JPS6022718B2 - ７−アミノ−３−置換チオメチルセフエムカルボン酸類の新規製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、７ーアミノー３一置換チオメチルセフヱムカ
ルボン酸類の新規製造法、詳細には、一般式〔式中、Ｒ
Ｉは水素原子またはアルキルオキシ基を、Ｘは置換され
ていてもよいアシルオキシまたはカルバモィルオキシ基
を、＞Ｙは＞Ｓまたは＞Ｓ→○を意味する。

〕で示される７ーアミノセフアロスポラン酸類またはそ
のカルボキシル基における誘導体またはそれらの塩に、
有機溶媒中三弗化棚素もし〈はその錆化合物の存在下、
一般式Ｒ２−ＳＨ （０）〔式
中、Ｒ２は有機基を意味する。

〕で示されるチオール類またはその塩を反応させること
を特徴とする、一般式〔式中、ＲＩおよびＲ２は前記し
た意味を有し、＞Ｚは＞Ｓを意味する。

）で示される７−アミノー３−置換チオメチルセフェム
カルボン酸またはそのカルボキシル基における誘導体ま
たはそれらの塩の製造法に関するものである。

而して、本発明の目的は、セフアｏスポリン系化合物の
中間体として重要な（ｍ）式の化合物、そのカルポキシ
ル基における誘導体およびそれらの塩を、（１）式で示
される７−アミノセフアロスポラン酸類またはそのカル
ポキシル基における誘導体またはそれらの塩から工業的
に容易な操作で高収率かつ高純度で得る方法を提供せん
とするにある。

従来７−アミノセフアロスポラン酸類またはそのカルボ
キシル基における誘導体またはそれらの塩の３位アセト
キシ基に（０）式のチオール類またはその塩を反応せし
めて３位変換する方法が数多く報告されている（特公略
３９−１７既６：Ｕ．Ｓ．Ｐ３５１６９９７：樽公昭４
９−４技斑蛤等）。

これらの報告によれば、反応を水の存在なしで有機溶媒
中行う場合は好ましくなく、いずれも好適とされる反応
条件は、水あるし、は含水有機溶媒中軸６〜７にて行う
方法とされている。しかしながら、その好適とされる反
応条件においても、得られる生成物は極めて不純で３０
〜５０％の収率である。この反応を本発明者が追試した
ところやはり３０〜５０％止まりであり、しかも原料の
７ーアミ／セフアロスポラン酸を含む混合物であった。
一方、３位変換反応を円滑に行わせるために７−アミノ
セフアロスポラン酸類もしくはその塩の７位のアミ／基
をホルミル基、低級アルカノィル基等のアシル基で保護
したセフアロスポラン酸類またはセフアロスポリンＣも
しくはその誘導体を原料とする方法が報告されている（
持関昭４９−５斑７：侍開昭４９−２９５：特開昭４８
−１００７７：持関昭４９一２４９９２：侍公昭４６−
１３０２￥等）。これらの方法においても、３位変換反
応を水あるし、は含水有機溶媒中、中性付近にて行う場
合好ましいとされている。また、セフアロスポリンＣ誘
導体を原料とする方法において水あるし・は含水有機溶
媒中Ｋ１、Ｎａｌ−Ｃａ１２、軸１２、ＮａＣ１、ＮＡ
Ｃ１、ＢａＣ１２、ＭｇＣ１２等の第１族および第２族
の金属のハロゲン化物または無機塩の存在下、３位変換
反応を行う方法が報告されている（特開昭４８一路５９
３：特開昭５１一９５雌８）。しかしながら、アシル化
されたセフアロスポラン酸類またはセフアロスポリンＣ
もしくはその誘導体を原料に用いる方法は、７位のアミ
ノ基をアシル化するかあるいはアシル化された原料を用
いることおよび３位変換反応後そのァシル基をィミノハ
ロゲン化反応、ィミノェーテル化反応、加水分解等の反
応によって脱離させなければならないという点で、７−
アミノセフアロスポラン酸類またはそのカルボキシル基
における議導体またはそれらの塩を原料に用いる方法と
は異なる。しかし、この反応ではチオール類またはその
塩による３位変換反応自体好適とされる反応条件は、水
性煤質中で行うため一般に収率は６０〜８０％とされて
いる。本発明者等は、上述の背景下に７−アミ／セフア
ロスポラン酸類またはそのカルボキシル基における誘導
体またはそれらの塩を出発原料に用い、（０）式のチオ
ール類またはその塩による３位変換反応を工業的に容易
に高収率で行う方法を開発せんとして種々検討した結果
、意外にも非水媒質中で、三弗化棚素またはその鏡化合
物の存在下に反応を行うと、満足すべき結果が得られる
ことを見いだし、本発明を完成した。本発明方法によれ
ば、＞Ｙが＞Ｓである化合物のみならず、＞Ｙが＞Ｓ→
○であるイヒ学的に安定な化合物も同様に出発原料とし
て用いることができ、その場合、三弗化棚素またはその
錆化合物の存在により＞Ｓ→○の還元反応がおこり、＞
Ｚが＞Ｓである化合物が得られるという特徴を有する。
以下、本発明を更に詳細に説明する。

本発明においてＲＩのアルキルオキシ基としては、例え
ばメトキシ、ェトキシ、プロポキシ、またはブトキシ基
等が挙げられる。

またＸで示される置換されていてもよいアシルオキシお
よびカルバモィルオキシ基としては、例えばアセトキシ
、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなどのアルカノ
イルオキシ基；アクリロイルオキシなどのアルケノイル
オキシ基；ペンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどの
アロイルオキシ基；フェニルアセトキシ、フェニルプロ
ピオニルオキシなどのアルアルカノイルオキシ基：カル
バモィルオキシ基などが挙げられ、その暦摸されていて
もよい置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、アル
キル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ
基、アシルアミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基
、スルフアモィル基、カルバモィル基、カルボアルコキ
シカルバモィル基、アロイルカルバモィル基、カルボア
ルコキシスルフアモィル基等のアシルオキシ基およびカ
ルバモィルオキシ基の置換基として知られている置換基
が挙げられる。

