JPS6022719B2 - ７−置換または非置換アミノ−３−置換チオメチルセフェムカルボン酸類の新規製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、７−鷹換または非置換アミノ−３一置換チオ
メチルセフェムカルポン酸類の新規製造法に係り、さら
に詳細には、一般式〔式中、ＲＩは水素原子またはアル
キルオキシ基を、Ｒ２は式（式中、Ｒ３、Ｒ４ およびＲ５は同一または異なって水素原子または反応に
関与しない有機残基を示す。

）または式（式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なっ
て水素原子または反応に関与しない有機機基を示す。

）で示される基を、Ｘは置換されていてもよいアシルオ
キシまたはカルバモイルオキシ基を、＞Ｙは＞Ｓまたは
＞Ｓ→○を意味する。〕で示されるセフアロスポラン酸
類（１）またはそのカルボキシル基における議導体また
はそれらの塩に、有機溶媒中、三瀦化棚秦あるいはその
鏡化合物の存在下、一般式Ｒ８−ＳＨ
（０）〔式中、Ｒ８はチオ−ル化合物の残基を示
す。

〕で示されるチオール化合物（０）またはその塩を作用
させることを特徴とする、一般式〔式中、ＲＩおよびＲ
８は前記した意味を有し、Ｒ９はアミノ基または式（式
中、 Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記した意味を有する。

）または式（式中、Ｒ６およびＲ７は前記し た意味を有する。

）を示す。〕で示される７−置換または非置換ァミノ−
３−置換チオメチルセフェムカルボン酸類（ｍ）または
そのカルボキシル基における誘導体またはそれらの塩の
製造法に関するものである。

而して、本発明の目的は、セフアロスポリン系化合物の
中間体として重要な（ｍ）式の化合物、そのカルボキシ
ル基における誘導体およびそれらの塩を、（１）式で示
されるセフアロスポラン酸類またはそのカルボキシル基
における誘導体またはそれらの塩から工業的に容易な操
作で高収率かつ高純度で得る方法を提供せんとするにあ
る。

従来７−アミノセフアロスポラン酸またはそのカルボキ
シル基における誘導体またはそれらの塩の３位アセトキ
シ基に（０）式のチオール化合物またはその塩を反応せ
しめて３位変換する方法は例えば、袴公昭３９一１７班
６；Ｕ．Ｓ．Ｐ３５１６９９７；侍公階４９−４５８８
蛤等の如く数多く報告されている。これらの報告によれ
ば、反応を水の存在ないこ有機溶媒中で行う場合は好ま
しくなく、いずれも好適とされる反応条件は、水あるし
、は含水有機溶媒中ｐＨ６〜７にて行うと述べられてい
る。しかしながら、その好適とされる反応条件において
さえも、得られる生成物は極めて不純で３０〜５０％の
収率である。この反応を本発明者が追試したところやは
り３０〜５０％止まりであり、しかも原料の７ーアミノ
セフアロスポラン酸を含む混合物であることが確認され
た。一方、３位変換反応を円滑に行わせるために７ーア
ミノセフアロスポラン酸類もしくはその塩の７位のアミ
ノ基をホルミル基、低級アルカノィル基等のアシル基で
保護したセフアロスポラン酸類またはセフアロスポリス
Ｃもしくはその誘導体を原料とする方法、例えば持関昭
４９一５９８７：持関昭４９一２９５：格闘昭４８一１
００７７：持開昭４９一２４９班；袴公昭４６−１３０
２３等が報告されている。これらの方法においても、３
位変換反応を水あるし、は含水有機溶媒中、中性付近で
行う場合に好ましいと述べられている。また、セフアロ
スポリンＣ誘導体を原料とする方法において水あるいは
含水有機溶媒中Ｋ１、Ｎａｌ−Ｃａ１２、舷１２、Ｎａ
Ｃ１、Ｎ比ＣＩ、ＢａＣ１２、Ｍ＆１２等の第１族およ
び第２族の金属のハロゲン化物または無機塩の存在下、
３位変換反応を行う方法も、例えば特開昭４８一路５９
３：特開昭５１−９５０機の如く報告がある。

