JPH0326197B2 - - Google Patents
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Classifications
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-
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式
〔式中R1は水素又は常用のアミノ保護基であ
り、そしてR2は、１〜４個の炭素原子を含有す
る直鎖又は分枝鎖アルキル基、３〜４個の炭素原
子を含有する直鎖アルケニル基であるか、或いは
基 （ただしR3及びR4は、各々独立して水素、又
は１〜２個の炭素原子を含有する低級アルキル基
であるか、或いはR3及びR4は、それらが付いて
いる炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を
含有するシクロアルキリデン環であつてよい）で
ある〕の新規なセフアロスポリン誘導体、並びに
それらの非毒性の医薬として使用可能な塩、生理
的に加水分解可能なエステル及び溶媒和物に関す
る。それらの製法も説明されている。 英国特許明細書第1399086号は式 （式中Ｒは水素又は有機の基であり、Raは炭
素原子を経て酸素に連結されているエーテル化１
価有機基であり、ＢはＳ又はＳ→Ｏであり、
そしてＰは有基の基である）の多数のセフアロス
ポリン類を包含する一般的な開示を有する。然
し、２−アミノチアゾール−４−イル基はＲ置換
分として明示されていず、又ＰがＮ−メチルピロ
リジニウムメチル（又はその窒素原子を経て３−
メチル部分に付いておりそしてその窒素原子に他
の置換分を有しているいずれかの他の完全飽和窒
素含有環）であつてよいという示唆はない。米国
特許3971778及びその分割第4024133号、第
4024137号、第4064346号、第4033950号、第
4079178号、第4091209号、第4092477号及び第
4093803号は同様の開示を有している。 米国特許4278793は式 （式中変動項R1、R2、R3、R4、Ｘ及びＡは、
その中で特許請求されている式の化合物の対応
する置換分の一般的定義を含む）の多数のセフア
ロスポリン誘導体を包含する一般的開示を有す
る。然し、種々の置換基の定義の20カラム、構造
式の78頁の長さの表及び225の実施例中、Ａが、
その窒素原子を経て３−メチル部分に付いており
その窒素原子に他の置換分を有しているＮ−メチ
ルピロリジン（又はいずれかの他の完全飽和窒素
含有異項環）であつてよいという示唆はない。英
国特許明細書第1604971号はそれに一致しており、
実質的に同一の開示を有している。公告英国特許
明細書第2028305A号（明らかに形式的には関係
がないが）は、同じ広い一般的開示を有している
が、水素としてのみＡを例示している。 西独OLS2805655は式 （式中R1NHは、随意には保護されたアミノ基
であり、R2はハロゲン又は随意には置換された
ヒドロキシ、チオール又はアミノ基であり、そし
てCOORは、随意にはエステル化されたカルボキ
シル基である）の７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２（シン）メトキシイミノアセト
アミド〕セフアロスポリン酸誘導体を開示してい
る。R2がアミノ基である時には、それはジ置換
されていてよく、そして置換分は、Ｎ原子と合わ
せて、なかんずくピロリジノ基を形成してよいこ
とも開示されている。然し、Ｎ−メチル−ピロリ
ジニウムメチル基（又はいずれかの他の四級アン
モニウム基）の開示はなく、そしてR2は、メチ
レン基を経て３−位に連結されることはできな
い。 米国特許第4278671号は式 （式中R2NHは、随意には保護されたアミノ基
であり、そしてR3は水素又は「求核化合物の残
基」である）の７−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（シン）メトキシイミノアセト
アミド〕セフアロスポリン誘導体を開示してい
る。用語「求核化合物の残基」は広く定義され、
そして次にR3は「四級アンモニウム基であつて
よい」と述べられている。ピリジニウム、種々の
置換ピリジニウム、キノリウム、ピコリニウム及
びルチジニウムが四級アンモニウム基として開示
されている。四級アンモニウム基が、その窒素原
子を経て結合されておりそしてその窒素原子に他
の置換分を有している完全飽和窒素含有異項環系
よりなつていてよいという示唆はない。英国特許
明細書第1581854号はそれに一致しており、実質
的に同一の開示を有している。同じ特許権者に属
する他の特許（形式的には関係はないが同じよう
な開示を有している）は、米国特許第4098888お
よびその分割である米国特許4203899、4205180及
び4298606、並びに英国特許明細書第1536281号を
含む。 米国特許第4168309号は式 （式中Ｒはフエニル、チエニル又はフリルであ
る；Ra及びRbは、独立して水素、アルキル、シ
クロアルキル、フエニル、ナフチル、チエニル、
フリル、カルボキシ、アルコキシカルボニル又は
シアノであるか、或いはRa及びRbは、それらが
付いている炭素原子を合わせて、シクロアルキリ
デン又はシクロアルケニリデンを形成する；ｍ及
びｎは、ｍ及びｎの合計が０又は１であるように
各々０又は１である；そしそR1は、それが付い
ている窒素原子と合わせて、広く定義されている
が、とりわけ飽和５員環でなくてもよい）のセフ
アロスポリン誘導体を開示している。 式 を有する化合物がその例５に例示されている。
英国特許明細書第1591439号はそれに一致してお
り、実質的に同一の開示を有している。この特許
には、Ｒ置換分が２−アミノチアゾール−４−イ
ル部分であつてよいこと、又はイミノ置換分がカ
ルボキシル基を含有しないことの示唆はない。 本発明は式 〔式中R1は水素又は常用のアミノ保護基であ
り、そしてR2は、１〜３個の炭素原子を含有す
る直鎖又は分枝鎖アルキル基、３〜４個の炭素原
子を含有する直鎖アルケニル基であるか、或いは
基 （ただしR3及びR4は、各々独立して水素、又
は１〜２個の炭素原子を含有する低級アルキル基
であるか、又はR3及びR4は、それらが付いてい
る炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を含
有するシクロアルキリデン環であつてよい）であ
る〕、並びにその非毒性の医薬として使用可能な
塩又は生理的に加水分解可能なエステルに関す
る。本発明の範囲内には、式の化合物の溶媒和
物（水和物を含む）、並びに式の化合物の互変
異性形態、例えば２−アミノチアゾール−４−イ
ル部分の２−イミノチアゾリン−４−イル形態も
包含される。 置換基R2の３〜４個の炭素原子を含有する直
鎖アルケニル基としては、アリル、２−ブテニル
又は３−ブテニルである。 置換基R3及びR4の１〜２個の炭素原子を含有
する低級アルキル基としては、メチル又はエチル
である。 構造式に示されるとおり、式の化合物は、ア
ルコキシイミノ（又はアルケニロキシイミノ）基
又はカルボキシ置換アルコキシイミノ基に関して
「シン」（syn）又は「Ｚ」配置を有する。これら
の化合物は幾何異性体であるので、「アンチ」
（anti）異性体のいくつかも存在してよい。本発
明は、少なくとも90％の「シン」異性体を含有す
る式の化合物を包含する。好適には式の化合
物は、本質的には対応する「アンチ」異性体を含
まない「シン」異性体である。 式の化合物の医薬として使用可能な塩は、ア
ルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム
塩）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム
塩）のような無機塩基の塩、アンモニウム塩、有
機塩基の塩（例えばトリエチルアミン、プロカイ
ン、フエネチルベンジルアミン、ベンジルエチレ
ンジアミン及びペニシリン及びセフアロスポリン
の技術分野で使用されている他の有機塩基との）、
並びに酸付加塩（例えば塩酸、臭化水素酸、ギ
酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、酢
酸又はトリフロロ酢酸及びペニシリン及びセフア
ロスポリンの技術分野で使用されている他の酸と
の塩）を包含する。生理的に加水分解可能なエス
テルは、アシロキシアルキルエステル、例えばア
セトキシメチル、アセトキシエチル、ピバロイロ
キシメチル等のような（低級）アルカノイル（低
級）アルキルエステルを包含する。塩基の塩及び
エステルは、式の化合物のカルボキシル基のい
ずれか一方について形成させることができる。 R1が水素である式の化合物は、種々のグラ
ム陽性及びグラム陰性細菌に対して高い抗菌活性
を示し、動物（ヒトを含む）の細菌感染の処置の
際有用である。式の化合物は、既知の医薬用担
体及び賦形剤を利用する常法によつて非経口の用
途に製剤化することができ、単位投薬形態か又は
多回投薬容器に入れて供することができる。組成
物は、油性又は水性媒体中溶液、懸濁液、又は乳
濁液の形態であつてよく、常用の分散剤、懸濁剤
又は安定剤を含有していてよい。組成物は又、使
用前、例えば無菌のパイロジエンを含まない水を
用いて、再構成される乾燥粉末の形態であつてよ
い。式の化合物は又、ココアバター又は他のグ
リセライドのような常用の坐薬基剤を利用する坐
薬として製剤化することができる。本発明の化合
物は、所望の場合には、ペニシリン類又は他のセ
フアロスポリン類のような他の抗生物質と配合し
て投与することができる。 単位投薬形態で提供される時組成物は、好適に
は約50〜約1500mgの式の活性成分を含有する。
成人の処置に対する用量は、好適には１日約500
〜約5000mgであり、投与頻度及び径路による。成
人に筋肉内又は静脉内に投与される時には、全用
量１日約750〜約3000mg分割投与が普通十分であ
るが、化合物の中にはそれより高い１日量がシユ
ードモナス（Pseudomonas）感染の場合に望ま
しいことがある。 式の好適な化合物は、R1が水素でありそし
てR2がメチル又はエチルであるか、又はR3及び
R4が各々独立して水素又はメチルであるもので
ある。最も好適な化合物においては、R2がメチ
ルであるか又はR3及びR4が各々メチルである。
本発明の化合物の主な評価に際しては、これら化
合物及び２種の参考化合物〔セフオタキシム
（cefotaxime）及びセフタジジム
（ceftazidime）〕の最小阻止濃度（MIC）が、６
群の試験菌32株に対してミユーラー−ヒントン寒
天中２倍連続寒天希釈法によつて決定された。こ
の試験において決定されたMICの幾何平均を表
１及び４に示す。 （Ｇ−）−及び（Ｇ−）−群の試験菌に対し
て試験化合物はすべてセフオタキシムより活性が
大きく、最も好適な化合物ａはそれよりいちじ
るしく活性であることが判る。（Ｇ＋）−ａ及び
（Ｇ＋）−ｂ群の試験菌に対して試験化合物はす
べてセフタジジムより活性であり、最も好適な化
合物ａは、（Ｇ−）−を除いたすべての群の試
験菌に対してセフタジジムよりいちじるしく活性
である。（Ｇ−）−群の菌は、セフタジジムに対
しての方がいくらか感受性である。 最も好適な化合物ａ及び参考化合物（セフオ
タキシム及びセフタジジム）の吸収が、マウスで
20mg／Kgの用量で試験化合物（0.1Mリン酸緩衝
液；PH７に溶解）の１回筋肉内注射に引続いて決
定された。眼洞からヘパリン化毛細管中に血液試
料を集め、試験菌としてモルガネラ・モルガニイ
（Morganella Morganii）A9695を使用してミ
ユラー−ヒントン培地中定量した。種々の時間間
隔における血中濃度、半減期（ｔ／1/2）及び曲
線下面積（AUC）を表２に示す。 好適な式ａの化合物、セフオタキシム及びセ
フタジジムに対して耐性の菌を同定する試験も実
施した。エンテロバクテリアセ
（Enterobacteriaceae）240株に対するこれら３種
の化合物のMICが、ミユラー−ヒントン培地中
決定され、試験化合物の少なくとも１種について
８又はそれより大きいMICを示す菌を任意に耐
性菌とした。240株のうち、27は試験化合物の少
なくとも１種に耐性であることが見出された。化
合物ａに耐性である３菌、セフタジジムに耐性
である15菌及びセフオタキシムに耐性である18菌
を示す結が表３に示される。 【表】 【表】 (a) ２試験の平均
(b) １試験
(c) ３試験の平均
【表】 【表】 【表】 また、ａ：R2＝メチルの化合物は、マウス
に対する静脈内投与による急性毒性試験の結果、
次のような値が得られている。 マウス 雄 LD50＝1626mg／Kg 雌 LD50＝1606mg／Kg 製剤例 ａ：R2＝メチルの化合物1000mgとＬ−アル
ギニン724mgとを混合し、それをそれぞれ10mlの
注射用蒸留水、100mlの生理食塩液、100mlの５％
ブドウ糖液及び100mlのリンゲル液に溶解して、
注射用製剤とした。 他の一面においては、本発明は、式の化合物
の製法に関する。容易に入手できる原料セフアロ
スポリンを７−及び３−位上別の置換分を有する
他のセフアロスポリンに変換する２種の基本操作
がある。最初７−置換分を除きそしてそれを所望
の７−置換分に代え、次に所望の３−置換分を入
れることができる。別法として、最初所望の３−
置換分を入れ、次に７−置換分を交換してよい。
式の化合物はいずれか一方の操作によつて製造
することができ、両者共本発明の範囲に包含され
るが、最初所望の７−置換分を入れ、次に所望の
３−置換分を入れるのが好適である。好適な操作
を下に反応図式１に示し、一方別操作を反応図式
２に示す。略号「Tr」はトリチル（トリフエニ
ルメチル）基を表わし、このものは好適なアミノ
保護基である。略号「Ph」はフエニル基を表わ
す。かくして、−CH（Ph）2部分はベンズヒドリル
基であり、このものは好適なカルボキシル保護基
である。反応図式３及び４は、R1が水素であり
そしてR3及びR4が各々メチルである化合物（
ｅ）の製造を示す。 上の反応図式は、式の化合物の製造のための
好適な多工程操作を示すが、各反応図式の鍵とな
る工程中使用される中間体を製造するために他の
出発物質及び操作を利用することができることが
認められる。かくして、反応図式中鍵となる工
程は、化合物のＮ−メチルピロリジンとの反応
である。化合物はそれ自体他の操作によつて製
造することができる。同様に、反応図式２中の鍵
となる工程は、化合物XIIの化合物によるアシル
化である。化合物及びは共に他の操作によつ
て製造することができる。 反応図式３中の鍵となる工程は、化合物ａの
Ｎ−メチルピロリジンとの反応である。化合物
ａはそれ自体他の操作によつて製造することがで
きる。同様に、反応図式４中鍵となる工程は、化
合物XIIの化合物a′によるアシル化である。化合
物XII及びa′は共に他の操作によつて製造するこ
とができる。 本発明は式 〔式中R2は、１〜４個の炭素原子を含有する
直鎖又は分枝鎖アルキル基、３〜４個の炭素原子
を含有する直鎖アルケニル基であるか、或いは基 （ただしR3及びR4は、各々独立して水素、又
は１〜２個の炭素原子を含有する低級アルキル基
であるか、或いはR3及びR4は、それらが付いて
いる炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を
含有するシクロアルキリデン環であつてよい）で
ある〕の化合物、並びにその非毒性の医薬として
使用可能な塩、生理的に加水分解可能なエステル
及び溶媒和物の製法を提供し、その方法は式 （式中R2は上に定義されるとおりであり、B1
は常用のカルボキシル保護基でありそしてB2は
常用のアミノ保護基である）の化合物をＮ−メチ
ルピロリジンと反応させて式 の化合物を製造し、そして次に常法ですべての保
護基を除去することよりなるか又は式 （式中R3及びR4は上に定義されるとおりであ
り、B1及びB3は常用のカルボキシル保護基であ
り、そしてB2は常用のアミノ保護基である）の
化合物をＮ−メチルピロリジンと反応させて式 の化合物を製造し、そして次に常法ですべての保
護基を除去することよりなる。 反応は、塩化メチレン、クロロホルム、エチル
エーテル、ヘキサン酢酸エチル、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル等のような非水有機溶媒、
或いは前記溶媒の混合物中で実施される。反応は
便利には約−10℃〜約＋50℃の温度において実施
される；普通室温で反応を実施するのが好適であ
る。化合物又はａモル当り少なくとも１
モルのＮ−メチルピロリジンを使用するべきであ
る；普通約50％〜100％過剰のＮ−メチルピロリ
ジンを利用するのが好適である。 上の反応中B1及びB3として使用するのに適当
なカルボキシル保護基は当該技術熟練者に周知で
あり、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル及びジフエニルメチル（ベンズヒド
リル）のようなアラルキル基；ｔ−ブチルのよう
なアルキル基；２，２，２−トリクロロエチルの
ようなハロアルキル基、並びに文献、例えば英国
特許1399086に記載されている他のカルボキシル
保護基を包含する。酸で処理することによつて容
易に除去されるカルボキシル保護基を利用するの
が好適である。特に好適なカルボキシル保護基は
ベンズヒドリル及びｔ−ブチル部分である。 B2として使用するのに適当なアミノ保護基は
当該技術において周知であり、トリチル基及びク
ロロアセチルのようなアシル基を包含する。酸で
処理することによつて容易に除去されるアミノ保
護基、例えばトリチル基が好適である。 本発明は又式 〔式中R2は、１〜４個の炭素原子を含有する
直鎖又は分枝鎖アルキル基、３〜４個の炭素原子
を含有する直鎖アルケニル基であるか或いは基 （ただしR3及びR4は、各々独立して水素、又
は１〜２個の炭素原子を含有する低級アルキル基
であるか、或いはR3及びR4は、それらが付いて
いる炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を
