JPS6053028B2 - テトラゾ−ル誘導体 - Google Patents
テトラゾ−ル誘導体Info
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- JPS6053028B2 JPS6053028B2 JP53068753A JP6875378A JPS6053028B2 JP S6053028 B2 JPS6053028 B2 JP S6053028B2 JP 53068753 A JP53068753 A JP 53068753A JP 6875378 A JP6875378 A JP 6875378A JP S6053028 B2 JPS6053028 B2 JP S6053028B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗菌作用を有する新規なセフアロスポリン化合
物およびその製造に有用な中間体に関する。
物およびその製造に有用な中間体に関する。
該化合物の構造は３位にスルファミドエチル置換テトラ
ゾール基を有することにより特徴づけられる。本発明の
化合物は、例えは、式： 、、Ｎ Ｉ２ＣＨ２ＮＨＳ０２ＮＨ２ ＊アシル基を意味する〕 で示される。
ゾール基を有することにより特徴づけられる。本発明の
化合物は、例えは、式： 、、Ｎ Ｉ２ＣＨ２ＮＨＳ０２ＮＨ２ ＊アシル基を意味する〕 で示される。
代表的なアシル基は式：
（Ｏ）ｍ−■ＣＨ２−℃ー一
はＮＨ２、ＯＨＮＣＯＯＨ、、Ｓ０３Ｈ）ホルミルオキ
シまたは、α−Ｃ−水素がない場合、メトキシイミ５ノ
；Ｙはシアノ、シドノン、ピリドン、チエニル、ｏ−ア
ミノメチルフェニル、フェニルまたはテトラゾリルニＺ
はメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、
ピリジルまたはシアノメチル；ｍは０〜２を意味する〕
で示される。
シまたは、α−Ｃ−水素がない場合、メトキシイミ５ノ
；Ｙはシアノ、シドノン、ピリドン、チエニル、ｏ−ア
ミノメチルフェニル、フェニルまたはテトラゾリルニＺ
はメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、
ピリジルまたはシアノメチル；ｍは０〜２を意味する〕
で示される。
式〔１〕の化合物の代表的な７−アシルアミノ置換基は
つぎのとおりである：α−ヒドロキシフェニルアセトア
ミド、 α−アミノフェニルアセトアミド、 α−アミノー４−ヒドロキシフェニルアセトアミド、ト
リフルオロメチルアセトアミド、 ２●２●２−トリフルオロエチルスルフィニルアセトア
ミド、２●２●２−トリフルオロエチルチオアセトアミ
ド、シアノアセトアミド、 α一カルボキシチエニルアセトアミド、 α一カルボキシフェニルアセトアミド、 α−スルホフェニルアセトアミド、 メチルスルホニルアセトアミド、 シアノメチルチオアセトアミド、 ３−シドノンアセトアミド、 １−テトラゾリルアセトアミド、 ２−チエニルアセトアミド、 α（Ｚ）−（メトキシイミノ）−２−フランアセトアミ
ド、４−ピリジルチオアセトアミド、 ０−アミノメチルフェニルアセトアミド。
つぎのとおりである：α−ヒドロキシフェニルアセトア
ミド、 α−アミノフェニルアセトアミド、 α−アミノー４−ヒドロキシフェニルアセトアミド、ト
リフルオロメチルアセトアミド、 ２●２●２−トリフルオロエチルスルフィニルアセトア
ミド、２●２●２−トリフルオロエチルチオアセトアミ
ド、シアノアセトアミド、 α一カルボキシチエニルアセトアミド、 α一カルボキシフェニルアセトアミド、 α−スルホフェニルアセトアミド、 メチルスルホニルアセトアミド、 シアノメチルチオアセトアミド、 ３−シドノンアセトアミド、 １−テトラゾリルアセトアミド、 ２−チエニルアセトアミド、 α（Ｚ）−（メトキシイミノ）−２−フランアセトアミ
ド、４−ピリジルチオアセトアミド、 ０−アミノメチルフェニルアセトアミド。
他のアシル基はＮ−アシル化方法と共に「セフアロスポ
リンズ●アンド●ペニシリンズ」（ＣｅｐｈａｌＯｓｐ
ＯｒｉｎｓａｎｄｐｅｎｉｃｉｌｌｌｒｌｓＦＩｙＴｌ
ｎ．ＡｃｅｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓｌｌ９７２）、米国特
許第２７２１１９６号および第３９５３４２４号、ベル
ギー国特許第８３２７２５号、ドイツ国特許第２１２７
２８５号および第２４０６１６５号．などに開示されて
いる。
リンズ●アンド●ペニシリンズ」（ＣｅｐｈａｌＯｓｐ
ＯｒｉｎｓａｎｄｐｅｎｉｃｉｌｌｌｒｌｓＦＩｙＴｌ
ｎ．ＡｃｅｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓｌｌ９７２）、米国特
許第２７２１１９６号および第３９５３４２４号、ベル
ギー国特許第８３２７２５号、ドイツ国特許第２１２７
２８５号および第２４０６１６５号．などに開示されて
いる。
式〔１〕の化合物の４位のカルボキシル基は公知の方法
で容易にエステル化できる。
で容易にエステル化できる。
これらのエステルには、例えば、単純なアルキルおよび
アリールエステルならびに体内で容易に開裂して親の−