しかしながら、アシル化されたセフアロスポラン酸類ま
たはセフアロスポリンＣもしくはその誘導体を原料とす
る方法は、７位のアミノ基をアシル化するかあるいはア
シル化された原料を用いることおよび３位変換反応後そ
のァシル基をィミノハロゲン化反応、ィミノェーテル化
反応、加水分解等の手段によって脱離させなければなら
ない。しかも、この反応ではチオール類またはその塩に
よる３位変換反応自体好適とされる反応条件は、水性煤
質中で行うため一般に収率は弧〜８０％である。本発明
者等は、上述の背景下に、常法により容易に脱離できる
保護基で７−アミノ基が保護された（１）式のセフアロ
スポラン酸類またはそのカルボキシル基における誘導体
またはそれらの塩を出発原料に用い、（０）式のチオー
ル化合物またはその塩による３位変換反応を工業的に容
易に高収率で行う方法を開発せんとして種々検討した結
果、意外にも非水煤質中で、三※化棚素またはその錆化
合物の存在下に反応を行うと、満足すべき結果が得られ
ることを見いだし、本発明を完成した。本発明方法によ
れば、＞Ｙが＞Ｓである水合物のみならず、＞Ｙが＞Ｓ
→○である化学的に安定な化合物も同様に出発原料とし
て用いることができ、その場合、三弗化棚秦またはその
錆化合物の存在により＞Ｓ→０の還元反応がおこり、＞
Ｙが＞Ｓである化合物が得られるという特徴を有する。

以下、本発明を更に詳細に説明する。

本発明においてＲＩのアルキルオキシ基としては、例え
ばメトキシ、ェトキシ、プロポキシまたはプトキシ基等
が挙げられる。

また、一般式（１）におけるＸで示される置換されてい
てもよいアシルオキシおよびカルバモイルオキシ基とし
ては、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリ
ルオキシなどのアルカノイルオキシ基；アクリロィルオ
キシなどのアルケノイルオキシ基：ペンゾィルオキシ、
ナフトィルオキシなどのアロィルオキシ基；フェニルア
セトキシ、フエニルプロピオニルオキシなどのアルアル
カノィルオキシ基；カルバモィルオキシ基などが挙げら
れ、その置換されていてもよい贋換基としては、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキ
ルチオ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、ヒドロキ
シル基、カルポキシル基、スルフアモィル基、カルバモ
ィル基、カルボアルコキシカルバモィル基、アロイルカ
ルバモィル基、カルボアルコキシスルフアモィル基等の
アシルオキシ基およびカルバモイルオキシ基の置換基と
して知られている置換基が挙げられる。

また、Ｒ２としては式で示 される基または式 で示される基が挙 げられ、式 で示される基はそ の異性体として、式 で表わす こともでき、本発明にこれも包含される。

上記式において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７に
おける反応に関与しない有機残基としては置換基を有す
るかもし〈は有しない脂肪族磯基、脂環式残基、芳香族
残基「芳香脂肪族残基、穣素環残基、アジル基などが挙
げられ、さらに具体的にはつぎのような基である場合を
例示することができる。

‘１１ 脂肪族残基：例えばメチル、エチル、プロピル
、ブチル、イソブチル、ベンチルなどのアルキル基；ビ
ニル、プロベニル、プテニルなどのアルケニル基■ 脂
環式残基：例えばシクロベンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチルなどのシクロアルキル基；シクロベンテニ
ル、シク。

へキセニルなどのシクロアルケニル基‘３’芳香族残基
：例えばフェニル、ナフチルなどのアリール基｛４｝
芳香脂肪族残基：例えばペンジル、フェネチルなどのア
ルアルキル基‘６）複素環残基：例えばピロリジニル、
ピベラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリ
ル、キノリル、ベンゾチアゾリル、オキサジアゾリル、
チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどの分
子中にへテロ原子（酸素、窒素または硫黄原子）を任意
に含有する複素環式基【６｝ アシル基：有機カルボン
酸から誘導され得るアシル基であり、このような有機カ
ルボン酸としては、例えば脂肪族カルポン酸、脂環式カ
ルボン酸、または脂環脂肪族カルボン酸あるいは脂肪族
カルボン酸に酸素または硫黄原子を介して、または介さ
ずに芳香族残基、もしくは複素環式基が結合した芳香脂
肪族カルボン酸、芳香族オキシ脂肪族カルボン酸、芳香
族チオ脂肪族カルボン酸、複素環贋換脂肪族カルポン酸
、後素環オキシ脂肪族カルボン酸、後素環チオ脂肪族カ
ルボン酸あるいはカルボニル基に酸素、窒素または硫黄
原子を介して芳香族、脂肪族基、脂濠式基が結合する有
機カルボン酸類あるいは芳香族カルボン酸および複索顔
カルボン酸などの有機カルボン酸が挙げられる。

ここで脂肪族カルボン酸としてはギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、ブタン酸、ィソプタン酸、ベンタン酸、メトキシ
酢酸、メチルチオ酢酸、アクリル酸、クロトン酸などが
挙げられ、また脂環式カルボン酸としてはシクロヘキサ
ン酸などが挙げられ、脂環式脂肪族カルポン酸としては
シクロベンタン酢酸、シクロヘキサン酢酸、シクロヘキ
サンプロピオン酸、シクロヘキサジェン酢酸などが挙げ
られる。