含有するシクロアルキリデン環であつてよい）で
ある〕の化合物、並びにその非毒性の医薬として
使用可能な塩、生理的に加水分解可能なエステル
及び溶媒和物の製法を提供し、その方法は式 の化合物又はそのＮ−シリル誘導体（式中B1は
水素又は常用のカルボキシル保護基である）を式 の酸のアシル化誘導体（式中B2は常用のアミノ
保護基であり、そしてR2は上に定義されるとお
りである）でアシル化して式 の化合物を製造し、次にすべての保護基を除去す
るか、又は化合物又はそのＮ−シリル誘導体
を式 の酸のアシル化誘導体（式中B2は常用のアミノ
保護基であり、B3は常用のカルボキシル保護基
であり、そしてR3及びR4は、各々独立して水素、
又は１〜２個の炭素原子を含有する低級アルキル
基であるか、或いはR3及びR4は、それらがつい
ている炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子
を含有するシクロアルキニリデン環であつてよ
い）でアシル化して式 の化合物を製造し、次にすべての保護基を除去す
ることよりなる。 式又はａの酸のアシル化誘導体は、酸
ハロゲン化物（そして特に酸塩化物）、混合酸無
水物（ピバリン酸を用いて生成する酸無水物又は
クロロギ酸エチルのようなハロホルメート等）、
並びに活性化エステル（ジクロロヘキシルカルボ
ジイミドのような縮合剤の存在下にＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールを用いて生成させることが
できるもの等）を包含する。アシル化は又、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミ
ダゾール又はイソキサゾリウム塩のような縮合剤
の存在下に式又はａの遊離酸を使用する
ことによつて行なうことができる。本明細書中使
用される場合、用語式又はａの酸の「ア
シル化誘導体」は、上述したような縮合剤の存在
下の誘離酸自身を包含する。式又はａの
酸の好適なアシル化誘導体は酸塩化物（好適には
酸結合剤しそして特にトリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン又はピリジンのような三級アミン酸結
合剤）の存在下に使用される）である。 アシル化が酸ハロゲン化物を用いて実施される
時には、水性反応媒質を利用することが可能であ
るが、非水性媒質が好適である。酸無水物、活性
化エステル、或いは縮合剤の存在下の遊離酸がア
シル化に使用される時には、反応媒質は非水性で
あるべきである。アシル化反応に特に好適な溶媒
は、塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロ
ゲン化炭化水素であるが、ジメチルアセトアミド
又はジメチルホルムアミドのような三級アミド、
並びにテトラヒドロフラン、アセトニトリル等の
ような他の常用の溶媒を利用してよい。 アシル化反応は、約−50℃〜約＋50℃の温度で
実施することができる。然し、好適には室温以下
そして最も好適には約−30℃〜約０℃において実
施される。式の化合物をほぼ化学量論量の
又はａのアシル化剤でアシル化するのが通
常好適であるが、小過剰（例えば５〜25％）のア
シル化剤を利用してよい。 式の化合物は、そのＮ−シリル誘導体の形
態でアシル化する（非水性反応媒質を利用する
時）ことが好適である。このことは、化合物
の溶液に式又はａのアシル化剤の添加の
前に適当なアシル化剤（例えばＮ，Ｏ−ビストリ
メチルシリルアセトアミドを単に添加することに
よつて系内で行なうのが便利である。化合物
モル当り約３モルのアシル化剤を利用するのが好
適であるが、このことは決定的ではない。シリル
化合物は、水の添加によつてアシル化の後容易に
除去される。 カルボキシル及びアミノ保護誘導体を含む式
又はａのアシル化酸は、当該技術分野にお
いて既知であるか又は既知の操作によつて製造す
ることができる。かくして、（Ｚ）−２−（２−ｔ
−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸（ａ）は、米国特許4258041及び英
国特許出願第2025398号に記載されている一般操
作によつて製造された。その中に報告されている
融点は152〜156℃（分解）であつたが、本発明者
らの手ではこの化合物は174〜175℃（分解）にお
いて融解した。 製造No.１ （Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル
（ａ） 乾燥ジメチルスルホキシド（DMSO）
（100mL）中（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２
−（２−トリチルアミノ−チアゾール−４−イル）
酢酸エチル（）（5.00ｇ、10.9ミリモル）、CH3I
（2.04mL、32.8ミリモル）及びK2CO3（4.54ｇ、
32.8ミリモル）の混合物を室温で一夜撹拌し、次
に水（250ml）に注いだ。生成した沈殿を過に
よつて集め、水洗し、乾燥して標題の化合物
（5.15ｇ、定量的収量）を得た。mP115℃（分
解）。 NMR：δCDCl 3ppm1.32（3H、ｔ）、3.98（3H、ｓ）、
4.30（2H、ｑ）、6.42（1H、ｓ）、7.2（1H、
ｍ）、7.25（15H、ｓ）。 上述した一般操作によるが、ヨウ化メチルを適
当なヨウ化物に代えることによつて化合物ｂ、
ｃ及びｄを製造した。 【表】 製造No.２ （Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（ａ） エタノール（120mL）中製造No.１中製造され
たエチルエステルａ（6.00ｇ、12.7ミリモル）
を2NNaOH（12.7mL）で室温において一夜処理
した。粉末ドライアイスの添加によつて反応混合
物をPH８に調節し、減圧下溶媒を蒸発させた。残
留物を水（100mL）に溶解し、1N HClを用いて
溶液を酸性にしてPH２とし、次に酢酸エチル
（50mL×３）で抽出した。抽出液を合して飽和
水性NaCl溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。
残留物を酢酸エチル−ヘキサンから晶出させて標
題の生成物5.56ｇ（収量98％）を得た。mp138〜
143℃（分解）。 NMR：δCDCl3ppm3.89（3H、ｓ）、6.52（1H、ｓ）、
7.2（15H、ｓ）。 上述した一般操作によつて化合物ｂ、ｃ及
びｄを製造した。 【表】 製造No.３ ３−ヒドロキシメチル−７−フエニルアセトア
ミド−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル（） 室温においてリン酸緩衝液（PH７、162.5mL）
及びコムギフスマ（20ｇ、乾燥）の懸濁液に撹拌
下、７−フエニルアセトアミドセフアロスポリン
酸ナトリウム塩（５ｇ、12.1ミリモル）を一度に
添加した。加水分解が完了するまで（５時間）、
HPLCによつて反応の進行をモニターした。懸濁
液を過してコムギフスマを除去し、抽出性エス
テル化のために液を５〜10℃に冷却した。冷却
した溶液に塩化メチレン（32mL）、次いで塩化
メチレン中ジフエニルジアゾメタンの0.5M溶液
（24mL）を添加した。次に28％リン酸でPHを3.0
に調節した。１時間後反応混合物を20℃まで上げ
た。ヘプタン（56mL）をゆつくり添加し、得ら
れた結晶性の標題の生成物を過によつて回収し
た。標題の生成物の収量は3.0ｇ（50％）であつ
た。 製造No.４ ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（） CH2Cl2（100mL）中PCl5（8.3ｇ、40ミリモル）
のスラリにピリジン（3.2ｇ、40ミリモル）を添
加し、混合物を20℃において２時間撹拌した。こ
の混合物に製造No.３中製造した３−ヒドロキシメ
チル−７−フエニルアセトアミド−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（5.1ｇ、10ミ
リモル）を、撹拌下−40℃において一度に添加し
た。この混合物を−10℃において15分間撹拌し、
−10℃〜−15℃において７時間放置した。冷却し
た溶液（−20℃）にプロパン−１，３−ジオール
（10mL）を添加し、この混合物を−20℃におい
て16時間放置し、次に20分間室温において撹拌下
においた。得られた溶液を氷水（20mL×２）及
び飽和水性NaCl（10mL）で洗浄し、MgSO4上乾
燥し、真空濃縮した。ゴム状残留物（12ｇ）を
CHCl3及びｎ−ヘキサン（２：１）の混合物に溶
解し、シリカゲルカラム（200ｇ）及び溶離剤と
して同じ溶媒を使用するクロマトグラフイーにか
けた。標題の化合物を含有する画分を真空蒸発さ
せ、残留物をｎ−ヘキサンでつぶして標題の生成
物（2.1ｇ、51％）、mp＞110℃（分解）を得た。 IR：νkBr 3400、2800、1785、1725cm-1。 UV：λEtOH nax 265nm（Ｅ１％ １cm 160）。 NMR：δDMSO-d6+CDCl3 ppn 3.69（2H、ｓ）、4.43（2H
、
ｓ）、5.09（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.24（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、6.87（1H、ｓ）、7.3（10、
ｍ）。 例 １ ７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ａ） Ａ ３−クロロメチル−７−〔（Ｚ）−２−メトキ
シイミノ−２−（１−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（a′） CH3CN（57mL）中製造No.４中製造された７−
アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリル（2.29ｇ、5.52ミリモ
ル）をビス（トリメチルシリル）アセトアミド
（BSA、4.09mL、16.6ミリモル）で室温において
50分間処理して透明な溶液を得た。この溶液に酸
塩化物溶液〔塩化メチレン（20mL）中（Ｚ）−
２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸（ａ）（2.04ｇ、
4.60ミリモル）及びPCl5（1.15ｇ、5.52ミリモル）
から製造〕を添加した。この混合物を室温におい
て30分間撹拌し、冷水（200mL）中に注ぎ、酢
酸エチル（100mL×３）で抽出した。抽出液を
合して水性NaClで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。
残留シロツプ（４ｇ）をシリカゲル（150ｇ）上
トルエン及び酢酸エチルの10：１及び３：１混合
物で順次溶離することによつてクロマトグラフ処
理した。所望の化合物を含有する画分を合し、蒸
発させてa′2.61ｇ（68％）を無晶形の粉末とし
て得た。 NMR：δCDCl33.50（2H、ｓ）、4.02（3H、ｓ）、4.33
（2H、ｓ）、4.98（1H、ｄ）、5.87（1H、ｑ）、
6.65（1H、ｓ）、6.90（1H、ｓ）、7.3（25H、
ｍ）。 Ｂ ３−ヨードメチル−７−〔（Ｚ）−２−メトキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（a′） メチルエチルケトン（30mL）中３−クロロメ
チル誘導体（a′）（1.50ｇ、1.79ミリモル）及び
NaI（1.34ｇ、8.93ミリモル）の混合物を室温で１
時間撹拌した。溶媒を蒸発させて後残留物を酢酸
エチル（100mL）に溶解し、水、水性Na2S2O3
及び水性NaClで洗浄し、乾燥し、蒸発させて無
晶形の粉末として標題の化合物（a′）（1.47ｇ、
89％）を得た。 NMR：δCDCl3ppm3.55（2H、ABq）、4.00（3H、
ｓ）、4.25（2H、ｓ）、4.97（1H、ｄ）、5.80
（1H、ｑ）、6.65（1H、ｓ）、6.90（1H、ｓ）、
7.3（25H、ｍ）。 Ｃ ７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）メ
チル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ａ） CH2Cl2（45mL）中a′（4.5ｇ、4.83ミリモル）
及びＮ−メチルピロリジン（0.65mL、6.28ミリ
モル）の混合物を室温で20分間撹拌した。この混
合物にエーテル（300mL）を添加して保護型セ
フアロスポリンの四級塩を分離し、これを過に
よつて集め、室温で１時間90％トリフロロ酢酸
（TFA）（40mL）で処理した。次にこの混合物を
20℃より低温で減圧蒸発させた。残留物をエーテ
ルでつぶしてIaのTFA塩（2.40ｇ）を得、これ
をメタノール（5mL）に溶解し、室温で30分間
酢酸エチル（8mL）中２−エチルヘキサン酸ナ
トリウム（SEH）の1M溶液で処理した。酢酸エ
チル（100mL）添加後、生成した沈殿（1.94ｇ）
を過によつて集めた。HPLC分析は、この粗製
物が７％の純度であり、△3異性体対△2異性体の
１：８の比であることを示した。HPLCによりこ
の生成物の精製を３回〔リチロソルブ
（Lichrosorb）RP−18、８×300mm、５％水性
CH3OH又は５％CH3OHを含有する0.01Mリン酸
アンモニウム緩衝液（PH7.2）で溶離して無色の
粉末として標題の生成物35mg（1.5％）を得た。
推定純度（HPLCによる）90％。mp150℃（分
解）。 IR：νkBr naxcm-1 1770、1660、1620。 UV：λリン酸緩衝液、PH７ maxPnm（ε）235
（16200）、258（15400）。 NMR：δD2Oppm2.31（4H、ｍ）、3.08（3H、ｓ）、
3.63（4H、ｍ）、4.09（3H、ｓ）、5.43（1H、
ｄ、Ｊ＝4.8Hz）、5.93（1H、ｄ）、7.08（1H、
ｓ）。 例 ２ ７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ａ） 乾燥塩化メチレン150mL中a′20.4ｇ（21.9ミ
リモル）の溶液に撹拌下１−メチルピロリジン
2.42ｇ（28.5ミリモル）を室温において一度に添
加した。混合物を５分間撹拌し、はげしい撹拌下
エーテル1000mlに注いで沈殿を生成させ、これを
過し、エーテル（30mL×５）で洗浄し、真空
乾燥して保護型生成物19.3ｇを淡黄色粉末として
得た。 IR：νkBr naxcm-1 3400、1780（ｓ）、1740、1675、
1530。 TLC：溶媒エタノール−CHCl3（１：３）、Rf＝
0.30。 （a′に対するRf＝0.95）。 この固体をトリフロロ酢酸−水（99：１）に溶
解し、室温で１時間撹拌し、10℃より低温で
30mLに濃縮した。濃縮物をはげしい撹拌下エー
テル1000mLに注いで沈殿を生成させ、これを
過し、エーテル（40mL×５）で洗浄し、真空乾
燥して淡黄色粉末10.6ｇを得た。この粉末をメタ
ノール20mLに溶解し、溶液を過した。液に
酢酸エチル中0.8M SEH400mLを添加し、過し
て固体8.08ｇを得、このものは、HPLC分析（リ
チロソルブRP−18、0.01Mリン酸緩衝液、PH７
中10〜15％メタノール）によれば標題の化合物及
び△2異性体（△3／△2＝１：８）の混合物であ
つた。a′28.9ｇ（31.0ミリモル）からの第２の
実験により粗生成物（△3／△2＝１：８）16.0ｇ
を得た。粗生成物を合し（24.08ｇ）、分取HPLC
（システム500、ウオータースPrePAK500／C18、
５〜10％CH3OH）を使用することによつて、化
合物Ia769mgを得た。 例 ３ ７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウ
ム）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（ａ） 化合物ａの収量及び反応生成物中△3／△2比
に対する溶媒、溶媒の量及び反応時間の効果を調
べるため一連の実験を実施した。 示された溶媒の示された量中３−ヨードメチル
誘導体a′（45mg、0.048ミリモル）の懸濁液にエ
ーテル（0.1mL）中Ｎ−メチルピロリジン
（0.01mL、0.097ミリモル）の溶液を添加し、混
合物を示された時間室温において撹拌した。反応
混合物をエーテル（5mL）で希釈し、得られた
沈殿を過によつて集め、90％TFAと混合した。
この混合物を１時間撹拌し、20℃より低温で蒸発
乾固させて生成物を得た。△3／△2の比は、
HPLC（リチロソルブRP−18；可動相、15％
CH3OHを含有する0.01Mリン酸アンモニウム緩
衝液（PH7.2）；保持時間、△36.60分、△25.56分）
によつて調べた。各実験について生成物の収量及
び△3／△2の比を下に示す。 【表】 例 ４ ７−〔（Ｚ）−２−エトキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ｂ） Ａ ３−クロロメチル−７−〔（Ｚ）−２−メトキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（ｂ） ジクロロメタン（20mL）中（Ｚ）−２−エト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸（ｂ）（1.095ｇ、2.4ミリ
モル）の溶液に五塩化リン（500mg）を添加した。
室温で１時間撹拌後、混合物をジクロロメタン
（20mL）中化合物（1.083ｇ、2.4ミリモル）及
びBSA（1mL）の溶液に氷冷下一度に添加した。
0.5時間撹拌後、反応混合物を10％水性NaHCO3
（200mL）中に注ぎ、CHCl3（100mL）で抽出し
た。抽出液を水洗し、MgSO4上乾燥し、減圧下
蒸発させた。 残留物をシリカゲルカラム上クロマトグラフ処
理した。CHCl3で溶離して無晶形粉末として
