SE438676B - Nytt forfarande for framstellning av en 7-(substituerad)-amino-3-substituerad tiometylcefemkarbonsyra - Google Patents

Description

7801426-9 " z syra eller ett salt därav, vars aminogrupp i 7-ställningen har skyddats med en acylgrupp, såsom formyl, lägre alkanoyl eller liknande, eller cefalosporin C eller ett derivat därav användes såsom utgångsmaterial.

Nämnda publikationer anger emellertid att man även enligt nämnda metod lämpligen bör utföra reaktionen i vatten eller ett vattenhaltigt organiskt lösningsmedel i närheten av neutralpunkten. '- Beträffande en metod enligt vilken ett cefalosporin C-derivat användes såsom utgångsmaterial anges det i exempelvis den brittiska patentskriften l.400.804 och den japanska patentansökningen (Kokai) 95.088/76, att överföringen i 3-ställningen utföres i vatten eller ett vattenhaltigt organiskt lösningsmedel i närvaro av en halid eller ett oorganiskt salt av en metall av gruppen I ellerII i det periodiska systemet, såsom KI, NaI-CaI2, BaI2, NaCl, NH4Cl, BaCl2, MgCl2 eller lik nande, De metoder vid vilka man använder en acylerad cefalosporansyra, cefalosporin C eller ett derivat därav såsom utgångsmaterial komplice- ras vid reaktionen pä grund av att aminogruppen i 7-ställningen måste acyleras eller också att ett acylerat utgångsmaterial måste användas och acylgruppen måste avlägsnas genom iminohalogenering, iminoföretring hydrnlys eller liknande efter överföringen i 3-ställningen. Vid nämnda reaktion utföres omvandlingen i och för sig i 3-ställningen med en tiol eller ett salt därav i ett vattenhaltigt lösningsmedel under nämnda särskilt lämpliga betingelser och utbytet är i allmänhet 60- 80 av: ,Av nämnda skäl har ett omfattande forskningsarbete utförts med utveckling av en metod för överföring av gruppen i 3-ställningen med en tiolförening eller ett salt därav i högt utbyte och på enkelt sätt i industriell skala och det har därvid helt oväntat visat sig att när reaktionen utföres i ett icke vattenhaltigt lösningsmedel i närvaro av bortrifluorid eller ett komplex därav erhåller man ett tillfredsställande resultat. _ Ett ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett för- farande för framställning av en 7-substituerad amino-3-substituerad tiometylcefemkarbonsyra eller ett derivat i karboxigruppen därav eller ett salt därav, som är betydelsefullt såsom mellanprodukt vid fram- ställning av en cefalosporinförening ur en cefalosporansyra eller ett 'derivat i karboxigruppen därav, i högt utbyte och med hög renhet med hjälp av en industiellt med lätthet genomförbar metod.

Andra ändamål och fördelar med uppfinningen framgår av den följande beskrivningen. , - I Enligt uppfinningen tillhandahålles ett förfarande för fram- ställning av en 1-substituerad amino-3-substituerad tiometylcefem- karbonsyra med den allmänna formeln '78Ü1h28"9 *f s RQ - I f , ,F\%CIIZSRS _ i (I) coon vari Rx är en aminoqrupp eller en grupp med f0fmelfl= vari R , R4 och H5, som kan vara lika eller olika, ar vate eller konventionella cefalosporin~substjtuenter, vilka icke deltar i reak- tionen, eller formeln . 6 . - _ U u . _var1 R och R7, som kan vara lika eller olika, ar vate eller kon- ventionella cefalosporin~substituenter, vilka icke deltar i reaktionen; R8 är en tiolforeninqsrest med formeln HSR8, vari SR8 är en konven- tionell cefalospcrin-tiosubstituent, eller nämnda förening I vari karboxylgruppen är skyddad med en konventionell cefalosporinskyddsqrunp eller ett salt därav, varvid man omsätter en cefalosporansyra med den -allmänna formeln H = Y _ :FT-f ï] (n) _ ---~N -zrCllzX o \|/' COOH " ' vari R2 har den angivna betydelsen; X'är en acyloxi- eller karbamoyloxigrupp eller en av nämnda qrupper substituerad med en kon- . ventionell cefalosporinsubstituent; _>Y betecknar >S eller _>S-å0; eller nämnda förening (II), vari karboxylgruppen är skyddad med en konventionell cefalosporinkarboxylskyddsgrupp eller ett salt därav med en tiolförening, som har formeln_ vf?su1a2e~9 oå- R8-SH (III) vari R8 har ovan angiven betydelse, eller ett salt därav, i ett icke "vattenhaltigt organiskt lösningsmedel vid en temperatur av från -20 till BOOC i närvaro av bortrifluorid eller en komplexförening därav.

:Vid nämnda förfarande uppnår man gott resultat och förfarandet kan användas icke endast på en förening vari' Y är S, utan även på en kemiskt beständig förening med )Y = )S-10 såsom utgångsmaterial. I . det sistnämnda fallet sker reduktionsreaktionen av':S'-)O på grund av närvaron av bortrifluorid eller dess komplexförening, varvid man erhål- ler en förening vari >Y är :;S.

Såsom osnbstituerade eller substituerade acyloxi- eller karbamoyloxigrupper för X i den allmänna formeln (II) kan man exempelvn nämna Cl_8-alkanoyloxigrupper, såsom formyloxi, acetoxi, propionyloxi, butyryloxi och liknande; C3_8-alkenoyloxigrupper, såsom akryloyloxi och liknande; -aroyloxigrupper, såsom bensoyloxi, naftoyloxi och C?-11 liknande; C8 -aralkanoyloxigrupper, såsom fenylacetoxi, Fenylpropio- _! nyloxi och liknande; karbamoyloxigrupper; och liknande, varvid Cl_8- acyloxigrupperna och karbamoyloxigrupperna är lämpligast. Såsom substi- tuent i den substituerade acyloxi- eller karbamoyloxigruppen-kan man -exempelvis nämna kända substituenter för acyloxi- och karbamoyloxi- grupper,.såsom halogen, nitro, Cl_4-alkyl, Cl_4-alkoxi, Cl_4-alkyltio, Cl_8-acyloxi,_Cl_8-acylamino, hydroxi, karboxi, sulfamoyl, karbamoyl, cyano, karboxí-Cl_4-alkoxikarbamoyloxi, bensoylkarbamoyl, karboxi-Cl_4- alkoxisulfamoyl och liknande.

I de allmänna formlerna (I) och (II) är R2 en aminogrupp eller en grupp med formeln »B , V 2:, C» u-NH- i "ârx C:N_ R ÅS eller 7 R7// - Formeln R3::C:C_NH_ kan även skrivas på följande sätt _R4 nås* > R3\ cH-c =N- R4// lr R) 7801428-9 5 i form av en isomer och även den sistnämnda innefattas i uppfinningen.

Såsom organiska grupper för R3, R4, RS, R6 och Rï sunicke deb- tager i reaktionen, kan man använda sådana som är allmänt kända inom detta område, exempelvis osubstituerade eller substituerade alifatiska 'grupper, alicykliska grupper, aromatiska grupper, aralifatiska grupper, heterocykliska grupper, acylgrupper och liknande. Dessa grupper kan mera specifikt exemplifieras på följande sätt: (1) alifatisk rest: alkylgrupper, såsom metyl, etyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl och liknande; och alkenylgrupper, såsom vinyl, propenyl, butenyl och liknande. _ (2) alicyklisk rest: cykloalkylgrupper, exempelvis cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl och liknande; och cykloalkenylgrupper, exempel~ vis cyklopentenyl, cyklohexenyl och liknande. l' (3) aromatisk rest: arylgrupper, såsom fenyl, naftyl och liknande. _ K _ (4) aralifatisk rest: aralkylgrupper, såsom bcnsyl, fcnetyl och liknande. _ l (5) heterocyklisk kestz heterocyklisk grupper innehåller en eller flera heteroatomer (syre, kväve och svavel) i varje kombination i godtycklig ställning_i molekylen, exempelvis pyrrolidyl, piperazinyl, furyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyridyl, imidazo lyl, kinolyl, bensotiazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl och liknande. _(6) acylgrupper: acylgrupper härledda från organiska karbon- syror. Såsom exempel på nämnda organiska karbonsyror kan nämnas alifa- tiska karbonsyror; alicykliska karbonsyror; alicyklcalifatiska karbon- syror; aralifatiska karbonsyror, aromatiska oxialifatiska karb nsyror, aromatiska_tioalifatiska karbonsyror, heterocyklisk ring-substituerade alifatiska karbonsyror, heterocykliska oxialifatiska karbonsyror och hetcrocykliska tioalifatiska karbonsyror, vari en aromatisk Grupp eller heterocyklisk grupp bindes vid en alifatisk karbonsyra direkt eller via en syre- eller svavelatom; organiska karbcnsyror vari en aromatisk ring, en alifatisk grupp eller en alicyklisk grupp bindes vid karbonylgruppen vid en syre-,_kväve--eller svavelatom; aromatiska kar- bonsyror; och heterocykliska karbonsyror. I _ _ Såsom exempel på nämnda alifatiska karbonsyror kan man nämna Vmyrsyra, ättiksyra, propionsyra, butansyra, isobutansyra, pentansyra, metoxiättiksyra, metyltioättiksyra, akrylsyra, krotonsyra och liknande.

“Såsom exempel på nämnda alicykliska karbonsyror kan man nämna cykloš hexansyra och liknande, och såsom exempel på nämnda alicykloalïfatiska 7ao1u2s-9 - 6 karbonsyror kan man nämna cyklopentanättiksyra, cyklohexanättiksyra, cyklohexanpropionsyra, cyklohexadienättiksyra och liknande._Såsom aromatisk grupp i nämnda organiska karbonsyror kan man nämna fenyl, naftyl och liknande och såsom heterocyklisk grupp-kan man nämna rester av heterocykliska föreningar, innehållande minst en heteroatom i ringen, såsom furan, tiofen, pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isotriazol, tiadiazol, okadiazol, tiatriazol, oxa- triazol, tetrazol, bensoxazol, bensofuran och liknande.

