FI80041C - Foerfarande foer framstaellning av 7-amino-3-(substituerad metyl)- 3 -cefem-4-karboxylsyror. - Google Patents

Description

! 80041

Menetelmä 7-amino-3-(substituoitu metyyli)-A^-kefem-4-karboksyylihappojen valmistamiseksi

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 812 980 5 (patenttijulkaisu FI 75575) .

Keksinnön kohteena on menetelmä kefalosporiini-välituotteiden valmistamiseksi.

Kyseessä on menetelmä 7-amino-3-(substituoitu metyyli) -A^-kefem-4-karboksyylihapon, jolla on seuraava 10 kaava, tai sen suolan valmistamiseksi: h2N- J--N^—- CH2R2 (I)

0 I X

15 COOR

jossa R^ merkitsee vetyatomia tai karboksyyliryhmän suo-2 jaryhmää; ja R merkitsee substituoitua tai substituoi-matonta triatsolyyli- tai tetratsolyyliryhmää, joka on liittyneenä kefem-renkaan 3-aseman eksometyleeniryhmään 20 hiilityppi-sidoksen välityksellä.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä kefalosporaa-nihappo, jolla on kaava: “2“ η-f*'] 25 I A CH^R1· (II)

COOH

12 30 jossa R merkitsee asyylioksiryhmää; ja >Z merkitsee ryhmää >S tai >S—5»0, tai sen karboksiryhmäjohdannaisen tai sen suolan, annetaan reagoida substituoidun tai substituoimattoman triatsolin tai tetratsolin kanssa orgaanisessa liuottimessa hapon tai hapon kompleksi- 2 80041 yhdisteen läsnäollessa ja sen jälkeen, haluttaessa, poistetaan karboksyyliryhmän suojaryhmä, suojataan karboksyy-liryhmä tai tuote muutetaan suolaksi.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut 5 yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina kefalos-poriineille, joilla on antibakteriaalinen spektri, erinomainen antibakteriaalinen aktiivisuus gram-positii-visia ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan, jotka ovat stabiileja, bakteerien tuottamaan beta-laktamaasia vas-10 taan, joilla on alhainen toksisuus, jotka samalla ovat hyvin absorboituvia oraalisessa ja parenteraalisessa annossa ja joilla on erinomainen terapeuttinen vaikutus ihmisten ja eläinten tauteihin.

Terapeuttisesti arvokkaat lopputuotteet ja niiden 15 valmistus on kuvattu FI-patenttihakemuksessa 812 980.

Termi asyylioksi keksinnön mukaisen menetelmän määritelmässä tarkoittaa O-asyyliä, jossa asyyli tarkoittaa C^_^2~asyyliäi esimerkiksi asetyyliä, propio-nyyliä, butyryyliä, bentsoyyliä, naftoyyliä, pentaani-20 karbonyyliä, sykloheksaanikarbonyyliä, furoyyliä, teno-yyliä ja näiden kaltaisia ryhmiä.

R1 on vetyatomi tai karboksyylin suojaryhmä. Karboksyylin suojaryhmät, joita on tavallisesti käytetty penisilliini- ja kefalosporiini-aloilla, ovat käyt-25 tökelpoisia ja niitä ovat esterin muodostavat ryhmät, jotka voidaan poistaa katalyyttisesti pelkistämällä, pelkistämällä kemiallisesti tai muilla lievissä olosuhteissa tapahtuvilla käsittelyillä; esterin muodostavat ryhmät, jotka ovat helposti poistuvia elimistös-30 sä; ja muut tunnetut esterin muodostavat ryhmät, jotka voidaan poistaa helposti käsittelemällä veden tai alkoholin kanssa, kuten orgaaniset silyyliryhmät, orgaaniset fosforipitoiset ryhmät, orgaaniset tinapitoiset ryhmät, tai näiden kaltaiset ryhmät.

35 Esimerkkejä tyypillisistä karboksyylin suoja- ryhmistä ovat:

II

3 80041 (a) alkyyliryhmät; (b) substituoidut alempialkyyliryhmät, joiden substituenteista ainakin yksi on halogeeni, nitro, karboalkoksi, asyyli, alkoksi, okso, syaano, sykloalkyy- 5 li, aryyli, alkyylitio, alkyylisulfinyyli, alkyylisul-fonyyli, alkoksikarbonyyli, 5-alkyyli-2-okso-l,3-diok-sol-4-yyli, 1-indanyyli, 2-indanyyli, furyyli, pyridyy-li, 4-imidatsolyyli, ftaali-imido, sukkiini-imido, aseti-diino, atsiridiino, pyrrolidiino, piperidiino, morfol-10 liino, tiomorfoliino, pyrrolyyli, pyratsolyyli, tiat-solyyli, isotiatsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, tiadiatsolyyli, oksadiatsolyyli, tiatriatsolyyli, oksa-triatsolyyli, triatsolyyli, tetrasolyyli, pyridyyli, kinolyyli, fenatsinyyli, bentsofuryyli, bentsotienyy-15 li, bentsoktsolyyli, bentsotiatsolyyli, kumarinyyli, N-alempialkyylipiperatsiino, 2,5-dimetyylipyrrolidii-no, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyyli, 4-metyylipiperi-diino, 2,6-dimetyylipiperidiino, 3-(2-metyyli-4-pyrro-linyyli, 3-(4-pyrrolinyyli), N-(metyylipiperidinyyli), 20 1,3-bentsodioksolanyyli, alkyyliamino, dialkyyliamino, asyylioksi, asyyliamino, asyylitio, dialkyyliamino-karbonyyli, alkoksikarbonyyliamino, alkenyylioksi, aryylioksi, aralkyylioksi, alisykli-oksi, hetero-sykli-oksi, alkoksikarbonyylioksi, alkenyylioksikarbo-25 nyylioksi, aryylioksiakrbonyylioksi, aralkyylioksikar-bonyylioksi, alisykli-oksikarbonyylioksi, heterosykli-oksikarbonyylioksi, alkenyylioksikarbonyyli, aryyliok-sikarbonyyli, aralkyylioksikarbonyyli, alisyklioksikar-bonyyli, heterosykli-oksikarbonyyli, alkyylianiliino 30 ja alkyylianiliino, jossa on substituenttina halogeeni, alempialkyyli tai alempialkoksi; (c) sykloalkyyliryhmät, alempialkyyli-substi-tuoidut sykloalkyyliryhmät,tai [%,2-dilalempialkyyli)- 1,3-dioksolan-4-yylf7metyyliryhmät: 4 80041 (d) alkenyyliryhmät; (e) alkinyyliryhmät; (f) fenyyliryhmä, substituoidut fenyyliryhmät, joiden substituenteista ainakin yksi on valittu edellä 5 kohdassa (b) esimerkkeinä esitetyistä substituenteista; tai aryyliryhmät, jotka vastaavat kaavaa: 10 Co jossa X on -CH=CH-0-, -CH=CH-S-, -CH=N-CH=N-, 15 —CH=CH—CH=CH-, -CO-CH=CH-CO-, tai -CO-CO-CH=CH-, tai niiden substituoidut johdannaiset, joiden substituentit on valittu edellä kohdassa (b) esimerkkeinä mainituista substituenteista, tai vastaavat kaavaa: 20 -QC- 25 jossa Y on alempialkyleeniryhmä kuten ja -(CI^)^-, tai niiden substituoidut johdannaiset, joiden substituentit on valittu edellä kohdassa (b) esimerkkeinä mainituista substituenteista; 30 (g) aralkyyliryhmät, jotka voivat olla substi- toituja, joiden substituenteista ainakin yksi on valittu edellä kohdassa (b) esimerkkeinä mainituista substituenteista ;

II

5 80041 (h) heterosykliset ryhmät, jotka voivat olla substituoituja, joiden substituenteista ainakin yksi on valittu edellä kohdassa (b) esimerkkeinä mainituista substituenteista; 5 (i) alisykliset indanyyli- tai ftalidyyliryhmät tai niiden substituoidut johdannaiset, joiden substi-tuentti on halogeeni tai metyyli; alisykliset tetrahydro-naftyyliryhmät, tai niiden substituoidut johdannaiset, joiden substituentti on halogeeni tai metyyli; trityyli-10 ryhmä, kolesteryyliryhmä tai bisyklo/4,4,07~dekyyliryhmä; (j) alisyklinen ftalidylideeni-alempialkyyliryhmä tai sen substituoidut johdannaiset, jonka substituentti on halogeeni tai alempialkoksiryhmä.

Edellä luetellut karboksyylin suojaryhmät ovat 15 tyypillisiä esimerkkejä, ja käyttökelpoisia ovat mitkä tahansa ryhmät, jotka on kuvattu US-patenteissa 3 499 909; 3 573 296 ja 3 641 018, ja DE-OS-julkaisuissa 2 301 014; 2 253 287 ja 2 337 105.

Näistä ensisijaisia karboksyylin suojaryhmiä ovat 20 ryhmät, jotka poistuvat helposti elimistössä, kuten 5-alempialkyyli-2-okso-1,3-dioksol-4-yyli-ryhmät, asyyli-oksialkyyliryhmät, asyylitioalkyyliryhmät, ftalidyyli-ryhmä, indanyyliryhmä, fenyyliryhmä, substituoidut tai substituoimattomat ftalidylideeni-alempialkyyliryhmät 25 tai ryhmät, joita esittävät kaavat: -CH (CH-.) OR13 , -CHOCOOR13 ja -CH(CH.J COOR1 3 I 2 m | T 2 m A14 R14 l·5 i 3 30 joissa R vastaa suoraketjuista tai haaroittunutta substituoitua tai substituoimatonta alkyyli-, alkenyyli-, aryyli-, aralkyyli-, alisyklistä tai heterosyklistä 14 15 ryhmää, R vastaa vetyatomia tai alkyyliryhmää, R vastaa vetyatomia, halogeeniatomia tai substituoitua tai 35 substituoimatonta alkyyli-, sykloalkyyli-, aryyli- tai 1 3 heterosyklistä ryhmää tai ryhmää -(CI^) -COOR , jossa 6 80041 1 3 R on edellä määritelty ja n vastaa lukua 0, 1 tai 2 ja m vastaa lukua 0, 1 tai 2.

Edellä mainittuihin ensisijaisiin karboksyylin suojaryhmiin sisältyvät erityisesti 5-alempialkyyli-2-5 okso-1,3-dioksol-4-yyli-ryhmät kuten 5-metyyli-2-okso- 1,3-dioksol-4-yyli, 5-etyyli-2-okso-1,3-dioksol-4-yyli, 5-propyyli-2-okso-1,3-dioksol-4-yyli, ja näiden kaltaiset ryhmät; asyylioksialkyyliryhmät, kuten asetoksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, propionyylioksimetyyli, butyryyli-10 oksimetyyli, isobutyryylioksimetyyli, valeryylioksi-metyyli, 1-asetoksi-etyyli, 1-asetoksi-n-propyyli, 1-pivaloyylioksi-etyyli, 1-pivaloyylioksi-n-propyyli ja näiden kaltaiset ryhmät; asyylitioalkyyliryhmät kuten asetyylitiometyyli, pivaloyylitiometyyli, bentsoyylitio-15 metyyli, p-klooribentsoyylitiometyyli, 1-asetyylitio-etyyli, 1-pivaloyylitioetyyli, 1-bentsoyylitioetyyli, 1 -(p-klooribentsoyylitio)etyyli ja näiden kaltaiset ryhmät; alkoksimetyyliryhmät kuten metoksimetyyli, etoksimetyyli, propoksimetyyli, isopropoksimetyyli, butyylioksimetyyli 20 ja näiden kaltaiset ryhmät; alkoksikarbonyylioksimetyyli-ryhmät, kuten metoksikarbonyylioksimetyyli, etoksikarbo-nyylioksimetyyli, propoksikarbonyylioksimetyyli, iso-propoksikarbonyylioksimetyyli, n-butyylioksikarbonyyli-oksimetyyli, tert-butyylioksikarbonyylioksimetyyli, 25 1-metoksikarbonyylioksietyyli, 1-etoksikarbonyylioksi-etyyli, 1-propoksikarbonyylioksi-etyyli, 1-isopropoksi-karbonyylioksi-etyyli, 1-butyylioksikarbonyylioksi-etyyli ja näiden kaltaiset ryhmät; alkoksikarbonyylialkyyliryhmät, kuten metoksikarbonyylimetyyli, etoksikarbonyylimetyyli 30 ja näiden kaltaiset ryhmät; ftalidyyliryhmä; indanyyli-ryhmä; fenyyliryhmä; ja ftalidylideeni-alkyyliryhmät kuten 2-(ftalidylideeni)-etyyli, 2-(5-fluoriftalidyli-deeni)-etyyli, 2-(6-klooriftalidylideeni)-etyyli, 2—(6— metoksiftalidylideeni)-etyyli ja näiden kaltaiset ryhmät.

2 35 R vastaa substituoitua tai substituoimatonta triatsolyyli- tai tetratsolyyliryhmää, mainitun triatsol-

II

7 80041 yyli- tai tetratsolyyliryhmän ollessa liittyneenä kefeemi-renkaan 3-asemassa olevaan eksometyleeniryhmään hiili-typpi-sidoksen välityksellä. Mainittu triatsolyyli- tai tetratsolyyliryhmä on 1,2,3-triatsolyyli, 1,2,4-triatsol-5 yyli tai 1,2,3,4-tetratsolyyli. Vaikkakin näillä triatsolyyli- ja tetratsolyyliryhmillä on isomeerejä, mikä tahansa niiden renkaassa olevasta typpiatomista voi olla liittynyt 3-eksometyleeniin. Kaikki nämä tapaukset sisällytetään tämän keksinnön piiriin. Erityisiä esimerkkejä näistä 10 ovat 1-(1,2,3-triatsolyyli), 2-(1,2,3-triatsolyyli), 1-(1,2,3,4-tetratsolyyli) ja 2-(1,2,3,4-tetratsolyyli).