ｂ、1.76ｇ（86％）を得た。 NMR：δCDCl3ppm1.40（3H、ｔ、CH2CH3）、3.53
（2H、ABq、２−CH2）、4.37（2H、ｓ、−
CH2Cl）、4.60（2H、ｑ、−CH2CH3）、4.90
（1H、ｄ、６−Ｈ）、5.89（1H、ｄ、７−
Ｈ）、6.88（1H、ｓ）、チアゾール−Ｈ）、6.91
（1H、ｓ、ベンズヒドリル−CH）。 Ｂ ７−〔（Ｚ）−２−エトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−ヨードメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフエニルメチル（ｂ） アセトン（20mL）中ｂ（1.07ｇ、1.25ミリモ
ル）及びNaI（562mg、2.75ミリモル）の混合物を
１時間撹拌した。この混合物を過し、液を水
中に注ぎ、酢酸エチルで注出した。有機層を５％
水性Na2S2O3、水及び飽和水性NaClで洗浄し、
MgSO4上乾燥し、蒸発させて化合物b1.04ｇ
（89％）を得た。 NMR：δCDCl3ppm3.55（2H、ｑ、２−CH2）、4.27
（2H、ｓ、CH2−）、5.02（1H、ｄ、６−
Ｈ）、5.87（1H、ｄ、７−Ｈ）、6.68（1H、ｓ、
チアゾール環Ｈ）、6.93（1H、ｓ、ベンズヒ
ドリル−Ｈ）。 Ｃ ７−〔（Ｚ）−２−エトキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）メ
チル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ｂ） CH2Cl2（5mL）中ｂ（333mg、0.35ミリモル）
及びＮ−メチルピロリジン（60mg、ミリモル）の
混合物を室温で0.5時間撹拌し、次に真空蒸発さ
せた。残留物をエーテルで洗浄し、90％水性
TFAに溶解した。室温で0.5時間放置して後、混
合物を減圧濃縮した。濃縮物にエーテルを添加し
て四級型生成物を分離し、これを過によつて集
め、少量のメタノールに溶解した。溶液をHP−
20カラム（40mL）上クロマトグラフ処理した。
30％水性CH3OHで溶離し、次いで凍結乾燥して
△2及び△3異性体の混合物（△2：△3＝５：１）
0.062ｇを得た。この混合物をHPLC（リチロソル
ブRP−18、８×300mm、15％メタノール）によつ
て精製し、淡黄色粉末として所望の△3異性体4.9
mg（2.7％）を単離した。 UV：λリン酸緩衝液、PH７ maxnm（ε）235
（15000）、258（14000）。 NMR：δD2Oppm1.43（3H、ｔ）、2.33（4H、ｍ）、
3.10（3H、ｓ）、3.64（4H、ｍ）、4.36（2H、
ｑ）、5.44（1H、ｄ）、5.95（1H、ｄ）、7.08
（1H、ｓ）。 例 ５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−プロポキシイミノ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニ
ウム）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（ｃ） Ａ ３−クロロメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−プ
ロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエルメチル（
ｃ） ジクロロメタン（14mL）中（Ｚ）−２−（２−
プロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸（ｃ）（707mg、1.5
ミリモル）及び五塩化リン（344mg、1.65ミリモ
ル）の混合物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメ
タン（15mL）中化合物（677mg、1.5ミリモル）
及びBSA（1.1mL、4.5ミリモル）の溶液に注い
だ。反応混合物を室温で30分間撹拌し、酢酸エチ
ル（200mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶
液（100mL）および水（100mL×３）で洗浄し、
硫酸ナトリウム上乾燥し、蒸発させて化合物
c1.4ｇ（100％）を得た。 IR：νkBr naxcm-13360、3020、3060、2960、1785、
1725、1680、1520、1500、1450、1375、
1300、1250、1160、1090、1060、1010、990、
900、840、740、700。 UV：λEtOH naxnm（ε）240（24600）、260（20700）。 NMR：δCDCl3ppm1.35（6H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.50
（2H、ｓ）、4.35（2H、ｓ）、4.58（1H、ｍ、
Ｊ＝６Hz）、5.00（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.91
（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝4.5及び９Hz；D2Oによ
りｄ、Ｊ＝4.5Hz）、6.68（1H、ｓ）、6.88
（1H、ｓ）、7.25（25H、ｓ）。 Ｂ ３−ヨードメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−プ
ロポキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル（
ｃ） アセトン（10mL）中化合物ｃ（500mg、0.55
ミリモル）及びヨウ化ナトウム（248mg、1.66ミ
リモル）の混合物を室温で50分間撹拌した。蒸発
後、残留物を酢酸エチル（15mL）に溶解し、10
％水性チオ硫酸ナトリウム（10mL）、水
（10mL）及び水性NaCl（10mL）で順次洗浄し、
硫酸ナトリウム上乾燥し、蒸発させて標題の化合
物（ｃ）494mg（90％）を得た。 IR：νkBr naxcm-13360、3040、3020、2960、1785、
1720、1680、1600、1520、1500、1450、
1370、1300、1230、1150、1115、1080、990、
900、840、750、700。 UV：λEtOH naxnm（ε）240（24900）、260（19400）。 NMR：δCDCl3ppm1.30（6H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.37
及び3.70（各1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、4.22（2H、
ｓ）、4.55（1H、ｍ、Ｊ＝６Hz）、4.95（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.83（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝4.5
及び９Hz；D2Oによりｄ）、6.66（1H、ｓ）、
6.87（1H、ｓ）、7.25（25H、ｓ）。 Ｃ ７−〔（Ｚ）−２−（２−プロポキシイミノ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニ
ウム）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（ｃ） ジクロロメタン（10mL）中化合物ｃ（545
mg、0.55ミリモル）及び１−メチルピロリジン
（70mg、0.82ミリモル）の混合物を室温で30分間
撹拌し、エーテル（100mL）で希釈した。得ら
れた沈殿を過によつて集めた。90％TFA
（4.5mL）中この沈殿の溶液を室温で30分間撹拌
し、真空蒸発させた。残留物をエーテルでつぶし
て粗生成物317mgを得、これをHP−20カラム
（50mL）上クロマトグラフ処理し、水（500mL）
及び30％CH3OH（500mL）で溶離した。30％
CH3OH溶離液を濃縮し、凍結乾燥して△2及び △3異性体の混合物（△3／△2＝６／１）109mgを
得、その100mgをHPLC（リチソルブRP−18、15
％MeOH）によつて精製して所望の標題の化合
物c5mg（３％）を得た。 UV：λPH７緩衝液 maxnm（ε）236（15100）、252
（14600）。 NMR：δD2Oppm1.42（6H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、2.33
（4H、ｓ）、3.10（3H、ｓ）、3.65（4H、ｓ）、
3.85及び4.23（各1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、5.45
（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.95（1H、ｄ、Ｊ＝
4.5Hz）、7.05（1H、ｓ）。 例 ６ ７−〔（Ｚ）−２−アリロキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）メ
チル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ｄ） Ａ ７−〔（Ｚ）−２−アリロキシイミノ−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−クロロメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（ｄ） 塩化メチレン（20mL）中化合物（1.35ｇ、
３ミリモル）の懸濁液にBSA（1.1mL、4.5ミリモ
ル）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌して透
明な溶液となつた。塩化メチレン（20mL）中
（Ｚ）−２−アリロキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（ｄ）
（1.40ｇ、3.0ミリモル）及び五塩化リン（690mg、
3.3ミリモル）の混合物を室温で15分間撹拌し、
トリメチルシリル化合物の溶液中に一度に注い
だ。この混合物を室温で20分間撹拌し、酢酸エチ
ル（200mL）で希釈し、水性重炭酸ナトリウム
及び水で洗浄し、乾燥し、減圧下蒸発させた。油
状残留物をシリカゲルクロマトグラフイー（ワコ
ー−ゲル、Ｃ−200、30ｇ）によつて精製した。
カラムをクロロホルムで溶離し、所望の生成物を
含有する画分を合した。減圧下蒸発させて無晶形
の粉末として標題の化合物（ｄ）、収量2.32ｇ
（89％）を得た。mp100〜115℃（分解）。 IR：νkBr naxcm-13390、1790、1730、1680、1530、
1380、1250、1160、1020。 NMR：δCDCl3ppm3.50（2H、２−Ｈ）、4.32（2H、
ｓ、３−CH2）、4.6〜6.1（7H、ｍ、CH2CH
＝CH2及び6.7−Ｈ）、6.70（1H、ｓ、チアゾ
ール−Ｈ）、6.90（1H、ｓ、PH2CH）、7.1〜
7.6（30H、ｍ、フエニルプロトン）。 分析C48H40N5O5S2Cl.1/3CHCl3として計算値： Ｃ、64.05；Ｈ、4.45；Ｎ、7.73；Ｓ、7.08；
Cl、7.82。 実験値： Ｃ、64.13、63.99；Ｈ、4.61、4.64；Ｎ、7.50、
7.30；Ｓ、6.85、6.85；Cl、7.55、7.46。 Ｂ ７−〔（Ｚ）−２−アリロキシイミノ−２−（ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−ヨードメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル（ｄ） アセトン（15mL）中化合物ｄ（2.30ｇ、2.65
ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（２ｇ、13.3ミ
リモル）の混合物を室温で１時間撹拌し、次に減
圧蒸発した。酢酸エチル（200mL）中油状残留
物を10％チオ硫酸ナトリウム及び水で洗浄し、減
圧蒸発して無晶形粉末として化合物ｄを得、こ
れを更に精製することなしに次の工程で使用し
た。収量2.52ｇ（99％）。 Ｃ ７−〔（Ｚ）−２−アリロキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）
メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（ｄ） 塩化メチレン（5mL）中化合物ｄ（478mg、
0.5ミリモル）及びＮ−メチルピロリジン
（0.05mL、0.5ミリモル）の混合物を室温で20分
間撹拌し、エーテル（50mL）で希釈して四級型
生成物を沈殿させた（収量500mg）。この四級型生
成物及びTFA（2mL）の混合物を室温で1.5時間
放置し、エーテルで希釈して生成物の粗TFA塩
を沈殿させ（収量265mg）、これをHP−20のカラ
ム（1.8×18cm）上クロマトグラフ処理した。こ
のカラムを水及び30％水性メタノールで溶離し
た。メタノール性溶離液を減圧蒸発し、残留物を
凍結乾燥して無晶形の粉末（収量124mg）を得、
このものは所望の生成物（17％）及び対応する △2異性体（83％）を含有していた。この混合物
をHPLC（リチロソルブRP−18；0.01M
NH4H2PO4（PH７）：CH3OH＝85：15）によつて
精製した。溶離液を希HClで酸性にしてPH３と
し、HP−20のカラム（1.8×10cm）上クロマトグ
ラフ処理した。このカラムを水、次に30％水性メ
タノールで溶離した。メタノール性溶離液を減圧
蒸発し、残留物を凍結乾燥して無晶形粉末として
標題の化合物を得た（収量13mg、5.1％）。mp155
℃（分解）。 IR：νkBr naxcm-13600〜2800、1770、1670、1610、
1530、1200。 UV：λPH７緩衝液 maxnm（ε）235（16600）253
（15600）。 NMR：δD2Oppm2.1〜2.5（4H、ｍ、ピロリジン−
Ｈ）、3.10（3H、ｓ、NCH3）、3.4〜3.8（4H、
ｍ、ピロリジン−Ｈ）、5.95（1H、ｄ、４Hz、
７−Ｈ）、7.10（1H、ｓ、チアゾール−Ｈ）。 例 ７ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）−アセトアミド〕−３−〔（１−メチ
ル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（ｅ） Ａ ３−クロロメチル−７−〔（Ｚ）−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル（ａ） 操作 １ テトラヒドロフラン（THF）（45mL）中（Ｚ）
−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２
−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）酢酸（a′）（1.94ｇ、3.6ミ
リモル）DDC（742mg、3.6ミリモル）及びＮ−ヒ
ドロキシベンズトリアゾール（486mg、3.6ミリモ
ル）の混合物を室温で45分間撹拌し、その間ジシ
クロヘキシルル尿素が分離した。ジシクロヘキシ
ル尿素を過によつて除去し、液を（1.5ｇ、
3.6ミリモル）と混合した。この混合物を室温で
一夜撹拌し、次に真空蒸発した。残留油をCHCl3
（20mL）に溶解し、飽和水性NaHCO3及び飽和
水性NaClで洗浄し、MgSO4上乾燥し、蒸発乾固
した。残留物（3.9ｇ）をｎ−ヘキサン：CHCl3
（１：２）に溶解し、同じ溶媒系を使用してシリ
カゲルカラム（40ｇ）を通過させた。標題の化合
物を含有する画分を真空蒸発させてVa1.3ｇ、
mp＞100℃（分解）を得た。 IR：νkBr naxcm-13990、1790、1715、1690。 UV：λEtOH naxnm240（Ｅ１％ １cm280）、265（Ｅ１％ １cm190）。 NMR：δCDCl3ppm1.45（9H、ｓ）、1.63及び1.66
（6H、各ｓ）、3.49（2H、広いｓ）、4.34（2H、
ｓ）、4.96（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.90（1H、
ｄ−ｄ、Ｊ＝4.5及び7.5）、6.66（1H、ｓ）、
6.86（1H、ｓ）、7.0〜7.5（25H、ｍ）、8.23
（1H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）。 操作 ２ CH3CN（46.5mL）中（1.86ｇ、4.49ミリモ
ル）の溶液をBSA（3.33mL、13.5ミリモル）で室
温において50分間処理して透明な溶液を得た。こ
の溶液に、塩化メチレン（26mL）中a′（2.56
ｇ、4.49ミリモル）及びPCl5（1.12ｇ、5.38ミリモ
ル）から製造した酸塩化物溶液を添加した。この
混合物を室温で30分間撹拌し、冷水（100mL）
中に注ぎ、酢酸エチル（50mL×３）で抽出し
た。抽出液を合して水性NaClで洗浄し、乾燥し、
蒸発させた。残留シロツプ（５ｇ）をシリカゲル
（100ｇ）カラム上クロマトグラフ処理し、トルエ
ン及び酢酸エチルの10：１混合物で溶離した。所
望の化合物を含有する画分を合し、蒸発させて
a2.84ｇ（65％）を得た。 Ｂ ７−〔（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルプロプ−１−オキシイミノ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−ヨードメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリル（ａ） アセトン（3mL）中ａ（500mg、0.53ミリモ
ル）及びNaI（240mg、1.6ミリモル）の混合物を
室温で２時間撹拌し、次に真空蒸発した。残留物
