SE468476B - Nya 7-(substituerade eller osubstituerade amino)-3- substituerad metyl- -cefem-4-karboxylsyror - Google Patents

Description

grupp med formeln à:;C=N- , vari R7 och R8, som kan vara lika R eller olika, betecknar väteatomer eller organiska grupper; och B betecknar en väteatom eller en lägre alkoxigrupp.

Ett ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla en ny före- ning med formeln (I) eller ett salt därav, som är användbar såsom intermediat för cefalosporiner med ett brett antibakte- riellt spektrum, vilka uppvisar utmärkt antibakteriell aktivi- tet för grampositiva och gramnegativa bakterier, är stabila gentemot ß-laktamas producerad av bakterier och har låg toxi- citet, samtidigt som de väl absorberas vid oral eller parente- ral tillförsel och har en utmärkt terapeutisk effekt på sjuk- domar hos människor och djur.

Enligt uppfinningen har det visat sig att nya föreningar med formel (II) och salter därav har de ovannämnda egenskaperna och utmärkt terapeutisk effekt (svensk patentansökan nr 8105658-2): $ ___. _J s lo N A-coNH -T” .

R 9 (II) s R ,/""N 2 O CHZR coonl vari Rl, R2 och B har den ovan angivna betydelsen; R9 beteck- nar en väteatom eller en halogenatom; Rlo betecknar en väte- atom eller en aminogrupp som kan vara skyddad eller substi- tuerad; A betecknar en grupp med formeln -CH -, eller en grupp 2 med formeln -C- , vari Rll betecknar en väteatom eller II N š OR1i en alkylgrupp och bindningen1~^»betyder att föreningen kan vara en syn-isomer eller en anti-isomer eller en blandning därav. 468 476 Sålunda är föreningarna med formeln (I) enligt föreliggande uppfinning mycket användbara såsom intermediat för föreningar- na med formeln (II) och salter därav.

I föreliggande beskrivning betecknar uttrycket "alkyl" såvida icke annat anges rak eller grenkedjig Cl_l4-alkyl: exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, dodecyl och lik- nande; uttrycket "alkoxi“ avser -O-alkyl med den ovan definierade alkylgruppen; uttrycket "lägre alkyl" avser rak eller gren- -____l_W- kedjig Cl_5-alkyl, exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butylT"isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl och lik- nande; uttrycket "lägre alkoxi“ avser -O-lägre alkyl med den ovan definierade lägre alkylgruppen; uttrycket "acyl" avser Cl_l2-acyl, exempelvis acetyl, propionyl, butyryl, bensoyl, naftoyl, pentankarbonyl, cyklohexankarbonyl, furoyl, tenoyl och liknande; uttrycket "acyloxi" avser -O-acyl med den ovan definierade acylgruppen; uttrycket "alkyltio" avser -S-alkyl med den ovan definierade alkylgruppen; uttrycket "alkenyl" avser C2_lO-alkenyl, exempelvis vinyl, allyl, isopropenyl, 2-pentenyl, butenyl och liknande; uttrycket "alkinyl" avser C2_lO-alkinyl, exempelvis etynyl, 2-propynyl och liknande; uttrycket "cykloalkyl" avser C3_7-cykloalkyl, exempelvis cyklo- propyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl och liknande; uttrycket "cykloalkenyl" avser C5_7-cykloalkenyl, exempelvis cyklopentenyl, cyklohexenyl och liknande; uttrycket "aryl" avser exempelvis fenyl, naftyl, indanyl och liknande; uttrycket "aralkyl" avser ar-(lägre alkyl), exempelvis bensyl, fenetyl, 4-metylbensyl, naftylmetyl och liknande; uttrycket "heterocyklisk grupp" avser en heterocyklisk grupp som har åtminstone en heteroatom vald från gruppen bestående av syre, kväve och svavel, exempelvis furyl, tienyl, pyrrolyl, pyra- zolyl, imidazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oxazolyl, isoxa- zolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tiatriazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, 4-(5-metyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-pyrrolinyl), N-metylpiperidinyl, kinolyl, fenazinyl, 1,3-bensodioxolanyl, bensofuryl, bensotienyl, bensoxazolyl, 4T> O\ CD .FA -J a:- bensotiazolyl, koumarinyl och liknande; och uttrycket "halo- genatom" avser fluor-, klor- brom- och jodatomer.

I de häri beskrivna formlerna betecknar Rl en väteatom eller en karboxyl-skyddande grupp. De karboxylskyddande grupper som konventionellt har använts inom penicillin- och cefalosporin- området är tillgängliga och omfattar esterbildande grupper som kan avlägsnas genom katalytisk reduktion, kemisk reduktion eller andra behandlingar under milda betingelser; esterbildande grupper somlätt kan avlägsnas från levande kroppar; och andra kända esterbildande grupper som lätt kan avlägsnas genom be- handling med vatten eller en alkohol, såsom organiska silyl- grupper, organiska fosforinnehâllande grupper, organiska tenn- innehållande grupper eller liknande.

Exempel på typiska karboxylskyddande grupper är: (a) Alkylgrupper; (b) Substituerade lägre alkylgrupper, varvid åtminstone en av substituenterna är halogen, nitro, acyl, alkoxi, oxo, cyano, cykloalkyl, aryl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsul- fonyl, alkoxikarbonyl, 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl, l-indan- yl, 2-indanyl, furyl, pyridyl, 4-imidazolyl, ftalimido, succinimido, azetidino, aziridino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, pyrrolyl, pyrazolyl, tiazolyl, iso- tiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tiatriazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetrazolyl, kinolyl, fenazinyl, bensofuryl, bensotienyl, bensoxazolyl, bensotia- zolyl, koumarinyl, N-lägre alkylpiperazino, 2,5-dimetylpyrro- lidino, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, 4-metyl-piperidino, 2,6-dimetylpiperidino, 4-(5-metyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-pyrro- linyl), N-metylpiperidinyl, l,3-bensodioxolanyl, alkylamino, dialkylamino, acyloxi, acylamino, acyltio, dialkylamino- karbonyl, alkoxikarbonylamino, alkenyloxi, aryloxi, aralkyl- oxi, alicyklo-oxi, heterocyklo-oxi, alkoxikarbonyloxi, alkenyloxikarbonyloxi, aryloxikarbonyloxi, aralkyloxikarbonyl- oxi, alicyklo-oxikarbonyloxi, heterocyklo-oxikarbonyloxi, s 468 476 alkenyloxikarbonyl, aryloxikarbonyl, aralkyloxikarbonyl, alicyklo-oxikarbonyl, heterocyklo-oxikarbonyl, alkylanilino och alkylanilino substituerad med halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; (c) Cykloalkylgrupper, lägre alkylsubstituerade cykloalkyl- grupper eller /2,2-di(lägre alkyl)-l,3-dioxolan-4-yl/-metyl- grupper; (d) Alkenylgrupper; (e) Alkinylgrupper; (f) Fenylgrupp, substituerade fenylgrupper, varvid minst en av substituenterna väljes bland de ovan under (b) exemplifierade substituenterna; eller arylgrupper som har formeln: -QÛ vari X är ~CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CHZCHZS-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO- eller -CO-CO-CH=CH-, eller sub- stituerade derivat därav, varvid substituenterna väljes bland de under (b) ovan exemplifierade; eller formeln ~QG vari Y är en lägre alkylengrupp såsom -(CH2)3- och -(CH2)4-, eller substituerade derivat därav, varvid substituenterna väljes bland de under (b) ovan exemplifierade; (g) Aralkylgrupper som kan vara substituerade, varvid åtminstone en av substituenterna väljes från de exemplifierade under (b) OVan; (h) Heterocykliska grupper som kan vara substituerade, varvid åtminstone en av substituenterna väljes från de som exempli- 468 476 6 fieras under (b) ovan; (i) Alicykliska indanyl- eller ftalidylgrupper eller substi- tuerade derivat därav, varvid substituenten är halogen eller metyl; alicykliska tetrahydronaftylgrupper eller substituerade derivat därav, varvid substituenten är halogen eller metyl; tritylgrupp, kolesterylgrupp eller bicyklo/4,4,0/-decylgrupp. (j) Alicyklisk ftalidyliden-(lägre alkyl)-grupp eller substi- tuerade derivat därav, varvid substituenten är halogen eller lägre alkoxi.

De ovan uppräknade karboxylskyddande grupperna är typiska exempel och man kan använda vilken som helst grupp bland dessa som innefattas i de amerikanska patentskrifterna 3.499.909 3.573.296 och 3.641.018 samt de västyska offentliggörande- skrifterna 2.301.014, 2.253.287 och 2.337.105.

I Lämpliga karboxylskyddande grupper är de som lätt kan avlägs- nas i levande kroppar, såsom 5-(lägre alkyl)-2-oxo-l,3-dioxol- -4-yl-(lägre alkyl)-grupper, acyloxialkylgrupper, acyltio- alkylgrupper, ftalidylgrupper, indanylgrupper, fenylgrupper, substituerade eller osubstituerade ftalidyliden-(lägre alkyl)- grupper eller grupper som representeras av formlerna: _12 12 _ 12 -çH(CH2)mOR 1 CHOCOOR OCh ?H(CH2)mCOOR R 12 R 13 14 R vari Rlz betecknar en rak eller grenkedjig substituerad eller osubstituerad alkyl-, alkenyl-, aryl-, aralkyl-, alicyklisk eller heterocyklisk grupp, Rl3 betecknar en väteatom eller en alkylgrupp, Rl4 betecknar en väteatom, en halogenatom eller en substituerad eller osubstituerad alkyl-, cykloalkyl-, aryl- eller heterocyklisk grupp eller -(CH2)n-C0ORl2, vari Rlz har den ovan angivna betydelsen och n betecknar 0, l eller 2, och m betecknar 0, l eller 2.