また、（１）式および（ｍ）式の化合物のカルボキシル
基における誘導体としては、例えば次の様なものが挙げ
られる。

【ａー ェステル類；ェステル類としては、反応に悪影
響を与えないすべてのェステルを含む。

例えばメチルヱステル、エチルエステル、プロピルエス
テル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ｔｅｎ
．ーブチルエステル、メトキシメチルエステル、エトキ
シメチルエステル、フエノキシメチルエステル、メチル
チオメチルエステル、メチルチオヱチルエステル、フエ
ニルチオメチルヱステル、ジメチルアミノエチルエステ
ル、ジエチルアミノエチルエステル、モルホリノエチル
エステル、ピベリジノエチルエステル、アセチルメチル
エステル、フエナシルエステル、トルオイルメチルエス
テル、４ーニトロフエナシルヱステル、アセトキシメチ
ルエステル、ピ／ゞロイルオキシメチルエステル、ベン
ゾイルオキシメチルエステル、１・１ージアセチルメチ
ルエステル、１ーアセチルー１ーメトキシカルポニルメ
チルエステル、メタンスルホニルエチルエステル、トル
エンスルホニルエチルエステ′レ、プロモメチノレエス
テル、ヨードエチルエステル、トリクロロエチルエステ
ル、シアノメチルヱステル、テノイルメチルエステル、
フタルィミドメチルェステルなどの置換または非置換の
アルキルェステル；シクロヘキシルェステル、シク。へ
プチルエステルなどのシクロアルキルヱステル；プロベ
ニルエステル、アリルエステル、３ーブチニルエステル
などのアルケニルエステル；プロピニルエステルなどの
アルキニルエステル；フエニルエステル、トリルエステ
ル、キシリルエステル、ナフチルエステル、ｐーニトロ
フエニルエステル、２・４ージニトロフエニルエステル
、Ｐ−メトキシフエニルエステル、トリクロロフエニル
エステル、ベンタクロロフエニルエステル、Ｐ−メタン
スルホニルフヱニルェステルなどの置換または非置換の
アリールェステル；ペンジルェステル、フエネチルエス
テル、ｐークロロベンジルエステル、ｐ−ニトロベンジ
ルエステル、ｐ−メトキシベンジルエステル、３・５ー
ジメトキシベンジルエステル、ジフエニルメチルエステ
ル、ビス（４ーメトキシフエニル）メチルエステル、３
１５ージ−ｔｅ比．−プチル−４−ヒドロキシペンジル
ェステル、トリチルェステルなどの贋換または非置換の
アルキルェステル：インダニルェステル；フタリジルエ
ステル：その他カルボキシル基とハロゲン原子、ニトロ
基、アルコキシ基などで贋摸されたあるいは非道操のチ
オアルコール、テトラヒドロフラノール、１−シクロプ
ロピルエタ／−ル、１−フエニル−３−メチル一５ーピ
ラゾロン、３ーヒドロキシピリジン、２ーヒドロキシビ
リジン−１ーオキシドなどから形成されるェステル；ま
たはカルボキシル基とメトキシアセチレン、エトキシア
セチレン、ｔｅ九．一プチルエチニルジメチルアミン、
エチル工チニルジエチルアミン、Ｎ−エチル−５ーフエ
ニルイソオキサゾリウム−３−スルホン酸塩との反応に
よって形成されるェステ／し。ｔｂー カルボキシル基
とＮーヒドロキシコハク酸ィミド、Ｎーヒドロキシフタ
ルイミド、ジメチルヒドロキシルアミン、ジエチルヒド
ロキシルアミン、１一ヒドロキシピベリジン、オキシム
などとの無水物。

‘ｃ’アミド類；アミド類としては、酸アミド、Ｎ−置
換酸アミド、Ｎ・Ｎージ置換酸ァミドのすべてを含む。

例えばＮーメチル酸アミド、Ｎ−エチル酸アミドなどの
Ｎーアルキル酸アミド：Ｎーフェニル酸アミドなどのＮ
ーアリール酸アミド；Ｎ・Ｎージメチル酸アミド、Ｎ・
Ｎージェチル酸アミド、Ｎーヱチル−Ｎーメチル酸アミ
ドなどのＮ・Ｎ−ジアルキル酸アミド：ィミダゾール、
４一置換ィミダゾール、トリアゾロピリドンなどとの酸
アミド。また、本発明において（１）式および（ｍ）式
の化合物またはそのカルボキシル基における誘導体また
はそれらの塩のそれらの塩とは、そのカルボキシル基ま
たはアミ／基における塩を意味し、カルボキシル基にお
ける塩としては、例えばナトリウム、カリウムなどのア
ルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのア
ルカＩＪ士類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチル
アミン、ジエチルアミン、ピリジン、Ｎーメチルピベリ
ジン、Ｎーメチルモルホリン、Ｎ・Ｎージメチルアニリ
ンなどの含窒素有機塩基との塩が挙げられ、また、アミ
／基における塩としては、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩
；シュウ酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸
などの有機酸との塩：メタンスルホン酸、トルェンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩
が挙げられる。

なお（１）式の化合物またはそのカルボキシル基におけ
る誘導体の塩は予め単離して用いてもよく、あるいは系
内で調製してもよい。また、一般式（Ｄ）および（ｍ）
におけるＲ２は有機基を示すが、具体的には例えば次の
様なものが挙げられる。

メチル、エチル、プロピル、フチル、ィソプチルなどの
アルキル基；シクロヘキシル、シクロヘブチルなどのシ
クロアルキル基：フェニル、ナフチルなどのアリール基
；ペンジル、フェネチルなどのアルアルキル基：アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、ナフトイル
、シクロベンタンカルポニル、シクロヘキサンカルポニ
ル、フロイル、テノイル、イソチアゾールカルボニル、
イソオキサゾールカルポニル、チアジアゾールカルボニ
ル、トリアゾールカルボニルなどのアシル基；チオカル
バモイル、Ｎーメチルチオカルバモイル、Ｎ・Ｎ−ジエ
チルチオカルバモイル、１ーピベリジノチオカルバモイ
ル、１−モルホリノチオカルボニル、４ーメチル−１ー
ピベラジニルチオカルボニルなどのチオカルバモィル基
；〆トキシチオカルボニル、ェトキシチオカルボニル、
プロボキシチオカルボニル、プトキシチオカルボニルな
どのアルコキシチオカルポニル基：フェノキシチオカル
ボニルなどのアリールオキシチオカルボニル基：シクロ
ヘキシルオキシチオカルボニルなどのシクロアルキルオ
キシチオカルボニル基：アミジノ、Ｎーメチルアミジノ
、Ｎ・Ｎ′−ジメチルアミジノなどのアミジノ基；およ
びオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソ
チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ビリジル、ピ
ラジル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イン
キノリル、キナゾリル、インドリル、インダゾリル、オ
キサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チア
トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ベンズイ
ミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
トリアゾロピリジル、プリニル、ピリジン−１ーオキシ
ドー２−イル、ピリダジンー１−オキシドー６−イル、
テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チ
アゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリ
アゾロピリミジニルなどの複素環基などである。さらに
上記のＲ２は、例えばハロゲン原子、アルキル基、アリ
ール基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アルコキシ基
、アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アミ／基、ア
ルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基
、アシル基、アシルオキシ基、カルポキシル基、カルバ
モィル基、アミノアルキル基、Ｎ−アルキルアミノアル
キル基、Ｎ・Ｎージアルキルアミノアルキル基、ヒドロ
キシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシア
ルキル基、スルホアルキル基、スルホ基、スルフアモィ
ルアルキル基、スルフアモイル基、カルバモィルアルキ
ル基などで置換されていてもよく、これら置換分のうち
ヒドロキシル基、メルカプト基、アミ／基およびカルボ
キシル基は通常用いられる適当な保護基で保護されてい
てもよい。