2

Edelleen R :ta vastaavissa triatsolyyli- ja tetrat-solyyliryhmissä voi olla vaihtoehtoisesti substituenttina ainakin yksi substituentti kuten halogeeni, alkyyli, aral-15 kyyli, aryyli, alkenyyli, hydroksyyli, okso, alkoksi, alkyylitio, nitro, syaano, amino, alkyyliamino, dialkyyli-amino, asyyliamino, asyyli, asyylioksi, asyylialkyyli, karboksyyli, alkoksikarbonyyli, karbamoyyli, aminoalkyyli, N-alkyyliaminoalkyyli, Ν,Ν-dialkyyliaminoalkyyli, hydroksi-20 alkyyli, hydroksi-iminoalkyyli, alkoksialkyyli, karboksi-alkyyli, alkoksikarbonyylialkyyli, aralkoksikarbonyyli-alkyyli, sulfoalkyyli, sulfo, sulfamoyylialkyyli, sulfa-moyyli, karbamoyylialkyyli, karbamoyylialkenyyli, N-hydrok-sikarbamoyylialkyyli ja näiden kaltainen substituentti.

25 Näistä substituenteista hydroksyyli, amino ja karboksyyli voivat olla suojattuja sopivalla suojaryhmällä, joita tällä alalla tavallisesti käytetään. Hydroksyyliryhmän suo-jaryhmänä voidaan käyttää kaikkia ryhmiä, joita voidaan tavalliseen tapaan käyttää hydroksyyliryhmän suojaamiseen, 30 joihin ryhmiin sisällytetään erityisesti helposti poistettavissa olevat asyyliryhmät kuten bentsyylioksikarbonyyli, 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli, 4-bromibentsyylioksi-karbonyyli, 4-metoksibentsyylioksikarbonyyli, 3,4-dimetok-sibentsyylioksikarbonyyli, 4-(fenyyliatso)bentsyylioksi-35 karbonyyli, 4-(4-metoksifenyyliatso)bentsyylioksikarbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, 1,1-dimetyylipropoksikarbonyyli, 8 80041 isopropoksikarbonyyli, difenyylimetoksikarbonyyli, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, 2,2,2-tribromietoksikarbonyyli, 2-furfuryylioksikarbonyyli, 1-adamantyylioksikarbonyyli, 1-syklopropyylietoksikarbonyyli, 8-kinolyylioksikarbonyyli, 5 asetyyli, trifluoriasetyyli ja näiden kaltaiset ryhmät, samoin kuin bentsyyli, trityyli, metoksimetyyli, 2-nitro-fenyylitio, 2,4-dinitrofenyylitio ja näiden kaltaiset ryhmät. Aminoryhmän suojaryhmänä voidaan käyttää kaikkia ryhmiä, joita tavallisesti voidaan käyttää aminoryhmän 10 suojaamiseen, joita ovat erityisesti helposti poistettavissa olevat asyyliryhmät kuten trikloorietoksikarbonyyli, tribromietoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, p-tolu-eenisulfonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, o-bromi-bentsyylioksikarbonyyli, o-nitrofenyylisulfenyyli, (mono-, 15 di- tai tri-)klooriasetyyli, trifluoriasetyyli, formyyli, tert-amyylioksikarbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, p-metok-sibentsyylioksikarbonyyli, 3,4-dimetoksibentsyylioksi-karbonyyli, 4-(fenyyliatso)bentsyylioksikarbonyyli, 4—(4— metoksifenyyliatso)bentsyylioksikarbonyyli, pyridiini-1-20 oksidi-2-yyli-metoksikarbonyyli, 2-furyylioksikarbonyyli, difenyylimetoksikarbonyyli, 1,1-dimetyy1ipropoksikarbonyy-li, isopropoksikarbonyyli, 1-syklopropyylietoksikarbonyyli, ftaloyyli, sukkinyyli, 1-adamantyylioksikarbonyyli, 8-kinolyy.lioksikarbonyyli ja näiden kaltaiset ryhmät, 25 samoin kuin sellaiset helposti poistettavissa olevat ryhmät kuten trityyli, 2-nitrofenyylitio, 2,4-dinitrofenyyli-tio, 2-hydroksibentsylideeni, 2-hydroksi-5-klooribentsy-lideeni, 2-hydroksi-1-naftyylimetyleeni, 3-hydroksi-4-pyridyylimetyleeni, 1-metoksikarbonyyli-2-propylideeni, 30 1-etoksikarbonyyli-2-propylideeni, 3-etoksikarbonyyli-2- butylideeni, 1-asetyyli-2-propylideeni, 1-bentsoyyli-2-propylideeni, 1-/N-(2-metoksifenyyli)karbamoyyli7~2-propylideeni, 1-/N-(4-metoksifenyyli)karbamoyyli7-2-propylideeni, 2-etoksikarbonyylisykloheksylideeni, 35 2-etoksikarbonyylisyklopentylideeni, 2-asetyylisyklo- 9 80041 heksylideeni, 3,3-dimetyyli-5-oksosykloheksylideeni ja näiden kaltaiset ryhmät, ja muut aminoryhmän suojaryh-mät kuten di- tai tri-alkyylisilyyli ja näiden kaltaiset ryhmät. Karboksyylin suojaryhmänä voidaan käyttää 5 kaikkia ryhmiä, joita tavallisesti voidaan käyttää kar-boksyyliryhmän suojaamiseen, joita ryhmiä ovat erityisesti sellaiset ryhmät, kuten metyyli, etyyli, n-pro-pyyli, isopropyyli, tert-butyyli, n-butyyli, bentsyyli, difenyylimetyyli, trityyli, p-nitrobentsyyli, p-metok-10 sibentsyyli, bentsoyylimetyyli, asetyylimetyyli, p-nitrobentsoyylimetyyli, p-bromibentsoyylimetyyli, p-metaanisulfonyylibentsoyylimetyyli, ftaali-imidometyy-li, trikloorietyyli, 1,l-dimetyyli-2-propenyyli, 1,1-dimetyylipropyyli, asetoksimetyyli, propionyylioksi-15 metyyli, pivaloyylioksimetyyli, 3-metyyli-3-butinyyli, sukkiini-imidometyyli, 1-syklopropyylietyyli, metyyli-sulfenyylimetyyli, fenyylitiometyyli, dimetyyliamino-metyyli, kinoliini-l-oksidi-2-yyli-metyyli, pyridii-ni-l-oksidi-2-yyli-metyyli, bis(p-metoksifenyyli)-20 metyyli ja näiden kaltaiset ryhmät; epämetalliyhdisteet kuten titaanitetrakloridi; ja silyyliyhdisteet kuten dimetyylikloorisilaani kuten on mainittu japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai (julkistettu) no.

7,073/71, ja NL-patenttihakemuksessa no. 71 05259 (jul-25 kistettu).

Kaavan II mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmän johdannaisia ovat, esimerkiksi seuraavat: (a) esterit: voidaan käyttää estereitä, joita tavallisesti käytetään penisilliinien ja kefalospo- 30 riinien yhteydessä, ja niitä ovat erityisesti R :n yhteydessä mainitut esterit; (b) karboksyyliryhmän anhydridit N-hydroksi-sukkiini-imidin, N-hydroksiftaali-imidin, dimetyylihyd-roksyyliamiinin, dietyylihydroksyyliamiinin, 1-hydroksi- 10 80041 piperidiinin, oksiimin ja näiden kaltaisten ryhmien kanssa; (c) amidit; näitä ovat happoamidit, N-substituoi-dut happoamidit ja Ν,Ν-disubstituoidut happoamidit, ja 5 erityisesti voidaan mainita N-alkyylihappoamidit kuten N-metyyli-happoamidi, N-etyyli-happoamidi ja näiden kaltaiset amidit; N-aryyli-happoamidit kuten N-fenyyli-happoamidi ja tämän kaltaiset amidit; N,N-dialkyyli-happoamidit, kuten Ν,Ν-dimetyyli-happoamidi, N,N-di-10 etyylihappoamidi, N-etyyli-N-metyyli-happoamidi ja näiden kaltaiset amidit; ja happoamidit imidatsolin 4-substituoidun imidatsolin, triatsolopyridonin ja näiden kaltaisten ryhmien kanssa.

12 R :ta vataavina asyylioksiryhminä voidaan eri-15 tyisesti mainita alkanoyylioksiryhmät kuten asetoksi, propionyylioksi, butyryylioksi ja näiden kaltaiset ryhmät; alkenoyylioksiryhmät kuten akryloyylioksi ja sen kaltaiset ryhmät; aroyylioksiryhmät kuten bentsoyyliok-si, naftoyylioksi ja näiden kaltaiset ryhmät. Niissä 20 voi olla substituentteina yksi tai useampia substituent-teja kuten halogeeni, nitro, alkyyli, alkoksi, alkyy-litio, asyylioksi, asyyliamino, hydroksyyli, karboksyy-li, sulfamoyyli, karbamoyyli, karboalkoksikarbamoyyli, aroyylikarbamoyyli, karboksialkoksisulfamoyyli, aryyli, 25 karbamoyylioksi ja näiden kaltaisia ryhmiä.

. 12

Edellä mainituissa R :n substituenteissa hydroksyyli-, amino- ja karboksyyliryhmät voivat olla suojattuja tavallisin suojaryhmin. Suojaryhmänä voidaan 2 käyttää R :n yhteydessä mainittuja hydroksyyli-, amino-30 ja karboksyyliryhmien suojaryhmiä.

Kaavan I tai II mukaisen yhdisteen suoloina voidaan mainita emäksisen ryhmän tai happamen ryhmän suolat, jotka ovat yleisesti tunnettuja penisilliinien ja kefalosporiinien yhteydessä, joita ovat erityisesti 11 li 80041 suolat epäorgaanisten happojen kuten kloorivetyhapon, typpihapon, rikkihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa, suolat orgaanisten karboksyylihappojen kuten oksaalihapon, meripihkahapon, muurahaishapon, trikloo-5 rietikkahapon, trifluorietikkahapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa, ja suolat sulfonihappojen kuten metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, bentseeni-sulfonihapon, tolueeni-2-sulfonihapon, tolueeni-4-sul-fonihapon, mesityleenisulfonihapon (2,4,6-trimetyyli-10 bentseenisulfonihappo), naftaleeni-l-sulfonihapon, naftaleeni-2-sulfonihapon, fenyylimetäänisulfonihapon, bentseeni-1,3-disulfonihapon, tolueeni-3,5-disulfoni-hapon, naftaleeni-1,5-disulfonihapon, naftaleeni-2,6-disulfonihapon, naftaleeni-2,7-disulfonihapon, bentsee-15 ni-1,3,5-trisulfonihapon, bentseeni-1,2,4-trisulfoni-hapon, naftaleeni-1,3,5-trisulfonihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa (emäksisen ryhmän suoloina), ja suolat alkalimetallien kuten natriumin, kaliumin ja näiden kaltaisten metallien kanssa; suolat maa-alkali-20 metallien kuten kalsiumin, magnesiumin ja näiden kaltaisten metallien kanssa; ammoniumsuolat; suolat typpipitoisten orgaanisten emästen kuten prokaiinin, di-bentsyyliamiinin, N-bentsyyli-/i-fenetyyliamiinin, 1-efen-amiinin, N,N-dibentsyylietyleenidiamiinin, trietyyli-25 amiinin,trimetyyliamiinin, tributyyliamiinin, pyri-diinin, dimetyylianiliinin, N-metyylipiperidiinin, N-metyylimorfoliinin, dietyyliamiinin, disykloheksyy-liamiinin ja näiden kaltaisten emästen kanssa (happamen ryhmän suolat).

30 Keksinnön suojapiiriin kuuluvat myös ko. väli tuotteiden isomeerit (esim. optiset isomeerit ja sen tyyppiset isomeerit, kuten myös niiden seokset, kaikki kiteiset muodot ja hydraatit.

Seuraavassa on esitetty kuvaus keksinnön mukai-35 sesta menetelmästä.

12 80041

Keksinnön mukaisessa 3-aseman konversioreaktios- sa kaavan I mukaisia 7-amino-3-(substituoitu metyyli)- ^^-kefem-4-karboksyylihappoja, tai niiden suoloja, valmistetaan antamalla kaavan II mukaisen kefalosporaa- 5 nihapon tai sen karboksyyliryhmäjohdannaisen tai sen suolan reagoida triatsolin tai tetratsolin kanssa, joiden renkaan hiiliatomeissa voi olla substituentte- ja, orgaanisessa liuottimessa hapon tai happokompleksi- yhdisteen läsnäollessa ja poistamalla sen jälkeen, ha- 10 luttaessa, suojaryhmä, joka suojaa karboksyyliryhmää tai muuttamalla karboksyyliryhmä suolaksi.

Tämän valmistusmenetelmän mukaisesti kaavan II

mukaisen yhdisteen, sen karboksyyliryhmäjohdannaisen tai sen suolan voidaan antaa reagoida triatsolin tai 15 tetratsolin kanssa, joiden renkaan hiiliatomeissa voi olla substituentteja, jolloin saadaan kaavan I mukaista 2 yhdistettä tai sen suolaa, jossa R on vastaavasti substituoitu tai substituoimaton triatsolyyli- tai tetratsolyyliryhmä. Kaikissa edellä esitetyissä tapauk-20 sissa reaktio suoritetaan teollisesti helppoa työtapaa käyttäen, jolloin saadaan tuotetta suurin saannoin ja hyvin puhtaana.

Triatsolina tai tetratsolina, joiden renkaan hiiliatomeissa voi olla substituentteja, voidaan käyt- 2 25 tää triatsolia tai tetratsolia, joka vastaa R :n subs- tituoitua tai substituoimatonta triatsolyyli- tai 2 tetratsolyyliryhmäa, nimittäin kaavan R H mukaista 2 2 triatsolia tai tetratsolia (R tarkoittaa edellä R :n yhteydessä mainittua substituoitua tai substituoimaton-30 ta triatsolyyli- tai tetratsolyyliryhmää).

Nämä triatsolit ja tetratsolit esiintyvät alla esitettyinä tautomeerimuotoina. Reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa näistä isomeereistä tai niiden seoksia, 13 80041

R R

^ R\_/R

N NH -* "

* ^ Tr- Nx N

N \ \ /

5 N

H

N N N NH

Λν\ /^n\

/ H NR ^ R X R

10 R

N—- N N N

/V <F= h*

R H R

15 • . 2 joissa R vastaa vetyatomia tai R :n yhteydessä edellä mainittuja substituentteja, ja molemmat vastineet R voivat olla identtiset tai erilaisia.