酸となるインダニル、ピバロイルオキシメチル、アセト
キシメチル、プロピオニルオキシメチル、グリシルオキ
シメチル、フェニルグリシルオキシメチルおよびチエニ
ルグリシルオキシメチルエステルなどが包含される。も
ちろん、ＡがＣＯＯＨの場合、この基も同様にエステル
化される。これらろエステル誘導体も全て本発明範囲の
ものである。また、本発明は塩、カルボキシまたはヒド
ロキシ基の前記のような容易に開裂されるエステルまた
はエーテル誘導体、７−フェニルグリシルアミノ基にお
けるアミノ基のアミド誘導体〔例えば、フリルー、ピラ
ニルー、オキソラニルーまたはオｊキシラニルカルボニ
ルアミド（ベルギー国特許第８３５２９５号）〕、ソル
ベート（例えば、水化物、グリコレートまたはアルコレ
ート）のような式〔１〕の化合物の有用な医薬上許容さ
れる非毒性の誘導体も包含する。
アリールエステルならびに体内で容易に開裂して親の−
酸となるインダニル、ピバロイルオキシメチル、アセト
キシメチル、プロピオニルオキシメチル、グリシルオキ
シメチル、フェニルグリシルオキシメチルおよびチエニ
ルグリシルオキシメチルエステルなどが包含される。も
ちろん、ＡがＣＯＯＨの場合、この基も同様にエステル
化される。これらろエステル誘導体も全て本発明範囲の
ものである。また、本発明は塩、カルボキシまたはヒド
ロキシ基の前記のような容易に開裂されるエステルまた
はエーテル誘導体、７−フェニルグリシルアミノ基にお
けるアミノ基のアミド誘導体〔例えば、フリルー、ピラ
ニルー、オキソラニルーまたはオｊキシラニルカルボニ
ルアミド（ベルギー国特許第８３５２９５号）〕、ソル
ベート（例えば、水化物、グリコレートまたはアルコレ
ート）のような式〔１〕の化合物の有用な医薬上許容さ
れる非毒性の誘導体も包含する。
例えば、ナトリウムまたはカリウ・ム塩のようなアルカ
リ金属塩（例えば、２−エチルヘキサン酸ナトリウムま
たはカリウムを用いて製造）、アンモニウム塩、プロカ
インまたはジベンジルエチレンジアミンとの塩のような
有機アミン塩を製造、使用することができる。７位にα
−メトキシ基を導入（好ましくは、Ｎ−アシル化前に、
後記式〔■〕の７−アミノセフアロスポラン酸反応体の
段階で）するような、セフアロスポリンの分野で公知の
他の変化も公知の方法で行なうことができる。
リ金属塩（例えば、２−エチルヘキサン酸ナトリウムま
たはカリウムを用いて製造）、アンモニウム塩、プロカ
インまたはジベンジルエチレンジアミンとの塩のような
有機アミン塩を製造、使用することができる。７位にα
−メトキシ基を導入（好ましくは、Ｎ−アシル化前に、
後記式〔■〕の７−アミノセフアロスポラン酸反応体の
段階で）するような、セフアロスポリンの分野で公知の
他の変化も公知の方法で行なうことができる。
７位がマンデロイルまたはフェニルグリシル置換基で置
換されている場合などは光学異性体が存在する。Ｄ一異
性体が好ましい。本発明の化合物は公知の７−アシルア
ミノファロスボラン酸〔■〕のアセトキシ基を１−（２
−スルファミドエチル）−１●４−ジヒドロー駈ーテト
ラゾールー５−チオン〔■〕で置換することにより、も
つとも都合よく製造される。
換されている場合などは光学異性体が存在する。Ｄ一異
性体が好ましい。本発明の化合物は公知の７−アシルア
ミノファロスボラン酸〔■〕のアセトキシ基を１−（２
−スルファミドエチル）−１●４−ジヒドロー駈ーテト
ラゾールー５−チオン〔■〕で置換することにより、も
つとも都合よく製造される。
別法として、７−アミノセフアロスポラン酸に対して同
様なチオンによる置換を行なつて７−アミノー３−〔１
−（２−スルファミドエチル）テトラゾールー５−イル
チオメチル〕−３−セフエムー４ーカルボン酸〔■〕を
得ることができ、これはついで前記のような公知の方法
でＮ−アシル化することができる。公知のように、いず
れの方法においても適当な保護基を使用することができ
る（アミノ、カルボキシ、スルホまたはヒドロキシ保護
基の使用については、ＰｒＯｔｅｃｔｉｖｅＧｒＯｕｐ
ｓｉｎＯｒｇａｈｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ．．Ｌ．Ｆ．
Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ．ｓＰｌｅｎｕｒｎＰｒｅＳｓｌｌ９
７＼第２章および第３章参照）。例えば、ｔ−ブチル（
ＣＯＯＨについて）またはｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ
Ｈ２について）はトリフルオロ酢酸の処理によつて容易
に離脱される。式〔■〕の互変異性形で表わされる１−
アミノ酸置換テトラゾールー５−チオンは新規化合物て
、本発明の一部をなすものである。
様なチオンによる置換を行なつて７−アミノー３−〔１
−（２−スルファミドエチル）テトラゾールー５−イル
チオメチル〕−３−セフエムー４ーカルボン酸〔■〕を
得ることができ、これはついで前記のような公知の方法
でＮ−アシル化することができる。公知のように、いず
れの方法においても適当な保護基を使用することができ
る（アミノ、カルボキシ、スルホまたはヒドロキシ保護
基の使用については、ＰｒＯｔｅｃｔｉｖｅＧｒＯｕｐ
ｓｉｎＯｒｇａｈｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ．．Ｌ．Ｆ．
Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ．ｓＰｌｅｎｕｒｎＰｒｅＳｓｌｌ９
７＼第２章および第３章参照）。例えば、ｔ−ブチル（
ＣＯＯＨについて）またはｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ
Ｈ２について）はトリフルオロ酢酸の処理によつて容易
に離脱される。式〔■〕の互変異性形で表わされる１−
アミノ酸置換テトラゾールー５−チオンは新規化合物て
、本発明の一部をなすものである。
本発明はまた式〔■〕の化合物のアルカリ金属塩および
アンモニウム塩を包含する。
アンモニウム塩を包含する。
式〔１〕の化合物はＩｎｖｉｔｒＯの最少阻止濃度（Ｍ
ｌＣ）０．４〜２００μ９１ｎＬでグラム陽性菌および
グラム陰性菌の両方に対して抗菌性を有する。
ｌＣ）０．４〜２００μ９１ｎＬでグラム陽性菌および
グラム陰性菌の両方に対して抗菌性を有する。
７−Ｄ−（一）−マンデルアミドー３−〔１−（２−ス
ルファミドエチル）テトラゾールー５一不ルチオメチル
〕−３−セフエムー４−カルボン酸ナトリウムニ水化物
（Ａ）および７−〔α（Ｚ）一”（メトキシイミノ）−
２−フランアセトアミド〕一３−〔１−（２−スルファ
ミドエチル）テトラゾールー５−イルチオメチル〕−３
−セフエムー４−カルボン酸ナトリウム（Ｂ）について
のテスト結果をつぎの第１表に示す。
ルファミドエチル）テトラゾールー５一不ルチオメチル
〕−３−セフエムー４−カルボン酸ナトリウムニ水化物
（Ａ）および７−〔α（Ｚ）一”（メトキシイミノ）−
２−フランアセトアミド〕一３−〔１−（２−スルファ
ミドエチル）テトラゾールー５−イルチオメチル〕−３
−セフエムー４−カルボン酸ナトリウム（Ｂ）について
のテスト結果をつぎの第１表に示す。
対照としてセフア．ゾリン（ＣｅｆａｚＯｌｉｎ）につ
いての結果も示す。化合物ＡはマウスにおけるＥＤ５Ｏ
（皮下投与）がイー●コリに対して０．２６７？１９１
ｋ９、クレブシエラ●ニウモニアエに対して０．１９５
ｍ９１ｋ９である。非毒性有効量の式〔１〕の化合物と
医薬担体からなる抗菌作用を有する医薬組成物および非
毒性有効量の該組成物を細菌感染症の動物または人間に
投与する該感染症の治療法も本発明範囲のものであ。投
与は経口でも、皮下注、筋注、静注のような非経口でも
よい。非毒性有効量の該新規セフアロスポリン化合物を
含有する適宜調製された滅菌溶液または懸濁液の注射が
好ましい投与経路である。式〔１〕の化合物はセフアゾ
リンやセフアロシンのような他の公知のセフアロスポリ
ンと同様な方法で処方され、投与される。
いての結果も示す。化合物ＡはマウスにおけるＥＤ５Ｏ
（皮下投与）がイー●コリに対して０．２６７？１９１
ｋ９、クレブシエラ●ニウモニアエに対して０．１９５
ｍ９１ｋ９である。非毒性有効量の式〔１〕の化合物と
医薬担体からなる抗菌作用を有する医薬組成物および非
毒性有効量の該組成物を細菌感染症の動物または人間に
投与する該感染症の治療法も本発明範囲のものであ。投
与は経口でも、皮下注、筋注、静注のような非経口でも
よい。非毒性有効量の該新規セフアロスポリン化合物を
含有する適宜調製された滅菌溶液または懸濁液の注射が
好ましい投与経路である。式〔１〕の化合物はセフアゾ
リンやセフアロシンのような他の公知のセフアロスポリ
ンと同様な方法で処方され、投与される。
投与は、好ましくは注射により、約２５０ｍ９〜６００
ＴｒＬ９から選ばれる投与単位用量で、１日の総用量約
７５０ｍ９〜６ｇの範囲で行なう。実際の用量は患者の
年令、体重および治療すべき感染症の状態に従う。この
用量は本明細書に開示したデータと前記したような公知
のセフアロスポリンのデータを比較して決定することが
できる。つぎに実施例を挙げて本発明を説明するが、こ
．れらに限定されるものではない。
ＴｒＬ９から選ばれる投与単位用量で、１日の総用量約
７５０ｍ９〜６ｇの範囲で行なう。実際の用量は患者の
年令、体重および治療すべき感染症の状態に従う。この
用量は本明細書に開示したデータと前記したような公知
のセフアロスポリンのデータを比較して決定することが
できる。つぎに実施例を挙げて本発明を説明するが、こ
．れらに限定されるものではない。
実施例１
Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド２０．４ｙ（０
．２０モル）の９５％エタノール２００ｍ１中溶液にト
リエチルアミン２７．９ｍ１（４）．２０モル）および
二硫化炭一素１２．０ｍ１（０．２０モル）を加える。
．２０モル）の９５％エタノール２００ｍ１中溶液にト
リエチルアミン２７．９ｍ１（４）．２０モル）および
二硫化炭一素１２．０ｍ１（０．２０モル）を加える。
発熱反応によつて還流が起つたら、１．時間を要して室
温まで冷却する。ヨウ化メチル２８．４Ｖ（０．２０モ
ル）を加え、再び発熱反応を起こさせる。１．７時間後
、反応混合液を蒸発乾固させ、固体残渣を水２００ｍ１
に溶解する。
温まで冷却する。ヨウ化メチル２８．４Ｖ（０．２０モ
