CN105541868B - 一种7‑atca的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

一种7‑ATCA的制备工艺，包括以下步骤：（1）将碳酸二甲酯和三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合后，加入7‑ACA和甲巯四氮唑，于15～20℃下搅拌反应，经液相检测7‑ACA残留≤1%时，视为反应完全；（2）将反应液降至5～15℃，加入5～15℃纯化水，水解；（3）加入二氯甲烷一次萃取后，水层再加入二氯甲烷二次萃取；（4）取水层于0～10℃下滴加弱碱至pH3.4～3.6，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，在0～10℃搅拌养晶2h；（5）离心，依次用纯化水和丙酮洗涤、干燥后得7‑ATCA。利用本发明的制备工艺，可得到晶型粒度好的7‑ATCA产品，产品为白色结晶体，纯度可达到99.5%以上，质量收率达到115%以上。

Description

一种7-ATCA的制备工艺
技术领域
本发明属于药物化合物的制备技术领域，具体涉及一种7-ATCA的制备工艺。
背景技术
7-ATCA又称7-TMCA、7-ACT（四氮唑环），3-(1-甲基-1-H-四氮唑-5-基)硫代甲基7-氨基头孢烷酸。这是一种比较常用的头孢类化学医药中间体，像头孢类药物头孢哌酮钠、头孢米诺、头孢美唑、头孢匹胺等都是以7-ATCA为母体，再引入不同的侧链合成而得。7-ATCA产品质量的优劣将直接影响最终产品的色级、含量、单杂，总杂等关键质量指标参数，因此7-ATCA是影响此类头孢抗生素成品质量的关键。
而且，随着我国加入WTO、国家对药品质量的要求日益提高，同时所面临的环保压力也越来越大以及对职工健康的保护也越来越重视，国内生产厂家将面临越来越大的竞争压力。要改变这种现状，就必须对反应过程中所使用的溶媒和结晶工艺条件进行优化，生产出具有国际先进水平的产品。随着市场的扩大，产品规模化生产时存在着原料以及制剂工艺落后、成本偏高、产品性能不稳定等缺点，只有降低成本、提高产品的稳定性才能在竞争中立于不败之地。
因此，如何解决含量、收率以及药品的稳定性成为了极待解决的关键问题，同时也是我国其他原料药生产、提高产品质量的关键。
发明内容
本发明的目的在于提供一种7-ATCA的制备工艺。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：一种7-ATCA的制备工艺，包括以下步骤∶
（1）将碳酸二甲酯和三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合后，加入7-ACA和甲巯四氮唑，于15～20℃下搅拌反应至7-ACA残留≤1%时，视为反应完全；7-ACA残留检测采用液相色谱仪进行检测；
（2）将反应液降至5～15℃，加入5～15℃纯化水，水解；
（3）加入二氯甲烷一次萃取后，水层再加入二氯甲烷二次萃取；
（4）取水层于0～10℃下滴加弱碱至pH3.4～3.6，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，在0～10℃搅拌养晶2h；
（5）离心，依次用纯化水和丙酮洗涤、干燥后得7-ATCA。
步骤（1）中，所述碳酸二甲酯、三氟化硼碳酸二甲酯络合物、甲巯四氮唑、7-ACA的重量比为2～3∶1.4～2.4∶0.45～0.48∶1。
步骤（2）中，水解温度为5～15℃，水解时间为20～22min；纯化水的加入量与原料7-ACA的重量比为3～4∶1。
步骤（3）中，一次萃取时二氯甲烷的加入量与原料7-ACA的重量比为5～7.5∶1；二次萃取时二氯甲烷的加入量与7-ACA的量的比例为2.5～4∶1。
步骤（4）中，所述弱碱为氨水、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或两种。
步骤（5）中，纯化水、丙酮与7-ACA的重量比为1.5～2∶2.5～3.5∶1。
本发明制备7-ATCA的反应过程中的反应式如下：
。
所用原料和溶剂的量均以投料时7-ACA的量计算。如投料为1kg7-ACA原料，则相应使用原料和溶剂量为∶2kg～3kg的碳酸二甲酯，1.4kg～2.4 kg的三氟化硼碳酸二甲酯，0.45kg～0.48kg的甲巯四氮唑，3kg～4kg的水解纯化水，一次萃取时5kg～7.5kg的二氯甲烷，二次萃取时2.5kg～4kg的二氯甲烷，1.5kg～2kg的洗涤纯化水，2.5kg～3.5kg的洗涤丙酮。
利用本发明的方法，可得到晶型粒度好的7-ATCA产品，产品为白色结晶体，纯度可达到99.5%以上，质量收率达到115%以上。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