-Var och en av grupperna i nämnda organiska karbonsyror kan vara ytterligare substituerade med en substituent, exempelvis halogen, fhydroxi, skyddad hydroxi, Cl_5-alkyl, Cl_5-alkoxi, Cl_4-acyl, nítro, amino, skyddad amino, merkapto, skyddad merkapto, karboxi, skyddad karboxi eller liknande.

'Såsom skyddade grupper i nämnda skyddad hydroxi, skyddad amino, skyddad merkapto och skyddad karboxi kan man använda sådana som i det fdljande_anges i samband med substituenter i RB-gruppen.

R3, R4 och Rs kan vara lika eller olika och utgöres företrädes- vis av väte, Cl;5-alkyl, C2_4-alkenyl, C5_7-cykloalkyl, C5_7-cykloalke- nyl, aryl, aralkyl, heterocykliska grupper, innehållande O, N och S separat eller i varje lämplig kombination i godtycklig ställning, eller acyl, och R6 och R , som kan vara lika eller olika, och företrädesvis är väte, Cl_5-alkyl, C2_4-alkenyl, C5_7-cykloalkyl, C5_7-cykloalkenyl, aryl, aralkyl, heterocykliska grupper, innehållande O, N och S separat eller i varje lämplig kombination i godtycklig ställning, eller acyl.

Såsom derivat i karboxigruppen av föreningarna med de allmänna formlerna (I) och (II) kan man exempelvis nämna derivat allmänt kända inom området för penicillin och cefalosporin, exempelvis följande före- ningar: _ a) Estrar: samtliga estrar som icke skadligt påverkar en reak- tion varvid de är närvarande, exempelvis substitueradeeller osubstitue- rade alkylestrar, såsom metylester, etylester, propyleter, isopropyl- estor, hutylester, tert.-butylcster, metoxímetylester, otoximetylester, fenoximetylester, metyltiometylester, metyltioetylester, fenyltiometyl- ester, dimetylaminoetylester, dietylaminoetylester, morfolinetylester, piperidinoetylester, acetylmetylester, fenacylester, tcluoylmetylester, 4-nitrofenacylester; acetoximetylester, pivaloyloximetylester, bensoyl- - oximetylester, l,l-diacetylmetylester, l-acetyl-l-metoxikarbonylmetyl~- ester, metansulfonyletylester, toluensulfonyletylester, brommetylester, zjodetylester, trikloretylester, cyanometylester, tenoylmetylester, ftalimidometylester och liknande; cykloalkylestrar, såsom cyklohexyl- 78Ü1h28~9 7 ester, cykloheptylester och liknande; alkenylestrar, såsom propenyl- éster, allylester, 3-butenylester och liknande; alkinylestrar, såsom propinylester och liknande; substituerade eller osubstituerade aryl- estrar, såsom fenylester, tolylester, xylylester, naftylester, p- nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, p-metoxifenylester, triklor- fenylester, pentaklorfenylester, p-metansulfonylfenylester och lik- nande; substituerade eller osubstituerade aralkylestrar, såsom bensvl- ester, fenetylester, p-klorbensylester, p-nitrobensylester, p-metoxi- bensylester,-3,5-dimetoxibensylester, difenylmetylester, bis-(4-metoxi- fenyl)-metylester, 3,5-di-tert,-butyl-4-hydroxihensylester, tritylester och liknande; indanylester; ftalidylester; andra estrar bildade ur en _karbonsyra och tioalkohol, tetrahydrofuranol, 1-cykïoprnnylntnnnl, 1-funyl-3-mvLyl-5-pyruzolon, Å-hydroxipyridín, 2-hydLuxipyridin-l-uxid eller liknande, som eventuellt kan vara substituerade med halogen, nitro, alkoxi eller liknande; och estrar bildade genom omsättning mellan en karbonsyra och metoxiacetylen, etoxiacetylen, tert.-butyletynyl- dimetylamin, etyletynyldietylamin eller N-etyl-5-feny1isoxazolium-3- sulfonsyrasalt. _b) Anhydríder av karboxigruppen med N-hydroxibärnstenssyru- imid, N-hydrokiftalsyraimid, dimetylhydroxylamin, dietylhydroxylamin, l-hydroxipiperidin, oxim eller liknande. ~ c) Amider:.samtliga syraamider, N-substituerade syraamider, och N,N-disubstituerade syraamider omfattas, exempelvis N-alkylsyra- amider, såsom N-metylsyraamid, N-etylsyraamid och liknande; N-arylsyra- amider, såsom N-fenylsyraamid och liknande; N,N-dialkylsyraamider, såsom N,N-dimetylsyraamid, N,N-dietylsyraamid, N-etyl-N-metylsyraamid och liknande; och syraamider med imidazol, 4-substituerad imidazol, tri- azolopyridon_och liknande.

Saltet i uttrycket "en förening med den allmänna formeln (I) eller (II) eller ett derivat i karboxigruppen därav eller ett salt där- av" använt i föreliggande beskrivning och patentkrav avses omfatta både salt vid den sura gruppen (exempelvis karboxigruppen) och salt vid den basiska gruppen (exempelvis aminogruppen). Såsom salt vid den sura gruppen kan man exempelvis nämna salter med alkalimetaller, såsom natriüm,-kalium och liknande; salter med jordalkalimetaller, _såsom kalcium, magnesium och liknande; ammoniumsalter; salter med kvävehaltiga organiska baser, såsom trietylamin, dietylamin, pyridin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, N,N-dimetylanilin och liknande.

Såsom salt vid den basiska gruppen kan man exempelvis nämna salter med mineralsyror, såsom saltsyra, svavelsyra och liknande; salter med 1ao1“28*9 8, organiska syror, såsom oxalsyra, myrsyra, triklorättiksyra, trifluor- .ättiksvra och liknande; och salter med sulfonsyror, såsom metansulfon- syra; toluensulfonsyra, naftalensulfonsyra och liknande. Dessa salter- kan framställas på förhand och isoleras eller också kan de framställas i reaktionssystcmct. Üydratcr av utgångs- och slutprndukterna nämnda ovan inkluderas Üvfln i uppfinningen.

R8 i de allmänna formlerna (I) och (III) representerar rester av tiolföreningar kända inom cefalosporinområdet och omfattar exempelvis osubstituerad eller substituerad alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, tiokarbamoyl, alkoxitiokarbonyl, aryloxitiokarbonyl, cykloalkyloxitiokarbonyl, amidino och heterocykliska grupper. Speciellt kan nämnas Cl_8-alkyl, såsom mctyl, etyl, prupyl, butyl, isobutyl och liknande; C5_7-cykloalkyl, såsom cyklohexyl, cykloheptyl och lik- nande; C7_9-aralkyl, såsom bensyl, fenetyl och liknande; aryl, såsom fenyl, naftyl och liknande; acyl, såsom acetyl, propionyl, butyryl, bens0yl,'naftoyl,_cyklohetankarbcnyl, cyklohexankarbonyl, furoyl, tenoyl, isotiazolkarbonyl, isoxazolkarbonyl, tiadiarolkarhonyl, triazolkarbonyl och liknande; tiokarbamoyl, såsom tiokarbamoyl, N- metyltiokarbamoyl, N,N-dietyltiokarbamoyl, l-piperidinotiokarbonyl, l-morfolinotiokarbonyl, 4-metyl-l~piperazinyltiokarbonyl.och liknande; Ci_4~alkoxitiokarbonyl, såsom metoxitiokarbonyl, etoxitiokarbonyl, propoxitiokarbonyl, butoxitiokarbonyl och liknande; aryloxitiokarbo- nyl, såsom fenoxitiokarbonyl och liknande; C5_7-cykloalkyloxitiokarbo- nyl, såsom cyklohexyloxitiokarbonyl_och liknande; amidino, såsom amidi- no, N-metylamidino, N,N'-dimetylamidino och liknande; och heterocykliska grupper, s àom oxazolyl, tiazolyl, isoxazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl, indolyl, indazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tiatriazolyl, tetrazolyl, triazinyl, bensimidazolyl, bens- oxazolyl, bensotiazolyl, triazolopyridyl, purinyl, pyridin-l~oxid-2-yl, pyridazin-l-oxid-6-yl, tetrazolpyridazinyl, tetrazolpyrimidinyl, tia- zolopyridazinyl, tiadiazolypyridazinyl, triazolopyridazinyl och lik- nande. Såsom den heterocykliska gruppen för R8 är det särskilt lämpligt att använda kvävehaltiga heterocykliska grupper, vilka innehåller minst en kväveatom med eller utan syre- eller svavelatom. ' Vidare kan grupperna för R8 vara suhstituerade med minst en suhstituent, såsom halogen, Cl_4-alkyl, fenyl, hydroxi, merkapto, Cl_4- alkoxi, Cl_4~alkyltio, nitro, cyano, cyaho-Cl_4-alkyl, amino, Ci_4- 'alkylamino; di-Cl_4-alkylamino, Ql_8-acylamino, Cl_8-acyl, Cl_8-acyloxi, karboxi, karbamoyl, amino-Cl_4-alkyl, N-Cl_4-alkylamino-Cl_4-alkyl,_ 7so1§2s~9 N,N-di-Cl_4-alkylnmino-Cl_4~alkyl, hydroxl-Cl_4-alkyl, Cl_4-a1koxi- -Cl_4-alkyl, karboxi-Cl_4~alkyl, sulfo-Cl_4-alkyl, sulfo, sulfamoyl- 'Cl-4 'C2-4 Cl_8-acyl-C -alkyl, sulfamoyl, karbamoyl-Cl_4-alkyl, C2_4-alkenyl, karbamoyl- ~a1kenyl, N-Cl_4~alkylkarbamoyl, N,N-di-C l_4-alkyl, N-C alkylkarbamoyl-Cl_4 kan hydroxi-, morkapto~, amino- och karhoxigruppcrna skyddas med en l_4-alkylkarbamoyl} _ l_4-alkylkarbamoy1-Cl_4-alkyl, N,N-di-Cl_4- -alkyl och liknande, och bland dessa substituenter lämplig skyddsgrupp, vilken vanligen användes inom penicillin- eller cefalosporinområdet. Den skyddande gruppen för aminogruppen inkluderar samtliga grupper som.kan användas såsom sedvanliga aminoskyddande grupper, exempelvis trikloretoxíkarbonyl, tribrometoxikarbonyl, bensyloxikarbonyl, p-toluensulfonyl, p-nitrobensyloxikarbonyl, 0-brombensyloxikarbonyl, 0-nítrofenylsulfenyl, kloracetyl, trifluor- acetyl, formyl, tert.-nutoxikarbonyl, p-metoxibensyloxikarbonyl, 3,4- _dimetoxibensyloxikarbonyl, 44(fenylazo)-bensyloxikarbonyl, 4-(4- metoxifenylazo)-bensyloxikarbonyl, pyridin4l-oxid-2-yl-metoxikarbonyl, 2-pyridylmetoxikarbonyl, 2-furyloxikarbonyl, difenylmetoxikarbonyl, 1,1-dimetjlpropoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, l-cyklopropyletoxi~ karbonyl, ftaloyl, succinyl, l-adamantyloxikarbonyl, 8-kinoly1oxi- karbonyl och liknande, vilka är med lätthet elimineringsbara acyl- grupper; andra lätt elimineringsbara grupper, såsom trityl, 2-nitro~ fenyltio, 2,4-dinitrofenyltio, 2-hydroxibensyliden, 2-hydroxi-5-klor- bensyliden, 2-hydroxi-l-naftylmetylen, 3-hydroxi-4fpyridylmetylen, l-metoxikarbonyl-2-propyliden, 1-etoxikarbonyl-2-propyliden, 3-etoxi- karbonyl-2-butyliden, l-acetyl-2-propyliden, 1-bensoyl-2-propyliden, l-[N-(2-metbxifenyl)-karbamoyl]-2-propyliden, l-[N-(4-metoxifenyl)* karbamoyl]-Zfpropyliden, 2-etoxikarbonylcyklohexyliden, 2-etoxikarbonyl- cyklopentyliden, 2-acetylcyklohexyliden, 3,3-dimetyl-5-oxicyklohexyli- den och liknande; och di- eller tri-alkylsilyl.