Triatsoleja ja tetratsoleja, joiden renkaan hiili-20 atomeissa voi olla substituentteja, voidaan käyttää reaktiossa, tarvittaessa, emäksisen suolan tai happamen suolan muodossa. Mainittuna emäksisenä suolan ja happamena suolana voidaan käyttää samoja suolamuotoja kuin kaavan I ja II mukaisten yhdisteen suolat. Kaavan II mu-25 kaisen yhdisteen suola voidaan ensin eristää ja käyttää sen jälkeen, tai sitä voidaan valmistaa in situ.

Edellä mainitussa reaktiossa kätyettävänä happo-tai happo-kompleksiyhdisteenä voidaan käyttää protoni-happoja, Lewis-happoja ja Lewis-happojen kompleksiyhdis-30 tetiä. Protonihappona voidaan mainita rikkihapot, sulfoni-hapot ja superhapot (termi "superhapot" tarkoittaa happoja, jotka ovat vahvempia kuin 100-% rikkihappo ja niitä ovat eräät edellä mainituista rikkihapoista ja sulfonihaposta). Rikkihappoina voidaan käyttää erityisesti 14 80041 rikkihappoa, klooririkkihappoa, fluoririkkihappoa ja näiden kaltaisia happoja; sulfonihappoina alkyyli(mono-tai di-)sulfonihappoja, esimerkiksi metaanisulfonihappoa, trifluorimetaanisulfonihappoa ja näiden kaltaisia happoja 5 ja aryyli(mono-, di- tai tri-)sulfonihappoja, esimerkiksi p-tolueenisulfonihappoa ja tämän kaltaisia happoja; ja superhappoina perkloorihappoa, taikahappoa (FS03H-SbF3), happoja FSO^H-AsF^, CF^SC^H-SbF^, HF-BF^, I^SO^-SO^ ja näiden kaltaisia happoja. Lewis-hapoista voidaan mainita 10 esimerkkinä booritrifluoridi. Lewis-happo-kompleksiyhdis-teenä voidaan mainita booritrifluoridin kompleksisuolat dialkyylieetterien kuten dietyylieetterin, di-n-propyyli-eetterin, di-n-butyylieetterin ja näiden kaltaisten eetterien kanssa; booritrifluoridin kompleksisuolat amiinien 15 kuten etyyliamiinin, n-propyyliamiinin, n-butyyliamiinin, trietanoliamiinin ja näiden kaltaisten amiinien kanssa; booritrifluoridin kompleksisuolat karboksyylihappoesterin kuten etyyliformiaatin, etyyliasetaatin ja näiden kaltaisten esterien kanssa; booritrifluoridin kompleksisuolat 20 alifaattisten happojen kuten etikkahapon, propionihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa; booritrifluoridin kompleksisuolat nitriilien kuten asetonitriilin, propio-nitriilin ja näiden kaltaisten nitriilien kanssa.

Orgaanisena liuottimena tässä reaktiossa voidaan 25 käyttää kaikkia orgaanisia liuottimia, joilla ei ole haitallista vaikutusta reaktioon, ja erityisesti voidaan mainita nitroalkaanit kuten nitrometaani, nitroetaani, nitropropaani ja näiden kaltaiset liuottimet; orgaaniset karboksyylihapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, 30 trifluorietikkahappo, dikloorietikkahappo, propionihappo ja näiden kaltaiset hapot; ketonit kuten asetoni, metyyli-etyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni ja näiden kaltaiset ketonit; eetterit kuten dietyylieetteri, di-iso-propyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, etyleeni-35 glykolidimetyylieetteri, anisoli ja näiden kaltaiset eetterit; esterit kuten etyyliformiaatti, dietyylikarbo-

II

is 80041 naatti, metyyliasetaatti, etyyliasetaatti, etyylikloori-asetaatti, butyyliasetaatti ja näiden kaltaiset esterit; nitriilit kuten asetonitriili, butyronitriili ja näiden kaltaiset nitriilit; ja sulfolaanit kuten sulfolaani ja 5 tämän kaltaiset liuottimet. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksinään tai kahden tai useamman seoksena. Lisäksi liuottimena voidaan käyttää myös kompleksiyhdisteitä, joita muodostuu näistä orgaanisista liuottimista ja Lewis-hapoista. Käytettävän hapon tai happokompleksi-10 yhdisteen määrä on yksi mooli tai enemmän moolia kohden kaavan II mukaista yhdistettä tai sen karboksyyliryhmä-johdannaista tai sen suolaa, ja sitä voidaan vaihdella olosuhteista riippuen. Erityisen suositeltavaa on, että happoa tai hapon kompleksiyhdistettä käytetään määrin 15 2-10 moolia moolia kohden jälkimmäistä. Käytettäessä hapon kompleksiyhdistettä, liuottimena voidaan käyttää sitä itseään tai kahden tai useamman kompleksiyhdisteen seosta.

Edellä esitetyssä reaktiossa reagenssina käytettävän triatsolin tai tetratsolin määrä on yksi mooli 20 tai enemmän moolia kohden kaavan II mukaista yhdistettä tai sen karboksyyliryhmäjohdannaista tai sen suolaa. Erityisen edullista on käyttää niitä määrin 1,0-5,0 moolia moolia kohden jälkimmäistä.

Tämä reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa edul-25 lisesti 0 - 60°C, ja reaktioaika on yleensä muutamista minuuteista kymmeniin tunteihin. Jos tämän reaktion seoksessa on läsnä vettä, on pelättävissä, että voi tapahtua ei-toivottavia sivureaktioita kuten lähtöyhdisteen tai tuotteen laktonisoitumista ja ^-laktaamirenkaan pilk-30 koutumista. Sen vuoksi reaktioseos pidetään ensisijaisesti vedettömänä. Tämän edellytyksen toteuttamiseksi reaktioseokseen voidaan lisätä sopivaa vedenpoistoainetta kuten fosforiyhdistettä (esimerkiksi fosforipentoksidia, polyfosforihappoa, fosforipentakloridia, fosforitri-35 kloridia, fosforioksikloridia tai näiden kaltaista ainetta) , orgaanista silylointlainetta (esimerkiksi Ν,Ο-bis- 16 80041 (trimetyylisilyyli)asetamidia, trimetyylisilyyliasetami-dia, trimetyylikloorisilaania, dimetyylidikloorisilaania tai näiden kaltaista ainetta), orgaanista happokloridia (esimerkiksi asetyylikloridia, p-tolueenisulfonyyliklori-5 dia tai näiden kaltaista ainetta), ja happoanhydridiä (esimerkiksi etikkahappoanhydridiä, trifluorietikkahappo-anhydridiä tai näiden kaltaista ainetta), ja epäorgaanista kuivausainetta (esimerkiksi vedetöntä magnesiumsulfaattia, vedetöntä kalsiumkloridia, molekyyliseulaa, kalsium-10 karbidia tai näiden kaltaista ainetta), tai näiden kaltaisia aineita.

Jos edellä mainitussa reaktiossa lähtöyhdisteenä käytetään kaavan II mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmä- johdannaista, eräissä tapauksissa voidaan saada, riip- 15 puen reaktion jälkeisestä käsittelystä, vastaavaa kaavan I mukaista yhdistettä, jonka kefem-renkaan 4-asemassa on vapaa karboksyyliryhmä. Vastaavaa kaavan I mukaista yhdistettä, jonka 4-asemassa on vapaa karboksyyliryhmä, voidaan kuitenkin saada myös suorittamalla poistoreaktio 20 tavanomaiseen tapaan.

Kun tässä reaktiossa saadaan kaavan I mukaista 1 yhdistettä, jossa R on vetyatomi, se voidaan esteröidä tai muuttaa suolaksi tavalliseen tapaan. Kun saadaan kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R on esteriryhmä, 25 sitä voidaan käsitellä poistoreaktiota käyttäen tavalliseen tapaan, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdis-1 tettä, jossa R on vetyatomi, joka yhdiste voidaan sen jälkeen muuttaa suolaksi tai valinnaisesti muuksi esteriksi. Kun saadaan kaavan I mukaista yhdistettä, jossa 30 R on suolan muodostava ryhmä, sitä voidaan käsitellä suolan lohkaisureaktiota käyttäen tavalliseen tapaan,

jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistettä, ]ossa R

on vetyatomi ja edelleen yhdisteeksi, jossa R on, valinnaisesti, esteriryhmä.

35 Kun substituentissa, joka on liittyneenä triatsolin

II

17 80 041 tai tetratsolin renkaan hiiliatomiin, jotka yhdisteet ovat edellä mainitussa reaktiossa käytettäviä reagens-seja, on substituenttina hydroksyyli, amino tai kar-boksyyli, haluttua yhdistettä voidaan saada suojaamal-5 la ensin nämä ryhmät edellä mainitulla suojaavalla ryhmällä ennen reaktion suorittamista ja käsittelemällä sitä, reaktion päätyttyä, tavanomaista poistoreaktiota käyttäen.

Edellä kuvatulla menetelmällä saatujen yhdistei-10 den joukossa kaavan IV mukainen 7-amino-3-(subsituoitu metyyli) -Δ3 -kefem-4-karboksyylihappo tai sen suola, 15 ö2N——o s 0 I CH2R2b (IV)

COOK

20 1 2b jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja R on subs- tituoitu tai substituoimaton 1,2,4-traitsolyyli- tai 2-(1,2,3,4-tetratsolyyli)-ryhmä, joka on kiinnittynyt kefeemirenkaan 3-aseman eksometyleeniryhmään hiili- 25 typpisidoksen välityksellä, on uusi kefalosporiiniväli- tuote.

Keksintöä kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisemmin esimerkkien avulla, jotka on tarkoitettu ainoastaan valaisemaan keksintöä, eikä sen rajoittamiseksi.

30 Esimerkki 1 (1) 13 ml:aan sulfolaania suspendoitiin 2,72 g yhdistettä 7-ACA, ja saatuun suspensioon lisättiin 14,2 g booritrifluoridi-dietyylieetterikompleksia ja 1,0 g ie 80041 5-metyyli-1,2,3,4-tetratsolia, minkä jälkeen saadun seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseos kaadettiin 15 ml:aan jää-vettä. Seoksen pH säädettiin arvoon 3,5 28 paino-%:sella 5 ammoniakin vesiliuoksella jäähauteessa jäähdyttäen. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin peräkkäin 5 ml:11a vettä ja 5 ml:11a asetonia ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 1,76 g 7-amino-3-/2-(5-metyy-li-1,2,3,4-tetratsolyyli)metyyli7- Δ -kefem-4-karboksyyli-10 hapon ja 7-amino-3-/1-(5-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)-metyyli?- A -kefem-4-karboksyylihapon seosta kiteiden muodossa.

(2) 18 ml:aan metanolia suspendoitiin 1,76 g edellä kohdassa (1) saatuja kiteitä, ja suspensioon lisättiin 15 1,13 g p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia, jolloin muodostui liuos, minkä jälkeen siihen lisättiin hitaasti 4,6 g difenyylidiatsometaania. Saadun seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Näin 20 saatu jäännös liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 30 ml etyyliasetaattia ja 30 ml vettä, ja saadun liuoksen pH säädettiin natriumvetykarbonaatilla arvoon 8. Sitten orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin tislaamalla 25 vakuumissa. Näin saatu jäännös puhdistettiin kromatogra-foimalla kolonnissa /Wako silica gel C-200; kehitysliuo-tin, bentseeni: etyyliasetaatti = 4:1 (til.-%)_?, jolloin saatiin 0,79 g difenyylimetyyli-7-amino-3-/"2-(5-metyyli- 3 1,2,3,4-tetratsolyyli)-metyyli/-A -kefem-4-karboksylaat-30 tia, jonka sulamispiste oli 157-160°C (hajoten) ja 0,14 g difenyylimetyyli-7-amino-3-/l-(5-metyyli-1,2,3,4-tetratso- o lyyli)-metyyli?- Δ -kefem-4-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 92°C (hajoten).

Difenyylimetyyli-7-amino-3-/2-(5-metyyli-1,2,3,4-35 tetratsolyyli)-metyyli/- A^-kefem-4-karboksylaatti:

II

19 80041 IR(KBr) cm-1: Vc = 0 1770, 1720 NMR (CDCl^) ppm-arvot: 1 ,75 (2H , bs , -NH2) , 2 ,48 ( 3H , s , -CH3) , 3 ,20 (2H , s , C2-H) , 4 ,70 (1H , d , J = 5Hz , 5 Cg-H) , 4 ,87 (1H , d , J = 5Hz , C?-H) , 5 ,30 , S\ 5 ,7 2 (2H , ABq , J = 16Hz , ] ) , 6,92 (1H , ^-CH2- s , -CHO , 7 ,30 (10H , S '-((S) x 2) · ® Difenyylimetyyli-7-amino-3-/!.-(5-metyyli-l ,2 ,3 ,4- 2 tetratsolyyli) metyylij-^· -kef em-4-karboksvlaatti : IR(KBr) cm-1: Oc = 0 1770, 1725 NMR(CDC13) ppm-arvot: 1 ,8 0 (2H , s , -NH2) , 2 ,15 (3H , s , -CH·,) , 3 ,3 0 15 (2H, s, C2-H) , 4,70 (1H, d, J = 5Hz , Cg-H) , 4 ,85 (1H , d , J = 5Hz , C?-H) , 5 ,00 , 5 ,38 (2H , ABq , J = 16Hz , S\ ) , 6 ,90 (1H , s , -CHO , ^^CH2 - 20 /CT\ 7 ,30 (10H , s ,~\0) x 2) · (3) Liuotinseokseen, jossa oli 0,5 ml anisolia ja 5 ml trifluorietikkahappoa, liuotettiin 0,462 grammaan 25 difenyy1imetyyli-7-amino-3-^2-(5-metyyli-1,2,3,4-tetratsol- 2 yyli)metyyli/-Δ -kefem-4-karboksylaattia, ja saadun liuoksen annetaan reagoida huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin vakuumissa, ja saatuun jäännökseen lisättiin 10 ml vettä ja 10 ml 30 etyyliasetaattia. pH säädettiin 28 paino-%:sella ammoniakin vesiliuoksella jäissä jäähdyttäen arvoon 8. Sitten vesikerros erotettiin ja sen pH säädettiin 2-norm. suolahapolla jäissä jäähdyttäen arvoon 3,5. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin peräkkäin 5 ml :11a 35 vettä ja 5 ml:11a asetonia, ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 0,26 g 7-amino-3-/2-(5-metyyli-1,2,3,4-tetratsol- 20 80041 Λ yyli)metyyli7-Δ -kefem-4-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste oli 178°C (hajoten).

