JPS636551B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS636551B2 JPS636551B2 JP13493977A JP13493977A JPS636551B2 JP S636551 B2 JPS636551 B2 JP S636551B2 JP 13493977 A JP13493977 A JP 13493977A JP 13493977 A JP13493977 A JP 13493977A JP S636551 B2 JPS636551 B2 JP S636551B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- solvent
- reaction
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 7
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- -1 7-substituted amino-3-formyl-3-cephem-4-carboxylic acids Chemical class 0.000 description 84
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 62
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 35
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 11
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 2
- TZMFJUDUGYTVRY-UHFFFAOYSA-N pentane-2,3-dione Chemical group CCC(=O)C(C)=O TZMFJUDUGYTVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJWAMIFNLROXGL-WPZCJLIBSA-N (6r)-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)CO)C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 WJWAMIFNLROXGL-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- NOSORVMYVRSPRB-WPZCJLIBSA-N (6r)-3-formyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 NOSORVMYVRSPRB-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCPHVJQWZFNNKD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,1-dimethylthiourea Chemical compound CN(C)C(=S)NN FCPHVJQWZFNNKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) Chemical compound [Cr+6] JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001902 dimevamide Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEMGDBAQQAUBCA-UHFFFAOYSA-M lithium;bromide;hydrobromide Chemical compound [Li+].Br.[Br-] IEMGDBAQQAUBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MPOOBUXJJDKJOG-UHFFFAOYSA-M lithium;chloride;hydrochloride Chemical compound [Li+].Cl.[Cl-] MPOOBUXJJDKJOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSBNSZAXNUGWDJ-UHFFFAOYSA-O monopyridin-1-ium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C1=CC=[NH+]C=C1 NSBNSZAXNUGWDJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式
［式中、R1は水素原子を、R2はアシルアミノ基
を示す〕で表わされる化合物、式 〔式中、R1およびR2は前記と同意義を、Ｙは酸
素原子、硫黄原子または置換されていてもよいイ
ミノ基を、Ｂは水素原子、水酸基、アミノ基、チ
オール基または炭化水素基を示し、これらの基は
置換されていてもよい〕で表わされる化合物の合
成中間体およびその製造法に関するものである。 従来、７−置換アミノ−３−ホルミル−３−セ
フエム−４−カルボン酸類の製造方法は、４位の
カルボキシル基をエステル化などで保護した３−
ヒドロキシメチル−７−置換アミノ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸に酸化剤を作用させたのち、
カルボキシル基の保護基を除去して製造する方法
〔たとえば特公昭46−20707、特公昭46−25752、
特開昭47−933、ヂヤーナル・オフ・ザ・メデイ
シナルケミストリイー、10巻、966頁、1967年〕
と、３−ヒドロキシメチル−７−置換アミノ−３
−セフエム−４−カルボン酸に直接特定の酸化剤
を作用させて製造する方法〔特開昭50−71691〕
とがある。７−置換アミノ−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸は中性ないし
酸性条件下で、容易にラクトン化が進行する上
に、このラクトンが加水分解、酸化などを受け難
く、その結果、３−ヒドロキシメチル基における
酸化反応が阻止されることが知られている。した
がつて、前者の方法においては、酸化反応に先立
つて、ラクトン化反応を防ぐ目的で４位のカルボ
キシル基をエステルで保護している。しかしなが
ら、７−置換アミノ−３−ヒドロキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸およびその塩は、
種々のエステル化反応において、２重結合の転位
または（および）ラクトン化反応が優先するため
４位カルボキシル基のエステル化は極めて困難で
ある。実質的に使用しうるエステル化反応はジア
ゾ化合物であり、その導入基はメチル、エチル、
ジフエニルメチル、ベンジルなどのエステルなど
に限られる。また酸化反応後のこれらの脱エステ
ル化は、β−ラクタム環の開裂、二重結合の移動
などの副反応が起り易いために、工業的に有利な
収量を望み難い。一方、７−置換アミノ−３−ヒ
ドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
またはその塩に酸化剤を作用させる後者の方法で
は、エステル化および脱エステルの工程は省略で
きるにしてもラクトン化反応を完全に押さえるこ
とはできない。さらに、酸化剤として重金属化合
物、特に６価クロム化合物を用いることを特徴と
しており、反応後の廃液処理に関し工業的にきわ
めて困難な問題がある。 このような状況下において、本発明者等は種々
検討した結果、式 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされ
る化合物にシリル化剤ついでハロゲン化剤を作用
させ、得られる式 〔式中、R1およびR2は前記と同意義を、Ｘはハ
ロゲン原子を示す〕で表わされる化合物を加水分
解すると化合物（）が得られ、化合物（）と
式 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされ
る化合物とを反応させると化合物（）が得られ
ることを見出し、これに基づいて本発明を完成し
た。 即ち、本発明は、 (1) 化合物（）、 (2) 化合物（）のシリル誘導体にハロゲン化剤
を作用させることを特徴とする、化合物（）
の製造法、 (3) 化合物（）にシリル化剤ついでハロゲン化
剤を作用させることを特徴とする、化合物
（）の製造法に関するものである。 上記式中、R1は、水素原子を示し、通常α配
位のものが好適に用いられる。R2はセフアロス
ポリンまたはペニシリンの対応部分に見出される
アシル化されたアミノ基、たとえばヘキサノイ
ル、プロピオニル、ペプタノイル、シクロペンタ
ノイル等の脂肪族カルボン酸アシル基、フエニル
アセチル、シクロヘキシルアセチル、フエノキシ
アセチル、チエニルアセチル、シアノアセチル、
テトラゾリルアセチル、フエニルチオアセチル、
フエネチルチオアセチル、チアゾリルアセチル、
チアジアゾリルアセチル、イソキサゾリルアセチ
ル、テトラゾリルチオアセチル、１−シクロヘキ
セニルアセチル、シクロヘキサジエニルアセチ
ル、ω−ハロゲノアセトアセチル、α−フエノキ
シプロピオニル、α−フエノキシブチロイル、ｐ
−ニトロフエニルアセチル、２−（２−ヒドロキ
シチアゾール−４−イル）アセチル、２−（２−
イミノチアゾリン−４−イル）アセチル、２−
（３−シドノン）アセチル、１−ピラゾリルアセ
チル、２−フリルアセチル、２−（２−イミノ−
３−ヒドロキシ−４−チアゾリン−４−イル）ア
セチル等のモノ置換アセチル基、α−カルボキシ
フエニルアセチル、α−ブロモプロピオニル、α
−スルホフエニルアセチル、α−ハイドロキシフ
エニルアセチル、α−スルホチエニルアセチル、
α−アミノフエニルアセチル、１−シクロヘキセ
ニルグリシル、１・４−シクロヘキサジエニルグ
リシル、チエニルグリシル、フリルグリシル、ｐ
−ヒドロキシフエニルグリシル、α−フエノキシ
ブチロイル、２−（２−イミノチアゾリン−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセチル、２−（２
−イミノチアゾリン−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセチル、フエニルメチルグリシル、５−
アミノ−５−カルボキシブチリルなどのジ置換脂
肪族カルボン酸アシル基、ベンゾイル、ｐ−tert
−ブチルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル等の
芳香族アシル基、５−メチル−３−フエニル−４
−イソキサゾリルカルボニル、３−（２・６−ジ
クロロフエニル）−５−メチル−４−イソキサゾ
リルカルボニル等の異項環アシル基などでアシル
化されたアミノ基を示す。また、式 P1−CONH− 〔式中、P1は水素原子、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、第２級ブチル、第
３級ブチル等の炭素数１〜４の直鎖状または分枝
状飽和アルキル基、エテニル、プロペニル等の不
飽和アルキル基、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘキセニル等の飽和または不飽和シク
ロアルキル基、ハロゲノアセチルメチル基、４−
アミノ−４−カルボキシブチル基等を示す。〕で
表わされる基、式 〔式中、P2はP1で述べたごときアルキルまたは
シクロアルキル基、フエニル等のアリル基、ベン
ジル等のアラルキル基、フリル、チエニル、チア
ゾール、イソチアゾール、オキサゾール、トリア
ゾール、チアジアゾール、テトラゾール等の複素
環基を示し、これらのアルキル基、アリル基、ア
ラルキル基、複素環基はアミノ、ニトロハロゲ
ン、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、スル
ホ、アセチル基等で置換されていてもよい。Ｒは
水酸基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ基の低
級アルコキシ基、アシロキシ基を示す。〕で表わ
される基、式 〔式中、P3はP2で述べたごときアルキル、シク
ロアルキル、アリル、アラルキル、複素環基、フ
エノキシ基等のアリルオキシ基を、Ａは水素原
子、アミノ、ヒドロキシ、スルホ、カルボキシ
ル、ニトロ、アルコキシ基を示す〕で表わさせる
基等が繁用される。これらのアシル基中のアミノ
基または（および）カルボキシル基等の官能基
は、適宜に保護されているものも含まれる。たと
えばアミノ基の保護基としては、たとえばフタロ
イル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−
tert−ブチルベンゾイル、ｐ−tert−ブチルベン
ゼンスルホニル、トルエンスルホニル等の芳香族
アシル基、アセチル、バレリル、カプリリル、ア
クリロイル、ピバロイル、メタンスルホニル、ク
ロロアセチル、ジクロロアセチル等の脂肪族アシ
ル基、エトキシカルボニル、イソボルニルオキシ
カルボニル、フエニルオキシカルボニル、トリク
ロロエトキシカルボニル等のエステル化されたオ
キシカルボニル基等が用いられる。また、カルボ
キシル基の保護基としては、たとえばメチル、エ
チル、tert−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンツヒドリル、
ｐ−ニトロフエニル、メトキシメチル、エトキシ
メチル、ベンジルオキシメチル、アセトキシメチ
ル、β−メチルスルホニルエチル、ピバロイルオ
キシメチル、メチルチオメチル、β・β・β−ト
リクロロエチル、トリチルあるいはトリメチルシ
リル、ジメチルシリル等のシリル基などが用いら
れる。Ｘは、塩素、臭素、フツ素、ヨウ素等のハ
ロゲン原子を示す。Ｙで表わされる置換されてい
てもよいイミノ基の置換基としては、たとえばメ
チル、エチル等の低級アルキル基、あるいは水酸
基、メルカプト基、アミノ基、モルホリノ基、カ
ルボキシル基、スルホ基、カルバモイル基、アル
コキシカルボニル基、低級アルキルカルバモイル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルス
ルホニル基、アシロキシ基、モルホリノカルボニ
ル基で置換された低級アルキル基を示す。また、
Ｂで示される水酸基、アミノ基、チオール基、カ
ルバモイル基または炭化水素基（たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソブチル、第三級ブチ
ル等のアルキル基、ベンジル等のアラルキル基、
フエニル、ナフチル等のアリール基等）の置換基
としては、上述のごとき低級アルキル、アセチル
プロピオニル等のアシル基、ベンジル等のアラル
キル基、フエニル等のアリール基などが用いられ
る。 本発明においては、まず化合物（）にシリル
化剤ついでハロゲン化剤を作用させる。シリル化
反応は、通常溶媒中、塩基の存在下行なわれる。
たとえば、まずラクトン化合物（）に溶媒中、
ラクトン化合物（）１モルに対して約１〜５モ
ル程度の塩基を存在させ、シリル化剤約１〜10モ
ル程度を加えて反応させる。ついでこの反応物に
ハロゲン化剤をラクトン化合物（）に対し対応
モル、またはやや過剰、通常1.1モル当量程度を
加えて反応を完結させる。反応温度は全工程を通
じ通常−30゜〜50℃の範囲で行なわれるが、とく
にこの条件に限定されるものではなく必要に応じ
適宜加温、冷却を行なつてもよい。使用される溶
媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチ
ル、ギ酸エチルなどのエステル類、クロロホル
ム、ジクロルメタンなどのハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭
化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類など通常の有機溶媒が単
独または混合して用いられる。なかでも、たとえ
ばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの溶媒が
好ましい。また、シリル化剤としては、たとえば
式 〔式中、Ｘはハロゲン原子、アミノ基または式
【式】で表わされる基を示し、R3、R4 およびR5はアルキル、ハロアルキル、アリール、
アラルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキ
シ、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはハ
ロゲン原子を、あるいはそれらの一つは水素原子
であつてもよい。〕で表わされる化合物を用いる
ことができる。したがつて、たとえばトリアルキ
ルハロゲノシラン、ジアルキルジハロゲノシラ
ン、アルキルトリハロゲノシランなどを用いるこ
とができる。その他の適当なシリル化剤としては
たとえばトリアルキルシリルアセトアミド、ビス
−トリアルキルシリルアセトアミドなどである。
反応が脱酸的に進行するので、たとえば炭酸水素
アルカリ（例、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム）、炭酸アルカリ（例、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム）、水酸化アルカリ（例、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム）などの無機塩基、あ
るいはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ・Ｎ−ジ
メチルアニリン、キノリン、ルチジンなどの有機
塩基を共存させるのがよい。 本反応ではまずラクトン化合物（）とシリル
化剤との反応により化合物（）のシリル誘導体
が生成するが、そのシリル誘導体はR3、R4、R5
が反応に関与しない場は式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる化
合物であり、R5がハロゲンである場合には式 で表わされる化合物が主として生成すると考えら
れ、さらにR4、R5がともにハロゲンである場合
には式 で表わされる化合物が主として生成すると考えら
れ、さらにR3、R4、R5がともにハロゲンである
場合には式 で表わされる化合物が主として生成すると考えら
