FI66876B - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiv 7beta(syn-2-metoxi-imino-2-(2-amino-4-tiazolyl)acetamido)-3-(1-(2-sulfaminoetyl)tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiv 7beta(syn-2-metoxi-imino-2-(2-amino-4-tiazolyl)acetamido)-3-(1-(2-sulfaminoetyl)tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI66876B FI66876B FI812046A FI812046A FI66876B FI 66876 B FI66876 B FI 66876B FI 812046 A FI812046 A FI 812046A FI 812046 A FI812046 A FI 812046A FI 66876 B FI66876 B FI 66876B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- thiazolyl
- syn
- sulfaminoethyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
66876
Menetelmä bakteerinvastaisesti aktiivisen 76/syn-2-metoksi-imino-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)asetamido/-3-/1-(2-sulfaminöetyy-li )tetratsol-5-yylitiometyyli7-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu menetelmään 78^syn-2-metoksi-imino-2-(2-amino-4-tiatsolyyli) asetamidg7-3-Zl- (sulfaminoetyyli)tetratsol- 5-yylitiometyyli7-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisella yhdisteellä on tehokas bakteerinvastainen vaikutus gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan hyvin laajalla alueella. Keksinnön mukaisella yhdisteellä on lisäksi entistä paremmat farmakokineettiset ominaisuudet .
Ennestään tunnetaan erilaisia kefalosporiiniyhdisteitä, joiden 7-asemassa on 2-oksi-iminoasetamido-substituentteja. US-pa-tenttijulkaisussa 4 066 762 on selostettu kefalosporiineja, joiden furyylioksi-iminoasetamidoryhmässä on 2-(2-furyyli)-2-metoksi-iminoasetamido-substituentti ja tetratsolyylitiome-tyylisubstituentti. Tetratsoliryhmä on substituoitu sulfoal-kyylillä (alk-SOjH) , sulfamyylialkyyIillä (alk-SC^NH^ , sul-faminoalkyylillä (alk-NHSO^H) tai metyylisulfamidoalkyylillä (alk-NHS02CH3).
2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-syn-metoksi-iminoasetamidoryhmä on ennestään tunnettu substituentti kefalosporiineissa. US-patenttijulkaisussa 4 152 432 on selostettu yhdiste 7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido7kefalosporaani-happo. Yhdisteitä, joissa on sama asyyliryhmä ja substituoitu tetratsolyylitiometyyliryhmä asemassa 3, on selostettu belgialaisissa patenteissa 865 632 ja 853 545. Näissä patenteissa on esitetty Ί-/2- (2-ami'no-4-tiatsolyyli) -2-metoksi-iminoasetamido7- 3- (l-sulfometyylitetratsol-S-yylitianetyyliT-S-kefem-'l-karboksyyli-happo.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetulla yhdisteellä on seuraava rakennekaava: ^ » 2 66876 N -1- C - CONH f n j ij γ—f > n —»
COOH I
CH2CH2NHS03H
Edellä esitetyssä rakennekaavassa on pyritty esittämään oks-iminoryhmän isomeerinen rakenne syn- tai z-konfiguraatiossa. Vaikka syn-isomeerit ovat edullisia ja niillä on parhaimmat biologiset ominaisuudet, voivat ne esiintyä yhdessä anti-isomeerin pienten määrien kanssa, jota voi olla läsnä kemiallisen valmistuksen aikana tapahtuneen isomeroinnin johdosta.
Keksinnön piiriin kuuluu myös uuden kefalosporiiniyhdisteen hydraatit ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Yhdiste voi esiintyä liuoksissa dipolaarisina ioneina, mutta on pysyväisem-pi suolan muodossa. Tämän vuoksi yhdiste edullisesti eristetään suolana. Sekä happamat että emäksiset suolat ovat helposti valmistettavissa sinänsä tunnetuilla standardimenetelmillä.