J CN C Ö *r Ä h\ J C'J\ De ovannämnda lämpliga karboxylskyddande grupperna inkluderar specifikt 5-(lägre alkyl)-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-lägre alkyl- grupper, såsom 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-metyl, 5-etyl-2- oxo-l,3-dioxol-4-yl-metyl, 5-propyl-2-oxo~l,3-dioxol-4-yl- metyl och liknande; acyloxialkylgrupper, såsom acetoximetyl, pivaloyloximetyl, propionyloximetyl, butyryloximetyl, isobu- tyryloximetyl, valeryloximetyl, l-acetoxietyl, l-acetoxi-n- propyl, l-pivaloyloxi-etyl, l-pivaloyloxi-n-propyl och liknan- de, acetyltioalkylgrupper, såsom acetyltiometyl, pivaloyltio- metyl, bensoyltiometyl, p-klorobensoyltiometyl, l-acetyl- tio-etyl, l-pivaloyltio-etyl, l-bensoyltio-etyl, l-(p-kloro- bensoyltio)-etyl och liknande; alkoximetylgrupper, såsom met- oximetyl, etoximetyl, propoximetyl, isopropoximetyl, butyl- oximetyl och liknande; alkoxikarbonyloximetylgrupper, såsom metoxikarbonyloximetyl, etoxikarbonyloximetyl, propoxikar- bonyloximetyl, isopropoxikarbonyloximetyl, n-butyloxikarbonyl- oximetyl, tert.-butyloxikarbonyloximetyl, l-metoxikarbonyl- oxi-etyl, l-etoxikarbonyloxi-etyl, l-propoxikarbonyloxi-etyl, l-isopropoxikarbonyloxi-etyl, 1-butyloxikarbonyloxi-etyl och liknande; alkoxikarbonylalkylgrupper, såsom metoxikarbonyl- metyl, etoxikarbonylmetyl och liknande; ftalidylgrupp; indanylgruppï fenylgruPP7 Och ftalidylidenalkylgrupper såsom 2-(ftalidyliden)~etyl, 2-(5-fluoroftalidyliden)-etyl, 2-(6- kloroftalidyliden)-etyl, 2-(6-metoxiftalidyliden)-etyl och liknande.

R2 betecknar en substituerad eller osubstituerad l,2,4-tria- zolyl- eller 2-(l,2,3,4-tetrazolyl)-grupp bunden till exo- metylengruppen vid cefemringens 3-ställning via en kol-kväve- bindning. Specifika exempel härpå är l-(l,2,4-triazolyl), 2-(l,2,4-triazolyl), 4-(l,2,4-triazolyl) och 2-(l,2,3,4- tetrazolyl), Vidare kan dessa l,2,4-triazolyl- och 2-(l,2,3,4-tetrazolyl)- grupper såsom R2 eventuellt vara substituerade med åtminstone en substituent såsom halogen, alkyl, aralkyl, aryl, alkenyl, hydroxyl, oxo, alkoxi, alkyltio, nitro, cyano, amino, alkyl- 468 476 8 amino, dialkylamino, acylamino, acyl, acyloxi, acylalkyl, karboxyl, alkoxikarbonyl, karbamoyl, aminoalkyl, N-alkylamino- alkyl, N,N-dialkylaminoalkyl, hydroxialkyl, hydroxiiminoalkyl, alkoxialkyl, karboxialkyl, alkoxikarbonylalkyl, aralkoxikarbo- nylalkyl, sulfoalkyl, sulfo, sulfamoylalkyl, sulfamoyl, karba- moylalkyl, karbamoylalkenyl, N-hydroxikarbamoylalkyl och lik- nande. Bland dessa substituenter kan hydroxyl, amino och kar- boxyl skyddas av en lämplig skyddsgrupp som användes konven- tionellt inom detta omrâde. Såsom skyddsgrupp för hydroxyl- gruppen kan man använda alla grupper som konventionellt kan användas för skydd av hydroxylgrupper, speciellt lätt avlägs- ningsbara acylgrupper såsom bensyloxikarbonyl, 4-nitrobensyloxi- karbonyl, 4-bromobensyloxikarbonyl, 4-metoxibensyloxikarbo- nyl, 3,4-dimetoxibensyloxikarbonyl, 4-(fenylazo)bensyloxikarbo- nyl, 4-(4-metoxifenylago)-bensyloxikarbonyl, tert.-butoxikarbo- nyl, l,l-dimetylpropoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, difenyl- fenoxikarbonyl, 2,2,2-trikloroetoxikarbonyl, 2,2,2-tribromo- etoxikarbonyl, 2-furfuryloxikarbonyl, l-adamantyloxikarbonyl, 1-Cyklopropyletoxikarbonyl, 8-kinolyloxikarbonyl, acetyl, trifluoroacetyl och liknande, såväl som bensyl, trityl, met- oximetyl, 2-nitrofenyltio, 2,4-dinitrofenyltio och liknande.

Såsom skyddsgrupp för aminogruppen kan man använda alla grup- per, som konventionellt kan användas för skydd av amino- gruppen, speciellt innefattande lätt avlägsningsbara acylgrup- per, såsom 2,2,2-trikloroetoxikarbonyl, 2,2,2-tribromoetoxi- karbonyl, bensyloxikarbonyl, p-toluensulfonyl, 4-nitrobensyl- oxikarbonyl, 2-bromobensyloxikarbonyl, (mono-, di- eller tri-)kloroacetyl, trifluoroacetyl, formyl, tert.-amyloxikar- bonyl, tert.-butoxikarbonyl, 4-metoxibensyloxikarbonyl, 3,4-dimetoxibensyloxikarbonyl, 4-(fenylazo)bensyloxikarbonyl, 4-(4-metoxifenylazo)-bensyloxikarbonyl, pyridin-l-oxid-2-yl- metoxikarbonyl, 2-furyloxikarbonyl, difenylmetoxikarbonyl, l,l-dimetylpropoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, l-cyklopropyl- etoxikarbonyl, ftaloyl, succinyl, l-adamantyloxikarbonyl, 8-kinolyloxikarbonyl och liknande såväl som lätt avlägsnings- bara grupper, såsom trityl, 2-nitrofenyltio, 2,4-dinitro- fenyltio, 2-hydroxibensyliden, 2-hydroxi-5-klorobensyliden, 2-hydroxi-2-naftylmetylen, 3-hydroxi-4-pyridylmetylen, l-met- l) n- 468 476 oxikarbonyl-2-propyliden, l-etoxikarbonyl-2-propyliden, 3-etoxikarbonyl-2-butyliden, l-acetyl-2-propyliden, l-bensoyl- 2-propyliden, l-/N-(2-metoxifenyl)karbamoyl/-2-propyliden, l-/N-(4-metoxifenyl)karbamoyl/-2-propyliden, 2-etoxikarbonyl- cyklohexyliden, 2-etoxikarbonylcyklopentyliden, 2-acetylcyklo- hexyliden, 3,3-dimetyl-5-oxocyklohexyliden och liknande och andra skyddsgrupper för aminogruppen, såsom di- eller tri- alkylsilyl och liknande. Såsom skyddsgrupp för karboxylgruppen kan man använda alla grupper, som konventionellt kan användas för skydd av karboxylgrupper, särskilt innefattande sådana grupper som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-butyl, bensyl, difenylmetyl, trityl, p-nitrobensyl, p-met- oxibensyl, bensoylmetyl, acetylmetyl, p-nitrobensoylmetyl, p-bromobensoylmetyl, p-metansulfonylbensoylmetyl, ftalimido- metyl, trikloroetyl, l,l-dimetyl-2-propenyl, l,l,-dimetyl- propyl, acetoximetyl, propionyloximetyl, pivaloyloximetyl, 3-metyl-3-butinyl, succinimidometyl, l-cyklopropyletyl, metyl- sulfenylmetyl, fenyltiometyl, dimetylaminometyl, kinO1in_l_ oxid-2-yl-metyl, pyridin-l-oxid-2-yl-metyl, bis(p-metoxi- fenyl)metyl och liknande; icke-metalliska föreningar, såsom titaniumtetraklorid; och silylföreningar, såsom dimetylkloro- silan, vilken nämnes i den japanska patentansökningen nr 7073/71 och den holländska patentansökningen nr 7105259.

R3 betecknar en aminogrupp, en grupp med formeln R4\\ . 4 5 6 _ 5//C=C-NH- , vari R , R och R , som kan vara lika eller R I R6 olika, betecknar väteatomer eller organiska återstoder, R7 \\ . eller en grupp med formeln 8/,C=N- , vari R7 och R8, som kan R vara lika eller olika, betecknar väteatomer eller organiska återstoder. lO I föreningarna med formeln (I) och deras salter innefattar R3 en aminogrupp, en grupp betecknad med formeln Râ\ R7 5/,C=C-NH- , och en grupp betecknad med formeln | R6 R{\ och gruppen betecknad med formeln 5/,C=C-NH- avses inne- R \ c=N- , Rg/ fatta en grupp betecknad med formeln. \\CH- =N- , vilken är en isomer av den förra.

Såsom organiska återstoder vid R4, R5, R6, R7 och R8 i ovan- nämnda formler kan man använda substituerade eller osubsti- tuerade alifatiska, alicykliska, aromatiska, aralifatiska, heterocykliska och acylåterstoder och följande grupper kan speciellt nämnas: (l) Alifatiska återstoder: exempelvis alkylgrupper och alkenyl- grupper; (2) alicykliska återstoder: exempelvis cykloalkylgrupper och cykloalkenylgrupper; (3) aromatiska återstoder: exempelvis arylgrupper, (4) aralifatiska återstoder: exempelvis aralkylgrupper, (5) heterocykliska återstoder: exempelvis heterocykliska grupper, (6) acylgrupper: acylgrupper som härrör från organiska karboxyl- syror och exempel på nämnda organiska karboxylsyror är ali- fatiska karboxylsyror; alicykliska karboxylsyror; alicyklo- alifatiska karboxylsyror; aromatiska substituerade alifatiska karboxylsyror; aromatiska oxialifatiska karboxylsyror; aroma- tiska tioalifatiska karboxylsyror; heterocykliska substituerade alifatiska karboxylsyror; heterocykliska oxialifatiska karboxyl- syror; eller heterocykliska tioalifatiska karboxylsyror; organiska karboxylsyror, vari en aromatisk ring, alifatisk grupp eller alicyklisk grupp är bunden till karbonylgruppen via en syre-, kväve- eller svavelatom; aromatiska karboxyl- syror; heterocykliska karboxylsyror; och liknande. 468 476 ll Såsom nämnda alifatiska karboxylsyror kan nämnas myrsyra, ättiksyra, propionspa, smörsyra, isosmörsyra, pentansyra, metoxiättiksyra, metyltioättiksyra, akrylsyra, krotonsyra och liknande; och såsom alicykliska karboxylsyror kan nämnas cyklohexansyra och liknande; och såsom alicykloalifatiska karboxylsyror kan nämnas cyklopentanättiksyra, cyklohexanättik- syra, cyklohexanpropionsyra, cyklohexadien-ättiksyra och lik- nande.

Såsom aromatisk återstod i ovannämnda organiska karboxylsyror kan exempelvis de förut nämnda arylgrupperna användas och såsom heterocyklisk ring kan de förut nämnda heterocykliska grupperna användas såsom exempel.