れる。また、R2中に遊離のアミノ基、水酸基、
カルボキシル基が存在する場合にはこれらもシリ
ル化剤と反応するので、R3、R4、R5がハロゲン
である場合にはさらに複雑な１種または２種以上
の化合物の混合物として得られると考えられる。
このような化合物（）のシリル誘導体はそれ自
体公知の分離精製手段、たとえば抽出、再結晶な
どにより任意純度のものとして単離精製すること
もできるが、単離精製せず、そのまゝつぎのハロ
ゲン化剤との反応に供することができる。ハロゲ
ン化剤としては、たとえば分子状塩素、臭素ある
いはＮ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ−クロルコハ
ク酸イミド、塩化第一銅−塩化リチウム、臭化第
一銅一臭化リチウム、ピリジニウムハイドロブロ
マイドパーブロマイド、フエニルトリメチルアン
モニウムパーブロマイドなどを用いる。特にたと
えば分子状塩素、臭素、フエニルトリメチルアン
モニウムパーブロマイドなどが好適なものとして
用いられる。通常、化合物（）のシリル誘導体
に前記のごときハロゲン化剤をほぼ当量またはや
や過剰反応させる。ハロゲン化は、溶媒中で有利
に進行し、たとえばジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドなどの溶媒が繁用される。好ましい
溶媒としては、たとえばジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチル
アセテトアミドなどを用いる。反応は、通常室温
で進行するが、適宜加熱または冷却することもで
きる。反応時間その他の反応条件は、用いられる
ハロゲン化剤、溶媒、温度などにより適宜決定さ
れる。 このようにして製造された化合物（）は、そ
れ自体公知の分離精製手段、たとえば溶媒抽出、
転溶、再結晶、吸着または分配クロマトグラフイ
ーなどにより任意純度のものとして単離精製する
こともできるが、単離精製することなく、そのま
ま次の工程の原料とすることもできる。 次に、化合物（）を加水分解することにより
目的化合物（）が製造される。本反応において
は、化合物（）のハロゲン原子が水酸基に置換
される。反応は溶媒中で有利に進行し、たとえば
水、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの
溶媒が単独または混合して用いられる。なかで
も、たとえばジオキサン、ジメチルスルホキシ
ド、アセトンなどの溶媒が好適である。反応温度
は通常10゜〜80℃の範囲で行なわれるが、とくに
この条件に限定されるものではなく必要に応じ適
宜加温、冷却を行なつてもよい。反応時間その他
の反応条件は、用いられる溶媒、温度などにより
適宜決定されるが、たとえば臭化ナトリウム、臭
化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム
などのハロゲン化アルカリ金属、たとえば硝酸
銀、酸化銀などの銀塩を共存させることにより反
応時間を短縮することもできる。 こゝに得られた反応液は目的化合物（）を含
有しており、これは溶媒とPHに依存して、ラクト
ール構造（）の互変異性体である一般式 〔式中、R1、R2は前記と同意義〕で表わされる
３−ホルミル−４−カルボン酸構造（）、ある
いは化合物（）（）の平衡混合物として存在
していることが知られている（特開昭49−
80097）。かくして、３−ホルミルセフアロスポリ
ン化合物は必要あれば溶媒およびPHを調整（２〜
７、好ましくは2.5〜４）することによつて安定
なラクトール化合物（）として、それ自体公知
の分離精製手段、たとえば溶媒抽出、再結晶、吸
着または分配クロマトグラフイーなどにより任意
純度のものとして得ることができる。 このようにして得られる化合物（）は、たと
えばペニシリン感応性、またはペニシリン耐性に
黄色ぶどう球菌、肺炎桿菌および腸チフス菌に対
して抗菌作用を持つ。従つてこれらは前記微生物
によつて起る感染症に対する治療剤として使用で
きる（特開昭49−80097）。 また、本発明の化合物（）は、反応性ハロゲ
ン基を通じて種々の公知、または新規のセフアロ
スポリン抗生物質に導びくことができ、化合物
（）に、たとえばヒドラジン、メチルヒドラジ
ン、Ｎ・Ｎ−ジメチルヒドラジン等のヒドラジン
化合物または、たとえば塩酸、硫酸、酢酸等の酸
塩を反応させると対応する化合物（）のヒドラ
ゾン化合物が製造される。こゝに使用される溶媒
は、下記、化合物（）と無機あるいは有機−
NH化合物との反応で用いるのと同様のものが繁
用される。また、反応温度、時間、その他の反応
条件も化合物（）と無機−あるいは有機−NH
化合物との反応で記載しているような反応条件が
好ましい。 又、化合物（）にたとえばアンモニア、炭酸
水素アンモニウム、ヒドロキシルアミンなどの無
機−NH化合物、たとえばモノメチルアミン、モ
ノエチルアミン、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン
などの有機−NH化合物あるいはその塩を反応さ
せると対応する。化合物（）のイミノ、あるい
はオキシム化合物が製造される。この反応は、化
合物（）に対して−NH化合物を約1.0〜1.2モ
ル程度使用するのがよく、反応温度は室温または
それ以下で進行させるのが有利である。反応はた
とえばクロロホルム、ジクロルメタン、ベンゼ
ン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル、酢酸、水などの溶媒中で行うのが
好ましい。反応は通常短時間で完了する。 又、化合物（）に化合物（）あるいはその
塩を反応させるとセフアロスポリン類（）に変
換することができる。反応は当モル反応である
が、一般にヒドラジン化合物（）を化合物
（）に対しやゝ過剰に用いるのがよい。反応は、
通常溶媒中で行なうのが望ましく、溶媒として
は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノ
ール、ブタノールなどのアルコール類、酢酸エチ
ル、ギ酸エチルなどのエステル類、ベンゼン、ク
ロロホルム、ジクロルメタン、酢酸、水など通常
の溶媒が単独または混合して用いられる。なかで
も、たとえばジメチルスルホキシド、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、メタノールなどの溶媒
が好ましい。反応は80℃以下の緩和な条件で行な
われるのが望ましく、通常５時間以内に完結す
る。得られる化合物（）はしばしば良い結晶性
を示すが、イオン交換樹脂を用い、あるいはクロ
マトグラフイー技術等公知の方法によつて精製す
ることもできる。また、化合物（）を単離する
ことなく、反応混合物を次の反応に供することも
できる。（特開昭51−138696）。 さらに、化合物（）に式 R6−WH 〔式中、R6はアルキル基、アリール基、複素環
基を、Ｗは酸素、硫黄原子を示す〕で表わされる
アルコール化合物あるいはチオール化合物を反応
させると式 〔式中、R1、R2、R3およびＷの記号は前記と同
意義〕で表わされるセフアロスポリン類に変換す
ることができる。R6で表わされるアルキル基と
しては、たとえばメチル、エチル、プロピル等
が、アリール基としては、たとえばフエニル、ナ
フチル、ｐ−ヒドロキシフエニル等が、複素環基
としては、たとえばチアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル等がその例としてあげられ
る。反応は当モル以上のアルコール、あるいはチ
オール化合物を、それ自体溶媒として用いて行な
うことが多い。溶媒を使用する場合は、たとえば
クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中で
行なうのが好ましい。反応は室温、または加温下
行なうのが有利であり、短時間で反応は終了す
る。 なお、本発明の原料化合物（）は、たとえば 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わさ
れる化合物あるいはその塩またはエステルを常法
によりラクトン化すること等により製造できる。
ラクトン化方法としては、自体公知の方法〔たと
えばジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc.）、84、3401
（1962）、ジヤーナル・オブ・メジシナル・ケミス
トリイ（J.Med.Chem.）、８、22（1965）、同９、
741（1966）など〕に準じて通常溶媒中、酸の存在
下行なわれる。使用される溶媒としては、水、ア
セトン、ジイソブチルケトン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、
クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシドなど通常の有機溶媒が単独または混合して
用いられ、また酸としては硫酸、塩酸、リン酸な
どの無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸など
の有機酸が繁用される。この反応の温度はとくに
限定しないが、通常室温で容易に進行する。反応
終了後生成したラクトン化合物が溶媒抽出、再結
晶、クロマトグラフイー等、それ自体公知の分離
精製手段により任意純度のものとして得ることが
できるが、そのまゝあるいは部分的に精製したも
のを次の反応に供することもできる。 なお、化合物（）の原料化合物（）は殆ん
どが公知化合物であり、文献上記載されていない
化合物であつても公知方法〔たとえばJ.D.A.
Jaffery、Ｅ、Ｐ、Ahraham、G.G.F.Newton、
バアイオケミカル ジヤーナル（Biochem.J.）、
81、591（1968）；H.Nomura、et al.、ジヤーナ
ル オブ メジシナル ケミストリイー（J.
Med.Chem.）、171312（1974）等〕に準じて容易
に製造することができる。本発明において繁用さ
れる原料化合物（）は、対応する７−置換アミ
ノセフアロスポラン酸の加水分解などの方法によ
り製造できる。 参考例 １ (1) Ｎ−ｐ−tert−ブチルベンゾイル−デアセチ
ルセフアロスポリンC8.0ｇをジオキサン80mlに
溶かし、これに1N−塩酸30mlを加え室温で１
時間かきまぜる。反応終了後、水1.5を加え、
酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去すると
（７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルア
ミノ−5′−カルボキシバレルアミド）−３−ヒ
ドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ラクトンを得る。無色針状晶。融点159−162
℃（分解）。 IRνKBr naxcm-1：1788、1740、1650。 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.34（ｓ、−
CMe3）、3.77（ブロードｓ、C2−Ｈ）、4.40
（ｍ、 【式】）、 5.03（ブロードｓ、【式】）、 5.10（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.83（ｑ、Ｊ
＝５、９Hz、C7−Ｈ）、8.43（ｄ、Ｊ＝７Hz、
【式】）、 8.85（ｄ、Ｊ＝９Hz、【式】） (2) (1)で得られたラクトン化合物1.0ｇをテトラ
ヒドロフラン10mlに懸濁し、ジフエニルジアゾ
メタンを加える。２時間かきまぜた後、減圧下
溶媒を留去し、残留物をエーテルで処理すると
対応する７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾ
イルアミノ−5′−ジフエニルメトキシカルボニ
ルバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ラクトンが得られ
る。 IRνKBr naxcm-1：1800、1740、1670 NMR（DMSO−d6、PPm）：1.29（ｓ、CMe3）、
3.70（ブロードｓ、C2−Ｈ）、4.56（ｍ、 【式】）、 4.96（ブロードｓ、【式】）、 5.04（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.78（ｑ、Ｊ
＝５、８Hz）、6.77（ｓ、−ＣＨ〜（C6H5）2）、
8.60（ｄ、Ｊ＝７Hz、−ＮＨ〜CO−）、8.83（ｄ、
Ｊ＝８Hz、【式】） 参考例 ２ (1) Ｎ−フタロイル−デアセチルセフアロスポリ
ンC6.0ｇをジオキサン80mlに溶かし、これに
1N−塩酸30mlを加え室温で１時間かきまぜる。
反応混合物を参考例１(1)で述べた方法に従い処
理すると対応するＮ−フタロイル−デアセチル
セフアロスポラン酸ラクトンが得られる。 IRνKBr naxcm-1：1790、1710、1660 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.74（ブロードｓ、
C2−Ｈ）、4.74（ｔ、Ｊ＝７Hz、 【式】 ）、5.03（ブロードｓ、 【式】）、 5.07（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.79（ｑ、Ｊ
＝５、８Hz、C7−Ｈ）、8.80（ｄ、Ｊ＝８Hz、
【式】） (2) (1)で得られたたラクトン化合物1.0ｇをテト
ラヒドロフラン12mlに懸濁し、ジフエニルジア
ゾメタンを加える。３時間かきまぜた後、減圧
下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン（４：１）溶媒で溶出すると３−ヒドロ
キシメチル−７−（Ｄ−5′−フタロイルアミノ
−5′−ジフエニルメトキシカルボニルバレルア
ミド）−３−セフエム−４−カルボン酸ラクト
ンが得られる。無色プリズム状結晶。融点203
−205℃ IRνKBr naxcm-1：1795、1780、1740、1710、1677 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.72（ABq、Ｊ＝
18Hz、C2−Ｈ）、5.0（ｔ、 【式】）、5.20（ｓ、 【式】）、 5.08（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.80（ｑ、Ｊ
＝５、８Hz、C7−Ｈ）、6.84（ｓ、−ＣＨ〜
（C6H5）2）、8.85（ｄ、Ｊ＝８Hz、
【式】） 参考例 ３ ３−ヒドロキシメチル−７−（ｐ−tert−ブチ
ルベンズアミド）−３−セフエム−４−カルボン
酸9.0ｇをジオキサン100mlに溶解し、これに２％
塩酸54mlを加え室温で30分間かきまぜる。反応終
了後、ジオキサンを減圧下留去し、酢酸エチルで
抽出する。抽出液は水洗、硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去すると７−（ｐ−tert−ブチルベ
ンズアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ラクトンが得られる。 IRνKBr naxcm-1：1785、1668、1650 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.28（ｓ、−CMe3）、
3.75（ブロードｓ、C2−Ｈ）、5.00（ブロードｓ、 【式】）、5.14（ｄ、Ｊ＝５Hz、 C6−Ｈ）、5.95（ｑ、Ｊ＝５、８Hz、C7−Ｈ）、
9.28（ｄ、Ｊ＝８Hz、−CONＨ〜−） 参考例 ４ ３−ヒドロキシメチル−７−フエニルアセトア
ミド−３−セフエム−４−カルボン酸2.0ｇをジ
オキサン30mlに溶解し、これに２％塩酸10mlを加
え室温で１時間かきまぜる。反応混合物を参考例
３で述べた方法に従い処理すると３−ヒドロキシ
メチル−７−フエニルアセトアミド−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ラクトンが得られる。 IRνKBr naxcm-1：1790、1650 NMR（CDCl3、ppm）：3.54（ｓ、−ＣＨＤ〜2CO
−）、3.63（ABq、Ｊ＝18Hz、C2−Ｈ）、4.92
（ｓ、【式】）、 5.00（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.77（ｑ、Ｊ＝
５、８Hz、C7−Ｈ）、8.95（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH
−） 実施例 １ 参考例１(1)で得られた７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−
ブチルベンゾイルアミノ−5′−カルボキシバレル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ラクトン0.515ｇをＮ・Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（以下DMFと省略）３mlに
溶かし、これにトリメチルクロルシラン２mlとト
リエチルアミン0.61ｇを加え、室温で12時間かき
まぜる。氷冷下、ラクトン体に対し1.2モル量の
臭素を含む四塩化炭素溶液1.2mlを滴加し、つい
で15分間室温でかきまぜた後、氷水中に注ぎ入れ
酢酸エチルで抽出する。抽出液は、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去すると下記の構造式で示
されるブロム化合物が得られる。これは10位のブ
ロムに関する２異性体のほぼ等量混合物である。 IRνKBr naxcm-1：1800、1725、1650 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.33（ｓ、CMe3）、
3.80（ブロードｓ、C2−Ｈ）、4.40（ｍ、 【式】）、5.19（ｄ、Ｊ＝５Hz、 C6−Ｈ）、5.90（ｑ、Ｊ＝５、８Hz、C7−Ｈ）、
7.23、7.26（それぞれｓ、【式】）、 8.43（ｄ、Ｊ＝７Hz、NH）、8.90（ｄ、Ｊ＝８
Hz、NH） 実施例 ２ 参考例１(2)で得られた７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−
ブチルベンゾイルアミノ−5′−ジフエニルメトキ