Yhdisteessä läsnä olevan kahden happaman ryhmän ansiosta voi yhdiste esiintyä mono- tai di-suolojen tai näiden seoksien muodossa. Alalla tunnetaan useita esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista, mukaanluettuna alkalimetalli-suolat, kuten kalium- tai natriumsuolat, maa-alkalimetalli-suolat, kuten kalsiumsuolat, ammoniumsuolat ja orgaaniset amiinisuolat, kuten prokaiini- tai dibentsyylietyleenidiamii-nisuolat. Lisäksi amiiniryhmän happoadditiosuolat ovat myös mahdollisia ja kuuluvat keksinnön piiriin. Tällaisia suoloja muodostuu sekä epäorgaanisista että orgaanisista hapoista, kuten maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, pamoiini-, meripihka-, 5,5'-metyleenidisalisyyli-, metaanisulfoni-, etaa-nidisulfoni-, etikka-, oksaali-, propioni-, tartaari-, sali-syyli-, sitruuna-, glukoni-, aspartiini-, steariini-, palmitii-ni-, itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-, glutamiini-, bent-seenisulfoni-, kloorivety-, bromivety-, rikki-, sykloheksyy-lisulfaami-, fosfori- ja typpihapoista. Suolat voivat myös 3 66876 esiintyä hydraattimuodossa.
Keksinnön mukaista yhdistettä valmistetaan sinänsä tunnetulla menetelmällä, jolloin kaavan I kefalosporiiniyhdisteen asetoksiryhmä korvataan sopivalla kaavan II mukaisella sulf-aminoalkyylitetratsolyylimerkaptaanilla.
s s X - COONH ~ f N —Λ ' JL °
Il I N. h2occh3 j.
MH OCH, 0 I
NH2 3 COOH
N-N
I '1
HS W' N
CH2CH2NHS03H
Asetoksiryhmän korvaaminen on alalla hyvin tunnettua ja prosessoriolosuhteet, joissa käytetään puskuroitua vesi-liuosta tai orgaanista liuotinjärjestelmää on dokumentoitu, katso esim. Flynn, ed. Cephalosporins and Penicillins -Chemistry and Biology, Academic Press, New York, 1972 ja US-patentit 3 278 531 ja 4 144 391.
Kaavojen I-ll lähtöaineet ovat alalla tunnettuja ja valmistetaan tunnetuilla menetelmillä. US-patenteissa 4 118 491 ja 4 152 432 on selostettu menetelmiä näiden lähtöaineiden valmistamiseksi.
Yllä selostetussa reaktiossa voi olla tarpeen tai edullista käyttää amino-, hydroksyyli- tai karboksyyliryhmää suojaavaa ryhmää. Tähän tarkoitukseen tunnetaan ja on alalla käytetty useita ryhmiä. Suojaryhmän oikea valinta ja sopiva käyttö kuuluvat alan ammattimiehen taitamisen piiriin.
Keksinnön mukainen yhdiste on käyttökelpoinen hyvin laajalla alueella bakteerinvastaisena aineena sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia organismeja vastaan. Yhdisteellä 4 66876 7-^syn-2-metoksi-imino-2-(2-amino-4--tiatsolyyli) asetamido7“ 3- β -(2-sulfaminoetyyli)tetratsol-5-yylitiometyyli7-3-kefem- 4- karboksyylihapon dinatriumsuolalla (yhdiste A) on hyvin suuri aktiiviteetti standardikoelasiseulonnoissa, erityisesti gram-negatiivisia bakteereja vastaan 3-laktamaasia tuottavat mukaanluettuna. Yhdisteen A ja kaupallisen kefalosporiiniaineen, kefamandolin pienimmät ehkäisevät pitoisuudet (MIC) on esitetty taulukossa 1. Vertailun vuoksi on myös otettu mukaan arvoja 7-/syn-2-metoksi-imino-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)aset-amido7kefalosporaanihapolle (kefatoksimi).
Yhdisteellä A on myös tehokas bakteerinvastainen vaikutus elävässä elimistössä suoritetuissa standarditesteissä hiirillä. Taulukossa 2 on esitetty ED^-arvot yhdisteelle A, kefamandolille ja kefatoksimille.