De skyddande grupperna för hydroxi- och merkaptogrupperna inkluderar samtliga grupper som vanligen kaxanvändas såsom skyddande grupper för hydroxi- och merkaptogrupper, exempelvis med lätthet elimineringsbara acylgrupper, såsom bensyloxikarhonyl, 4-nitro- bensyloxikarbonyl, 4-bromßensyloxikarbonyl; 4-metoxibensyloxikarbonyl, 3,4-dimetoxibensyloxikarbonyl, 4-(fenylazo)~bensyloxikarbonyl, 4-(4-' metoxifenylazo)-bensyloxikarbonyl, tert.~butoxikarbonyI, l,l propoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, difenylmetdxikarbonyl, 2-pyridyl- metoxikarbonyl, 2,2¿2-trikloretoxikarbonyl, 2,2,2-tribrometoxikarbo- nyl, 2-furfuryloxikarbonyl, l-adamantyloxikarbonyl, l-cyklopropyl-_ 7so142s~9 10 etoxikarbonyl, 3-kinolyloxikarbonyl, triflucracetyl och liknande; bensyl; trityl; metoximetyl; 2-nitrofenyltio; 2,4-dinitrofenyltio och liknande.

Den skyddande gruppen för karboxigruppen inkluderar alla grupper som vanligen kan användas såsom karboxiskyddande grupper, _exempelvis esterbildande grupper, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, tert.-butyl, butyl, bensyl, difenylmetyl,-trifenylmetyl, pênitrobensyl, p-metoxibensyl, bensoylmetyl} acetylmetyl, p-nitrobensoylmetyl, p- brombensoylmetyl, p~metansulfonylbensoylmetyl, ftalimidometyl, triklor- etyl, l,l4dimetyl-2-propinyl, acetoximetyl, Dropionyloximetyl, pivaloyl- oximetyl, l,l-dimetylpropyl, l,l-dimetyl~2-propenyl,'3-metyl-3-bute- nyl, succinimidometyl, l-cyklopropyletyl, metylsulfenylmetvl, fenyl- sulfenylmetyl, metyltiometyl, fenyltiometyl, dimetylaminometyl, kinolin-1-oxid-2-yl-metyl, pyridin-l~oxid-2-yl-metyl, di~(p-metoxi- fenyl)-metyl och liknande; silylgrupper av silylföreningar beskrivna i daljapanska patentansökningen (Kokai) 7073/7l och den holländska patentansökningen 7105259, såsom dimetyldiklorsilan; icke-metalliska rester av icke-metalliska föreningar beskrivna i DE-OS 2.062.925, såsom titantetraklorid och liknande. _ Z Salter av tiolföreningen med den allmänna formeln (III) kan föreligga i basisk saltform eller i sur saltform, alltefter karaktären av RB och inkludera både de basiska och sura salterna. Beträffande exempel på sådana salter hänvisas till de salter som ovan nämnts i samband med föreningarna med formlerna (I) och (II). Såsom material för bildning av saltet av tiolföreningen kan man använda sådana mate- rial som användes för framställning av salterna av föreningarna med de allmänna formlerna (I) och (II).

Såsom komplexförening av bortrifluorid kan man exempelvis använda komplexsalter med dialkyletrar, såsom dietyleter, di-n-propyl- eter, di-n-butyleter och liknande; komplexsalter med aminer, såsom etylamin, n-propylamin, isopropylamin, n-butylamin, trietanolamin och liknande; komplexsalter med alifatiska syror, såsom ättiksyra, propion- syra och liknande; komplexsalter med nitriler, såsom acetonitril, propionitril och liknande; komplexsalter med karbonsyraestrar, såsom metylformiat, etylformiat, etylacetat och liknande; och komplexa salter med fenoler, såsom fenol och liknande; och liknande, av vilka dialkyl~ eterkomplexsalterna, de alifatiska syrakomplexsalterna och nitril- komplexsalterna är speciellt lämpliga. I - 2 Föreningen med den allmänna formeln (II), vari R är ..,.-,,.r.-._... 78Ü1ä28~9 11 R5\ e Czrgjfšït... - 6 H4/ Ti eller R\c=;rl H5 ' R7/ 4 5 6 7 vari R3, R , R , R och R har den angivna betydelsen, kan synteti- seras genom omsättning av 7-aminocefalosporansyra med en aldehyd eller keton i ett inert lösningsmedel (japanska patentpublikationen 28.913/69) och den förening som representeras av den allmänna formeln (II), vari Rl är en Cl_4-alkyloxigrupp, kan syntetiseras genom införíng av Cl_ -alkyloxigruppen i föreningen med den allmänna formeln (II), vari R är en väteatom, på känt sätt [Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, åâ, 563-574 (l977)].

Såsom organiskt lösningsmedel vid förfarandet enligt upp- finningen kan man använda varje organiskt lösningsmedel som icke skadligt påverkar reaktionen och som'företrädesvis utgöres av nitriler, nitroalkaner, organiska karbonsyror, ketoner, etrar och sulfolaner.

,Dessa lösningsmedel kan användas i blandning av tvâ eller flera.

Nämnda nitriler omfattar exempelvis alifatiska nitriler, alifatiska dinitriler, aromatiska nitriler och heterocykliska nitriler, såsom ace- tonitril, propionitril, butyronitril, isobutyronitril, valeronitril, isovaleronitril, kapronitril, enantonitril, kaprylonitril, pelargono- nitril, kaprinitril, krotonnitril, lauronitril, palmitonitril, stearo- nitril, akrylonitril, malononitril, succinonitril, glutaronitril, adiponitril, bensonitril, tolnnitril; cyanerad bensyl, kinnamonitril, naftonitril, cyanotiofen och liknande. Nitroalkanerna inkluderar nitrometan, nitroetan, nitropropan, nitrobutan, nitropentan, nitro- hexan, nitroheptan, nitrooktan och liknande. De organiska karbonsyrorna omfattar alifatiska mättade monokarbonsyror och alifatiska mättade dikarbonsyror, såsom myrsyra, ättiksyra, nropionsyra, mjölksyra, isomjölksyra, valeriansyra, isovaleriansyra,*pivalinsyra, trifluor- ättiksyra och liknande. Ketonerna omfattar alifatiska mättade ketoner, alifatiska omättade ketoner, alicykliska ketoner, aromtiska ketoner och heterocykliska ketoner, såsom aceton, etylmetylketon, metylpropyl- _keton, isopropylmetylketon, butylmetylketon; isobutylmetylketon, dietylkcton, diisopropylketon, mesitvloxid, metylheptcnon, cyklobuta- non, cyklopentanon, cyklohexanon, acetofenonk propiofcnon, butyrofcnon, valerofenon, dibensylketon, acetotienon, 2-acetofuron och liknande.

Etrarna omfattar alifatiska mättade etrar, alifatiska omättade etrar, 78Üfllr28~9 1'2 aromatiska etrar, och cykliska etrar, såsom dietyleter, dipropyleter, diisopropyleter, dibutyleter, diisobutyleter, metyletyleter, metyl~ propyleter, metylisopropyleter, metylbutyleter, metylisobutyleter, etylpropyleter, etylisopropyleter, etylbutyleter, etylisobutyleter, etylenglykoldimetyleter, diallyleter, metylallyleter, etylallyleter, anisol, fenetol, dibensyleter, fenylbensyleter, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxan och liknande. Sulfolanerna omfattar sulfolan och liknande. Det enligt uppfinningen använda organiska lösningsmedlet kan bilda komplex med bortrifluorid och detta organiska:lösningsmedels- komplex med bortrifluorid användes även såsom organiskt lösningsmedel enligt uppfinningen. ._ Den mängd bortrifluorid eller komplexförening som användes kan vara lägst l mol per mol av föreningen med den allmänna formeln (II) eller ett derivat i karboxigruppen därav eller ett salt därav, och företrädesvis 2-7 mol per mol av den sistnämnda komponenten.