ここにおいてアミ／基の保護基としては通常アミノ保護
基として使用し得るすべての基を含み、例えばトリクロ
ロェトキシカルポニル、トリブロモエトキシカルポニル
、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−トルエソスルホニル
、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏーブロモベ
ンジルオキシカルポニル、ｏーニトロフエニルスルフエ
ニル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、ホルミ
ル、ｔｅｎ．−ブトキシカルボニル、Ｐーメトキシベン
ジルオキシカルボニル、３・４ージメトキシベンジルオ
キシカルボニル、４一（フエニルアゾ）ペンジルオキシ
カルボニル、４−（４一メトキシフエニルアゾ）ペンジ
ルオキシカルボニル、ピリジン−１−オキシド−２−イ
ルーメトキシカルボニル、２ーピリジルメトキシカルボ
ニル、２ーフリルオキシカルボニル、ジフエニルメトキ
シカルポニル、１・１ージメチルプロポキシカルボニル
、イソプロポキシカルボニル、１ーシクロプロピルエト
キシカルボニル、フタロイル、サクシニル、１ーアダマ
ンチルオキシカルボニル、８ーキノリルオキシカルボニ
ルなどの脱離しやすいアシル基が挙げられ、さらに、例
えばトリチル、２−ニトロフエニルチオ、２・４一ジニ
トロフエニルチオ、２−ヒドロキシベンジリデン、２ー
ヒドロキシー５ークロロベンジリデン、２−ヒドロキシ
−１−ナフチルメチレン、３ーヒドロキシ−４−ピリジ
ルメチレン、１ーメトキシカルボニル−２ープロピリデ
ン、１ーエトキシカルボニル−２ープロピリデン、３−
エトキシカルボニルー２−ブチリデン、１−アセチル−
２−プロピリデン、１ーベンゾイル−２−プロピリデン
、１−〔Ｎ一（２−メトキシフエニル）力ルバモイル〕
一２−プロピリデン、１一〔Ｎ一（４−メトキシフエニ
ル）力ルバモイル〕−２−プロピリデン、２−エトキシ
カルポニルシクロヘキシリデン、２ーエトキシカルボニ
ルシクロベンチリデン、２ーアセチルシクロヘキシリデ
ン、３・３−ジメチル−５ーオキソシクロヘキシリデン
などの脱離しやすい基、また、ジもしくはトリアルキル
シリルなどのアミノ基の保護基が挙げられる。またヒド
ロキシル基およびメルカプト基の保護基としては通常ヒ
ドロキシル基およびメルカプト基の保護基として使用し
得るすべての基を含み、例えばペンジルオキシカルポニ
ル、４ーニトロベンジルオキシカルボニル、４ーブロモ
ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、３・４ージメトキシベンジルオキシカル
ボニル、４一（フエニルアゾ）ペンジルオキシカルボニ
ル、４−（４一メトキシフエニルアゾ）ペンジルオキシ
カルボニル、ｔｅｎ．−ブトキシカルボニル、１・１−
ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ジフエニルメトキシカルボニル、２ーピリジルメ
トキシカルボニル、’２・２・２−トリクロロエトキシ
カルボニル、２・２・２ートリブロモエトキシカルボニ
ル、２−フルフリルオキシカルボニル、１ーアダマンチ
ルオキシカルボニル、１ーシクロプロピルヱトキシカル
ボニル、３ーキノリルオキシカルボニル、トリフルオロ
ァセチルなどの脱離しやすいァシル基のほか、ベンジル
、トリチル、メトキシメチル、２ーニトロフエニルチオ
、２・４一ジニトロフェニルチオなどが挙げられる。さ
らにカルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキ
シル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例
えばそのヱステル部分がメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｔｅ比．ーブチル、ブチル、ベンジル、ジ
フエニルメチル、トリフエニルメチル、ｐーニトロベン
ジル、ｐーメトキシベンジル、ベンゾイルメチル、アセ
チルメチル、ｐーニトロベンゾイルメチル、ｐーブロモ
ベンゾイルメチル、ｐ−メタンスルホニルベンゾイルメ
チル、フタルイミドメチル、トリクロロエチル、１・１
−ジメチル−２ープロピニル、アセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１・
１−ジメチルブロピル、１・１ージメチルー２ープロベ
ニル、３−メチル−３−プテニル、スクシンイミドメチ
ル、１−シクロプロピルエチル、メチルスルフエニルメ
チル、フエニルスルフエニルメチル、メチルチオメチル
、フエニルチオメチル、ジメチルアミノメチル、キノリ
ンー１ーオキシド−２ーイルーメチル、ピリジンー１ー
オキシド−２ーイル−メチル、ジ（ｐ−メトキシフエニ
ル）メチルなどであるェステル、さらに袴開昭４６一７
０７３号公報およびオランダ国公開公報第７１０５２５
計号に記載されている例えばジメチルジクロロシランの
如きシリル化合物またはドイツ国公開公報第２０６２９
２５号に記載されている例えば四塩化チタンの如き非金
属化合物でカルボキシル基が保護されている場合などが
列挙できる。

また（０）式で示されるチオール類の塩はＲ２の種類に
応じ塩基性塩の形あるいは酸性塩の形をとることができ
、その塩基性塩および酸性塩のいずれも含まれ、具体的
には前記した（１）式および（ｍ）式の化合物のところ
で説明した様なものが挙げられる。

また、三弗化棚素の錯化合物としては、例えばジエチル
エーテル、ジーｎープロピルエーテル、ジーｎ−ブチル
エーテルなどとのジアルキルエーテル総塩；エチルアミ
ン、ｎープロピルアミンｎ−ブチルアミン、トリエタノ
ールアミンなどとのアミン鍵酸；酢酸、プロピオン酸な
どとの脂肪酸鍔塩；またはフェノール類とのフェノール
鍔塩が挙げられる。

次に、本発明方法の実施態様を説明する。

すなわち、本発明方法は、（１）式の化合物またはその
カルボキシル基における誘導体またはそれらの塩に、有
機溶媒中三弗化棚素またはその銭化合物の存在下、（ロ
）式のチオール類またはその塩を反応させることにより
実施することができる。反応に用いられる有機溶媒とし
ては、反応に悪影響をおよぼこないすべての有機溶媒を
用い得るが、好ましくはアセトニトリル、プロピオニト
リル、ベンジルシアニド、マロンジニトリルなどのニト
リル類：ニトロメタン、ニトロェタン、ニトロプロパン
などのニトロアルカン類；ニトロベンゼンなどの芳香族
炭化水素類；酢酸、ギ酸、プロピオン酸、トリフルオロ
酢酸などの有機カルボン酸類；アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン、アセトフエノンなど
のケトン類；ジェチルェーテル、ジイソプロピルェーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコ
ールジメチルェーテルなどのエーテル類およびスルホラ
ンなどのスルホラン類であり、これらの溶媒は２種以上
混合して用いることもできる。三弗化欄素あるし、は三
弗化棚素鏡化合物の使用蔓は、（１）式の化合物または
そのカルボキシル基における譲導体またはそれらの塩に
対し、当モル以上であればよい。

鍔化合物を用いる場合には、これを有機溶媒として用い
ることもでき、２種以上の銭化合物を混合して用いても
よい。一般に溶媒およびチオール類またはその塩の種類
により反応速度は大きく変るので、三弗化棚秦またはそ
の銭化合物の使用量は個々の場合に応じ適宜増減するこ
とが望ましい。また（０）式のチオール類またはその塩
の使用量は、（１）式の化合物またはそのカルボキシル
基における誘導体またはそれらの塩に対し、当モルから
１．３音モル量が好ましいが、＞Ｙが、＞Ｓ→○である
化合物を原料に用いるときは、通常３倍モル量を用いる
。反応温度は特に制限されないが、一般に−２０〜８ぴ
０で行われ、反応時間は一般に数分ないし数十時間であ
る。