Yhdiste A osoitti lisäksi yllättäviä farmakokineettisiä ominaisuuksia. Esimerkiksi huippuseerumitasot, seerumitasot kahden tunnin jälkeen ja sen jälkeen kun puolet oli jäljellä, olivat parempia yhdisteelle A kuin kefatoksimille ja kefamandolille. Tulokset on esitetty taulukossa 3.
5 66876 VO Lb 9 ‘Ί Ο ^ 1-1 esouTfinjae * opnasa a! m TZ6 Π 2 M θΒΟΒοχο jsqoeqoaaqua ° v, «· 8>0εΐ 331V ‘M 2 3 H sauaBoaae jaqoeqcasqua ° H v, r , -r ^ ω 1-1 00 O^T Ο o ^ 1-1 TueBaoui snaqoad 3 vi r-f —~— - —< ""— ' 1'" ' 1 ' .t—.·>« . . . ———— ——»- -- — \ n 08881 3D1V "1 2 g1 H suaosaojeui eTqea;teg ° in vi \ —------ ~ rH £9 HH esouxBnxae ^ o ^ •h H * opnssd η λ Φ 4-j-- —------- 2 o m-wd ^ ^ 5
M I O O O
4-1 ^ sjxxqBaxui *d vi v< M I 286 2 ^ o o aexuoumaud 'qaTM ^ a « *__x____ ^ >(rl H 'ä* r-t 3 > 00 003T * O o S cu sexuoumaud ‘qaia vt v» < cn______ 5 OOZb JSHS ^ 0- x aBTUoumaud *q3TH 8 vi φ_______ S » "08 5 s 0- § * ,1Cn -3 ° -__„ T1 iH 00 I—I ^
* vn ΟΡτΖΤ 3S3S £ £ * «J
TIOD *3 v» VI g o vn o "5 SSZbZ HH o n o g ^ sx^Eoaeq *de.iqs a a g -----(0 bL 9 " η ® ^ n sname ·udeqs ό o o <o vl (0 -----g TZ.9 h ^ ^ ^ ^ snajne *qdeqs on ό o m
X <O
-_ - — - .-. ....,. , . I . r—1 LZI HH ^ «> « ck snaanB *qdeqg <o -i r-ι .
^ ... K
I I
C .* I (0 o W g 4-·
•H rtj ?o ·Η (0 *H
Ό *4—1 «—I M-4 g xi a) a) ο φ -π >* -p «ό ua to 66876 6 TAULUKKO 2 E°5Q (mg/kg) S. aureus E. coli HH 127 12140
Yhdiste A 21 0,4
Kefamandoli 2,2 x 0,9 x
Kefatoksimi 10,5 <0,2 x edustava arvo TAULUKKO 3
Hiiret (20 rng/kg) Yhdiste A Kefatoksimi Kefamandoli
Huippuseerumitaso (/Ug/ml) 78 25 34
Seerumitaso 2 tunnin jälkeen ( ^ug/ral) 52 <1 1
Kun puolet on jäljellä (min) 114 27 12
Virtsasaanto (%) 24 13 45
Sitoutuminen ihmisen seerumiproteiiniin (%) 70 39 61
Keksinnön mukaisesta yhdisteestä muodostetaan farmaseuttisia seoksia kefalosporiinialalla sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Yhdisteet annetaan sisäisesti bakteeri-infektioiden ehkäisemiseksi tai parantamiseksi. Sellaisia ruiskeseoksia suositellaan, jotka annetaan ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta. Päiväannokset ovat 1-8 g, jotka annetaan 1-5 annoksena.
Keksintöä selostetaan alla esimerkin avulla.