ル）を加え、再び発熱反応を起こさせる。１．７時間後
、反応混合液を蒸発乾固させ、固体残渣を水２００ｍ１
に溶解する。
この水性溶液を酢酸エチル２５０ｍ１ずつで２回抽出す
る。抽出液を合し、チオ硫酸ナトリウムと共に振とうし
、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させて２−アセ
トアミドエチルジチオカルバミン酸メチルを得る。２−
アセトアミドエチルジチオカルバミン酸メチル３８．４
ｙ（０．１９８モル）の９５％エタノール１００７７！
ｔ中溶液にナトリウムアジド１３．５ｙ（０．２０８モ
ル）の水１００ｍ１中溶液を加える。
る。抽出液を合し、チオ硫酸ナトリウムと共に振とうし
、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させて２−アセ
トアミドエチルジチオカルバミン酸メチルを得る。２−
アセトアミドエチルジチオカルバミン酸メチル３８．４
ｙ（０．１９８モル）の９５％エタノール１００７７！
ｔ中溶液にナトリウムアジド１３．５ｙ（０．２０８モ
ル）の水１００ｍ１中溶液を加える。
反応混合液を２＠間還流し、ついで冷却し、減圧下で約
半量に濃縮する。この溶液を１５℃に冷却し、？硫酸５
０ｍ１を加える。この酸性溶液を枦過し、淵液を約１０
０ｍ１に濃縮し、５℃に冷却し、１−（２−アセトアミ
ドエチル）テトラゾールー５−チオールを結晶させ、泊
取する。駐点１３９〜１３９．５℃？液を酢酸エチルで
連続的に抽出してさらに生成物を得る。
半量に濃縮する。この溶液を１５℃に冷却し、？硫酸５
０ｍ１を加える。この酸性溶液を枦過し、淵液を約１０
０ｍ１に濃縮し、５℃に冷却し、１−（２−アセトアミ
ドエチル）テトラゾールー５−チオールを結晶させ、泊
取する。駐点１３９〜１３９．５℃？液を酢酸エチルで
連続的に抽出してさらに生成物を得る。
２４ージニトロフルオロベンゼン９．３ｙ（４）．０５
０モル）のアセトン５０ｍ１中溶液を１−（２ーアセト
アミドエチル）テトラゾールー５−チオール９．３５Ｖ
（０．０５０モル）およびトリエチルアミン６．８５ｍ
ｔ（０．０５０モル）のアセトン１００ｍ１中溶液に加
え、反応混合液を１時間攪拌する。
０モル）のアセトン５０ｍ１中溶液を１−（２ーアセト
アミドエチル）テトラゾールー５−チオール９．３５Ｖ
（０．０５０モル）およびトリエチルアミン６．８５ｍ
ｔ（０．０５０モル）のアセトン１００ｍ１中溶液に加
え、反応混合液を１時間攪拌する。
固体物質を戸取し、アセトニトリルから再結晶させて１
−（２一アセトアミドエチル）−５−（２・４ージニト
ロフェニルチオ）テトラゾールを得る。融点１９７〜１
９８℃１−（２−アセトアミドエチル）−５−（２●４
ージニトロフェニルチオ）テトラゾール６．５ｙ（０．
０２モル）、１２Ｎ塩酸１００ｍ１および９５％エタノ
ール１００ｍ１の混合液を４．時間還流させる。この混
合液を蒸発乾固してガム状残渣を得、エタノールを加え
て結晶させて１−（２−アミノエチル）−５−（２●４
ージニトロフェニルチオ）テトラゾール塩酸塩を得る。
融点２１７〜２１ＣｆＣ（分解）トリエチルアミン１．
０ｙ（０．０１モル）を得られたテトラゾール塩酸塩１
．７３ｆ（０．００５モル）の乾燥テトラヒドロフラン
５０ｍ１中懸濁液に加える。この懸濁液を０℃に冷却し
、乾燥テトラヒドロフラン４０ｍｔ中、Ｎ−ｔ−ブチル
スルファモイルクロライド０．８８５ｙ（０．００５モ
ル）を加える。３紛間攪拌後、トリエチルアミン塩酸塩
を戸別し、枦液を蒸発乾固する。
−（２一アセトアミドエチル）−５−（２・４ージニト
ロフェニルチオ）テトラゾールを得る。融点１９７〜１
９８℃１−（２−アセトアミドエチル）−５−（２●４
ージニトロフェニルチオ）テトラゾール６．５ｙ（０．
０２モル）、１２Ｎ塩酸１００ｍ１および９５％エタノ
ール１００ｍ１の混合液を４．時間還流させる。この混
合液を蒸発乾固してガム状残渣を得、エタノールを加え
て結晶させて１−（２−アミノエチル）−５−（２●４
ージニトロフェニルチオ）テトラゾール塩酸塩を得る。
融点２１７〜２１ＣｆＣ（分解）トリエチルアミン１．
０ｙ（０．０１モル）を得られたテトラゾール塩酸塩１
．７３ｆ（０．００５モル）の乾燥テトラヒドロフラン
５０ｍ１中懸濁液に加える。この懸濁液を０℃に冷却し
、乾燥テトラヒドロフラン４０ｍｔ中、Ｎ−ｔ−ブチル
スルファモイルクロライド０．８８５ｙ（０．００５モ
ル）を加える。３紛間攪拌後、トリエチルアミン塩酸塩
を戸別し、枦液を蒸発乾固する。
残渣を水に懸濁させ、少量の稀塩酸を加え、この懸濁液
を酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空蒸留して黄色固体の所望の１−（２−Ｎ−
ｔ−ブチルスルファミドエチル）−５−（２・４ージニ
トロフェニルチオ）テトラゾールを得る。該テトラゾー
ル塩酸塩５１．９ｙを用いてこの反応をくり返す。該ｔ
−ブチル化合物５１．５ｙをトリフルオロ酢酸５００ｍ
１およびｍージメトキシベンゼン２５０ｍ１に加える。
この混合液を室温で３時間攪拌し、真空下でトリフルオ
ロ酢酸を留去する。このジメトキシベンゼン溶液をエー
テル１．５ｅで稀釈し、黄色の沈殿を得る。この固体を