シカルボニルバレルアミド）−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ラクトン
0.681ｇをDMF3mlに溶かし、これにトリメチル
クロルシラン２mlとトリエチルアミン0.51ｇとを
加え、室温で12時間かきまぜる。氷冷下、ラクト
ン体に対し1.2モル量の臭素を含む四塩化炭素溶
液1.2mlを滴加し、ついで15分間室温でかきまぜ
た後、氷水中に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出する。
抽出液は水洗、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（２：１）溶媒で溶出すると下式に示される構造
の２異性体（最初の溶出分画分より異性体Ａ、後
の溶出分画分より異性体Ｂ）が得られる。その
各々は10位のブロムに関する異性体である。 Γ異性体Ａ IRνKBr naxcm-1：1810、1735、1670 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.30（ｓ、−CMe3）、
3.63（ブロードｓ、C2−Ｈ）、4.56（ｍ、 【式】）、5.13（ｄ、Ｊ＝５Hz、 C6−Ｈ）、5.84（ｑ、Ｊ＝５、８Hz、C7−Ｈ）、
6.76（ｓ、−ＣＨ〜（C6H5）2）、8.59（ｄ、Ｊ＝８
Hz、NH）、8.87（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH） Γ異性体Ｂ IRνKBr naxcm-1：1810、1735、1660 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.32（ｓ、−CMe3）、
3.70（ABq、Ｊ＝18Hz）、4.57（ｍ、 【式】）、5.15（ｄ、Ｊ＝５Hz、 C6−Ｈ）、5.88（ｑ、Ｊ＝５、８Hz、C7−Ｈ）、
6.79（ｓ、−ＣＨ〜（C6H5）2）、8.63（ｄ、Ｊ＝８
Hz、NH）、8.92（ｄ、Ｊ＝８Hz、−NH） 実施例 ３ 参考例１(1)で得られた７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−
ブチルベンゾイルアミノ−5′−カルボキシバレル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ラクトン0.515ｇ、トリエチル
アミン0.61ｇのテトラヒドロフラン５ml溶液に、
トリメチルクロルシラン1.5mlを加え、室温で12
時間かきまぜる。減圧下、溶媒と過剰のトリメチ
ルクロルシランを留去後、残留物にテトラヒドロ
フラン３mlとフエニルトリメチルアンモニウムパ
ーブロマイド（以下PTABと省略）0.451ｇとを
加え、室温で２時間かきまぜる。減圧下溶媒を留
去し、残留物に酢酸エチルを加える。有機層を水
洗、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去すると
３−ブロモヒドロキシメチル−７−（Ｄ−5′−ｐ
−tert−ブチルベンゾイルアミノ−5′−カルボキ
シバレルアミド）−３−セフエム−４−カルボン
酸ラクトンが得られ、本品のIRは実施例１で得
られたもののそれと同一である。 実施例 ４ 参考例１(2)で得られた７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−
ブチルベンゾイルアミノ−5′−ジフエニルメトキ
シカルボニルバレルアミド）−３−ヒドロキシメ
チル−３−メチル−４−カルボン酸ラクトン
0.681ｇをジクロルメタン−テトラヒドロフラン
（１：１）溶液10mlに溶かし、これにトリメチル
クロルシラン２mlとトリエチルアミン0.51ｇとを
加え、55℃で4.5時間かきまぜる。氷冷下、ラク
トン体に対し1.2モル量の臭素を含む四塩化炭素
溶液1.2mlを滴加し、ついで15分間室温でかきま
ぜる。反応混合物を実施例２で述べた方法に従い
処理すると３−ブロモヒドロキシメチル−７−
（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルアミノ−
5′−ジフエニルメトキシカルボニルバレルアミ
ド）−３−セフエム−４−カルボン酸ラクトンの
２異性体が得られ、それぞれのIRは実施例２で
得られたもののそれと同一である。 実施例 ５ 参考例２(1)で得られたＮ−フタロイル−デアセ
チルセフアロスポラン酸ラクトン0.485ｇ、トリ
エチルアミン0.61ｇのテトラヒドロフラン３ml溶
液にトリメチルクロルシラン1.5mlを加え、室温
で12時間かきまぜる。減圧下、溶媒と過剰のトリ
メチルクロルシランとを留去後、残留物にテトラ
ヒドロフラン３mlをPTAB0.451ｇとを加え、室
温で２時間かきまぜる。減圧下溶媒を留去し、残
留物に酢酸エチルを加える。有機層を水洗、硫酸
ナトリウムで乾燥後、これにジフエニルジアゾメ
タン0.10ｇを加え室温で２時間放置する。減圧下
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付す。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（２：１）溶媒で溶出すると下式に示される構造
の２異性体（最初の溶出分画分より異性体Ａ、後
分画分より異性体Ｂ）が得られる。 Γ異性体Ａ IRνKBr naxcm-1：1810、1780、1710、1665 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.68（ブロードｓ、C2
−Ｈ）、5.04（ｔ、【式】）、 5.08（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.82（ｑ、Ｊ＝
５、８Hz、C7−Ｈ）、6.84（ｓ、−ＣＨ〜
（C6H5）2）、8.85（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH） Γ異性体Ｂ IRνKBr naxcm-1：1810、1780、1710、1680 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.65（ブロードｓ、
C2−Ｈ）、5.05（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.06
（ｔ、【式】）、 5.80（ｑ、Ｊ＝５、８Hz、C7−Ｈ）、6.82（ｓ、−
ＣＨ〜（C6H5）2）、8.81（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH） 実施例 ６ 参考例２(2)で得られた３−ヒドロキシメチル−
７−（Ｄ−5′−フタロイルアミノ−5′−ジフエニ
ルメトキシカルボニルバレルアミド）−３−セフ
エム−４−カルボン酸ラクトン0.651ｇをジクロ
ルメタン10mlに溶かし、これにトリエチルアミン
0.707ｇとトリメチルクロルシラン2.5mlとを加え
55−60℃で４時間かきまぜる。減圧下、溶媒と過
剰のトリメチルクロルシランを留去後、残留物に
テトラヒドロフラン３mlとPTAB0.451ｇと加え、
室温で２時間かきまぜる。減圧下、溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付す。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（２：１）
溶媒で溶出すると３−ブロモヒドロキシメチル−
７−（Ｄ−5′−フタロイルアミノ−5′−カルボキ
シバレルアミド）−３−セフエム−４−カルボン
酸ラクトンの２異性体（最初の溶出分画分より異
性体Ａ、後分画分より異性体Ｂ）が得られ、それ
ぞれのIRは実施例５で得られたもののそれと同
一である。 実施例 ７ (1) 参考例３で得られた７−（Ｄ−ｐ−tert−ブ
チルベンズアミド）−３−ヒドロキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ラクトン0.745
ｇをテトラヒドロフラン５mlに溶かし、これに
トリメチルクロルシラン3.2ｇとトリエチルア
ミン1.4mlとを加え、室温で12時間かきまぜる。
減圧下、溶媒と過剰のトリメチルクロルシラン
を留去し、残留物にテトラヒドロフラン５mlと
PTAB0.6ｇとを加え、室温で２時間かきまぜ
る。減圧下、溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付す。ジクロル
メタン−酢酸エチル（８：１）溶媒で溶出する
と下記の構造式で示される２異性体（最初の溶
出分画分より異性体Ａ、後分画分より異性体
Ｂ）が得られる。 Γ異性体Ａ IRνKBr naxcm-1：1815、1665 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.30（ｓ、−
CMe3）、3.77（ABq、Ｊ＝18Hz、C2−Ｈ）、
5.23（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、6.03（ｑ、Ｊ
＝５、８Hz）、C7−Ｈ）、7.15（ｓ、 【式】）、9.32（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH） Γ異性体Ｂ IRνKBr naxcm-1：1820、1665 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.28（ｓ、−
CMe3）、3.80（ｓ、C2−Ｈ）、5.25（ｄ、Ｊ＝
５Hz、C6−Ｈ）、6.00（ｑ、Ｊ＝５、８Hz、C7
−Ｈ）、7.25（ｓ、【式】） 9.32（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH） (2) 上記(1)で得られた３−ブロモヒドロキシメチ
ル−７−（ｐ−tert−ブチルベンズアミド）−３
−セフエム−４−カルボン酸ラクトン（２異性
体の混合物）0.430mgをジメチルスルホキシド
８mlに溶かし、これにヨウ化ナトリウム0.2ｇ
を加え55℃で40分間かきまぜる。反応液を氷水
中に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、これにジフエ
ニルジアゾメタンを加え室温で１時間放置す
る。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付す。酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン（１：２）溶媒で溶出すると７
−ｐ−tert−ブチルベンズアミド−３−ホルミ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸のベンツヒ
ドリルエステルを得る。 IRνKBr naxcm-1：2960、1800、1730、1670 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.30（ｓ、−
CMe3）、3.41、3.88（ABq、Ｊ＝16Hz、C2−
Ｈ）、5.32（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、6.04
（ｑ、Ｊ＝５、８Hz、C7−Ｈ）、7.05（ｓ、−Ｃ
Ｈ〜C6H5）、9.35（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH）、9.42
（ｓ、−CHO） 参考例 ５ 実施例１で得られた３−ブロモヒドロキシメチ
ル−７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルア
ミノ−5′−カルボキシバレルアミド）−３−セフ
エム−４−カルボン酸ラクトン0.052ｇを50％ア
セトン３mlに溶かし、これに硝酸銀0.042ｇを加
え、室温で２時間かきまぜる。析出物を去し、
液に酢酸エチルを加える。有機層を水洗、硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると７−（Ｄ
−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルアミノ−5′−
カルボキシバレルアミド）−３−ホルミル−３−
セフエム−４−カルボン酸を得る。 IRνKBr naxcm-1：1800、1730、1640 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.30（ｓ、−CMe3）、
3.68（アルキルｓ、C2−Ｈ）、4.40（ｍ、 【式】）、5.06（ｄ、 Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.80（ｑ、Ｊ＝５、９Hz、
C7−Ｈ）、6.24（ｓ、【式】）、 8.44（ｄ、Ｊ＝９Hz、NH）、8.88（ｄ、Ｊ＝９
Hz、NH） 参考例 ６ 実施例１で得られた３−ブロモヒドロキシメチ
ル−７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルア
ミノ−5′−カルボキシバレルアミド）−３−セフ
エム−４−カルボン酸ラクトン0.120ｇをジメチ
ルスルホキシド３mlに溶かし、これにヨウ化ナト
リウム0.09ｇを加えて70℃で30分間かきまぜる。
反応液を氷水中に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出す
る。有機層を参考例５で述べた方法に従い処理す
ると７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルア
ミノ−5′−カルボキシバレルアミド）−３−ホル
ミル−３−セフエム−４−カルボン酸が得られ、
本品のIRは参考例５で得られたもののそれと同
一である。 参考例 ７ 実施例２で得られた３−ブロモヒドロキシメチ
ル−７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルア
ミノ−5′−ジフエニルメトキシカルボニルバレル
アミド）−３−セフエム−４−カルボン酸ラクト
ン0.10ｇをジメチルスルホキシド３mlに溶かし、
これにヨウ化ナトリウム0.10ｇを加え55℃で25分
間かきまる。反応液を氷水中に注ぎ入れ酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナトリウムで
乾燥後、これにジフエニルジアゾメタン0.10ｇを
加え室温で２時間放置する。減圧下溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付す。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出する
と７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルアミ
ノ−5′−カルボキシバレルアミド）−３−ホルミ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸のジベンツヒ
ドリルエステルを得る。 IRνKBr naxcm-1：1800、1735、1665 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.30（ｓ、−CMe3）、
3.34、3.82（ABq、Ｊ＝16Hz、C2−Ｈ）、4.57
（ｍ、【式】）、 5.21（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.86（ｑ、Ｊ＝
５、６Hz、C7−Ｈ）、6.76（ｓ、−ＣＨ〜
（C6H5）2）、7.02（ｓ、−ＣＨ〜（C6H5）2）、8.60
（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH）、8.90（ｄ、Ｊ＝８Hz、
NH）、9.43（ｓ、−CHO） 参考例 ８ 実施例１で得られた３−ブロモヒドロキシメチ
ル−７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルア
ミノ−5′−カルボキシバレルアミド）−３−セフ
エム−４−カルボン酸ラクトン0.1ｇをジメチル
スルホキシド４mlに溶かしこれにモヨウ化ナトリ
ウム0.1ｇを加え、50℃で25分間かきまぜる。反
応混合物を参考例７で述べた方法に従い処理する
と７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルアミ
ノ−5′−カルボキシバレルアミド）−３−ホルミ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ジベンツヒド
リルエステルが得られ、そのIRは参考例７で得
られたもののそれと同一である。 実施例 ８ (1) 参考例４で得られた３−ヒドロキシメチル−
７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４
−カルボン酸ラクトン0.245ｇをDMF2.2mlに溶
かし、これにトリメチルクロルシラン1.2mlと
トリエチルアミン0.377ｇとを加え、55℃で２
時間かきまぜる氷冷下、ラクトン体に対し1.1
モル量の臭素を含む四塩化炭素溶液1.1mlを滴
加し、ついで30分間室温でかきまぜた後、氷水
中に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出する。抽出液は
水洗、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：
１）溶媒で溶出すると下式で示される構造の２
異性体（最初の溶出分画分に異性体Ａ、後分画
分に異性体Ｂ）を得る。 Γ異性体Ａ 無色針状晶。融点177−181℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3290、1800、1663 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.56（ｓ、C6H5CＨ〜
２−）、3.70（ブロードｓ、C2−Ｈ）、5.10（ｄ、
Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.86（ｑ、Ｊ＝５、８
Hz、C7−Ｈ）、7.30（ｓ、【式】）、 9.09（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH） Γ異性体Ｂ 無色針状晶。融点155−161℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3270、1805、1663 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.55（ｓ、C6H5CＨ〜