Esimerkki 7 B-/syn-2-metoksi-imino-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)aset-amido7“3~Z/i“ (2-sulfaminoetyyli) tetratsol-5-yylitiometyyli7- 3-kefem-4-karboksyylihappo_
Liuosta, jossa oli 7-£syn-2-metoksi-imino-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)asetamidg7kefalosporaanihappoa (2,3 g, 5 mmol) 66876 ja 1 -(2-sulfaminoetyyli)tetratsol-5-tiolidinatriumsuolaa (1,25 g, 4,6 mmol) vedessä (30 ml), jossa oli natritmtoikarbonaattia. (0,4 g), kuumennettiin sekoittaen 65°C:ssa 4,5 h. Reaktioseos väkevöi-tiin puoleen tilavuuteen ja pH säädettiin arvoon 6,8 kiinteällä natriumkarbonaatilla. Saatu seos kromatografoxtiin ei-ionisella polymeerihartsipilari-patjalla, "XAD-7" (Rohm and Haas), (5x 50 on) käyttäen vettä eluointiaineena. Jakeet (20 ml) otettiin talteen/ sen jälkeen kun UV-absorboivaa ainetta havaittiin. Reagoitumaton tioli eluoitiin ja sen jälkeen otsikon yhdiste. Tuotetta sisältävät jakeet väkevöitiin tyhjössä pieneen tilavuuteen ja pakastekuivattiin sen jälkeen tuotteeksi (1,15 g). Aine liuotettiin veteen (8 ml) ja kromatografoitiin "BioGel-P-2"-pilarilla (Bio-Rad Laboratories) (5 x 100 cm:n patja) käyttäen tislattua vettä eluointiaineena 13 ml:n per 3 minuutin virtausnopeudella. Tuoteinfektiot identifioitiin ohutkerroskromatogra-fialla (piigeeli; 70:30:3 metyleenikloridi:metanolimuurahaishappo) , yhdistettiin, väkevöitiin pieneen tilavuuteen ja pakastekuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdisteen natriumsuolaa (940 mg; 31,2 %).
Parempia saantoja saatiin, kun yllä selostettu korvausreaktio ajettiin tetratsolitiolidinatriumsuolan 50 %:sella ylimäärällä. Ylimäärä tiolia poistettiin kromatografointimenetelmillä. "XAD-7"-pilarin jälkeen tuote on puhtaudeltaan 85-90 %:sta. Kromatografoimalla vielä styreenidivinyylibentseenityyppisellä voimakkaalla emäsanioninvaihtohartsilla 10-16 %:sella ristikyt-kennällä ennen "Bio-Rad-P-2"-pilaria saatiin noin 95 %:sesti puhdasta tuotetta.
Yhdisteen dinatriumsuolan dihydraatilla todettiin seuraavat arvot.
Analyysi: gN^gOgS^Na2.2 H20: laskettu C 29,14: H 3,26; N 20,10, saatu C 29,26; H 3,74; N 21,06 S.p. 225-230°C hajoten.
NMR (D20): δ 7,05, (S, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,6-4,2 (m, 4H), 4,00 (S, 3H), 3,75-3,25 (m, 4H) ppm.
IR (nujoli): 3,1-2,8, 5,69, 6,02, 6,27, 6,56, 8,5, 9,65μ.