また、本発明の反応方法においては、反応系内に水分が
存在すると原料あるいは生成物のラクトン化および８−
ラクタム環の開裂等の好ましくない副反応を惹起する恐
れがあるので、反応系内は無水の状態に保たれることが
望ましい。

この要望を満たすために反応系内に適当な脱水剤が添加
されていてもよい。このような脱水剤の例としては、五
酸化リン、ポリリン酸、五塩化リン、三塩化リン、オキ
シ塩化リン等のリン化合物、Ｎ・０ービス（トリメチル
シリル）アセトアミド、トリメチルシリルアセトアミド
、トリメチルクロロシラン、ジメチルジクロロシラン等
の有機シリル化剤；アセチルクロリド、ｐ−トルェンス
ルホニルクロリド等の有機酸クロリド；無水酢酸、無水
トリフルオロ酢酸等の酸無水物：無水硫酸マグネシウム
、無水塩化カルシウム、無水硫酸カルシゥム、モレキユ
ラーシープ、カルシウムカーバイド等の無機乾燥剤等が
挙げられる。上記の反応条件はこれに限定されるもので
はなく、反応試剤および溶剤によって適宜選択すること
により目的を達成することができる。

また、反応後常法により目的化合物を単駿採取すること
ができる。

また、（瓜）式の化合物のカルボキシル基における誘導
体の場合常法の脱離反応に付すことによりカルボキシル
基の保護基を脱離させ、（ｍ）式の化合物またはその塩
を得ることができる。また、Ｒ２の置換分であるヒドロ
キシル基、ァミ／基、メルカブト基、カルボキシル基が
保護されているときは、常法の脱離反応に付すことによ
り所望の置換分とすることができる。これらの脱離反応
は、生成物を単離することなく続けて行うことができる
。次に本発明を実施例により説明する。

実施例 １ ‘１｝ ７−アミノセフアロスポラン酸２．７２夕と５
ーメルカプトー１ーメチル−ＩＨーテトラゾール１．１
６夕とを無水ァセトニトリル１４の‘中に懸濁させ、こ
れに三弗化棚素・ジェチルェーテル錆塩４．２６９を加
えて溶解させる。

この溶液を５０００で２時間加熱反応させる。反応終了
後、反応液を冷却し、水１４机‘を加え、氷冷下２８％
アンモニア水を用いてｐＨ４．０に調整する。析出晶を
櫨取し、水５の上およびアセトン５の【で順次洗浄した
のち乾燥すれば、融点２２４〜２２６（分解）を示す７
−アミノー３一〔５−（１ーメチルー１・２・３・４−
テトラゾリル）チオメチル〕−△ーセフェムー４ーカル
ボン酸３．００夕（収率９１．５％）を得る。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）仇‐１：レＣニ １７９２・１６１止 １５２０
ＮＭＲ（Ｄ２０十ＣＦ３Ｃ０２Ｄ）肌値：３．斑（が；
ｓ：Ｃ２‐ＣＨ２）、３．８４（汎；ｓ：＞Ｎ−ＣＨ３
）、４．０９（２Ｈ；ｓ；Ｃ３−ＣＨ２）、４．９１（
ＩＨ：ｄ、Ｊニ耳ｐｓ；Ｃ６−Ｈ）、５．０５（ＩＨ：
ｄ、Ｊ＝＆ｐｓ；Ｃ７一Ｈ）元素分析値（Ｃ，虹，２Ｎ
６０３も） 理論値（％） Ｃ：３６．５９ Ｈ：３６９ Ｎ：２５
．６１実測値（％） Ｃ：３６払 Ｈ：３．６５Ｎ：２
５．２１‘２１ ‘１１において三弗化棚素・ジェチル
ェーテル錆塩のかわりに他の三弗化棚素鏡塩を用いた場
合の結果は以下の通りである。

協調麓鍔使用量 恥条件鰭 ，酷 酸 錯 塩 ６．８９ ５ｏ℃，２噺電 ８２
．５（約４０多）２ フェノール錯塩 １０．９夕 ５
ｏ℃，２時帯電 ７７．５（約２５多）ンーｎ‐ブチル
６．０夕 ５ｏ。

ｃ，２時間 ８８．７３工粛蝉海）４酢く蜜４錆略字・
２４夕。

〜５℃８時間９０‐５‘３｝ 上記【１｝‘こおいてア
セトニトリルのかわりにプロピオニトリルを用いた場合
の収率は８７．８％であった。■ 上記【１｝‘こおい
てアセトニトリルのかわ‐りにスルホランを用いた場合
２０ｏｏ、１Ｑ時間の反応条件で収率は９０．５％であ
った。

‘５ｌ 上記｛１において反応液に１が−塩酸１．２５
泌を添加し氷冷下２時間鷹拝したのち、析出晶を猿取し
ァセトン５の‘ずつで２度洗浄し乾燥すれば、融点１８
４〜１８６ｏｏ（分解）を示す７ーアミノー３−〔５一
（１−メチル一１・２・３・４−テトラゾリル）チオメ
チル〕−△３ーセフエムー４−カルボン酸の塩酸塩３．
２０夕（収率８８．０％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）肌‐１；しＣニ。

１７７０・１７１０ＮＭＲ（Ｄ２０十ＣＦ３Ｃ０２Ｄ）
；標品に一致元素分析値（Ｃ，虹．３Ｎ６０３Ｓ２ＣＩ
）理論値（％） Ｃ：３２．９１ Ｈ：３．５９Ｎ：２
３．０３実測値（％） Ｃ：３２．４１ Ｈ：３．５７
Ｎ：２２．７１‘６）上記ｍと同様にして次の化合物を
得る。

７ーアミノー３一｛５−〔１一（２ージメチルアミ／）
エチル−１・２・３・４−テトラゾリル〕チオメチル｝
一△３−セフエムー４−力ルボン酸収率９１．８％ＮＭ
Ｒ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）側値： ３．２５（細；ｓ；‐Ｃ比×２）、３．９０（２Ｈ；ｓ
；Ｃ２一Ｃ比）、３．８０〜４．０５（２Ｈｉｍ；４．
３０〜４．７５（が；ｍ：Ｃ３‐ＣＨ２）、４．８０〜
５０５（２Ｈ：５．４０（２Ｈ；Ｓ；Ｃ６一日、Ｃ７一
Ｈ） 実施例 ２ ７ーアミノセフアロスポラン酸１．１夕と５ーメルカプ
ト−１−フエニルーＩＨーテトラゾール０．７２夕とを
アセトニトリル１１必中に懸濁させ、これに三弗化棚素
・ジェチルェーテル鏡塩１．７夕を加えて溶解させる。