De individuella grupper som utgör dessa organiska karboxyl- syror kan vidare substitueras med en substituent såsom halogen, hydroxyl, skyddad hydroxyl, alkyl, alkoxi, acyl, nitro, amino, skyddad amino, karboxyl, skyddad karboxyl eller liknande.

Såsom skyddsgrupp för amino-, hydroxyl- och karboxylgrupperna kan de skyddsgrupper, som nämnes i samband med R2, användas.

Såsom salter av föreningen med formeln (I) kan man nämna salter av den basiska eller den sura gruppen som är kända inom penicillin- och cefalosporinområdet, särskilt salter av mineralsyror, såsom klorvätesyra, salpetersyra, svavelsyra och liknande; salter av organiska karboxylsyror, såsom oxalsyra, succinsyra, myrsyra, triklorättiksyra, trifluorättiksyra och liknande; och salter av sulfonsyror, såsom metansulfonsyra, etansulfonsyra, bensensulfonsyra, toluen-2-sulfonsyra, toluen- 4-sulfonsyra, mesitylensulfonsyra, (2,4,6-trimetylbensensul- fonsyra), naftalen-l-sulfonsyra, naftalen-2-sulfonsyra, fenyl- metansulfonsyra, bensen-1,3-disulfonsyra, toluen-3,5-disulfon- syra, naftalen-l,5-disulfonsyra, naftalen-2,6-disulfonsyra, naftalen-2,7-disulfonsyra, bensen-1,3,5-trisulfonsyra, bensen- l,2,4-trisulfonsyra, naftalen-1,3,5-trisulfonsyra och liknande (såsom basiska salter) och salter av alkalimetaller, såsom 468 476 12 natrium, kalium och liknande; salter av alkaliska jordarts- metaller, såsom kalcium, magnesium och liknande; ammonium- salter, salter av kvävehaltiga organiska baser, såsom prokain, dibensylamin, N-bensyl-ß-fenetylamin, l-efenamin, N,N-di- bensyletylendiamin, trietylamin, trimetylamin, tributylamin, pyridin, dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicyklohexylamin och liknande (såsom syrasalter).

Föreliggande uppfinning omfattar även alla isomerer av mellan- produkterna (exempelvis tautomerer, optiska isomerer och liknande) såväl som deras blandningar, alla kristallina former och hydrat.

En förklaring ges nedan avseende förfarandet för framställning av föreningarna enligt uppfinningen. Föreningarna kan exempel- vis framställas enligt följande reaktionsschema: 468 476 13 >mumU ufimm www Hmfifiw \\ / @:fl=HHm»m;m øfl> :ofiuxmwHmmcfiH©:m>E0 mm>mc0Huxmmm >mHmU »Hmm uuw uwflfiw Gwmmßnmfiæwonumx fl um>flnwU mmwfl Hwfiflm ^H~H. mfim N :O :OQO m---- 468 476 14 vari Rl, R2, R3 och B har den ovan angivna betydelsen; O 4* 15 .

:ZZ betecknar -S- eller -S-; och R betecknar en substi- tuerad eller osubstituerad acyloxi- eller karbamoyloxigrupp.

Såsom acyloxi- och karbamoyloxigrupper för Rl5 kan speciellt nämnas alkanoyloxigrupper, såsom acetoxi, propionyloxi, butyryloxi och liknande; alkenoyloxigrupper såsom akryloyloxi och liknande; aroyloxigrupper såsom bensoyloxi, naftoxyloxi och liknande; och karbamoyloxi. De kan vara substituerade med en eller flera substituenter, såsom halogen, nitro, alkyl, alkoxi, alkyltio, acyloxi, acylamino, hydroxyl, karboxyl, sul- famoyl, karbamoyl, karboalkoxikarbamoyl, aroylkarbamoyl, karbo- alkoxisulfamoyl, aryl, karbamoyloxi och liknande.

Vid de ovannämnda substituenterna för Rl5 kan hydroxyl-, amino- och karboxylgrupperna skyddas med konventionella skyddsgrupper. Såsom skyddsgrupper kan man använda skyddsgrupper- na för hydroxyl-, amino- och karboxylgrupperna som nämnes i samband med R2.

De salter som omnämnes i ovanstående reaktionsvägsdiagram innefattar både salter av sura grupper och av basiska grupper och särskilt kan de salter som nämnes i samband med föreningen med formeln (I) användas.

Derivaten i karboxylgruppen av föreningen med formeln (III) innefattar exempelvis följande: (a) Estrar: estrar som konventionellt användas inom penicillin- och cefalosporinområdet kan användas och innefattar speciellt de estrar som nämnts i samband med Rl. (b) Anhydrider av karboxylgruppen med N-hydroxisuccinimid, N-hydroxiftalimid, dimetylhydroxylamin, dietylhydroxylamin, l-hydroxipiperidin, oxim och liknande. (c) Amider: syraamider, N-substituerade syraamider och N,N-di- substituerade syraamider innefattas och man kan speciellt 15 468 476 nämna N-alkylsyraamider såsom N-metylsyraamid, N-etylsyraamid och liknande; N-arylsyraamider såsom N-fenylsyraamid och lik- nande; N,N-dialkylsyraamider såsom N,N-dimetylsyraamid, N,N- dietylsyraamid, N-etyl-N-metylsyraamid och liknande; och syra- amider med imidazol, 4-substituerad imidazol, triazolopyridon och liknande.

Vid denna omvandlingsreaktion i 3-ställning kan 7-(substi- tuerad eller osubstituerad amino)-3-substituerad metyl-Å?- cefem-4-karboxylsyra med formeln (I) eller ett salt därav framställas genom att man omsätter cefalosporansyran med formeln (III) eller dess derivat i karboxylgruppen eller ett salt därav med en l,2,4-triazol eller tetrazol, vilka kan ha substituenter vid kolatomerna i ringen, i ett organiskt lös- ningsmedel i närvaro av en syra eller ett syrakomplex och därefter, om så önskas, avlägsnar skyddsgruppen, skyddar karboxylgruppen eller överför karboxylgruppen till ett salt.

Om så erfordras kan vidare substituenten på 7-aminogruppen avlägsnas på konventionellt sätt till bildning av en 7-osub- stituerad aminoförening.

Enligt detta framställningssätt kan föreningen med formeln (III), dess derivat i karboxylgruppen eller ett salt därav omsättas med l,2,4-triazol eller tetrazol, vilka kan ha substituenter vid kolatomerna i ringen, för att erhålla en förening med formeln (I) eller ett salt därav, vari R2 är den motsvarande substituerade eller osubstituerade l,2,4-tria- zolyl- eller 2-(l,2,3,4-tetrazolyl)-gruppen. I samtliga ovan- nämnda fall utföres reaktionen på ett industriellt lätt sätt för framställning av produkten i högt utbyte och med hög renhetsgrad.

Såsom l,2,4-triazol eller tetrazol, vilka kan ha substituenter vid kolatomerna i ringen, kan man på liknande sätt använda en l,2,4-triazol eller tetrazol motsvarande den substituerade eller osubstituerade l,2,4-triazolyl- eller 2-(l,2,3,4-tetra- zolyl)-gruppen för R2, nämligen en l,2,4-triazol eller tetra- zol betecknad med RZH. 468 475 16 I dessa l,2,4-triazoler och tetrazoler förefinnes tautomerer, såsom visas nedan. Vilken som helst av dessa isomerer och blandningar därav kan användas vid reaktionen.

N_"N N'_'NH I lf I \ /}\H R a R R N-N N =N ll _____:__Ä | R H R vari R betecknar en väteatom eller substituenterna nämnda ovan för R2, och de båda grupperna R kan vara lika eller olika. l,2,4-Triazolerna och tetrazolerna, vilka kan ha substituenter på kolatomerna i ringen, kan om så erfordras användas i form av ett basiskt salt eller ett surt salt i reaktionen. Såsom basiskt salt och surt salt kan man använda samma salt som saltet av föreningen med formeln (I). Saltet av föreningen med formeln (III) kan först isoleras och därefter användas eller kan framställas in situ.

Såsom syra- eller syrakomplexförening använd vid den ovan nämnda reaktionen kan protonsyror, Lewis-syror och komplex- föreningar av Lewis-syror användas. Såsom protonsyra kan nämnas svavelsyror, sulfonsyror och super-syror (uttrycket "super-syror" avser syror starkare än 100 % svavelsyra och innefattar en del av de ovannämnda svavelsyrorna och sulfonsyrorna). Specifikt kan man använda svavelsyra, kloro- svavelsyra, fluorosvavelsyra och liknande såsom svavelsyror; -ï>- ch cb Js <1 CH l7 alkyl (mono- eller di)-sulfonsyror, exempelvis mctansulfon- syra, trifluorometansulfonsyra och liknande och aryl (mono-, di- eller tri-)sulfonsyror, exempelvis p-toluensulfonsyra och liknande såsom sulfonsyror; och perklorsyra, maginsyra (Fso3H-sbF5), Fso3n-AsF5, cF3so3n-sbF5, HF-BF3, H2so4-so3 och liknande såsom super-syror. Såsom Lewis-syror kan bor- trifluorid nämnas som ett exempel. Såsom komplexförening av Lewis-syra kan nämnas komplexsalter av bortrifluorid med di- alkyletrar såsom dietyleter, di-n-propyleter, di-n-butyleter och liknande; komplexsalter av bortrifluorid med aminer såsom etylamin, c-propylamin, n-butylamin, trietanolamin och lik- nande; komplexsalter av bortrifluorid med karboxylestrar såsom etylformiat, etylacetat och liknande; komplexsalter av bor- trifluorid med alifatiska syror, såsom ättiksyra, propionsyra och liknande; komplexsalter av bortrifluorid med nitriler såsom acetonitril, propionitril och liknande.

Såsom organiskt lösningsmedel vid denna reaktion kan alla organiska lösningsmedel användas som inte påverkar reaktionen negativt och specifikt kan nämnas nitroalkaner såsom nitro- metan, nitroetan, nitropropan och liknande; organiska karboxyl- syror såsom myrsyra, ättiksyra, trifluorättiksyra, dikloro- ättiksyra, propionsyra och liknande; ketoner såsom aceton, metyletylketon, metylisobutylketon och liknande; etrar såsom dietyleter, diisopropyleter, dioxan, tetrahydrofuran, etylen- glykoldimetyleter, anisol och liknande; estrar såsom etylformiat, dietylkarbonat, metylacetat, etylacetat, etylkloroacetat, butyl- acetat och liknande; nitriler såsom acetonitril, butyronitril och liknande; och sulfolaner såsom sulfolan och liknande.

Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning om tvâ eller fler. Vidare kan komplexföreningar vilka bildats uc dessa organiska lösningsmedel och Lewis-syror även an- vändas ssåsom lösningsmedel. Mängden använd syra eller komplex- förening av syra är l mol eller mer per mol av föreningen med f0rme1n(III) eller dess derivat i karboxylgruppen eller saltet därav, och kan varieras beroende på betingelserna. Det är särskilt föredraget att använda syran eller komplexföreningen av syran i en mängd av 2-10 mol per mol av den senare. När 468 476 18 komplexföreningen av syra användes, kan den användas per se som ett lösningsmedel eller kan en blandning av två eller fler komplexföreningar användas.

Mängden l,2,4-triazol eller tetrazol, vilken användes som reaktant för den ovannämnda reaktionen, är l mol eller mer per mol av föreningen med formeln (III) eller dess derivat i karboxylgruppen eller saltet därav. Det är särskilt föredraget att använda dessa i en mängd av 1,0-5,0 mol per mol av den senare.

Denna reaktion utföres företrädesvis vid en temperatur av O-80OC och reaktionstiden är i allmänhet flera minuter till 10-tals timmar. Om vatten förekommer i reaktionssystemet, finns det en risk att oönskade bireaktioner kan förekomma, såsom laktoni- sering av utgångsföreningen eller produkten och klyvning av /2-laktamringen. Pâ grund därav hålles reaktionssystemet före- trädesvis i ett vattenfritt tillstånd. För att kunna uppfylla detta kan man till reaktionssystemet sätta ett lämpligt dehydra- tiseringsmedel, såsom en fosforförening (exempelvis fosfor- pentoxid, polyfosforsyra, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, fosforoxiklorid eller liknande), ett organiskt silylerings- medel (exempelvis N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid, trimetyl- silylacetamid, trimetylklorosilan, dimetyldiklorosilan och liknande), en organisk syraklorid (exempelvis acetylklorid, p-toluensulfonylklorid eller liknande), en syraanhydrid (exem- pelvis ättiksyraanhydrid, trifluoroättiksyraanhydrid och lik- nande), ett oorganiskt torkmedel (exempelvis vattenfritt mag- nesiumsulfat, vattenfri kalciumklorid, molekylsilar, kalcium- karbid eller liknande) eller liknande.

De så erhållna föreningarna med formeln (I) och deras salter kan isoleras på konventionellt sätt.

Om ett derivat i karboxylgruppen av föreningen med formeln (III) användes såsom utgångsförening vid den ovannämnda reak- tionen, kan man i vissa fall, beroende på behandlingen efter 19 468 476 reaktionen, erhålla motsvarande förening med formeln (I), vilken har en fri karboxylgrupp i 4-ställningen av cefem- ringen. Motsvarande förening med formeln (I) som har en fri karboxylgrupp i 4-ställningen kan emellertid även erhållas genom att man utför avspaltningsreaktionen på konventionellt sätt.

När en förening med formeln (I), vari Rl är en väteatom, erhålles vid denna reaktion, kan den förestras eller omvandlas till ett salt på sedvanligt sätt. När en förening med formeln (I), vari Rl är en estergrupp, erhålles, kan den underkastas en avspaltningsreaktion på sedvanligt sätt för bildning av en förening med formeln (I), vari Rl är en väteaom, vilken därefter kan omvandlas till ett salt eller eventuellt till en annan ester. När en förening med formeln (I) erhålles, vari Rl är en saltbildande grupp, kan den underkastas en avsalt- ningsreaktion på konventionellt sätt för att erhålla en före- ning med formeln (I), vari Rl är en väteatom, och vidare till Ü . . l Ü en forening vari R ar en estergrupp.

När den substituent som är bunden till kolatomen i triazol- eller tetrazolringen, vilka är reaktanter vid nämnda reaktion, substitueras med hydroxyl, amino eller karboxyl, kan den öns- kade föreningen erhållas genom att man först skyddar dessa grupper med den i det föregående nämnda skyddsgruppen innan man utför reaktionen och underkastar den, efter fullbordad reaktion, sedvanlig avspaltningsreaktion.

När en förening med formeln (I), vari B är en väteatom, erhål- les vid ovannämnda reaktion, kan den omvandlas till en före- ning med formeln (I), vari B är en lägre alkoxigrupp, genom lägre-alkoxylering av 7m-ställningen i formeln (I) på känt sätt inom detta område /The Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, Vol. 35, 568-574 (1977)/.

Uppfinningen åskådliggöres närmare nedan med hänvisning till följande exempel, vilka endast är avsedda att illustrera upp- finningen och inte skall ses såsom begränsande dess omfång på något sätt. 468 476 20 Exempel l (l) I l3 ml sulfolan suspenderades 2,72 g 7-ACA och l4,2 g bortrifluorid-dietyleterkomplex och 1,0 g 5-metyl-l,2,3,4- tetrazol sattes till den erhållna suspensionen, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i l7 timmar. Efter fullbordad reaktion hälldes reaktionsbland- ningen i 15 ml isvatten. Blandningens pH inställdes på 3,5 med 28 viktprocent vattenhaltig ammoniak under iskylning. De ut- fällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades successivt med 5 ml vatten och 5 ml aceton och torkades där- efter för bildning av 1,76 g av en blandning av 7-amino-3-/2- (5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-¿?-cefem-4-karboxylsyra och 7-amino-3-/l-(5-metylí,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-¿ê-cefem- 4-karboxylsyra i form av kristaller. (2) I 18 ml metanol suspenderades 1,76 g av kristallerna som erhållits enligt (1) ovan och l,l3 g p-toluensulfonsyramono- hydrat sattes till suspensionen för bildning av en lösning, varefter 4,6 g difenyldiazometan långsamt tillsattes. Den er- hållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur under 15 minuter. Efter fullbordad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Återstoden löstes i ett blandat lösningsmedel av 30 ml etylacetat och 30 ml vatten och pH av den erhållna lösningen inställdes på 8 med natriumvätekarbonat. Därefter separerades det organiska skiktet och torkades på vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under förminskat tryck. Den erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako kiselgel C-200; framkallningslösningsmedel bensenzetylacetat = 4:l volym) för bildning av 0,79 g difenylmetyl-7-amino-3-/2- -(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/-43-cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av 157-l6OOC (sönderdelning) och 0,14 g difenylmetyl-7-amino-3-/l-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/- -¿É-cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av 9200 (sönderdel- ning). 21 460 476 Difenylmetyl-7-amino-3-/2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/- -43-cefem-4-karboxylat: l IR(KBr) cm- : vC=0 l770, 1720 NMR(cDcl3) ppm-värde: 1.75 <2H, bs, -NH2>, 2.u$ (3H, S, -CH3), 3.20 (2H, S, 02-H), 4.70 (1H;\0, J=5Hz, 06-H), 4.87 (ia, a, J=5Hz, 07-H), 5.30, 5.72 (2H, Aßq, J=16Hz, S;J__C ), 6.92 (1H, .2- S, _cH<: ), 7.30 (10H, S,-<:> x 2).

Difenylmetyl-7-amino-3/l-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/- -43-cefem-4-karboxylat: :R(xBr) cm'l= 1770, 1725 “c=0 NMR(cD013) ppnrvarae= 1.80 (2H, S, -NH2>, 2.15 (3H, S, -CH3), 3.30 (25, S, 02-5), u.70 (1H, 0, J=5Hz, 06-H), 4.85 (15, 0, J=5Hz, 07-H), 5.00, 5.38 (2H, Ašq, J=16Hz, S;l\ ), 6.90 (lH, s, -CH 7.30 (10H, s,«Qš> X 2). (3) I ett blandat lösningsmedel av 0,5 ml anisol och 5 ml trifluorättiksyra löstes 0,462 g difenylmetyl-7-amino-3-/2- (5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-43-cefem-4-karboxylat och den erhållna lösningen fick reagera vid rumstemperatur i en timme. Efter fullbordad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och lO ml vatten och lO ml etylacetat sattes till den erhållna återstoden. pH inställdes på 8 med 28 viktprocent vattenhaltig ammoniak under iskylning. Därefter separerades det vattenhaltiga skiktet och 468 476 22 pH därav inställdes på 3,5 med 2N klorvätesyra under iskylning.

De utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvätta- des successivt med 5 ml vatten och 5 ml aceton och torkades därefter för bildning av 0,26 g 7-amino-3-/2-(5-metyl-l,2,3,4- tetrazolyl)metyl/-A?-cefem-4-karboxylsyra med en smältpunkt av l78oC (sönderdelning).

IR(xsr) cm'l; vC=O 1790, 1610, 1530 NMR(CF3c00D) ppm-värde; 2.70 (3H, s, -CH3), 3.73 (2H, S, ca-H), 5.ÜO (ÉH, S, C6-H, C?-H), 5.8Û, 6.12 (ÉH, _ » S5 ÅBQ, u=lOHZ, I ). 44\CH2_ Pâ samma sätt som ovan erhölls ur 0,462 g difenylmetyl-7-amino- -3-/l-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/-¿É-cefem-4-karboxylat 0,25 g 7-amino-3-/l-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/-.f-cefem- -4-karboxylsyra med en smältpunkt av l95oC (sönderdelning). :a cm'1= vC=0 1795, 1615, 1530 NMR(c53co0D> ppm-värde; 2.95 (BH, S, -CH3): 3-90 (gHa ba: C2"H): 5.05 (2H, S, 06-H, G7-H), 5.57, 5.92 (2H, Aßq, J=16Hz, S;L\ ). 0 2- Exempel 2 I 19 ml trifluorättiksyra löstes 2,72 g 7-ACA och 7,1 g bor- trifluorid-dietyleterkomplex och 0.75 g l,2,4-triazol sattes till den erhållna lösningen. Den erhållna blandningen fick rea- gera vid rumstemperatur under 7 timmar. Efter fullbordad reak- tion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under för- minskat tryck och l5 ml vatten sattes till den bildade åter- stoden och reaktionsblandningens pH inställdes på 3,5 med 28 viktprocent vattenhaltig ammoniak under iskylning. De ut- 23 468 476 fällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades successivt med 5 ml vatten och 5 ml aceton och torkades där- efter för bildning av 2,5 g 7-amino-3-/l-(l,2,4-triazolyl)- metyl/-¿É-cefem-4-karboxylsyra med smältpunküa1l49°C (sönder- delning). :annan mfl; 0C=0 1790, 1610, 1530 4.o00(2H, bs, 02-H), 5.07 (MH, bs, c6-H, C7_H, ä:l__CF _), 8.70 (la, S, š>__¿), / *2 9.80 (LH, s, >"ä>- Exempel 3 Med användning av följande tetrazoler och genom att utföra reaktioner och behandlingar på samma sätt som i exempel l-(l) eller exempel 2 erhölls de produkter som visas i tabell l.