IR(KBr) cm-1: $C=Q 1790, 1610, 1530 NMRiCF^COOD) ppm-arvot: 5 2 ,70 (3H , s , -CH3) , 3 ,73 <2H, s , C2~H) , 5 ,40 (2H , s , Cg-H , C?-H) , 5 ,80 , 6,12 (2H , ABq , J = 16Hz , S^s ) .

J^ch2-

Samalla tavalla kuin edellä 0 ,462 grammasta 1q difenyylimetyyli-7-amino-3-/l-(5-metyyli-1 ,2 ,3 ,4-tetratso-lyyli) metyyli^-^-kefem-4-karboksylaattia saatiin 0,25 g 7-amino-3-/l-(5-metyyli-l ,2,3,4-tetratsolyyli)metyyli7~ ^-kefem-4-karboksyylihappoa , jonka sulamispiste oli 195°C (hajoten).

15 IR(KBr) cm-1: ;c = Q 1795, 1615, 1530.

NMR(CF^COOD) ppm-arvot: 2 ,95 (3H , s , -CH3) , 3 ,90 (2H , bs , C2~H) , 5 ,45 (2H , 3 , Cg-H , C?-H) , 5 ,57 , 5 ,92 (2H , ABq , J = 16Hz , S\ ).

Ach2-

Esimerkki 2 19 ml:aan trifluorietikkahappoa liuotettiin 2,72 g yhdistettä 7-ACA, ja' saatuun liuokseen lisättiin 7,1 g booritrifluoridi-dietyylieetteri-kompleksia ja 0,75 g '· 1 ,2 ,4-triatsolia. Saadun seoksen annettiin reagoida 25 huoneen lämpötilassa 7 tuntia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa , ja saatuun jäännökseen lisättiin 15 ml vettä , ja saadun seoksen pH säädettiin 28 paino-%:isella ammoniakin vesiliuoksella jäissä jäähdyttäen arvoon 3,5. Saostuneet kiteet koot-3® tiin talteen suodattamalla, pestiin peräkkäin 5 ml:11a vettä ja 5 ml:la asetonia ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 2 ,5 g 7-amino-3-^l ,2 ,4-triatsolyyli ) metyy li7-Ä*-kefem-4-karboksyylihappoa , jonka sulamispiste oli 149°C (hajoten).

35 IR(KBr) cm'1: ^c = 0 1790 , 1610 , 1530 NMRtCF^COOD) ppm-arvot: t! 2i 80041 4 ,00 (2H , bs , C2-H) , 5 ,47 (4H , bs , Cg-H, C?-H j ) , H N. '2 8,70 (1H , s , V-H),9,80 (1H , s , N' 5

Esimerkki 3 Käyttämällä seuraavia tetratsoleja, reaktio ja käsittelyt suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1 — ( 1 ) tai esimerkissä 2, jolloin saatiin taulukossa 1 10 esitetyt tulokset. Taulukon 1 tuotteet esteröitiin ja de-esteröitiin tämän jälkeen samalla tavalla kuin esimerkissä 1 — (2) ja (3), jolloin saatiin taulukossa 2 esitettyjä estereitä ja karboksyylihappoja.

22 80041

cv ° 2 ^ " II

CNJ II II

“o, g 2 ! \ λ g O \/ \ / a ^ ° 2 g r\S K g (oj i co yu / ! W 2~1 2~Π1 2—n I « t " II » II π n j 0 /A 2 g g2 2 2 - ~ 1 ° A \ / \ / 1 * * =F g =? S o 13 n s % * CO ~ - - ' I ° O M ΓΜ

Is2 ~ I ! ί I

i i ί-:-------—: O -h cl I ί r- -η Λ ® 'ή ! ί i

_ -¾ *3* cj c 'Bj to = j = ] = I

O nj § o n c <—I I

-U bj :¾ :r0 — , 3 :r3 ·η | ‘ I4J ! j r-j 4J * ' ~ ^ 1---’-!

10 15 ! O

5 -S g ^ _ A o ^ 9-aS^ t=. ^ 3 ~ 1¾ - I A - K ti) to - = CQU ^

- ^ ^ uT

.0 ^ ^ N.^ _, ** ·> M 1-1 O ,—1 2 = 2 ^ 2 =

-A S

\ o

cc CC O

S O ^ tn cm : I _j?_ ^ =? » '•O ______ M < ------- i3 CJ > cm ^ < tO t- I '— r C (M ~

II

23 80041 m Z—^ " 2 ΞΠ 2\ o

Z ^ C\J

1 o „ ** m o =r ^ ^ s *~f *~C r~f ?-/ £ V Vz V *-* * >-§

1__T ? TT

* * *

° - S S

^ M m cJ* : ~^” ' 1 —---i —---- ,___ i - ! = ! = ! s i | _!_!___| 4J q i ~ ‘ <0 g i i -SU* = jo § :§ 3 ! ^

S r—t -p I I

Q --——- _;__;__ 2 s 1 i 2 ° 3 O CTs , S = ί O -h m

^ ^ >4-1 C rH

·Η n3 *” I a ro I m i—i ^ ~ ™ " “ ; •s *- ^ ^ =

* I—I

---*---------------- j ^ ^ o £ Λ: ^ O r-Γ ^ m

O

; * rn oj

x°° 5 S

-;-: 5 i' -TJ o ' 1 ' v

:' ·' CM

. *V — __ CM ” ” - 1 1--——--i ______ 24 80041 m

X

O

o o

X

z c "if L s

2 2 3 -H -n C

\ / tn -H 3 J

+1 -P Ό

I C rp -H -H

i 3 ω o 3

τρ -p 2 -P

- -H Ή +1 B|

3 3 -H -P

4J rt 4J Ό 3 :3 Ί ^ _"-ti i § ===== C Ή i—i Ό

0 C -H

'[? S =3 2 3 0 2

1 -P -1—1 -H

•P >

j O 3 3 -H

2 t3 to tn

- ! P Ή 4J V

. i -h o tn a3 C , ; -P CP 3 3 ty i a S > ή o :Q ; Joe 32*3 3p _.3 · o W f* tn <N -p

2 :3 -P I C — -P

---MJ CN H I O 3 —- -H r-t Q tn x ; 3 -p <u tn o -n +j :3 o O ολ c g 1» § ^

o 3 s -h rs rH

CO -ro 3 λ: ·Ρ 3 Γ. 2 p 3 3

o -P C 3 -P -P

° -H 3 £ +J

’ Q Ό 'H Q >i

--I 2 -H tn 3 -P

r-, -P 3 3 -P -P

h -p a) # S ·5 δ -ti : X 3 3 -n 3 2 -P Λί 3 3

- j 3 3 -P

1 3 -P C

•-H 3 Γ-H Q O

03 I 3

2 p 3 -P -P

r-l -H > -H 3 ίδί n 3 3 3 Ίί En

3 -H rP 3 -P

flj rH I (¾ r-ι g (\i c :§ 3 3 3 g

Z W til -n O

--

O

0 tn x 5 1 |

- S

cvi • c^-

CM

1__ i 25 80041 « X to

S C\J IT\ -JO

χ> cm —- on ·» x O ^ ^ i ^ O O m vo x

O C'- cm X O CM

O V MD ·» *» O w ro q « *> -=r x> cm| ~

X 5 Οι CO I X ) O VO

O h " O O cv χ*

'— cp "«'-'Ol *> ** I

CM X .L X χ- X O X LTV CM I

X S 2, x ml I cm »· cm xl CM XCU'-'XlCMXcr—'» O ! X O O C_> —' / CO LTV CM I « O X / |X co x - χ i /-\ i _Ϊ O ·* o to " cm ·* :— /\\ ! 1 V, C I—I I X CO --- LCP CO 01 I CO \V_ O ---- \ r ^ V2 l| Q ·> " Λ —k x I—( o m m o in /\\ will σνΡΟΉΓΟ

2 0 X 5 Ο N «3 LO

CM I ·—I CJ 3 r—i I—I I—I —i x —I---! 1 i -¾ ! 1 § 3 ~ ~

I rH 'Si Ο Γ- -CO

ί o -ho

I co Cu „_t X

I i N

I ί ~ X - X

CM I ’ I ~ X " ~ » Ό X O

X PJ X O U X C— x — —

o I CM W -j I—! Λ X PJ ;i W W

3 I -=r -=r -ο ί X ’-TV ox

J I CO rH Ο X X ' « O'. P J

3 χ' CO «. CO " O w ·> q- ^ χ.

eg x « « ο ί ^ cj| « χ^ aa ό γ— cm i : . . E-ι pj — 11 «s ,—ί m 1 x I "3 cn x < 1

-χ CJ o -00:--1 -- X

O p> : - - χ> - C I -- o— - -—- -—- : *· IO, O M X x- CM x- O X-CJX i, \ , - :.: . O»' J w 7 ί x x X X cm * cm cm I ' '

PM f i X C W X I 2 I X ry w - - w lii jQ

; cc Π j Σ. S. ο ί cj o — Μ o o

cm! xCU ocm oi - in x x co ; i T

. - · . XX CM X X m I UP VO __ ‘ * O W Λ O ‘SI r\ rs C J ·* ’ C I! / * ^ _/ C I -η | co o ’—" -=r O *~z lo CO ' ;) co _ .TV-S -- \ / I L· ::: V- 2= 1 C2 .*

I I ^ -H O O LO

j-\ ^ I II OJ

/ O CC = CJ C— t—

121 '“H *J P rH rH

iN ,_ X —-J- —-- ä QJ x O .

(3 O» U rH -n

h in o o nH iS

::: 3 -h —* ^ , X

__ί co a.___1 ^___

CM O CM X

.: x II x x O-O—O— o-cj cm || if X Z 2

. . I M X

... 2

• ' · I

26 80041 Λ LfN λ λ " CO VO α-α CO '—' άά ~ ,α ~ χ a ο ^- 3Ξ ~C. '—·. A (

II" I £ C\J I - O

CM VO X O XI O VO X CO

O O Pj —" I A OPJA»

— A Xl Xl X A --- CO

"A f-- \^-k/ CM CO - 3 CO CM a-- JO CO CO a O A I vj J O --a

* Λ s\</^ C*7^ j Λ Λ r\ I •'"“'A

X X VO I 1 rH A~. χχνο Ml XI

CM Pj CM I A -v PJ PJ X I I

~ ~ S1 s =? rP ~ ~ u V λ

L.P CO X / A UP L vJ I COX J Z Z

m ^ i. /Λ 5 “ /ΎΛ P p pp. - pp up o co w r— x| x| on up o X co o o o o o o

m Η ΓΟ O <—I CP

C— VO LO CO VO LTV

r—4 r—t (—( ,—H I—\ i—^ _. *r~> —, -m P-3 p g

„ N

3 X

3-vaaaavO

j5 CM N X UP ·-- '-A IM X P- Π3 X X X ·*<Ρ M O CM X X r·"' : •n 2 I UP a —; CJP X I u" a ^ Ml:

'— I CM II X UP -S - 2 CM II X _P XI

(\J CO;—I " Ό ' A 1 J X A CJ

Or-0»A X A „AA ^CQ /

XlOXLOXC a-a Xa :0 3 2 C X < / \\ -5 XI I O CO OC I ‘ \ -0 A A a A C--- A CM I I X ^A A a A A - " '/) 0 xxx^rcx XI 'up on x x x — ox

3 ! CM CM A-) (M 0 A ,H PJ PJ —1 M A

E-* A- A^ W A ~ — . CO'—' X A-' w W A ~ N

'—' N / a— N X

0 c\i up x x o _y a m in pj σ x x c vo <30 CM Ό I 'UP X / ' ·\ X PJ f Pj I CO ,— Ό I X. oc — « *M ^ VO 11 **> ' I—1 *S J ·-» r\ o 1; v )| ^ r\ ^ ό "i -Λ· —1 '.J ^ tr> <-5 o m °° 1—1 r~* r—f u~\ · m ·

^ *rp CO

m I ^ op 1 jS

V P

-: f-ί f-i\ 2 2 2 2 X / \ / .: 2 z 1 _1__1_ 27 80041 ! . . . .

X

I X

CM 1 « O O X ^ O cm

" — I

CO " CM I

x to .=r X i

CT\ O

X x Ln / CM CM ,-3.

^ ^ " / \\

CO

O O X

vo -=r i •s *\ >— 73 n ^ £3 *> Λ o o o

CV I—I PO C— VO LO

-!-—————_i

! _ I

I i~\ "Π 1 i ω |3 3 t X ! 3 -- : -------------------- ------------ rt „ CM ! *Γ~> I Λ _**»«** ^ t

O x Ό' I x I lO " ^ IX

y Y '-y\ I X CM !| X O, >j I -O

3 I Z X I I O ~ ~1 " X I |

Ξ ' ^ ~ x "O

- 3 " n " I - " " ^ X / ~ CO

fij « « I n co x r x <c —Λ co

H " I 'CO | / \\ « O-N

- X " I ~ " -s r— «CO "X cm

; .; X O X X X X ο X X O

' ' ' 1 I CM CM I CM " (—1 r—I IK

[ M X /·\ >- => C X X X f— Ό CM t~- f ,'-ν !

; σν ro — I CO (M Ό I LO, C— Γ-i CV CM IA-2 J

~ o " I ** *N " Ό II - II »N -N

Ό t— cc Ir-.ro^rOXjtO.'-DVOr-- .