När komplexföreningen användes,_kan denna även användas såsom lös- ningsmedel och man kan även använda en blandning av två eller flera komplexföreningar. Det är i allmänhet önskvärt att variera mängden bortrifluorid eller motsvarande komplexförening för att reglera reaktionshastigheten alltefter karaktären av lösningsmedlet och tiol- föreningen eller det använda saltet. Mängden av tiolföreningen med den allmänna formeln (III) eller ett salt därav är vanligen lägst 'l mol per mol av föreningen med formeln (II) eller ett derivat i karboxigruppen därav eller ett salt därav, och företrädesvis 1-1,5 mol per mol av den sistnämnda komponenten. När en förening, vari Y är S O, användes såsom utgångsmaterial, användes tiolföreningen eller saltet därav företrädesvis igen mängd av 2-3 mol per mol av ut- gângsmaterialet. _ Ehuru någon speciell begränsning för reaktionstemperaturen icke är befogad, utföres reaktionen vanligen vid en temperatur mellan -20 och +80°C, och reaktionstiden är vanligen från några minuter till ett flertal timmar. _ Vid förfarandet enligt uppfinningen är det önskvärt att upp- rätthålla reaktionssystemet i vattenfritt tillstånd på grund av att närvaron av vatten i reaktionssystemet kan medföra icke önskvärda sidoreaktioner, som laktonisering av utgångs- och slutprodukterna, utbrytning av B-laktamringen och liknande. För detta ändamål kan man sätta följande dehydratiseringsmedel till reaktionssystemet, fosfor- föreningar, såsom fosforpentaklorid, polyfosforsyra, fosforpentoxid, fosfortriklorid, fosforoxiklorid och liknande; organiska silylföreningax 7801428-9 13 c såsom N,O-bis(trimetylsilyl)-acetamid, trimetylsilylacetamid, trimetyl- klorsilan, dimetyldiklorsilan och liknande; organiska syraklorider, såsom acetylklorid, p-toluensulfonylklorid och liknande; syraanhyd- rider, såsom ättiksyraanhydrid, trifluorättiksyraanhydrid och liknande; och oorganiska föreningar för torkning, såsom vattenfritt magnesium- sulfat, vattenfri kalciumklorid, vattenfritt kalciumsulfat, molekyl- silar, kalciumkarbid och liknande. _ _ Nämnda reaktionsbetingelser är icke begränsande och kan lämp- ligen varieras alltefter karaktären av reaktanterna och lösningsmedlet.

Skyddsgruppen \\ \\ 'C=C-NH- _ C=N~ Bflxø | eller R7// R5 för R2 i den allmänna formeln (I) och skyddsgruppen för karboxigruppen i derivatet i karboxigruppen av föreningen med den allmänna formeln (IL ' kan vanligen avlägsnas genom hydrolys genom behandling på konventionellt sätt för överföring av de skyddade grupperna till en aminogrupn resp, en karboxigrupp. När emellertid vissa av grupperna c=c-NH- RB 34/ |_ och \(;=N_ Rs 37/ användes eller varvid en viss efterbehandling utföres, avlägsnas skyddsgruppen för aminogruppen med lätthet under behandlingen för bild- ning av en förening med den allmänna formeln (I), vari R2 är en amino- grupp. När karboxigruppen i föreningen med den allmänna formeln (I) skyddas med vissa skyddsgrupper eller varvid en viss efterbehandling ut- föres, avlägsnas skyddsgruppen med lätthet under behandlingen för överföring av den skyddade karboxigruppen till en karboxigrupp i och för bildning av en förening med den allmänna formeln (I). När R3, R4, Rs, R6 och R7 är organiska_grupper, vilka icke deltager i reaktionen och vilka uppvisar en skyddad hydroxi=, amino-, merkapto- eller karboxi~ grupp såsom substituent, kan dessa grupper överföras till de önskade substituenterna genom att den bildade föreningen underkastas en elimine- ringsreaktion på konventionellt sätt. 7801428-9 _ 14 'Skyddsgrupps-elimineringsreakr tionen och isomeriseringsreaktionen kan.utföras utan isolering av den bildade produkten. Den sålunda erhållna slutprodukten med den allmänna formeln (I) kan isoleras på konventionellt sätt.

Föreningarna med den allmänna formeln (I) kan direkt användas såsom utgångsmaterial för acyleringsreaktioner, men de kan emellertid om så erfordras överföras till i hög grad ren 7-substituerad amino-3- substituerad tiometylcefemkarbonsyra i högt utbyte på konventionellt sätt. ' Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader.

Exemnel l. (1) VI l4 ml vattenfri acetonitril suspenderades 2,72 g 7-amino- cefalosporansyra och l,l6 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol ooh 4,26 g bortrifluorid-dietyleterkomplex sattes till den bildade suspensionen för överföring av denna till en lösning. Denna lösning underkastades en reaktion vid 500 under två timmar. Efter fullbordad reaktion kyl- des reaktionslösningen och l4 ml vatten tillsattes. 28%-ig ammoniak i vatten sattes under iskylning till lösningen för inställning av pH på _ 4,0. De sålunda utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering och tvättades med 5 ml vatten och 5 ml aceton i nämnd ordning och torka- des sedan för bildning av 3,00 g (utbyte 91,5 %) 7-amino-3-{5-(l-metyl- _1,2,3,4_tetraz01y1)_ti0mety1]-¿E-cefem-4-karbonsyra med en smältpunkt av 224-z2e° (sönaerdeiningy.

IR (xßr) cm"l=-Q¿=O 1792, lsio, iszo NMR (D20 + CF3 3,58 (2H, s, C2-CH2), 3,84 (3H, S, > N-CH3), 4,09 (2H, s, C3-CH2), 4,91 (lH, d J=5 cps, C6fH), 5,05 (lH, d J=5cps, C7-H).

C H N 0 S - ~ COZD) ppm-värden: LO 12 6 3 2' Beräknat: C 36,59 H 3,69 N 25,61 % vunnet: c 35,54 H 3,65 . N 25,21 % (2) När andra bortrifluoridkomplex användes i stället för-bor- trifluorid-dietyleterkomplenet enligt (1) erhölls följande resultat: 786114284 m.Om Mmñåfln w .omno w.NH Ow mo xmfimfioxmnmmxfluum. v. xwfimšox .Ûwæ .HmEEHu N ~oom OJW wm mo :nwuwfiæusnucnfia f: Hmšafl» N .com ïofi mw nu xwfimaoxfioawm måw .ÉEEÜ N .com wá ow mo xwflmaoxmuæwxfluun A Awuuxmï ¶ AE wmcwz .ännu mm maa än.

Af wuænub Hwmfiwmcfiuwflmfløfluxmwm xmflmñoxøfluoøflmflnuuom xnmumm 78Û1428~9 16 (3) - När propionitril användes i stället för acetonitril enligt (1), var utbyte 87,8 %. I (4) När sulfolan användes i stället för acetonitril enligt (1), var utbytet 90,5 %, varvid reaktionen utfördes under 10 timmar vid 200. (5) -Z Vid försöket enligt (1) sattes 1,25 ml l2N saltsyra till reaktionslösningen under iskylning och omröring fortsattes 2 timmar, varefter de utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvätta- des med 2 x 5 ml aceton och torkades för bildning av 3,20 g (utbyte 88,0 %) 7-amino-3-[5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-¿E-cefem-4f -karbonsyrahydroklorid med smältpunkten 184-1860 (sönderdelning). 2 IR (xßr) cm'l= C=O 177o,,171o NMR (D20 + CF3C02D): övcrensstämdc med stnndnrdprov C1oï13N6°3S2Cl* Beräknat: C 32,91 H 3,59 N 23,03 % Funnet: C 32,41 H 3,57 N 22,71 % Exembel 2.

I 11 ml acetonitril suspenderades 1,1 g 7-aminocefalosporan- syra och 0,72 g 5-merkapto-l-fenyl-1H-tetrazol och 1,7 g bortrifluoridr dietyleterkomplex sattes till den bildade suspensionen för överföring av denna till en lösning. Denna lösning upphettades en timme vid 500 Och behandlades sedan enligt exempel 1 för bildning av 1,3 g (utbyte 82,4 %) 7-amino-3-[5-(1-fenyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-¿E-cefem-4- karbonsyra. ut IR (KBr) cm_l{ 1800 (ß-laktam), 1610, 1530 (karboxylat), 1500 (fenyl) NMR (D20 + CF3C02D) ppm-värden: 3,75 (2H, s, C2-CH2), 4,61, 4,35 (2H, ABq, J=l4 cps, C3~CH2), 5,20 (ZH, m, C7-H, C6-H), 7,58 (5H, s, fenyl).

C1sH14N6°3Sz* - Beräknat: c 46,16 H 3,62 N 21,53 6 Funnet= c 46,74 H 3,62 N 21,40 1 Exemgel 3.

I 54-ml acetonitril suspenderades 5,44 g 7-aminocefalosporan- syra och 3,00 g 2-merkaptobensoxazol och 8,52 g bortrifluorid~diety1- eterkomplex tillsattes för överföring av suspensionen till en lösning.

Denna lösning upphettades en timme vid 600 för att underkasta den en reaktion och den bildade reaktionslösningen behandlades enligt exmepel l för bildning av 6,80-g (ntbyte 81,1 %) 7-amino~3-[2-(bensoxazolyl)- -tiometyl]-¿E-cefem~4-karbonsyra med smältpunkten 210-2120 (sönóerdel- ning). 78U1ä28~9 17 C¿0 1700, 1600, 1495 NMR (D20 + CF3CO2D) PPm-värden: 3,83 (2H, s, C2-CH2), 4,64 (2H, s, C3~CH2), 5,25 (ZH, m, C7-H, C6-H), 7,53 (4H, m, C6H4).

Exemgel 4. . (1) I 27 ml ättiksyra suspenderades 2,72 g 7~aminocefalosporan- 111 (mar) -mflå Ö syra och 1,16 g 5-merkapto-1-metyl-lH~tetrazol och 4,26 g bortrifluorid- dietyleterkomplex sattes till suspensionen för överföring av denna till en lösningfl Denna lösning upphettades två timmar vid 500. Efter fullbordad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och återstoden försattes med 16 ml aceton och 16 ml vatten för upplösning av återstoden. Den bildade lösningen kyldes med is och pH i lösningen inställdes på 4,Q med 28%-ig ammoniak i vatten.