にCH2Cl2（20mL）及び水（10mL）を添加した。
有機層を10％Ｗ／Ｖチオ硫酸ナトリウム（5mL）
及び水性NaCl（5mL）で洗浄し、MgSO4上乾燥
し、蒸発乾固して無晶形粉末、mp106℃（分解）
としてa540mg（90％）を得た。 IR：νkBr naxcm-13350、1790、1690。 UV：λEtOH naxnm240（Ｅ１％ １cm270）、265（Ｅ１％ １cm190）。 NMR：δCDCl3ppm1.44（9H、ｓ）、1.65（6H、ｓ）、
3.54（2H、ABq）、4.28（2H、ｓ）、4.98（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.85（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝4.5
及び7.5Hz）、6.70（1H、ｓ）、6.90（1H、ｓ）、
7.1〜7.5（25H、ｍ）。 Ｃ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（１−メ
チル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（ｅ） CH2Cl2（10.8mL）中ヨードメチル誘導体ａ
（538mg、0.51ミリモル）及びＮ−メチルピロリジ
ン（0.079mL、0.76ミリモル）の混合物を室温で
30分間放置し、次にエーテル（80mL）で希釈し
た。生成した沈殿を過によつて集め、エーテル
で洗浄して四級型生成物420mgを得、これを90％
トリフロロ酢酸（TAF）（4.2ml）で室温におい
て１時間脱ブロツクした。次に反応混合物を蒸発
乾固した。残留物にエーテルを添加してａの粗
TFA塩（245mg、定量的）を得、このものは△3
及び△2異性体の１：４混合物であつた。この粗
製品をHPLC精製〔リチロソルブRP−18、４×
300mm、10％CH3OHを含有する0.01Mリン酸アン
モニウム緩衝液（PH7.0）で容離した。所望の生
成物を含有する画分を集め、蒸発させて小容とし
た。濃縮物を、1MHClを添加することによつて
PH約２とし、HP−20カラム（２×15cm）を通し
て無機塩を除去した。このカラムをH2O
（1000mL）で洗浄し、30％CH3OHで容離した。
溶離液を蒸発させ、凍結乾燥して無色の粉末とし
て標題の生成物（ｅ）21mg（10％）を得た。
mp160℃（分解）。 IR：νkBr naxcm-13400、1775、1660、1610。 UV：λリン酸緩衝液、PH７ maxnm（ε）237
（15700）、257（15500）。 NMR：δD2Oppm1.65（6H、ｓ）、2.3（4H、ｍ）、
3.09（3H、ｓ）、3.6（4H、ｍ）、4.0（2H、ｍ）、
5.44（1H、ｄ、Ｊ＝4.8Hz）、5.94（1H、ｄ）、
7.15（1H、ｓ）。 実施例 ８ Ａ ベンズヒドリル ７−〔（Ｚ）−２−（１−tert
−ブトキシカルボニルシクロブト−１−オキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（648mg、0.61mmol）のジクロロメタン（13ml）
溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（164mg、
0.67mmol）を加え、混合物を０℃で15分間撹
拌したのち、水（50ml）中に注加した。混合物
をクロロホルムで抽出（50ml×３回）し、合わ
せた有機層を飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水
で洗浄し、芒硝にて乾燥後、溶媒を留去し、ア
ワ状の１−スルフオキシド体（658mg）を得た。
本品は更に精製することなく次の反応に用い
た。 Ｂ 上で得られた１−スルフオキシド体（633mg、
0.58mmol）を酢酸エチル（19ml）に溶解後、
Ｎ−メチルピロリジン（0.12ml、1.16mmol）
をえ、室温で30分間かくはんした。反応混合物
にエーテル（10ml）を加え、生じた沈殿をろ取
し乾燥して４級化体（484mg）を得た。本品は
精製することなく、次の反応に用いた。1 H−NMRδ（重クロロホルム）1.43〔9H，ｓ，
OBut）、2.77（3H，ｓ，−+N−Ｍｅ）、6.64（1H，
ｓ，チアゾール−Ｈ）、6.98（1H，ｓ，CH−
Ph） Ｃ ４級化物（454mg、0.39mmol）の無水ジメチ
ルホルムアミド溶液（9.1ml）中に順次ヨウ化カ
リウム（257mg、1.55mmol）及びアセチルクロリ
ド（55μ、0.78mmol）を加え、室温で２時間か
くはんした。その間、同量のヨカ化カリウムとア
セチルクロリドを30分間隔で３回にわたつて加え
た。反応物を0.1モル ピロ亜硫酸ナトリウム
（Na2S2O2）溶液（90ml）中に加え、生じた沈殿
をろ取し水洗後乾燥して１−スルフイド体とした
（収量380mg）。 Ｄ 上で得られた化合物（380mg）を90％水性ト
リフルオロ酢酸と室温下１時間反応させる事によ
り脱保護を行つた。濃縮後、残渣をエーテルで粉
砕し、粗生成物として ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−カボキシシクロブト−１−イ
ル）オキシイミノアセトアミド〕−３−（１−メチ
ルピロリジニウム）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート（234mg）を得た。 上記粗生成物（230mg）をメタノール（２ml）
に溶解後、HP−20カラム（50ml）上に吸着さ
せ、水（500ml）で洗浄後、30％メタノール（400
ml）で溶出させた。メタノール性溶出物を少量に
濃縮後、凍結乾燥して不定形固体（60mg）を得
た。本品は更にC18−シリカゲルを用いた逆相カ
ラムクロマトグラフイーにより精製し、その５〜
10％水性メタノール溶出物中、目的物を含む分画
を濃縮、凍結乾燥を行ない、７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カル
ボキシシクロブト−１−イル）オキシイミノアセ
トアミド〕−３−（１−メチルピロリジニウム）メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレートを淡
黄色の不定形固体として得た（16mg）。 融点：160℃（分解） IR：νkBr naxcm-13360、1765、1610 UV：λPH7Buffer maxnm（ε）258（14300） 1H−NMRδ（重水）約2.4（10H、ｍ 及び ）、3.12（3H，ｓ，−+N−Me）、3.7（4H，ｍ，
【式】）、5.48（1H，ｄ，Ｊ＝4.8H2，６ −Ｈ）、5.98（1H，ｄ，７−Ｈ）及び7.11（1H，
ｓ，チアゾールＨ） 例 ９ （Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロ
プ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸を夫々等モル
量の（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメト
キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸、 （Ｚ）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルエト
キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸、 （Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルブト
−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸、 （Ｚ）−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルペン
ト−３−オキシイミノ）−１−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸、 （Ｚ）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルシク
ロプロプ−１−オキシイミノ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）酢酸、 （Ｚ）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルシク
ロプト−１−オキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸及び （Ｚ）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルシク
ロペント−１−オキシイミノ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）酢酸 に代えることによつて夫々 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（カルボキシメトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロリ
ジニウム）メチル〕−３−セフエム−４−カル
ボキシレート ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（１−カルボキシエトキシイミノ）
アセトアミド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロ
リジニウム）メチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（２−カルボキシブト−２−オキ
シイミノ）−アセトアミド〕−３−〔（１−メチル
−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（３−カルボキシペント−３−オ
キシイミノ）−アセトアミド〕−３−〔（１−メチ
ル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（１−カルボキシシクロプロプ−
１−オキシイミノ）−アセトアミド〕−３−〔（１
−メチル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（１−カルボキシシクロブト−１
−オキシイミノ）−アセトアミド〕−３−〔（１−
メチル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート及び ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（１−カルボキシシクロペント−
１−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（１
−メチル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３
−セフエム−４−カルボキシレート が製造される。
り、そしてR2は、１〜４個の炭素原子を含有す
る直鎖又は分枝鎖アルキル基、３〜４個の炭素原
子を含有する直鎖アルケニル基であるか、或いは
基 （ただしR3及びR4は、各々独立して水素、又
は１〜２個の炭素原子を含有する低級アルキル基
であるか、或いはR3及びR4は、それらが付いて
いる炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を
含有するシクロアルキリデン環であつてよい）で
ある〕の新規なセフアロスポリン誘導体、並びに
それらの非毒性の医薬として使用可能な塩、生理
的に加水分解可能なエステル及び溶媒和物に関す
る。それらの製法も説明されている。 英国特許明細書第1399086号は式 （式中Ｒは水素又は有機の基であり、Raは炭
素原子を経て酸素に連結されているエーテル化１
価有機基であり、ＢはＳ又はＳ→Ｏであり、
そしてＰは有基の基である）の多数のセフアロス
ポリン類を包含する一般的な開示を有する。然
し、２−アミノチアゾール−４−イル基はＲ置換
分として明示されていず、又ＰがＮ−メチルピロ
リジニウムメチル（又はその窒素原子を経て３−
メチル部分に付いておりそしてその窒素原子に他
の置換分を有しているいずれかの他の完全飽和窒
素含有環）であつてよいという示唆はない。米国
特許3971778及びその分割第4024133号、第
4024137号、第4064346号、第4033950号、第
4079178号、第4091209号、第4092477号及び第
4093803号は同様の開示を有している。 米国特許4278793は式 （式中変動項R1、R2、R3、R4、Ｘ及びＡは、
その中で特許請求されている式の化合物の対応
する置換分の一般的定義を含む）の多数のセフア
ロスポリン誘導体を包含する一般的開示を有す
る。然し、種々の置換基の定義の20カラム、構造
式の78頁の長さの表及び225の実施例中、Ａが、
その窒素原子を経て３−メチル部分に付いており
その窒素原子に他の置換分を有しているＮ−メチ
ルピロリジン（又はいずれかの他の完全飽和窒素
含有異項環）であつてよいという示唆はない。英
国特許明細書第1604971号はそれに一致しており、
実質的に同一の開示を有している。公告英国特許
明細書第2028305A号（明らかに形式的には関係
がないが）は、同じ広い一般的開示を有している
が、水素としてのみＡを例示している。 西独OLS2805655は式 （式中R1NHは、随意には保護されたアミノ基
であり、R2はハロゲン又は随意には置換された
ヒドロキシ、チオール又はアミノ基であり、そし
てCOORは、随意にはエステル化されたカルボキ
シル基である）の７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２（シン）メトキシイミノアセト
アミド〕セフアロスポリン酸誘導体を開示してい
る。R2がアミノ基である時には、それはジ置換
されていてよく、そして置換分は、Ｎ原子と合わ
せて、なかんずくピロリジノ基を形成してよいこ
とも開示されている。然し、Ｎ−メチル−ピロリ
ジニウムメチル基（又はいずれかの他の四級アン
モニウム基）の開示はなく、そしてR2は、メチ
レン基を経て３−位に連結されることはできな
い。 米国特許第4278671号は式 （式中R2NHは、随意には保護されたアミノ基
であり、そしてR3は水素又は「求核化合物の残
基」である）の７−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（シン）メトキシイミノアセト
アミド〕セフアロスポリン誘導体を開示してい
る。用語「求核化合物の残基」は広く定義され、
そして次にR3は「四級アンモニウム基であつて
よい」と述べられている。ピリジニウム、種々の
置換ピリジニウム、キノリウム、ピコリニウム及
びルチジニウムが四級アンモニウム基として開示
されている。四級アンモニウム基が、その窒素原
子を経て結合されておりそしてその窒素原子に他
の置換分を有している完全飽和窒素含有異項環系
よりなつていてよいという示唆はない。英国特許
明細書第1581854号はそれに一致しており、実質
的に同一の開示を有している。同じ特許権者に属
する他の特許（形式的には関係はないが同じよう
な開示を有している）は、米国特許第4098888お
よびその分割である米国特許4203899、4205180及
び4298606、並びに英国特許明細書第1536281号を
含む。 米国特許第4168309号は式 （式中Ｒはフエニル、チエニル又はフリルであ
る；Ra及びRbは、独立して水素、アルキル、シ
クロアルキル、フエニル、ナフチル、チエニル、
フリル、カルボキシ、アルコキシカルボニル又は
シアノであるか、或いはRa及びRbは、それらが
付いている炭素原子を合わせて、シクロアルキリ
デン又はシクロアルケニリデンを形成する；ｍ及
びｎは、ｍ及びｎの合計が０又は１であるように
各々０又は１である；そしそR1は、それが付い
ている窒素原子と合わせて、広く定義されている
が、とりわけ飽和５員環でなくてもよい）のセフ
アロスポリン誘導体を開示している。 式 を有する化合物がその例５に例示されている。
英国特許明細書第1591439号はそれに一致してお
り、実質的に同一の開示を有している。この特許
には、Ｒ置換分が２−アミノチアゾール−４−イ
ル部分であつてよいこと、又はイミノ置換分がカ
ルボキシル基を含有しないことの示唆はない。 本発明は式 〔式中R1は水素又は常用のアミノ保護基であ
り、そしてR2は、１〜３個の炭素原子を含有す
る直鎖又は分枝鎖アルキル基、３〜４個の炭素原
子を含有する直鎖アルケニル基であるか、或いは
基 （ただしR3及びR4は、各々独立して水素、又
は１〜２個の炭素原子を含有する低級アルキル基
であるか、又はR3及びR4は、それらが付いてい
る炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を含
有するシクロアルキリデン環であつてよい）であ
る〕、並びにその非毒性の医薬として使用可能な
塩又は生理的に加水分解可能なエステルに関す
る。本発明の範囲内には、式の化合物の溶媒和
物（水和物を含む）、並びに式の化合物の互変
異性形態、例えば２−アミノチアゾール−４−イ
ル部分の２−イミノチアゾリン−４−イル形態も
包含される。 置換基R2の３〜４個の炭素原子を含有する直
鎖アルケニル基としては、アリル、２−ブテニル
又は３−ブテニルである。 置換基R3及びR4の１〜２個の炭素原子を含有
する低級アルキル基としては、メチル又はエチル
である。 構造式に示されるとおり、式の化合物は、ア
ルコキシイミノ（又はアルケニロキシイミノ）基
又はカルボキシ置換アルコキシイミノ基に関して
「シン」（syn）又は「Ｚ」配置を有する。これら
の化合物は幾何異性体であるので、「アンチ」
（anti）異性体のいくつかも存在してよい。本発
明は、少なくとも90％の「シン」異性体を含有す
る式の化合物を包含する。好適には式の化合