（1）本发明创新一种酯酰化工艺，可避免内酰胺环开环，使7ACA转化率达到99%以上；另外，本发明还利用液相色谱检测技术，从而实现对7-ACA反应程度实时检测、控制，可快速准确的检测原料剩余情况，提高工作效率；
（2）本发明还寻找到一种更适合用于萃取体系中的有机溶媒（碳酸二甲酯）的萃取剂，采用本发明中所述萃取剂的使用比例，可将绝大部分有机溶媒以及杂质和副产物萃取出去，得到含量可达到99.5%以上，收率达到115%以上的产品，提高含量，解决色级差、不稳定等问题；同时，萃取后使后处理工艺的后续操作更加简便。
具体实施方式
下面实施例只为进一步说明本发明，不以任何形式限制本发明。
实施例1
一种7-ATCA的制备工艺，包括以下步骤：
（1）将200g碳酸二甲酯和140g三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合后，先后加入100g7-ACA和45g甲巯四氮唑，于15～20℃下搅拌反应，经液相检测7-ACA残留≤1%时，视为反应完全；
（2）将反应液降至5～15℃，加入300g、5～15℃的纯化水，BF3水解；水解温度为5～15℃，水解时间为20～22min；
（3）加入500g二氯甲烷一次萃取后，水层再加入250g二氯甲烷二次萃取；
（4）取水层于0～10℃下滴加氨水至pH3.4～3.6，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，在0～10℃搅拌养晶2h；
（5）离心，得到的固体先用150g纯化水洗涤，抽干后用250g丙酮洗涤，抽干后于真空干燥箱中抽真空干燥至水份≤1.0%，烘料温度为50℃，收料称重得白色固体115.5g，质量收率为115.5%，检测含量为99.7%(HPLC面积归一法)。其中，丙酮洗涤后的抽干时间为30min，于真空干燥箱中烘干时间4h。
实施例2
一种7-ATCA的制备工艺，包括以下步骤：
（1）将200g碳酸二甲酯和200g三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合后，先后加入100g7-ACA和46g甲巯四氮唑，于15～20℃下搅拌反应，经液相检测7-ACA残留≤1%时，视为反应完全；
（2）将反应液降至5～15℃，加入300g、5～15℃的纯化水，BF3水解；水解温度为5～15℃，水解时间为20～22min；
（3）加入600g二氯甲烷一次萃取后，水层再加入300g二氯甲烷二次萃取；
（4）取水层于0～10℃下滴加氨水至pH3.4～3.6，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，在0～10℃搅拌养晶2h；
（5）离心，得到的固体先用180g纯化水洗涤，抽干后用300g丙酮洗涤，抽干后于真空干燥箱中抽真空干燥至水份≤1.0%，烘料温度为50℃，收料称重得白色固体115.2g，质量收率为115.2%，检测含量为99.8%(HPLC面积归一法)。其中，丙酮洗涤后的抽干时间为30min，于真空干燥箱中烘干时间4.5h。
实施例3
一种7-ATCA的制备工艺，包括以下步骤：
（1）将250g碳酸二甲酯和200g三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合后，先后加入100g7-ACA和48g甲巯四氮唑，于15～20℃下搅拌反应，经液相检测7-ACA残留≤1%时，视为反应完全；
（2）将反应液降至5～15℃，加入350g、5～15℃的纯化水，BF3水解；水解温度为5～15℃，水解时间为20～22min；
（3）加入650g二氯甲烷一次萃取后，水层再加入350g二氯甲烷二次萃取；
（4）取水层于0～10℃下滴加氨水至pH3.4～3.6，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，在0～10℃搅拌养晶2h；
（5）离心，得到的固体先用200g纯化水洗涤，抽干后用350g丙酮洗涤，抽干后于真空干燥箱中抽真空干燥至水份≤1.0%，烘料温度为50℃，收料称重得白色固体116.0g，质量收率为116.0%，检测含量为99.6%(HPLC面积归一法)。其中，丙酮洗涤后的抽干时间为30min，于真空干燥箱中烘干时间4h。
实施例4
一种7-ATCA的制备工艺，包括以下步骤：
（1）将300g碳酸二甲酯和240g三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合后，先后加入100g7-ACA和48g甲巯四氮唑，于15～20℃下搅拌反应，经液相检测7-ACA残留≤1%时，视为反应完全；
（2）将反应液降至5～15℃，加入400g、5～15℃的纯化水，BF3水解；水解温度为5～15℃，水解时间为20～22min；
（3）加入750g二氯甲烷一次萃取后，水层再加入400g二氯甲烷二次萃取；