De på så sätt utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades med 5 ml vatten och sedan med 5 ml aceton och torkades därefter för bildning av 2,80 g (utbyte 85,5 %) 7-amino-3-[5-(l-metyl-l,2,3,4- tetrazolyl)-tiometyl]-¿§-cefem-4-karbonsyra. (2) När nitrometan användes i stället för ättiksyra enligt (1) var utbyte 82,5 %. (3) ' .När andra bortrifluoridkomplex användes i stället för bor- trifluorid-dietyleterkomplexet enligt (1), erhölls följande resultat: Försök Bortrifluoridkomplex Utbyte nr. V Typ BF3-halt (vikt-%) Mängd (%) 8 (q) 1 Ättiksyrakomplex ca 40 6,8 84,7 2 Fenolkomplex . ca 25 10,9 79,8 3 Di-n-butyleterkomplex ca 34 6,0 ' 84,7 Exemoel 5, _ I I 27 ml ättiksyra suspenderades 2,72 g 7faminocefa1osporan- syra och 1,33 g 2-metyl-5-merkapto-1,3,4-tindíazol och 9,64 g bortri~ fluorid-dietyleterkomplex sattes till den bildade susponsionen för över- föring av denna till en lösning. Denna lösning upphettades 30 minuter vid 550 för att underkastas reaktion och behandlades sedan på i exmepel 4 angivet sätt för bildning av 2,96.g (utbyte 86,1 %) 7~amino-3-[2-(5-metyl- -l,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-A?-cefem-4-karbonsyra med smältpunkten 199-2oo° (sönaeraeining). ' 78Û1423"9n 16 IR (rar) cm'l= fiè=O 1790, 1610, 1520 NMR (D20 + cF3co2D) ppm-värden: 3,sß*(3H, S, -CH3), 3,75 (2H, s, cz-cH2), 4,33, 4,61 (zn, Aßq, J=14 cps, 03-cH2), 5,20 (2H, m, C6-H, 07-H) C11H12N4°3s3* Beräknat: C 38,38 H 3,51 N 16,28 ä Funnet: C 37,80 H 3,41 N 15,71 Exemgel 6.

I 27 ml ättiksyra suspenderades 2,72 g 7-aminocefalosporan- syra ooh 1,00 g 5-merkapto-l,2,3-triazol och 9,64 g bortrifluorid-dietyl- eterkomplex sattes till den bildade suspensionen för överföring av denna till en lösning. Denna lösning upphettades en timme vid 550 för att underkastas omsättning och behandlades sedan enligt exmepel 4 för bild- ning av 2,56 g (utbyte 82,1 %) 7-amin0-3-[5-(l,2,3-triazolyl)-tiomety1]- -A?-cefem-4-karbcnsyra med smältpunkten 2090 (sönderdelning).

IR (xßr) cm'l= (>c=O 1800, 1610, 1520 NMR (D20 + CF3CO2D) ppm-värden: 5,79-4,45 (4H, m, C2-CH2, C3-QH2), 5,15 (lH, d, J=5 cps, C6-H), 5,28 (lH, d, J=5 cps, C7-H), 8,28 (lH, s, C-H i triazolylgruppen).

Exemgel 7. ' I 5 ml ättiksyra suspenderades l,O g 7-aminocefalosporansyra och 0,55 g 2-merkaptobensimidazol och 2,0 g bortrifluorid-dietyleter~ komplex sattes till den bildade suspensionen för överföring av denna till en lösning. Denna lösning upphettades 2 timmar vid 500 för att underkastas omsättning och behandlades sedan enligt exempel 4 för bild- ning av l,O g (utbyte 75,2 %) av 7-amino-3-[2-(bensimidazolyl)-tiometyl]- -A?-cefem-4-karbonsyra med smältpunkten 2300 eller däröver.

IR (KBr) cm'l= DC=O 1800, 1620, 1530_ NMR (D20 + CF3C02D) ppm-värden:_ 3,93 (2H, s, C2~CH2), 4,76, 4,44 (2H, ABq, J=l2 cps, C3-CH2), 5,20-5,32 (2H,.m, C7-H, C6-H), 7,65 (4H, m, fenyl).

Exemnel 8.

I 10 ml ättiksyra suspenderades l,l0 g 7-aminocefalosporan- syra och 0,305 g propantiol och 2,0 ml bortrifluorid-ättiksyrakomplex I (BF3-halt, ungefär 40 viktprocent; specifik vikt 1,351) sattes till den bildade suspensionen för överföring av denna till en lösning. Denna lösning upphettades en timme vid 500 för att underkastas omsättning och >hehandlades'sedan enligt exempel 4 för bildning av 0,98 g (utbyte 84,3 ä) 7-amino-3-propyltiometyl-¿š-cefem-4-karbonsyra med en smältpunkt av 21s° eller aärövér.

-J co ...Q Jr nu cs I \o 19 IR (rar) cm“l= OC=O 1795, 1610, 1520 NMR (D20 + CF3 0,95 (3H, t J=7 CPS, -CH2çH2CH3), 1,59 (ZH, m, “CH2CH2CH3), 2,52 (ZH, t J =7 eps, -cn2cn2cH3), 3,66 (za, S, c2-cH2>, 3,77 (za, S, c -cn 5,10 (la, 0 J=6 eps, cö-H), 5,27 (ln, d J=6 eps, c7-H).

C H N O S COZD) Ppm-värden: 3 2)' 11 16 2 3 2* ßeräknat= c 45,53 H 5,60 N 9,72 6 Funnet= c 44,79 H 5,27 N 9,55 5 Exemgel 9. 7 Försöket enligt exempel 8 upprepades, men med det undantaget att 0,44 g tiofenol användes i stället för propantiolen för bildning av 1,08 g (utbyte 83,1 %) 7-amino-3-fenyltiometyl-¿§-cefem-4-karbonsyra med en smältpunkt av 2350 eller däröver.

IR (xßr) cm'1=1)C=O 1785, 1610, 1520 NMR (D20 + CF3C0OD) ppm-värden: 3,52 (2H, s, C -CH2), 4,35, 3,79 (2H, ABq, J=l4 cps, C3-CH2), 5,01 2 (ZH, m, C6-H, C7-H), 7,30 (5H, m, fenyl).

Cl4Hl4N2O3S2: _ Beräknat: C 52,17 H 4,38 N 8,69 % Funnet: C 52,20 H 4,36 N 8,60 % Exemgel 10. _ I 50 ml ättiksyra suspenderades 4,81 g av dihydratet av p-toluensulfonsyrasalt av 7-aminocefalosporansyra och 1,16 g 5-merkapto- -l~metyl-lH-tetrazol och 7,10 g bortrifluorid-dietyleterkomplex sattes till den bildade suspensionen för överföring av denna till en lösning.

Denna lösning upphettades en timme vid 550 för att underkastas omsätt- ning och behandlades sedan enligt exempel 4 för bildning av 2,49 g (utby- te 77,3 %) 7-amino-3-[5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-¿§-cefem- -4-karbonsyra. IR, NMR och smältpunkt för denna produkt var identiska med dem för standardprovet. I Exempel 1l¿_ I 50 ml vattenfri acetonitril suspenderades 5,80 g (lR)-7- amino-3~acetoximetyl-¿§-cefem-4-karbonsyrafl-oxid och 4,66 g 5-merkapto- -l-metyl-lH-tetrazol och 15,4 g bortrifluorid-ättiksyrakomplex (BF3-halt ungefär 40 viktprocent) sattes till den bildade suspensionen för över- föring av denna till en lösning. Dennalösning underkastades omsättning under 12 timmar vid 200 och den bildade reaktionslösningon kyldes med ís,~ varefter 50 ml vatten tillsattes. pH i lösningen inställdes på 4,0 med 28%-ig ammoniak i vatten. De på så sätt utfällda kristallerna tillvara- togs genom filtrering, tvättades med 5 ml vatten och sedan med 5 ml 7801428-9 20 aceton och torkades därefter för bildning av 5,28 g orena kristaller.

Dessa löstes i en blandning av 25 ml 2N saltsyra och 25 ml metanol och underkastades behandling med kol, varefter pH i lösningen inställdes på 4,0 med 28%-ig ammoniak i vatten. De på så sätt utfällda kristallerna .tillvaratogs genom filtrering, tvättades och torkades sedan för bildning av 5,05 g (utbyte 76,4 %) 7-amino-3-[5-(l-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tio- metyl]-A?-cefem-4-karbonsyra. IR, NMR och smältpunkt för denna produkt var identiska med dem för standardprovet.

Exemgel lg: 7 I 5,5 ml bortrifluorid-ättiksyrakomplex (BF3-halt ungefär 40 viktprocent; specifik vikt 1,351) löstes l,l g 7-aminocefalosporan- syra och 0,46 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol och denna lösning upp- hettades en timme vid 500 för att underkastas omsättning. Efter avslutad omsättning sattes 5 ml vatten och 5 ml aceton till den bildade reaktions- lösningen och pH i lösningen inställdes på 4,0 med 28%-ig ammoniak i vatten under iskylning. De på så sätt utfällda kristallerna tillvara- togs genom filtrering, tvättades med 2 ml vatten och sedan med 2 ml ace- ton och torkades för bildning av 1,02 g (utbyte 76,7 %) 7-amino-3-[5-(l- metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiomctyl]-lå-cefem-4-karbonsyra. IR, NMR och smältpunkten för denna produkt var identiska med dem hos standardprovet.

Exempel 13.

I 4,7 ml acetonitril löstes 0,47 g p-toluensulfonsyrasalt av etyl-7-aminocefalosporanat och 0,12 g 5-merkapto-1-metyl-lH-tetrazol och 0,4 ml bortrifluorid-ättiksyrakomplex (BF3-halt ungefär 40 viktpro- cent) sattes till den bildade lösningen och denna underkastades omsätt- ning vid rumstemperatur under 7 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och 5 ml metylenklorid och 5 ml vatten sattes till den bildade återstoden för upplösning därav. pH i den bilda- ?so142s~9 21 de lösningen inställdes på 7,0 genom tillsats av natriumvätekarbonat under iskylning och det organiska skiktet avskildes, tvättades med vatten och torkades med vattenfritt maflnesiumsulfat. Det erhållna organiska skiktet försattes med en lösning av 0,19 g p-to1uensu1fonsyra- monohydrat i 1 ml metanol och lösningsmedlet avlägsnades genom destilla~ tion under reducerat tryck. Den bildade återstoden försattes med dietyl- eter och den icke lösta delen tillvaratogs genom filtrering för bildning av 0,44 g (utbyte 83,3 %) av p-toluensulfonsyrasaltet av ety1-7-amino-3- -[5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-¿š-cefem-4-karboxylat med en smäitpunkt av 115-122° (sönder-darling) .