Claims (2)
- 66876 Patenttivaatimus Menetelmä bakteerinvastaisesti aktiivisen 78-/syn-2-metoksi-imino-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)asetamidq7-3-/l-(2-sulfamino-etyyli) tetratsol~5-yylitiometyyli7“3 -kefem-4-karboksyylihapon tai son farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jolla yhdisteellä on kaava ^ N -Γ C - CONH v *? \ N--N Il 11 II] Il X J N I J— CH«S —Jl I Nti2 OCH^ o | N COOH I ch2ch2nhso3h tunnettu siitä, että 78-/syn-2-metoksi-imino-2-(2-amino- 4-tiatsolyyli)asetamido7kefalosporaanihappo, jolla on kaava H JS . yC COONH N —rf'W I o Jl J N N -if ^ CHjOCCH, I NH ^OCH3° 1 2 3
- 2 COOH saatetaan reagoimaan 1-(2-sulfaminoetyyli)tetratsoli-5-tiolin kanssa, jolla on kaava N N Il II II λΗ^ HS | ch2ch2nhso3h ja haluttaessa muutetaan näin saatu yhdiste farmaseuttisesti hyväk sy11äväk s i suoläksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16582280 | 1980-07-03 | ||
| US06/165,822 US4308267A (en) | 1980-07-03 | 1980-07-03 | 7-[2-Alkoxyimino-2-(amino-thiazole)acetamido]-3-[1-(sulfaminoalkly)tetrazolthiomethyl]cephalosporins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812046L FI812046L (fi) | 1982-01-04 |
| FI66876B true FI66876B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66876C FI66876C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=22600626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812046A FI66876C (fi) | 1980-07-03 | 1981-06-30 | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiv 7beta(syn-2-metoxi-imino-2-(2-amino-4-tiazolyl)acetamido)-3-(1-(2-sulfaminoetyl)tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4308267A (fi) |
| EP (1) | EP0043713B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5745189A (fi) |
| KR (1) | KR840002046B1 (fi) |
| AR (1) | AR228606A1 (fi) |
| AT (1) | ATE9585T1 (fi) |
| AU (1) | AU547942B2 (fi) |
| CA (1) | CA1151150A (fi) |
| DE (1) | DE3166321D1 (fi) |
| DK (1) | DK286981A (fi) |
| ES (1) | ES503622A0 (fi) |
| FI (1) | FI66876C (fi) |
| GR (1) | GR74363B (fi) |
| HU (1) | HU185934B (fi) |
| IE (1) | IE51365B1 (fi) |
| IL (1) | IL63206A (fi) |
| NO (1) | NO812268L (fi) |
| NZ (1) | NZ197573A (fi) |
| PH (1) | PH17670A (fi) |
| PT (1) | PT73292B (fi) |
| YU (1) | YU162481A (fi) |
| ZA (1) | ZA814484B (fi) |
| ZW (1) | ZW15181A1 (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526977A (en) * | 1981-10-07 | 1985-07-02 | American Home Products Corporation | 2-(3-Amino-5-isoxazolyl)-2-oxyimino-acetic acids |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4171362A (en) * | 1975-10-30 | 1979-10-16 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| JPS52125188A (en) | 1976-04-14 | 1977-10-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivatives and their preparation |
| US4066762A (en) * | 1976-07-12 | 1978-01-03 | Smithkline Corporation | Derivatives of 7-(2-substituted-2-hydroxyiminoacetamido)-3-(1-substituted tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| DE2714880A1 (de) | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| MC1259A1 (fr) | 1978-05-30 | 1980-01-14 | Hoffmann La Roche | Derives acyles |
| US4220761A (en) * | 1978-09-12 | 1980-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives |
-
1980
- 1980-07-03 US US06/165,822 patent/US4308267A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-06-29 IL IL63206A patent/IL63206A/xx unknown
- 1981-06-29 DK DK286981A patent/DK286981A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-06-29 AU AU72343/81A patent/AU547942B2/en not_active Ceased
- 1981-06-29 JP JP56102168A patent/JPS5745189A/ja active Pending
- 1981-06-29 CA CA000380845A patent/CA1151150A/en not_active Expired
- 1981-06-30 YU YU01624/81A patent/YU162481A/xx unknown
- 1981-06-30 FI FI812046A patent/FI66876C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-30 PT PT73292A patent/PT73292B/pt unknown