また、上記の有機カルボン酸における芳香族残基として
はフェニル、ナフチルなどが挙げられ、さらに上記の複
秦環式基としてはフラン、チオフエン、ピロール、ピラ
ゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、イ
ソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チア
ジアゾーレ、オキサジアゾール、チアトリアゾール、オ
キサトリアゾール、テトラゾール、ベンズオキサゾール
、ベンゾフランなどのへテロ原子を環中に１個以上含む
複素環化合物の残基が挙げられる。

そして、これらの有機カルボン酸を構成する各基は、例
えばハロゲン原子、ヒドロキシル基、保護されたヒドロ
キシル基、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、ニト
ロ基、アミノ基、保護されたアミノ基、メルカプト基、
保護されたメルカプト基、カルボキシル基、保護された
カルボキシル基などの置換基でさらに置換されていても
よい。また、（１）式および（ｍ）式の化合物のカルボ
キシル基における誘導体としては、例えば次の様なもの
が挙げられる。‘ａ｝ ェステル類：ェステル類として
は、反応に悪影響を与えないすべてのェステルを含む。

例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル、イソプロピルエステル、プチルエステル、ｔｅれ
．ープチルエステル、メトキシメチルエステル、エトキ
シメチルエステル、フエノキシメチルエステル、メチル
チオメチルエステル、メチルチオヱチルエステル、フエ
ニルチオメチルエステル、ジメチルアミノエチルエステ
ル、ジエチルアミノエチルエステル、モルホリノエチル
エステル、ピベリジノエチルエステル、アセチルメチル
エステル、フエナシルエステル、トルオイルメチルエス
テル、４−ニトロフエナシルエステル、アセトキシメチ
ルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ベンゾ
イルオキシメチルエステル、１・１−ジアセチルメチル
エステル、１′ーアセチル−１ーメトキシカルボニルメ
チルエステル、メタンスルホニルエチルエステル、トル
ヱンスルホニルエチルエステル、プロモメチルエステル
、ヨードエチルエステル、トリクロロエチルエステル、
シアノメチルエステル、テ／イルメチルエステ′レ、フ
タルィミドメチルェステルなどの置換または非置換のア
ルキルェステル；シクロヘキシルェステル、シクロヘプ
チルエステルなどのシクロアルキルエステル；プロベニ
ルエステル、アリルヱステル、３−ブテニルエステルな
どのアルケニルエステル；プロピニルエステルなどのア
ルキニルエステル；フエニルエステル、トリルエステル
、キシリルエステル、ナフチルヱステル、ｐ−ニトロフ
エニルエステル、２・４ージニトロフエニルエステル、
ｐーメトキシフエニルエステル、トリクロロフエニルエ
ステル、ベンタクロロフエニルエステル、ｐ−メタンス
ルホニルフェニルェステルなどの置換または非置換のア
リールェステル；ペンジルェステル、フエネチルエステ
ル、ｐークロロベンジルエステル、ｐーニトｏベンジル
ヱステル、ｐーメトキシベンジルエステル、３・５ージ
メトキシベンジルエステル、ジフエニルメチルエステル
、ビス（４ーメトキシフエニル）メチルエステル、３．
５−ジーｔｅｎ．ーブチル−４ーヒドロキシベンジルェ
ステル、トリチルェステルなどの直換または非置換のア
ルアルキルェステル；ィンダニルェステル：フタリジル
ェステル；その他カルボキシル基とハロゲン原子、ニト
ロ基、アルコキシ基などで置換されたあるいは非瞳換の
チオアルコール、テトラヒドロフラノール、１−シクロ
プロピルエタノール、１ーフエニルー３ーメチル−５ー
ピラゾロン、３−ヒドロキシピリジン、２−ヒドロキシ
ピリジンー１ーオキシドなどから形成されるェステル；
またはカルボキシル基とメトキシアセチレン、ェトキシ
アセチレン、ｔｅｒｔ．−プチルエチニルジメチルアミ
ン、エチル工チニルジエチルアミン、Ｎーエチルー５−
フエニルイソオキサゾリウムー３一スルホン酸塩との反
応によって形成されるェステル。【ｂ’カルポキシル基
とＮーヒドロキシコハク酸イミド、Ｎーヒドロキシフタ
ルイミド、ジメチルヒドロキシルアミン、ジエチルヒド
ロキシルアミン、１一ヒドロキシピベリジン、オキシム
などとの無水物。