、溶離液としてアセトン−クロロホルム（５０：５０）
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、生
成物を含有する溶出液を蒸発させる。残渣をエタノール
１００７７！ｔでトリチユレートし、生成物をエタノー
ルから再結晶させて１−（２−スルファミドエチル）−
５一（２●４ージニトロフェニルチオ）テトラゾールヘ
ミ水化物を得る。融点１２３〜１２５℃このスルファミ
ド中間体は２５．５５ｙ（イ）．０６５モル）を乾燥メ
タノール３００ｍ１に懸濁させ、室温で攪拌しながら、
メタノール中２５％ナトリウムメトキシド１７ｍ１で処
理する。
を酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空蒸留して黄色固体の所望の１−（２−Ｎ−
ｔ−ブチルスルファミドエチル）−５−（２・４ージニ
トロフェニルチオ）テトラゾールを得る。該テトラゾー
ル塩酸塩５１．９ｙを用いてこの反応をくり返す。該ｔ
−ブチル化合物５１．５ｙをトリフルオロ酢酸５００ｍ
１およびｍージメトキシベンゼン２５０ｍ１に加える。
この混合液を室温で３時間攪拌し、真空下でトリフルオ
ロ酢酸を留去する。このジメトキシベンゼン溶液をエー
テル１．５ｅで稀釈し、黄色の沈殿を得る。この固体を
、溶離液としてアセトン−クロロホルム（５０：５０）
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、生
成物を含有する溶出液を蒸発させる。残渣をエタノール
１００７７！ｔでトリチユレートし、生成物をエタノー
ルから再結晶させて１−（２−スルファミドエチル）−
５一（２●４ージニトロフェニルチオ）テトラゾールヘ
ミ水化物を得る。融点１２３〜１２５℃このスルファミ
ド中間体は２５．５５ｙ（イ）．０６５モル）を乾燥メ
タノール３００ｍ１に懸濁させ、室温で攪拌しながら、
メタノール中２５％ナトリウムメトキシド１７ｍ１で処
理する。
真空下でメタノールを留去し、残渣を水３００ｍ１に溶
解する。酒過後、水性溶液（ＰＨ９．Ｏ）を酢酸エチル
で抽出し、稀硫酸でＰＨ７．５に調整し、酢酸エチルで
再び抽出する。この水性層を稀硫酸でＰＨｌ．５とし、
酢酸エチルで抽出する。この抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空下で蒸発させて黄色粉末状の１−（２−
スルファミドエチル）−１・４−ジヒドロー駅−テトラ
ゾールー５−チオンを得る。水１０ｍ１中、７−（Ｄ−
（−）−マンデルアミ（へ）セフアロスポラン酸ナトリ
ウム水化物４．４９ｙと水１０ｍＬ中、１−（２−スル
ファミドエチル）−１●４−ジヒドロー田−テトラゾー
ルー５−チオン１．９２ｙおよび重炭酸ナトリウム０．
８４ｆの混合液をＰＨ７．４〜７．６に保持しながら６
５℃で４時間加熱する。
解する。酒過後、水性溶液（ＰＨ９．Ｏ）を酢酸エチル
で抽出し、稀硫酸でＰＨ７．５に調整し、酢酸エチルで
再び抽出する。この水性層を稀硫酸でＰＨｌ．５とし、
酢酸エチルで抽出する。この抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空下で蒸発させて黄色粉末状の１−（２−
スルファミドエチル）−１・４−ジヒドロー駅−テトラ
ゾールー５−チオンを得る。水１０ｍ１中、７−（Ｄ−
（−）−マンデルアミ（へ）セフアロスポラン酸ナトリ
ウム水化物４．４９ｙと水１０ｍＬ中、１−（２−スル
ファミドエチル）−１●４−ジヒドロー田−テトラゾー
ルー５−チオン１．９２ｙおよび重炭酸ナトリウム０．
８４ｆの混合液をＰＨ７．４〜７．６に保持しながら６
５℃で４時間加熱する。
反応混合液を冷却し、酢酸エチルで抽出する。水性層を
ＸＡＤ−４カラム（スチレンージビニルベンゼンの架橋
コポリマーである非イオン性樹脂）にのせ、まず水で、
ついで５０％水性メタノールで溶出する。生成物含有フ
ラクシヨンをため、真空下、メタノールを留去する。残
つた水性塩液を稀塩酸で処理してＰＨｌ．５とし、つい
で酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空下で酢酸エチルを除去して残渣を得、乾燥
メタノールに溶解し、メタノール中、１２．５％ナトリ
ウムメトキシドでＰＨ７．Ｏに調整する。エーテルで稀
釈して白色固体を得る。この物質を水に溶解し、バイオ
−ゲル（ＢｉＯ−ＧｅｌＰ−２）カラム（ＢｉＯ−Ｒａ
ｄから入手できる共重合アクリルアミドーＮ●Ｎ−メチ
レンービスーアクリルアミド多孔質ビーズ）にのせ、水
で溶出させる。生成物含有溶出液を凍結乾燥して７−〔
Ｄ一（−）−マンデルアミド）−３−〔１−（２−スル
ファミドエチル）テトラゾールー５−イルチオメチル〕
−３−セフエムー４−カルボン酸ナトリウムヘミ水化物
を得る。元素分析、Ｃｌ９Ｈ２ｌＮａＮ６Ｈ７Ｓ３・０
．５Ｈ２０として、計算値（％）：Ｃｌ３７．９３；Ｈ
ｌ３．６９；Ｎｌｌ８．６３実測値（％）：Ｃｌ３７．
６３；Ｈｌ３．８５；Ｎｌｌ８．６６実施例２ 重炭酸ナトリウム０．７８ｙ（０．００９６モル）の水
１００ｍｔ中溶液中、７−〔α（Ｚ）−（メトキシイミ
ノ）−２−フラノアセトアミド〕セフアロスポラン酸ナ