２−）、3.80（ブロードｓ、C2−Ｈ）、5.20（ｄ、
Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.89（ｑ、Ｊ＝５、８
Hz、C7−Ｈ）、7.29（ｓ、【式】）、 9.16（ｄ、８Hz、NH） 上記(1)で得られた３−ブロモヒドロキシメチル
−７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４
−カルボン酸ラクトン0.160ｇをジメチルスルホ
キシド４mlに溶かし、これにヨウ化ナトリウム
0.08ｇを加え55℃で20分間かきまぜる。反応液を
氷水中に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、これにジフエ
ニルジアゾメタン0.1ｇを加え室温で２時間放置
する。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付す。酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（１：１）溶媒で溶出すると３−ホ
ルミル−７−フエニルアセトアミド−３−セフエ
ム−４−カルボン酸のベンツヒドリルエステルを
得る。 IRνKBr naxcm-1：1800、1720、1660 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.50（ｓ、C6H5CＨ〜2
−）、3.41、3.89（ABq、Ｊ＝16Hz、C2−Ｈ）、
5.22（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.87（ｑ、Ｊ＝
５、８Hz、C7−Ｈ）、7.01（ｓ、−CH（C6H5）2）、
9.16（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH）、9.43（ｓ、−CHO） 参考例 ９ 実施例５で得られた３−ブロモヒドロキシメチ
ル−７−（Ｄ−5′−フタロイルアミノ−5′−ジフ
エニルメトキシカルボニルバレルアミド）−３−
セフエム−４−カルボン酸ラクトン（２異性体の
混合物）0.146ｇをジメチルスルホキシド４mlに
溶かし、これにヨウ化ナトリウム0.04ｇを加え55
℃で25分間かきまぜる。反応液を氷水中に注ぎ入
れ酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、これにジフエニルジアゾメタ
ン0.10ｇを加え室温で２時間放置する。減圧下溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付す。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１：１）溶媒で溶出すると３−ホルミル−７−
（Ｄ−5′−フタロイルアミノ−5′−カルボキシバ
レルアミド）−３−セフエム−４−カルボン酸の
ジベンツヒドリルエステルを得る。 IRνKBr naxcm-1：1800、1720、1670 参考例 10 実施例５で得られた３−ブロモヒドロキシメチ
ル−７−（Ｄ−5′−フタロイルアミノ−5′−ジフ
エニルメトキシカルボニルバレルアミド）−３−
セフエム−４−カルボン酸ラクトン（２異性体の
混合物）0.073ｇをジメチルスルホキシド２mlに
溶かし、これに４・４−ジメチルセミカルチオバ
ジド0.025ｇを加え、室温で３時間かきまぜる。
さらに、ジフエニルジアゾメタン0.07ｇを加え、
室温で30分間かきまぜた後、反応液を氷水中に注
ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗、
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（２：１）溶媒で
溶出すると下式で示される構造の４・４−ジメチ
ルチオセミカルバゾン化合物が得られる。 淡黄色針状晶。融点124−126℃（分解） IRνKBr naxcm-1：1785、1740、1718 NMR（CDCl3、ppm）：3.26（ｓ、−NMe2）、3.77
（ABq、Ｊ＝18Hz、C2−Ｈ）、4.9（ｔ、Ｊ＝７
Hz、【式】）、 4.94（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.77（ｑ、Ｊ＝
５、９Hz、C7−Ｈ）、6.50（ｄ、Ｊ＝９Hz、
NH）、6.83、6.92（各々ｓ、−CH（C6H5）2×
２）、8.71（ｓ、【式】） 参考例 11 実施例２で得られた３−ブロモヒドロキシメチ
ル−７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルア
ミノ−5′−ジフエニルメトキシカルボニルバレル
アミド）−３−セフエム−４−カルボン酸ラクト
ン（２異性体の混合物）0.2ｇと４・４−ジメチ
ルチオセミカルバジド0.08ｇとをジメチルスルホ
キシド３mlに溶かし、これを室温で３時間かきま
ぜる。さらに、ジフエニルジアゾメタン0.1ｇを
加え室温で30分間かきまぜた後、反応液を参考例
10で述べた方法に従い処理すると下式で示される
構造の４・４−ジメチルチオセミカルバゾン化合
物を得る。 IRνKBr naxcm-1：1785、1730、1660 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.20（ｓ、−NMe2）、
3.59、4.11（ABq、Ｊ＝18Hz、C2−Ｈ）、4.55
（ｍ、【式】）、 5.17（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.73（ｑ、Ｊ＝
５、９Hz、C7−Ｈ）、6.76、6.85（ｓ、−ＣＨ〜
（C6H5）2×２）、8.40（ｓ、【式】）、 8.58（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH）、8.85（ｄ、Ｊ＝９
Hz、NH） 実施例 ９ チヤウベツテ（Chauvette）らの方法〔ジヤー
ナル オブ メデイシナル ケミストリー（J.
Med.Chem.）、９、741（1966）〕により製造した
３−ヒドロキシメチル−７−（２−チエニルアセ
トアミド）−３−セフエム−４−カルボン酸ラク
トン0.336ｇをDMF5mlに溶かし、これによりト
リメチルクロルシラン１mlとトリエチルアミン
0.303mgとを加え、室温で５時間かきまぜる。氷
冷下、ラクトン体を対し1.1モル量の臭素を含む
四塩化炭素溶液0.9mlを滴加し、ついで15分間室
温でかきまぜた後、氷水中に注ぎ入れ酢酸エチル
で抽出する。抽出液は水洗、硫酸ナトリウムで乾
燥し溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン（５：１）溶媒で溶出すると下式で示され
る構造のブロム化合物の２異性体（最初の溶出分
画分より異性体Ａ、後分画分より異性体Ｂ）を得
る。 Γ異性体Ａ IRνKBr naxcm-1：3290、1798、1670 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.74（ｓ、 【式】）、3.82（ｓ、C2−Ｈ）、 5.16（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.87（ｑ、Ｊ＝
５、９Hz、C7−Ｈ）、7.23（ｓ、【式】）、 9.16（ｄ、Ｊ＝９Hz、NH） Γ異性体Ｂ IRνKBr naxcm-1：3270、1805、1665 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.71（ｓ、 【式】）、5.02（ｄ、Ｊ＝５Hz、 C6−Ｈ）、5.63（ｑ、Ｊ＝５、９Hz、C7−Ｈ）、
7.14（ｓ、【式】）、 9.02（ｄ、Ｊ＝９PH、NH） 実施例 10 実施例９で用いた３−ヒドロキシメチル−７−
（２−チエニルアセトアミド）−３−セフエム−４
−カルボン酸ラクトン0.336ｇをDMF5mlに溶か
し、これにトリメチルクロルシラン１mlとトリエ
チルアミン0.303ｇとを加え、室温で５時間かき
まぜる。氷冷下、ラクトン体に対し1.1モル量の
塩素を含む四塩化炭素溶液１mlを滴加し、ついで
15分間室温でかきまぜた後、氷水中に注ぎ入れ酢
酸エチルで抽出する。抽出液を実施例９で述べた
方法に従い処理すると下式で示される構造のクロ
ル化合物の２異性体（最初の分画分より異性体
Ａ、後分画分より異性体Ｂ）を得る。 Γ異性体Ａ IRνKBr naxcm-1：1805、1670 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.72（ｓ、 【式】）、3.78（ｓ、C2−Ｈ）、 5.13（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.85（ｑ、Ｊ＝
５、９Hz、C7−Ｈ）、7.18（ｓ、【式】）、 9.13（ｄ、Ｊ＝９Hz、NH） Γ異性体Ｂ IRνKBr naxcm-1：1800、1660 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.72（ｓ、 【式】）、3.63、3.86（ABq、 Ｊ＝19Hz、C2−Ｈ）、5.14（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−
Ｈ）、5.87（ｑ、Ｊ＝５、９Hz、C7−Ｈ）、9.17
（ｄ、Ｊ＝９Hz、NH） 実施例 11 参考例１(2)で得られた７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−
ブチルベンゾイルアミノ−5′−ジフエニルメトキ
シカルボニルバレルアミド）−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ラクトン
0.340ｇをDMF1.5mlに溶かし、これにトリメチル
クロルシラン１mlとトリエチルアミン0.253ｇと
を加え、室温で10時間かきまぜる。氷冷下、ラク
トン体に対し1.1モル量の塩素を含む四塩化炭素
溶液１mlを滴加し、ついで15分間室温がかきまぜ
た後、氷水中に注ぎ入れ酢酸メチルで抽出する。
抽出液は水洗、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留
去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（２：
１）溶媒で溶出すると下式で示される構造のクロ
ル化合物の２異性体（最初の溶出分画分より異性
体Ａ、後分画分より異性体Ｂ）を得る。 Γ異性体Ａ IRνKBr naxcm-1：1798、1733、1660 NMR（DMSO−d6、ppm）：4.53（ｍ 【式】）、5.10（ｄ、Ｊ＝５Hz、 C6−Ｈ）、5.76（ｑ、Ｊ＝５、９Hz、C7−Ｈ）、
6.77（ｓ、（C6H5）2CＨ〜−）、7.25（ｓ、
【式】）、 8.63（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH）、8.81（ｄ、Ｊ＝９
Hz） Γ異性体Ｂ IRνKBr naxcm-1：1792、1732、1660 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.70（ブロードｓ、
C2−Ｈ）、4.55（ｍ、【式】）、 5.05（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.78（ｑ、Ｊ＝
５、９Hz、C7−Ｈ）、6.77（ｓ、（C6H5）2CＨ〜
−）、7.27（ｓ、【式】）、 8.63（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH）、8.82（ｄ、Ｊ＝９
Hz、NH） 実施例 12 参考例３で得られた７−（ｐ−tert−ブチルベ
ンズアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ラクトン0.745ｇをテトラ
ヒドロフラン５mlと四塩化炭素12mlとの混合溶媒
に溶かし、これにトリメチルクロルシラン3.0ｇ
とトリエチルアミン1.4mlとを加え室温で12時間
かきまぜる。減圧下、テトラヒドラフランと過剰
のトリメチルクロルシランを留去後、過する。
トリエチルアミン塩酸塩を含有する沈澱を乾燥四
塩化炭素で洗浄し、過四塩化炭素溶液のNMR
スペクトルを記録した。このスペクトル解析は、
次のとおりである。 NMR（CCl4、ppm）：0.21（ｓ、−Ｃ（CH3）3）、
1.29（ｓ、−Ｃ（CH3）3）、3.81（ブロードｓ、C2−
Ｈ）、5.28（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、6.10（ｑ、
Ｊ＝５、８Hz、C7−Ｈ）、6.52（ｓ、 【式】）、9.34（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH） 液を減圧下、全く溶媒を留去すると、10−
（ｐ−tert−ブチルベンズアミド）−４−オキサ−
11−オキソ−８−チア−３−トリメチルシリロキ
シ−１−アザトリシクロ〔７・２・０・02,6〕ウ
ンデカ−２・５−ジエン が無定形態で得られる。これに、テトラヒドロフ
ラン５mlとPTAB0.6ｇとを加え、室温で２時間
かきまぜる。減圧下、溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付す。ジク
ロルメタン−酢酸エチル（８：１）溶媒で溶出す
ると下記の構造式で示される３−ブロモヒドロキ
シルメチル−７−（ｐ−tert−ブチルベンズアミ
ド）−３−セフエム−４−カルボン酸ラクトンの
２異性体（最初の分画分より異性体Ａ、後分画分
より異性体Ｂ）が得られる。 Γ異性体Ａ IRνKBr naxcm-1：1815、1665 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.30（ｓ、−Ｃ
（CH3）3）、3.77（ABq、Ｊ＝18Hz、C2−Ｈ）、
5.23（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、6.03（ｑ、Ｊ＝
５、８Hz、C7−Ｈ）、7.15（ｓ、【式】）、 9.32（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH） Γ異性体Ｂ IRνKBr naxcm-1：1820、1665 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.28（ｓ、−Ｃ
（CH3）3）、3.80（ｓ、C2−Ｈ）、5.25（ｄ、Ｊ＝５
Hz、C-−Ｈ）、6.00（ｑ、Ｊ＝５、８Hz、C7−
Ｈ）、7.25（ｓ、【式】）、 9.32（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH） 参考例 12 実施例５で得られた３−ブロモヒドロキシメチ
ル−７−（Ｄ−5′−フタロイルアミノ−5′−ジフ
エニルメトキシカルボニルバレルアミド）−３−
セフエム−４−カルボン酸ラクトン（２異性体の
混合物）0.20ｇをメタノール20mlに溶かし、55℃
で40分間加温する。溶媒を減圧下留去後、残留物
を酢酸エチルに溶かし、水洗、硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付す。酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（２：１）で溶出すると下式で示され
る構造のメトキシ化合物の２異性体（最初の溶出
分画分より異性体Ａ、後分画分より異性体Ｂ）が
得られる。 Γ異性体Ａ IRνKBr naxcm-1：1807、1720、1680 NMR（CDCl3、ppm）：3.24、3.59（ABq、Ｊ＝19
Hz、C2−Ｈ）、3.57（ｓ、−OCH3）、4.94（ｔ、Ｊ
＝８Hz、【式】）、4.95（ｄ、 Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.82（ｓ、【式】）、 5.86（ｑ、Ｊ＝５、８Hz、C7−Ｈ）、6.70（ｄ、
Ｊ＝８Hz、NH）、6.86（ｓ、−ＣＨ〜（C6H5）2） Γ異性体Ｂ IRνKBr naxcm-1：1806、1720、1680 NMR（CDCl3、pm）：3.46（ブロードｓ、C2−
Ｈ）、3.60（ｓ、−OCH3）、4.95（ｔ、 【式】）、4.96（ｄ、 Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.78（ｓ、【式】）、 5.90（ｑ、Ｊ＝５、８Hz、C7−Ｈ）、6.30（ｄ、
Ｊ＝８Hz、NH）、6.87（ｓ、−ＣＨ〜（C6H5）2）
を示す〕で表わされる化合物、式 〔式中、R1およびR2は前記と同意義を、Ｙは酸
素原子、硫黄原子または置換されていてもよいイ
ミノ基を、Ｂは水素原子、水酸基、アミノ基、チ
オール基または炭化水素基を示し、これらの基は
置換されていてもよい〕で表わされる化合物の合
成中間体およびその製造法に関するものである。 従来、７−置換アミノ−３−ホルミル−３−セ
フエム−４−カルボン酸類の製造方法は、４位の
カルボキシル基をエステル化などで保護した３−
ヒドロキシメチル−７−置換アミノ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸に酸化剤を作用させたのち、
カルボキシル基の保護基を除去して製造する方法
〔たとえば特公昭46−20707、特公昭46−25752、
特開昭47−933、ヂヤーナル・オフ・ザ・メデイ
シナルケミストリイー、10巻、966頁、1967年〕
と、３−ヒドロキシメチル−７−置換アミノ−３
−セフエム−４−カルボン酸に直接特定の酸化剤
を作用させて製造する方法〔特開昭50−71691〕
とがある。７−置換アミノ−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸は中性ないし
酸性条件下で、容易にラクトン化が進行する上
に、このラクトンが加水分解、酸化などを受け難
く、その結果、３−ヒドロキシメチル基における
酸化反応が阻止されることが知られている。した
がつて、前者の方法においては、酸化反応に先立