; - ; I

: o o I r- cm _1 5 5_ CO _ | £ ä

. . . M

X

2-Tf'

Il il 2 2

V

. I

28 80041 m ^ » in

X X X

o i i en cm so ne

I O O CM

rt M n i in tn 73 o CO ^

" Λ » ·» I

X X — X CM I

ro w cj x| o co cm co x _; O O CM I /\ I cm on o. o cl o o o 1 c\ h m e-— mo m I _Λ Ä CTs ^ a —1 ^ 3 - -* ' 11 ' ____τ__' - - -!- - li-l- 'X ' ?-- ^ — ------------ i <T3 -r-> ' ' ·> " j — —' *J TD ro \ / ., M M iO C,

CM ΓΜ X X 3 I \/ ^ X X X X CM

O X I m CM I X (-mN 2 O ( MM

.2 2 CM '1 X uO Ilo ΙΟΙ I CO OJ II x X

I O 3 <—1 Λ OI I O· X —I * 3 " σ , " - » x

. * *> « ·-—^ CQ j Λ CO oi Λ Λ Λ CC

ro ct w x co se < /—1\ ΓΛ o ie o χ 3 x <c

E-t CO I / Λ OI

Ä Λ λ ^ Γ^— rc r\ T1, «t rt «\ rt r\ : x x x -T o x x o xxxx^rox

CM CM r—I C\J "rMX N "C Λ H M

'"'(MX '—> Si

UO 3 CTt X X C'- SO CO O m CO CO O X X CM

oo oj e'- i lp, .o -—i os m es m >—i so i x. >- .. **s rst 'm «sQ il *\ i| *\ *s *\ .C ;| «m —· on jt e ^ lt\ ι—o Ό c^- rH oj m -sr ;j c"\ — o o e

Γ OJ >- OJ

e—

—* r-H rH

CO ^ CO ^ CS * O · ό 3 3 CT> X· to £ en x o

, CT

2—2 2- k L k l \ / ^~- X v / •2 2 1

II

29 80041 .

Λ *S Λ ro ^ - « t/3 0 ~ "Τ

en cv lo χ I O O CV

Λ Λ Λ to to CO Ο

VxD ^

Λ Λ Λ Λ J

m oj ό] J xl I

>- ro en x / | co vo m I ,—1< '

Λ Λ\ Λ f--/ \V

rc ro LO υ n .

Λ Λ LH ο σ Ον ι—ι ro r— o LO ι f—I * r—* ι ! — *ΓΊ l JS ; "g _|_1-1 ~_; h> — - . - ι........ —— --- — — ——— ---—--—---—-----

^ 1 CO (M

^ _ Λ ! •r—i

>< X-N Λ Λ Λ A O ---· X J

^ ^ '1 f I X X X X on I ' ' I<ZN i

n 1 X 1 U ! i X 3 I O'. rv 1 X KJ

J2 ro I o | I :0 cv n x x I cj \ H

v X I I i 13 3^- * Oil ι O O *> i ·> " CT ·> i . . d / " ei i n ^ α / »ο ;

g £ 05 tJ ~ S =? < ^ " - I

• * · CO * X ! * * Λ Λ ·> :— *D0 - X j

*·· ΧΟ!,ΧΧΧΧ^ΓθΧ XO

<— rH r\J CJ r— -AJ - —< — !

X ^ >J X J

* ‘ . v£> O Lf\ | LT\ CO O O X X C— Ό lT

_ - r—ι CM N P H VC I ~ —I CN CM

U *\ *N I *N *\ »N Ό !l *v tl ·> S

—3 o :— I -—1 pj on -^r C_D " lt\ —3 vq >- * Λ O 3 Ό r—

1 Γ-i rH

i cv -

I co vo 'O

I LO r-l [3

I H I X

i ! '": i z — 2 i H II ro 1 z ]l x

\ /\U

z xco ..: 1 30 80041 Λ η Λ n ml m Ri I « J3 — I = " - , = O O —

OJ I r w w| s I O

O o x 7- — I I I <—i —

CJ CM O CJ CM VO I

- ^ I I O O 10 c.i I

II » x I

.000 " " " " ~ 0 cq -p cr w (Λ in , - - -s — 20 / x x m I _T _Γ _Γ _Γ ~ / -S'1 j oj ru Fj “ ' /’

Lf\ LPk X / _ ^ ^— Γ>0 I ! ^ m O _i™ «

i - ^ i>~ /-4 ~ ^ ^ - I X

1 -η ΙΛ u ;·) ^ 33 ._ rH CO -n m 0 < j -—--- *» Λ in in o " J* ^ C\ rH on ^n 'f} 0 N ITI S ^ r-J rH rH ^ I “ ----ί _'__ I _ ! 1 , λ

I ·Γ· ·η CJ

_ I s «3 ο ·γη 3 -.- .

3 1___ 1 I X· ί r "' . - 3 r — ^ - cm - r r „ i <N x ·— to ό 0 r -r _ r: ' , r: " " " '

xxx m — -1 I X 7 “ .CT ΐ! ^ N

Ο ί I in r ., ! ,_ ί X 1 £! T - ^

·;. s . e* » 5 ? ,~i 5 «? ^ - « 2 ~ 0 ,\ii J

X ~ " Η Γ—Ο „ „ «3 I /

Ci % 5 ^ 0 = ~, \/ * = * x x x ^ cT *M

": o — n έ ^ΓοΊ '-'^ "Ί, X ^ ^ x" 0 \ 1 > cm m in r- r- X x 0 5 ,: m -, ~ ^0 f S ° /V , . Γ-1 c- CO rH VO , m ^ -h ___*_^ Z X .0 W rH r—1 (\J ΓΟ 0 —J in — X 0 r,j m m r— ·,- ^ ™ — rH C·— >-

Ή r-H

L-s ·γί m ‘ nJ c\j -n : . £ %Ί2 ~ ~ “ -- ———--- _ m -; g

X V

\ ^ X ^ .: z--r^ _ £ ί H ^-T~ ^ XX II 11 ; ;; "_ j ?_ 11 31 80041 Λ «Ν Ο ^ cr

X -=r XI CQ I

cn ro ·* i < rol

w co ir\ c- — I

•S O " o O ro X I

m ^ » cm / » ^ « x z ^ w ro ^ | i ro co md co / \\

“ " X O O CO CO

X ^ O ·* ro rol oj I *> "in

'—' X IX I CO CO M

O O « X

rg i « n ro ό uo x x x m x ^ o « cm ro % n i—i i cr '— — -O x ·% Λ in σ o a> fH m s vo in

j I

i *~i \ Ä 1 -m 3 i ux s 5 ; 3------ : - - 1 ~ - - ---------------- ... i (0

··—t '— I „ „ „ I

^ XX

ro x -XOX" r— c · O \ / ^. T rj r-is — -

y '/ (0>. OJ V- -_o «N O X O » ^ I

3 X l 1 OJ X LO or· M X I

3 O MX O *\ Il ·Λ X Oo X

x I O LO ro « « x ·_ιΛ VO *N ro i m Λ co ^ ^ to x x m j . . . E-( " CO *> ·> CM « X X " " Il X ! en x —1 ^ looxrox ' ^1 " ro oj il O —' ·> oj ..- ~X •'"'''XOO·'^'' I —

:-- XO X CM O X LO CT CM K / X

XX j no ro|X CMl « « X X X ! 'e ___ | :': w w ^ x lz x | <o x — ^ < cc X γΟΟί

OIO - ; O I O J

·' . ro O O CM I ·< « O X " /1 cr> ro ro x λ xxcoix —e «N ^ »N o W * CM r—> «S r— OJ ' or- r-^ lOtf)

i ~ I

| o o | r— cm r— >-j e—I <—l en — CO ’ i ^

OJ .S

cc — ro

-" : Z — Z X

Il II o -·.; zx K~ z o 32 80041 o to - ·>

CT\ - - Ο τ-- - X

·> cr X -> i x x on - cm vo cm I c j ' o i m - —- x I -tr t—

« r ϊ « U '.o n O

in. 03 PJ O ^ I OLOLO

to i—i ·— -tr “ / r— ·ν - - — *v H ·ν | ,--\ — -tr - X J ----

U m O O LO t'- / W -U On I O

'X CJ CO - ΓΟ CO I

- - - Λ ·> - - ' X CJ - 0)1 I λ r· - ^ , , x x o X xl on m] x m x to on ml i ojl - r.j cj χ I < - χ i o v- i I cj x I n ϋ ^ U ID· CJ CJ Cj i 0 pj «I isilcj « o m i - oj ! to XX IXl X uo X X o ,-- ' U PJ !M J "M | n CJ il ~J ^ / \\

—< 1 — C_J I CO — : i—1 IX™ - ' O CO

oiooo οσσο O on r-ι m o — —f on co io- to to to o- c jo r—< i—f i—1 —1 -—: —i -—H -—i --—-----------1_ I i \ ^ V ^ '«

1 uo 3 —X

3 I

3 > - c ; fj - - x x - m i - - -

(β ; X X Ovi ! Kl n --V I X X X X LO

•f—i i OVJ O ^ C VC X O - O e— CJ I OVI nj CJ X Ό

^ OI -V 11 Λ X «'-xl n X LO

ovj tn m -tr - x to vo to ^ o x uo -tr - r-i O C' CJ «L S3 rH \ / /-o. x c.i — pj — - -X — -v «v -tr - X - -Il -‘«'Oi - «v «v - x -—--

-¾ o m m -^ιηχχχ X Ό m j> m m lt _o un X

^ - m II — I CJ f on II CO I

O - "- ^--χ -3-·\« ovjli ----xx «v e— m x —> x u x en x xl - x^-^—o ^ o E-< o- ml (M i C\j | - —, X O-o m ml <\i X oil- —- X I X OJ χ |χ; w - <C , tC ^ X LX I X : Ό

CJ X O CJ \ - cj 2 tm o —N

CO OJ I I - O) X | - X CJ OJ I CJ I - X X

mx - x co i x j—λ X o cr x χ i .n

-U *1/1 "H - S(M' ''rIH o CJ - - - r—i -O II

rj I O O C" -—- tr CJ »—- CO —- —- i—I | tn O χ w O o Λ n Λ Λ

LT\ LO O O Li'S O

on —» t— ro ;\i C— ί'-— Γ"— f-— r-— r —.

r~1 —l—i | !—> i—i f—· Γ*- "7 ΛJ .· 1 ^ Ό V => - g i s i I j e £ - 1 o cj m

! n χ X

.: I z-— o — 0-0-0 z—X

i n Ί n II

X X X e o m

\ / \ / \ Il X X

.: x x o-o-o-o : I 1_;_|_ 11 33 80041 - - en

— " JO

no X x XII -

O CM NO 2 I

I O O CM

Λ Λ Λ I

OT W CO ^ ί ση ι j

* Λ Λ ^ CM I I

χ χ χ en χ I I

no CM CM o ! i\J O o X i ; I -7 -=r I )-v f *S / ^ | cm m ολ o __I___ Λ Λ Λ ο σ o o cr\ en h on C*— Ό VO LT\ -zi_n,- --1 ; i c^ i? : n~- X i 3 1 - ---- ---------- - - =j 3 ---1 >4 N - - - te x - x !

•yxxx ---- X — X —I

• pi, M? — - ^s(-0,-v-«»o O — — ajxxsj-aojr-' r- :i —· X O IX ro ;i o m X O x O cm uO - -, χ en r— q ON O I O O il X LO -n LO —* v - -\ no ι -ο-—i - vocsjcn v σ' no -n — — ^^ - x — "3χ n- tn - en - — en - t— - 3 < - — χ tn o x cm x < —

^ - cm co ι ι - CM

£-1 - I - - - - -> C— - CM | — -—- 2 <n I \ / x xxxxxax xz 1 \ / xx

CM X ! \/ ^ CM no CM .—i CM C V X

7 o foj — m I 5 i°J/\ O : I Xx1 LO O O t-~ X X OO J I ''r ; co / V ι on cm cm vo I uo no /—\\ — ' ' - - — -n -n -s VO II -\ / '' --V1 <-ΓΝ Ό O VJ —‘ CM ro — o o, LO oz M o o “ *0 · o o o | C— CM O | —I -—C ι—t j CO -f-i NO O rö • * o γη X ;

- ι—1 I I

..." O no !

X II X

·; 2-n- 2-0-0

il II

2 2 . : οχ ·; 2 34 80041 i

I I

3 , , .....~1 3 i M —· ^ Λ

-W I Oj > I X

.¾ X X NJ TJ '-Λ OJI » Ή [ O X I x X 1 X W i

fv, I <M LTN » -\ CJ O

I O II X LTN I H CM

n ! ~ T r-> — CM O

9 3 " ^ _j »> uj 2 I x <n ·> ^ / " -ξγ on 4< 3 I x x — x ' W 3 m y X Λ Ο l CO -N λ W} ; S x - " *« >- — xi T3 ^AjXXliNCJ-'X CM j : O ~ W - N ^ ~ 7 ^ Ä $

C’"' C-- N- X X ·> ^-1 x r/\Z 2 O

•N ~ CO I LO X CNO p) .3

ΓΌ ^^OltCM •'/\ W " ,—I

* no/' r 3 - >i

P

-P

Ö O O >1 PI Olu £1 * —t—t (0 - (Λ tn

♦H

° -7 i2 ^ LO .n 3

~ 13 S

j g

-K

: 2 — 2 w 2 " f : z 5 : 1-:-1 x

II

35 80041

Esimerkki 4 Käyttämällä seuraavia triatsoleja, reaktio ja käsittelyt suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1 — (1) tai esimerkissä 2, jolloin saatiin taulukossa 3 5 esitettyjä yhdisteitä. Karboksyylihapot esteröitiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1-(2), jolloin saatiin taulukossa 4 esitettyjä yhdisteitä. (Lähtöaineena käytettiin 2,72 g yhdistettä 7-ACA).