Produkterna enligt tabell l förestrades och avestrades där- efter på samma sätt som i exempel l-(2) och (3) för att erhålla estrarna och karboxylsyrorna enligt tabell 2. 24 468 476 Zulu flhz/ GH _/_~ 2\Zl N Z 2\ 2! *N.N __ __ IOOOmrQO __ mwïfi ßml ._ z ma ,l|/ 1 . Wz/ | . :mä . | v_2 H 2\Z Z H 2\Z *r .H __ __ ...OMHSW __ NL. O 2 __ O 2 2... mm . O __ __ __ __ w . .H 0 __ u / Q z u z\ mmuN_5oooN_5 .lz/ .mafi 2 m N N í \\2... æ.o N. lmëdm ZOOUMMU HÅ. NNIH 2D EOOOO EDI NNÜN 2 u 2 Nm m 2.53 AU _ w w N :cow \o E» Ém» ä... Ewas _ _ Å _ m m EV mm moln! z :d lmcofi lwcoflu xmmcflcmmfi omum zx á N wäfil LEmm lëwm ànofluš .PE __ 2 2 2.||l2 uxøvoumwm amma mmcfluwnmcoflßxmmm vrå cmwwumunmuub H Hfiwflmà 25 m=om=@ooo m w mo :OOOO 2 *wæ.m mm.fi m w EU EOOOOI = 2-2 : z 1 n 212.' o I 2 / ? *wm.H om ma :ma ;ø%H:w m.:H æo.fi CO EU! : =m.o N22! : *o.m .mëwu umäflm mfi =OOomhQ H.> Sum! N>.m ^.m#HOmv H HHQDMB 26 6 l 468 47 .N Hflmnmu H mmmfl> nmmmxmcwmm mummcficmuww mwmmo .uwuxdvoum mwmnwøuflumnømnm :oo wUmu®suflumnsm|H w>fluxmmmmu >m mcumuumm >m mcfiuwfiomfl ußu ^Nv|H Hwmšmxm fi Eom uumm øëšmm mm mmwmflflcmcmn :oo mnwmmwu xoflw nwuxswoummn mcmwwm .nwpxnwoum wfimuwzufiumnsmnm :OO mUmnmSuflumn5m|H >m mcflcvcmfin cm >m Euom fl mfifiwzuo mwmwn x Ü uoz m :OOUEÉ Qunz/, Zl.. z"z\ .Q lßäw mfi :OQO m ßo H.> mIOOO:Z| mw.N ^.w@~øw. H Hfimnma 468 476 27 :Äwvá .=QHv m~.> .^Mwmu| .m QIHV O®.@ »AINEO/m w »ms .flmwfiuw .vm< .zwv æ@.m mzw Å :O//mm .>~.m .^:»>o .flmmufi ~=@ w .u .=HV m>.= .^m|@o ffiww W .mp .=Nv @@.m .^=|>@ mmmfi .Nmmuw “Ü .=fiv mm.= »awfimv Qnw .=|@O mm .zmv @=.m .OH@H.awMm. .^m=o~=@| .U .mmv Nm% .^m=oN=o| .U azwv .mmßfi _. @H.= .^|oo0N:o| .w m~>H @HH| wnz/ mm.= .^|ooow=@| .w .mwßfl NNH .zmv mæ.m .^:|~Q .W .@~>H Nofi z» .=NV O~.: .^:nm@ .mn .amy =H.m .^N:z| .mn z"z\ .=Nv >@.m .^m=@~=@| .zmv ææ.H .^m:u~m@| _» .zmv mm.H .Q .zmv oN.H flwwomm>|sma . o Jnkumw m mwuwïèam . o Aufim ^noo@ muvmsz .~| |~Hmam A Humuvmzz .H1 .pfima ^LmzVmH ^LmzvmH :nov ~^^@@v+1:oooo Nm; N o N o Nm :O zm%» Nm :O ßmfi ¶ m\_ /zN= m\_ /zßfl N Hfiønøß 28 476 468 |w| . :O .

A w Nmwfluw ^m.xmï .m .@m< .=mv @@.m .=HV oæ.æ .^«mm@ \. .>m.m .^m1>U .Nmmnh ffiwu fffifm ommfi fifiww .w .=Hv @@.= .^=»@u .~22mm. ,z .mg .zmv mo.@ .^=|>@ .@H@H.n@Qxfi. .wzmflw .n .=Hv o@.= QNNH mæl fiw V21 .=|@U .m .zmv @=.m .øoæfi QNN .^=1~@ .w .=Nv ~H.m .oßßfi Q» znz .^=|Nu “mn .mmv @>.m .^~=z; .W .=~v mw.H m :ÄWY ^ mv .m _ =mHv m~.> I;/mm .^.v*5« “W .mfiv .E .=Nv @H.@|@æ.> :www I o@.@ .A //fim .A m»w»^u .E .zmv m = .1 lmmu .N=@H¶w .ø@< @=~v Ow.m . fflww m@.>|@:.> .A /,s ommfi ffiww .@m.m .^=|.o .N=mnw lnßfiw. AWMV m@w .@H@~.uo@am, .U .zfiv mæ.= .^=|@o mmßfi mßl 2 .mn .zwv No.@ .^=1>@ ,ø@>¿ Hßä .N=mnw .v .=Hv m@.= .oßßfi MN /än /21 .=|@@ .m .=Nv æm.m .^:|N@ .w .zwv @>.m .^=|~@ .W .=~v NN.m .^N=z| .mn .zmv @æ.~ ^.w~uow. N Hfiwnma 468 476 29 AN x A%v- .W .zoflv ~w.> .^wv=wn .m _mHv N@.@ . |m=@ \ _ A Nmwflnw /nm .@m< .amy ~>.m .@m.m .^:1>o .mmmnw |mm@ am A :WD n n . n . . m ommfi fflmw w :HV Nm = Åmßwu .Hmw |z/ .=~V =@.m .^=|~@ .QfiwH.nw@h%. .N=m"w .w .mflv @@.: o~>~.u9fiw. \z| .=|@o .w .:Nv @:.m .QQNH mwfi .^=|NQ .W .mmv =~.m .oßßfi wßlmß znz .^=|N@ .mn .zmv Q@.m .^~==1 .W .=Nv >æ.H 1 2 ^=|¿w .w .mfiv m=.@ 2 .AN x^@@Y .w .=oHv om.> .^wu:@| .W .æfiv >m.@ TWuHOMV N fifimflmm. 30 468 476 1N=o/,» AP .W .=Nv Qm.m .^=|>u .=|@o .W .=Nv æ~.m .^:|NU .w .=mv N@.m .^m=vm| .W .=mv æ@.N emma .@H@H .QQNH A.HmU nnmflcßmv mad ^~ x.A@wT.w .=øHv m~.ß .^wv=@» .m .mfiv om.w |N=u/;w .A ~/m .N=@Huw .@m< .=Nv ~>.m .mN.m .^=|@o .wzmuw .u .=Hv Qæ.= .^=|@@ .N=muw .U .zfiv o@.= .^=|~Q .m .mwv æH.m .^m=@m| .w .zmv @m.~ .^~=z| .mn .=Nv m@.H ONNH .o>>H ffiww Jmëfifi. æw»=w A.muHOmV N Hflmnma .UU /O Å. 31 |m| A CO l/m «Ufl< m. ßmx Awvr .W _:QHV Qm.> _^wv=@| .W _=Hv mm.@ ÉQO / \ .A fiw _N=@H"~ _@m<._=~v o>.m _>N.m _^=1>u _Nmmuw _ø _=Hv Næ.= _^:|@Q _ . _ . _ . _ _ . ..Hww m @N=o :NV Qfißw mm m v^=|>o @mmH.Lwm%%. Nmmww _@ :fiv »Q = |a2¥ßm. __ z _=|.U .W _=~ o=.m _ | _^=« Q _m _=~v ~H.m | 1 / | _^=«N@ _m _:Nv @>.m _m~@H mom _^m=omm@= .Ü _mNv mæ.N mmfifi mzfi z"z\z _ || _ . mmßfi æmfi _ _m>- ~=H ^mm@N=@| G _=wv @H.m _^~=z| .mn _=Nv m>.H _^m:@N=o| _» _:mv @=.H _^m:@~=@| _» _=mV ~m.H __ lmv; _:@Hv mm.> _^wwmo| _m 11. 2 _=HV Qm.@ _^N=z|Åmz ||_wQ _mNv @o.@ :N »ß :mv/mh .m “INV ^|mm@ @m.m _^=|>o _N:muw Nzz /Aflm ommfi ^.Hw@ _ø _=Hv m@.m _^m|@@ A.Hw@ A2 _wQ _=@V @@.m _^=|>u _mH@~.n@§am. _@=muw _ø _:Hv mæ.z QNNH .nmfiawv v21 _=|@@ _w .zmv mm.m _mm>H mafi _^=«~o .w _=~v m=.m _o>~H mfifi zuz _^=|m@ .mn _:Nv m>.m _^N=z| _wn _=Nv oH.m* 32 468 476 |w=u|1\\ ^ m ,wn .zmv m@.@ .^:|>o .=|@m:.@ .=NV Q=.m .^m=@m=@» .v .=Nv_o@.= .^=|mu .N=æH"w .cmm .=~v om.m .mm.m .^m=uw=u| .Q .:mv @m.H ommfi .ofiwfi .mm>H .øøæfi fifiww -flwmgßwv æmfi AN x Awv1 .w .moflv om.> .^wv:un|.m .mfiv @m.@ .^|Nmo.:\fim m .wzwflnw .vm< .zmv om.m .o=.m .^:|>o .N:mnw .U .mfiv ~@.= .^=1@@ .N=mn~ hm .=Hv o>.= .^m=oN=@| .v .=Nv ~m.= .^=«~@ .mn .=Nv m~.m .^~=z| .m .=mv N>.H .^wm@~=@» .Q .=mv æm.H M odßfi .mmßfi .mßßfi mao N=» _ m.. ouo ffiwu luwwcwm. .Iz Nwfil ,z| z"z\ mwfi ^.m»~o». N Hfiwnms 33 omzo|@ v Åëicuwš www Hmwmëmmcflcmoq* n »Oz ^:z^nH.mß .zflv m~.m .AN x^@@Y..w .zøfiv m~.~ .^wv:@| .W .=Hv @m.@ .^\N:Q\\\fiw m || .wzwfluw .vm< .zmv @@.m m=@ nNï n f a n N:@Ü.É SMÅ-w .A _ wfl Qmmfi .U .zfiv ~æ.= .fizfmo ñfiwø :L v v 0 .I ¶=|mmv.m@.m ^:_.@ @@H@H ffiww .flzmnw .C .mfiv ß@.= ooßH.a§fim. I . N ¶ :NV Q: m Qmwfl Jfiflxfiw. .^=|~@ .mn .mwv om.m .ømßfl æofll fz/2» A :vf .W .zmv ~=.m .^~:z| .mn .=~v m@.H ^.m@~owv N fifiwnmæ 468 476 34 Exempel 4 Med användning av följande triazoler och genom att utföra reaktioner och behandlingar på samma sätt som i exempel l-(l) eller exempel 2 erhölls de föreningar som visas i tabell 3.