IR (Kax) mfl: Dczo 1790, 1715 NMR (CDCl3) ppm-värden: 1,23 (3H, t J=6 cps, -CH2-CH3), 2,30 (3H, s, -CGH4-CH3), 3,45 (ZH, s, cz-cnz), 3,81 (an, s,;N-c 3), 4,30, 4,04 (211, Aßchïio eps, c3-cH2), 4,95 (2H, m, C7-H, C6-H), 7,01, 7,59 (4H, ABq, J=8 cps,>(¿H4), 8,37 (2H, br, -NH2). ' Exemgel 14.

I 3,0 ml acetonitril suspenderades 0,30 g av p-tolucnsulfon- syrasalt av difenylmetyl-7-aminocefalosporanat och 0,06 g 5-merkanto-l- metyl-lH-tetrazol och 0,2 ml bortrifluorid-dietyleterkomplex (specifik vikt 1,125) sattes till den bildade susnensionen för överföring därav till en lösning. Denna lösning underkastades omsättning vid rumstempera- tur över natten. Lösningsmedlet i den bildade reaktionslösningen avlägsna- des genom destillation under reducerat tryck och 2 ml vatten och 2 ml aceton sattes till den bildade återstoden, varefter den erhållna lös- ningen omrördes 30 minuter under iskylning. pH i lösningen inställdes därefter på 4,0 genom tillsats av 28%-ig ammoniak i vatten_och de på så sätt utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades med 3 ml vatten och därefter med 3 ml aceton och torkades för bildning av 0,11 g (utbyte 80,6 %) 7-amind-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]- -4?-cefem-4-karbonsyra. IR, NMR och smältpunkten för denna produkt var identiska med dem för standardprovet. ' Exemgel 15.

I 11 ml ättiksyra suspenderades 1,1 g 7-aminocefalosooran- syra och 0,61 g natriumsalt av l-etyl-5-merkapto-1,2,3,4-tetrazol och 1,7 g bortrifluorid-dietyleterkomplex sattes till den bildade suspensio- nen för överföring därav till en lösning. Denna underkastades omsättning vid 500 under två timmar. Efter avslutad reaktion behandlades reaktions- lösningen enligt exempel 4 för bildning av 1,20 g (utbyte 86,8 i) 7-amino- -3-[5-(1-etyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-äå-cefem-4-karbonsyra med en >C 'NMR (D2o_+ cF ,..._.__-_~.-__~_~___ __. __, , ._,-..._._.__., ,_ 7801428-9 - I 22 smaltpunkt av 201-2030 (sönderdelning).

IR (rar) cm'l; Dczo 1785, 161o, 1530 NMR (D20 + CF3CO2D) ppm-värden: 1,55 (3H, t J=7 cps, -CH2-CH3), 3,81 (2H, s, C2-CH2), 4,35 (2H, 5, -CH2), 4,42 (ZH, q J=7 cps, -CH2 3 -CH3), 5,15 (1H, d Jf5 ons, C6-H), 5,28 (ln, d J=5 ens, c7-n). """ Exemgel 16.

I 14 ml vattenfri acetonitril suspenderades 2,72 g 7-amino- cefalosporansyra och 1,16 g 5-merkapto-1-metyl-1H-tetrazol och 2,0 g bortrifluorid sattes till suspensionen vid en temperatur mellan -50 och +50 för överföring därav till en lösning. Denna lösning upphettades en timme vid 300 för att underkastas omsättning och behandlades sedan enligt exempel l(l) för bildning av 3,08 g (utbyte 93,9 %) 7-amino-3-[5- -(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-Å-cefem-4-karbonsyra. IR, NMR och smältpunkten för denna produkt var identiska med dem för standard- provet.

Exemgel 17.

I I 14 ml nitrometan suspenderades 2,72 g 7-amin0cefalosporan- syra och 1,33 g 2-metyl-5-merkapto-1,3,4-tiadiazol och 3,5 g bortrifluo- rid sattes till den erhållna suspensionen vid en temperatur av O-80 för överföring av suspensionen till en lösning. Denna underkastades omsätt- ning vid rumstemperatur under 2 timmar och den bildade reaktionsbland- ningen kyldes och utspäddes med 15 ml vatten, varefter pH i lösningen inställdes på 4,0 med 28%-ig ammoniak i vatten under iskylning. De på så sätt utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades med 5 ml vatten och med 5 ml aceton och torkades för bildning av 2,97 g (utbyte 86,3 %) 7-amino-3~[2-(5-metyl-1,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-@?- -cefem-4-karbonsyra. IR, NMR och smältpunkten för denna produkt var iden- tiska med dem för standardprovet. I I Exemgel lå; * I 30 ml vattenfri acetonitril suspenderades l0,0 g 7-amino- cefalosporansyra och 4,34 g 5-merkapto-1,3,4-tiadiazol och 8,0 g bortri- fluorid och 50 ml vattenfri acetonitril sattes till den bildade suspen- sionen vid en temperatur av O-50 för överföring av denna till en lösning.

Lösningen underkastades omsättning vid 250 under 2,5 timmar och behandla- des sedan enligt exempel l(l) för bildning av 10,7 g (utbyte 88,4 %) 7-amino-3-[5-(1,3,4-tiadiazolylf-tiometyl]-1?-cefem-4-karbonsyra med en smältpunkt av 202-2040 (sönderdelning).' IR (Kßr) cm'1= 5è=0 1790, 161o¿ 1530 3COOD) ppm-värden: 78Û1428~9 3,75 (ZHI S' C2_CH2), 4,37, 4,55 (2H, Agq, J=14 cps, C3-CH2), 5,05-5,254 (29, m, cö-H, c7-H), 9,40 (lH, s, N-”N Exemgel IQL Försöket enligt exempel l8 npprcpades, varvid 2,72 g 7-amino- cefalosporansyra omsättes med 1,60 g 5-merkapto-l-karboximotyl-l,2,3,4~ tetrazol och den bildade reaktionslösningen behandlades enligt exempel 18 för bildning av 3,1 g (utbyte 83,3 %) 7-amino-3-[5-(1-karbcximetyl- _1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-¿E-cefem-4-karbonsyra med smältpunkten 1830 (sönderdelning).

IR (mar) mfl; DC=O 1soo, 1735, 1615, 1520 NMR (D29 + cF3cooD) ppm-värden: 3,76 (2H, s, C2-CH2), 4,41 (ZH, s, C3-QH2), 5,22 (lH, d J=6 cps, C6-H), 5,25 (111, <1 J=6 cps, c7-H>. 5.35 (2H, s, N - ä) ßxN/N CHZCOOH Exemgel 20 När på samma sätt som i exempel l 7;aminocefalosporansyra, en lämplig tíolförening representerad av den allmänna formeln III och bortrifluorid eller børtrifluorid-dietyleterkomplex brínqns att rea~ gera med användning av acetonitril eller ättíksyra såsom lösnings- medel kunde följande föreningar framställas med ett utbyte av 75-90 2 eller meraí 7-amino-3-/5-(l-sulfometyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/-.i3-cefem- -4-karboxylsyra, smältpunkt 205-2l5°C (sönderdelning); 7-amino~3-/2-(5-metyl-1,3,4-oxadiazolyl)-tíometyl/-,g?-cefem-4- karboxylsyra,-smältpunkt 206-207°C (sönderdelníng); 7~amino-3~/2-(l-mctyl-l,3,4-triazolyl)Liometyl/-¿2}-cefem-4-karboxyJ- syra, smältpunkt l92°C (sönderdelning); 7-amino-3-/2-(l,3-tiazolyl)tiometyl/-¿Å3-cefem-4-karboxylsyra, smältpunkt 210°C (sönderdeln1ng); 7-amino~3-/5-(3-metyl-l,2,4-tiadiazo1yl)tiometyl/-¿§3-cefem-4- karboxylsyra, IR (KBr) cm_l: 1797 (laktam); 7~amino-3-/2-(5-metyl-l,3,4-triazolyl)-t1ometyl/-.A3-cefem-4- karboxylsyra, smältpunkt 2l4°C (sönderdelning); 7-amino-3-/5f/l-(2-N,N-dimetylaminoetyl)-l,2,3,4-tetrazolyl/- tiometyl/-¿§3-cefem-4-karboxylsyra, smältpunkt 180-l83°C (sönderdel- ningl; 78011128-9 24 7-amino-3-/2-(1,3,4-triazolyl)tiometyl/-¿§3-cefem-4-karboxylšyra, smältpunkt l95°C (sönderdelnipg); f 4 7-amino-3-/2~(l,3-pyrimidinyl)fiometyl/-¿:?-cefem-4-karboxylsyra, smältpunkt 2l0°C (sönderde1ning); 7-aminoF3-/(6-hydroxipyridazín-3-yl)-tiometyl/-¿QE-cefem-4-karboxyl- syra, smältpunkt 292-295°C (sönderdelning); 7-amino-3-//tetrazo(4,5-b)pyridazin-6-yl/-tiometyl/-¿>?-cefem-4- karboxylsyra, smältpunkt 245-250°C (sönderdelning); 7-amifio-3-/(2,5-dihydro-6-hydroxi-2~metyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)-tio- metyl/-¿33-cefem-4-karboxylsyra, smältpunkt }>l90°C (söndcrdelning), :R (xßr) cm'1=¿>C=O 1800, 1720, 1640, 1615, 1540; _ 7-amino-3-/5-(l-karbøximetyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl/-¿g3-cefem- -4-karboxylsyra; smältpunkt l83°C (sönderdelning); 7-amiflo-3-(lH-4-metyl-5,6-dioxo-4,5-dihydro-1,2,4-tríazin-3-yltiometyl)- -¿L?-cefem-4-karboxylsyra, smältpunkt 220-230°C (sönderdelning); 7-amino-É-/5-(l-fenyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/-¿§?-cefem-4- karboxylsyra, smältpunkt 209-2l0°C (s$nderdelning); 7-amino-3-/5-(2-metyl-l,3,4-tiadiazolyl)tíometyl/-¿Q?-cefem-4-kar- boxylsyra, smältpunkt 199-200°C (sönderdelning); I7-amíno-3-/2-(bensoxazolyl)tiometyl/-¿í3-cefem~4-karboxylsyra, smältpunkt 210-2l2°C (sönderdelning); 7-amino~3-/5-(1,2,3-triazolyl)tiometyl/-¿Å3~cefem-4-karboxylsyra, smältpunkt 209°C (sönderdelning); 7-amino-É-/2~(bensimidazolyl)tiometyl/-¿§3-cefem-4-karboxylsyra, smältpunkt )-230°C (sönderdelning); K 7-amino-3~propyltiometyl-¿33-cefem-4-karboxylsyra, smältpunkt > 2l5°C (sönderdelning); 7-amino-3-fenyltiometyl- A3-cefem-4-karboxylsyra, smältpunkt >>235°C (sönderde1ning); ' _ 7-amino-3-/5-(l-etyl~l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- ¿š-cefem-4-kar- bdxylsyra, smältpunkt 201-203°C (sönderdelning); 7-amino-3-/5-(L-karbamoylmetyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl/-.¿3- cefem-4-karboxylsyra, smältpunkt 189-l90,5°C (sönderielning); 7-amino-3-/5-/l-(2-hydrøxietyl)-1,2,3,4-tetrazolyl/tiometyl/-.ie- cefem-4-karboxylsyra, smältpunkt l9Ö-l92°C (sönderdelning); 7-aminoÉ3~(etoxikarbonylmetyltiometylY- ¿E-cefem~4-karboxylsyra, smältpunkt 208-2l0°C (sönderdelning); 7-amino-3-(karbogimçtyltiqmetyl)-¿33-cefem-4-karboxylsyra, smältpunkt 193-196°c (sönderdè1n1ng); l78Ü1#2ë*9 25 7-amino-3%/5-/l-(2-aminoetyl)-l,2,3,4-tetrrazolyl/tiometyl/-¿§?- cefem~4-karboxylsyra, smältpunkt 204-20?°C (sönderdelning); . . 3. 7'flmlH0-3-/5-(1,2,3,4~tïtrazolyl)t1ometyl/-¿§ -cefem-4-karboxylsyra, IR (Kan: OC=O 1600 en' .