つて、ラクトン化反応を防ぐ目的で４位のカルボ
キシル基をエステルで保護している。しかしなが
ら、７−置換アミノ−３−ヒドロキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸およびその塩は、
種々のエステル化反応において、２重結合の転位
または（および）ラクトン化反応が優先するため
４位カルボキシル基のエステル化は極めて困難で
ある。実質的に使用しうるエステル化反応はジア
ゾ化合物であり、その導入基はメチル、エチル、
ジフエニルメチル、ベンジルなどのエステルなど
に限られる。また酸化反応後のこれらの脱エステ
ル化は、β−ラクタム環の開裂、二重結合の移動
などの副反応が起り易いために、工業的に有利な
収量を望み難い。一方、７−置換アミノ−３−ヒ
ドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
またはその塩に酸化剤を作用させる後者の方法で
は、エステル化および脱エステルの工程は省略で
きるにしてもラクトン化反応を完全に押さえるこ
とはできない。さらに、酸化剤として重金属化合
物、特に６価クロム化合物を用いることを特徴と
しており、反応後の廃液処理に関し工業的にきわ
めて困難な問題がある。 このような状況下において、本発明者等は種々
検討した結果、式 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされ
る化合物にシリル化剤ついでハロゲン化剤を作用
させ、得られる式 〔式中、R1およびR2は前記と同意義を、Ｘはハ
ロゲン原子を示す〕で表わされる化合物を加水分
解すると化合物（）が得られ、化合物（）と
式 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされ
る化合物とを反応させると化合物（）が得られ
ることを見出し、これに基づいて本発明を完成し
た。 即ち、本発明は、 (1) 化合物（）、 (2) 化合物（）のシリル誘導体にハロゲン化剤
を作用させることを特徴とする、化合物（）
の製造法、 (3) 化合物（）にシリル化剤ついでハロゲン化
剤を作用させることを特徴とする、化合物
（）の製造法に関するものである。 上記式中、R1は、水素原子を示し、通常α配
位のものが好適に用いられる。R2はセフアロス
ポリンまたはペニシリンの対応部分に見出される
アシル化されたアミノ基、たとえばヘキサノイ
ル、プロピオニル、ペプタノイル、シクロペンタ
ノイル等の脂肪族カルボン酸アシル基、フエニル
アセチル、シクロヘキシルアセチル、フエノキシ
アセチル、チエニルアセチル、シアノアセチル、
テトラゾリルアセチル、フエニルチオアセチル、
フエネチルチオアセチル、チアゾリルアセチル、
チアジアゾリルアセチル、イソキサゾリルアセチ
ル、テトラゾリルチオアセチル、１−シクロヘキ
セニルアセチル、シクロヘキサジエニルアセチ
ル、ω−ハロゲノアセトアセチル、α−フエノキ
シプロピオニル、α−フエノキシブチロイル、ｐ
−ニトロフエニルアセチル、２−（２−ヒドロキ
シチアゾール−４−イル）アセチル、２−（２−
イミノチアゾリン−４−イル）アセチル、２−
（３−シドノン）アセチル、１−ピラゾリルアセ
チル、２−フリルアセチル、２−（２−イミノ−
３−ヒドロキシ−４−チアゾリン−４−イル）ア
セチル等のモノ置換アセチル基、α−カルボキシ
フエニルアセチル、α−ブロモプロピオニル、α
−スルホフエニルアセチル、α−ハイドロキシフ
エニルアセチル、α−スルホチエニルアセチル、
α−アミノフエニルアセチル、１−シクロヘキセ
ニルグリシル、１・４−シクロヘキサジエニルグ
リシル、チエニルグリシル、フリルグリシル、ｐ
−ヒドロキシフエニルグリシル、α−フエノキシ
ブチロイル、２−（２−イミノチアゾリン−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセチル、２−（２
−イミノチアゾリン−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセチル、フエニルメチルグリシル、５−
アミノ−５−カルボキシブチリルなどのジ置換脂
肪族カルボン酸アシル基、ベンゾイル、ｐ−tert
−ブチルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル等の
芳香族アシル基、５−メチル−３−フエニル−４
−イソキサゾリルカルボニル、３−（２・６−ジ
クロロフエニル）−５−メチル−４−イソキサゾ
リルカルボニル等の異項環アシル基などでアシル
化されたアミノ基を示す。また、式 P1−CONH− 〔式中、P1は水素原子、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、第２級ブチル、第
３級ブチル等の炭素数１〜４の直鎖状または分枝
状飽和アルキル基、エテニル、プロペニル等の不
飽和アルキル基、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘキセニル等の飽和または不飽和シク
ロアルキル基、ハロゲノアセチルメチル基、４−
アミノ−４−カルボキシブチル基等を示す。〕で
表わされる基、式 〔式中、P2はP1で述べたごときアルキルまたは
シクロアルキル基、フエニル等のアリル基、ベン
ジル等のアラルキル基、フリル、チエニル、チア
ゾール、イソチアゾール、オキサゾール、トリア
ゾール、チアジアゾール、テトラゾール等の複素
環基を示し、これらのアルキル基、アリル基、ア
ラルキル基、複素環基はアミノ、ニトロハロゲ
ン、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、スル
ホ、アセチル基等で置換されていてもよい。Ｒは
水酸基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ基の低
級アルコキシ基、アシロキシ基を示す。〕で表わ
される基、式 〔式中、P3はP2で述べたごときアルキル、シク
ロアルキル、アリル、アラルキル、複素環基、フ
エノキシ基等のアリルオキシ基を、Ａは水素原
子、アミノ、ヒドロキシ、スルホ、カルボキシ
ル、ニトロ、アルコキシ基を示す〕で表わさせる
基等が繁用される。これらのアシル基中のアミノ
基または（および）カルボキシル基等の官能基
は、適宜に保護されているものも含まれる。たと
えばアミノ基の保護基としては、たとえばフタロ
イル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−
tert−ブチルベンゾイル、ｐ−tert−ブチルベン
ゼンスルホニル、トルエンスルホニル等の芳香族
アシル基、アセチル、バレリル、カプリリル、ア
クリロイル、ピバロイル、メタンスルホニル、ク
ロロアセチル、ジクロロアセチル等の脂肪族アシ
ル基、エトキシカルボニル、イソボルニルオキシ
カルボニル、フエニルオキシカルボニル、トリク
ロロエトキシカルボニル等のエステル化されたオ
キシカルボニル基等が用いられる。また、カルボ
キシル基の保護基としては、たとえばメチル、エ
チル、tert−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンツヒドリル、
ｐ−ニトロフエニル、メトキシメチル、エトキシ
メチル、ベンジルオキシメチル、アセトキシメチ
ル、β−メチルスルホニルエチル、ピバロイルオ
キシメチル、メチルチオメチル、β・β・β−ト
リクロロエチル、トリチルあるいはトリメチルシ
リル、ジメチルシリル等のシリル基などが用いら
れる。Ｘは、塩素、臭素、フツ素、ヨウ素等のハ
ロゲン原子を示す。Ｙで表わされる置換されてい
てもよいイミノ基の置換基としては、たとえばメ
チル、エチル等の低級アルキル基、あるいは水酸
基、メルカプト基、アミノ基、モルホリノ基、カ
ルボキシル基、スルホ基、カルバモイル基、アル
コキシカルボニル基、低級アルキルカルバモイル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルス
ルホニル基、アシロキシ基、モルホリノカルボニ
ル基で置換された低級アルキル基を示す。また、
Ｂで示される水酸基、アミノ基、チオール基、カ
ルバモイル基または炭化水素基（たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソブチル、第三級ブチ
ル等のアルキル基、ベンジル等のアラルキル基、
フエニル、ナフチル等のアリール基等）の置換基
としては、上述のごとき低級アルキル、アセチル
プロピオニル等のアシル基、ベンジル等のアラル
キル基、フエニル等のアリール基などが用いられ
る。 本発明においては、まず化合物（）にシリル
化剤ついでハロゲン化剤を作用させる。シリル化
反応は、通常溶媒中、塩基の存在下行なわれる。
たとえば、まずラクトン化合物（）に溶媒中、
ラクトン化合物（）１モルに対して約１〜５モ
ル程度の塩基を存在させ、シリル化剤約１〜10モ
ル程度を加えて反応させる。ついでこの反応物に
ハロゲン化剤をラクトン化合物（）に対し対応
モル、またはやや過剰、通常1.1モル当量程度を
加えて反応を完結させる。反応温度は全工程を通
じ通常−30゜〜50℃の範囲で行なわれるが、とく
にこの条件に限定されるものではなく必要に応じ
適宜加温、冷却を行なつてもよい。使用される溶
媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチ
ル、ギ酸エチルなどのエステル類、クロロホル
ム、ジクロルメタンなどのハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭
化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類など通常の有機溶媒が単
独または混合して用いられる。なかでも、たとえ
ばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの溶媒が
好ましい。また、シリル化剤としては、たとえば
式 〔式中、Ｘはハロゲン原子、アミノ基または式
【式】で表わされる基を示し、R3、R4 およびR5はアルキル、ハロアルキル、アリール、
アラルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキ
シ、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはハ
ロゲン原子を、あるいはそれらの一つは水素原子
であつてもよい。〕で表わされる化合物を用いる
ことができる。したがつて、たとえばトリアルキ
ルハロゲノシラン、ジアルキルジハロゲノシラ
ン、アルキルトリハロゲノシランなどを用いるこ
とができる。その他の適当なシリル化剤としては
たとえばトリアルキルシリルアセトアミド、ビス
−トリアルキルシリルアセトアミドなどである。
反応が脱酸的に進行するので、たとえば炭酸水素
アルカリ（例、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム）、炭酸アルカリ（例、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム）、水酸化アルカリ（例、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム）などの無機塩基、あ
るいはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ・Ｎ−ジ
メチルアニリン、キノリン、ルチジンなどの有機
塩基を共存させるのがよい。 本反応ではまずラクトン化合物（）とシリル
化剤との反応により化合物（）のシリル誘導体
が生成するが、そのシリル誘導体はR3、R4、R5
が反応に関与しない場は式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる化
合物であり、R5がハロゲンである場合には式 で表わされる化合物が主として生成すると考えら
れ、さらにR4、R5がともにハロゲンである場合
には式 で表わされる化合物が主として生成すると考えら
れ、さらにR3、R4、R5がともにハロゲンである
場合には式 で表わされる化合物が主として生成すると考えら
れる。また、R2中に遊離のアミノ基、水酸基、
カルボキシル基が存在する場合にはこれらもシリ
ル化剤と反応するので、R3、R4、R5がハロゲン
である場合にはさらに複雑な１種または２種以上
の化合物の混合物として得られると考えられる。
このような化合物（）のシリル誘導体はそれ自
体公知の分離精製手段、たとえば抽出、再結晶な
どにより任意純度のものとして単離精製すること
もできるが、単離精製せず、そのまゝつぎのハロ
ゲン化剤との反応に供することができる。ハロゲ
ン化剤としては、たとえば分子状塩素、臭素ある
いはＮ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ−クロルコハ
ク酸イミド、塩化第一銅−塩化リチウム、臭化第
一銅一臭化リチウム、ピリジニウムハイドロブロ
マイドパーブロマイド、フエニルトリメチルアン
モニウムパーブロマイドなどを用いる。特にたと
えば分子状塩素、臭素、フエニルトリメチルアン
モニウムパーブロマイドなどが好適なものとして
用いられる。通常、化合物（）のシリル誘導体
に前記のごときハロゲン化剤をほぼ当量またはや
や過剰反応させる。ハロゲン化は、溶媒中で有利
に進行し、たとえばジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドなどの溶媒が繁用される。好ましい
溶媒としては、たとえばジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチル
アセテトアミドなどを用いる。反応は、通常室温
で進行するが、適宜加熱または冷却することもで
きる。反応時間その他の反応条件は、用いられる
ハロゲン化剤、溶媒、温度などにより適宜決定さ
れる。 このようにして製造された化合物（）は、そ
れ自体公知の分離精製手段、たとえば溶媒抽出、
転溶、再結晶、吸着または分配クロマトグラフイ
ーなどにより任意純度のものとして単離精製する
こともできるが、単離精製することなく、そのま
ま次の工程の原料とすることもできる。 次に、化合物（）を加水分解することにより
目的化合物（）が製造される。本反応において
は、化合物（）のハロゲン原子が水酸基に置換
される。反応は溶媒中で有利に進行し、たとえば
水、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの
溶媒が単独または混合して用いられる。なかで
も、たとえばジオキサン、ジメチルスルホキシ
ド、アセトンなどの溶媒が好適である。反応温度
は通常10゜〜80℃の範囲で行なわれるが、とくに
この条件に限定されるものではなく必要に応じ適
宜加温、冷却を行なつてもよい。反応時間その他
の反応条件は、用いられる溶媒、温度などにより
適宜決定されるが、たとえば臭化ナトリウム、臭
化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム
などのハロゲン化アルカリ金属、たとえば硝酸
銀、酸化銀などの銀塩を共存させることにより反
応時間を短縮することもできる。 こゝに得られた反応液は目的化合物（）を含
有しており、これは溶媒とPHに依存して、ラクト
ール構造（）の互変異性体である一般式 〔式中、R1、R2は前記と同意義〕で表わされる
３−ホルミル−４−カルボン酸構造（）、ある
いは化合物（）（）の平衡混合物として存在
していることが知られている（特開昭49−
80097）。かくして、３−ホルミルセフアロスポリ
ン化合物は必要あれば溶媒およびPHを調整（２〜
７、好ましくは2.5〜４）することによつて安定
なラクトール化合物（）として、それ自体公知
の分離精製手段、たとえば溶媒抽出、再結晶、吸
着または分配クロマトグラフイーなどにより任意
純度のものとして得ることができる。 このようにして得られる化合物（）は、たと
えばペニシリン感応性、またはペニシリン耐性に
黄色ぶどう球菌、肺炎桿菌および腸チフス菌に対
して抗菌作用を持つ。従つてこれらは前記微生物
によつて起る感染症に対する治療剤として使用で
きる（特開昭49−80097）。 また、本発明の化合物（）は、反応性ハロゲ
ン基を通じて種々の公知、または新規のセフアロ
スポリン抗生物質に導びくことができ、化合物
（）に、たとえばヒドラジン、メチルヒドラジ
ン、Ｎ・Ｎ−ジメチルヒドラジン等のヒドラジン
化合物または、たとえば塩酸、硫酸、酢酸等の酸
塩を反応させると対応する化合物（）のヒドラ
ゾン化合物が製造される。こゝに使用される溶媒
は、下記、化合物（）と無機あるいは有機−
NH化合物との反応で用いるのと同様のものが繁
用される。また、反応温度、時間、その他の反応
条件も化合物（）と無機−あるいは有機−NH
化合物との反応で記載しているような反応条件が
好ましい。 又、化合物（）にたとえばアンモニア、炭酸
水素アンモニウム、ヒドロキシルアミンなどの無
機−NH化合物、たとえばモノメチルアミン、モ
ノエチルアミン、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン
などの有機−NH化合物あるいはその塩を反応さ
せると対応する。化合物（）のイミノ、あるい
はオキシム化合物が製造される。この反応は、化
合物（）に対して−NH化合物を約1.0〜1.2モ
ル程度使用するのがよく、反応温度は室温または
それ以下で進行させるのが有利である。反応はた
とえばクロロホルム、ジクロルメタン、ベンゼ
ン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル、酢酸、水などの溶媒中で行うのが
好ましい。反応は通常短時間で完了する。 又、化合物（）に化合物（）あるいはその
塩を反応させるとセフアロスポリン類（）に変
換することができる。反応は当モル反応である
が、一般にヒドラジン化合物（）を化合物
（）に対しやゝ過剰に用いるのがよい。反応は、
通常溶媒中で行なうのが望ましく、溶媒として
は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノ
ール、ブタノールなどのアルコール類、酢酸エチ
ル、ギ酸エチルなどのエステル類、ベンゼン、ク
ロロホルム、ジクロルメタン、酢酸、水など通常
の溶媒が単独または混合して用いられる。なかで
も、たとえばジメチルスルホキシド、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、メタノールなどの溶媒