‘ｃー アミド類：アミド類としては、酸アミド、Ｎ−
置換酸アミド、Ｎ・Ｎージ置換酸アミドのすべてを含む
。

例えばＮーメチル酸アミド、Ｎ−エチル酸アミドなどの
Ｎーアルキル酸アミド：Ｎ−フェニル酸アミドなどのＮ
ーアリール酸アミド：Ｎ・Ｎ−ジメチル酸アミド、Ｎ・
Ｎージェチル酸ァミド、Ｎ−エチル−Ｎーメチル酸アミ
ドなどのＮ・Ｎージアルキル酸アミド；ィミダゾール、
４一置換ィミダゾール、トリアゾロピリドンなどとの酸
アミド。また、本発明において（１）式および（ｍ）式
の化合物またはそのカルボキシル基における誘導体また
はそれらの塩のそれらの塩とは、酸性基における塩およ
び塩基性基における塩の両方を包含し、酸性基における
塩としては、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカ
リ金属との塩：カルシウム、マグネシウムなどのアルカ
リ士類金属との塩；アンモニウム塩；トリェチルアミン
、ジェチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピベリジン、
Ｎーメチルモルホリン、Ｎ・Ｎージメチルアニリンなど
の含窒素有機塩基との塩が挙げられ、また、塩基性基に
おける塩しては、塩酸、硫酸などの鍵酸との塩；シュウ
酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有
機酸との塩；メタンスルホン酸、トルェンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げら
れる。

なお（１）式の化合物またはそのカルボキシル基におけ
る誘導体の塩は予め単離して用いてもよく、あるいは系
内で調製してもよい。また、一般式（０）および（ｍ）
におけるＲ８はチオール化合物の残基を示すが、具体的
には例えば次の様なものが挙げられる。

メチル、エチル、プロピル、プチル、イソプチルなどの
アルキル価；シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのシ
クロアルキル基：フェニル、ナフチルなどのアリール基
；ペンジル、フェネチルなどのアルアルキル基：アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、ナフトイル
、シクロベンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニ
ル、フロイル、テノイル、イソチアゾールカルボニル、
イソオキサゾールカルボニル、チアジアゾールカルボニ
ル、トリアゾールカルポニルなどのアシル基：チオカル
バモイル、Ｎーメチルチオカルバモイル、Ｎ・Ｎージエ
チルチオカルバモイル、１ーピベリジノチオカルバモイ
ル、１ーモルホリノチオカルポニル、４ーメチルー１ー
ピベラジニルチオカルボニルなどのチオカルバモィル基
；〆トキシチオカルボニル、エトキシチオカルポニル、
プロポキシチオカルボニル、ブトキシチオカルポニルな
どのアルコキシチオカルボニル基；フエノキシチオカル
ボニルなどのアリールオキシチオカルボニル基；シクロ
ヘキシルオキシチオカルボニルなどのシクロアルキルオ
キシチオカルボニル基；アミジノ、Ｎ−メチルアミジ／
、Ｎ・Ｎ′−ジメチルアミジノなどのアミジノ基：およ
びオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソ
チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピ
ラジル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イン
キノリル、キナゾリル、インドリル、インダゾリル、オ
キサジアゾリル、チアジアゾ１」ル、トリアゾリル、チ
アトリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ベンズ
イミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル
、トリアゾロピリジル、プリニル、ピリジンー１ーオキ
シド−２−イル、ピリダジンー１−オキシドー６ーイル
、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、
チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、ト
リアゾロピリミジニルなどの複秦環式基などである。

さらに上記のＲ８は、例えばハロゲン原子、アルキル基
、アリール基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アルコ
キシ基、アルキルチオ基、ニトロ基、シア／基、アミノ
基、アルキルアミ／基、ジアルキルアミノ基、アシルア
ミノ基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシル基、
カルバモイル基、アミノアルキル基、Ｎーアルキルアミ
ノアルキル基、Ｎ・Ｎージアルキルアミノアルキル基、
ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボ
キシルアルキル基、スルホアルキル基、スルホ基、スル
フアモィルアルキル基、スルフアモィル基、カルバモィ
ルアルキル基などで瞳摸されてし、てもよく、これら置
換分のうちヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基お
よびカルボキシル基は通常用いられる適当な保護基で保
護されていてもよい。