トリウム２．１５ダ（イ）．００９６モル）と１一（２
−スルファミドエチル）−１●４−ジヒドロー胆−テト
ラゾールー５−チオン４．０５ｙ（０．００９１モル）
の混合液を、稀重炭酸ナトリウムでＰＨ７．６ｈ〜７．
８に保持しながら６５℃で６時間加熱する。
ＸＡＤ−４カラム（スチレンージビニルベンゼンの架橋
コポリマーである非イオン性樹脂）にのせ、まず水で、
ついで５０％水性メタノールで溶出する。生成物含有フ
ラクシヨンをため、真空下、メタノールを留去する。残
つた水性塩液を稀塩酸で処理してＰＨｌ．５とし、つい
で酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空下で酢酸エチルを除去して残渣を得、乾燥
メタノールに溶解し、メタノール中、１２．５％ナトリ
ウムメトキシドでＰＨ７．Ｏに調整する。エーテルで稀
釈して白色固体を得る。この物質を水に溶解し、バイオ
−ゲル（ＢｉＯ−ＧｅｌＰ−２）カラム（ＢｉＯ−Ｒａ
ｄから入手できる共重合アクリルアミドーＮ●Ｎ−メチ
レンービスーアクリルアミド多孔質ビーズ）にのせ、水
で溶出させる。生成物含有溶出液を凍結乾燥して７−〔
Ｄ一（−）−マンデルアミド）−３−〔１−（２−スル
ファミドエチル）テトラゾールー５−イルチオメチル〕
−３−セフエムー４−カルボン酸ナトリウムヘミ水化物
を得る。元素分析、Ｃｌ９Ｈ２ｌＮａＮ６Ｈ７Ｓ３・０
．５Ｈ２０として、計算値（％）：Ｃｌ３７．９３；Ｈ
ｌ３．６９；Ｎｌｌ８．６３実測値（％）：Ｃｌ３７．
６３；Ｈｌ３．８５；Ｎｌｌ８．６６実施例２ 重炭酸ナトリウム０．７８ｙ（０．００９６モル）の水
１００ｍｔ中溶液中、７−〔α（Ｚ）−（メトキシイミ
ノ）−２−フラノアセトアミド〕セフアロスポラン酸ナ
トリウム２．１５ダ（イ）．００９６モル）と１一（２
−スルファミドエチル）−１●４−ジヒドロー胆−テト
ラゾールー５−チオン４．０５ｙ（０．００９１モル）
の混合液を、稀重炭酸ナトリウムでＰＨ７．６ｈ〜７．
８に保持しながら６５℃で６時間加熱する。
冷却後、反応混合液（ＰＨ７．Ｏ）を酢酸エチルで抽出
する。この水性層を稀塩酸でＰＨｌ．５とし、酢酸エチ
ルで再抽出する。乾燥後、この抽出液を真空下で蒸発さ
せて黄色固体を得る。これを前記実施例１と同様にして
ＸＡＤ−４およびバイオゲールＰ−２カラムで精製し、
生成物を凍結乾燥して７一〔α（Ｚ）−（メトキシイミ
ノ）−２−フランアセトアミド〕−３−〔１−（２−ス
ルファミドエチル）テトラゾールー５−イルチオメチル
〕−３ーセフエムー４−カルボン酸ナトリウム水化物を
得る。元素分析、Ｃ，８Ｈ２ＯＮ２ＮａＯ８Ｓ３・Ｈ２
Ｏとして、計算値（％）：Ｃｌ３４．４５；Ｈｌ３．５
３；Ｎｌ２Ｏ．Ｏ９実測値（％）：Ｃｌ３５．４７；Ｈ
ｌ３．３ｌ；Ｎｌ２Ｏ．６８実施例３ ７−（Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノー４−ヒ
ドロキシフェニルアセトアミド）セフアロスポラン酸５
．２２ｆ（１０．０ミリモル）および過剰（１５．０ミ
リモル）の１−（２−スルファミドエチル）−１●４−
ジヒドロー駅一テトラゾールー５−チオンのＰＨ６．４
リン酸塩緩衝液中混合液を充分な重炭酸ナトリウムで処
理してＰＨ６．４とする。
する。この水性層を稀塩酸でＰＨｌ．５とし、酢酸エチ
ルで再抽出する。乾燥後、この抽出液を真空下で蒸発さ
せて黄色固体を得る。これを前記実施例１と同様にして
ＸＡＤ−４およびバイオゲールＰ−２カラムで精製し、
生成物を凍結乾燥して７一〔α（Ｚ）−（メトキシイミ
ノ）−２−フランアセトアミド〕−３−〔１−（２−ス
ルファミドエチル）テトラゾールー５−イルチオメチル
〕−３ーセフエムー４−カルボン酸ナトリウム水化物を
得る。元素分析、Ｃ，８Ｈ２ＯＮ２ＮａＯ８Ｓ３・Ｈ２
Ｏとして、計算値（％）：Ｃｌ３４．４５；Ｈｌ３．５
３；Ｎｌ２Ｏ．Ｏ９実測値（％）：Ｃｌ３５．４７；Ｈ
ｌ３．３ｌ；Ｎｌ２Ｏ．６８実施例３ ７−（Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノー４−ヒ
ドロキシフェニルアセトアミド）セフアロスポラン酸５
．２２ｆ（１０．０ミリモル）および過剰（１５．０ミ
リモル）の１−（２−スルファミドエチル）−１●４−
ジヒドロー駅一テトラゾールー５−チオンのＰＨ６．４
リン酸塩緩衝液中混合液を充分な重炭酸ナトリウムで処
理してＰＨ６．４とする。
この混合液を７０℃で３時間加熱し、冷却し、稀塩酸で
ＰＨの酸性とし、酢酸エチルで抽出する。真空下で酢酸
エチルを除去し、所望の化合物のｔ−ブトキシカルボニ
ル誘導体を得る。この誘導体をトリフルオロ酢酸２５ｍ
１および１・３ージメトキシベンゼン２５ｍ１と共に２
５℃で２時間攪拌する。混合液を真空下で蒸発乾固させ
、残渣に酢酸エチルを加え、沈殿した塩を集める。これ
を水に溶解し、弱塩基性イオン交換樹脂アンパーライト
ＩＲ−４５で処理する。この溶液を凍結乾燥して７−（
Ｄ−αーアミノー４−ヒドロキシフェニルアセトアミド
）−３−〔１−（２−スルファミドエチル）テトラゾ≦
ルー５−イルチオメチル〕−３−セフエムー４−カルボ
ン酸を得る。同様に、７−ＤＬ−（α−アミノフェニル
アセトアミド）セフアロスポラン酸のｔ−ブトキシカル