が好ましい。反応は80℃以下の緩和な条件で行な
われるのが望ましく、通常５時間以内に完結す
る。得られる化合物（）はしばしば良い結晶性
を示すが、イオン交換樹脂を用い、あるいはクロ
マトグラフイー技術等公知の方法によつて精製す
ることもできる。また、化合物（）を単離する
ことなく、反応混合物を次の反応に供することも
できる。（特開昭51−138696）。 さらに、化合物（）に式 R6−WH 〔式中、R6はアルキル基、アリール基、複素環
基を、Ｗは酸素、硫黄原子を示す〕で表わされる
アルコール化合物あるいはチオール化合物を反応
させると式 〔式中、R1、R2、R3およびＷの記号は前記と同
意義〕で表わされるセフアロスポリン類に変換す
ることができる。R6で表わされるアルキル基と
しては、たとえばメチル、エチル、プロピル等
が、アリール基としては、たとえばフエニル、ナ
フチル、ｐ−ヒドロキシフエニル等が、複素環基
としては、たとえばチアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル等がその例としてあげられ
る。反応は当モル以上のアルコール、あるいはチ
オール化合物を、それ自体溶媒として用いて行な
うことが多い。溶媒を使用する場合は、たとえば
クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中で
行なうのが好ましい。反応は室温、または加温下
行なうのが有利であり、短時間で反応は終了す
る。 なお、本発明の原料化合物（）は、たとえば 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わさ
れる化合物あるいはその塩またはエステルを常法
によりラクトン化すること等により製造できる。
ラクトン化方法としては、自体公知の方法〔たと
えばジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc.）、84、3401
（1962）、ジヤーナル・オブ・メジシナル・ケミス
トリイ（J.Med.Chem.）、８、22（1965）、同９、
741（1966）など〕に準じて通常溶媒中、酸の存在
下行なわれる。使用される溶媒としては、水、ア
セトン、ジイソブチルケトン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、
クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシドなど通常の有機溶媒が単独または混合して
用いられ、また酸としては硫酸、塩酸、リン酸な
どの無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸など
の有機酸が繁用される。この反応の温度はとくに
限定しないが、通常室温で容易に進行する。反応
終了後生成したラクトン化合物が溶媒抽出、再結
晶、クロマトグラフイー等、それ自体公知の分離
精製手段により任意純度のものとして得ることが
できるが、そのまゝあるいは部分的に精製したも
のを次の反応に供することもできる。 なお、化合物（）の原料化合物（）は殆ん
どが公知化合物であり、文献上記載されていない
化合物であつても公知方法〔たとえばJ.D.A.
Jaffery、Ｅ、Ｐ、Ahraham、G.G.F.Newton、
バアイオケミカル ジヤーナル（Biochem.J.）、
81、591（1968）；H.Nomura、et al.、ジヤーナ
ル オブ メジシナル ケミストリイー（J.
Med.Chem.）、171312（1974）等〕に準じて容易
に製造することができる。本発明において繁用さ
れる原料化合物（）は、対応する７−置換アミ
ノセフアロスポラン酸の加水分解などの方法によ
り製造できる。 参考例 １ (1) Ｎ−ｐ−tert−ブチルベンゾイル−デアセチ
ルセフアロスポリンC8.0ｇをジオキサン80mlに
溶かし、これに1N−塩酸30mlを加え室温で１
時間かきまぜる。反応終了後、水1.5を加え、
酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去すると
（７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルア
ミノ−5′−カルボキシバレルアミド）−３−ヒ
ドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ラクトンを得る。無色針状晶。融点159−162
℃（分解）。 IRνKBr naxcm-1：1788、1740、1650。 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.34（ｓ、−
CMe3）、3.77（ブロードｓ、C2−Ｈ）、4.40
（ｍ、 【式】）、 5.03（ブロードｓ、【式】）、 5.10（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.83（ｑ、Ｊ
＝５、９Hz、C7−Ｈ）、8.43（ｄ、Ｊ＝７Hz、
【式】）、 8.85（ｄ、Ｊ＝９Hz、【式】） (2) (1)で得られたラクトン化合物1.0ｇをテトラ
ヒドロフラン10mlに懸濁し、ジフエニルジアゾ
メタンを加える。２時間かきまぜた後、減圧下
溶媒を留去し、残留物をエーテルで処理すると
対応する７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾ
イルアミノ−5′−ジフエニルメトキシカルボニ
ルバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ラクトンが得られ
る。 IRνKBr naxcm-1：1800、1740、1670 NMR（DMSO−d6、PPm）：1.29（ｓ、CMe3）、
3.70（ブロードｓ、C2−Ｈ）、4.56（ｍ、 【式】）、 4.96（ブロードｓ、【式】）、 5.04（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.78（ｑ、Ｊ
＝５、８Hz）、6.77（ｓ、−ＣＨ〜（C6H5）2）、
8.60（ｄ、Ｊ＝７Hz、−ＮＨ〜CO−）、8.83（ｄ、
Ｊ＝８Hz、【式】） 参考例 ２ (1) Ｎ−フタロイル−デアセチルセフアロスポリ
ンC6.0ｇをジオキサン80mlに溶かし、これに
1N−塩酸30mlを加え室温で１時間かきまぜる。
反応混合物を参考例１(1)で述べた方法に従い処
理すると対応するＮ−フタロイル−デアセチル
セフアロスポラン酸ラクトンが得られる。 IRνKBr naxcm-1：1790、1710、1660 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.74（ブロードｓ、
C2−Ｈ）、4.74（ｔ、Ｊ＝７Hz、 【式】 ）、5.03（ブロードｓ、 【式】）、 5.07（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.79（ｑ、Ｊ
＝５、８Hz、C7−Ｈ）、8.80（ｄ、Ｊ＝８Hz、
【式】） (2) (1)で得られたたラクトン化合物1.0ｇをテト
ラヒドロフラン12mlに懸濁し、ジフエニルジア
ゾメタンを加える。３時間かきまぜた後、減圧
下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン（４：１）溶媒で溶出すると３−ヒドロ
キシメチル−７−（Ｄ−5′−フタロイルアミノ
−5′−ジフエニルメトキシカルボニルバレルア
ミド）−３−セフエム−４−カルボン酸ラクト
ンが得られる。無色プリズム状結晶。融点203
−205℃ IRνKBr naxcm-1：1795、1780、1740、1710、1677 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.72（ABq、Ｊ＝
18Hz、C2−Ｈ）、5.0（ｔ、 【式】）、5.20（ｓ、 【式】）、 5.08（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.80（ｑ、Ｊ
＝５、８Hz、C7−Ｈ）、6.84（ｓ、−ＣＨ〜
（C6H5）2）、8.85（ｄ、Ｊ＝８Hz、
【式】） 参考例 ３ ３−ヒドロキシメチル−７−（ｐ−tert−ブチ
ルベンズアミド）−３−セフエム−４−カルボン
酸9.0ｇをジオキサン100mlに溶解し、これに２％
塩酸54mlを加え室温で30分間かきまぜる。反応終
了後、ジオキサンを減圧下留去し、酢酸エチルで
抽出する。抽出液は水洗、硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去すると７−（ｐ−tert−ブチルベ
ンズアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ラクトンが得られる。 IRνKBr naxcm-1：1785、1668、1650 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.28（ｓ、−CMe3）、
3.75（ブロードｓ、C2−Ｈ）、5.00（ブロードｓ、 【式】）、5.14（ｄ、Ｊ＝５Hz、 C6−Ｈ）、5.95（ｑ、Ｊ＝５、８Hz、C7−Ｈ）、
9.28（ｄ、Ｊ＝８Hz、−CONＨ〜−） 参考例 ４ ３−ヒドロキシメチル−７−フエニルアセトア
ミド−３−セフエム−４−カルボン酸2.0ｇをジ
オキサン30mlに溶解し、これに２％塩酸10mlを加
え室温で１時間かきまぜる。反応混合物を参考例
３で述べた方法に従い処理すると３−ヒドロキシ
メチル−７−フエニルアセトアミド−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ラクトンが得られる。 IRνKBr naxcm-1：1790、1650 NMR（CDCl3、ppm）：3.54（ｓ、−ＣＨＤ〜2CO
−）、3.63（ABq、Ｊ＝18Hz、C2−Ｈ）、4.92
（ｓ、【式】）、 5.00（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.77（ｑ、Ｊ＝
５、８Hz、C7−Ｈ）、8.95（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH
−） 実施例 １ 参考例１(1)で得られた７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−
ブチルベンゾイルアミノ−5′−カルボキシバレル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ラクトン0.515ｇをＮ・Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（以下DMFと省略）３mlに
溶かし、これにトリメチルクロルシラン２mlとト
リエチルアミン0.61ｇを加え、室温で12時間かき
まぜる。氷冷下、ラクトン体に対し1.2モル量の
臭素を含む四塩化炭素溶液1.2mlを滴加し、つい
で15分間室温でかきまぜた後、氷水中に注ぎ入れ
酢酸エチルで抽出する。抽出液は、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去すると下記の構造式で示
されるブロム化合物が得られる。これは10位のブ
ロムに関する２異性体のほぼ等量混合物である。 IRνKBr naxcm-1：1800、1725、1650 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.33（ｓ、CMe3）、
3.80（ブロードｓ、C2−Ｈ）、4.40（ｍ、 【式】）、5.19（ｄ、Ｊ＝５Hz、 C6−Ｈ）、5.90（ｑ、Ｊ＝５、８Hz、C7−Ｈ）、
7.23、7.26（それぞれｓ、【式】）、 8.43（ｄ、Ｊ＝７Hz、NH）、8.90（ｄ、Ｊ＝８
Hz、NH） 実施例 ２ 参考例１(2)で得られた７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−
ブチルベンゾイルアミノ−5′−ジフエニルメトキ
シカルボニルバレルアミド）−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ラクトン
0.681ｇをDMF3mlに溶かし、これにトリメチル
クロルシラン２mlとトリエチルアミン0.51ｇとを
加え、室温で12時間かきまぜる。氷冷下、ラクト
ン体に対し1.2モル量の臭素を含む四塩化炭素溶
液1.2mlを滴加し、ついで15分間室温でかきまぜ
た後、氷水中に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出する。
抽出液は水洗、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（２：１）溶媒で溶出すると下式に示される構造
の２異性体（最初の溶出分画分より異性体Ａ、後
の溶出分画分より異性体Ｂ）が得られる。その
各々は10位のブロムに関する異性体である。 Γ異性体Ａ IRνKBr naxcm-1：1810、1735、1670 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.30（ｓ、−CMe3）、
3.63（ブロードｓ、C2−Ｈ）、4.56（ｍ、 【式】）、5.13（ｄ、Ｊ＝５Hz、 C6−Ｈ）、5.84（ｑ、Ｊ＝５、８Hz、C7−Ｈ）、
6.76（ｓ、−ＣＨ〜（C6H5）2）、8.59（ｄ、Ｊ＝８
Hz、NH）、8.87（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH） Γ異性体Ｂ IRνKBr naxcm-1：1810、1735、1660 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.32（ｓ、−CMe3）、
3.70（ABq、Ｊ＝18Hz）、4.57（ｍ、 【式】）、5.15（ｄ、Ｊ＝５Hz、 C6−Ｈ）、5.88（ｑ、Ｊ＝５、８Hz、C7−Ｈ）、
6.79（ｓ、−ＣＨ〜（C6H5）2）、8.63（ｄ、Ｊ＝８
Hz、NH）、8.92（ｄ、Ｊ＝８Hz、−NH） 実施例 ３ 参考例１(1)で得られた７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−
ブチルベンゾイルアミノ−5′−カルボキシバレル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ラクトン0.515ｇ、トリエチル
アミン0.61ｇのテトラヒドロフラン５ml溶液に、
トリメチルクロルシラン1.5mlを加え、室温で12
時間かきまぜる。減圧下、溶媒と過剰のトリメチ
ルクロルシランを留去後、残留物にテトラヒドロ
フラン３mlとフエニルトリメチルアンモニウムパ
ーブロマイド（以下PTABと省略）0.451ｇとを
加え、室温で２時間かきまぜる。減圧下溶媒を留
去し、残留物に酢酸エチルを加える。有機層を水
洗、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去すると
３−ブロモヒドロキシメチル−７−（Ｄ−5′−ｐ
−tert−ブチルベンゾイルアミノ−5′−カルボキ
シバレルアミド）−３−セフエム−４−カルボン
酸ラクトンが得られ、本品のIRは実施例１で得
られたもののそれと同一である。 実施例 ４ 参考例１(2)で得られた７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−
ブチルベンゾイルアミノ−5′−ジフエニルメトキ
シカルボニルバレルアミド）−３−ヒドロキシメ
チル−３−メチル−４−カルボン酸ラクトン
0.681ｇをジクロルメタン−テトラヒドロフラン
（１：１）溶液10mlに溶かし、これにトリメチル
クロルシラン２mlとトリエチルアミン0.51ｇとを
加え、55℃で4.5時間かきまぜる。氷冷下、ラク
トン体に対し1.2モル量の臭素を含む四塩化炭素
溶液1.2mlを滴加し、ついで15分間室温でかきま
ぜる。反応混合物を実施例２で述べた方法に従い
処理すると３−ブロモヒドロキシメチル−７−
（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルアミノ−
5′−ジフエニルメトキシカルボニルバレルアミ
ド）−３−セフエム−４−カルボン酸ラクトンの
２異性体が得られ、それぞれのIRは実施例２で
得られたもののそれと同一である。 実施例 ５ 参考例２(1)で得られたＮ−フタロイル−デアセ
チルセフアロスポラン酸ラクトン0.485ｇ、トリ
エチルアミン0.61ｇのテトラヒドロフラン３ml溶
液にトリメチルクロルシラン1.5mlを加え、室温
で12時間かきまぜる。減圧下、溶媒と過剰のトリ
メチルクロルシランとを留去後、残留物にテトラ
ヒドロフラン３mlをPTAB0.451ｇとを加え、室
温で２時間かきまぜる。減圧下溶媒を留去し、残
留物に酢酸エチルを加える。有機層を水洗、硫酸
ナトリウムで乾燥後、これにジフエニルジアゾメ
タン0.10ｇを加え室温で２時間放置する。減圧下
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付す。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（２：１）溶媒で溶出すると下式に示される構造
の２異性体（最初の溶出分画分より異性体Ａ、後
分画分より異性体Ｂ）が得られる。 Γ異性体Ａ IRνKBr naxcm-1：1810、1780、1710、1665 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.68（ブロードｓ、C2
−Ｈ）、5.04（ｔ、【式】）、 5.08（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.82（ｑ、Ｊ＝
５、８Hz、C7−Ｈ）、6.84（ｓ、−ＣＨ〜
（C6H5）2）、8.85（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH） Γ異性体Ｂ IRνKBr naxcm-1：1810、1780、1710、1680 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.65（ブロードｓ、
C2−Ｈ）、5.05（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.06