Exemgelzl.

I 3 ml vattenfri acetonitril suspenderades 1,0 g 71amin0- cefalosporansyra och 0,58 q 5-merkapto-l-karbamoylmetyl~lH-tetrazol_ och 5 ml acetonitril, innehållande 0,80 g bortrifluoríd, sattes till den bildade suspensionen vid en temperatur av O-50 för överföring därav till en lösning. Denna underkastades omsättning vid 250 under 2,5 timmar, varefter den behandlades enligt exempel 1 för nndning av 1,25 q (utbyLe 91,9 %)'7-amino-3-[5-(1-karbamoylmetyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]- -¿š~cefem-4-karbonsyra med smältpunkten 189-190,50 (sönderdelning).

IR (mar) enf1=ÖC=O 1790, 1680, 1610, 1530 NMR (D20 + CF3COOD) ppm-värden: 3,73 (2H, s, C2-CH2), 4,28, 4,37 (2H, ABq, J=l4_cps, C3-CH2), 5,03-5,23 (4H, mQN-íHÉ-cobnlz, 06-11, 07-11) .

På samma sätt omsattes 0,48 q 7-amínocefalosporansyra med 0,26 g 5-merkapto-l-hydroxietyl-lH-tetrazol för bildning av 0,56 9 (utbyte 88,9 %) 7-amino-3-[5[l-(2-hydroxietyl)-l,2,3,4-tetrazolyl]- -tiometyl]-¿š-cefem-4-karbonsyra med en smältpunkt av 190-1920 (sönder- delning).

IR (Kßr) enfl: ÛC=O 1795, 1610, 1540 man (D20 + cF3cooD) Ppm-värden: 3,89 (2H, s, C2-CH2), 4,12 (2H, t J=5 cps, 4112011), 4,48 (211, s, cfcnz), N==-N 4,67 (26, 1; J=5 eps, | /ïz-cnz), 5,30 (111, a J=5 eps, 06-11), 5,37 (ln, d J= 5 eps, c7-u)b.ï:'\ När 0,5 g 7-aminocefalosporansyra omsättes med 0,15 g 5-mer- kapto-1,2,3,4-lH-tetrazol erhåller man 0,35 g (utbyte 77,4 Z) 7~amino- -3-[5-(l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-¿š-cefem-4-karbonsyra.

IR (Kßr) em'l=1)c=o 1800, 1610, 1525 NMR (D20 + CF3COOD) ppm-värden: 3,80 (QH, S, C2-H), 4,35 (2H, ABq, J=lO cps, C3-CH2), 5,19-5,25 (2H, m, C6-H, C6-H).

Exemgel 2Ä Försöket enligt exempel 18 upprepades, varvid 5,4 q 7-aminn- cefalosporansyra omsättes med 2,4 q etyltioglykolat och dwn bildade reaktionslösninqcn behandlades enligt exempel J8 för bildning av 5,4 q 78011128-9 26 (utbyte 82,2 %) 7-amino-3-(etoxikarbonylmetyltiometyl)-¿å-cefem-4- karbonsyra med en smältpunkt av 208~2lOo (sönderdelning).

:R (Ksr) cnfl; üczo 1800, 1715, 1610, 1520 NHR (D20 + CF3C00D) ppm-värden: l,29 (3H, t J=7 cps, -CHZCH3), cz-cnz), 3,85; 3,95 (2H, Úš, J=7 cps, 03-eng), 4,20 (za, q J=7 cps, -CHZCH3), 5,16 (lH, d J=5 cps, C6-H), 5,33 (lH, d J=5 cps, C7-H). 3,41 (ZH, S, -CU2C0OEt), 3,74 (ZH, S, På samma sätt omsättes 2,72 g 7~aminocefal0sp0ransyra med 1,0 g tioglykolsyra för bildning av 2,5 g (utbyte 80,1 %) 7-amin0- -3-(karboximetyltiometyl)-gå-cefem-4-karbonsyra med smältpunkten 193- 71960 (sönderdelning).

IR (KBr) cm_l: ÛC=O 1775, 1695, 1610, 1510 111m (D20 -i- CF3CQOD) ppm-värden: 3,41 (2H, s, -CHZCOOH), 3,71 (2H, s, CZ-CH2), 3,59, 4,04 (ZH, ABq, J= l4cps, C3-CH2), ,lO (lH, d J=5 cps, C6-H), 5,25 (lH, d J=5 cps, C7-H).

Exemoel 23 I 2 ml vattenfri acetonitril suspenderades 0,54 g 7-amin0- cefalosporansyra och 0,36 g 5-merkapto-l-(R-aminoetyl)-lH-tctraz0lhydr0- klorid och 3,6 ml acetonitril, innehållande 0,57 g bortrifluorid, sattes till den bildade suspensionen vid en temperatur av 0-50 för överföring därav till en lösning. Denna lösning underkastades omsättning vid 250 under 2,5 timmar och behandlades därefter enligt exempel l för bildning av 0,56 g (utbyte 78,8 %) 7-amino-3-[5-[l-(2-aminoetyl)-l,2,3,4-tetraz0- lyl]-tiometyl]-Åš-cefem-4-karbonsyra med smältpunkten 204-2070 (sönder- delning). _ IR (xßr) cm"l= Dczo 1790, 1610, 1525 NMR (D20 + CF3CO0D) ppm-värden: NH2), 3,80 (2H, S, C 3,67 (ZH, t J=6 cps, -CH -CH2), 4,29, 4,31 (ZH, Aßq, J=l4 cps, C3-CH2),_%,8O (ZH, t J=6 cps, É = N\ | /N-CHZ N = \ -- 5,13 (lH, d J=5 cps, C6-H), 5,26 (lH, d J=5 cps, C7~H).

Exemgel 24. _ _ (l) g I 3 ml ättiksyra suspenderades 0,40 g natrium-7-(2-hydroxi- bensylidenamino)-cefalosporanat och 0,12 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetra- zol och 0,70 g bortrifluorid-ättiksyrakomplex sattes till den bildade suspensionen för överföring därav till en lösning. Denna lösning under- kastades omsättning vid rumstemperatur under 5 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och 5 ml aceton och 5 ml vatten sattes till den bildade återstoden för upplösning därav. _... w-...m- ..._ 7801Å28"9 27 pH i den bildade lösningen inställdes på 7,0 genom gradvis tillsats av natriumvätekarbonatpulver till lösningen. De på så sätt utfällda kri- stallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades med l ml vatten och 2 ml aceton och torkades därefter för bildning av 0,42 g (utbyte 92 2) natrium-7-(2-hydroxibensylidenamino-3-[5-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)- ~tiometyl]-2?-cefem-4-karboxylat.

IR (mar) cnfl= C=O 1.760, 1025, 1595 NMR (dö-DMSO + D20) ppm-värden: _ 3,75 (2H, s, C2-H), 3,95 (3H, s,;;N-CH3), 4,1-4,40 (2H, m, C3-CH2), 5,27 (lH, d, CS-H), 5,50 (lH, d, C6-H), 6,85-7,57 (4H, m, aromatisk pro- ton), 8,18 (lH, s, -CH=N-).