ここにおいてアミ／基の保護基としては通常アミノ保護
基として使用し得るすべての基を含み、例えばトリクロ
ロェトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル
、ベンジルオキシカルボニル、ｐートルエンスルホニル
、ｐーニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベ
ンジルオキシカルポニル、ｏーニトロフエニルスルフヱ
ニル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、ホルミ
ル、ｔｅれ．−ブトキシカルボニル、Ｐーメトキシベン
ジルオキシカルボニル、３・４−ジメトキシベンジルオ
キシカルボニル、４一（フエニルアゾ）ペンジルオキシ
カルボニル、４一（４一メトキシフエニルアゾ）ペンジ
ルオキシカルボニル、ピリジンー１−オキシド−２−イ
ルーメトキシカルボニル、２ーピリジルメトキシカルボ
ニル、２ーフリルオキシカルボニル、ジフエニルメトキ
シカルボニル、１・１ージメチルプロポキシカルボニル
、イソプロポキシカルボニル、１ーシクロプロピルエト
キシカルボニル、フタロイル、スクシニル、１−アダマ
ンチルオキシカルポニル、８ーキ／リンオキシカルボニ
ルなどの脱離しやすいアシル基が挙げられ、さらに、例
えばトリチル、２ーニトロフエニルチオ、２・４一ジニ
トロフエニルチオ、２ーヒドロキシベンジリデン、２ー
ヒドロキシ−５ーク００ペンジリデン、２−ヒドロキシ
ー１ーナフチルメチレン、３ーヒドロキシ−４−ピリジ
ルメチレン、１ーメトキシカルポニル−２−プロピリデ
ン、１ーエトキシカルポニル一２ープロピリデン、３ー
エトキシカルポニル−２ーブチリデン、１ーアセチルー
２ープロピリデン、１ーベンゾイル−２ープロピリデン
、１−〔Ｎ一（２−メトキシフエニル）力ルバモイル〕
−２ープロピリデン、１一〔Ｎ−（４ーメトキシフエニ
ル）力ルバモイル〕−２ープロピリデン、２−エトキシ
カルボニルシクロヘキシリデン、２ーエトキシカルボニ
ルシクロベンチリデン、２ーアセチルシクロヘキシリデ
ン、３・３ージメチルー５ーオキソシクロヘキシリデン
などの脱離しやすい基、またジもしくはトリアルキルシ
リルなどのアミノ基の保護基が挙げられる。またヒド。
キシル基およびメルカプト基の保護基としては通常ヒド
ロキシル基およびメルカプト基の保護基として使用し得
るすべての基を含み、例えばペンジルオキシカルボニル
、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベ
ンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、３・４−ジメトキシベンジルオキシカルボ
ニル、４一（フエニルアゾ）ペンジルオキシカルボニル
、４一（４一メトキシフエニルアゾ）ペンジルオキシカ
ルポニル、ｔｅｎ．ープトキシカルボニル、１・１ージ
メチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ジフエニルメトキシカルボニル、２ーピリジルメト
キシカルボニル、２・２・２ートリクロロエトキシカル
ボニル、２・２・２−トリプロモエトキシカルボニル、
２−フルフリルオキシカルボニル、１ーアダマンチルオ
キシカルボニル、１ーシクロプロピルエトキシカルボニ
ル、３ーキノリルオキシカルポニル、トリフルオロアセ
チルなどの脱離しやすいアシル基のほか、ベンジル、ト
リチル、メトキシメチル、２ーニトロフヱニルチオ、２
・４−ジニトロフェニルチオなどが挙げられる。さらに
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル
基の保謀基として使用し得るすべての基を含み、例えば
そのェステル部分がメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｔｅれ．−ブチル、ブチル、ベンジル、ジフエ
ニルメチル、トリフエニルメチル、ｐ−ニトロベンジル
、ｐーメトキシベンジル、ベンゾイルメチル、アセチル
メチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐーブロモベン
ゾイルメチル、ｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチル
、フタルイミドメチル、トリクロロエチル、１・１ージ
メチルー２−プロピニル、アセトキシメチル、プロピオ
ニルオキシメチル、ピパロイルオキシメチル、１・１ー
ジメチルプロピル、１・１−ジメチルー２ープロベニル
、３ーメチルー３ーブテニル、スクシンイミドメチル、
１一シクロプロピルエチル、メチルスルフエニルメチル
、フエニルスルフエニルメチル、メチルチオメチル、フ
エニルチオメチル、ジメチルアミノメチル、キノリン−
１ーオキシド−２ーイルーメチル、ピリジンー１ーオキ
シドー２ーイルーメチル、ジ（ｐーメトキシフエニル）
メチルなどであるェステル、さらに得関昭４６−７０７
３号公報およびオランダ国公開公報７１０５２５９号に
記載されている例えばジメチルクロロシランの如きシリ
ル化合物またはドイツ国公開公報第２０６２９２５号に
記載されている例えば四塩化チタンの如き非金属化合物
でカルボキシル基が保護されている場合などが列挙でき
る。

また（ロ）式で示されるチオール類の塩はＲ８の種類に
応じ塩基性塩の形あるいは酸性塩の形をとることができ
、その塩基性塩および酸性塩のいずれも含まれ、具体的
には前記した（１）式および（ｍ）式の化合物のところ
で説明した様なものが挙げられる。

また、三弗化棚素の錆化合物としては、例えばジエチル
エーテル、ジーｎープロピルエーテル、ジーｎーブチル
エーテルなどとのジアルキルエーテル錆塩：エチルアミ
ン、ｎープロビルアミン、ｎ−ブチルアミン、トリエタ
ノールアミンなどとのアミン鍔塩；酢酸、プロピオン酸
などとの脂肪酸錆塩；アセトニトリル、プロピオニトリ
ルなどとのニトリル錆塩；ギ酸エチルなどとのカルボン
酸ェステル鏡塩；またはフェノール類とのフェノール鍔
塩等が挙げられる。