物は、本質的には対応する「アンチ」異性体を含
まない「シン」異性体である。 式の化合物の医薬として使用可能な塩は、ア
ルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム
塩）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム
塩）のような無機塩基の塩、アンモニウム塩、有
機塩基の塩（例えばトリエチルアミン、プロカイ
ン、フエネチルベンジルアミン、ベンジルエチレ
ンジアミン及びペニシリン及びセフアロスポリン
の技術分野で使用されている他の有機塩基との）、
並びに酸付加塩（例えば塩酸、臭化水素酸、ギ
酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、酢
酸又はトリフロロ酢酸及びペニシリン及びセフア
ロスポリンの技術分野で使用されている他の酸と
の塩）を包含する。生理的に加水分解可能なエス
テルは、アシロキシアルキルエステル、例えばア
セトキシメチル、アセトキシエチル、ピバロイロ
キシメチル等のような（低級）アルカノイル（低
級）アルキルエステルを包含する。塩基の塩及び
エステルは、式の化合物のカルボキシル基のい
ずれか一方について形成させることができる。 R1が水素である式の化合物は、種々のグラ
ム陽性及びグラム陰性細菌に対して高い抗菌活性
を示し、動物（ヒトを含む）の細菌感染の処置の
際有用である。式の化合物は、既知の医薬用担
体及び賦形剤を利用する常法によつて非経口の用
途に製剤化することができ、単位投薬形態か又は
多回投薬容器に入れて供することができる。組成
物は、油性又は水性媒体中溶液、懸濁液、又は乳
濁液の形態であつてよく、常用の分散剤、懸濁剤
又は安定剤を含有していてよい。組成物は又、使
用前、例えば無菌のパイロジエンを含まない水を
用いて、再構成される乾燥粉末の形態であつてよ
い。式の化合物は又、ココアバター又は他のグ
リセライドのような常用の坐薬基剤を利用する坐
薬として製剤化することができる。本発明の化合
物は、所望の場合には、ペニシリン類又は他のセ
フアロスポリン類のような他の抗生物質と配合し
て投与することができる。 単位投薬形態で提供される時組成物は、好適に
は約50〜約1500mgの式の活性成分を含有する。
成人の処置に対する用量は、好適には１日約500
〜約5000mgであり、投与頻度及び径路による。成
人に筋肉内又は静脉内に投与される時には、全用
量１日約750〜約3000mg分割投与が普通十分であ
るが、化合物の中にはそれより高い１日量がシユ
ードモナス（Pseudomonas）感染の場合に望ま
しいことがある。 式の好適な化合物は、R1が水素でありそし
てR2がメチル又はエチルであるか、又はR3及び
R4が各々独立して水素又はメチルであるもので
ある。最も好適な化合物においては、R2がメチ
ルであるか又はR3及びR4が各々メチルである。
本発明の化合物の主な評価に際しては、これら化
合物及び２種の参考化合物〔セフオタキシム
（cefotaxime）及びセフタジジム
（ceftazidime）〕の最小阻止濃度（MIC）が、６
群の試験菌32株に対してミユーラー−ヒントン寒
天中２倍連続寒天希釈法によつて決定された。こ
の試験において決定されたMICの幾何平均を表
１及び４に示す。 （Ｇ−）−及び（Ｇ−）−群の試験菌に対し
て試験化合物はすべてセフオタキシムより活性が
大きく、最も好適な化合物ａはそれよりいちじ
るしく活性であることが判る。（Ｇ＋）−ａ及び
（Ｇ＋）−ｂ群の試験菌に対して試験化合物はす
べてセフタジジムより活性であり、最も好適な化
合物ａは、（Ｇ−）−を除いたすべての群の試
験菌に対してセフタジジムよりいちじるしく活性
である。（Ｇ−）−群の菌は、セフタジジムに対
しての方がいくらか感受性である。 最も好適な化合物ａ及び参考化合物（セフオ
タキシム及びセフタジジム）の吸収が、マウスで
20mg／Kgの用量で試験化合物（0.1Mリン酸緩衝
液；PH７に溶解）の１回筋肉内注射に引続いて決
定された。眼洞からヘパリン化毛細管中に血液試
料を集め、試験菌としてモルガネラ・モルガニイ
（Morganella Morganii）A9695を使用してミ
ユラー−ヒントン培地中定量した。種々の時間間
隔における血中濃度、半減期（ｔ／1/2）及び曲
線下面積（AUC）を表２に示す。 好適な式ａの化合物、セフオタキシム及びセ
フタジジムに対して耐性の菌を同定する試験も実
施した。エンテロバクテリアセ
（Enterobacteriaceae）240株に対するこれら３種
の化合物のMICが、ミユラー−ヒントン培地中
決定され、試験化合物の少なくとも１種について
８又はそれより大きいMICを示す菌を任意に耐
性菌とした。240株のうち、27は試験化合物の少
なくとも１種に耐性であることが見出された。化
合物ａに耐性である３菌、セフタジジムに耐性
である15菌及びセフオタキシムに耐性である18菌
を示す結が表３に示される。 【表】 【表】 (a) ２試験の平均
(b) １試験
(c) ３試験の平均
【表】 【表】 【表】 また、ａ：R2＝メチルの化合物は、マウス
に対する静脈内投与による急性毒性試験の結果、
次のような値が得られている。 マウス 雄 LD50＝1626mg／Kg 雌 LD50＝1606mg／Kg 製剤例 ａ：R2＝メチルの化合物1000mgとＬ−アル
ギニン724mgとを混合し、それをそれぞれ10mlの
注射用蒸留水、100mlの生理食塩液、100mlの５％
ブドウ糖液及び100mlのリンゲル液に溶解して、
注射用製剤とした。 他の一面においては、本発明は、式の化合物
の製法に関する。容易に入手できる原料セフアロ
スポリンを７−及び３−位上別の置換分を有する
他のセフアロスポリンに変換する２種の基本操作
がある。最初７−置換分を除きそしてそれを所望
の７−置換分に代え、次に所望の３−置換分を入
れることができる。別法として、最初所望の３−
置換分を入れ、次に７−置換分を交換してよい。
式の化合物はいずれか一方の操作によつて製造
することができ、両者共本発明の範囲に包含され
るが、最初所望の７−置換分を入れ、次に所望の
３−置換分を入れるのが好適である。好適な操作
を下に反応図式１に示し、一方別操作を反応図式
２に示す。略号「Tr」はトリチル（トリフエニ
ルメチル）基を表わし、このものは好適なアミノ
保護基である。略号「Ph」はフエニル基を表わ
す。かくして、−CH（Ph）2部分はベンズヒドリル
基であり、このものは好適なカルボキシル保護基
である。反応図式３及び４は、R1が水素であり
そしてR3及びR4が各々メチルである化合物（
ｅ）の製造を示す。 上の反応図式は、式の化合物の製造のための
好適な多工程操作を示すが、各反応図式の鍵とな
る工程中使用される中間体を製造するために他の
出発物質及び操作を利用することができることが
認められる。かくして、反応図式中鍵となる工
程は、化合物のＮ−メチルピロリジンとの反応
である。化合物はそれ自体他の操作によつて製
造することができる。同様に、反応図式２中の鍵
となる工程は、化合物XIIの化合物によるアシル
化である。化合物及びは共に他の操作によつ
て製造することができる。 反応図式３中の鍵となる工程は、化合物ａの
Ｎ−メチルピロリジンとの反応である。化合物
ａはそれ自体他の操作によつて製造することがで
きる。同様に、反応図式４中鍵となる工程は、化
合物XIIの化合物a′によるアシル化である。化合
物XII及びa′は共に他の操作によつて製造するこ
とができる。 本発明は式 〔式中R2は、１〜４個の炭素原子を含有する
直鎖又は分枝鎖アルキル基、３〜４個の炭素原子
を含有する直鎖アルケニル基であるか、或いは基 （ただしR3及びR4は、各々独立して水素、又
は１〜２個の炭素原子を含有する低級アルキル基
であるか、或いはR3及びR4は、それらが付いて
いる炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を
含有するシクロアルキリデン環であつてよい）で
ある〕の化合物、並びにその非毒性の医薬として
使用可能な塩、生理的に加水分解可能なエステル
及び溶媒和物の製法を提供し、その方法は式 （式中R2は上に定義されるとおりであり、B1
は常用のカルボキシル保護基でありそしてB2は
常用のアミノ保護基である）の化合物をＮ−メチ
ルピロリジンと反応させて式 の化合物を製造し、そして次に常法ですべての保
護基を除去することよりなるか又は式 （式中R3及びR4は上に定義されるとおりであ
り、B1及びB3は常用のカルボキシル保護基であ
り、そしてB2は常用のアミノ保護基である）の
化合物をＮ−メチルピロリジンと反応させて式 の化合物を製造し、そして次に常法ですべての保
護基を除去することよりなる。 反応は、塩化メチレン、クロロホルム、エチル
エーテル、ヘキサン酢酸エチル、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル等のような非水有機溶媒、
或いは前記溶媒の混合物中で実施される。反応は
便利には約−10℃〜約＋50℃の温度において実施
される；普通室温で反応を実施するのが好適であ
る。化合物又はａモル当り少なくとも１
モルのＮ−メチルピロリジンを使用するべきであ
る；普通約50％〜100％過剰のＮ−メチルピロリ
ジンを利用するのが好適である。 上の反応中B1及びB3として使用するのに適当
なカルボキシル保護基は当該技術熟練者に周知で
あり、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル及びジフエニルメチル（ベンズヒド
リル）のようなアラルキル基；ｔ−ブチルのよう
なアルキル基；２，２，２−トリクロロエチルの
ようなハロアルキル基、並びに文献、例えば英国
特許1399086に記載されている他のカルボキシル
保護基を包含する。酸で処理することによつて容
易に除去されるカルボキシル保護基を利用するの
が好適である。特に好適なカルボキシル保護基は
ベンズヒドリル及びｔ−ブチル部分である。 B2として使用するのに適当なアミノ保護基は
当該技術において周知であり、トリチル基及びク
ロロアセチルのようなアシル基を包含する。酸で
処理することによつて容易に除去されるアミノ保
護基、例えばトリチル基が好適である。 本発明は又式 〔式中R2は、１〜４個の炭素原子を含有する
直鎖又は分枝鎖アルキル基、３〜４個の炭素原子
を含有する直鎖アルケニル基であるか或いは基 （ただしR3及びR4は、各々独立して水素、又
は１〜２個の炭素原子を含有する低級アルキル基
であるか、或いはR3及びR4は、それらが付いて
いる炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を
含有するシクロアルキリデン環であつてよい）で
ある〕の化合物、並びにその非毒性の医薬として
使用可能な塩、生理的に加水分解可能なエステル
及び溶媒和物の製法を提供し、その方法は式 の化合物又はそのＮ−シリル誘導体（式中B1は
水素又は常用のカルボキシル保護基である）を式 の酸のアシル化誘導体（式中B2は常用のアミノ
保護基であり、そしてR2は上に定義されるとお
りである）でアシル化して式 の化合物を製造し、次にすべての保護基を除去す
るか、又は化合物又はそのＮ−シリル誘導体
を式 の酸のアシル化誘導体（式中B2は常用のアミノ
保護基であり、B3は常用のカルボキシル保護基
であり、そしてR3及びR4は、各々独立して水素、
又は１〜２個の炭素原子を含有する低級アルキル
基であるか、或いはR3及びR4は、それらがつい
ている炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子
を含有するシクロアルキニリデン環であつてよ
い）でアシル化して式 の化合物を製造し、次にすべての保護基を除去す
ることよりなる。 式又はａの酸のアシル化誘導体は、酸
ハロゲン化物（そして特に酸塩化物）、混合酸無
水物（ピバリン酸を用いて生成する酸無水物又は
クロロギ酸エチルのようなハロホルメート等）、
並びに活性化エステル（ジクロロヘキシルカルボ
ジイミドのような縮合剤の存在下にＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールを用いて生成させることが
できるもの等）を包含する。アシル化は又、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミ
ダゾール又はイソキサゾリウム塩のような縮合剤
の存在下に式又はａの遊離酸を使用する
ことによつて行なうことができる。本明細書中使
用される場合、用語式又はａの酸の「ア
シル化誘導体」は、上述したような縮合剤の存在
下の誘離酸自身を包含する。式又はａの
酸の好適なアシル化誘導体は酸塩化物（好適には
酸結合剤しそして特にトリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン又はピリジンのような三級アミン酸結
合剤）の存在下に使用される）である。 アシル化が酸ハロゲン化物を用いて実施される
時には、水性反応媒質を利用することが可能であ
るが、非水性媒質が好適である。酸無水物、活性
化エステル、或いは縮合剤の存在下の遊離酸がア
シル化に使用される時には、反応媒質は非水性で
あるべきである。アシル化反応に特に好適な溶媒
は、塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロ
ゲン化炭化水素であるが、ジメチルアセトアミド
又はジメチルホルムアミドのような三級アミド、
並びにテトラヒドロフラン、アセトニトリル等の
ような他の常用の溶媒を利用してよい。 アシル化反応は、約−50℃〜約＋50℃の温度で
実施することができる。然し、好適には室温以下
そして最も好適には約−30℃〜約０℃において実
施される。式の化合物をほぼ化学量論量の
又はａのアシル化剤でアシル化するのが通
常好適であるが、小過剰（例えば５〜25％）のア
シル化剤を利用してよい。 式の化合物は、そのＮ−シリル誘導体の形
態でアシル化する（非水性反応媒質を利用する
時）ことが好適である。このことは、化合物
の溶液に式又はａのアシル化剤の添加の
前に適当なアシル化剤（例えばＮ，Ｏ−ビストリ
メチルシリルアセトアミドを単に添加することに
よつて系内で行なうのが便利である。化合物
モル当り約３モルのアシル化剤を利用するのが好
適であるが、このことは決定的ではない。シリル
化合物は、水の添加によつてアシル化の後容易に
除去される。 カルボキシル及びアミノ保護誘導体を含む式
又はａのアシル化酸は、当該技術分野にお
いて既知であるか又は既知の操作によつて製造す
ることができる。かくして、（Ｚ）−２−（２−ｔ
−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸（ａ）は、米国特許4258041及び英
国特許出願第2025398号に記載されている一般操
作によつて製造された。その中に報告されている
融点は152〜156℃（分解）であつたが、本発明者
らの手ではこの化合物は174〜175℃（分解）にお
いて融解した。 製造No.１ （Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル
（ａ） 乾燥ジメチルスルホキシド（DMSO）
（100mL）中（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２
−（２−トリチルアミノ−チアゾール−４−イル）
酢酸エチル（）（5.00ｇ、10.9ミリモル）、CH3I
（2.04mL、32.8ミリモル）及びK2CO3（4.54ｇ、
32.8ミリモル）の混合物を室温で一夜撹拌し、次
に水（250ml）に注いだ。生成した沈殿を過に
よつて集め、水洗し、乾燥して標題の化合物
（5.15ｇ、定量的収量）を得た。mP115℃（分
解）。 NMR：δCDCl 3ppm1.32（3H、ｔ）、3.98（3H、ｓ）、
4.30（2H、ｑ）、6.42（1H、ｓ）、7.2（1H、
ｍ）、7.25（15H、ｓ）。 上述した一般操作によるが、ヨウ化メチルを適
当なヨウ化物に代えることによつて化合物ｂ、
ｃ及びｄを製造した。 【表】 製造No.２ （Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（ａ） エタノール（120mL）中製造No.１中製造され
たエチルエステルａ（6.00ｇ、12.7ミリモル）
を2NNaOH（12.7mL）で室温において一夜処理
した。粉末ドライアイスの添加によつて反応混合
物をPH８に調節し、減圧下溶媒を蒸発させた。残
留物を水（100mL）に溶解し、1N HClを用いて
溶液を酸性にしてPH２とし、次に酢酸エチル
（50mL×３）で抽出した。抽出液を合して飽和
水性NaCl溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。
残留物を酢酸エチル−ヘキサンから晶出させて標
題の生成物5.56ｇ（収量98％）を得た。mp138〜
143℃（分解）。 NMR：δCDCl3ppm3.89（3H、ｓ）、6.52（1H、ｓ）、
7.2（15H、ｓ）。 上述した一般操作によつて化合物ｂ、ｃ及
びｄを製造した。 【表】 製造No.３ ３−ヒドロキシメチル−７−フエニルアセトア
ミド−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル（） 室温においてリン酸緩衝液（PH７、162.5mL）
及びコムギフスマ（20ｇ、乾燥）の懸濁液に撹拌
下、７−フエニルアセトアミドセフアロスポリン
酸ナトリウム塩（５ｇ、12.1ミリモル）を一度に
添加した。加水分解が完了するまで（５時間）、
HPLCによつて反応の進行をモニターした。懸濁
液を過してコムギフスマを除去し、抽出性エス
テル化のために液を５〜10℃に冷却した。冷却
した溶液に塩化メチレン（32mL）、次いで塩化
メチレン中ジフエニルジアゾメタンの0.5M溶液
（24mL）を添加した。次に28％リン酸でPHを3.0
に調節した。１時間後反応混合物を20℃まで上げ
た。ヘプタン（56mL）をゆつくり添加し、得ら