När bortrifluorid-ättiksyrakomplexet ersattes av andra bortrifluorídkomplex, erhölls följande resultat: Bortrifluorid-dietyletcrkomplex: _ utbyte 93,0 % Bortrifluorid-dibutyleterkomplex: _ utbyte 89,0 % (2) ' I en flytande blandning av 3 ml 4N saltsyra och 3 ml dietyl- eter omrördes 0,39 g natrium-7-(2-hydroxibensylidenamino)-3-[5~(l-mctyl- -l,2,3,4-tctrazolyl)-tiomotyl]- 3-cefem-4-karhoxylat, nrhfillen enligt (l), under en timme. Vattenskiktet separerades och tvättades med 2 x 3 ml dietyleter, varefter koncentrerad ammoniak i vatten tillsattes under iskylning för inställning av pH på 3,7. De på så sätt utfällda kristaller- na tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och torkades för bildning av 0,23 g (utbyte 82,1 %) 7-amino-3-[5-(l-metyl-1,2,3,4-Letrazo- lyl)-tíometyl]-Å?-cefem-4-karbonsyra. Smältpunkten, IR och NMR för denna produkt var identiska med dem för standardprovet.

Exemgel 2§¿_ En blandning av 0,40 g natrium-7-(2-hydroxibensylidenamino)- -cefalosporanat, 0,l2 g 5-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-tetrazol och 5 ml acetonitril försattes med 0,2 g bortrifluorid under iskylning. Den bilda- de blandningen underkastades omsättning vid rumstemperatur under en timme och lösningsmedlet avlägsnades därefter genom destillution under reducerat tryck. Den bildade återstoden försattes med 5 ml vatten och 5 ml aceton för upplösning därav och natriumvätekarbonat sattes till den bildade lösningen för inställning av pH på 7,0. De på så sätt utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades med l ml vatten och med 2 ml aceton och torkades därefter för bildning av 0,43 g (utbyte 94,3 %) natrium-7-(2-hydroxibensylidenamino)-3~[5-(l-metyl~l,2,3,4~ -tetrazolyl)-tiometyl]-¿š-cefem-4-karboxylat. '78Ü1Ls28*9 28 Exemgel 26.

I 2 ml acetonitril löstes 0,44 g etyl-7-(3,5-di-tert.-butyl- -4-hydroxibensylidenamino)-cefalosporanat och 0,10 g 5-merkapto-l-metyl- -lH-tetrazol. Den bildade lösningen försattes med l,0 g av en lösning av bortrifluorid i acetonitril (O,l7l8 g/g) under iskylning och den bildade blandningen omrördes 4 timmar vid rumstemperatur. Efter avslutad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och den bildade återstoden försattes med lO ml etylacetat och en lösning av 0,13 g p-toluensulfonsyramonohydrat i 5 ml vatten för upplös- ning av återstoden, varefter den bildade lösningen omrördes 30 minuter under iskylning. Vattenskiktet avskildes och 5 ml etylacetat sattes till vattenskiktet, varefter pH i lösningen inställdes på 7,0 genom till- sats av-natriumvätekarbonat till lösningen. Det organiska skiktet av- skildes, tvättades med vatten och mättad natriumkloridlösning i vatten i nämnda ordningsföljd och torkades sedan över magnesiumsulfat, varefter en lösning av 0,1 g p-toluensulfonsyramonohydrat i 2 ml etylacetat sattes till det torkade organiska skiktet. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och dietyleter sattes till den er- hållna återstoden, varefter den bildade blandningen underkastades filt- rering för bildning av 0.35 g (utbyte 77,8 %) finfördclat p-tolucn- sulfonsyrasalt av etyl-7-amino-3-[5-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometylf -gå-cefem-4-karboxylat med en smältpunkt av ll5-1220 (sönderdelning).

Exempel 21¿ I 3 ml acetonitril löstes 0,65 g difenylmetyl-7-(3,5-di- -tert.-butyl-4-hydroxibensylidenamino)-cefalosporanat och O,l2 g 5-mer- kapto-l-metyl-lH-tetrazol och l,2 g av en lösning av bortrifluorid i acetonitril (O,l7l8 g/g) sattes till den bildade lösningen. Den erhållna blandningen omrördes 30 minuter vid 300 och lösningsmedlet avlägsnades därefter genom destillation under reducerat tryck. Den erhållna återsto- den försattes med 5 ml vatten och 10 ml etylacetat för upplösning därav.

Vattenskiktet avskildes och tvättades med 5 ml etylacetat. Denna vatten- lösning försattes med 5 ml aceton och pH»i lösningen inställdes på 4,0 genom tillsats av koncentrerad ammoniak i vatten under iskylning. De på så sätt utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades med 2 ml vatten och med 5 ml aceton och torkades för bildning av 0,25 g (utbyte 76,7 %) 7-amino-3-[5-(l-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]- -¿š-cefem-4-karbonsyra. 7801428-9 29 Exempel 28 När förfarandet enligt exempel 27 upprepades bortsett från att en lämplig tiolförening med formeln III användes i stället för 5-merkapto-l-metyl~lH~tetrazol kunde följande föreningar framställas med ett utbyte av 75~90 % eller mer: 7-amino-3-/2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl)~tiometyl/~¿33-ccíem-4- karboxylsyra, smältpunkt 199-200°C (sönderdelníng); 7-amino-3-/2~(l,3,4-tiadiazolyl)tiometyl/- 33-cefem-4-karboxylsyra, smältpunkt 202-204°C (sönderdelning); 7-amino~3-/5-(l-etyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/-,¿?-cefem-4-kar- boxylsyra, smältpunkt 201-203°C (sönderdelning); í7-amino-3-/5-(l~fenyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl/-¿Å3-cefem-4- karboxylsyra, smältpunkt 209-2l0°C (sönderdelning); 7-amino~3-/5-(l-karbøximetyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- AS-cefem-4~ karboxylsyra, smältpunkt l83°C (sönderdelning); 7-amino-3-/5-(l-karbamoylmetyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl/-zÅ3- cefem-4-karboxylsyra, smältpunkt 189-l90,5°C (sönderdelníng); 7~amino-3-/5-(l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/-¿§3~cefem-4-karboxylsyra, IR (KBr) cm_l: 1800 (laktam); 7~amino-3-(karboximetyltiometyl)-¿Å3-cefem-4-karboxylsyra, smälrpunki 193-l96°C (sönderdelning); 7~amino-3-(etoxikarbonylmetyltiometyl)-}¿3-cefem-4-karboxylsyra, smältpunkt 208-2l0°C (sönderdelning); 7-amino~3-(propyltiometyl)-¿§3-cefem-4-karbcxylsyra, smältpunkt >2l5°C (sönderdelning); 7-amino-3-(fenyltíometyl)~¿33-cefem-4-karboxylsyra, smältpunkt >235°C (sönderdelning) och 7-amíno-3-/5-(1,2,3-triazolyl)tiometyl/-¿53-cefem-4-karboxylsyra, smältpunkt 209°C (sönderdelning).

Claims (5)

7801428-9 (i) PATENTKRAV

1. Förfarande för framställning av en 7-(substituerad)-amino- 3-substituerad tiometylcefemkarbonsyra, som har den allmänna formeln H 2 i R ;:::| ,/ 8 ( I ) CH SR O 2 COOH vari R2 är en aminogrupp, en 2-hydroxi- bensylidenaminogrupp eller en 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxi- bensylidenaminogrupp; R8 är Cl_8-alkyl, C5_7-cykloalkyl, C 9 aralkyl, aryl, acyl, tiokarbamoyl, Cl_4-aïkoxitiokarbonyl,7 aryloxitiokarbonyl, C5_7-cykloalkoxitiokarbonyl, amidino eller en heterocyklisk grupp, som kan vara substituerad med minst en substituent utvald från gruppen bestående av halogen, Cl_4-alkyl, fenyl, hydroxi, merkapto, Cl_4-alkoxi, Cl_4- alkyltio, nitro, oxo, cyano, cyano-Cl_4-alkyl, amino, Cl_4- alkylamino, di-Cl_4-alkylamino, Cl_8-acylamino, Cl_8-acyl, -alkyl, N-Cl_4- 1_4-alkyl, hydroxi-Cl_4-alkyl, Cl_4-alkoxí-Cl_4-alkyl, karboxi~C Cl_8-acyloxi, karboxi, karbamoyl, amíno-Cl_4 alkylamino-Cl_4-alkyl, N,N-di-Cl_4-alkylamino-C 1-4f alkyl, sulfo~Cl_4~alkyl, sulfo, sulfamoyl-Cl_4-alkyl, sulfamoyl, karbamoyl-C1_4-alkyl, C2_4-alkenyl, karbamoyl- C2_4-alkenyl, N-Cl_4-alkylkarbamoyl, N,N-dí-Cl_4-alkylkarba- moyl, Cl_8-acyl-Cl_4-alkyl, N-Cl_4-alkylkarbamoyl~Cl_4-alkyl och N,n-di-Cl_4-alkylkarbamoyl-Cl_4-alkyl, eller nämnda förening (I) vari karboxigruppen är skyddad med en ester- bildande grupp eller ett salt därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man bringar en cefalosporansyra. som har formeln ( II ) . ...wfl-...fl V 7801428-9 31. vari R2 har ovan angiven betydelse; X är en Cl_8-acyl- oxigrupp; >Y är )S eller >S-~-)O, eller nämnda förening (II), vari karboxigruppen är skyddad med en esterbildande grupp eller ett salt därav att reagera med en tiolförening, som represteras av formeln: Rs - sH (III) vari R8 har ovan angiven betydelse, eller ett salt därav i ett icke vattenhaltigt organiskt lösningsmedel vid en temperatur av -20°C till 80°C i närvaro av bortrifluorid eller en komplex förening därav.

2. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att det organiska lösningsmedlet är en nitril, en nitroalkan, en organisk karbonsyra, en keton, en eter eller en sulfolan.

3. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att bortrifluoridkomplexföreninqen är ett dialkyleter~ komplex, ett aminkomplex, ett komplex med en alifatisk syra, ett nitrilkomplex, ett karboxylsyraesturkomplcx eller ett fenolkomplex.

4. Förfarande enligt patentkravet 1, k a n n e t e c k n a t därav, att bortrifluoriden eller bortrifluoridkomplexföre- ningen användes i en mängd av 2-7 mol per mol förening som har formeln (II) i kravet 1.

5. Förfarande enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k n a t därav, att mängden tiolförening, som representeras av formeln (III), är 1-1,5 mol por mol förening med formeln (II).