36 80041 w ^ xl tn

X I

" I λ X t- - χ -p c\jon2;x oj χ 8 " Co ^ w U π X γη tn o — •p I II -3-0 | g m" b ·> CO Oj| & eno x m ·% xl^v Ά " LO O xl " “ σ v— « ^ en α — λ /

%, JP < Ι£Λ X e- / I

Q ΰ x" - ^ g r~A /\

qS 1 ™ ^ <* O in CO ' 2 Z

O o en o " -Γ n ^

- 'cv., " ^ I

fc-fc X in X ^- t-_^2 -T

°° sS°J 2 * * o X o" / X, X 0

g ^ g - /~Λ - U S Z

C\J 2 ™ O LO CO COOc CO

^ * »M * X _ * * O ‘ ' ----- / X {-, ,_l o X ·· O ^ , Μ -r! \\ £ Li r-, Il O O O o" -Γ _

_ “ \ V--X =0° CNrlCO

I V2 s 5* XgiS ^-2 1 v . ~ -: £ ° -ä — 2c Ilo0 £ ¥ ^ -Λ x aa ~ s g ~i -——- _ ^

^ LO

OJ _Γ

„ PO

5 n, g

<u K X

.s IQ ,z lo* S s -7 2 —'

S

i | lii. M.

£3 f™ ti o f^‘d^ ^ ^^ H 4J Λ rH ΰ il 37 80041 I------------ « . * * - — ~ χAn W w ^ xl . CMXLn« . χ J%v

X U A W °cm| ^ 5 X ^ XX

w ° ' ^ ITn C ™ N" „

°^X ?5 ~ 1 " ^ O . VO

M=f ° ^ Ä C ^ OS-.- - o° jJ A σ ' «** . ^ Ϊ

Ά * . f 5,ΐ ; - « S E

X . = L JAJ ^ X A X «5 V x /X υ in vo o w x" . '^' CM « 2 2 I VO O / -? S X .

' r j . . -=r . /—λ Λ — 0,J ^

“ £ - * « wMO

X «n** E X X £ X ". A A ® >1 " A ~ £ k, 2 5 x, 5.- - ^ = ° *e - ° ^ - l ^ χ a I- cl· l· > - » - - A 9 " ΓΛ CM ^ o C3V '—> X LT\ '— 2 2 CV O m C-!

_J

3 :fc ^ J!_ * * Ä -----— n . . » . « _ £°°° cVo 3 ^-t-vOLTV Ac£

^ ~ HH H H —, ,—I r-H

I—I ---—_____

fO LO

&H -Γ.

<0·^ ^ : ^ £ ^ S % g *" . m m — m *- *** — ;· x -'j o cvj Ο χ°°

•A -E TO

T U 31 2_^2 X § __-io 7 \ 7 v— o x —r-"-^

I9Z 9f |QZ

^ IjR ||A1 s |":i ~ fig ^

- ; n ^ **_ »*> h J Λ '.o B

38 80041 " Λ 5 τ - ε w MD cu * ^ * ο ^ _ (Μ

2 w »]" S

— » £ ^ ~ 2 cr T" ^

S - * O

. ” -" u-N a: c- cc _ ' Ä OJ — | m— ^ ** '—✓ f''— r-\ a: m w ^ , S; i cc O I co ' ^ a: m o ° l CO ^T r- ^ u in r~- " " in ^ -? CT λ Λ Λ Τ-Ι C\J *% ζβ - '

^ ZZ I

H * ’,. * i nj|a:l xl ^ f\l I X ^ *r* ”ϊ ?L”°. ^ w λ :- -/^ t a. ih ^ /¾ ^ V tn Ocnoco χ|!χ| *3 3 * .* 3 L-—-—--

«J

'O

Λ M 1 m ininoo σ z o o o i ^ F"V ^ 00 nj cj en r-. m |

8 ‘ L_Hu'' rj ? I

^ ' 11 1 ' * HHH j r—1 3 1 s 1 -H — C\|<£

---------—__·______.___I

m s °.

;: I " @ ~ 7 m v z ! g * o xrλ§ hv I O I \g w \ .: in °i ω bL l! I H -h

g O Ti -CT ^ I rH

fV °i 238 ^ r 35 «. nj . 5, ca *- in ϋ(Ν·Η H WC -2 ^

Haa I λ Ha 11 39 8 0 0 41 Λ * Τ* X ο ο ι—(Οι—( 1_Π Λ ο οα C"- m ·"» ^ ' Ν Λ =τ χ c^- χ

I rH

^ t"-— Λ x_y r, C1 ° ~ _TJ x \ I c- ^ I - \/ o Θ£\ι m 3: ^ u s f “

“O. 4J Λ II

x" T 9 w ^ t; = »

f = -o - A

/-'> o & ™ ^ x s x ^ cc w ^ V- 2 ^ Ή w

i ! ^ W

rv .o 00 s r Ξ - ° ! 3 ~ ^ . - i w oj ^ _r\ j ^ £ X » I cc j <=· 2--- o.: I v.

= I X 2 ! r- ' °

* '.O f m, I

ta c_j ,' r» -—s ] i ^ ^ C\J i

i " "CO

i i x N X

'i1 ! I rv ac - 9 | i ~ f 81 (o) X! | ! ! g s V i : . ^ j " - cm yj?\ 3 CJ Ό w n 2 2 .; : ^ I ---- °-L ' ..... X <l fM CO··

. ·' ·. £ ^ ή o LO O

O ^ I II C—- PJ

/ X cc = O c->_ : · v, o —.... ° ? 1_ tO \\_ CJ -

^2 UI

I s a> ^ -

_,L 3 ϋ - X -rA

H MU I « J 3 'H 0 i—i Jl CO CU ' \ n ^-- 2 xj CM ---------

. ’.* CM

X

•--‘ I

*' ' |]-2

:· O

* 2 ...1 1

X

40 80041

^ ° N W

- m = x · " " a: tri ,η ή X3 o

--- Λ °J

a- C X « ^ ^ A —

-"Tw Ξ - Ή MO

^ r- ZZ cr ^ χ <-\j x o o-i 5 — - ί- Λ S . - » " j '° s ·° - x ^ ^ ^ Λ II —V - w " g

1—' I — X X

„ ' ' I Γ-1 X < ^ x - ^ ^ OJ > \/ xl

e o * m' U B - I

s i z< Φ « i z ! Λ '"Ό . ^ -f"'1 CT\ 'fi *> - >- X „ ^ J' i „ Λ * X^ ~ ~ - 3 , _ ^ x - - >x yj X « “*— “ ' I-1 XI -l(TO - ^ — 1—1 ·& “ r^> 33 ro n W ~ 33** 'w' w *s r< · —— ^ -*-< : 1 UT Λ * Λ ‘ * Λ 9 ^ X ^ _C X ^ θ'" ί\Ι I ^ 3 ii \/ xl ^ ^

h ^ s A ^ ^ /-t( (A

X LT ί Z 2 CM O 2 CO T

° O Q 0 ^__^___

CM — O

°° -A 2 -7 <T\ 2 1-0 X- vo 2 v £

CM

-2 §

f"V^ T

; l92 * o] s *r xAA§ _;____ ' 41 80041 0 ^=1 S m ~ „ I w C\ 00 1

_ J. " " CO

— -r r? λ cr o '-v \o ^ 7/\ =A ' ί-~ .

X ° „ 7 o I ^ 1 „ " oj i rj ! aJ £ » — <χ s u * ; i ^ ~ Λ O O Ό / 7\ : ! " n - x m oj I ί /—' nl i ! n ^ ~ -h . i / \\ L^> ! - . o w on o n r ; X -O o un « - 7 ™ -vco c-- * ^ ^ ,_"vo ** ^ cr ·> x »

fM ~ ^ ~ X VO X

™ Γ* " CVJ-rHr-H S

~7 , X ^ Il .—! I ^ Λ Λϋ ^ ^ -O rsjl PJ ^ w 0 =° x i ml co « <- ; ,7 _7 ° :·' X I o ^ ~ on -n ( Ό ro jx x ^ _ -r- „ / [ -Λ X ^ 3 O —' / V .-7 g - Τ'

5 1 g n ^ 1 * X X

5 ^ . ,; . c u * i I? ^ u ^ 7 -J° g ; ” ovi o /.

^ X N I g x" ^ N / \ x ; 9 g g ™ w on ^ x un - ^ | 3 oj g o o -n g g o" „ / \ | 3 on cm m mx mmZ2i

En r? r" 4·' ,Ο ~ 11 " n -h j J X m- χ ι-n 3 un w </j j --· . =° o' o i >- g o- oj j 1-1 1-1 HH i ----J______ 1 co o o- g c-

J3 O

— rH j “" ----——--——__ __ _i m

O

jrv ϊ x 1 .: 2v 7 | \ !Z v 42 80041 Λ " tn χ I 2;

MD O

“ O r-l m « Λ j — M M f-

o DC CM

v: in 1 il x r~- "n cm * __ - tn .—n X _n 1 " CO DC X| X " ~ O .

~ l\!\ λ aΛ o — x V Sd tn in χ « Φ rl

”* MD I co - -PE

rj ^ cT . -ni “ x X >1 'N Λ Λ r-J T r-4 c\j ^ w _ :0 0 *T" T T . 4d 4d 3 Z 1 tn n, Si} 3 I CM II CT, o rH U) Λ- O X ^ cr\ :(9 5 o g * ^ t— U) ro 0 — '-n x O -h --—» Λ *H »—ί Λ Λ Λ j ^ s -id X X X cm I f\j 7$ r§ Q rj OJ -H xl (D 4) .

2 o X ^ -p -n

"3 -H (M

-h o o a / 12 r) 1 °l- »ΛΛ@ g §-Ä V Iro^ --------- -P -ΠΗ -P —->1 <0 I :rö -h r—1 •N Λ; r-t 5? e 8¾ ^ C\i -H 4j Oi

»— 1*—· *H fd -H

S ΐ *ö - g f 1 ro -H :r0 - « — 4-1 (N ai °? -A φ i-T e

ff? -P I H

o S tn -p p CO £ -H Ä --- £§ ” 311 B i 3

K

m ?* w υ 3

CD -P

«-< i

:- l9f I

*r il 43 80041

Esimerkki 5

Sama reaktio kuin esimerkissä 1 suoritettiin olosuhteissa, jotka on esitetty taulukossa 5, jolloin saatiin taulukossa 5 esitetyt tulokset.

44 80041 I------r___ Λ _ in m

Ol . 1—1 Ή O ro

Ln - - o * *· O o o - •H -H O \ \ i" _ $ 3 ^ s S’ - ^ -P-Htntn ^ *- - ^ ^ ^^0)0)° o o o o

3 -¾ C G

-U :0 ” ” n| h h rsi .¾ a) * * SS ^ a -- ——t--_ ^ ^ ro m rn *****

In'??,0'' 1-1 ^ irv ^r iS 3 ^ 0X1 Ή rH o' I ό ' ~" · ·~ -~· -'

‘H I

^ -— -=" o o t-. _ I

1 ' c--—--!-: I in sλ ^ O 4J G ° Si'rH = = °

- rl^r_l_ M'S

0 1 .g Si pS n (Ö -H 3 « I -g I it» a j-j — S cn -μ'!!} s S ~ «s -g.

-H s ΰ !S s 3 0 « s ä z £3 a 1 __________ 0 —- ·:·· 5 §

-H -H ^ O O O OJ

$ jS 3 ™ ™ OJ , = * ojJ-Si «hScmScmÖh

SS& ^ r— m -=r m^r mc-Γ ·γ\Γ MS fe fcrHfcMfc «S

__*** CQ CQ CD CQ

‘ I Ή •Η Γ-1 <U §8

« ° o O

gijS

ό r ω o .g m 43 >1___ :0 ~ ----- £ 0~ oj : J J w - = = =

M t— C\J

II

45 80041 I I 4

fH

I I c

T f 3 S

§ ^ pH J3 44 44 φ ____ <D ω -p ^ Z ¥ f M 33 ^ ^<1 St}

II

-=r °° r>i r>( ;ji c -7 tM X 3' ~ ·ν >i >i tn ro

-P J? fO

— I I 7! „ -H -H T3 U) 3 Η Ή ·Η

3 ^ ^ jj δ g.-S

« ___as as - ε . -p -p <ο li g a ,; .s“ * Sp = S S ίίί n 3 .ro -H 4J +J · jj o

9 £h+) Il rO :r0 CD -H

3 H· H* 44 4-) C rH

h - *. tn 4-) 2 o 3 ro m O 0) 3 π 3 - - <S 4-) to I I CN CN Ö5 ΙΛ C - H $ $ rHpHC^ojc^ .2 .2 -h -h : i ϋτ >4 U 3 3. β n 9 ^

8ρλ8 ^ §B:rO

,Η^^ο 4-i -i-) (OtOrOUi : -: v/ rH 3 m QJ ω -n 4J 3 m 3 lp ίπ lp r n T n c S 1 5 ιό 3,1) >,44 ^ & ·· Q P u -h '' ll_ll_ 3 * ill I H I H *H *H ^5 (D Q) %$%$****% pii S I Pf r r. rjp ^ f a f 1 I s s s £ cq on cq vo 5 Λ S K lii

pH CN n rr LD

* * -K 4t 4t : : VO cm “ ^ tn -¾ •v n Ö5 t ---__g

.' ‘ CM Q

-\ r *

CM

: ‘- i____|_ 46 80 041

Esimerkki 6

Sama reaktio kuin esimerkissä 2 suoritettiin taulukossa 6 esitetyissä olosuhteissa, jolloin saatiin taulukossa 6 esitetyt tulokset.

tl 47 80041 en

HM O H 3 -H O

CO Ui '-’ v— v_, ^ O r-, ~ 1-1 OJLPi ^ ° CO PO i—I o Ά__™__^ θ' r-T r-Γ ^

QJ I -H

x rH S, l rig| § eig-g e i-ö - = = =

IrH -H M

C Ή I

a i >.y QJ 7 ji jj I r—i P; H 8l S ! |tfjsa 5h I ra - H I dl ri irvi 5 ~ 1 — 1 ' 1 1 'Xl Q = = = — = | aa - _______ s L !M Ιΐ ^ ^ ^ a --u -a °- s ^ a__ o i 8j -S ·5 2 ° °oj Q § ^ Λ X OH ™ o00 = ocAOenoin 1 S = ~ r_PO _oo OJ _cooj o o u o O Π X ^ -----Γ- 0 tn ^r 2 3 s f ai °~ ^ on ^ι>Γ - tn o ·> =: o Q. α -« ~ ^ J oo cr\ no en co c\j au, tr» ,0° S ΓΟ o ro^

.g s ~ £ £ x co uT

; ; ____<*> O^o - - 1 " ~ --—

--' I 8 LO

QjTr+J^r^- -t-» ·· to tr» ^ ~ - - = tn <nh — ~ • .. · H - )H --H ° 'u rH +J I—( -; I —------- 1 < Oa ™ m3 I — - = - - J r- c\j - - 48 80 041 σ\ ~ -r ·η

Ή JS

=5 to •Η Ό _ Ή (Λ

X

Γ- ο >- Λ

1 J· V

___ a & I 5

•H r-H

Γ\, «H >i

* S

^TH >i CO

~:S| 2

rl I I

|r-l-P X I

nJh i

I >i rr I

ro S i g I ι-l g ! o O O -J f <P C t/ι U-I o

— -_i Jj Q Q X

3 g α ^ cu i 3 3 ·Η 1 CU ro *

-X I Ui ro, ra <J

-p r- jj <3 I

ra -p

•ro — i-H

§

\Ω -P

^ i ä M ___ 3 ^ 5~i $

ή G) :Q -P

S 8 I ^ 9i E-· 3 :ra -h ra

1—i t—I -P I

—- ro

- O

r* •: O '1 O oj * : nn ^ S -¾

-H

—- -P

-P

i a»

1 tL

! o & I -p Ή 3 ? ^ § ro 9i

J_I I

-: ! i

; Ό h-J

( ^ I * I o I >.