（ｔ、【式】）、 5.80（ｑ、Ｊ＝５、８Hz、C7−Ｈ）、6.82（ｓ、−
ＣＨ〜（C6H5）2）、8.81（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH） 実施例 ６ 参考例２(2)で得られた３−ヒドロキシメチル−
７−（Ｄ−5′−フタロイルアミノ−5′−ジフエニ
ルメトキシカルボニルバレルアミド）−３−セフ
エム−４−カルボン酸ラクトン0.651ｇをジクロ
ルメタン10mlに溶かし、これにトリエチルアミン
0.707ｇとトリメチルクロルシラン2.5mlとを加え
55−60℃で４時間かきまぜる。減圧下、溶媒と過
剰のトリメチルクロルシランを留去後、残留物に
テトラヒドロフラン３mlとPTAB0.451ｇと加え、
室温で２時間かきまぜる。減圧下、溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付す。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（２：１）
溶媒で溶出すると３−ブロモヒドロキシメチル−
７−（Ｄ−5′−フタロイルアミノ−5′−カルボキ
シバレルアミド）−３−セフエム−４−カルボン
酸ラクトンの２異性体（最初の溶出分画分より異
性体Ａ、後分画分より異性体Ｂ）が得られ、それ
ぞれのIRは実施例５で得られたもののそれと同
一である。 実施例 ７ (1) 参考例３で得られた７−（Ｄ−ｐ−tert−ブ
チルベンズアミド）−３−ヒドロキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ラクトン0.745
ｇをテトラヒドロフラン５mlに溶かし、これに
トリメチルクロルシラン3.2ｇとトリエチルア
ミン1.4mlとを加え、室温で12時間かきまぜる。
減圧下、溶媒と過剰のトリメチルクロルシラン
を留去し、残留物にテトラヒドロフラン５mlと
PTAB0.6ｇとを加え、室温で２時間かきまぜ
る。減圧下、溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付す。ジクロル
メタン−酢酸エチル（８：１）溶媒で溶出する
と下記の構造式で示される２異性体（最初の溶
出分画分より異性体Ａ、後分画分より異性体
Ｂ）が得られる。 Γ異性体Ａ IRνKBr naxcm-1：1815、1665 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.30（ｓ、−
CMe3）、3.77（ABq、Ｊ＝18Hz、C2−Ｈ）、
5.23（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、6.03（ｑ、Ｊ
＝５、８Hz）、C7−Ｈ）、7.15（ｓ、 【式】）、9.32（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH） Γ異性体Ｂ IRνKBr naxcm-1：1820、1665 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.28（ｓ、−
CMe3）、3.80（ｓ、C2−Ｈ）、5.25（ｄ、Ｊ＝
５Hz、C6−Ｈ）、6.00（ｑ、Ｊ＝５、８Hz、C7
−Ｈ）、7.25（ｓ、【式】） 9.32（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH） (2) 上記(1)で得られた３−ブロモヒドロキシメチ
ル−７−（ｐ−tert−ブチルベンズアミド）−３
−セフエム−４−カルボン酸ラクトン（２異性
体の混合物）0.430mgをジメチルスルホキシド
８mlに溶かし、これにヨウ化ナトリウム0.2ｇ
を加え55℃で40分間かきまぜる。反応液を氷水
中に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、これにジフエ
ニルジアゾメタンを加え室温で１時間放置す
る。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付す。酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン（１：２）溶媒で溶出すると７
−ｐ−tert−ブチルベンズアミド−３−ホルミ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸のベンツヒ
ドリルエステルを得る。 IRνKBr naxcm-1：2960、1800、1730、1670 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.30（ｓ、−
CMe3）、3.41、3.88（ABq、Ｊ＝16Hz、C2−
Ｈ）、5.32（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、6.04
（ｑ、Ｊ＝５、８Hz、C7−Ｈ）、7.05（ｓ、−Ｃ
Ｈ〜C6H5）、9.35（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH）、9.42
（ｓ、−CHO） 参考例 ５ 実施例１で得られた３−ブロモヒドロキシメチ
ル−７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルア
ミノ−5′−カルボキシバレルアミド）−３−セフ
エム−４−カルボン酸ラクトン0.052ｇを50％ア
セトン３mlに溶かし、これに硝酸銀0.042ｇを加
え、室温で２時間かきまぜる。析出物を去し、
液に酢酸エチルを加える。有機層を水洗、硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると７−（Ｄ
−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルアミノ−5′−
カルボキシバレルアミド）−３−ホルミル−３−
セフエム−４−カルボン酸を得る。 IRνKBr naxcm-1：1800、1730、1640 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.30（ｓ、−CMe3）、
3.68（アルキルｓ、C2−Ｈ）、4.40（ｍ、 【式】）、5.06（ｄ、 Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.80（ｑ、Ｊ＝５、９Hz、
C7−Ｈ）、6.24（ｓ、【式】）、 8.44（ｄ、Ｊ＝９Hz、NH）、8.88（ｄ、Ｊ＝９
Hz、NH） 参考例 ６ 実施例１で得られた３−ブロモヒドロキシメチ
ル−７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルア
ミノ−5′−カルボキシバレルアミド）−３−セフ
エム−４−カルボン酸ラクトン0.120ｇをジメチ
ルスルホキシド３mlに溶かし、これにヨウ化ナト
リウム0.09ｇを加えて70℃で30分間かきまぜる。
反応液を氷水中に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出す
る。有機層を参考例５で述べた方法に従い処理す
ると７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルア
ミノ−5′−カルボキシバレルアミド）−３−ホル
ミル−３−セフエム−４−カルボン酸が得られ、
本品のIRは参考例５で得られたもののそれと同
一である。 参考例 ７ 実施例２で得られた３−ブロモヒドロキシメチ
ル−７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルア
ミノ−5′−ジフエニルメトキシカルボニルバレル
アミド）−３−セフエム−４−カルボン酸ラクト
ン0.10ｇをジメチルスルホキシド３mlに溶かし、
これにヨウ化ナトリウム0.10ｇを加え55℃で25分
間かきまる。反応液を氷水中に注ぎ入れ酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナトリウムで
乾燥後、これにジフエニルジアゾメタン0.10ｇを
加え室温で２時間放置する。減圧下溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付す。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出する
と７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルアミ
ノ−5′−カルボキシバレルアミド）−３−ホルミ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸のジベンツヒ
ドリルエステルを得る。 IRνKBr naxcm-1：1800、1735、1665 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.30（ｓ、−CMe3）、
3.34、3.82（ABq、Ｊ＝16Hz、C2−Ｈ）、4.57
（ｍ、【式】）、 5.21（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.86（ｑ、Ｊ＝
５、６Hz、C7−Ｈ）、6.76（ｓ、−ＣＨ〜
（C6H5）2）、7.02（ｓ、−ＣＨ〜（C6H5）2）、8.60
（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH）、8.90（ｄ、Ｊ＝８Hz、
NH）、9.43（ｓ、−CHO） 参考例 ８ 実施例１で得られた３−ブロモヒドロキシメチ
ル−７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルア
ミノ−5′−カルボキシバレルアミド）−３−セフ
エム−４−カルボン酸ラクトン0.1ｇをジメチル
スルホキシド４mlに溶かしこれにモヨウ化ナトリ
ウム0.1ｇを加え、50℃で25分間かきまぜる。反
応混合物を参考例７で述べた方法に従い処理する
と７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルアミ
ノ−5′−カルボキシバレルアミド）−３−ホルミ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ジベンツヒド
リルエステルが得られ、そのIRは参考例７で得
られたもののそれと同一である。 実施例 ８ (1) 参考例４で得られた３−ヒドロキシメチル−
７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４
−カルボン酸ラクトン0.245ｇをDMF2.2mlに溶
かし、これにトリメチルクロルシラン1.2mlと
トリエチルアミン0.377ｇとを加え、55℃で２
時間かきまぜる氷冷下、ラクトン体に対し1.1
モル量の臭素を含む四塩化炭素溶液1.1mlを滴
加し、ついで30分間室温でかきまぜた後、氷水
中に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出する。抽出液は
水洗、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：
１）溶媒で溶出すると下式で示される構造の２
異性体（最初の溶出分画分に異性体Ａ、後分画
分に異性体Ｂ）を得る。 Γ異性体Ａ 無色針状晶。融点177−181℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3290、1800、1663 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.56（ｓ、C6H5CＨ〜
２−）、3.70（ブロードｓ、C2−Ｈ）、5.10（ｄ、
Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.86（ｑ、Ｊ＝５、８
Hz、C7−Ｈ）、7.30（ｓ、【式】）、 9.09（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH） Γ異性体Ｂ 無色針状晶。融点155−161℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3270、1805、1663 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.55（ｓ、C6H5CＨ〜
２−）、3.80（ブロードｓ、C2−Ｈ）、5.20（ｄ、
Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.89（ｑ、Ｊ＝５、８
Hz、C7−Ｈ）、7.29（ｓ、【式】）、 9.16（ｄ、８Hz、NH） 上記(1)で得られた３−ブロモヒドロキシメチル
−７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４
−カルボン酸ラクトン0.160ｇをジメチルスルホ
キシド４mlに溶かし、これにヨウ化ナトリウム
0.08ｇを加え55℃で20分間かきまぜる。反応液を
氷水中に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、これにジフエ
ニルジアゾメタン0.1ｇを加え室温で２時間放置
する。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付す。酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（１：１）溶媒で溶出すると３−ホ
ルミル−７−フエニルアセトアミド−３−セフエ
ム−４−カルボン酸のベンツヒドリルエステルを
得る。 IRνKBr naxcm-1：1800、1720、1660 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.50（ｓ、C6H5CＨ〜2
−）、3.41、3.89（ABq、Ｊ＝16Hz、C2−Ｈ）、
5.22（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.87（ｑ、Ｊ＝
５、８Hz、C7−Ｈ）、7.01（ｓ、−CH（C6H5）2）、
9.16（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH）、9.43（ｓ、−CHO） 参考例 ９ 実施例５で得られた３−ブロモヒドロキシメチ
ル−７−（Ｄ−5′−フタロイルアミノ−5′−ジフ
エニルメトキシカルボニルバレルアミド）−３−
セフエム−４−カルボン酸ラクトン（２異性体の
混合物）0.146ｇをジメチルスルホキシド４mlに
溶かし、これにヨウ化ナトリウム0.04ｇを加え55
℃で25分間かきまぜる。反応液を氷水中に注ぎ入
れ酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、これにジフエニルジアゾメタ
ン0.10ｇを加え室温で２時間放置する。減圧下溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付す。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１：１）溶媒で溶出すると３−ホルミル−７−
（Ｄ−5′−フタロイルアミノ−5′−カルボキシバ
レルアミド）−３−セフエム−４−カルボン酸の
ジベンツヒドリルエステルを得る。 IRνKBr naxcm-1：1800、1720、1670 参考例 10 実施例５で得られた３−ブロモヒドロキシメチ
ル−７−（Ｄ−5′−フタロイルアミノ−5′−ジフ
エニルメトキシカルボニルバレルアミド）−３−
セフエム−４−カルボン酸ラクトン（２異性体の
混合物）0.073ｇをジメチルスルホキシド２mlに
溶かし、これに４・４−ジメチルセミカルチオバ
ジド0.025ｇを加え、室温で３時間かきまぜる。
さらに、ジフエニルジアゾメタン0.07ｇを加え、
室温で30分間かきまぜた後、反応液を氷水中に注
ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗、
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（２：１）溶媒で
溶出すると下式で示される構造の４・４−ジメチ
ルチオセミカルバゾン化合物が得られる。 淡黄色針状晶。融点124−126℃（分解） IRνKBr naxcm-1：1785、1740、1718 NMR（CDCl3、ppm）：3.26（ｓ、−NMe2）、3.77
（ABq、Ｊ＝18Hz、C2−Ｈ）、4.9（ｔ、Ｊ＝７
Hz、【式】）、 4.94（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.77（ｑ、Ｊ＝
５、９Hz、C7−Ｈ）、6.50（ｄ、Ｊ＝９Hz、
NH）、6.83、6.92（各々ｓ、−CH（C6H5）2×
２）、8.71（ｓ、【式】） 参考例 11 実施例２で得られた３−ブロモヒドロキシメチ
ル−７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−ブチルベンゾイルア
ミノ−5′−ジフエニルメトキシカルボニルバレル
アミド）−３−セフエム−４−カルボン酸ラクト
ン（２異性体の混合物）0.2ｇと４・４−ジメチ
ルチオセミカルバジド0.08ｇとをジメチルスルホ
キシド３mlに溶かし、これを室温で３時間かきま
ぜる。さらに、ジフエニルジアゾメタン0.1ｇを
加え室温で30分間かきまぜた後、反応液を参考例
10で述べた方法に従い処理すると下式で示される
構造の４・４−ジメチルチオセミカルバゾン化合
物を得る。 IRνKBr naxcm-1：1785、1730、1660 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.20（ｓ、−NMe2）、
3.59、4.11（ABq、Ｊ＝18Hz、C2−Ｈ）、4.55
（ｍ、【式】）、 5.17（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.73（ｑ、Ｊ＝
５、９Hz、C7−Ｈ）、6.76、6.85（ｓ、−ＣＨ〜
（C6H5）2×２）、8.40（ｓ、【式】）、 8.58（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH）、8.85（ｄ、Ｊ＝９
Hz、NH） 実施例 ９ チヤウベツテ（Chauvette）らの方法〔ジヤー
ナル オブ メデイシナル ケミストリー（J.