なお、一般式（１）で示される化合物のうちＲＩが水素
原子である化合物は、例えば、７ーアミノセフアロスポ
ラン酸に、不活性溶媒中アルデヒド類またはケトン類を
反応させる（日特公昭４４一２８９１３号など）ことに
よって、また、一般式（１）で示される化合物のうちＲ
Ｉがアルキルオキシ基である化合物は一般式（１）で示
される化合物のＲＩが水素原子である化合物に公知の方
法（有機合成化学協会誌３５ ５筋−５７４（１９７７
）など）でアルキルオキシ基を導入することによって合
成することができる。

次に、本発明方法の実施態様を説明する。

本発明方法は、（１）式の化合物またはそのカルボキシ
ル基における誘導体またはそれらの塩に、有機溶媒中三
弗化欄素またはその鍵化合物の存在下、（０）式のチオ
ール化合物またはその塩を反応させることにより実施す
ることができる。

反応に用いられる有機溶媒としては、反応に悪影響をお
よ‘まこないすべての有機溶媒を用い得るが、好ましく
はアセトニトリル、プロピオニトリル、ベンジルシアニ
ド、マロンジニトリルなどのニトリル類；ニトロメタン
、ニトロエタン、ニトロプロパンなどのニトロアルカン
類；ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸、ギ
酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルポ
ン酸類：アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブ
チルケトン、アセトフエノンなどのケトン類；ジェチル
ェーテル、ジイソブロピルェーナル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルェーテル
などのエーテル類、およびスルホランなどのスルラホン
類であり、これらの溶媒は２種以上混合して用いること
もできる。また、上記有機溶媒は三※化棚素と鍵化合物
を形成してもよい。三弗化棚素あるいは三弗化棚素績化
合物の使用量は、（１）式の化合物またはそのカルポキ
シル基における誘導体またはそれらの塩に対し、当モル
以上であればよい。

銭化合物を用いる場合には、これを有機溶媒として用い
ることもでき、２種以上の鍔化合物を混合して用いても
よい。一般に溶媒およびチオール化合物またはその塩の
種類により反応速度は大きく変るので、三弗化棚素また
はその鎧化合物の使用量は個々の場合に応じ適宜増減す
ることが望ましい。また（０）式のチオール化合物また
はその塩の使用量は、（１）式の化合物またはそのカル
ボキシル基における譲導体またはそれらの塩に対し、当
モルから１．３音モル量が好ましいが、＞Ｙが＞Ｓ→○
である化合物を原料に用いるときは、通常３倍モル量を
用いる。反応温度は特に制限されないが、一般に−２０
〜８０００で行われ、反応時間は一般に数分ないし数十
時間である。また、本発明の反応方法においては、反応
系内に水分が存在すると原料あるいは生成物のラクトン
化および８−ラクタム環の開裂等の好ましくない副反応
を惹起する恐れがあるので、反応系内は無水の状態に保
たれることが望ましい。

この要望を満たすために反応系内に次のような脱水剤を
添加してもよい。例えば、五酸化リン、ポリリン酸、五
塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン等のリン化合物
、Ｎ・０ービス（トリメチルシリル）アセトアミド、ト
リメチルシリルアセトアミド、トリメチルク。ロシラン
、ジメチルジクロロシラン等の有機シリル化剤；アセチ
ルクロリド、Ｐ−トルェンスルホニルクロリド等の有機
酸クロリド；無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の酸無
水物；無水硫酸マグネシウム、無水塩化カルシウム、無
水硫酸カルシウム、モレキュラーシーフ、カルシウムカ
ーバィド等の無機乾燥剤等が挙げられる。上記の反応条
件はこれに限定されるものではなく、反応誌剤および溶
剤によって適宜選択することにより目的を達成すること
ができる。

また、（ｍ）式の化合物のＲ９の も しくは またはカルボキシル基 における誘導体のカルボキシル基の保護基は、一般に反
応後加水分解もしくは常法によって処理すれば、アミノ
基またはカルボキシル基の保護基を脱離することができ
、アミノ基またはカルボキシル基に変換できるが、Ｒ９
のまたは の種類により、あるいは反応 後の処理方法により、処理中に容易にアミノ基の保護基
が脱離しＲ９がアミノ基に変換された（皿）式の化合物
を得ることができる。

また、（ｍ）式の化合物のカルボキシル基における誘導
体の場合もそのカルボキシル基の保護基の種類により、
あるいは反応後の処理方法により保護基が脱離しカルボ
キシル基に変換された（ｍ）式の化合物を得ることがで
きる。また、（ｍ）式の化合物のＲ９におけるＲ３、Ｒ
４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の反応に関与しない有機残基
が、さらにそれぞれ保護されたヒドロキシル基、保護さ
れたアミノ基、保護されたメルカプト基または保護され
たカルボキシル基で置換されているときは常法の脱離反
応に付すことにより所望の置換基となすことができる。
また、上記各種保護基の脱離は、生成物を単離すること
なく続けて行うことができる。こうして得られる目的化
合物（ｍ）は常法により単機採取する。これら目的化合
物（ｍ）は直接アシル化反応の原料として用いることが
できるが、必要に応じて常法により純度のよい７−アミ
ノセフアロスポラン酸誘導体に収率よく変換することが
できる。