この溶液を５０午０で１時間加熱したのち実施例１と同
様に処理すれば、融点２０９〜２１０ｑｏ（分解）を示
す７ーアミノー３一〔５一（１−フエニル−１・２・３
・４ーテトラゾリル）チオメチル〕一△３ーセフエム−
４−力ルボン酸１．３夕（収率８２．４％）を得る。Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）仇‐１：１８００（８−ラクタム）、１６
１０、１５３０（力ルボキシレート）、１５００（フエ
ニル）ＮＭＲ（Ｄ２０十ＣＦ３Ｃ０２Ｄ）胸値：３．７
５（汎；ｓ：Ｃ２‐ＣＨ２）、４．６１、４，３５（が
：ＡＢｑ、Ｊ＝１にｐｓ；Ｃ３一ＣＨ２）、５．２０（
２Ｈ；ｍ；Ｃ７一日、Ｃ６−Ｈ）、７．班（９Ｈ；ｓ；
フエニル）元素分析値（Ｃ，出，４Ｎ６０３Ｓ２） 理論値（％） Ｃ：４６．１６Ｈ：３．６２Ｎ：２１．
斑実測値（％） Ｃ：４６．７４Ｈ：３．６２Ｎ：２１
．４０実施例 ３７ーアミ／セフアロスポラン酸５．４
４夕と２−メルカプトベンゾオキサゾール３．００夕と
をアセトニトリル弘の‘中に懸濁させ、これに三弗化棚
素・ジェチルェーテル鑑塩８．５２夕を加えて溶解させ
る。

この溶液を６ぴ０で１時間加熱反応させたのち実施例１
と同様に処理すれば、融点２１０〜２１２℃（分解）を
示す７−アミノ−３一〔２一（ベンゾオキサゾリル）チ
オメチル〕一△３ーセフエムー４ーカルボン酸０８０夕
（収率８１．１％）を得る。ＩＲ（ＫＢｒ）仇‐１；し
Ｃ工。 １７９Ｑ １６０Ｑ１４９５ＮＭＲ（Ｄ２０十
ＣＦ３Ｃ０２Ｄ）側値：３．８２（が；ｓ；Ｃ２‐ＣＨ
２）、４．鼠（が；ｓ；Ｃ３‐ＣＨ２）、５．２５（が
；ｍ；Ｃ７‐日、Ｃ６‐Ｈ）、７．球（岬；ｍ；＞Ｃ虹
４）実施例 ４ ‘１１ ７ーアミノセフアロスポラン酸２．７２夕と５
ーメルカプトー１−メチル一ＩＨーテトラゾール１．１
６夕とを酢酸２７私に懸濁させ、これに三弗化欄秦・ジ
ェチルェーテル鍵塩４．２６夕を加えて溶解させる。

この溶液を５０℃で２時間加熱する。反応終了後溶媒を
減圧下に留去し、残澄にアセトン１６の‘および水１６
の‘を加えて溶解させる。この溶液を氷冷し、２８％ア
ンモニア水を用いてｐＨ４．０に調整する。析出晶を猿
取し、水５の‘およびアセトン５の‘で順次洗浄したの
ち乾燥すれば、７−アミノー３一〔５−（１ーメチルー
１・２・３・４−テトラゾリル）チオメチル〕−△３ー
セフェムー４ーカルボン酸２．８０夕（収率８５．５％
）を得る。｛２１ 上記‘１｝において酢酸のかわりに
ニトロメタンを用いた場合の収率は８２．５％であった
。

【３’上記【１’において三弗化棚素・ジェチルェーテ
ル鍔塩のかわりに他の三弗化棚素錯塩を用いた場合の結
果は以下の通りである。修三弗化棚素錯塩（ＢＦ３合率
舞）使用量 収率１ 酢 酸 錯 塩（約４０※） ６
８夕 ８４．７※２ フェノール鍔塩（約２５多）１
０．９夕 ７９．機３主ニヲネ参チ医しく約３４舞〉
６０夕 ８虹彩実施例 ５７−アミノセフアロスポラン
酸２．７２夕と２−メチル−５ーメルカプト−１・３・
４−チアジアゾール１．３３夕とを酢酸２７の‘中に懸
濁させ、これに三弗化棚素・ジェチルェーテル錆塩９．
私夕を加えて溶解させる。

この溶液を５５ｑｏで３０分間加熱し反応させる。以下
実施例４と同様に処理すれば、融点１９９〜２００ｑｏ
（分解）を示す７ーアミノー３一〔５一（２ーメチル−
１・３・４ーチアジアゾリル）チオメチル〕−△３−セ
フェムー４ーカルボン酸２．９６夕（収率８６．１％）
を得る。ｍ（ＫＢｒ）功‐１；しｃ＝ｏ １７９Ｑ １
６１０１５２０ＮＭＲ（Ｄ２０十ＣＦ３Ｃ０２Ｄ）側値
；３斑（班：ｓ；ＣＨ３）、３．７５（班；ｓ；Ｃ２‐
ＣＱ）、４．３３ ４．６１（２Ｈ；ＡＢｑ、Ｊ＝１４
ｃｐｓ；Ｃ３‐Ｃ比）、５．２０（汎：ｍ；Ｃ６‐日、
Ｃ７‐Ｈ）元素分析値（Ｃ，．日，２Ｎ４０３Ｓ３）理
論値（％） Ｃ：斑．斑Ｈ：３５１Ｎ：１６２８実測値
（％） Ｃ：３７．８０Ｈ：３．４１Ｎ：１５７１実施
例 ６７ーアミ／セフアロスポラン酸２．７２夕と５ー
メルカプトー１・２・３ートリアゾール１．００夕とを
酢酸２７地中に懸濁させ、これに三弗化棚素・ジェチル
ェーテル鰭塩９．６４夕を加えて溶解させる。

この溶液を５５ｑＣで１時間加熱して反応させ、以下実
施例４と同様に処理すれば、融点２０９℃（分解）を示
す７−アミノー３−〔５一（１・２・３ートリアゾリル
）チオメチル〕一△３ーセフエムー４ーカルボン酸２．
５６夕（収率８２．１％）を得る。ＩＲ（ＫＢｒ）の‐
１；しＣニ。１８０止 １６１リ１５２０ＮＭＲ（Ｄ２
０十ＣＦ３Ｃ０２Ｄ）側値：５．７９〜４．４５（岬；
ｍ；Ｃ２‐ＣＨ２、Ｃ３‐ＣＨ２）、５．１５（ＩＨ：
ｄ、Ｊ＝＆ｐｓ：Ｃ６−Ｈ）、５．２８（ＩＨ：ｄ、Ｊ
＝＆ｐｓ；Ｃ７一Ｈ）、８．２８（ＩＨ；ｓ；トリアゾ
リル基中のＣ−Ｈ）実施例 ７ ７−アミノセフアロスポラン酸１．０夕と２ーメルカプ
トベンズィミダゾール０．５５夕とを酢酸５の‘に懸濁
させ、これに三弗化棚素・ジェチルヱーナル鍔塩２．０
夕を加えて溶解させる。