Karboxylsyrorna förestrades på samma sätt som i exempel l-(2) för att erhålla föreningarna enligt tabell 4. (2,72 g 7-ACA användes såsom utgångsmaterial). 468 476 35 (Anm.* Positionen för bindningen av l,2,4-triazolyl är inte specificerad på grund av att l,2,4-triazolen var bunden till exometylengruppen i 3-ställningen av cefemringen via en kol- kväve-bindning, men det var inte bestämt vilken av kväve- atomerna i l,2,4-triazolylgruppen som var bunden till exo- metylengruppen i 3-ställningen av cefemringen. Positionen av substituenten på l,2,4-triazolylgruppen specificeras med hän- visning till positionen för substituenten i det använda ut- gångsmaterialet. Detsamma gäller i föreliggande beskrivning då det inte bestämdes vilken av kväveatomerna i l,2,4-triazol som är bunden till exometylengruppen i 3-ställningen av cefem- ringen. Exempelvis, föreningen vari 3-metyl-l,2,4-triazol, 3-metyltio-1,2,4-triazol, 3-acetamido-l,2,4-triazol, 3-klor- l,2,4-triazol, 3-etoxikarbonyl-1,2,4-triazol eller liknande är bunden till exometylenen i cefemringens 3-ställning benämnes "--- -3-/(3-metyl-1,2,4-triazolyl)metyl/- ---", "--- -3-/(3- metyltio-l,2,4-triazolyl)metyl/- ---", "--- -3-/(3-acetamido- l,2,4-triazolyl)metyl/- ---", "--- -3-/(3-kloro-l,2,4-tri- azolyl)metyl/- ---" respektive "--- -3-/(3-etoxikarbonyl- l,2,4-triazolyl)metyl/- ---".) 36 468 476 | 2 ^=.|LAm .W .=Hv WW.@ m~.H sa 2 \ Zfi-.fi ^.HWø .A /fl .WWWEWWWW .www -WWWëW 2 Wwwüw .=Nv @æ.m .~=.m .^=|>o .=1Wo .omßfi Hmfi z.m~z |øHo~x|W .W .=Nv @=.m .^=|~@ .W .=~v m>.m W mi w 1 2 W :@/// mm.m A: \ .W .zfiv m .m _ +Amz = A w mzo H@.o Å .l I I I W=@H«~ .wmq Wmmv WN W .OH m .m%w% |W%øwmw. /1;fH Howwflwu .^=|>u _:|@u .W .=wv @m.m W^=|No .ømßfl mad z=|1z |Hw%Qm|% .W .zmv m@.m .^m=u| .W .mmv @w.N *W ouo .m@~u> sag ^o~@+@ooowm@ WWVWEZ W wo AQWV Nm ^wV . W I H- Q como mo * ALmSCmH Åflïfifiäm ^mv mcflnwunh Houmåuummcwmum :ocg o N:~=u z11\“ ~ m m 2 = m. Hfimnmm. 37 ul =.m I 2 |@=@// ^m|\ . _ . . mm m .

A2 w :HV mm Q Å m . :om m H .flmwfiflw .cm< .=mV m@.m .m~.m Qmmfl »M@wmmV \z v Howmflgp . . | = I _~.H|ofi» .ELQ :Two .w .šV Eïm .Sko ä; znnz -ïfiäïm .m .zmV ooš Ämzomn .w .mmV mffim * ^| z l VTÅ .

-Nä z m N å. .m .:HV m@.w .Å //mm .mn .m~V mmommoøou - H « . _ N . w m ommfi . Howwfluu hm m Am- Q =| U .m “m~V mm.m .OHQH A fiww z |v.~_H _ m MI .omwfi |Hw@nnmV Q @ Ifiäconumx A :Q =U| .v .=NV m@.= .^::~@ .mn .mmßfi mßfi 2.1.2 |Hxopw|m .=~V ~>.m .^m=o~mo| .Q .=mV 0m.H ** nu I z @.N «~=Q ^: ,/2 W :HV m=.m mzooomz .

.A //fimw .E .:NV mm.m|Qm.m o=mH A.Hww z Nm w ~ lw .Vlw . q . . N wofiwfi |Hw©c@wV ÛYMII aowmfluu ^= U m 0 w :NV mm m ^=| 0 @@@H z.|1z |=.~.H ~ _ m .mmwfi mmfluomfi |oUfiEmuwud|m m :NV m~.m .A :Of .m .=mV m=.N * ..w»~o«V M fifiwnme 38 468 476 QIÅ w . I 2 . m Åzfiv >@.@ .mfßm .W .zfiv mæ.> .AN x^%@Y.m _ 2 -Nlä =@flv @m.> .^wu=o1 .m .zfiv m@.w .Ä /flmw .W .zmv ..Hwø .m _ |> _ . . _ Q omßfi lumøcmw. znu/ oo ^= Q N=mnw u :HV ææ.= Am; 0 .N=m"~ “u .mßßfl mwlfim ff z| .mfiv @>.= .^m|~@ .m .mmv m=.m .^~=z| .w .=~v Qo.~ |»z\ ouu> "m@~m>|_@QQ Amflueuvmzz "H|eo Awmwøm m- ^fimxvmH lßfimaw N N ^^^uY+|:oooo :cow N 0 Q N: :Q zw%\ AT|111l| Nmwzo ZIIÅ.

WL ZN: :ÉZNI v Havana. 468 476 39 1 2 ^=|JAz .m .mfiv @>.> .^~ »^mv|..w .=o~V @m.~ .^hww=@| N . _ _ . | :O mn :HV mm Q ^ /Amw .Nzwfiuw .@m< .æmv mm.m « . « N « Q n n ON = ^=| O Nzmflw w :HV ~>.= ^:|wU .=Hv mm.= .^:1N@ .w .=NV oH.m .^~:z| .mn .N=muw .Q .=Nv ~@.H omßfi .QNNH ^.flwU |um®:®w.

Næ|m> :W 2|||Z ~.wHHOM~ w Hfiwflmä 40 I 2 w ^2|LA 2 .w .mfiv 22.2 .^N_x^@@Y.m .=oHv om.> .^|=@nn .m .2Hv |~=u m@.@ “A //m@ .Nmwfiun .@m< .2~v oæ.m .Qm.m m N _ _ . m W :O moøøo ^=|f@ N=m"w .U .mfiv 02.2 .^2| O .N=m"w .c //fi\2 _ . m mi N QNNH nwu- :HV 02.2 A 20 :on .U .=~v om.= .A21 O .N=æHu2 .oßßfl æ@H»>@H 2.12 ,vm< .zmv @m.m .>@.N .^m2@~=u| _» .mmv mm.H |.1\\«2 . 2: .AW2 .w .2Hv mæ.> .^m|2^^UV-.w .mofiv om.> . ;2o1/..w _22 O .w . //fiww .m .mm Q .= luwwnom. . a: _. 4%. .^2|>o .N2m"2 .U .mfiv m@.= .^=|@u .N2mnw .2 .C222 cw 211.2 .=Hv @>.= .^:1~o_.w “=~v ~=.m .2m:u| .w .zmv ~m.N _.muHOmv w Hfiwßmë KO .w/ Ä.