ボニル誘導体を処理して、対応する７−ＤＬ−（α−ア
ミノフェニルアセトアミド）−３−〔１−（２−スルフ
ァミドエチル）テトラゾールー５−イルチオメチル〕−
３−セフエムー４−カルボン酸を得る。実施例４ 過剰（１２．２ミリモル）の１−（２−スルファミドエ
チル）１●４−ジヒドロー駈−テトラゾー゛ルー５−チ
オン、重炭酸ナトリウム２０．３ミリモルおよび７−ト
リフルオロメチルチオアセトアミドセフアロスポラン酸
８．１ミリモルの水５０ｍ１中混合液を７０℃で５時間
攪拌する。
ＰＨの酸性とし、酢酸エチルで抽出する。真空下で酢酸
エチルを除去し、所望の化合物のｔ−ブトキシカルボニ
ル誘導体を得る。この誘導体をトリフルオロ酢酸２５ｍ
１および１・３ージメトキシベンゼン２５ｍ１と共に２
５℃で２時間攪拌する。混合液を真空下で蒸発乾固させ
、残渣に酢酸エチルを加え、沈殿した塩を集める。これ
を水に溶解し、弱塩基性イオン交換樹脂アンパーライト
ＩＲ−４５で処理する。この溶液を凍結乾燥して７−（
Ｄ−αーアミノー４−ヒドロキシフェニルアセトアミド
）−３−〔１−（２−スルファミドエチル）テトラゾ≦
ルー５−イルチオメチル〕−３−セフエムー４−カルボ
ン酸を得る。同様に、７−ＤＬ−（α−アミノフェニル
アセトアミド）セフアロスポラン酸のｔ−ブトキシカル
ボニル誘導体を処理して、対応する７−ＤＬ−（α−ア
ミノフェニルアセトアミド）−３−〔１−（２−スルフ
ァミドエチル）テトラゾールー５−イルチオメチル〕−
３−セフエムー４−カルボン酸を得る。実施例４ 過剰（１２．２ミリモル）の１−（２−スルファミドエ
チル）１●４−ジヒドロー駈−テトラゾー゛ルー５−チ
オン、重炭酸ナトリウム２０．３ミリモルおよび７−ト
リフルオロメチルチオアセトアミドセフアロスポラン酸
８．１ミリモルの水５０ｍ１中混合液を７０℃で５時間
攪拌する。
反応混合液を冷却し、ＸＡＤ−２カラムにのせ、水、つ
いでメタノールで溶出させる。生成物含有溶出液を蒸発
乾固し、残渣を少量の水に溶解し、凍結乾燥して７−ト
リフルオロメチルチオアセトアミドー３−〔１一（２−
スルファミドエチル）テトラゾールー５−イルチオメチ
ル〕−３−セフエムー４−カルボン酸ナトリウムを得る
。代りに７−（２−チエニルアセトアミド）セフアロス
ポラン酸を用いて７一（２−チエニルアセトアミド）−
３−〔１−（２−スルファミドエチル）テトラゾールー
５−イルチオメチル〕−３−セフエムー４−カルボン酸
ナトリウムを得る。前記した各７−アシルアミノ置換基
を有するセアロスポラン酸の化学量論量をこれらの実施
例１〜３の方法に用いることができる。
いでメタノールで溶出させる。生成物含有溶出液を蒸発
乾固し、残渣を少量の水に溶解し、凍結乾燥して７−ト
リフルオロメチルチオアセトアミドー３−〔１一（２−
スルファミドエチル）テトラゾールー５−イルチオメチ
ル〕−３−セフエムー４−カルボン酸ナトリウムを得る
。代りに７−（２−チエニルアセトアミド）セフアロス
ポラン酸を用いて７一（２−チエニルアセトアミド）−
３−〔１−（２−スルファミドエチル）テトラゾールー
５−イルチオメチル〕−３−セフエムー４−カルボン酸
ナトリウムを得る。前記した各７−アシルアミノ置換基
を有するセアロスポラン酸の化学量論量をこれらの実施
例１〜３の方法に用いることができる。
実施例５
滅菌生理食塩水２ｍ１を前記実施例１の生成物５００ｍ
９に加えて注射用医薬組成物を得る。
９に加えて注射用医薬組成物を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ １−（２−スルファミドエチル）−１・４ジヒドロ
−５Ｈ−テトラゾール−５−チオンまたはそのアルカリ
金属もしくはアンモニウム塩。 ２ １−（２−スルファミドエチル）−１・４ジヒドロ
−５Ｈ−テトラゾール−５−チオンである前記第１項の
化合物。 ３ ナトリウム塩である前記第１項の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/805,197 US4117123A (en) | 1977-06-09 | 1977-06-09 | 7-Acylamino-3-[1-(2-sulfamidoethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids |
| US805197 | 1977-06-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS545994A JPS545994A (en) | 1979-01-17 |
| JPS6053028B2 true JPS6053028B2 (ja) | 1985-11-22 |
Family
ID=25190920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53068753A Expired JPS6053028B2 (ja) | 1977-06-09 | 1978-06-05 | テトラゾ−ル誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4117123A (ja) |