Med.Chem.）、９、741（1966）〕により製造した
３−ヒドロキシメチル−７−（２−チエニルアセ
トアミド）−３−セフエム−４−カルボン酸ラク
トン0.336ｇをDMF5mlに溶かし、これによりト
リメチルクロルシラン１mlとトリエチルアミン
0.303mgとを加え、室温で５時間かきまぜる。氷
冷下、ラクトン体を対し1.1モル量の臭素を含む
四塩化炭素溶液0.9mlを滴加し、ついで15分間室
温でかきまぜた後、氷水中に注ぎ入れ酢酸エチル
で抽出する。抽出液は水洗、硫酸ナトリウムで乾
燥し溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン（５：１）溶媒で溶出すると下式で示され
る構造のブロム化合物の２異性体（最初の溶出分
画分より異性体Ａ、後分画分より異性体Ｂ）を得
る。 Γ異性体Ａ IRνKBr naxcm-1：3290、1798、1670 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.74（ｓ、 【式】）、3.82（ｓ、C2−Ｈ）、 5.16（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.87（ｑ、Ｊ＝
５、９Hz、C7−Ｈ）、7.23（ｓ、【式】）、 9.16（ｄ、Ｊ＝９Hz、NH） Γ異性体Ｂ IRνKBr naxcm-1：3270、1805、1665 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.71（ｓ、 【式】）、5.02（ｄ、Ｊ＝５Hz、 C6−Ｈ）、5.63（ｑ、Ｊ＝５、９Hz、C7−Ｈ）、
7.14（ｓ、【式】）、 9.02（ｄ、Ｊ＝９PH、NH） 実施例 10 実施例９で用いた３−ヒドロキシメチル−７−
（２−チエニルアセトアミド）−３−セフエム−４
−カルボン酸ラクトン0.336ｇをDMF5mlに溶か
し、これにトリメチルクロルシラン１mlとトリエ
チルアミン0.303ｇとを加え、室温で５時間かき
まぜる。氷冷下、ラクトン体に対し1.1モル量の
塩素を含む四塩化炭素溶液１mlを滴加し、ついで
15分間室温でかきまぜた後、氷水中に注ぎ入れ酢
酸エチルで抽出する。抽出液を実施例９で述べた
方法に従い処理すると下式で示される構造のクロ
ル化合物の２異性体（最初の分画分より異性体
Ａ、後分画分より異性体Ｂ）を得る。 Γ異性体Ａ IRνKBr naxcm-1：1805、1670 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.72（ｓ、 【式】）、3.78（ｓ、C2−Ｈ）、 5.13（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.85（ｑ、Ｊ＝
５、９Hz、C7−Ｈ）、7.18（ｓ、【式】）、 9.13（ｄ、Ｊ＝９Hz、NH） Γ異性体Ｂ IRνKBr naxcm-1：1800、1660 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.72（ｓ、 【式】）、3.63、3.86（ABq、 Ｊ＝19Hz、C2−Ｈ）、5.14（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−
Ｈ）、5.87（ｑ、Ｊ＝５、９Hz、C7−Ｈ）、9.17
（ｄ、Ｊ＝９Hz、NH） 実施例 11 参考例１(2)で得られた７−（Ｄ−5′−ｐ−tert−
ブチルベンゾイルアミノ−5′−ジフエニルメトキ
シカルボニルバレルアミド）−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ラクトン
0.340ｇをDMF1.5mlに溶かし、これにトリメチル
クロルシラン１mlとトリエチルアミン0.253ｇと
を加え、室温で10時間かきまぜる。氷冷下、ラク
トン体に対し1.1モル量の塩素を含む四塩化炭素
溶液１mlを滴加し、ついで15分間室温がかきまぜ
た後、氷水中に注ぎ入れ酢酸メチルで抽出する。
抽出液は水洗、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留
去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（２：
１）溶媒で溶出すると下式で示される構造のクロ
ル化合物の２異性体（最初の溶出分画分より異性
体Ａ、後分画分より異性体Ｂ）を得る。 Γ異性体Ａ IRνKBr naxcm-1：1798、1733、1660 NMR（DMSO−d6、ppm）：4.53（ｍ 【式】）、5.10（ｄ、Ｊ＝５Hz、 C6−Ｈ）、5.76（ｑ、Ｊ＝５、９Hz、C7−Ｈ）、
6.77（ｓ、（C6H5）2CＨ〜−）、7.25（ｓ、
【式】）、 8.63（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH）、8.81（ｄ、Ｊ＝９
Hz） Γ異性体Ｂ IRνKBr naxcm-1：1792、1732、1660 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.70（ブロードｓ、
C2−Ｈ）、4.55（ｍ、【式】）、 5.05（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.78（ｑ、Ｊ＝
５、９Hz、C7−Ｈ）、6.77（ｓ、（C6H5）2CＨ〜
−）、7.27（ｓ、【式】）、 8.63（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH）、8.82（ｄ、Ｊ＝９
Hz、NH） 実施例 12 参考例３で得られた７−（ｐ−tert−ブチルベ
ンズアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ラクトン0.745ｇをテトラ
ヒドロフラン５mlと四塩化炭素12mlとの混合溶媒
に溶かし、これにトリメチルクロルシラン3.0ｇ
とトリエチルアミン1.4mlとを加え室温で12時間
かきまぜる。減圧下、テトラヒドラフランと過剰
のトリメチルクロルシランを留去後、過する。
トリエチルアミン塩酸塩を含有する沈澱を乾燥四
塩化炭素で洗浄し、過四塩化炭素溶液のNMR
スペクトルを記録した。このスペクトル解析は、
次のとおりである。 NMR（CCl4、ppm）：0.21（ｓ、−Ｃ（CH3）3）、
1.29（ｓ、−Ｃ（CH3）3）、3.81（ブロードｓ、C2−
Ｈ）、5.28（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、6.10（ｑ、
Ｊ＝５、８Hz、C7−Ｈ）、6.52（ｓ、 【式】）、9.34（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH） 液を減圧下、全く溶媒を留去すると、10−
（ｐ−tert−ブチルベンズアミド）−４−オキサ−
11−オキソ−８−チア−３−トリメチルシリロキ
シ−１−アザトリシクロ〔７・２・０・02,6〕ウ
ンデカ−２・５−ジエン が無定形態で得られる。これに、テトラヒドロフ
ラン５mlとPTAB0.6ｇとを加え、室温で２時間
かきまぜる。減圧下、溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付す。ジク
ロルメタン−酢酸エチル（８：１）溶媒で溶出す
ると下記の構造式で示される３−ブロモヒドロキ
シルメチル−７−（ｐ−tert−ブチルベンズアミ
ド）−３−セフエム−４−カルボン酸ラクトンの
２異性体（最初の分画分より異性体Ａ、後分画分
より異性体Ｂ）が得られる。 Γ異性体Ａ IRνKBr naxcm-1：1815、1665 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.30（ｓ、−Ｃ
（CH3）3）、3.77（ABq、Ｊ＝18Hz、C2−Ｈ）、
5.23（ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、6.03（ｑ、Ｊ＝
５、８Hz、C7−Ｈ）、7.15（ｓ、【式】）、 9.32（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH） Γ異性体Ｂ IRνKBr naxcm-1：1820、1665 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.28（ｓ、−Ｃ
（CH3）3）、3.80（ｓ、C2−Ｈ）、5.25（ｄ、Ｊ＝５
Hz、C-−Ｈ）、6.00（ｑ、Ｊ＝５、８Hz、C7−
Ｈ）、7.25（ｓ、【式】）、 9.32（ｄ、Ｊ＝８Hz、NH） 参考例 12 実施例５で得られた３−ブロモヒドロキシメチ
ル−７−（Ｄ−5′−フタロイルアミノ−5′−ジフ
エニルメトキシカルボニルバレルアミド）−３−
セフエム−４−カルボン酸ラクトン（２異性体の
混合物）0.20ｇをメタノール20mlに溶かし、55℃
で40分間加温する。溶媒を減圧下留去後、残留物
を酢酸エチルに溶かし、水洗、硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付す。酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（２：１）で溶出すると下式で示され
る構造のメトキシ化合物の２異性体（最初の溶出
分画分より異性体Ａ、後分画分より異性体Ｂ）が
得られる。 Γ異性体Ａ IRνKBr naxcm-1：1807、1720、1680 NMR（CDCl3、ppm）：3.24、3.59（ABq、Ｊ＝19
Hz、C2−Ｈ）、3.57（ｓ、−OCH3）、4.94（ｔ、Ｊ
＝８Hz、【式】）、4.95（ｄ、 Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.82（ｓ、【式】）、 5.86（ｑ、Ｊ＝５、８Hz、C7−Ｈ）、6.70（ｄ、
Ｊ＝８Hz、NH）、6.86（ｓ、−ＣＨ〜（C6H5）2） Γ異性体Ｂ IRνKBr naxcm-1：1806、1720、1680 NMR（CDCl3、pm）：3.46（ブロードｓ、C2−
Ｈ）、3.60（ｓ、−OCH3）、4.95（ｔ、 【式】）、4.96（ｄ、 Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ）、5.78（ｓ、【式】）、 5.90（ｑ、Ｊ＝５、８Hz、C7−Ｈ）、6.30（ｄ、
Ｊ＝８Hz、NH）、6.87（ｓ、−ＣＨ〜（C6H5）2）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R1は水素原子を、R2はアシルアミノ基
を、Ｘはハロゲン原子を示す］で表わされる化合
物。 ２ 式 ［式中、R1は水素原子を、R2はアシルアミノ基
を示す］で表わされる化合物のシリル誘導体にハ
ロゲン化剤を作用させることを特徴とする、式 ［式中、R1およびR2は前記と同意義を、Ｘはハ
ロゲン原子を示す］で表わされる化合物の製造
法。 ３ 式 ［式中、R1は水素原子を、R2はアシルアミノ基
を示す］で表わされる化合物にシリル化剤ついで
ハロゲン化剤を作用させることを特徴とする、式 ［式中、R1およびR2は前記と同意義を、Ｘはハ
ロゲン原子を示す］で表わされる化合物の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13493977A JPS5470294A (en) | 1977-11-09 | 1977-11-09 | Cephalosporin derivative and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13493977A JPS5470294A (en) | 1977-11-09 | 1977-11-09 | Cephalosporin derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5470294A JPS5470294A (en) | 1979-06-05 |
| JPS636551B2 true JPS636551B2 (ja) | 1988-02-10 |
Family
ID=15140078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13493977A Granted JPS5470294A (en) | 1977-11-09 | 1977-11-09 | Cephalosporin derivative and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5470294A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11506429A (ja) * | 1995-05-11 | 1999-06-08 | ビオヘミー・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 抗細菌セファロスポリン類 |
-
1977
- 1977-11-09 JP JP13493977A patent/JPS5470294A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5470294A (en) | 1979-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR860000932B1 (ko) | 7-아미노-3-치환된 메틸-△³-세펨-4-카복실산의 제조방법 | |
| US5109131A (en) | Method for production of t-butyl 3-oxobutyrates and their use | |
| JPH0326197B2 (ja) | ||
| JPH0333154B2 (ja) | ||
| JPS625916B2 (ja) | ||
| JPH0250914B2 (ja) | ||
| KR910000035B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물, 이의 제법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| JPS6027677B2 (ja) | ７−置換又は非置換アミノ−３−置換チオメチルセフエムカルボン酸類の新規製造法 | |
| JPH0327552B2 (ja) | ||
| EP0392796A3 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPH0160477B2 (ja) | ||
| JPH04225985A (ja) | セフアロスポリン化合物 | |
| US4145540A (en) | 7β-Phosphoramido-7α-methoxycephalosporanic acid derivatives | |
| JPH0613530B2 (ja) | セフエム化合物 | |
| JPS636551B2 (ja) | ||
| JP3927262B2 (ja) | セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物 | |
| EP0051824B1 (en) | Improvement in the method for producing 7-aminocephem compounds | |
| KR890002107B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPH0214358B2 (ja) | ||
| US4943631A (en) | Process for cephem compounds | |
| JPH0521912B2 (ja) | ||
| JP2567799B2 (ja) | カルボキシアルケン酸及びその誘導体 | |
| JPH0322392B2 (ja) | ||
| JPH0859669A (ja) | セフェム化合物、その製造法及び剤 | |
| JPH04334387A (ja) | セフアロスポリン誘導体 |