この溶液を５０℃で２時間加熱反応させたのち実施例４
と同様に処理すれば、融点２３０ｑＣ以上を示す７−ア
ミ／−３−〔２−（ベンズイミダゾリル）チオメチル〕
−△３ ーセフヱムー４ーカルボン酸０．９夕（収率６
７．６％）を得る。ｍ（ＫＢｒ）の‐１；しｃ＝ｏ １
８０Ｑ１６２以１＄ＯＮＭＲ（Ｄ２０十ＣＦ３Ｃ０２Ｄ
）肌値；３．９３（２Ｈ：ｓ：Ｃ２−ＣＨ２）、４．７
０ ４．４４（２Ｈ；ＡＢｑ、Ｊ ＝１本ｐｓ：Ｃ３一
ＣＨ２）、５．２０〜５．３２（２Ｈ；ｍ；Ｃ７−日、
Ｃ６−Ｈ）、７．６５（４Ｈ；ｍ：＞Ｃ６は）実施例
８ ７ーァミノセフアロスポラン酸１．１０夕とプロパンチ
オール０．３０５夕とを酢酸ｌ０ｗ‘中に懸濁させ、こ
れに三弗化棚素・酢酸鏡塩（ＢＦ３含率約４０％）２．
０の【を加えて溶解させる。

この溶液を５ぴ０で１時間加熱反応させたのち実施例４
と同様に処理すれば、融点２１ｙｏ以上を示す７ーアミ
ノー３ープ口ピルチオメチル−△３ーセフエムー４ーカ
ルボン酸０．鱒夕（収率舷．３％）を得る。ｍ（ＫＢｒ
）弧‐１；しＣニ。

１７９５ １６１ｕ １５２０ＮＭＲ（Ｄ２０十ＣＦ３
Ｃ０２Ｄ）側値；０．９５（細；ｔ、Ｊ＝７ｃｐｓ；−
ＣＨよ日２Ｃ９３）、１，５９（が：ｍ；‐ＣＨ２ＣＱ
Ｃ比）、２．５２（２Ｈ；ｔ、Ｊ＝７ｃｐｓ；‐Ｃ比Ｃ
ＱＣ日３）、３．６６（汎：ｓ：Ｃ２−ＣＨ２）、３７
７（２Ｈ：ｓ；Ｃ３−ＣＨ２）、５１０（ＩＨ；ｄ、Ｊ
＝＆ｐｓ；Ｃ。

一日）、５．２７（ＩＨ；ｄ、Ｊ＝枕ｐｓ；Ｃ７一Ｈ）
元素分析値（Ｃ，．日，６Ｎ２０３＄） 理論値（％） Ｃ：４５．８３Ｈ：５．６０Ｎ：９．７
２実測値（％） Ｃ：４４．７９Ｈ：５．２７Ｎ：９．
５５実施例 ９実施例８において、プロパシチオールの
かわりにチオフェノール０．４４夕を用いて融点２３５
ｑｏ以上を示す７ーアミノー３ーフエニルチオメチル一
△３ ーセフヱムー４−カルボン酸１．０８夕（収率８
３．１％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）仇‐１；ひＣニ。

１７８ふ １６１止 １５２０ＮＭＲ（Ｄ２０十ＣＦ
３Ｃ０２Ｄ）肌値：３．５２（が；ｓ：Ｃ２”ＣＨ２）
、４，３ふ３．７９（班；ＡＢｑ、Ｊ＝１必ｐｓ；Ｃ３
一ＣＨ２）、５．０１（２Ｈ；ｍ；Ｃ６−日、Ｃ７‐Ｈ
）、７．３０（班：ｍ：フェニル）元素分析値（Ｃ．４
日，４Ｎ２０３Ｓ２）理論値（％） Ｃ：５２．１７Ｈ
：４．紙Ｎ：８．６９実測値（％） Ｃ：５２．２０Ｈ
：４．３６Ｎ：８．６０実施例 １０７−アミノセフア
ロスポラン酸のｐ−トルェンスルホン酸塩の二水和物４
．８１夕と５ーメルカプトー１ーメチル−ＩＨーテトラ
ゾール１．１６夕と酢酸５０の‘に懸濁させ、これに三
発化棚素・ジェチルェーテル鰭塩７．１０夕を加えて溶
解させる。

この溶液を５５ｏｏで１時間加熱山反応させたのち実施
例４と同様に処理すれば、７ーアミノ−３−〔５−（１
ーメチルー１・２・３・４−テトラゾリル）チオメチル
〕−△３ーセフェムー４−カルボン酸２．４６夕（収率
７５．０％）を得る。本品のＩＲ、ＮＭＲ、鷲虫点は標
品に一致した。

実施例 １１（ＩＲ）一７ーアミノー３ーアセトキシメ
チルー△３ーセフェムー４ーカルボン酸＝１−オキシド
５．８０夕と５−メルカプトー１ーメチル−ＩＨ−テト
ラゾール４．６６夕とを無水アセトニトリル５０の‘に
懸濁させ、これに三発化欄素・酢酸鍔塩（ＢＦ３合率約
４０％）１５４夕を加えて溶解させる。

２ぴ○で１幼時間反応させたのち、氷冷し反応液に水５
０の‘を加え、２８％アンモニア水を用いてＰＨ４．０
に調整する。

析出晶を渡取し、水５Ｍおよびアセトン５の【で順次洗
浄したのち乾燥すれば、粗結晶５．２８夕を得る。これ
を洲−塩酸２５の‘とメタノール２５の‘の混液に溶解
させ、カーボン処理後、２８％アンモニア水を用いてＰ
Ｈ４．０に調整する。析出晶を猿取し、洗浄したのち乾
燥すれば、７ーアミノー３−〔５一（１ーメチルー１・
２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕−Ａ３ーセフ
ヱム−４ーカルポン酸４．７６夕（収率７２．１％）を
得る。本品のＩＲ、ＮＭ旧、融点は標品と一致した。実
施例 １２７ーアミノセフアロスポラン酸１．１夕と５
−メルカプト−１ーメチル−ＩＨ−テトラゾール０．４
６夕とを三※化棚素・酢酸銭塩（ＢＦ３含率約４０％）
５．５必中に溶解させ、この溶液を５０℃で１時間加熱
反応させる。

反応終了後、反応群皮に水５の‘およびアセトン５の‘
を加え、氷冷下２８％アンモニア水を用いてｐＨ４．０
に調整する。析出晶を様取し、水２の‘およびアセトン
２の上で洗浄したのち乾燥すれば、７ーアミノー３一〔
５一（１−メチル−１・２・３・４−テトラゾリル）チ
オメチル）−△３ーセフェムー４ーカルボン酸０．９４
夕（収率７１．１％）を得る。本品のＩＲ、ＮＭ旧、融
点は標品に一致した。

実施例 １３エチル：７−アミノセフアロスポラネート
のｐートルェンスルホン酸塩０．４７夕と５ーメルカプ
トー１−メチル−ＩＨーテトラゾール０．１２夕とをア
セトニトリル４．７の‘‘こ溶解させ、ついでこれに三
弗化欄素・酢酸錯塩０．４の‘（ＢＦ３含率約４０％）
を加えて、室温で７時間反応させる。