.UU ¿ .^~v :oo AHVIH Hwmawxw fl EOm ubmw mEEmm mm mmwmfiucmsmn :OO mnmmmmu xoflm mcflcwumwmmcmwu: EOm HONMfluuLDÅNÄÄwxOQMmVTv »um Eocmm mfifohuw mcflcmumw mccwn * w uoz l 4 ~m|1Am1 .m .zflv om.> .AN x A@@r . . _ |N=@ \ m =@Hv -.N .^|=@nnm .W “=Hv m@.w .^ ./m@m m .m .mmv mæ.= .^m|>o .N=mnw .u .zfiv @æ.= ^.Hww :om 2 _ w N QNNH nywwsomv ,/flwwufl ^=| U .N=muw .w .æfiv m@.= .^=| U .W .mwv o=.m .QNNH =@-@æ 21112 .^m:@w| .W .mmv @m.N .^~:z| .mn .mmv @@.H ^.muHOw; v HHQQMH 468 476 42 Exempel 5 Samma reaktion som i exempel l utfördes under de betingelser som anges i tabell 5 för att erhålla de resultat som anges i tabell 5 JU F!! ÛU /Û .Mun 43 lmu >m mcalfiwwumm m Hfiwflmä mo o\H O NN m.N . . * :á = 3 oå m mnæmxfiuvw :ommz . UGOM __ . . . mfimuæm HÉ m0 O\fiN 0 M* m.H N : |¥fi#MWHO5HHHHB N m Nm.O : _ O um. ßm NN N.=H H.o\mw.o m* min om __ cmumëouufiz m m ._ __ O um. äm . NN N.=H . . . mama md O\mm O M* H N ON lmšflm Ußfiwüßfiäßü ONufl.m&m : : mfi HQ. fošá T. m4 = .om N m OA NÜN EmAOMH3w O um. mm w n: är: ä .spå 2%. å? 3.5 A . É Amy lfiäëu |¶Rëu Hwøwšmmcflc xwHmE0xmM>w Honmußwu Awv Awv fl*^æV >m Lmumm |MQ$~ |MN¿ lmwfimcofluxwwm Hmfifiw muæm ifiæuwålm _ m* uxswoum uxøøømmwm ummflwmcflumnwcøfiuxmwm mcflcwußwmmcwmub 44 476 468 .^Qv :OO ^mv >m cm :CO um> >ø cnmumwfimuuæzmcwn mfifimnum »um mmm Amvsfi fiwmšwxw M Eom uumm mëšmm mm mmwmfiøcmcmn :oo muwmmmu xuflm cmcofluxmwn UH> mfifiwnum Eom cmuxøuonmmm m* Aflv >ß UHMQCÜ UUMMCMEEMW Hfl> CÜNMÜUOHQWM Q* AQV S00 Aßv >fl ÜSHCUCMHQ Cm HM? CÜUMDUOHQWM Mk mnæmflæxønumxnvlåmmmul ¶|\fi>@mE^HmHONmuuwu|v.m.N.H|H>uwE|mv|H\|m|OGflEm|ß UAQ. N* mH>mfi>xonumx|v|Emmmo|wumE|mv|N\|m|0cHEm|> "Amy H* N »oz om wfw . | __* :Ä md .nmmfiwsum nouomwflíwmflnvvnw wmå NNUN ^.muuom. m Hfimnmß 45 468 476 Exempel 6 Samma reaktion som i exempel 2 utfördes under de betingelser som anges i tabell 6 för att erhålla de resultat som anges i tabell 6. 46 w HHwQmH Å = V mo.H fi|\ mm NH = __ = = =ooom=u :mamman = = mm i v NH . H : :N : m ï __ : mooo :o m omm ._ V . . S, Va _. Hm H : : : m m m ._ : :ooo ao : Om :o fi V . m. i :M O ._ _. : _. N : _. :om m .Qcca __ V . w : O N _. : : EOOUNHOIO : : : A .Hmw nanm xumøcmmV IÉflxOQMmxIVï Emmøuxm/N . QVVEQ om H. N. _ ~O.~ lm ~>V@s^H>HoN@fi;V N lmssm m N .m m>.Q N~.~ @=H |=.~.wV|HV|m|o=fia<|> zu av o Vw mm TE T V QV BV Auïm AwV Enn: mcwmcacmuom w u . Q ..V AÉÉWQ: :Hou m . _. Lmcoflu xmcofl nwmficmwV. xwflmëoxøuæm nmflum A V .xßflmxcm NULAQUÖ lvfißwm IMHQZ IWEOHQMMQM .HmVHHQ ß-Hämw I_.~«N«HV uvïwonm .Hmmfiwmcfiumßwfloauxmwm mcwqvcwmmm . lm :m pa 468 476 47 .flmfiumumšmmcmmus Eommm mmUcm>cm flflxolfi|mH>m~>xoQHmx|w|Ewwwo|1|H>uwEwxoumum|m|0cHE<|ß * uuoz m muæm 3% »Éxoflümxlflïswwmulmfl 2 Hé Inwwcßmv |\H>uwE^H>HoNmfluu .mâmu m N m mvfi ßß.~ |v.N_H.|H\|m1OcflEm|> ß |mE:m EOOU hu O um. mm w>.O wæ.N« A.muHOw. w Hfimßmß 468 476 Exempel 7 48 Reaktionen och behandlingen enligt exempel 2 upprepades, förutom att 7-ACA ersattes med utgångsföreningarna enligt tabell 7 för att erhålla produkterna som visas i tabell 7.

Tabell 7 Utgângsförening Produkt Smält- IR (KBr) pgnkt -l C 1) Czo p-Nitrobensyl-7- p-Nitrobensyl-7- ll4-ll6 l770, amino-3-acetoxi- amino-3-/l-(l,2,4-3 (sönder- 1708 metyl-A -cefem- triazolyl)metyl/-A - del.) 4-karboxylat cefem-4-karboxylat Etyl-7-amino-3- Etyl-7-amino-3- _ acetoximetyl-A - /1-(1, 2 A-f-.ria- 6åöI71åer_ cefem-4-karboxy- zglyl)metyl/- del ) lat ¿-cefem-4- ' karboxylat Difenylmetyl-7- 7-Amino-3-/l- 149 1790, amino-3-acetoxi- (l,2,4-triaz - (sönder- l6l0, metyl-A.-cefem- lyl)metyl/-A.- deln.) 1530 4-karboxylat cefem-4-karboxyl- syra Exemoel 8 I 20 ml N,N-dimetylformamid suspenderades 2,96 g 7- amino-3-/2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/-4?-cefem-4- karboxylsyra. Därefter omvandlades suspensionen till en lös- ning genom att tillsätta l,l g trietylamin under iskylning. 2,7 g pivaloyloximetyljodid sattes till lösningen och den er- hållna blandningen fick reagera vid 0-SOC under en timme.

Efter fullbordad reaktion infördes reaktionsblandningen i ett blandat lösningsmedel bestående av 250 ml vatten och 200 ml etylacetat och pH inställdes på 7,0 med natriumvätekarbonat.

Efter avlägsning av olösligt material separerades det organiska skiktet och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och där- efter avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Efter tvättning av återstoden med dietyleter *i \\| UK á - 49 .Ö löstes återstoden i 30 ml etylacetat och en lösning av l g torr väteklorid i 30 ml dietyleter sattes till den erhållna lösningen under iskylning och omröring. De avsatta kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades noggrant med dietyleter och omkristalliserades sedan ur kloroform för bildning av 2,72 g (utbyte 60,9 %) av hydroklorid av pivaloyloximetyl-7-amiHO' -3-/2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/-4?-cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av l49-l5lOC (sönderdelning)_ :R(KBr) cm'l; vC=O 1773, 17u1, 1730 NMR(d6-DMs0> ppmrvärde= l.l3 (9H, s, -C(çH3)3), 2.4U (3H, s, -CH3), 3.60 (ZH, s, G2-H), 5.23 (ZH, s, C6-H, c7-H), 5.62 <2H, S, §;;L >, 5.78 - 5.92 CH2- (2H, m, -coocfizo-).

Genom att utsätta olika utgångsföreningar för samma reaktion som ovan erhölls de föreningar som visas i tabellerna 8 och 9. 50 468 476 2.* ^m=omonM .E .=Hv xwmø @@.> | m@.@ .^ /mmm .mn .zwv H@.m .^=|>o .=|wu .mn .=N. @@.= “^m=oN=o| _N=>uw av fl=Nv Q~.= eäum H n N n n n ï n uæuwomaæuwucmmcmn CT. o mn :mv mmlm ^ :of m .Hmwøëmmnflcmmfimmcflc m:o |HHmxa«~« Moowlo .=mv Hm.N .^~=z: _mQ .=~v ~o.~ w _ Hwmfiwwfix oxmzv 11 æmßfi 1 m N 1 flwmumoflweoflxznofioz .^m=o=@Aw.N=@n~ .w .=mv @m.H .m>>H :Q =oo@o=Q .^m:oN=o| .N=>u~ _» fimmv æm.H Qno> m m ...ušoomoo n 8 H A HGUHW>IEQQ A .mlEO Üíwr-qxmmß *cwzalwv ^»mzvæH .a m=o moon H 1|z o Wwz I ~=u/ämwfz ,~"z _ N w\; 2 = w Hfiwßmß 468 476 51 Afium n umuøoæfiæuwflümmcwm .fimfloëmmcflcmßflmmcflc lflflmxšmnm uoømlo Hmmfimmflx Oxmšv flwmumoumëouxccofiom *mm A ß%@ .E Jzl >æ.> I =m.> .^.:Vmmm .w .=m.mw N=.> .^=ommm «m=Q \ w .=m.@v >m.> .A /fiwm .N=~Hnw .@m< .zwv @@.m .@m.m .^==~@ .zlwo .E .mmv m@.= 1 N@.= .^:|Nu .m .zfiv @m.m .^:|~@ .W .zfiv >w.m .^m=o| .m .:m.fiV @=.N .~m=o: .w .zmÅv N:.N ÄNIZI .m .INV oæfifi @=>H .æ@>H Hofilæm ^.m»Howv m Hfiwnme 52 ._ i? ßßHflXO >fl mcflcwfifip Hßw mcflc |w@H@m@@umH>p@ Afiflu møuumm muæmfimxo 2 Åfzmz .mn .=mv m@.> Q M ll \\ Q ÖV; -Ü A .

A :Q :Q/1 N=@!w :HV om Q 136/\ .^ flw .ma .=~v @m.m .^=|>o w .wmwnw .Ü .=HV @@.m .^=;@o .N=@"h .U “=Hv @@.= .^:;No 1: z án.šv@=A.^§?1Å_.m:äV 2 ==.~ .^m=@|=@n~ .N=@n~ .U fizmv >=.H .^m^m=Qvu; .m .zmv =H.H mm>fi .ooæfl ^.Hw© luwflcwwv wmflummfl m=u o __ MAMIOVOUOSOI **** _.muHOmV æ fifimflmë 468 476 53 . ww.> .^|o m. ^;zm nu =@øoo= .m .:~v N@.m : .mg .zmv N |N=o . M .Å /www .mn .zmv @m.m .^=:_@ .Nmwnw .§..=Hv HH.m .^==@@ .Næmuw .w .zfiv w@.= .^=;~o |»wmwmmv ä az 2 mmßfi mzooowzul n n a T n n = mn :NV om.m A :o|¿m w mæßfi OHHINQH 2 _ ._. .zmv m:.~ .^m:@@o= .m .mmv æ@.N **** \ Ä X~ uoíf.

