspruch 95 haben.

98. Verfahren nach einem der Ansprüche 96 oder 97, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-

gruppe steht, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist.

99. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der s folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben wobei R1 ein Wasserstoffatom bedeutet; wobei R2 eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Acylamino-, aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings entweder über eine Kohlenstoff-Kohlen-stofif-Bindung oder falls die heterocyclische Gruppe die Triazolyl* oder Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist; wobei R3 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet; wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NHR18 bedeutet, worin R18 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische, heterocyclo-Alkyl-Gruppe oder eine Schutzgruppe bedeutet; wobei A eine Gruppe der Formel -CH2- bedeutet oder eine Gruppe der Formel -C-ii N i

OR5

in der R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und in der /W bedeutet, dass die Verbindung als syn-Isomeres oder als anti-Isomeres oder als Mischung derselben vorliegt; wobei B1 eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben

11. Cephalosporin oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterozyklische Gruppe ist, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position

20 des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bin-dung angeknüpft ist.

12

ist, wobei R5 und die Bindung /vi/ die Bedeutung gemäss Anspruch 103 haben.

106. Verfahren nach einem der Ansprüche 104 oder 105, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für eine substituierte oder s unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe steht, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist.

107. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von bakte-io riellen Erkrankungen des Menschen und von Tieren, gekennzeichnet durch eine antibakteriell wirksame Menge eines Cephalosporins oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben nach einem der Ansprüche 1,16,24 oder 31 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen inerten

12. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -CH2-ist.

25

13. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel -C-

N

È

30 OR5

ist, in der R5 und ~ die oben angegebene Bedeutung hat.

14. Cephalosporinsäure oder Salz desselben nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der Formel

35

-C-II

N-OCH3

40 bedeutet (syn-Isomeres).

15. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine substituierte oder unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über

45 eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist.

16. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine Gruppe der Formel -CH2- steht.

17. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 16, so dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe ist, welche an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist.

55 18. Cephalosporin oder Salz desselben nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-gruppe ist, welche gegebenenfalls substituiert sein kann mit mindestens einem Substituenten ausgewählt aus der folgenden Gruppe: Halogen, Alkyl-, Aralkyl-, 60 Aryl-, Alkenyl- Gruppe der Formel -OR19, in der R19 für ein Wasserstoffatom, Alkyl oder eine Schutzgruppe steht, Oxo, Alkylthio, Nitro, Cyano, Gruppe der Formel-NHR20, in der R20 für Wasserstoffatom, Alkyl oder eine Schutzgruppe steht, Dialkylamino, Acyl, Acylalkyl, Gruppe der Formel 65 -COOR21, in der R21 für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht, Carbamoyl, Aminoalkyl, N-Alkylami-noalkyl, N,N-Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxy-iminoalkyl, Alkoxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalk-

15 Verdünnungsstoff oder Trägerstoff.

COOH

wobei R2 eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Acylamino*, aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings entweder über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder falls die heterocyclische Gruppe die Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist; wobei R3 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet; wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NHR18 bedeutet, worin R18 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische, heterocyclo-Alkyl-Gruppe oder eine Schutzgruppe bedeutet; wobei A eine Gruppe der Formel -CH2- bedeutet oder eine Gruppe der Formel-C-

N

OR5

in der R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und in der/w bedeutet, dass die Verbindung als syn-Isomeres oder als anti-Isomeres oder als Mischung derselben vorliegt; wobei B1 eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben

R

KIX.

A-CONH

COOH