（4）取水层于0～10℃下滴加氨水至pH3.4～3.6，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，在0～10℃搅拌养晶2h；
（5）离心，得到的固体先用200g纯化水洗涤，抽干后用350g丙酮洗涤，抽干后于真空干燥箱中抽真空干燥至水份≤1.0%，烘料温度为50℃，收料称重得白色固体116.7g，质量收率为116.7%，检测含量为99.6%(HPLC面积归一法)。其中，丙酮洗涤后的抽干时间为20min，于真空干燥箱中烘干时间5h。
实施例5
一种7-ATCA的制备工艺，包括以下步骤：
（1）将280g碳酸二甲酯和220g三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合后，先后加入100g7-ACA和47g甲巯四氮唑，于15～20℃下搅拌反应，经液相检测7-ACA残留≤1%时，视为反应完全；
（2）将反应液降至5～15℃，加入400g、5～15℃的纯化水，BF3水解；水解温度为5～15℃，水解时间为20～22min；
（3）加入700g二氯甲烷一次萃取后，水层再加入380g二氯甲烷二次萃取；
（4）取水层于0～10℃下滴加氨水至pH3.4～3.6，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，在0～10℃搅拌养晶2h；
（5）离心，得到的固体先用200g纯化水洗涤，抽干后用320g丙酮洗涤，抽干后于真空干燥箱中抽真空干燥至水份≤1.0%，烘料温度为50℃，收料称重得白色固体116.3g，质量收率为116.3%，检测含量为99.6%(HPLC面积归一法)。其中，丙酮洗涤后的抽干时间为25min，于真空干燥箱中烘干时间5h。
实施例6
一种7-ATCA的制备工艺，包括以下步骤：
（1）将260g碳酸二甲酯和200g三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合后，先后加入100g7-ACA和47g甲巯四氮唑，于15～20℃下搅拌反应，经液相检测7-ACA残留≤1%时，视为反应完全；
（2）将反应液降至5～15℃，加入400g、5～15℃的纯化水，BF3水解；水解温度为5～15℃，水解时间为20～22min；
（3）加入650g二氯甲烷一次萃取后，水层再加入350g二氯甲烷二次萃取；
（4）取水层于0～10℃下滴加氨水至pH3.4～3.6，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，在0～10℃搅拌养晶2h；
（5）离心，得到的固体先用180g纯化水洗涤，抽干后用320g丙酮洗涤，抽干后于真空干燥箱中抽真空干燥至水份≤1.0%，烘料温度为50℃，收料称重得白色固体115.2g，质量收率为115.2%，检测含量为99.8%(HPLC面积归一法)。其中，丙酮洗涤后的抽干时间为30min，于真空干燥箱中烘干时间4h。
对比试验：
对比例1
一种7-ATCA的制备工艺，包括以下步骤：
（1）将200g碳酸二甲酯和160g三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合后，先后加入100g7-ACA和45g甲巯四氮唑，于15～20℃下搅拌反应，经液相检测7-ACA残留≤1%时，视为反应完全；
（2）将反应液降至5～15℃，加入300g、5～15℃的纯化水，BF3水解；水解温度为5～15℃，水解时间为20～22min；
（3）静置分层；
（4）取水层于0～10℃下滴加氨水至pH3.4～3.6，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，在0～10℃搅拌养晶2h；
（5）离心，得到的固体先用200g纯化水洗涤，抽干后用250g丙酮洗涤，抽干后于真空干燥箱中抽真空干燥至水份≤1.0%，烘料温度为50℃，收料称重得白色固体110.5g，质量收率为110.5%，检测含量为99.1%(HPLC面积归一法)。其中，丙酮洗涤后的抽干时间为70min，于真空干燥箱中烘干时间8h。
对比例2
一种7-ATCA的制备工艺，包括以下步骤：
（1）将200g碳酸二甲酯和160g三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合后，先后加入100g7-ACA和45g甲巯四氮唑，于15～20℃下搅拌反应，经液相检测7-ACA残留≤1%时，视为反应完全；
（2）将反应液降至5～15℃，加入300g、5～15℃的纯化水，BF3水解；水解温度为5～15℃，水解时间为20～22min；
（3）加入750g二氯甲烷一次萃取后；
（4）取水层于0～10℃下滴加氨水至pH3.4～3.6，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，在0～10℃搅拌养晶2h；