- 1981-06-30 NZ NZ197573A patent/NZ197573A/en unknown
- 1981-06-30 GR GR65386A patent/GR74363B/el unknown
- 1981-06-30 PH PH25836A patent/PH17670A/en unknown
- 1981-07-01 ZW ZW151/81A patent/ZW15181A1/xx unknown
- 1981-07-02 KR KR1019810002403A patent/KR840002046B1/ko active
- 1981-07-02 IE IE1481/81A patent/IE51365B1/en unknown
- 1981-07-02 ZA ZA814484A patent/ZA814484B/xx unknown
- 1981-07-02 HU HU811934A patent/HU185934B/hu unknown
- 1981-07-02 NO NO812268A patent/NO812268L/no unknown
- 1981-07-02 ES ES503622A patent/ES503622A0/es active Granted
- 1981-07-03 AR AR285975A patent/AR228606A1/es active
- 1981-07-03 DE DE8181303044T patent/DE3166321D1/de not_active Expired
- 1981-07-03 AT AT81303044T patent/ATE9585T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-03 EP EP81303044A patent/EP0043713B1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE51365B1 (en) | 1986-12-10 |
| FI66876C (fi) | 1984-12-10 |
| JPS5745189A (en) | 1982-03-13 |
| PT73292B (en) | 1982-07-22 |
| AU547942B2 (en) | 1985-11-14 |
| US4308267A (en) | 1981-12-29 |
| EP0043713B1 (en) | 1984-09-26 |
| PH17670A (en) | 1984-11-02 |
| PT73292A (en) | 1981-07-01 |
| YU162481A (en) | 1983-06-30 |
| CA1151150A (en) | 1983-08-02 |
| KR840002046B1 (ko) | 1984-11-06 |
| AR228606A1 (es) | 1983-03-30 |
| DK286981A (da) | 1982-01-04 |
| IL63206A0 (en) | 1981-09-13 |
| HU185934B (en) | 1985-04-28 |
| IL63206A (en) | 1986-09-30 |
| ZW15181A1 (en) | 1981-09-29 |
| KR830006310A (ko) | 1983-09-20 |
| IE811481L (en) | 1982-01-03 |
| GR74363B (fi) | 1984-06-28 |
| NZ197573A (en) | 1984-09-28 |
| ES8203908A1 (es) | 1982-04-01 |
| FI812046L (fi) | 1982-01-04 |
| AU7234381A (en) | 1982-01-07 |
| DE3166321D1 (en) | 1984-10-31 |
| ZA814484B (en) | 1982-07-28 |
| NO812268L (no) | 1982-01-04 |
| EP0043713A1 (en) | 1982-01-13 |
| ATE9585T1 (de) | 1984-10-15 |
| ES503622A0 (es) | 1982-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80041C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-amino-3-(substituerad metyl)- 3 -cefem-4-karboxylsyror. | |
| JPS59172493A (ja) | 化合物 | |
| US4520022A (en) | Substituted vinyl cephalosporins | |
| CS264257B2 (en) | Process for preparing new derivatives of cephalosporine | |
| RU2056425C1 (ru) | Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения | |
| EP0392796A2 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US5281589A (en) | 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins | |
| DE69132580T2 (de) | 7-Acyl-3-(substituierte carbamoyloxy) Cephem Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung | |
| JPH0245636B2 (fi) | ||
| FI66876C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiv 7beta(syn-2-metoxi-imino-2-(2-amino-4-tiazolyl)acetamido)-3-(1-(2-sulfaminoetyl)tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra | |
| US4661590A (en) | Substituted vinyl cephalosporins | |
| CA2117679C (en) | Novel cephalosporin antibiotics and processes for the preparation thereof | |
| CA1281712C (en) | Cephalosporin derivatives and antibiotics containing the same | |
| US4065619A (en) | 7-(α-Sulfoacylamido)cephalosporins | |
| AT391319B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinverbindungen | |
| US4560749A (en) | Cephem-3-imidates and 3-amidines | |
| DE3541095A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| JP2959821B2 (ja) | チアゾリルアセトアミドセフェム誘導体 | |
| JP3041309B2 (ja) | ３―置換ビニルセファロスポリン誘導体 | |
| KAWABATA et al. | STUDIES ON β-LACTAM ANTIBIOTICS XI. SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF NEW 3-(2, 2-DIHALOVINYL) CEPHALOSPORINS | |
| JPH0517915B2 (fi) | ||
| JPH035486A (ja) | チアゾリルアセトアミドセフェム誘導体 | |
| WO1992022556A1 (en) | Novel 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins | |
| JP3005273B2 (ja) | チアゾリルアセトアミド―３―セフェム系誘導体 | |
| KR100429585B1 (ko) | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITHKLINE BECKMAN CORPORATION |