!--— u> '; (sf L_£_I i I! « 80041

Esimerkki 7

Toistettiin muuten sama reaktio ja käsittely kuin esimerkissä 2, mutta 7-ACA korvattiin taulukossa 7 esitetyillä lähtöyhdisteillä, jolloin saatiin taulukossa 7 5 esitettyjä tuotteita.

Taulukko 7 Lähtöyhdiste Tuote Sulamis- IR(KBr) piste „ -1 (°c) cm : 10 -—-9- p-nitrobensyyli-7- p-nitrobensyyli-7- amino-3-^getoksi- amino-3-/1- (1,2 ,4- metyyli-^-kefem- triatsolyyli) - 114-116 1770, 4 -karbcksy laatti metyyli/-£*-kefem- (hajoten) 1708

Etyyli -7 -amino-3 - Etyyli -7 -amino-3 - g asetoksimetyyli- /1- (1,2,4-triatso- ^^-kefem-4- lyyli)metyyli/- 68-72 1770, karboksylaatti Z^-kefem-4- (hajoten) 1720 karbdksylaatti

Difenyylimetyyli-7- 7-amino-3-/1-(1,2 ,4- amino-3-asetoksi- triatsolyyli) metyyli/- 1790 , metyyli-^-kefem- ^-kefem-4-karbok- .j}"49 .

4-karboksylaatti syylihappo (hajoten) 1530

Esimerkki 8 25 20 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia suspendoitiin 2,96 g 7-amino-3-/2-(5-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)-metyyli/- Δ -kefem-4-karboksyylihappoa. Sitten suspensio muutetaan liuokseksi lisäämällä jäissä jäähdyttäen 1,1 g trietyyliamiinia. Sitten liuokseen lisättiin 2,7 g 30 pivaloyylioksimetyylijodidia, ja saadun seoksen annettiin reagoida 0-5°C:ssa tunnin ajan. Reaktion päätyttyä reak-tioseos lisättiin liuotinseokseen, jossa oli 250 ml vettä --- ja 200 ml etyyliasetaattia, ja seoksen pH säädettiin natriumvetykarbonaatilla arvoon 7,0. Liukenemattoman 35 aineksen poistamisen jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja so 80041 sitten liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Kun jäännös oli pesty dietyylieetterin kanssa, jäännös liuotettiin 30 ml:aan etyyliasetaattia, ja saatuun liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen liuos, jossa 5 oli 1 g kuivaa kloorivetyä 30 ml:ssa dietyylieetteriä. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti dietyylieetterillä ja kiteytettiin sitten uudelleen kloroformista, jolloin saatiin 2,72 g (saanto 60,9 %) pivaloyylioksimetyyli-7-amino-3-//2- (5-

O

10 metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)-metyyli/- L· -kefem-4-karboksylaatin hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 149-151°C (hajoten).

IR(KEr) : vc_0 1773, 1741, 1730 15 NMR(äc-DMSC) ppm-arvot: 1,13 (9H, 3, -C(CH3)3), 2,4^ (2H, 3, -CH-), 3,50 (2H, s j C2-H), 5,23 (2H, s, Cg-H, C -H), 5,62 (2H, s, n 5,73 - 5,7-2 20 ^CH,- -- ( 2H , m, -CGOCHpO- ) .

Antamalla erilaisten lähtöyhdisteiden reagoida 25 saman edellä esitetyn reaktion mukaisesti, saatiin vastaavia taulukossa 8 ja taulukossa 9 esitettyjä yhdisteitä.

Il 5i 80041 ··» I · I Ο Ο ·Η —.

O ^ O ·* »H i-H

p (O fM C >1 ·· fl 2 I -P >,ro e-up p

"Γ O O O) H

>1 μρπ 3

S3 1-1 X P Cl Ή .. -H

3 2 I C OM -rl 4J

ti -H -H -H U) G -P

2 44 C O « >1 <U (0 2 'rj e p u p ci m g ω o ή -h p m +j o --irorHxicaj ,2 ac o p -p <u ω ui ® ^ εη ω ac χ aj

Ö —I o I

O " " ° ! ^ I* N Λ ·«, *».

U ^ - m x -v m p>.

P χΊ jvP """ '(m sT « i

X00 g J™ 5 £ ° °CM| £ ON

υ Ä O O C\J Gt CJ f·— ^

/ 1 / \ X I CJ VO

I " Z u * :K |

il i Se * * ^ ti 'j x m X

2 2 = 5 ! ™ δ 1 1 , 'w Λ Λ 1 ^ J °° =J‘ £P 1 co * 7S8 . . .: ^ r< ^1 ! 00 1 ^ -oxocn—X/Aa j O x" -r " " n " / \ | AC rt z x X x x — ~ AC ^ '“L Z ^ OO C\l ΓΟ f\J Cg o « ! = _V δ ~ ~ ~ ~ ~ Λ s fÖ ^ y- ° δί x, O 1 8 CT\ x" x" H \-= h m r7 « ^ ^ ~ n : —Λ, ------- o ~

-· - : Z . ^ ·· o LPiCO

™ z ^ Il r- in κ - I o c-c^ : c £ ? h h no r - ' -------

UI

. . Ή &» - ui

A O

§ Z, 1 3js

Γ X

- - o

"~K

2 s

ω O

:·: n 0^0 •o 2 -T· x: — x ·-.: 5 7—u

1 I

52 8 0 0 41 ITJ -h m ..

Ji'-j >ι·Η

ζτι ·Η ί) C

q uj -rH m ·η -Ρ si φ -u IS o ai tn +ι frji — o q)

I O . CO

-ri ^ ^ m * C 4-1 I -Η _ δ C U 4-1 i—I r—i O ‘3 O >i ·· I Ο Ή 3 S n

Ο Ή Q) ·Η -M

I XJ ^44 tPi-t (U II

I " " CO

I " » CO ZZ

I 3= ^ I

1 '-Λ ΓΗ ^ vO «-Τ-» ·* = = o la — ^-· O rH * ·. cj — e CQ W /\

™ " O «3J / \ V"N

on _j> m 04 ~ w ~ ^ 04 o- " uo . w . i ' * '—- LO . . ~ = , ~ 94 <-· x οί m JK ~ 2 5 s·'1,.,—**'0 1 - 5 ^ <* o J ' ^ _OJ| 2. ξ ! 4-1 - 1 ~ 1 1 U “ -* *> / 04 ί Ό n °4 00 04 o ~ - - « ^ "Zn^ ^ =°. ; <=° S A 5 ^ ^ ^ 0 c1 ^ ,3? 1 >- x x 01 O - 3 00 ^ > I -4 M, LT, 3 - « - „"· o- 4 /|\ «

cO

• fr» ----:--- Ό O co ^r c*— c^-

I—I I—I

0

,—t I

co C7\

O

Λγ^

o O

!

II

53 80041

' -5 I I

-H W -H -*-> 4J Q rH *J ilfl ID

3¾ I S

0) C

in c -H -H (0 $ £ ΰ S S ’S πί

^ X H (/1 Q

>i o <5 -d a >1 D w § Q< +j -h % <3 y H O -M Ä

»\ I

co *

-=r xi ^ I

-v λ cm I m -=7 CM ZZ ΐ I ^

-* CM * * O O

rH Λ N N / I

x x .—/ x I

" ml C\ «5 VD / \\ u X I -=r II II co /\

mo ·> ; <—2 . / N

3 ^ I m -v ; 3 m x ·> « n » M x ο ' » x x x m _ I 1 X O ! \ ^ X M Z i rd w f ' m| « » ·> vo ^ m | •n O X I X X X ;i X ; '—' I - O i—1 f—I C i “3 , "X| '"'" •oi

00 I ·η Ό /\ O VO Ο C7 X I

( ;l / Λ X O CO

O " "

•X X -=r LTV en X X

X. ov « r-ι m

' Ό n - " - '—- — I

2 -= " xxx om

™ rH X X III CO O

.- E-ι ·» m m c\jo>>- n -v 1-— -- ooo vo c-~ * .-.- *%

- - o LO

o m x c·—

--- —I r—I

' tr im 1-1 I -r-i en m

m X

rH ~m'~

. .-,... ___I

; ; :k

M

- :K

; : « jp - m

···. X

o ---: o ' o= o O <m

: XX

o-o 54 80041 " '----------

5 I I

I +j qh ads (O -H g .*

-S

Si S -3 -u! id φ (d ^ · h 35 its ω nj

H W O

ÖS rg ft a a * Ha I ^ .

" ou I — _ " - N ·> χ ΓΟ - x =: ξ Π © vo

__Οθ| CM c— / VO

O W χ X /-\ © " " " O A

x" £ „ go s S £ Hi , O •‘O' „ ™ vovo/v»^ I m CO .1 . - ii. » O ' . © '° ° ^ OJ „ °-,j j

3 s, CM cr\ χ χ ~ ^ I

3 X ro w -·, X ~ X X CJ I

ri ,. -T- , ^ O O os I

% '· v ^ § o*0 L- - x - g i

£ ! " 1 ^ 3 <? 1 - - 5 c~ i ~ I

_____ I _ _ r Vy* V y . . I 1 I * “X *"* *s «·, Ov___ 1 C0 ΟΛ O-, SO “ ©^ cx> * ~ 1 vo -h oo n ^ oo - " - - 7 . _0O CA O- UO = O ooroi ο, ·ί X u - (Λ- in X »> * — — CM X ° © I ™ « o O O A. © ' — x ^ -* h- « χ Ύ * 5 ~ X X χ χ cm

=5 o o a £ 1 ‘ * ° 111 CO X

3 -Hojxtrs i " CMvor- H lJ-JIO*CM WOOO LOW* ‘ <\ ‘: o o * OCO 10 10 c-ι» —----—--—-1 5‘~ 2' ~ - ϊ z * cm © fr Ä oC O w

I-I

:: * : on * *T« 5 u o 8=0

II

: _ V__ 55 80041 saa -H tn (3 iti ¢3

*JSi OH

P #i 3 m «3 -H g (3 ιόιΗ tn ti q-S-g tn m -u (3 Φ 3 -H •h tn to tn

f-t ^ Γ—H V

>iO tel I S3 ιί tn

-P -H -H

; w γη o e ;

: Z

i ^ ml ; x I ^ O - i

on c\j ό " (¾ Z

ir\ lh ·> tn w on

04 - - T3 j2 X

X cm on x O — i-i — — — -

I on ^ r-H 04 X I

OX on) o —^ —- ; . - on ο x ( crs X - ;

— I n = ^ cm O — ~ C\! c\j X

3 ! X 04 X I ^Tr-4— v_- on I

3)0-- o A. - '-'I

X 1 ι: x - 04 / X - x un ^r 4J ) r- — ^νχχχ^ Ο- Ό ! 3 1 ^ on C3 33 — — — Ο j •ml - X OJi I ' · n— X - ; — ! ij o o x I w 04 x x r— .