| EP (2) | EP0018669B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6053028B2 (ja) |
| DE (1) | DE2861592D1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4171368A (en) * | 1975-10-30 | 1979-10-16 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them |
| US4171433A (en) * | 1975-10-30 | 1979-10-16 | Smithkline Corporation | 7-Amino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporin intermediates for preparing 7-acylamino cephalosporins |
| US4171362A (en) * | 1975-10-30 | 1979-10-16 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR207752A1 (es) * | 1973-03-30 | 1976-10-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procedimiento para obtener acidos 7-amino-sustituido-3-tiometilsustituido-3-cefem-4-carboxilicos |
| US4045438A (en) * | 1975-10-24 | 1977-08-30 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Cephalosporin antibiotics |
| IL50546A (en) * | 1975-10-30 | 1980-07-31 | Smithkline Corp | 7-acyl-3-(1-(2-sulfaminoethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4025626A (en) * | 1975-12-09 | 1977-05-24 | Smithkline Corporation | 7-Acyl-3-(ureidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)-cephalosporins |
| US4101656A (en) * | 1976-07-12 | 1978-07-18 | Smithkline Corporation | 7β-Acylamino-3-(alkanesulfonamidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl) cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them |
| US4066762A (en) * | 1976-07-12 | 1978-01-03 | Smithkline Corporation | Derivatives of 7-(2-substituted-2-hydroxyiminoacetamido)-3-(1-substituted tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
-
1977
- 1977-06-09 US US05/805,197 patent/US4117123A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-06-05 JP JP53068753A patent/JPS6053028B2/ja not_active Expired
- 1978-06-09 EP EP80200252A patent/EP0018669B1/en not_active Expired
- 1978-06-09 DE DE7878300031T patent/DE2861592D1/de not_active Expired
- 1978-06-09 EP EP78300031A patent/EP0000100B1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0018669B1 (en) | 1982-04-14 |
| EP0000100B1 (en) | 1982-02-03 |
| EP0000100A1 (en) | 1978-12-20 |
| EP0018669A1 (en) | 1980-11-12 |
| JPS545994A (en) | 1979-01-17 |
| US4117123A (en) | 1978-09-26 |
| DE2861592D1 (en) | 1982-03-11 |
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