（5）离心，得到的固体先用200g纯化水洗涤，抽干后用250g丙酮洗涤，抽干后于真空干燥箱中抽真空干燥至水份≤1.0%，烘料温度为50℃，收料称重得白色固体107.1g，质量收率为107.1%，检测含量为99.2%(HPLC面积归一法)。其中，丙酮洗涤后的抽干时间为50min，于真空干燥箱中烘干时间6h。
对比例3（本发明）
一种7-ATCA的制备工艺，包括以下步骤：
（1）将200g碳酸二甲酯和160g三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合后，先后加入100g7-ACA和45g甲巯四氮唑，于15～20℃下搅拌反应，经液相检测7-ACA残留≤1%时，视为反应完全；
（2）将反应液降至5～15℃，加入350g、5～15℃的纯化水，BF3水解；水解温度为5～15℃，水解时间为20～22min；
（3）加入600g二氯甲烷一次萃取后，水层再加入300g二氯甲烷二次萃取；
（4）取水层于0～10℃下滴加氨水至pH3.4～3.6，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，在0～10℃搅拌养晶2h；
（5）离心，得到的固体先用200g纯化水洗涤，抽干后用250g丙酮洗涤，抽干后与真空干燥箱中抽真空干燥至水份≤1.0%，烘料温度为50℃，收料称重得白色固体116.3g，质量收率为116.3%，检测含量为99.6%(HPLC面积归一法)。其中，丙酮洗涤后的抽干时间为30min，于真空干燥箱中烘干时间4.5h。
对比例4
一种7-ATCA的制备工艺，包括以下步骤：
（1）将200g碳酸二甲酯和160g三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合后，先后加入100g7-ACA和45g甲巯四氮唑，于15～20℃下搅拌反应，经液相检测7-ACA残留≤1%时，视为反应完全；
（2）将反应液降至5～15℃，加入300g、5～15℃的纯化水，BF3水解；水解温度为5～15℃，水解时间为20～22min；
（3）加入540g三氯甲烷一次萃取后，水层再加入270g三氯甲烷二次萃取；
（4）取水层于0～10℃下滴加氨水至pH3.4～3.6，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，在0～10℃搅拌养晶2h；
（5）离心，得到的固体先用200g纯化水洗涤，抽干后用250g丙酮洗涤，抽干后与真空干燥箱中抽真空干燥至水份≤1.0%，烘料温度为50℃，收料称重得白色固体113.5g，质量收率为113.5%，检测含量为99.2%(HPLC面积归一法)。其中，丙酮洗涤后的抽干时间为60min，于真空干燥箱中烘干时间5.5h。
将对比例1、2、4与对比例3比较发现，水解结束后不萃取或一次萃取后最终的产品质量收率和检测含量都较低，结晶时容易料粘，不利于后续抽滤和烘干。

Claims (5)

1.一种7-ATCA的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤∶
（1）将碳酸二甲酯和三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合后，加入7-ACA和甲巯四氮唑，于15～20℃下搅拌反应至7-ACA残留≤1%时，视为反应完全；
（2）将反应液降至5～15℃，加入5～15℃纯化水，水解；
（3）加入二氯甲烷一次萃取后，水层再加入二氯甲烷二次萃取；
（4）取水层于0～10℃下滴加弱碱至pH3.4～3.6，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，在0～10℃搅拌养晶2h；
（5）离心，依次用纯化水和丙酮洗涤、干燥后得7-ATCA；
步骤（3）中，一次萃取时二氯甲烷的加入量与原料7-ACA的重量比为5～7.5∶1；二次萃取时二氯甲烷的加入量与7-ACA的量的比例为2.5～4∶1。
2.如权利要求1所述7-ATCA的制备工艺，其特征在于，步骤（1）中，所述碳酸二甲酯、三氟化硼碳酸二甲酯络合物、甲巯四氮唑、7-ACA的重量比为2～3∶1.4～2.4∶0.45～0.48∶1。
3.如权利要求1所述7-ATCA的制备工艺，其特征在于，步骤（2）中，水解温度为5～15℃，水解时间为20～22min；纯化水的加入量与原料7-ACA的重量比为3～4∶1。
4.如权利要求1所述7-ATCA的制备工艺，其特征在于，步骤（4）中，所述弱碱为氨水、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或两种。
5.如权利要求1所述7-ATCA的制备工艺，其特征在于，步骤（5）中，纯化水、丙酮与7-ACA的重量比为1.5～2∶2.5～3.5∶1。
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