σ\ oj I o oil - i 00 I - -» x ! I - o>-^ - i I X ι-l O X -OO I-— on oj | « on tn 041 1

o — I X I = —' X - " XlO

Pc O M N CP 04

Pi 0-0 ΓΜ - 0- -XX _/ X

3 CCOXX — X 40 X j λ O

^ - - O 04 - CM II II / O

2 O rH I -— OJ x o X l -U

: 13 : eh - -* ; - - - ‘ 0 0 CC ΙΛ C— ΟΙ I—1 r—i 0 — .. I 04 I—11 -ο

I 3 o- X

rH —·

—I

'M

'* CO

·« ZZ

:fc O

- - m 1 1 <r-s \ <\j ” : 0 u—o .... 0

C\J

i ^_ 56 80041 ' § ' <TJ *H 03 ··

hL —· >I-H CT --· -M C

0 M -rj m

Μ ϋ <D +) a q a) « -P

IlfJS

* ol 1 o - w , -H -H CN c a · C +) I -Η ·Η

S CU^HH Ο ·Η 0 H 0 H 3 Sin Ο Ή Q) -i-l J

I_ S*< Ή CT>rH (U II

^ +J — nnl « _ Λ X I w « x £ Ό ^ n-i I ^ co „ ^ x"J * £ V ~ ^ * 5 cj m - ~ OV /V ^ ^ ^ ooxx « »s

° ^ ΛΟΟ^-ν^-τ-— I

-Γ '-° ^ X X 33 cn .-, i W X Ο I | _, _ a 5 « I nj vo t- n ! 3 i ϊ “ x o o x ! m ^ _ l ro c\j « « „ ' i ·£ . ~ jP V - ; x S M r vj J 2. °o,| S £ Λ x"! f v ^ p; 00 x - 5 1 /\ c" x ^ ^ ^ ^ 1,^ O ^ , Erl , " 1 - -3 x- 5 3 CM CM CM X CM CM χ „ „ . / X» ^ onmxvox m vo x x L. Γ~Λ r: 3 o m V Λ =T - II Μ 5 / ^ /\ ., : «J Or-IIH., ro ^ ^ ^ ^ \ £ Λ O CO CO in L C^-

* i—I I—I

m : x o on

CM

X

: ο

O

cj= o O m

X X

CJ- o li 57 80041

ab I

•rl ra (β

•U»J OH

-p o) g m <Ö -H g irt (ti «H oi leä* ίο ω (O -h •h ra ra ra HJiH J(| ! >i O rt 13 i >1 D W 05 | I aa a-a_j ! Λ LPv CM 4-> Γ"— LP\ *» *

Λ ^ /"*S /^N

r-ι m x x x " CM II " on r-. r-v O a — I : ό x ml co i pj| i

« —i o en I vo en « « o en I r—*· I

n s pj| o -* o s; m cm cj m I x γη χ | i ro cm x x x / x ;

D H- CJ L X UH LO O )-Λ .'-r)z I

n il cm| /ms « u il :i O ' v I

Λί r-j ^ — iz X CM X t-3 I X

p m| o xx « j

CU «Xl CM" W I

•o -J^XCO CM CM I TD TD 03 Iti X 1 CM O OXi ! « X I « O"""" " i

CO X C_e X «IXXXX x I

m CM « CO 10 I—I r—I CM CM OH i

— X s — — I

o O rt j *5 Γ— CM « CO « X O r- ~ ’ en •g coxx^r Xc--OrH-3-vc co , O HO" N CM II « « « "* ^ o i w cm ι-j in un in m r- * m _ * '' i « ...: o o - · o o co e—

- "H rH

- . o. _ cm .

rH -r-, i aj co j5

'—1 I—I

: * - * ro . * * X.

:*= o

; ; * OO

- - CM

"·. X

o -.-e o

' CM

- x - - o τ~ — 58 80041 Λ *> ml - I ^ X I X cm I m

o m XIX

| '--' Λ Λ Λ O O

X « N / I

O O XX r—/ xl

·> /\ VO IfN ΙΓ» / % O

^ / \ -n » n il co / \ ro ' cm x m ι-s 1 \ ^ CM -> j x o xxx m !

O X rvi X

— ^vox -a- « " ·» ό | 3 x μ z x x X :i : 3 1-:1 m .—I m cm m |

,* ! w w I

-| J j ** ^ Λ Λ Λ

fl il x W ' CO rH O X

•m ml cv m co ' ΛΛΛ x | ^ Λ XXX CJ -=r LT\ LTV X Ή

00 CT\ m cm I m -P

S_^ V2 «--- L Λ Λ Λ 4-* /S. ^ ^ as

O U"\ Ό O 2 2 X X X O O

·* LH VO CM III i—I '-j ·* ~ -s ·* - cm vo r— « * (o 3 r-irHCM en O O O f— :*s “}

3 _ O

(0 e-ι -k * ': ° ° t C~- LH f- >- 1-1 rH1 to 3 *- 4j 3 rtj

E

O

3 i x

*: I

m o

O

.: O

0=0 o ro

: O-O

59 80041

Taulukko 8 (jatk.) 5 Yhdiste Sulamis~ IRJKBr) -;- piste cm“l: _^_ <°C>__VC=0 -CHOCC(CH-J **** 'li! ηΚ-ΙΙΛ 1810'

ChO 136-138 1780 , 10 I (haj.) 1740 CH3 -CHCCC(CH,) ; I II J J _ 1790 j 17 20 15 ! i I /—v : -chcc-Zo) ! I ^ w - 177s.

j CH3 1735 i_ 20 -CHCCOK H } I II 1780 , ·;; ch3° " 1752 -chgcoSo) 25 I II / - 1782, CH3° 1770 __ ______ 60 8 0 0 41

SS I

•H W (rt I 4J Q£

H -P 'u ·Η P :irt g rH

-P o) 3 3 (rt -H E <rt -r n} r-ι m »£ i c s -5 => CD rt) S -p tl ti m Φ g -h 3 -p ή to (ö co

Jfl -H rH X rH ,V

S w >, O (rt t) S >1 3 rt) rt)

,3 4J -H Ji -H

S — W rH O g " crv n m t3 -> Λ ^ > * ^ V) x| M " X) ^3

<p X

rH C ^ ^ " X r k ^ “* C1"! OJ r fro y y

/ X

7 —^ ^ rH *s . \ , ^ ·* O ·— CO V)

j Q2 - 3- ~7 OJ

*-¥ « * V - "Λ ^ ^ 5 \ Σ m χ»·η„ \ Q I—I r t ~ ^ \ 1 irr rt) CM X r T- av ^ X^S ^ - T « σ> χ ~ "-> - ό l ^ 5 ^ Xr0 i\j| O Γ- ^ K CV U) ~ O / ^ Σ ^O" r; 1 Λ i> X 2 ^ v. ° " n t5 _ X N / » r^ S tH' ä h ; 5 rt 5 ci S " 7—u - oj „ I \\ f 3 \—z XOO XX*

- - i —N

..: I o ' m ·· o m o %.. x rH n o m X^ £ ' c -P ^

^ CO E H rH X

X O

I LO

rt) LPi i <u o "7 """· S M 0 ^ '(rt j

3 ·Η LTN X I

U) CU' rH o— j i : σ) i * on | rn

O , X

S * 3

•H O

T3 0=0

Δ O

>H __C\J

o ---;_:_______1

II

61 80041 I υ I 1¾ ·Η Ö) ·· ►ini tri·--) -p c o ω -h S -h u ϋ Φ +j | § ^ ^ d ni §1 .J js fw§ .8 •£H7.5

| G G O -P rH »H

! h'oh 3 , O -H O) -H Xs i « y-ι cn.n cu n i “ i ^ I ~ - x ^ , "" cm χ ό X in = I *1 w c . ~ ” O o c^- 31 Ό

J\J X .H O rH rH

7 5? -7 ^ ^ ^ ΓΟ ^ / \ —· -v v. -r 1 ' - -sO 'S\ | 5

„ " 03 <~M j I

SSX^-,η u 5' x X l m o _/ /v 3 I 11 !i O o -—V -zr ' \\ ‘ ' 3 I Ό Ό rvll x Z1 " * ~| 5 I " x i i » n 7' Έ " " -T O MD ^ il

•ft ^ "3 -° ' CJ X H 5 X

— I ^ Λ n Λ IX ;| / \ <T> X X X SJ O r—! ~~ ^ ro ,-o rM X X n

CTCQ

i il 11 M

? o in ^ ^ ^ X 7 'o ** ”* » " " Il £E 7 7 ,,.

§ --1 -I Ό σ Τ3 ►_ < w C * CO o

• " ' >- CM

>- e—

rH rH

1 ----------— _

- - CO

rH

v.O

I ---- i ; ; j V: j ro

I X

O

| c\j

,: I X

: o ...: I o - · : o=o I O no ^ - - i x x ^ . 1 * o-o * • : _I__ 62 8 0 0 41 rt -H w ·· foils |S~13

Pwg .¾ •H Ή N C fl · e 4J I ·Η ·Η —»

S g U -MH H

o "3 o >i ·· H O H 3 >|(Ί O *H φ -H -p « m tj><H o) il —— I m Λ - tn |

" " " " " "TT I

^ ^ C\J X χ * 3 O O I· Il N 03 <n = < in £ O O ^ 10 CT\ ·.

V 9 ^ " il « ^ I /\ on cr T3 ^ x νχ3

„ ' CM

" " ** ·> ·» * , „_ ; — ^ ^ I ϊ Ό -N χ, ; 3 5. 5 a5 ™ ^ 03 ix 3 ·,, « | - ^ χ" m cm| u i -P O I O cxj ,_, ^ 5 xl rt „ ΓΜ w /5 !

•Π """NN n I T\ I

— -p X tn ^r ,=r n_ q,, .-Λ / \ I

co oc / ^ ' | o' 3 C -_" " " v0 - ! ^ on CM X fn Ä ^ i O ^ ^ I X * * N 7 Cl λ; oj o — ^n x ^ r1 3 ro ^co X I l 7 £ ^ i 7 Γ-T C -7 " O VO t>- Il „ rj 3 ^ M ^ ,0 , o 0 ^ cr z z * F* ______ * λ o o X o C"- C"~

' H H

____________I

o r~- i ο~-

VQ

on

X

O

cm

X

O

O

0 = 0 O m

XX

* o-o ^ .: 1 *

II

63 80041

•S i I

' 3 oi? +> :¾ O in

S-8 IS

(O h tn « c5-8 tn φ +j

<0 Φ (TS -H

•h tn ns tn £131 -U -H M -d ω r-ι o e m\ X I χ = CJ . - χ on op lpv on | w

^ V£) X O

CM •'O c\i ^T

~ m cm X oo -> X O χ ^

w l o o ^ CO

1 CM | i Λ ° x (Ml» 3 κΓ - ^ ° - X ! — n ± = n CM s O X| 5 -t ^ x I /1 « Λ = - 'ΐ = ΓΛ A, •r—i | ^ M3 / \\ X 2 — i ^ m x w oq

j XX X

0*1 *“* r—* O | O x jfl ! p- ~ JI cm -=r x * > X I O ^ O Xi i O LP» ;— X ·ύχ M _TJ " O —I x

J4 '-'1X1=1 w pIX

3 _ U x ^7 ,—ι o un cm » m χ 3 ^•'-ixxcni o (tS ~ >0-3· > Ό »x "5 £π O λΗ | w ^=Γ O CO 2 * on o .- p- cm o- r- ’ ' “ - '—I r—( - - tn : : on • ‘ I—( CO PJ .—i "* on

- - * X

O

' m

’CM

: o

...: O

• - CM

. . X

. . o .: l 64 80041

I G

G Φ G -H I

I -H W Φ -μ <d · •Η -Η rO I ¢) n) +J ·Η

fHdJ-P-H-HtnflMW

(ΰ o -μ m +) λ; o λ: (αα,ίΦ^-μο^ΌΦ «aw>ifdGwow Λ! id ή -μ d Ή ^ G ·η ΟΧ-πΦ-μΓ-ιοΕΗ - Γ~ — u I n - a a| — u -u sc

n I -I

-~· vo in n ^ SQ o a I S3 a n n u - u ^ u a <n I ai ~ vo u ε u ii ε a

I 1-} - «. / nN

m a * a 2 2 - *> - -«a· — I— tn τι _Q —· i — cn ω - - cn a| oo aa a τ- cj o a eri n cn - . k <— ~ ~ ~ 7 ^ 7 r-- o en co o *a> r- in σ\ r-~ o ^ ·* ^ * n. x— — »- r- n a Ό oo * 3 3

X

-μ •n

O

λ; λ;

3 CN O

.H 00 -*3* 3 t-~ t"· 3 t— 7—

Eh

VO

n l

CN

n n n * .—.

n a u 0 u = o i 0 1 oo a a u -u

II

Claims (8)

65 80041

1. Menetelmä 7-amino-3-(substituoitu metyyli)-A^-kefem-4-karboksyylihapon, jolla on seuraava kaava, tai 5 sen suolan valmistamiseksi: Η2»η— oi!U»>^"2R (I)

10 COOR1 jossa R merkitsee vetyatomia tai karboksyyliryhmän suoja-2 ryhmää; ja R merkitsee substituoitua tai substituoimaton-ta triatsolyyli- tai tetratsolyyliryhmää, joka on liittyneenä kefem-renkaan 3-aseman eksometyleeniryhmään hiili-15 typpi-sidoksen välityksellä; tunnettu siitä, että kefalosporaanihapon, jolla on kaava: h2n——r ^ __-CH„R12 (II) 20 0^ 7 2 COOH 12_\ jossa R merkitsee asyylioksiryhmää; ja__Z merkitsee ryhmää >S tai >S->0, tai sen karboksiryhmäjohdannaisen tai sen suolan, annetaan reagoida substituoidun tai substituoi-25 mattoman triatsolin tai tetratsolin kanssa orgaanisessa liuottimessa hapon tai hapon kompleksiyhdisteen läsnäollessa ja sen jälkeen, haluttaessa, poistetaan karboksyyliryhmän suojaryhmä, suojataan karboksyyliryhmä tai tuote muutetaan suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7- amino-3-(substituoitu metyyli)-Δ -kefem-4-karboksyyli-hapon tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mainittu happo tai hapon kompleksiyhdiste on protonihappo, Lewis-happo tai Lewis-hapon kompleksiyh-35 diste.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä 7- 2 amino-3-(substituoitu metyyli)-Δ -kefem-4-karboksyyli- / 66 80041 hapon tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mainittu protonihappo on rikkihappo, sulfo-nihappo tai super-happo.

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä 7-ami- 5 no-3-(substituotu metyyli)-Δ^-kefem-4-karboksyylihapon tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mainittu Lewis-happo tai Lewis-hapon kompleksiyh-diste on booritrifluoridi tai sen kompleksiyhdiste.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene- 10 telmä 7-amino-3-(substituoitu metyyli)-Δ -kefem-4-karbok-syylihapon tai sen suolan valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että mainittu orgaaninen liuotin on orgaaninen karboksyylihappo, ketoni, eetteri, esteri, nitriili, nitroalkaani tai sulfolaani.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen mene- o telmä 7-amino-3-(substituoitu metyyli)-A-kefem-4-kar- boksyylihapon tai sen suolan valmistamiseksi, t u n -, , 12 n e t t u siitä, että R on asetoksiryhmä.

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen mene- 20 telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-amino- 3-(substituoitu metyyli)-A3-kefem-4-karboksyylihappo 2 tai sen suola, jossa R on substituoitu tai substituoi- maton 1,2,4-triatsolyyli- tai 2-(1,2,3,4-tetratsolyyli)-ryhmä.

8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen mene telmä 7-amino-3-(substituoitu metyyli)- A^-kefem-4-kar-boksyylihapon tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että reaktiolämpötila on edullisesti 0-60°C. Il 67 80041