溶媒を減圧下に留去し、得られる残留物に塩化メチレン
５Ｍおよび水５の‘を加えて溶解させる。

ついでこれに氷冷下炭酸水素ナトリウムを加えて餌７．
０に調整したのち、有機層を分取する。有機層を水洗し
、ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥後、これにｐ−ト
ルェンスルホン酸・１水和物０．１９夕のメタノール１
私溶液を加える。ついで溶媒を減圧下に留去し、残留物
にジヱチルェーテルを加えて不溶部を様取すれば、鷲虫
点１１５〜１２〆○を示すエチル＝７−アミノー３一〔
５一（１−メチル一１・２・３・４−テトラゾリル）チ
オメチル〕一△３ーセフエム−４−力ルボキシラートの
ｐ−トルェンスルホン酸塩０．４４夕（収率８３．３％
）を鶴る。ｍ（ＫＢｒ）仇‐１；〃ｃ＝ｏ １７９以１
７１５ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）脚値；１．２３（乳Ｈ：ｔ
、Ｊ＝Ｑｐｓ：−Ｃ弘一ＣＭ）、２．３０（知日；ｓ：
−Ｃ虹４‐ＣＨ３）、３．４５（が：ｓ；Ｃ２‐ＣＨ２
）、３．８１（細；ｓ：＞Ｎ−ＣＨ３）、４．３０、４
．０４（波：ＡＢｑ、Ｊェー比ｐｓ：Ｃ３‐Ｃ均）、４
．９５（が；ｍ；Ｃ７‐日、Ｃ６−Ｈ）、７．０１、７
．５９（山Ｈ；ＡＢｑ、Ｊ＝欧ｐｓ；＞Ｃ６比）、８．
３７（２Ｈ：ｂｒ；−Ｎ比）実施例 １４ ジフヱニルメチル＝７ーアミノセフアロスポラネートの
ｐ−トルェンスルホン酸塩０．３０夕と５ーメルカプト
ー１ーメチルーＩＨーテトラゾール０．０６夕とをアセ
トニトリル３．０の‘に懸濁させ、ついでこれに三発化
棚素・ジェチルェーテル錆塩０．２の【を加えて溶解さ
せ、室温で一夜反応させる。

反応液の溶媒を減圧下に磯去し、得られる残留物に水２
の‘およびアセトン２の‘を加えて、氷冷下３０分間縄
拝する。ついでこれに２８％アンモニア水を加えてｐＨ
４．０に調整し析出する結晶を渡取して、水３の【およ
びアセトン３の‘で順次洗浄したのち乾燥すれば、７ー
アミノー３−〔５一（１ーメチル１・２・３・４ーテト
ラゾリル）チオメチル〕−△３ ーセフェム−４ーカル
ボン酸０．１３夕（収率８０．６％）を得る。本品のＩ
Ｒ、ＮＭ凪、融点は標品に一致した。

実施例 １５７−アミノセフアロスポラン酸１．１夕と
１−エチル一５ーメルカプト−１・２・３・４ーテトラ
ゾールのナトリウム塩０．６１夕とを酢酸１１の‘に懸
濁させ、これに三弗化棚素・ジェチルェーテル鈴塩１．
７夕を加えて溶解させ、５０℃で２時間反応させる。

反応終了後、実施例４と同様に処理すれば、融点２０１
〜２０ｙｏ（分解）を示す７‐ァミノ‐３‐〔５一（１
ーエチル−１・２・３・４−テトラゾリル）チオメチル
〕−△３ーセフエムー４ーカルボン酸１．２０夕（収率
８６．８％）を得る。ｍ（ＫＢｒ）仇‐１：〃ｃ＝ｏ
１７８５ １６１Ｑ Ｉ斑ＯＮＭＲ（Ｄ２０十ＣＦ３Ｃ
０２Ｄ）胸値：１．５５（汎；ｔ、Ｊ＝７ｃｐｓ：‐Ｃ
Ｑ−Ｃ９３）、３．８１（が；ｓ；Ｃ２‐ＣＨ２）、４
．３５（が：ｓ；Ｃ３−ＣＨ２）、４．４２（２Ｈ：ｑ
、Ｊ＝７ｃｐｓ：一Ｃ山一Ｃ比）、５．１５（ＩＨ：ｄ
、Ｊ＝耳ｐｓ：Ｃ６一Ｈ）、５．２８（ＩＨ；ｄ、Ｊ＝
＆ｐｓ；Ｃ７一Ｈ）実施例 １６７−アミノセフアロス
ポラン酸２．７２夕と５ーメルカプトー１−メチル−Ｉ
Ｈーテトラゾール１．１６夕とを無水アセトニトリル１
４の‘に懸濁させ、ついでこれに一５〜５℃で三弗化棚
素２．０夕を導入して溶解させる。

この溶液を３０ｑ０で１時間加熱反応させたのち実施例
１の【１｝と同様に処理すれば、７−アミノー３一〔５
一（１ーメチルー１．２．３・４ーテトラゾリル）チオ
メチル〕一△３−セフェムー４−カルボン酸３．雌夕（
収率９３．９％）を得る。本品のｍ、ＮＭ旧、融点は標
品に一致した。

実施例 １７７ーアミノセフアロスポラン酸２．７２夕
と１ーメチルー５ーメルカプト−１・３・４ーチアジア
ゾール１．３３夕とをニトロメタン１４地中に懸濁させ
、ついでこれに０〜８℃で三弗化欄素３．５夕を導入し
たのち、室温で２時間反応させる。

反応終了後、反応液を冷却し、これに水１５Ｍを加えて
希釈したのち、氷冷下２８％アンモニア水を用いてＰＨ
４．０に調整する。析出晶を猿取し水５私およびアセト
ン５の【で順次洗浄したのち乾燥すれば、７ーアミノー
３一〔５一（２ーメチル−１・３・４−チアジアゾリル
）チオメチル〕一Ａ３−セフエムー４ーカルボン酸２．
９７夕（収率８６３％）を得る。本品の瓜、ＮＭＲ、融
部ま際品に一致した。実施例 １８７−ァミノセファロ
スポラン酸、表−１に記載のＲ２基を有する（０）式の
チオール類および三弗化欄素・ジヱチルェーテル篭塩を
用い、表−１に示す溶媒を使用することにより実施例１
と同様な条件で反応させ、表−１に記載の目的化合物を
得る。

表−１ 実施例 １９ ７ーアミノセフアロスポラン酸１．０夕と５−メルカプ
ト−１−カルバモイルメチルーＩＨーテトラゾール０．
＄夕とを無水ァセトニトリル３Ｍに懸濁させ、ついでこ
れに０〜５℃で三弗化棚素０．８０夕を含むアセトニト
リル５泌を加えて溶解させる。

この溶液を２５℃で２．虫時間反応させたのち実施例１
と同様に処理すれば、融点１８９〜１９０．ｙＣ（分解
）を示す７−アミノー３−〔５−（１−カルバモイルメ
チル−１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕−
△３ーセフエムー４ーカルポン酸１．２５夕（収率９１
．９％）を得る。ｍ（ＫＢｒ）の‐１；しｃ＝ｏ １７
９０、１斑０、１６１０、１５３０ＮＭＲ（Ｄ２０十Ｃ
Ｆ３Ｃ０２Ｄ）脚値：３７３（斑；ｓ：Ｃ２‐ＣＨ２）
、４．２＆４．３７（が：ＡＢｑ、Ｊニ１仏ｐｓ；Ｃ３
−ＣＨ２）、５０３〜５２３（山：ｍ：＞−ＣＨ２ＣＯ
Ｎ凡、Ｃ６‐日、Ｃ７‐Ｈ）同様にして７ーアミノセフ
アロスポラン酸０．４８夕と５−メルカプト−１ーヒド
ロキシエチルーＩＨーテトラゾール０．２６夕を用いて
融点１９０〜１舵℃（分解）を示す７−アミノー３−｛
５一〔１一（２ーヒドロキシエチル）−１・２・３・４
ーテトラゾリル〕チオメチル｝−△３ーセフエムー４‐
力ルボン酸０．５６夕（収率脇９％）を得る。