つぎに、本発明を実施例により説明する。実施例 １ 【１｝ ７一（２ーヒドロキシーベンジリデンアミノ）
−セフアロスポラン酸のナトリウム塩０．４０夕と５ー
メルカプトー１−メチル−ＩＨーテトラゾール０．１２
夕とを酢酸３の‘に懸濁させ、これに三弗化棚素・酢酸
鍔塩０．７０夕を加えて溶解させ、室温で５時間反応さ
せる。

減圧下に溶媒を蟹去し、残査に水５の‘、アセトン５の
を加えて溶解させる。この溶液に炭酸水素ナトリウム粉
末を徐々に加え、ｐＨ７．０とする。析出した結晶を水
１私、アセトン２の‘で順次洗浄し、乾燥すれば、７一
（２−ヒドロキシーベンジリデンアミノ）一３−〔５−
（１−メチル−１・２一３・４−テトラゾリル）チオメ
チル〕−△３ーセフェムー４−カルボン酸のナトリウム
塩０．４２夕（収率滋％）を得る。ｍ（ＫＢｒ）仇‐１
；しＣニ。

１７６Ｑ１６２５１５９５ＮＭ旧（ムーＤＭＳＯ十Ｄ２
一〇）６値：３７５（が、ｓ、Ｃ２‐Ｈ）、３．９５（
班、ｓ、Ｎ−Ｃ母）、４．１〜４．４０（が、ｍ、Ｃ３
‐ＣＨ２）、５．２７（ＩＨ、ｄ、ち一日）、５．５０
（ＩＨ、ｄ、Ｃ６‐Ｈ）、６．８５〜７，５７（餌、ｍ
、ａｒｏｍａｔｉｃｐｒｏｔｏｎ）、８１８（ＩＨ、ｓ
、ＣＨ＝Ｎ）三弗化棚素・酢酸鍵塩の代りに他の三弗化
棚素錯塩を用いた場合の結果は以下の通りである。

三鞠化棚素・ジェチルエーテル錆塩 収率 野．０％ 三弗化棚素・ジブチルェーテル錆塩 収率 ８９．０％ ‘２１‘１１で得られた７−（２−ヒドロキシーベンジ
リデンアミ／）一３一〔５一（１ーメチルー１・２・３
・４ーテトラゾリル）チオメチル〕−△３ーセフェムー
４ーカルボン酸のナトリウム塩ｏ．３９夕を小−塩酸３
私とジェチルェーナル３の‘との混合液中で１時間縄拝
する。

その後、水層を分取しジェチルェーテル各３泌で２回洗
浄後、氷冷下に濃アンモニア水を加えてｐＨ３７に調整
する。

析出結晶を炉取して、水洗後乾燥すれば、７ーアミノー
３一〔５−（１ーメチルー１・２・３・４ーテトラゾリ
ル）チオメチル〕一Ａ３ーセフヱム−４−力ルボン酸０
．２３夕（収率８２．１％）を得る。本品の融点、ＩＲ
、ＮＭＲは標品と一致した。同様にして、次の化合物を
得る。７−アミノ−３一｛５一〔１一（２ージメチルア
ミノ）エチル一１・２・３・４ーテトラゾリル〕チオメ
チル｝一△３−セフエムー４ーカルボン酸、収率７１％
ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）側値：３．２５（柵、ｓ、−
Ｃ馬×２）、３９０（２日、ｓ、Ｃ２一ＣＨ２）、３．
８０〜４．０５（が、ｍ、４．３０〜４．７５（２日、
ｍ、Ｃ３一Ｃ母）、４．８０〜５．０５５．４０（が、
ｓ、Ｃ６−日、Ｃ？−Ｈ） 実施例 ２ ７一（２ーヒドロキシーベンジリデンアミ／）ーセフア
ロスボラン酸のナトリウム塩０．４０夕、５−メルカプ
ト−１ーメチル−１・２・３・４ーテトラゾール０．１
２夕およびアセトニトリル５の上を混合し、これに氷冷
下、三弗化棚素０．２夕を導入する。

室温で１時間反応後、減圧下に溶媒を留去する。残留物
に水５の【およびアセトン５の‘を加えて溶解し、炭酸
水素ナトリウムを加えて−７．０に調整する。析出結晶
を炉取して、水１の‘、アセトン２の‘で順次洗浄した
後乾燥すれば、７一（２ーヒドロキシーベンジリデンア
ミノ）一３−〔５一（１ーメチル−１・２・３・４ーテ
トラゾリル）チオメチル〕−△３ーセフェムー４ーカル
ボン酸のナトリウム塩０．４３夕（収率９４．３％）を
得る。