A /fiw .|o zuoooi .mi U .== 0 . . w . M mn s :mv æ@.m 1 æ@.m ^ :U =@| flmflmxo >m .N=>|~ .Ü .=Nv m«.m .^:|~@ .an Hwmwmmv m L Q | : àflmmwwwfwwwwfiwm a ; .. i wwuumm wwwwfiwxo =m~ .N ^ :O = V 2 N omßfi @mH|mNH .^m=o~=u| .N=>"w .Q .:mv @fi.H **** N .wvuOmv w HHWDMB 54 7 4168 umfimxø >m mcflc lwfifln How mcflcwmfi |»mumomH>»w Hflfiß mmuumm æuæmflmxo un = .mn .mmv @@.> .^|o~=@o1 mv . ml \ .W .zmv =>.m .^ w .mn .=~V ~=.m .^=;»o ^N=@nw .w .zfiv =H.m n^=|@o «N=@nw .u .zfiv @@.= .^=|~@ .mn .zmv || 2 Nm.m .^m=@|AA .W .zmv >=.w 2 =UN=o| .E .mmv m=@~=@N=u~=u| .^m=@N=@~ =m.~ 1 om.N .A .e .==v o@.H = oo.H .^m=Um^N=ov| .N=>n~ .Q .=mV ~æ.o omßfi .øwßfi ^.HmU luwflflßmv omfilwfifi o = m=om^N:Qv@o~=@| ßwmx* ^.muHOmv w Hfiwflmß 55 Afiflm H umuwum nfiæuwucømcmn .flmwmñ lmmcflflmmflmmøflc rfiflmxâmuw MOONIU Hmwfiwmflx oxmzv HwmHmOumEOuxcC0fiOM .m .M Amzuzmvnm .mmmuw .v .nfiv @m.@ .^|~:u/Hm@w .N=mH"~ .vm< nzwv ~>.m .z=.m .^=|>@ .Nmmuw .U .mfiv Hm.= .^=|@@ .wzmuw .Ü .=Hv æ>.= ^^m=uN:@~:omm@| .N=@nw .Q .zmv =H.= .^=|~@ “mg .zmv Nm.m .^wm@|;mz .W .=mV ~m.N .^w=z| .m nmwv @w.H .^wm@|=@nn .N=@"w .o .zmv @@.H .^m=vmm@mm@~:u| .E .==v o>.H ; N~.H .^m=om^N=uv» .N=@uw .Q .:mv Nm.@ æmßfi .cæßfi m MIO o ___ mum^~=ovouo:o» A.m»~owv w fifiwnme 56 468 476 umfimxo >m mcflcwflfin Hmm mcflcwnflumuwomfiæuw HHHQ mwuumw mH>mHmxO $ \ m ^ =z= .mn .zmv mæ.ß ||.\mv | :O .A /fifiw .w .=Nv =@.m .^|o~=oo= nn .=Nv ==.m .^=|>o .N=muw .U .mflv ~fi.m .fimlmo .N=mnw .U .mfiv oo.m .^m=@N:oN=øN=@| .N=>uw .Q .mmv =@.m .^==~v .mn .=Nv fii Z Wßf-ï »A am N N=oN .^m=@ .^m=@ :@= .E .:=v N:oN=oN=@| :O m>.fi I OH.H .N=~"w _» .zmv >æ.@ ooßfi .oowfi ^.Hm© zumwcnwv omfiaæflfl m=um^N=@voN=u| **** ^.muHOmv æ fifiwßmë _.// OO 57 ^mm@|monw .N=@uw .v .mflv oH.> _ IN nfi COW nwß “INV Oæ.m nøïiwü .N=m"~ .U “=Hv HH.m .^=:@o .N=mnw .o .=Hv æ@.= .^==~@ . . . . wl z . mao mn :NV == m A zofgmz W 1 .mmv Q@.N .^~=z| .w “zmv om.~ .mw%% 1 m^m=@V@o@o=o| .^wwo|:@nn\ .N:@uw .Ü .=mv w@.H .^m^m=uv@| .m .zmv mm.H f muuowl æ :mama 468 476 58 Tabell 8 (forts.) _________________ n . Smält- IR (KBr) Forenlng punkt _l Rl (OC) cm : »m0 -cHocc(cH3)3**** 1 H 1, 1 1810, cH20 “6' 38 1780, I (sönderdeL) 1740 0cH3 -cH0cc(cH ) _ H 3 3 _ 1790 o O 1720 -cHoc«Gš> I g _ 1775, CH3 1735 -cHoco{Eâ> I H _ 1780, C330 1/52 -çHoco<6š> 5 H - 1782, cH30 1770 'Not : **** Oxalat .u 468 476 59 H* I z m ^=||Åw .M .=HV @@.> .^,Z = z mv .mn .zmv @~.w .^m1>@ “wmmnw umflmxo >m m Imïo cfi: . |øflHn www mcfiqwmfi .@ .zfiv N» m .A /åmw ^.Hwø o lumumomfiwuw Hfiflu m om>H lumvcmmv = m@p»mm mfiwwfimxo .mn .zwv QH.m .^:;@@ .N=mu~ .moæfi mmH»NmH m^m=ov@ooN=U| .w .zñv @@.= .^:|m@ .mn .=Nv @m.m .^m^m=oV@: .w .=mv mH.H mm m OHO Amflflflwcmzwnv "mUHw>i:QQ ^ mm Hoflovmšz H %o %%%Km Hm Hßoz Håowzan Ü H- _ ^»mzvmH nßfiwsw maflcwumm Hzoou Ho N o :Q z Z /_\®\,_\ 2? m 2.112 m HHWQMB 60 /Û Åt /Û Afinm u umumomflæumucmw ncwn .fiøwwšmmcflcmmfi lmmcflcfifimxšcnw “OON lu Hmmfiwwfiz øxmz. flwmumoumëonxccoflom N: I 2 :_|LAw .m .zfiv 2 m>.> .^m=u|monM .N=@nw .U .=Hv N flfw .A .u .zfiv @æ.= .^=|@v .zfiv @>.= .^m=oN=@» .mmv ~H.= .^=|No .mn .^m=u=@nn .N=@uw .w .^m=u~=u| .N=>"w .Q :Q /fifim .wzmfinw .wm< .zmv Hm.m .~@.= “^=«>o .flzmnw .N=muw .u .N=>uw .U .zwv NN.m .zmv >m.~ .=mv >~.H ONNH .æwßfi ænfllmzfi z* m o = :U m:ON:oOUO:O| .x ^.wuuOmV m Hfiwflmß 468 476 61 Afium u umumomflævmucmm :Små .fiøwmäwwcflcmofi |mmcflGHHmxEßHw NOON |o Hwmflwwfix oxwz. fiwmumoumšouxccofiom N* 1 z ^:||A@ z .=~V mß.> .^m=U=m@nu.“N=@"~ .U N .mfiv m@.@ .A1 :Q .wzmfiuw /m .@m< .zmv ~m.m .@m.= .^m:>@ .Nzmnw .w .=Hv >æ.= .^=;@@ _N:muw .u .:Hv ~>.= .^m:oN=u- .N:Nuw .U .=Nv oN.= .^=|~@ .W .=Nv o~.m .^~:2| .W .zwv @æ.H .^w=o|=oAm.N=@"w .w .=mv mm.H ^^m=@m=u| «N=>uw “Q .zmv Nm.H owßfl .oæßfl o>|>w m* mzO o = m=oNm@ouø=o| .x ^.mu»ouV m Hflwnøs 62 468 476 -S L uøfiøxo >@ mcflcwfifln www 1 mcflcmmfiußuwuøfiæuw Hflu mouudm fiuæmfimxo e. u- Amzzl .mn mv 1 2 .zmv =æ.æ .^:«Lm .m .zfiv ~@.æ I- z _ |N=o Å /Jmfim .:;>o .=|@o .E .=@v @=.m ; m@.= .^m=@N=o~=ow=u| .zfmv _: .==V N:oo| .la m@.m | Om.m .^m=@N=@w=vN=@| .E ~==v fi>.H 1 mH.H .^m:@m^w=oV1 .N=>”w _» .zmv @@.@ (WO NO] r-Ir-i mmfixæwfl m=om^~=ovo~:u| m* ^.w»~om. m Hfiwnme 468 476 pcmsomšøx wummq m« ucwzomäox wu>© v* 63 pmfimxo ~« nwëomfl xwflumo * U voz Ha.

I z m\ _^ 1Az _m .mH.«o.m mmw _.|mu« .E _mH.mo.>|@>.w |wmu ß _^ |mw .m1 u . o mmu ßmfi _m|@u .E _m«.mH.m|>m.« owßfi @mH| m m __ _ _ u|u|o|mu| |wxo >w møflc .^m»~u .mn _m~.mw.m Næßfl Nmfi A muv nøflfin www man mcflcmßfl _ wumumomfiæuw .^|mU| Hflflp mwpwwm | _ . muæmflwxo M _Nm@|w .w mmvom H .A Ammuvul .m _mmV>H.H m« ^.m»Ho«. m Hfiwnme

Claims (4)

468 476 bü PATENTKRAV l. 7-(Substituerad eller osubstituerad amino)-3-substituerad metyl-Å;-cefem-4-karboxylsyra, som representeras av följande formel, eller ett salt därav: B Rï--Ä-Tfs /F-'N CH H2 0 2 coonl vari Rl betecknar en väteatom eller en alkyl- eller difenyl- metylgrupp eller en farmaceutiskt godtagbar esterbildande gruPP; R2 betecknar en l,2,4-triazolyl- eller 2-(l,2,3,4- tetrazolyl)-grupp, varvid nämnda l,2,4-triazolyl- eller 2- (l,2,3,4-tetrazolyl)-grupp är bunden till exometylengruppen i cefemringens 3-ställning medelst en kol-kväve-bindning, vilken kan vara substituerad med åtminstone en substituent, vald ur den grupp som består av halogenatomer, alkylgrupper, alkyltiogrupper, alkoxikarbonylgrupper, fenylgrupper, Cl_l2- acylaminogrupper, alkoxikarbonylalkylgrupper, en cyanogrupp och en aminogrupp; R3 betecknar en aminogrupp eller en bensylidenaminogrupp, som kan vara substituerad med en hydroxylgrupp; och B betecknar en väteatom eller en lägre alkoxigrupp; varvid alkyl- och alkoxigrupperna har l-14 kol- atomer och de lägre alkyl- och lägre alkoxigrupperna har

1-5 kolatomer. 2. 7-(Substituerad eller osubstituerad amino)-3-substituerad -lf metyl-Å?-cefem-4-karboxylsyra eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att B är en väteatom. * 3. 7-(Substituerad eller osubstituerad amino)-3-substituerad metyl-ħ-cefem-4-karboxylsyra eller ett salt därav enligt 468 476 a: patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att R3 är en aminogrupp. 4. 7-(Substituerad eller osubstituerad amino)-3-substituerad metyl-Å3-cefem-4-karboxylsyra eller ett salt därav enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k n a d därav, att R2 är 2-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(5-acetamido-l,2,3,4- tetrazølyl), 2-(5-etoxikarbonylmetyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(5-fenyl-l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(l,2,3,4-tetrazolyl),

2-(5-brom-l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(5-metyltio-l,2,3,4- tetrazolyl), 2-(5-amino-l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(5-etyl- l,2,3,4-tetrazolyl) eller 2-(5-etoxikarbonyl-l,2,3,4- tetrazolyl). 5. 7-(Substituerad eller osubstituerad amino)-

3-substituerad metyl-Åå-cefem-

4-karboxylsyra eller ett salt därav enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k n a d därav, att R2 är en l,2,4-triazol-l-yl-grupp eller en l,2,4-triazolylgrupp, substituerad med en substituent vald ur den grupp som består av metyl, metyltio, klor och etoxikarbonyl.