れた結晶性の標題の生成物を過によつて回収し
た。標題の生成物の収量は3.0ｇ（50％）であつ
た。 製造No.４ ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（） CH2Cl2（100mL）中PCl5（8.3ｇ、40ミリモル）
のスラリにピリジン（3.2ｇ、40ミリモル）を添
加し、混合物を20℃において２時間撹拌した。こ
の混合物に製造No.３中製造した３−ヒドロキシメ
チル−７−フエニルアセトアミド−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（5.1ｇ、10ミ
リモル）を、撹拌下−40℃において一度に添加し
た。この混合物を−10℃において15分間撹拌し、
−10℃〜−15℃において７時間放置した。冷却し
た溶液（−20℃）にプロパン−１，３−ジオール
（10mL）を添加し、この混合物を−20℃におい
て16時間放置し、次に20分間室温において撹拌下
においた。得られた溶液を氷水（20mL×２）及
び飽和水性NaCl（10mL）で洗浄し、MgSO4上乾
燥し、真空濃縮した。ゴム状残留物（12ｇ）を
CHCl3及びｎ−ヘキサン（２：１）の混合物に溶
解し、シリカゲルカラム（200ｇ）及び溶離剤と
して同じ溶媒を使用するクロマトグラフイーにか
けた。標題の化合物を含有する画分を真空蒸発さ
せ、残留物をｎ−ヘキサンでつぶして標題の生成
物（2.1ｇ、51％）、mp＞110℃（分解）を得た。 IR：νkBr 3400、2800、1785、1725cm-1。 UV：λEtOH nax 265nm（Ｅ１％ １cm 160）。 NMR：δDMSO-d6+CDCl3 ppn 3.69（2H、ｓ）、4.43（2H
、
ｓ）、5.09（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.24（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、6.87（1H、ｓ）、7.3（10、
ｍ）。 例 １ ７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ａ） Ａ ３−クロロメチル−７−〔（Ｚ）−２−メトキ
シイミノ−２−（１−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（a′） CH3CN（57mL）中製造No.４中製造された７−
アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリル（2.29ｇ、5.52ミリモ
ル）をビス（トリメチルシリル）アセトアミド
（BSA、4.09mL、16.6ミリモル）で室温において
50分間処理して透明な溶液を得た。この溶液に酸
塩化物溶液〔塩化メチレン（20mL）中（Ｚ）−
２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸（ａ）（2.04ｇ、
4.60ミリモル）及びPCl5（1.15ｇ、5.52ミリモル）
から製造〕を添加した。この混合物を室温におい
て30分間撹拌し、冷水（200mL）中に注ぎ、酢
酸エチル（100mL×３）で抽出した。抽出液を
合して水性NaClで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。
残留シロツプ（４ｇ）をシリカゲル（150ｇ）上
トルエン及び酢酸エチルの10：１及び３：１混合
物で順次溶離することによつてクロマトグラフ処
理した。所望の化合物を含有する画分を合し、蒸
発させてa′2.61ｇ（68％）を無晶形の粉末とし
て得た。 NMR：δCDCl33.50（2H、ｓ）、4.02（3H、ｓ）、4.33
（2H、ｓ）、4.98（1H、ｄ）、5.87（1H、ｑ）、
6.65（1H、ｓ）、6.90（1H、ｓ）、7.3（25H、
ｍ）。 Ｂ ３−ヨードメチル−７−〔（Ｚ）−２−メトキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（a′） メチルエチルケトン（30mL）中３−クロロメ
チル誘導体（a′）（1.50ｇ、1.79ミリモル）及び
NaI（1.34ｇ、8.93ミリモル）の混合物を室温で１
時間撹拌した。溶媒を蒸発させて後残留物を酢酸
エチル（100mL）に溶解し、水、水性Na2S2O3
及び水性NaClで洗浄し、乾燥し、蒸発させて無
晶形の粉末として標題の化合物（a′）（1.47ｇ、
89％）を得た。 NMR：δCDCl3ppm3.55（2H、ABq）、4.00（3H、
ｓ）、4.25（2H、ｓ）、4.97（1H、ｄ）、5.80
（1H、ｑ）、6.65（1H、ｓ）、6.90（1H、ｓ）、
7.3（25H、ｍ）。 Ｃ ７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）メ
チル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ａ） CH2Cl2（45mL）中a′（4.5ｇ、4.83ミリモル）
及びＮ−メチルピロリジン（0.65mL、6.28ミリ
モル）の混合物を室温で20分間撹拌した。この混
合物にエーテル（300mL）を添加して保護型セ
フアロスポリンの四級塩を分離し、これを過に
よつて集め、室温で１時間90％トリフロロ酢酸
（TFA）（40mL）で処理した。次にこの混合物を
20℃より低温で減圧蒸発させた。残留物をエーテ
ルでつぶしてIaのTFA塩（2.40ｇ）を得、これ
をメタノール（5mL）に溶解し、室温で30分間
酢酸エチル（8mL）中２−エチルヘキサン酸ナ
トリウム（SEH）の1M溶液で処理した。酢酸エ
チル（100mL）添加後、生成した沈殿（1.94ｇ）
を過によつて集めた。HPLC分析は、この粗製
物が７％の純度であり、△3異性体対△2異性体の
１：８の比であることを示した。HPLCによりこ
の生成物の精製を３回〔リチロソルブ
（Lichrosorb）RP−18、８×300mm、５％水性
CH3OH又は５％CH3OHを含有する0.01Mリン酸
アンモニウム緩衝液（PH7.2）で溶離して無色の
粉末として標題の生成物35mg（1.5％）を得た。
推定純度（HPLCによる）90％。mp150℃（分
解）。 IR：νkBr naxcm-1 1770、1660、1620。 UV：λリン酸緩衝液、PH７ maxPnm（ε）235
（16200）、258（15400）。 NMR：δD2Oppm2.31（4H、ｍ）、3.08（3H、ｓ）、
3.63（4H、ｍ）、4.09（3H、ｓ）、5.43（1H、
ｄ、Ｊ＝4.8Hz）、5.93（1H、ｄ）、7.08（1H、
ｓ）。 例 ２ ７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ａ） 乾燥塩化メチレン150mL中a′20.4ｇ（21.9ミ
リモル）の溶液に撹拌下１−メチルピロリジン
2.42ｇ（28.5ミリモル）を室温において一度に添
加した。混合物を５分間撹拌し、はげしい撹拌下
エーテル1000mlに注いで沈殿を生成させ、これを
過し、エーテル（30mL×５）で洗浄し、真空
乾燥して保護型生成物19.3ｇを淡黄色粉末として
得た。 IR：νkBr naxcm-1 3400、1780（ｓ）、1740、1675、
1530。 TLC：溶媒エタノール−CHCl3（１：３）、Rf＝
0.30。 （a′に対するRf＝0.95）。 この固体をトリフロロ酢酸−水（99：１）に溶
解し、室温で１時間撹拌し、10℃より低温で
30mLに濃縮した。濃縮物をはげしい撹拌下エー
テル1000mLに注いで沈殿を生成させ、これを
過し、エーテル（40mL×５）で洗浄し、真空乾
燥して淡黄色粉末10.6ｇを得た。この粉末をメタ
ノール20mLに溶解し、溶液を過した。液に
酢酸エチル中0.8M SEH400mLを添加し、過し
て固体8.08ｇを得、このものは、HPLC分析（リ
チロソルブRP−18、0.01Mリン酸緩衝液、PH７
中10〜15％メタノール）によれば標題の化合物及
び△2異性体（△3／△2＝１：８）の混合物であ
つた。a′28.9ｇ（31.0ミリモル）からの第２の
実験により粗生成物（△3／△2＝１：８）16.0ｇ
を得た。粗生成物を合し（24.08ｇ）、分取HPLC
（システム500、ウオータースPrePAK500／C18、
５〜10％CH3OH）を使用することによつて、化
合物Ia769mgを得た。 例 ３ ７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウ
ム）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（ａ） 化合物ａの収量及び反応生成物中△3／△2比
に対する溶媒、溶媒の量及び反応時間の効果を調
べるため一連の実験を実施した。 示された溶媒の示された量中３−ヨードメチル
誘導体a′（45mg、0.048ミリモル）の懸濁液にエ
ーテル（0.1mL）中Ｎ−メチルピロリジン
（0.01mL、0.097ミリモル）の溶液を添加し、混
合物を示された時間室温において撹拌した。反応
混合物をエーテル（5mL）で希釈し、得られた
沈殿を過によつて集め、90％TFAと混合した。
この混合物を１時間撹拌し、20℃より低温で蒸発
乾固させて生成物を得た。△3／△2の比は、
HPLC（リチロソルブRP−18；可動相、15％
CH3OHを含有する0.01Mリン酸アンモニウム緩
衝液（PH7.2）；保持時間、△36.60分、△25.56分）
によつて調べた。各実験について生成物の収量及
び△3／△2の比を下に示す。 【表】 例 ４ ７−〔（Ｚ）−２−エトキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ｂ） Ａ ３−クロロメチル−７−〔（Ｚ）−２−メトキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（ｂ） ジクロロメタン（20mL）中（Ｚ）−２−エト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸（ｂ）（1.095ｇ、2.4ミリ
モル）の溶液に五塩化リン（500mg）を添加した。
室温で１時間撹拌後、混合物をジクロロメタン
（20mL）中化合物（1.083ｇ、2.4ミリモル）及
びBSA（1mL）の溶液に氷冷下一度に添加した。
0.5時間撹拌後、反応混合物を10％水性NaHCO3
（200mL）中に注ぎ、CHCl3（100mL）で抽出し
た。抽出液を水洗し、MgSO4上乾燥し、減圧下
蒸発させた。 残留物をシリカゲルカラム上クロマトグラフ処
理した。CHCl3で溶離して無晶形粉末として
ｂ、1.76ｇ（86％）を得た。 NMR：δCDCl3ppm1.40（3H、ｔ、CH2CH3）、3.53
（2H、ABq、２−CH2）、4.37（2H、ｓ、−
CH2Cl）、4.60（2H、ｑ、−CH2CH3）、4.90
（1H、ｄ、６−Ｈ）、5.89（1H、ｄ、７−
Ｈ）、6.88（1H、ｓ）、チアゾール−Ｈ）、6.91
（1H、ｓ、ベンズヒドリル−CH）。 Ｂ ７−〔（Ｚ）−２−エトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−ヨードメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフエニルメチル（ｂ） アセトン（20mL）中ｂ（1.07ｇ、1.25ミリモ
ル）及びNaI（562mg、2.75ミリモル）の混合物を
１時間撹拌した。この混合物を過し、液を水
中に注ぎ、酢酸エチルで注出した。有機層を５％
水性Na2S2O3、水及び飽和水性NaClで洗浄し、
MgSO4上乾燥し、蒸発させて化合物b1.04ｇ
（89％）を得た。 NMR：δCDCl3ppm3.55（2H、ｑ、２−CH2）、4.27
（2H、ｓ、CH2−）、5.02（1H、ｄ、６−
Ｈ）、5.87（1H、ｄ、７−Ｈ）、6.68（1H、ｓ、
チアゾール環Ｈ）、6.93（1H、ｓ、ベンズヒ
ドリル−Ｈ）。 Ｃ ７−〔（Ｚ）−２−エトキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）メ
チル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ｂ） CH2Cl2（5mL）中ｂ（333mg、0.35ミリモル）
及びＮ−メチルピロリジン（60mg、ミリモル）の
混合物を室温で0.5時間撹拌し、次に真空蒸発さ
せた。残留物をエーテルで洗浄し、90％水性
TFAに溶解した。室温で0.5時間放置して後、混
合物を減圧濃縮した。濃縮物にエーテルを添加し
て四級型生成物を分離し、これを過によつて集
め、少量のメタノールに溶解した。溶液をHP−
20カラム（40mL）上クロマトグラフ処理した。
30％水性CH3OHで溶離し、次いで凍結乾燥して
△2及び△3異性体の混合物（△2：△3＝５：１）
0.062ｇを得た。この混合物をHPLC（リチロソル
ブRP−18、８×300mm、15％メタノール）によつ
て精製し、淡黄色粉末として所望の△3異性体4.9
mg（2.7％）を単離した。 UV：λリン酸緩衝液、PH７ maxnm（ε）235
（15000）、258（14000）。 NMR：δD2Oppm1.43（3H、ｔ）、2.33（4H、ｍ）、
3.10（3H、ｓ）、3.64（4H、ｍ）、4.36（2H、
ｑ）、5.44（1H、ｄ）、5.95（1H、ｄ）、7.08
（1H、ｓ）。 例 ５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−プロポキシイミノ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニ
ウム）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（ｃ） Ａ ３−クロロメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−プ
ロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエルメチル（
ｃ） ジクロロメタン（14mL）中（Ｚ）−２−（２−
プロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸（ｃ）（707mg、1.5
ミリモル）及び五塩化リン（344mg、1.65ミリモ
ル）の混合物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメ
タン（15mL）中化合物（677mg、1.5ミリモル）
及びBSA（1.1mL、4.5ミリモル）の溶液に注い
だ。反応混合物を室温で30分間撹拌し、酢酸エチ
ル（200mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶
液（100mL）および水（100mL×３）で洗浄し、
硫酸ナトリウム上乾燥し、蒸発させて化合物
c1.4ｇ（100％）を得た。 IR：νkBr naxcm-13360、3020、3060、2960、1785、
1725、1680、1520、1500、1450、1375、
1300、1250、1160、1090、1060、1010、990、
900、840、740、700。 UV：λEtOH naxnm（ε）240（24600）、260（20700）。 NMR：δCDCl3ppm1.35（6H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.50
（2H、ｓ）、4.35（2H、ｓ）、4.58（1H、ｍ、
Ｊ＝６Hz）、5.00（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.91
（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝4.5及び９Hz；D2Oによ
りｄ、Ｊ＝4.5Hz）、6.68（1H、ｓ）、6.88
（1H、ｓ）、7.25（25H、ｓ）。 Ｂ ３−ヨードメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−プ
ロポキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル（
ｃ） アセトン（10mL）中化合物ｃ（500mg、0.55
ミリモル）及びヨウ化ナトウム（248mg、1.66ミ
リモル）の混合物を室温で50分間撹拌した。蒸発
後、残留物を酢酸エチル（15mL）に溶解し、10
％水性チオ硫酸ナトリウム（10mL）、水
（10mL）及び水性NaCl（10mL）で順次洗浄し、
硫酸ナトリウム上乾燥し、蒸発させて標題の化合
物（ｃ）494mg（90％）を得た。 IR：νkBr naxcm-13360、3040、3020、2960、1785、
1720、1680、1600、1520、1500、1450、
1370、1300、1230、1150、1115、1080、990、
900、840、750、700。 UV：λEtOH naxnm（ε）240（24900）、260（19400）。 NMR：δCDCl3ppm1.30（6H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.37
及び3.70（各1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、4.22（2H、
ｓ）、4.55（1H、ｍ、Ｊ＝６Hz）、4.95（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.83（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝4.5
及び９Hz；D2Oによりｄ）、6.66（1H、ｓ）、
6.87（1H、ｓ）、7.25（25H、ｓ）。 Ｃ ７−〔（Ｚ）−２−（２−プロポキシイミノ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニ
ウム）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（ｃ） ジクロロメタン（10mL）中化合物ｃ（545
mg、0.55ミリモル）及び１−メチルピロリジン
（70mg、0.82ミリモル）の混合物を室温で30分間
撹拌し、エーテル（100mL）で希釈した。得ら
れた沈殿を過によつて集めた。90％TFA
（4.5mL）中この沈殿の溶液を室温で30分間撹拌
し、真空蒸発させた。残留物をエーテルでつぶし
て粗生成物317mgを得、これをHP−20カラム
（50mL）上クロマトグラフ処理し、水（500mL）
及び30％CH3OH（500mL）で溶離した。30％
CH3OH溶離液を濃縮し、凍結乾燥して△2及び △3異性体の混合物（△3／△2＝６／１）109mgを
得、その100mgをHPLC（リチソルブRP−18、15
％MeOH）によつて精製して所望の標題の化合
物c5mg（３％）を得た。 UV：λPH７緩衝液 maxnm（ε）236（15100）、252
（14600）。 NMR：δD2Oppm1.42（6H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、2.33
（4H、ｓ）、3.10（3H、ｓ）、3.65（4H、ｓ）、
3.85及び4.23（各1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）、5.45
（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.95（1H、ｄ、Ｊ＝
4.5Hz）、7.05（1H、ｓ）。 例 ６ ７−〔（Ｚ）−２−アリロキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）メ
チル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ｄ） Ａ ７−〔（Ｚ）−２−アリロキシイミノ−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−クロロメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（ｄ） 塩化メチレン（20mL）中化合物（1.35ｇ、
３ミリモル）の懸濁液にBSA（1.1mL、4.5ミリモ
ル）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌して透
明な溶液となつた。塩化メチレン（20mL）中
（Ｚ）−２−アリロキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（ｄ）
（1.40ｇ、3.0ミリモル）及び五塩化リン（690mg、
3.3ミリモル）の混合物を室温で15分間撹拌し、
トリメチルシリル化合物の溶液中に一度に注い
だ。この混合物を室温で20分間撹拌し、酢酸エチ
ル（200mL）で希釈し、水性重炭酸ナトリウム
及び水で洗浄し、乾燥し、減圧下蒸発させた。油
状残留物をシリカゲルクロマトグラフイー（ワコ
ー−ゲル、Ｃ−200、30ｇ）によつて精製した。
カラムをクロロホルムで溶離し、所望の生成物を
含有する画分を合した。減圧下蒸発させて無晶形
の粉末として標題の化合物（ｄ）、収量2.32ｇ
（89％）を得た。mp100〜115℃（分解）。 IR：νkBr naxcm-13390、1790、1730、1680、1530、
1380、1250、1160、1020。 NMR：δCDCl3ppm3.50（2H、２−Ｈ）、4.32（2H、
ｓ、３−CH2）、4.6〜6.1（7H、ｍ、CH2CH
＝CH2及び6.7−Ｈ）、6.70（1H、ｓ、チアゾ
ール−Ｈ）、6.90（1H、ｓ、PH2CH）、7.1〜
7.6（30H、ｍ、フエニルプロトン）。 分析C48H40N5O5S2Cl.1/3CHCl3として計算値： Ｃ、64.05；Ｈ、4.45；Ｎ、7.73；Ｓ、7.08；
Cl、7.82。 実験値： Ｃ、64.13、63.99；Ｈ、4.61、4.64；Ｎ、7.50、
7.30；Ｓ、6.85、6.85；Cl、7.55、7.46。 Ｂ ７−〔（Ｚ）−２−アリロキシイミノ−２−（ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−ヨードメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル（ｄ） アセトン（15mL）中化合物ｄ（2.30ｇ、2.65
ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（２ｇ、13.3ミ
リモル）の混合物を室温で１時間撹拌し、次に減
圧蒸発した。酢酸エチル（200mL）中油状残留
物を10％チオ硫酸ナトリウム及び水で洗浄し、減
圧蒸発して無晶形粉末として化合物ｄを得、こ
れを更に精製することなしに次の工程で使用し
た。収量2.52ｇ（99％）。 Ｃ ７−〔（Ｚ）−２−アリロキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）
メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（ｄ） 塩化メチレン（5mL）中化合物ｄ（478mg、
0.5ミリモル）及びＮ−メチルピロリジン
（0.05mL、0.5ミリモル）の混合物を室温で20分
間撹拌し、エーテル（50mL）で希釈して四級型
生成物を沈殿させた（収量500mg）。この四級型生
成物及びTFA（2mL）の混合物を室温で1.5時間
放置し、エーテルで希釈して生成物の粗TFA塩
を沈殿させ（収量265mg）、これをHP−20のカラ
ム（1.8×18cm）上クロマトグラフ処理した。こ
のカラムを水及び30％水性メタノールで溶離し
た。メタノール性溶離液を減圧蒸発し、残留物を
凍結乾燥して無晶形の粉末（収量124mg）を得、
このものは所望の生成物（17％）及び対応する △2異性体（83％）を含有していた。この混合物
をHPLC（リチロソルブRP−18；0.01M
NH4H2PO4（PH７）：CH3OH＝85：15）によつて
精製した。溶離液を希HClで酸性にしてPH３と
し、HP−20のカラム（1.8×10cm）上クロマトグ
ラフ処理した。このカラムを水、次に30％水性メ
タノールで溶離した。メタノール性溶離液を減圧
蒸発し、残留物を凍結乾燥して無晶形粉末として
標題の化合物を得た（収量13mg、5.1％）。mp155
℃（分解）。 IR：νkBr naxcm-13600〜2800、1770、1670、1610、
1530、1200。 UV：λPH７緩衝液 maxnm（ε）235（16600）253
（15600）。 NMR：δD2Oppm2.1〜2.5（4H、ｍ、ピロリジン−
Ｈ）、3.10（3H、ｓ、NCH3）、3.4〜3.8（4H、
ｍ、ピロリジン−Ｈ）、5.95（1H、ｄ、４Hz、
７−Ｈ）、7.10（1H、ｓ、チアゾール−Ｈ）。 例 ７ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）−アセトアミド〕−３−〔（１−メチ
ル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（ｅ） Ａ ３−クロロメチル−７−〔（Ｚ）−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル（ａ） 操作 １ テトラヒドロフラン（THF）（45mL）中（Ｚ）
−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２
−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）酢酸（a′）（1.94ｇ、3.6ミ
リモル）DDC（742mg、3.6ミリモル）及びＮ−ヒ
ドロキシベンズトリアゾール（486mg、3.6ミリモ
ル）の混合物を室温で45分間撹拌し、その間ジシ
クロヘキシルル尿素が分離した。ジシクロヘキシ
ル尿素を過によつて除去し、液を（1.5ｇ、
3.6ミリモル）と混合した。この混合物を室温で
一夜撹拌し、次に真空蒸発した。残留油をCHCl3
（20mL）に溶解し、飽和水性NaHCO3及び飽和
水性NaClで洗浄し、MgSO4上乾燥し、蒸発乾固
した。残留物（3.9ｇ）をｎ−ヘキサン：CHCl3
（１：２）に溶解し、同じ溶媒系を使用してシリ
カゲルカラム（40ｇ）を通過させた。標題の化合
物を含有する画分を真空蒸発させてVa1.3ｇ、
mp＞100℃（分解）を得た。 IR：νkBr naxcm-13990、1790、1715、1690。 UV：λEtOH naxnm240（Ｅ１％ １cm280）、265（Ｅ１％ １cm190）。 NMR：δCDCl3ppm1.45（9H、ｓ）、1.63及び1.66
（6H、各ｓ）、3.49（2H、広いｓ）、4.34（2H、
ｓ）、4.96（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.90（1H、
ｄ−ｄ、Ｊ＝4.5及び7.5）、6.66（1H、ｓ）、
6.86（1H、ｓ）、7.0〜7.5（25H、ｍ）、8.23
（1H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）。 操作 ２ CH3CN（46.5mL）中（1.86ｇ、4.49ミリモ
ル）の溶液をBSA（3.33mL、13.5ミリモル）で室
温において50分間処理して透明な溶液を得た。こ
の溶液に、塩化メチレン（26mL）中a′（2.56
ｇ、4.49ミリモル）及びPCl5（1.12ｇ、5.38ミリモ
ル）から製造した酸塩化物溶液を添加した。この
混合物を室温で30分間撹拌し、冷水（100mL）
中に注ぎ、酢酸エチル（50mL×３）で抽出し
た。抽出液を合して水性NaClで洗浄し、乾燥し、
蒸発させた。残留シロツプ（５ｇ）をシリカゲル
（100ｇ）カラム上クロマトグラフ処理し、トルエ
ン及び酢酸エチルの10：１混合物で溶離した。所
望の化合物を含有する画分を合し、蒸発させて
a2.84ｇ（65％）を得た。 Ｂ ７−〔（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルプロプ−１−オキシイミノ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−ヨードメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリル（ａ） アセトン（3mL）中ａ（500mg、0.53ミリモ
ル）及びNaI（240mg、1.6ミリモル）の混合物を
室温で２時間撹拌し、次に真空蒸発した。残留物
にCH2Cl2（20mL）及び水（10mL）を添加した。
有機層を10％Ｗ／Ｖチオ硫酸ナトリウム（5mL）
及び水性NaCl（5mL）で洗浄し、MgSO4上乾燥
し、蒸発乾固して無晶形粉末、mp106℃（分解）
としてa540mg（90％）を得た。 IR：νkBr naxcm-13350、1790、1690。 UV：λEtOH naxnm240（Ｅ１％ １cm270）、265（Ｅ１％ １cm190）。 NMR：δCDCl3ppm1.44（9H、ｓ）、1.65（6H、ｓ）、
3.54（2H、ABq）、4.28（2H、ｓ）、4.98（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.85（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝4.5
及び7.5Hz）、6.70（1H、ｓ）、6.90（1H、ｓ）、
7.1〜7.5（25H、ｍ）。 Ｃ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（１−メ
チル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（ｅ） CH2Cl2（10.8mL）中ヨードメチル誘導体ａ
（538mg、0.51ミリモル）及びＮ−メチルピロリジ
ン（0.079mL、0.76ミリモル）の混合物を室温で
30分間放置し、次にエーテル（80mL）で希釈し
た。生成した沈殿を過によつて集め、エーテル
で洗浄して四級型生成物420mgを得、これを90％
トリフロロ酢酸（TAF）（4.2ml）で室温におい
て１時間脱ブロツクした。次に反応混合物を蒸発
乾固した。残留物にエーテルを添加してａの粗
TFA塩（245mg、定量的）を得、このものは△3
及び△2異性体の１：４混合物であつた。この粗
製品をHPLC精製〔リチロソルブRP−18、４×
300mm、10％CH3OHを含有する0.01Mリン酸アン
モニウム緩衝液（PH7.0）で容離した。所望の生
成物を含有する画分を集め、蒸発させて小容とし
た。濃縮物を、1MHClを添加することによつて
PH約２とし、HP−20カラム（２×15cm）を通し
て無機塩を除去した。このカラムをH2O
（1000mL）で洗浄し、30％CH3OHで容離した。
溶離液を蒸発させ、凍結乾燥して無色の粉末とし
て標題の生成物（ｅ）21mg（10％）を得た。
mp160℃（分解）。 IR：νkBr naxcm-13400、1775、1660、1610。 UV：λリン酸緩衝液、PH７ maxnm（ε）237
（15700）、257（15500）。 NMR：δD2Oppm1.65（6H、ｓ）、2.3（4H、ｍ）、
3.09（3H、ｓ）、3.6（4H、ｍ）、4.0（2H、ｍ）、
5.44（1H、ｄ、Ｊ＝4.8Hz）、5.94（1H、ｄ）、
7.15（1H、ｓ）。 実施例 ８ Ａ ベンズヒドリル ７−〔（Ｚ）−２−（１−tert
−ブトキシカルボニルシクロブト−１−オキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（648mg、0.61mmol）のジクロロメタン（13ml）
溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（164mg、
0.67mmol）を加え、混合物を０℃で15分間撹
拌したのち、水（50ml）中に注加した。混合物
をクロロホルムで抽出（50ml×３回）し、合わ
せた有機層を飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水
で洗浄し、芒硝にて乾燥後、溶媒を留去し、ア
ワ状の１−スルフオキシド体（658mg）を得た。
本品は更に精製することなく次の反応に用い
た。 Ｂ 上で得られた１−スルフオキシド体（633mg、
0.58mmol）を酢酸エチル（19ml）に溶解後、
Ｎ−メチルピロリジン（0.12ml、1.16mmol）
をえ、室温で30分間かくはんした。反応混合物
にエーテル（10ml）を加え、生じた沈殿をろ取
し乾燥して４級化体（484mg）を得た。本品は
精製することなく、次の反応に用いた。1 H−NMRδ（重クロロホルム）1.43〔9H，ｓ，
OBut）、2.77（3H，ｓ，−+N−Ｍｅ）、6.64（1H，
ｓ，チアゾール−Ｈ）、6.98（1H，ｓ，CH−
Ph） Ｃ ４級化物（454mg、0.39mmol）の無水ジメチ
ルホルムアミド溶液（9.1ml）中に順次ヨウ化カ
リウム（257mg、1.55mmol）及びアセチルクロリ
ド（55μ、0.78mmol）を加え、室温で２時間か
くはんした。その間、同量のヨカ化カリウムとア
セチルクロリドを30分間隔で３回にわたつて加え
た。反応物を0.1モル ピロ亜硫酸ナトリウム
（Na2S2O2）溶液（90ml）中に加え、生じた沈殿
をろ取し水洗後乾燥して１−スルフイド体とした
（収量380mg）。 Ｄ 上で得られた化合物（380mg）を90％水性ト
リフルオロ酢酸と室温下１時間反応させる事によ
り脱保護を行つた。濃縮後、残渣をエーテルで粉
砕し、粗生成物として ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−カボキシシクロブト−１−イ
ル）オキシイミノアセトアミド〕−３−（１−メチ
ルピロリジニウム）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート（234mg）を得た。 上記粗生成物（230mg）をメタノール（２ml）
に溶解後、HP−20カラム（50ml）上に吸着さ
せ、水（500ml）で洗浄後、30％メタノール（400
ml）で溶出させた。メタノール性溶出物を少量に
濃縮後、凍結乾燥して不定形固体（60mg）を得
た。本品は更にC18−シリカゲルを用いた逆相カ
ラムクロマトグラフイーにより精製し、その５〜
10％水性メタノール溶出物中、目的物を含む分画
を濃縮、凍結乾燥を行ない、７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カル
ボキシシクロブト−１−イル）オキシイミノアセ
トアミド〕−３−（１−メチルピロリジニウム）メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレートを淡
黄色の不定形固体として得た（16mg）。 融点：160℃（分解） IR：νkBr naxcm-13360、1765、1610 UV：λPH7Buffer maxnm（ε）258（14300） 1H−NMRδ（重水）約2.4（10H、ｍ 及び ）、3.12（3H，ｓ，−+N−Me）、3.7（4H，ｍ，
【式】）、5.48（1H，ｄ，Ｊ＝4.8H2，６ −Ｈ）、5.98（1H，ｄ，７−Ｈ）及び7.11（1H，
ｓ，チアゾールＨ） 例 ９ （Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロ
プ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸を夫々等モル
量の（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメト
キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸、 （Ｚ）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルエト
キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸、 （Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルブト
−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸、 （Ｚ）−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルペン
ト−３−オキシイミノ）−１−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸、 （Ｚ）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルシク
ロプロプ−１−オキシイミノ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）酢酸、 （Ｚ）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルシク
ロプト−１−オキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸及び （Ｚ）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルシク
ロペント−１−オキシイミノ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）酢酸 に代えることによつて夫々 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（カルボキシメトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロリ
ジニウム）メチル〕−３−セフエム−４−カル
ボキシレート ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（１−カルボキシエトキシイミノ）
アセトアミド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロ
リジニウム）メチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（２−カルボキシブト−２−オキ
シイミノ）−アセトアミド〕−３−〔（１−メチル
−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（３−カルボキシペント−３−オ
キシイミノ）−アセトアミド〕−３−〔（１−メチ
ル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（１−カルボキシシクロプロプ−
１−オキシイミノ）−アセトアミド〕−３−〔（１
−メチル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（１−カルボキシシクロブト−１
−オキシイミノ）−アセトアミド〕−３−〔（１−
メチル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート及び ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（１−カルボキシシクロペント−
１−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（１
−メチル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３
−セフエム−４−カルボキシレート が製造される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中R1は水素又は常用のアミノ保護基であ
り、そしてR2は、１〜４個の炭素原子を含有す
る直鎖又は分枝鎖アルキル基、３〜４個の炭素原
子を含有する直鎖アルケニル基であるか又は基 （ただしR3及びR4は、各々独立して水素、又
は１〜２個の炭素原子を含有する低級アルキル基
であるか、或いはR3及びR4は、それらが付いて
いる炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を
含有するシクロアルキリデン環であつてよい）で
ある〕の化合物、或いはその非毒性の医薬として
使用可能な塩又は生理的に加水分解可能なエステ
ル。 ２ ７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）−メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート、或
いはその非毒性の医薬として使用可能な塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ７−〔（Ｚ）−２−エトキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−（１−メチル−１−ピロリジニウム）−メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート、或
いはその非毒性の医薬として使用可能な塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ７−〔（Ｚ）−２−プロポキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート、或
いはその非毒性の医薬として使用可能な塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ７−〔（Ｚ）−２−アリロキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート、或
いはその非毒性の医薬として使用可能な塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 少なくとも１種の式 〔式中R1は水素又は常用のアミノ保護基であ
り、そしてR2は、１〜４個の炭素原子を含有す
る直鎖又は分枝鎖アルキル基、３〜４個の炭素原
子を含有する直鎖アルケニル基であるか又は基 （ただしR3及びR4は、各々独立して水素、又
は１〜２個の炭素原子を含有する低級アルキル基
であるか、或いはR3及びR4は、それらが付いて
いる炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を
含有するシクロアルキリデン環であつてよい）で
ある〕の化合物、或いはその非毒性の医薬として
使用可能な塩又は生理的に加水分解可能なエステ
ルを有効成分として含有する抗菌剤。 ７ ７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−アセトアミド〕−
３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート又は
その非毒性の医薬として使用可能な塩を有効成分
として含有する特許請求の範囲第６項記載の抗菌
剤。 ８ 少なくとも１種の特許請求の範囲第６項記載
の化合物約50mg〜約1500mg及び不活性な医薬用担
体よりなる単位投薬形態からなる特許請求の範囲
第６項記載の抗菌剤。 ９ ７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−アセトアミド〕−
３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート又はその
非毒性の医薬として使用可能な塩を有効成分とし
て含有する特許請求の範囲第８項記載の抗菌剤。 １０ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（１−メチル
−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート又はその非毒性の医薬と
して使用可能な塩又は生理的に加水分解可能なエ
ステルである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 １１ 少なくとも１種の特許請求の範囲第６項記
載の化合物（ただしR1は特許請求の範囲第６項
中定義されるとおりであり、そしてR3及びR4は、
各々独立して水素、又は１〜２個の炭素原子を含
有する低級アルキル基であるか、或いはR3及び
R4は、それらが付いている炭素原子と合わせて、
３〜５個の炭素原子を含有するシクロアルキリデ
ン環であつてよい）又はその非毒性の医薬として
使用可能な塩又は生理的に加水分解可能なエステ
ルの抗菌有効量及び不活性な医薬用担体よりなる
グラム陰性菌に対して活性である特許請求の範囲
第６項記載の抗菌剤。 １２ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（１−メチル
−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート又はその非毒性の医薬と
して使用可能な塩又は生理的に加水分解可能なエ
ステルを有効成分として含有する特許請求の範囲
第１１項記載の抗菌剤。 １３ 少なくとも１種の特許請求の範囲第６項記
載の化合物（ただしR1は特許請求の範囲第６項
中定義されるとおりであり、そしてR3及びR4は、
各々独立して水素、又は１〜２個の炭素原子を含
有する低級アルキル基であるか、或いはR3及び
R4は、それらが付いている炭素原子と合わせて、
３〜５個の炭素原子を含有するシクロアルキリデ
ン環であつてよい）又はその非毒性の医薬として
使用可能な塩又は生理的に加水分解可能なエステ
ル及び不活性な医医用担体よりなる単位投薬形態
のグラム陰性菌に対して活性である特許請求の範
囲第６項記載の抗菌剤。 １４ 特許請求の範囲第６項記載の化合物が７−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）
−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔（１−メチル−１−ピ
ロリジニウム）メチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート又はその非毒性の医薬として使用
可能な塩又は生理的に加水分解可能なエステルで
ある特許請求の範囲第１３項記載の抗菌剤。 １５ 式 〔式中R1は水素又は常用のアミノ保護基であ
り、そしてR2は、１〜４個の炭素原子を含有す
る直鎖又は分枝鎖アルキル基、３〜４個の炭素原
子を含有する直鎖アルケニル基であるか、或いは
基 （ただしR3及びR4は、各々独立して水素、又
は１〜２個の炭素原子を含有する低級アルキル基
であるか、或いはR3及びR4は、それらが付いて
いる炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を
含有するシクロアルキリデン環であつてよい）で
ある〕の化合物、並びにその非毒性の医薬として
使用可能な塩及び生理的に加水分解可能なエステ
ルの製造において、式 〔式中B1は水素又は常用の保護基である）の
化合物又はそのＮ−シリル誘導体を酸 又は （ただしB2は常用のアミノ保護基であり、B3
は常用のカルボキシル保護基であり、そしてR3
及びR4は、上に定義されるとおりである）のア
シル化性誘導体でアシル化して式 又は の化合物を製造し、そして次にすべての保護基を
除去することを特徴とする方法。 １６ 式 〔式中R2は、１〜４個の炭素原子を含有する
直鎖又は分枝鎖アルキル基、アリル、３〜４個の
炭素原子を含有する直鎖アルケニル基であるか、
或いは基 （ただしR3及びR4は、各々独立して水素又は
１〜２個の炭素原子を含有する低級アルキル基で
あるか、或いはR3及びR4は、それらが付いてい
る炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を含
有するシクロアルキリデン環であつてよい）であ
る〕の化合物、並びにその非毒性の医薬として使
用可能な塩及び生理的に加水分解可能なエステル
の製造において、式 又は （式中R2、R3及びR4は上に定義されるとおり
であり、B1及びB3は常用のカルボキシル保護基
であり、B2はアミノ保護基である）の化合物を
Ｎ−メチルピロリジンと反応させて式 又は の化合物を製造し、そして次に常法によつてす
べての保護基を除去することを特徴とする方法。 １７ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）−アセトアミド〕−３−〔（１−メチル
−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（Ie）又はその非毒性の
医薬として使用可能な塩又は生理的に加水分解可
能なエステルの製造において、７−アミノ−３−
クロロメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル、（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸、
DCC、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾールの混
合物を有機溶媒中で反応させて３−クロロメチル
−７−〔（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
プロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（If）を得るか又は別法として７−アミノ−３−
クロロメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル及びビス（トリメチルシリル）アセ
トアミドの混合物を（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキ
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢
酸の酸塩化物と反応させて（If）を得、次に
（If）をヨウ化物塩と反応させて７−〔（Ｚ）−２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（Ig）を得、次に（Ig）を有機溶媒中Ｎ−メチル
ピロリジンと更に反応させて（Ih）を得、そして
最後に（Ih）を脱ブロツクして標題の化合物
（Ie）〔融点160℃（分解）〕を得、そして（又は所
望の場合には任意に）（Ie）をその非毒性の医薬
として使用可能な塩及び生理的に加水分解可能な
エステルに変換することよりなる特許請求の範囲
第１６項記載の方法。 １８ 式 （式中R1は水素でありそしてR2はメチル、エ
チル、イソプロピル、或いはアリルである）の化
合物、或いはその非毒性の医薬として使用可能な
塩の製造において、７−アミノ−３−クロロメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル及びビス（トリメチルシリル）アセトアミドの
混合物を（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸又は
（Ｚ）−２−（２−エトキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）酢酸又は
（Ｚ）−２−（２−プロポキシイミノ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸又は
（Ｚ）−２−アリロキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸の酸塩化物
と反応させて対応する２−メトキシイミノ又は２
−エトキシイミノ又は２−ポロポキシイミノ又は
２−アリロキシイミノ基を含有する縮合型誘導体
を得、次に該縮合型誘導体をヨウ化物塩と反応さ
せて対応する３−ヨードメチル誘導体を得、次に
更に該３−ヨードメチル誘導体を有機溶媒又は有
機溶媒の混合物中Ｎ−メチル−ピロリジンと反応
させて対応するピロリジニウム誘導体を得そして
最後に該ピロリジニウム誘導体を脱ブロツクして
７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）−メチル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート、或いは７
−〔（Ｚ）−２−エトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）−メチル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート、或いは７
−〔（Ｚ）−２−（２−プロポキシイミノ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート、或
いは７−〔（Ｚ）−２−アリロキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレートを得、
そして（又は所望の場合には）該脱ブロツク型誘
導体をその非毒性の医薬として使用可能な塩に変
換することよりなる特許請求の範囲第１６項記載
の方法。
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
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| US06/354,851 US4406899A (en) | 1982-03-04 | 1982-03-04 | Cephalosporins |
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| JPH0326197B2 true JPH0326197B2 (ja) | 1991-04-10 |
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