本品のＩＲ、ＮＭＲは実施例１一【１｝で得られた化合
物のそれらと一致した。実施例 ３ エチル＝７一（３・５ージーにてｔ、ーブチル−４ーヒ
ドロキシベンジリデンアミ／）−セフアロスポラナート
０．４４夕と５ーメルカプト−１−メチルーＩＨーテト
ラゾール０．１０夕とをアセトニトリル２心に溶解させ
る。

この溶液に氷冷下三界化棚素のアセトニトリル溶液（０
．１７１８夕／夕）を１．０夕加えた後、室温で４時間
櫨拝する。反応終了後、減圧下に溶媒を蟹去し、残留物
に酢酸エチル１０の‘とｐートルェンスルホン酸・１水
和物０．１３夕の水５の【溶液を加えて溶解させ、氷冷
下３０分間燈梓する。水層を分取し、酢酸エチル６叫を
加え、氷冷下、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７．０に
調整した後、有機層を分取する。有機層を水、飽和食塩
水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ｐートル
ェンスルホン酸・１水和物０．１夕の酢酸エチル２の‘
の溶液を加える。ついで減圧下に溶媒を蟹去し、残留物
にジェチルェーテルを加え、微粉末とし炉取すれば、融
点１１５〜１２２０（分解）を示すエチル＝７−アミノ
ー３一〔５一（１ーメチル−１１２・３・４ーテトラゾ
リル）チオメチル〕−△３−セフエムー４ーカルボキシ
ラートのｐートルェンスルホン酸塩０．３５夕（収率７
７．８％）を得る。実施例 ４ ジフエニルメチルニ７一（３・５ージーにてｔ．ープチ
ルー４ーヒドロキシーベンジリデンアミノ）一セフアロ
スポラナート０．６５夕を５ーメルカプト−１ーメチル
ーＩＨーテトラゾール０．１２夕とをアセトニトリル３
の【に溶解させ、氷冷下三弗化棚素のアセトニトリル（
０．１７１８夕／夕）溶液１．２夕を加え、３ぴ○で３
０分間櫨拝する。

反応後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に水５の‘と酢
酸エチル１０の‘を加えて溶解させた後、水層を分取し
、さらに酢酸エチル５の‘で洗浄する。この水溶液にア
セトン５の上を加え、氷冷下濃アンモニア水でｐＨ４．
０に調整し、析出結晶を炉取する。水２の‘、アセトン
５の【で順次洗浄し、乾燥すれば、融点２２４〜２２が
Ｃ（分解）を示す７−アミノー３一〔５−（１−メチル
一１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕−△３
ーセフェムー４ーカルボン酸０．２５夕（収率７６．
７％）を得る。実施例 ５ 実施例４における５−メルカプト−１−メチル−ＩＨ−
テトラゾールの代りに表一１に記載のＲ８基を有する（
０）式のチオール化合物を使用することにより、次の表
一１に示す目的化合物を得る。

表−１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子またはアルキルオキシ基を、
   Ｒ＾２は式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３、 Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なつて水素原子また
   は反応に関与しない有機残基を示す。 ）または式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、
   Ｒ＾６およびＲ＾７は同一または異なつて水素原子また
   は反応に関与しない有機残基を示す。 ）で示される基を、Ｘは置換されていてもよいアシルオ
   キシまたはカルバモイルオキシ基を、■Ｙは■Ｓまたは
   ■Ｓ→Ｏを意味する。〕で示されるセフアロスポラン酸
   類またはそのカルボキシル基における誘導体またはそれ
   らの塩に、有機溶媒中、三沸化硼素あるいはその錯化合
   物の存在下、一般式Ｒ＾８−ＳＨ 〔式中、Ｒ＾８はチオール化合物の残基を示す。 〕で示されるチオール化合物またはその塩を作用させる
   ことを特徴とする、一般式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾８は前記した意味を有し、Ｒ
   ＾９はアミノ基または式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中、 Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は前記した意味を有する。 ）または式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６およびＲ＾７は前記し た意味を有する。 ）を示す。〕で示される７−置換または非置換アミノ−
   ３−置換チオメチルセフエムカルボン酸類またはそのカ
   ルボキシル基における誘導体またはそれらの塩の製造法
   。 ２ Ｒ＾８が５−（１−メチル−１・２・３・４−テト
   ラゾリル）チオ、２−（５−メチル−１・３・４−チア
   ジアゾリル）チオ、５−（１−カルボキシメチル−１・
   ２・３・４−テトラゾリル）チオまたは５−（１・２・
   ３−トリアゾリル）チオ基である特許請求の範囲第１項
   記載の方法。