町（ＫＢｒ）の‐１：レｃ＝ｏ １７９５ １６１０
１ＷＯＮＭＲ（Ｄ２０十ＣＦ３Ｃ０２Ｄ）肌値；３．８
９（が；ｓ；Ｃ２‐ＣＨ２）、４．１２（が：ｔ、Ｊニ
母ｐｓ；一ＣＨ２０Ｈ）、４．４８（２Ｈ；ｓ；Ｃ３−
ＣＱ）、４．６７（２Ｈ；ｔ、Ｊ＝＆ＰＳ；５．３０（
ＩＨ；ｄ、Ｊ＝＆ｐｓ；Ｃ６−Ｈ）、５．３７（ＩＨ：
ｄ、Ｊニ技ｐｓ；Ｃ７一Ｈ）又、７−アミノセフアロス
ポラン酸０．４夕と５−メルカプト−１・２・３・４一
ＩＨーテトラゾール０．１５夕を用いて融点２４０℃以
上（分解）を有する７ーアミノ−３一〔５−（１・２・
３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕一△３−セフエム
ー４−カルポン酸０．３５夕（収率７７．４％）を得る
。

爪（ＫＢｒ）仇‐１；しｃ＝ｏ １８０止１６１リ１５
２５ＮＭＲ（Ｄ２０十ＣＦ３Ｃ０２Ｄ）胸値：３．８０
（が：ｓ；Ｃ２‐Ｈ）、４．３５（２Ｈ：Ａ均、Ｊ＝１
比ｐｓ：Ｃ３＝ＣＨ２）、５１９〜５２４（が；ｍ；Ｃ
６−日、Ｃ７−Ｈ）実施例 ２０ ７ーアミノセフアロスポラン酸０．鼠夕と５ーメルカプ
トー１一（８ーアミ／エチル）一ＩＨ−テトラゾールの
塩酸塩０．３６夕とを無水アセトニトリル２の‘に懸濁
させ、ついでこれに０〜５℃で三弗化棚素０．５７夕を
含むアセトニトリル３．６のとを加えて溶解させる。

この溶液を２５ｑｏで２．虫時間反応させたのち実施例
１と同様に処理すれば、融点２０４〜２０７０（分解）
を示す７−アミノー３一 ｛５−〔１一（２−アミノエ
チル）一１・２・３・４ーテトラゾリル〕チオメチル｝
一△３ーセフエム−４ーカルボン酸０．５６夕（収率７
８．８％）を得る。瓜（ＫＢｒ）の‐１：レＣ：。 １
７９止 １６１止 １５２５ＮＭＲ（Ｄ２０十ＣＦ３Ｃ
０２０）跡値：３．６７（２Ｈ；ｔ：Ｊ＝＆ｐｓ；−Ｃ
比−Ｎ泣）、３８０（班；ｓ：Ｃ２‐ＣＨ２）、４．２
９４．３１（汎；ＡＢｑ、Ｊ＝１仏ｐｓ：Ｃ３‐ＣＨ２
）、４．８０（が：ｔ、Ｊ＝＆ｐＳ；５１３ （ＩＨ；ｄ、Ｊ＝＆ｐｓ；Ｃ６−Ｈ）、５．２６（ＩＨ
；ｄ、Ｊ＝＆ｐｓ；Ｃ７−Ｈ）実施例 ２１ ７ーアミノセフアロスポラン酸１０．０夕と５−メルカ
プトー１・３・４ーチアジアゾール４．３４夕とを無水
アセトニトリル３０肌に懸濁させ、ついでこれに０〜５
℃で三弗化欄素８０夕と糠水アセトニトリル５０ｍ‘の
溶液を加え溶解させる。

この溶液を２ｙｏで２．虫時間反応させたのち、実施例
１の【１１と同様に処理すれば、鷲ら点２０２〜２Ｍ℃
（分解）を示す７ーアミノー３−〔５一（１・３・４ー
チアジアゾリル）チオメチル〕−△３ーセフエム−４ー
カルボン酸１０．７夕（収率脇４％）を得る。瓜（ＫＢ
ｒ）的‐１；しｃ＝ｏ １７９リ１６１０１５３０ＮＭ
Ｒ（Ｄ２０十ＣＦ３ＣＯＯＤ）肌値；３７５（が：ｓ；
Ｃ２‐ＣＨ２）、４．３７、４．５５（が：ＡＢｑ、Ｊ
：１４ｐｓ；Ｃ３一ＣＨ２）、５．０５〜５２４（が：
ｍ；Ｃ６‐日、Ｃ７‐Ｈ）、９．４０（ＩＨ：ｓ；実施
例 ２２７−アミノセフアロスポラン酸２．７２夕と５
ーメルカプトー１ーカルボキシメチルー１・２・３・４
ーテトラゾール１．６０夕とを実施例１６と同様に反応
させた後、処理すれば、融点１総℃（分解）を示す７−
アミノ−３一〔５一（１ーカルポキシメチル−１・２・
３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕−△３ −セフヱ
ムー４ーカルボン酸３．１夕（収率８３．３％）を得る
。

ｍ（ＫＢｒ）弧‐１；しＣニ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子またはアルキルオキシ基を、
   Ｘは置換されていてもよいアシルオキシまたはカルバモ
   イルオキシ基を、■Ｙは■Ｓまたは■Ｓ→Ｏを意味する
   。 〕で示される７−アミノセフアロスポラン酸類またはそ
   のカルボキシル基における誘導体またはそれらの塩に、
   有機溶媒中三弗化硼素もしくはその錯化合物の存在下、
   一般式Ｒ＾２−ＳＨ （II） 〔式中、Ｒ＾２は有機基を意味する。 〕で示されるチオール類またはその塩を反応させること
   を特徴とする、一般式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記した意味を有し、■
   Ｚは■Ｓを意味する。 〕で示される７−アミノ−３−置換チオメチルセフエム
   カルボン酸またはそのカルボキシル基における誘導体ま
   たはそれらの塩の製造法。 ２ （I）式においてＸがアセトキシ基である特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ３ 原料として（I）式の化合物の塩を用いる特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ４ 三弗化硼素の錯化合物が、ジアルキルエーテル錯塩
   、フエノール錯塩または脂肪酸錯塩である特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ５ 目的化合物が（II）式の化合物またはその塩である
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６ Ｒ＾２が５−（１−メチル−１・２・３・４−テト
   ラゾリル）チオ、２−（５−メチル−１・３・４−チア
   ジアゾリル）チオ、５−（１−カルボキシメチル−１・
   ２・３・４−テトラゾリル）チオまたは５−（１・２・
   ３−トリアゾリル）チオ基である特許請求の範囲第１項
   記載の方法。